JP2002516318A - ジペプチジル・ペプチダーゼｉｖの新規エフェクター - Google Patents

ジペプチジル・ペプチダーゼｉｖの新規エフェクター

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Abstract

(57)【要約】 本発明はアミノ酸およびチアゾリジン基またはピロリジン基から生成されるジペプチド化合物または該ジペプチド化合物の類縁化合物、およびその塩に関する。さらに、本発明は哺乳動物における耐糖障害、糖尿、高脂血症、代謝性アシドーシス、糖尿病、糖尿病性腎症および腎症の治療、ならびに糖尿病後遺症の治療におけるこれら化合物の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明はアミノ酸およびチアゾリジンまたはピロリジン基から形成されるジペ
プチド化合物およびジペプチド化合物に類似の化合物、およびその塩（以下ジペ
プチド化合物という）、また、哺乳動物における耐糖障害、糖尿、高脂血症、代
謝性アシドーシス、糖尿病、糖尿病性腎症および腎症の治療、ならびに糖尿病後
遺症の治療における該化合物の使用に関する。
【０００２】 したがって、本発明は酵素ジペプチジル・ペプチダーゼＩＶの酵素活性に匹敵
するか、または同一の活性を有する酵素に対する活性低減エフェクター（基質、
疑似基質、阻害剤、結合タンパク質、抗体など）としてのジペプチド化合物を利
用して、哺乳動物の血糖濃度を低下させる簡単な方法にも関する。
【０００３】 ＤＰ ＩＶまたはＤＰ ＩＶ類似活性（例えば、細胞質ゾルのＤＰ IIはＤＰ Ｉ
Ｖに略一致する基質特異性をもつ）は血液循環において生じ、その場合、その活
性が、生物学的に活性なペプチドのＮ−末端から、プロリンまたはアラニンがそ
の配列のＮ−末端アミノ酸の隣接残基である場合に、極めて特異的にジペプチド
を分離させる。
【０００４】 グルコース依存性インシュリン向性ポリペプチド：胃抑制ポリペプチド１−４
２（ＧＩＰ１−４２）およびグルカゴン様ペプチドアミド−１ ７−３６（ＧＬ
Ｐ−１７−３６）、すなわち、膵臓によるインシュリンのグルコース誘発分泌を
刺激するホルモン（インクレチンとも呼称する）は、ＤＰ ＩＶの基質であるが
、その理由は後者が、生体外および生体内において、これらペプチドのＮ−末端
配列から、ジペプチド、チロシニル−アラニンおよびヒスチジル−アラニンをそ
れぞれ分離させるからである。
【０００５】 生体内でこれらの基質を切断する、かかるＤＰ ＩＶおよびＤＰ ＩＶ類似酵素
活性の低減は、実験室条件下、また、哺乳動物生体における生理的条件の場合に
、望ましくない酵素活性を有効に抑制するために使用することができる。例えば
、ＩＩ型糖尿病（成人発症糖尿病を含む）はインシュリン分泌の低下またはその
レセプター機能の障害、特にタンパク質分解から生じる変則的なインクレチン濃
度による機能障害に基づいている。
【０００６】 現今の技術状況によると、高血糖症とその関連する原因および後遺症（糖尿病
を含む）は、種々の投与形態で、罹患した生体にインシュリン（例えば、ウシ膵
臓から単離した物質または遺伝子工学的技法により得た物質）を投与することに
より治療する。より現代的な手法を含むこれまでの既知方法はすべて大量の物質
を必要とすること、高価であること、また、多くの場合、患者の生活の質が明ら
かに低下することにより特徴づけられる。通常の方法では（毎日の静脈注射が１
９３０年代以来の慣例）この疾患の急性症候を治療するが、長期間の使用後には
、特に深刻な血管変化（動脈硬化症）および神経傷害につながる。
【０００７】 ごく最近、皮下埋込持続製剤の導入（インシュリンが計測量放出され、毎日の
注射は不要である）および機能的に障害のある膵臓腺または他の臓器および組織
への未処理ランゲルハンス島細胞の組織移植（トランスプランテーション）が提
案された。かかる移植片は高レベルの技術的手段を必要とする。さらに、それら
は受容者生体への外科手術の介入を要し、それがリスクを伴い、そしてさらに細
胞移植片の場合には、免疫系の抑制または回避の方法を必要とする。
【０００８】 ＤＰ ＩＶまたはＤＰ ＩＶ類似酵素活性の阻害剤としてアラニルピロリジドお
よびイソロイシルチアゾリジドを使用することは、すでにＰＣＴ／ＤＥ９７／０
０８２０から知られており、イソロイシルピロリジドおよびイソロイシルチアゾ
リジド塩酸塩を使用することは、すでにＤＤ２９６０７５から知られている。イ
ソロイシルチアゾリジドは後者の先行技術において使用されており、天然の、い
わゆる、Ｌ−トレオ−イソロイシルチアゾリジドである；２つの明細書の優先日
には、そしてまた出願日でも、イソロイシルチアゾリジドの唯一その形状のみ、
天然の形状のみが入手可能であった。
【０００９】 これらの化合物、特にＬ−トレオ−イソロイシルチアゾリジドはＤＰ ＩＶお
よびＤＰ ＩＶ類似酵素活性に対する良好なエフェクターであるが、この化合物
の使用はある種の患者またはある種疾患の形態の場合に、ある問題を生じる可能
性のあることが証明されている。
【００１０】 例えば、糖尿病の症候および重篤度によって、例えば、既知化合物の作用とは
異なる作用を有する入手可能なエフェクターを手にすることが望ましい：例えば
、糖尿病患者はその病気が最適の方法で治療され得るように個々に“安定化”さ
れねばならないことが知られている。ある場合には、例えば、ＤＰ ＩＶエフェ
クターによる活性の低減は充分であるべきである。阻害剤の活性が高すぎること
、また、同じ薬物を永続的に投与することは、特に生涯治療を続けるという観点
で、望ましくない副作用をもたらす。さらに、生体内でエフェクターの吸収率を
上げるために、ある特定の搬送性を改善することが望ましいこともある。
【００１１】 したがって、本発明の目的は、例えば、哺乳動物における耐糖障害、糖尿、高
脂血症、代謝性アシドーシス、糖尿病、糖尿病性腎症および腎症の治療、ならび
に糖尿病後遺症治療のための新規（特に活性を低減する）エフェクター、および
かかる疾患の簡単な治療法を提供することである。
【００１２】 この目的は本発明に従い、アミノ酸とチアゾリジンまたはピロリジン基から形
成されるジペプチド化合物またはジペプチドの類似体、およびその塩を提供する
ことにより達成される。
【００１３】 これらエフェクターを哺乳動物生体に投与すること、好ましくは経口投与する
ことにより、内因性（またはさらに外因性に投与して）インシュリン向性ペプチ
ドＧＩＰ１−４２およびＧＬＰ−１７−３７（または代替としてＧＬＰ−１７− ３６ またはその類似体）がＤＰ ＩＶまたはＤＰ ＩＶ様酵素により縮小した大き
さに化学変化し、したがって、それらペプチドホルモンまたはその類似体の濃度
の低下が抑えられるか、または遅延される。本発明は、したがって、血液循環に
作用するＤＰ ＩＶまたはＤＰ ＩＶ様酵素活性の低下が血糖レベルに影響すると
いう知見に基づくものである。
【００１４】 得られた知見は以下のとおりである。 １．ＤＰ ＩＶまたはＤＰ ＩＶ様活性の低下は、グルコース刺激した、または外
部から導入したインクレチン（またはその類似体）の相対的安定性の増大に導く
、すなわち、ＤＰ ＩＶまたはＤＰ ＩＶ類似タンパク質のエフェクター投与によ
り血中インクレチンの破壊を制御することが可能である。
【００１５】 ２．インクレチン（またはその類似体）の生物学的破壊安定性の増大は、内因性
インシュリン作用の変化をもたらす。
【００１６】 ３．血中ＤＰ ＩＶまたはＤＰ ＩＶ類似酵素活性の低下によりもたらされるイン
クレチンの安定性増大は、引き続きグルコース誘発インシュリン作用の変化とな
り、したがって、ＤＰ ＩＶエフェクターにより制御し得る血中グルコースレベ
ルの変調に至る。
【００１７】 本発明による目的に特に適しているのはジペプチド化合物であり、そのアミノ
酸は天然のアミノ酸、例えば、ロイシン、バリン、グルタミン、プロリン、イソ
ロイシン、アスパラギンおよびアスパラギン酸などから選択される。
【００１８】 本発明による高親和性低分子量酵素阻害剤の投与は、経口投与が可能な場合、
より経済的であり、例えば、病的症状の治療における侵襲的外科手術技法に替わ
り得る。安定性、輸送およびクリアランスなどの化学的設計により、その作用態
様を調節し、個々の特性に適合させることができる。
【００１９】 上記のように、例えば、糖尿病の長期治療の場合には、個々の患者の要件に合
わせ得るように限定した活性をもつエフェクターを準備し、その症状を処理する
ことが必要である。したがって、本発明によるジペプチド化合物は、１０μＭの
（ジペプチド化合物の）濃度、特に表１に示した条件下で、ジペプチジル・ペプ
チダーゼＩＶの活性またはＤＰ ＩＶ類似酵素の活性において、少なくとも１０
％、特に少なくとも４０％の低下を示す。多くの場合、少なくとも６０％または
少なくとも７０％の活性低下が要求される。好適なエフェクターはまた最大２０
％または３０％の活性低下を示すことが可能である。さらに、本化合物の輸送特
性は、特にペプチド輸送体ＰｅｐＴ１によって、有意に改善される。
【００２０】 特に好適なジペプチド化合物はＬ−アロ−イソロイシルチアゾリジドおよびそ
の塩である。これらの化合物は驚くべきことに、Ｌ−トレオ−イソロイシルチア
ゾリジドと比較してペプチド輸送体ＰｅｐＴ１により、約５倍の輸送の改善を示
すが、一方、グルコース調節に関してはほぼ同程度の作用を示す。 さらに好適な化合物を表１に示す。
【００２１】 本発明によるジペプチド化合物の塩は、例えば、酢酸塩、コハク酸塩、酒石酸
塩もしくはフマル酸塩などの有機塩、またはリン酸塩もしくは硫酸塩などの無機
酸塩である。特に優位なものはフマル酸塩であり、このものは加水分解に対し驚
くほど高い程度の安定性とともにすぐれた活性を示し、塩酸塩よりもかなり溶解
性が低い。これらの性質は製剤の観点からも有益である。
【００２２】 さらに好ましいのは、Ｌ−トレオ−イソロイシルピロリジドおよびその塩、特
にフマル酸塩、およびＬ−アロ−イソロイシルピロリジドおよびその塩、特にフ
マル酸塩である。
【００２３】 ジペプチド化合物の塩は、１：１または２：１のジペプチド（類似）成分と塩
成分のモル比で存在するものである。かかる塩は、例えば、（Ｉｌｅ−Ｔｈｉａ
）２フマル酸である。 特に好適な塩はＬ−トレオ−イソロイシルチアゾリジドとＬ−アロ−イソロイ
シルチアゾリジドのフマル酸塩である。
【００２４】 したがって、本発明はジペプチジル・ペプチダーゼＩＶ（ＤＰ ＩＶ）または
ＤＰ ＩＶ類似酵素の活性のエフェクター、および哺乳動物生体血清の血糖レベ
ルを高血糖症の特徴であるグルコース濃度以下に低下させるその使用に関する。
本発明は特に哺乳動物生体において病的代謝異常、例えば、哺乳動物における耐
糖障害、糖尿、高脂血症、代謝性アシドーシス、糖尿病、糖尿病性腎症および腎
症、ならびに糖尿病の後遺症を防止または軽減するに際して、本発明によるＤＰ
ＩＶまたはＤＰ ＩＶ類似酵素活性のエフェクターを使用することに関する。さ
らに好適な態様において、本発明は哺乳動物生体血清の血糖レベルを高血糖症の
特徴であるグルコース濃度以下に低下させる方法に関し、本発明による少なくと
も１種のＤＰ ＩＶまたはＤＰ ＩＶ類似酵素活性エフェクターの治療有効量を哺
乳動物生体に投与することを特徴とする。
【００２５】 さらに好適な態様において、本発明は医薬組成物、すなわち、医薬に関し、該
組成物は少なくとも1種の本発明による化合物またはその塩を、選択肢として１
種以上の医薬的に許容し得る担体および／または溶媒と組合わせて含んでなる。
【００２６】 該医薬組成物は、例えば、非経口または経腸製剤の形状にあり、適切な担体を
含んでいてもよく、あるいは該組成物は経口投与に適した適切な担体を含んでい
てもよい経口製剤の形状であってもよい。該組成物は、好ましくは、経口製剤の
形状である。
【００２７】 さらに、該医薬組成物は低血糖作用をもつ１種以上の活性成分を含んでいても
よく、該成分はそれ自体既知の活性成分であってもよい。
【００２８】 本発明によるＤＰ ＩＶまたはＤＰ ＩＶ類似酵素活性エフェクターは、哺乳動
物生体血清の血糖レベルを高血糖症の特徴であるグルコース濃度以下に低下させ
るために、または相当する医薬を製造するために使用することができる。
【００２９】 本発明に従い投与したＤＰ ＩＶまたはＤＰ ＩＶ類似酵素のエフェクターは、
これらの酵素タンパク質の阻害剤、基質、疑似基質、ＤＰ ＩＶ発現阻害剤、結
合タンパク質または抗体、または哺乳動物生体においてＤＰ ＩＶまたはＤＰ Ｉ
Ｖ類似タンパク質濃度を低下させるこれら異なる物質の組合わせなどとしての医
薬的に許容し得る製剤または製剤複合体として使用することができる。本発明に
よるエフェクターは、例えば、ジペプチド誘導体またはジペプチド模擬体Ｌ−ア
ロ−イソロイシルチアゾリジドなどのＤＰ ＩＶ阻害剤および表１に示したエフ
ェクターおよびそのフマル酸塩である。本発明によるエフェクターは個々に調整
すべき患者と疾患の治療を可能とし、特に、個々の事例で生じる不耐性、アレル
ギーおよび副作用を回避することが可能である。
【００３０】 該化合物はまた経時的に異なる有効性の挙動を示す。結果として、治療を行う
医師は患者の個々の状況に応じて様々な方法によって対処する必要がある：一方
で、医師は作用発現の速度を正確に定めることが可能であり、他方で、作用期間
と特に作用強度を定めることができる。
【００３１】 本発明による方法は哺乳動物血清中の上昇した血中グルコース濃度を低下させ
る新規な型の手法を代表する。この方法は簡単であり、商品としての開発が可能
であり、かつ、治療用途、特に哺乳動物、特にヒトの医薬として、平均を超える
血中グルコース値に基づく疾患の治療用途に適している。
【００３２】 該エフェクターは、例えば、活性成分を先行技術上既知の通例担体物質と組合
わせて含んでなる医薬製剤の形状で投与する。例えば、該エフェクターは非経口
的（例えば、静脈内に生理食塩水として）または経腸的（例えば、経口により、
例えば、グルコースなどの通例の担体物質で製剤化）に投与する。
【００３３】 それらの内因性安定性およびそれらの生物利用能によって、血中グルコース値
を所望の正常値とするために、該エフェクターは１日１回以上投与する必要があ
る。例えば、ヒトにおけるかかる投与量範囲は体重１ｋｇ当たりのエフェクター
物質として１日当たり０．０１ｍｇないし３０．０ｍｇの範囲、好ましくは０．
０１ｍｇないし１０ｍｇの範囲にある。
【００３４】 ジペプチジル・ペプチダーゼＩＶまたはＤＰ ＩＶ類似酵素活性のエフェクタ
ーを哺乳動物の血中に投与することの直接の結果として、関連する一過性のその
活性低下により、内因性（またはさらに外因性として投与した）インシュリン向
性ポリペプチド：胃抑制ポリペプチド１−４２（ＧＩＰ１−４２）およびグルカ
ゴン様ペプチドアミド−１ ７−３６（ＧＬＰ−１７−３６）（または代替とし
てＧＬＰ−１７−３７またはその類似体）がＤＰ ＩＶおよびＤＰ ＩＶ様酵素に
より縮小した大きさに化学変化し、したがって、それらペプチドホルモンまたは
その類似体の濃度の低下が抑えられるか、または遅延される。ＤＰ ＩＶ−エフ
ェクターの作用によりもたらされた（内因性に存在するかまたは外部から導入し
た）インクレチンまたはその類似体の安定性増大は、前者が膵臓ランゲルハンス
島細胞インクレチンレセプターのインシュリン向性刺激のために増加した量で入
手し得るという結果となって、身体自体のインシュリンの有効性を変えるが、そ
れが処理した生体の炭水化物代謝の刺激となる。
【００３５】 結果として、処理される生体の血清中血糖レベルは高血糖症の特徴であるグル
コース濃度以下に落ちるが、その結果、長期にわたる血中グルコース濃度上昇か
ら生じる臨床的症候群である耐糖障害、糖尿、高脂血症、可能性として重症の代
謝性アシドーシス、および糖尿病などの代謝異常を防止または軽減することを可
能とする。
【００３６】 先行技術から知られる経口的に有効な抗糖尿病剤の数の中で、かかる有効な低
分子量物質クラスのものはこれまで未知であった（例外としてビグアニド、メト
ホルミン（metformin）、分子量１３０がある）。アミノアシルチアゾリジドの
分子量は１４６（グリシルチアゾリジド）、２０３（イソロイシルチアゾリジド
）および２７５（トリプトファニルチアゾリジド）の間で変わる。対照的に、ス
ルホニルウレア（グリベンクラミド：４９４）、サッカリド（アカルボース：６
３０）およびチアゾリジンジオン（ピオグリタゾン：５８６）の分子量は約５０
０ないし７００Ｄａの範囲で変わる。体内では、アミノアシルチアゾリジドはア
ミノペプチダーゼにより、また酸性加水分解により加水分解されて、アミノ酸お
よびシステアミンなどの内因性物質を形成するが、結果として、本発明による化
合物を経口利用可能な抗糖尿病剤として使用することは製薬業を豊かにすること
である。
【００３７】 ラットおよびマウスでは、実験的に誘発された高血糖症が、本発明に従い用い
た化合物の経口投与により平均よりも良好な程度まで治療し得る（表２および３
）。ラットおよびマウスでの３週間の毒性実験において、有効投与量の５００な
いし１０００倍の投与では明白な病的変化はなかった。 ＤＰ ＩＶに対する本発明化合物の有利な作用を表１に例示する：
【００３８】 表１：３０℃、ｐＨ７.６、イオン強度０.１２５で０.４ｍＭのＨ−Ｇｌｙ−Ｐ
ｒｏ−ｐＮＡをジペプチジル−ペプチダーゼ−ＩＶ−触媒により加水分解した際
の種々エフェクターの作用
【表１】
【００３９】 アミノアシルピロリジドおよびアミノアシルチアゾリジドは、小腸の粘膜細胞
、血清および肝細胞に存在する酵素プロリンアミノペプチダーゼおよびプロリダ
ーゼにより化学変換され得ること、また、該チアゾリジン環が酸存在下（例えば
、胃内において）に開環して対応するシステアミン誘導体を形成する傾向のある
ことが知られている（ＵＳ４５８ ４０７参照）。したがって、活性成分が経口
投与後に用量依存的に有効性を示すという知見は驚くべきことであった。健常ウ
イスターラットにＬ−アロ−イソロイシルチアゾリジドの経口投与後に、血清Ｄ
Ｐ ＩＶ活性にＬ−アロ−Ｉｌｅ−チアゾリジドが作用する用量依存性を以下の
表に掲載する。
【００４０】 表２：３０℃、ｐＨ７.６、イオン強度０.１２５での０.４ｍＭの基質Ｈ−Ｇｌ
ｙ−Ｐｒｏ−ｐＮＡに対する血清中ＤＰ ＩＶの残余活性であって、経口投与後
、Ｌ−アロ−イソロイシルチアゾリジド用量依存性に、阻害剤投与３０分後に定
量
【表２】
【００４１】 まったく意外で好ましいことは、本発明による活性成分Ｌ−アロ−イソロイシ
ルチアゾリジドのグルコース低下作用が、糖尿病動物モデルにおいて経口投与後
同調経口グルコース刺激により得られたことである（表３）。
【００４２】 種々の抗糖尿病剤の血糖低下作用を強めるために、経口的に有効な異なる抗糖
尿病剤を組合わせて使用することがしばしばなされる。本発明によるエフェクタ
ーの抗高血糖作用が他の既知経口投与可能な抗糖尿病剤とは独立して発揮される
ので、本発明による活性成分は所望の血糖正常効果を得るために、同様に、適切
な剤形として併用療法での使用に適している。
【００４３】 したがって、本発明に従って使用される化合物はそれ自体既知の方法で、不活
性、非毒性で医薬として許容し得る担体および添加剤または溶媒を用い、通常の
製剤、例えば、錠剤、カプセル、糖剤、ピル、坐剤、粒剤、噴霧剤、シロップ、
液剤、固形およびクリームタイプの乳剤および懸濁剤、ならびに溶液などに調製
することができる。かかる製剤において、治療上有効な化合物は各事例において
、好ましくは、混合物総量に対し、重量で約０．１ないし８０％の濃度で、好ま
しくは、重量で約１ないし５０％の濃度で存在する、すなわち、表示した範囲内
で投薬を達成するのに充分な量である。
【００４４】 表３：同調グルコース寛容テストによる様々な動物モデルとしてのラットに２０
μＭのＬ−アロ−Ｉｌｅ−チアゾリジドを経口投与した後の、６０分以内の循環
血中グルコースの低下（データは正常血糖値に基づき％で表示）
【表３】
【００４５】 本発明に従い使用される化合物の胃腸管粘膜による良好な吸収性が、多くの製
剤形で使用することを可能とする： 該物質は医薬として糖剤、カプセル、咬合カプセル、錠剤、ドロップおよびシ
ロップなどの剤形で、また同様にペッサリーおよび鼻スプレーの剤形で投与する
ことができる。
【００４６】 製剤は、例えば、溶媒および／または担体により、任意には乳化剤および／ま
たは分散剤を用いて活性成分を拡散することにより製造するか、また、選択肢と
して、例えば、水を希釈剤として使用する場合には、有機溶媒を補助溶媒として
使用してもよい。
【００４７】 以下の補助剤を例示として掲げることができる：水；非毒性有機溶媒、例えば
、パラフィン（例えば、鉱油フラクション）、植物油（例えば、ナタネ油、ピー
ナッツ油、ゴマ油）、アルコール（例えば、エチルアルコール、グリセロール)
、グリコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）など
；固形担体、例えば、粉末化天然鉱物（例えば、高分散化ケイ酸、ケイ酸塩）、
糖（例えば、未精製糖、ラクトースおよびデキストロース）；乳化剤、例えば、
非イオン性およびアニオン性乳化剤（例えば、ポリオキシエチレン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、アルキルスルホン酸エステル
およびアリールスルホン酸エステル）、分散剤（例えば、リグニン、廃亜硫酸エ
ステル溶液、メチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドン）および
滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸およびラウ
リル硫酸ナトリウム）および任意に芳香剤。
【００４８】 投与は通例の方法、好ましくは、経腸的にまたは非経口的に、特に経口により
実施する。経腸的投与の場合には、上記の担体を含むことに加えて、錠剤は他の
添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウム
などを、種々の補助的成分、例えば、デンプン、特にバレイショデンプン、ゼラ
チンなどと共に含んでいてもよい。錠剤化を目的として、滑沢剤、例えば、ステ
アリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどを用いること
もできる。経口使用を意図する水性懸濁液および／またはエリキシルの場合には
、上記の補助剤に加えて種々の矯味剤または着色剤を活性成分に加えることも可
能である。
【００４９】 非経口投与には、適切な液状担体物質を用い、活性成分の溶液を使用すること
が可能である。静脈投与の場合には、有効な結果を達成するために１日当たり体
重１ｋｇにつき約０．０１ないし２．０ｍｇ、好ましくは、約０．０１ないし１
．０ｍｇの量を投与することが一般に有利であると証明されており、また、経腸
投与の場合には、投与量は１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１ないし２ｍｇ
、好ましくは、約０．０１ないし１ｍｇである。
【００５０】 それにもかかわらず、ある場合には、実験動物もしくは患者の体重または投与
ルートの性質により、また、動物種およびその個々の薬物に対する応答または投
与を実施する間隔に基づいて、指示した量からそれることが必要な場合もある。
ある場合には、例えば、上記最少量より少なく使用することで充分な場合があり
、一方、他の場合には上記上限を超えることが必要となる。比較的大量を投与す
る場合、当該量を日に数度の個々の用量に分割することが当を得ている。ヒトの
薬物として使用するには、したがって、上記のコメントを適用し、同じ範囲の投
与量を供給する。
【００５１】医薬製剤例 １．１カプセル当たり１００ｍｇのＬ−アロ−イソロイシルチアゾリジドを含む
カプセル剤： 約１０，０００カプセル用に、以下の組成物溶液を調製する： Ｌ−アロ−イソロイシルチアゾリジド塩酸塩 １．０ｋｇ グリセロール ０．５ｋｇ ポリエチレングリコール ３．０ｋｇ 水 ０．５ｋｇ ５．０ｋｇ 該溶液をそれ自体既知の方法で軟質ゼラチンカプセルに取込む。カプセルは咀
嚼または嚥下に適している。
【００５２】 ２．１００ｍｇのＬ−アロ−イソロイシルチアゾリジドを含む錠剤／被覆錠剤ま
たは糖剤： １００，０００個の錠剤の生産に以下の量が関係する： Ｌ−アロ−イソロイシルチアゾリジド塩酸塩微粉末 １０．０ ｋｇ グルコース ４．３５ｋｇ ラクトース ４．３５ｋｇ デンプン ４．５０ｋｇ セルロース微粉末 ４．５０ｋｇ 上記構成成分を混合し、次いで、以下のものから調製した溶液と併合する： ポリビニルピロリドン ２．０ｋｇ ポリソルベート ０．１ｋｇ および水 約５．０ｋｇ 次いで、湿潤塊を磨砕することにより、それ自体既知の方法で顆粒化し、ステア
リン酸マグネシウム０．２ｋｇ添加後に乾燥する。仕上げ錠剤混合物３０．０ｋ
ｇを処理加工して１錠３００ｍｇの半球状錠剤を形成する。該錠剤はそれ自体既
知の方法で被覆または糖衣被覆する。 好適な化合物の技術データを以下に示す。
【００５３】Ｉｌｅ−Ｔｈｉａ＊フマル酸塩（異性体）および他の塩についてのテスト
【表４】
【００５４】該物質のＫｉ定量に際しての測定条件 酵素 ： ２５ｍＭトリスｐＨ７．６、３０％硫酸アンモニウム、０． ５ｍＭ−ＥＤＴＡ、０．５ｍＭ−ＤＴＥ中ＤＰ ＩＶ（ブタ 腎臓）、０．７５ｍｇ／ｍｌ、１８Ｕ／ｍｌ（ＧＰｐＮＡ） 原液： 測定バッファー中１：２５０に希釈 バッファー ： ４０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．６、Ｉ＝０．１２５（ＫＣ ｌ） 基質 ： ＧＰｐＮＡ＊ＨＣｌ 原液：２．１ｍＭ 測定装置 ： パーキン−エルマー・バイオアッセイ・リーダーＨＴＳ７０ ００プラス、Ｔ＝３０℃ λ＝４０５ｎｍ 測定バッチ ： １００μｌバッファー １００μｌ基質（異なる３濃度 ０．８ｍＭ〜０．２ｍＭ） ５０μｌ水／阻害剤（異なる７濃度 ２．１μＭ〜３２．８ ｎＭ） １０μｌ酵素
【００５５】 バッファー、水／阻害剤および酵素は予め３０℃に加熱し、反応は同様に事前
加熱した基質を添加することにより開始させた。 定量は４回実施した。 測定時間は１０分であった。
【００５６】融点測定 融点はライカ株式会社からのコフラー加熱式プラットフォーム顕微鏡上で測定
し、測定値は補正しなかったか、またはＤＳＣ装置（ホイマン−ファーマ）上で
測定した。
【００５７】旋光度 旋光度値はパーキン−エルマー社からの“ポライメーター３４１”または長波
長で測定し、異なる波長で記録した。
【００５８】マススペクトル測定条件 マススペクトルはＰＥサイエックス社からの“ＡＰＩ１６５”または“ＡＰＩ
３６５”上でエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）により記録した。 操作は近似濃度ｃ＝１０μｇ／ｍｌで実施し、基質はＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５０
：５０）、０．１％ＨＣＯ２Ｈに取込み、注入はスプレーポンプで実施した（２
０μｌ／分）。測定は正のモード［Ｍ＋Ｈ］＋で行い、ＥＳＩ電圧はＵ＝５６０
０Ｖである。 塩は以下のデータを示す：
【００５９】
【表５】
【００６０】Ｉｌｅ−Ｔｈｉａ塩の溶解度テスト Ｉｌｅ−Ｔｈｉａ＊フマル酸塩 ： 秤量した量１０．５５ｍｇ ０．０２ｍｍｏｌ（５２０．７２ｇ／ｍｏｌ）に相当する Ｈ２Ｏ（蒸留水）１００μｌの添加 目視下、１００μｌで溶液とならず：表面湿潤なし ２００μｌから連続して始まる ４００μｌで完全溶解が観察される ２．６３％ したがって、この塩は殆ど湿潤し得ず、分解しないということが立証される。
【００６１】Ｉｌｅ−Ｔｈｉａ＊コハク酸塩 ： 秤量した量１６．６ｍｇ ０．０３１ｍｍｏｌ（５２２．７３ｇ／ｍｏｌ）に相当する Ｈ２Ｏ（蒸留水）１６μｌの添加 目視下、１６μｌで溶液とならず：水分の“吸収” ６６μｌ〜１．５ｍｌでは該物質の完全溶解が観察されない
【００６２】Ｉｌｅ−Ｔｈｉａ＊酒石酸塩 ： 秤量した量１７．３ｍｇ ０．０４９ｍｍｏｌ（３５２．４１ｇ／ｍｏｌ）に相当する Ｈ２Ｏ（蒸留水）１００μｌの添加 １００μｌで完全溶解 １７．３％
【００６３】Ｉｌｅ−Ｔｈｉａ＊リン酸塩 ： 秤量した量１５．５ｍｇ ０．０５１ｍｍｏｌ（３００．３２ｇ／ｍｏｌ）に相当する Ｈ２Ｏ（蒸留水）１００μｌの添加 １００μｌで僅かな溶解が観察される １００μｌのＨ２Ｏを連続的に添加 ４００μｌで完全溶解 ３．８７％
【００６４】Ｉｌｅ−Ｔｈｉａ＊塩酸塩 ： 秤量した量１６．１ｍｇ ０．０６７ｍｍｏｌ（２３８．７７ｇ／ｍｏｌ）に相当する Ｈ２Ｏ（蒸留水）１００μｌの添加 １００μｌで完全溶解 １６．１％
【００６５】Ｉｌｅ−Ｔｈｉａ＊塩の一般的合成 Ｂｏｃ保護アミノ酸Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨを酢酸エチルに入れ、バッチを約−
５℃に冷却する。Ｎ−メチルモルホリンを滴下し、塩化ピバロイル（実験室規模
で）または塩化ネオヘキサノイル（パイロット−プラント規模で）を一定温度で
滴下する。反応物を数分攪拌し活性化する。Ｎ−メチルモルホリン（実験室規模
）およびチアゾリジン塩酸塩（実験室規模）を連続的に滴下し、チアゾリジン（
パイロット−プラント規模）を加える。実験室での後処理は塩溶液を用いて常套
法で実施し、パイロット−プラント規模では、バッチをＮａＯＨおよびＣＨ３Ｃ
ＯＯＨ溶液で精製する。
【００６６】 Ｂｏｃ保護基の除去はＨＣｌ／ジオキサン（実験室規模）またはＨ２ＳＯ４（
パイロット−プラント規模）を用いて実施する。 実験室では該塩酸塩をＥｔＯＨ／エーテルから結晶化する。 パイロット−プラント規模では、遊離のアミンをＮａＯＨ／ＮＨ３の添加によ
り調製する。フマル酸を熱エタノールに溶解し、遊離アミンを滴下し、次いで（
Ｉｌｅ−Ｔｈｉａ）２フマル酸塩（Ｍ＝５２０．７１ｇｍｏｌ−１）を沈殿させ
る。 異性体および鏡像体の分析は電気泳動により実施する。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年７月６日（２０００．７．６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 13/12 13/12 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 277/04 Ｃ０７Ｄ 277/04 295/18 Ｚ 295/18 417/12 417/12 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 シュレンツィヒ，ダグマール ドイツ連邦共和国 デー−06114 ハレ、 ヘーゲルシュトラーセ 12 (72)発明者 クルーバー，スザンネ ドイツ連邦共和国 デー−06114 ハレ、 ライルシュトラーセ ９ Ｆターム(参考） 4C033 AB04 AB17 AB20 4C063 AA01 BB09 CC62 DD03 EE01 4C069 AD12 BC12 4C084 AA02 AA03 BA14 MA52 MA55 MA56 MA60 ZA812 ZC212 ZC332 ZC352 4C086 AA01 AA02 AA03 BC07 BC82 MA52 MA55 MA56 MA60 ZA81 ZC21 ZC33 ZC35

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 アミノ酸およびチアゾリジン基またはピロリジン基から形成
    されるジペプチド化合物およびその塩。
  2. 【請求項２】 アミノ酸が天然のアミノ酸から選択されることを特徴とする
    、請求項１に記載のジペプチド化合物。
  3. 【請求項３】 化合物が１０μＭの濃度でジペプチジル・ペプチダーゼＩＶ
    の活性またはＤＰ ＩＶ類似酵素の活性を少なくとも１０％低下させることを特
    徴とする、請求項１又は２のいずれかに記載のジペプチド化合物。
  4. 【請求項４】化合物が少なくとも４０％の活性低下をもたらすことを特徴と
    する、請求項３に記載のジペプチド化合物。
  5. 【請求項５】 アミノ酸がロイシン、バリン、グルタミン、プロリン、イソ
    ロイシン、アスパラギンおよびアスパラギン酸から選択されることを特徴とする
    、請求項１〜４のいずれかに記載のジペプチド化合物。
  6. 【請求項６】 請求項１〜５のいずれかに記載のジペプチド化合物であるＬ
    −トレオ−イソロイシルピロリジド、Ｌ−アロ−イソロイシルチアゾリジド、Ｌ
    −アロ−イソロイシルピロリジドおよびその塩。
  7. 【請求項７】 塩が酢酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩もしくはフマル酸塩のよ
    うな有機塩、またはリン酸塩もしくは硫酸塩のような無機酸塩であることを特徴
    とする、請求項１〜６のいずれかに記載のジペプチド化合物。
  8. 【請求項８】 ジペプチド化合物と塩が１：１または２：１のモル比で存在
    することを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載のジペプチド化合物の塩
    。
  9. 【請求項９】 請求項１〜８のいずれかに記載のジペプチド化合物の塩であ
    るフマル酸塩。
  10. 【請求項１０】 請求項９に記載のジペプチド化合物の塩であるＬ−トレオ
    −イソロイシルチアゾリジドのフマル酸塩またはＬ−アロ−イソロイシルチアゾ
    リジドのフマル酸塩。
  11. 【請求項１１】 請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその塩の
    少なくとも1種を、１種以上の医薬的に許容し得る担体および／または溶媒を任
    意に組合わせて含んでなることを特徴とする、医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 担体が非経口製剤用または経腸製剤用の担体であることを
    特徴とする、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 組成物が経口投与用製剤であることを特徴とする、請求項
    １１に記載の医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 組成物がさらに低血糖作用を有する活性成分を含んでなる
    ことを特徴とする、請求項１１〜１３のいずれかに記載の医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 ジペプチジル・ペプチダーゼＩＶの活性またはジペプチジ
    ル・ペプチダーゼＩＶ類似酵素の活性を低下させる医薬の製造における、請求項
    １〜１４のいずれかに記載の化合物または医薬組成物の少なくとも1種の使用。
  16. 【請求項１６】 哺乳動物血清中の血糖レベルを高血糖症に特徴的なグルコ
    ース濃度以下に低下させる医薬の製造における、請求項１〜１４のいずれかに記
    載の化合物または組成物の少なくとも1種の使用。
  17. 【請求項１７】 糖尿病に関連する代謝障害に対する経口投与用医薬の製造
    における、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物または組成物の少なくとも
    1種の使用。
  18. 【請求項１８】 哺乳動物における耐糖障害、糖尿、高脂血症、代謝性アシ
    ドーシス、糖尿病、糖尿病性腎症および腎症の治療用、ならびに糖尿病後遺症の
    治療用医薬の製造における、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物または組
    成物の少なくとも1種の使用。
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