JP2001525793A - Somatostatin agonists and antagonists - Google Patents

Somatostatin agonists and antagonists

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エンガールト スティドセン，カーステン
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Abstract

(57)【要約】 本発明はヒトソマトスタチンレセプターサブタイプに対する結合に関連する医学的障害を処置するために有用なソマトスタチンリガンド（Ｉａ）又は（Ｉｂ）（式中、Ｘは＝Ｓ，＝Ｏ，＝NH，＝NCOPh又は＝Ｎ（CN）であり、Ａは任意的にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ又はアリールにより置換されたアリールであり、Ｄは任意的にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ又はアリールにより置換されたアリールである）又はその薬理学的に許容される塩に関する。 SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a somatostatin ligand (Ia) or (Ib) useful for treating a medical disorder associated with binding to the human somatostatin receptor subtype, where X is = S, = O, NHNH, NCNCOPh or ＮN (CN), wherein A is aryl optionally substituted by halogen, amino, hydroxy, nitro, C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkoxy or aryl; D is aryl, optionally substituted by halogen, amino, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or aryl) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Description

【発明の詳細な説明】 ソマトスタチンの作動因子及び拮抗因子 発明の分野 本発明はヒトソマトスタチンレセプターサブタイプに対する結合に関連する医 学的障害を処置するための化合物、それを含む組成物及びその利用に関連する。 発明の背景 ソマトスタチン（ソマトトロビン放出阻害因子：SRIF）、即ち下垂体前葉細胞 からの成長ホルモンの放出を阻害する能力に基づきヒツジ視床下部から最初に単 離されたテトラデカペチド（Brazeau，P．ら、Science 179，77-79，1973）はい くつかのその他の組織においても存在することが示された（Reichlin，S.，N．E ngl．J．Med．309，1495-1501，1983及び前掲1556-1563を参照のこと）。ソマト スタチンはニューロン活性並びに内分泌及び外分泌の調節因子として幅広く機能 することが明らかである。成長ホルモン、プロラクチン、グルカゴン、インスリ ン、ガストリン及び甲状腺刺激ホルモンの如き様々なホルモンの放出に対するか かるペプチドの阻害作用が発表されている（Wass，J.A.H．Endocrinology編、de Grott，L.J．vol．1，152-166，1989を参照のこと）。ソマトスタチンは２種類 の生物活性産物、即ち、SRIF−14（SRIF）及びＮ末端において伸長したSRIFの同 類物SRIF−28を含むペプチドの系統発生学的に原型多重遺伝子ファミリーに属す ることで知られる。 SRIFの調節機能は特定の膜レセプターにより媒介される。現在、SRIFレセプタ ーの薬効を調べるのには作動因子しかない。高親和性 の飽和可能な結合部位が数多くの組織、例えば下垂体腺、脳及び膵臓において示 されている。ここ数年の間、５種類のソマトスタチンレセプター遺伝子のクロー ニング及び単離が様々な種について報告されている（ヒト、ラット、マウス及び ウシ）。コードされたタンパク質の構造分析はソマトスタチンレセプタータンパ ク質（SST1−SST5）が、下垂体膜にかかった７つの領域を有するＧタンパク質複 合化レセプターの超科に属する際立ったレセプターサブファミリー（Ａ５サブフ ァミリー）であることを示す。 小環状ペプチドのペプチド骨格をβ−Ｄ−グルコース足場（スカフォルド）(H irschmann．R．らJ．Am．Chem．Soc．115，12550-12568，1993)又はキシロフラ ノース足場（Papageorgiou，CらBioorg．Med．Chem．Lett．2，135-140，1992） 又はベンゾジアゼピノン足場（Papageorgiou，C & Borer，X.，Bioorg．Med．Ch em．Lett．6，267-272，1996）で置換した非ペプチド構造の開発に基づく最近の 研究は低いソマトスタチンレセプター親和力を示した。しかしながら、これらの 構造は非選択的であり、β２アドレナリン作用レセプター及びタチキニンレセプ ターの双方に対して強めの親和力を示す。従って、非ペプチド起源の選択的、競 合性ソマトスタチンレセプターリガンドの開発の成功を収めた報告がない。 発明の概要 従って、本発明は次式Ｉａ又はＩｂの化合物 又は （式中、 ｍは２，３，４，５又は６、好ましくは２，３，４又は５であり、 ｎは１，２又は３、好ましくは１であり、 ｐは１，２，３，４，５又は６、好ましくは２，３又は４であり、 Ｒ1及びＲ2は独立して水素、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ もしくはアリールにより任意的に置換されたＣ1-6アルキルであり、 Ｘは＝Ｓ，＝Ｏ，＝NH，＝NCOPh又は＝Ｎ（CN）であり、 Ａはアリール、好ましくはピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリミ ジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はトリアジニルであって、１又は複数個の 、好ましくは１又は２個のハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1-6アル キル、Ｃ1-6アルコキシ又はアリールにより任意的に置換されている基であり、 Ｂはアリール、好ましくはフェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル 、インドリル、チエニル、フラニル又はピリジニルであって、１又は複数個の、 好ましくは１又は２個のハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ又はアリールにより任意的に置換されている基であり、 Ｄはアリール、好ましくはイミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペラ ジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリ ル、イソキサゾリル又はオキサジアゾリルであって、１又は複数個の、好ましく は１又は２個のハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキ シ又はアリールにより任意的に置換されている基であるか；又は アミノ、ピペリジニル、ピロリジニル又はモルホリニルであって、Ｃ1-6アル キル又はアリールにより任意的に置換された基である）及びその薬理学的に許容 される塩に関する。 式Ｉａ又はＩｂの化合物は、分割された純粋な、又は部分的に精製された光学 異性体の形態における任意の光学異性体、又はそれらのラセミ混合物を含んで成 る。 式Ｉａの化合物の一の態様において、Ｘは＝Ｓ，＝NH，＝NCOPh又は＝Ｎ−CN 、好ましくは＝Ｓ，＝NH又は＝NCOPhである。 式Ｉａ又はＩｂの化合物の別の態様において、Ａはピリジニル、例えばピリジ ン−２−イル、ピリジン−３−イル、キノリニル、例えばキノル−２−イル、イ ソキノリニル、ピリミジニル、例えばピリミジン−２−イル、ピラジニル、ピリ ダジニル、例えばピリダジン−２−イル又はトリアジニルであって、任意的に１ 個のハロゲン、例えば５−ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、例えば５−ニ トロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はアリールにより置換された基である 。 好ましくはＡは任意的にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1-6アル キル、Ｃ1-6アルコキシ又はアリールにより置換されたピリジニル又はキノリニ ル、好ましくはピリジニル、ブロモもしくはニトロにより置換されたピリジニル 、又はキノリニルである。 式Ｉａ又はＩｂの化合物の更なる態様において、Ｂはフェニル、ナフチル、例 えばナフト−１−イル又はナフト−２−イル、キノリニル、イソキノリニル、イ ンドリル、チエニル、フラニル又はピリ ジニルであって、任意的に１又は２個のハロゲン、例えば４−ブロモ又は３，４ −ジクロロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はアリー ルにより置換された基である。 好ましくは、Ｂはフェニル又はナフチルであって、任意的にハロゲン、アミノ 、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はアリールにより置 換された基、好ましくはブロモもしくは２個のクロロにより置換されたフェニル 、又はナフチル、例えばナフト−１−イルである。 式Ｉａ又はＩｂの化合物の更なる態様において、Ｄはアミノ、イミダゾリル、 例えば１Ｈ−イミダゾル−４−イル又はイミダゾル−１−イル、ピリジニル、例 えばピリジン−２−イル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、例えば ピロリジン−１−イル、ピペラジニル、ピリジニルアミノ、ピリミジニルアミノ 、ピペリジニルアミノ、ピロリジニルアミノ、ピペラジニルアミノ、モルホリニ ル、例えばモルホリン−４−イル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリ ル、イソキサゾリル又はオキサゾリルであって、任意的に１又は２個のハロゲン 、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はアリールにより置 換された基である。 好ましくはＤはイミダゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、アミノ又はピリ ジニルアミノであって、任意的に１又は２個のハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、 Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はアリールにより置換された基、好ましくは イミダゾリル、モルホリニル、ジメチルアミノ、ピロリジニル、ピリジニルアミ ノ、アミノ又はピリジニルである。 式Ｉａ又はＩｂの化合物の更なる態様において、Ｒ1及びＲ2は独立して水素又 はＣ1-6アルキル、好ましくは水素又はメチルである。 ヘテロアリール又はアリールが置換されているとき、かかる置換基は任意の環 位置にあってよく、それは簡単に当業者により認識できうる。 別の観点において、本発明はSST1，SST2，SST3，SST4及びSST5より選ばれるソ マトスタチンレセプタータンパク質に対して親和性を有する非ペプチド起源のソ マトスタチンレセプターリガンドに関する。 非ペプチド起源のソマトスタチンレセプターリガンドの態様において、当該リ ガンドはSST1，SST2，SST3，SST4及びSST5より選ばれる１又は２種のソマトスタ チンレセプタータンパク質に対して選択的親和性を有する。 非ペプチド起源のソマトスタチンレセプターリガンドの更なる態様において、 当該リガンドはSST1に対して選択的親和性を有する。 非ペプチド起源のソマトスタチンレセプターリガンドの更なる態様において、 当該リガンドはSST2に対して選択的親和性を有する。 非ペプチド起源のソマトスタチンレセプターリガンドの更なる態様において、 当該リガンドはSST3に対して選択的親和性を有する。 非ペプチド起源のソマトスタチンレセプターリガンドの更なる態様において、 当該リガンドはSST4に対して選択的親和性を有する。 非ペプチド起源のソマトスタチンレセプターリガンドの更なる態様において、 当該リガンドはSST5に対して選択的親和性を有する。 非ペプチド起源のソマトスタチンレセプターリガンドの更なる別の態様におい て、当該リガンドはSST1及びSST2，SST2及びSST3，SST3及びSST4，SST4及びSST5 ，SST1及びSST3，SST2及びSST4、又はSST3及びSST5に対して選択的親和性を有す る。 発明の詳細な説明 本発明の特定の化合物の例は下記の通りである： １−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）プロピル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プ ロピル）チオユレア １−（３−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミノ ）プロピル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロピル）チオユレ ア １−（４−アミノブチル）−３−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル ）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）プロピル）チオユレア １−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）−アミノ）プロピル）−３−（３−（Ｎ−ピリジン−２−イル）アミ ノ）プロピル）チオユレア１−（３−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミノ ）プロピル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル）チオユレア １−（３−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミノ ）プロピル）−３−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）チオユレア １−（３−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミノ ）プロピル）−３−（３−（イミダゾル−１−イル） プロピル）チオユレア １−（４−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミノ ）ブチル）−３−（３−（イミダゾル−１−イル）プロピル）チオユレア １−（４−（Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル） アミノ）ブチル）−３−（３−（イミダゾル−１−イル）プロピル）チオユレア １−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）プロピル）−３−（３−イミダゾル−１−イル）プロピル） チオユレア １−（４−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）ブチル）−３−（３−イミダゾル−１−イル）プロピル）チ オユレア１−（３−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミノ ）プロピル）−３−（４−（Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミノ）プロピル）チ オユレア １−（４−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）ブチル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロ ピル）チオユレア １−（５−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）ペンチル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プ ロピル）チオユレア１−（４−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）ブチル）−３−（２−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）エチ ル）チオユレア １−（２−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）エチル）−３−（２−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）エチ ル）チオユレア １−（２−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）エチル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロ ピル）チオユレア１−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（（ナフト−１−イ ル）メチル）−アミノ）プロピル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル ）プロピル）チオユレア １−（４−アミノブチル）−３−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル ）−Ｎ−（（ナフト−１−イル）メチル）アミノ）プロピル）チオユレア １−（２−（Ｎ−（５−ニトロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）エチル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロ ピル）チオユレア１−（２−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）エチル）−３−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル） チオユレア １−（２−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）エチル）−３−（３−ジメチルアミノプロピル）チオユレア １−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）プロピル）−３−（４−（Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミ ノ）プロピル）チオユレア１−（４−アミノブチル）−３−〔３−〔Ｎ−（５−ブロモピリド−２−イル） 〕−〔Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）〕アミノプロピル〕チオユレア １−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）プロピル）−３−（３−（ピリジン−１−イル）プロピル） チオユレア １−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）プロピル）−３−（２−（ピリド−２−イル）エチル）チオ ユレア １−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミノ 〕プロピル〕−３−〔２−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロピル〕グアニジ ン １−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミノ 〕プロピル〕−３−〔２−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）エチル〕グアニジン １−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリダジン−２−イル）アミ ノ〕プロピル〕−３−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロピル〕グアニ ジン １−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アミノ 〕プロピル〕−３−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）エチル〕グアニジン １−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）アミ ノ〕プロピル〕−３−〔２−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）エチル〕グアニジ ン１−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミノ 〕プロピル〕−３−〔３−（イミダゾル−１−イル）プロピル〕グアニジン １−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミノ 〕プロピル〕−３−［３−（Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミノ〕プロピル〕グ アニジン １−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミノ 〕プロピル〕−３−〔２−（ピリジン−２−イル）エチル〕グアニジン １−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミノ 〕プロピル〕−３−〔３−（モルホリン−４−イル）プロピル〕グアニジン１−メチル−１−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル〕−３−〔３−〔 Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミノ〕プロピル〕 グアニジン １−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（キノル−２−イル）アミノ〕 −プロピル〕−２−ベンゾイル−３−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プ ロピル〕グアニジン Ｎ１−〔３−（イミダゾル−４（５）−イル）プロピル〕−Ｎ２−〔３−〔Ｎ− （４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−アミノ〕プロピル〕− Ｓ−メチルイソチオユレア 本発明の化合物はソマトスタチン作動因子又は拮抗因子の生物学的作用を調節 するために採用できうる。式Ｉａ又はＩｂの化合物は向上した生物有用性を有す るものと推定され、なぜならそれらはタンパク質分解酵素による切断を受け易い アミド結合を含まないからである。タンパク質分解に対する高まった耐性、並び に既知のソマトスタチン作動因子及び拮抗因子に比しての本発明の化合物のサイ ズの小ささの組合せは、有利な特性、例えば従来の論文において示されている化 合物と比べての高まった経口吸収、高まった生物学的半減期、免疫原性の欠失及 び血液−脳バリヤーを横断する能力をもつものと予測される。 式Ｉａ又はＩｂの化合物は薬理学的、治療的及び診断的技術の開発のために有 用であると信じられている。従って、本発明は哺乳動物において予防的又は治療 的応答を供するための方法であって、当該哺乳動物に薬理学的に有効な量の１又 は複数種の本発明の化合物を投与する方法も提供する。好適な態様に従うと、本 発明は有効量の１又は複数種の本発明の化合物を投与することにより哺乳動物の ソマトスタチンレセプターの活性を調節することによりかかる応答を供するため の方法を提供する。 上記の構造式及び本明細書全体を通じて、下記の用語は表示の意味を有する： 上記のＣ1-6アルキル基は線形又は枝分れ又は環状形態の表示の長さのアルキ ル基を含むことを意図する。線形アルキルの例はメチル、エチル、プロピル、ブ チル、ペンチル及びヘキシルである。枝分れアルキルの例はイソプロピル、sec −ブチル、tert−ブチル、イソペンチル及びイソヘキシルである。環状アルキル の例はＣ3-6シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ ンチル及びシクロヘキシルである。 アルコキシ基、好ましくは上記のＣ1-6アルコキシ基は線形又は枝分れ又は環 状形態の表示の長さのアルコキシ基を含むことを意図する。線形アルコキシの例 はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ベントキシ及びヘキソキシであ る。枝分れアルコキシの例はイソプロポキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ 、イソペントキシ及びイソヘキソキシである。環状アルコキシの例はＣ3-6シク ロアルコキシ、例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペン チルオキシ及びシクロヘキシルオキシである。 本明細書において、「アリール」なる語は芳香環、例えばフェニル、ナフチル 、チエニル、フリル、フラニル、ピリジニル、ピリジル、１Ｈ−テトラゾル−５ −イル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソインド リル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チアジアゾ リル、ピラゾリル、オキサジアゾル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チオフェ ネイル、キノリニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル 又はイソチアゾリルであって、１又は複数個のハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、 カルボン酸、カルボン酸アミド、ニトリル、アルデヒド、ニトロ、トリハロゲノ メチル、Ｃ1-6−アルキルケトン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はアリー ルにより任意的に置換された基より成る群から選ばれる炭素環及び複素環式芳香 環を含むことを意味する。 「ハロゲン」なる語はクロロ（Cl）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Br）及びヨー ド（Ｉ）を含むことを意図する。 本発明の化合物は１又は複数個の不斉中心を有してよく、そして分割された純 粋な、又は部分的に精製された立体異性体の形態における立体異性体を本発明の 範囲に含ませることを意図する。一般方法Ａ 反応スキームＩ： 式Ｉａ又はＩｂの化合物は反応スキームＩで示すようにアリールハロゲニド１ で出発し、それを適当な溶媒、例えばピリジン中で窒素下において還流しながら 適当な時間ジアミノアルキルと反応させることにより調製し得る。過剰のジアミ ノアルキル及び溶媒は真空で除去してよく、そして非極性溶媒、例えばテトラヒ ドロフランを加えてジアミノアルキル塩を沈殿させることができうる。中間体３ は当業界公知の方法による蒸留又はクロマトグラフィーにより得られうる。 中間体３は当業界周知の条件下で水素化ナトリウムの如き塩基の処理後にアリ ールアルキルハロゲニド４ａでアルキル化して１，１−ジ置換化第一アミン５に することができうる。次に、溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はエタノールの 中でスキーム２において示すように調製したイソチオシアネート６と反応させ、 一夜撹拌し、そして真空で濃縮して粗生成物７ａを得ることができうる。イソチ オシアネートは当業界において発表された方法に従って保護及び脱 保護できうる（例えば、T.W．Greene，Protective Groups in Organic Synthesi s、第２版、John Wiley and Sons，New York，1991）。粗生成物７ａは当業者公 知の方法、例えばクロマトグラフィーにより精製して最終生成物７ａを得ること ができ、それは一般式Ｉａの化合物である。塩基、例えば水素化ナトリウム及び アルキルハライド４ｂの存在下で、一般式Ｉｂの化合物である化合物７ｂが得ら れうる。 反応スキームII： スキームＩに記載のイソチオシアネート６は適当に保護された第一アミンから 、溶媒、例えばテトラヒドロフラン及び二硫化炭素の中で、ジシクロヘキシルカ ルボジイミド又はその他の論文において公知のカップリング試薬の存在下で低温 条件下で調製されうる。この混合物を一夜撹拌し、そして溶媒を除去し、そして その残渣をエーテルと共に粉砕してジシクロヘキシルチオユレアを除去すること ができうる。残留生成物を当業者公知の技術を利用して真空下で蒸留するか又は クロマトグラフィーにかけてよく、イソチオシアネート６が得られる。一般方法Ｂ 反応スキームIII： 式Ｉａの化合物は反応スキームIIIに示すように、反応スキームＩに記載の通 りに調製した適当なアミン５、並びにＲ3がベンゾイル（−COPh）又はニトリル （−CN)であり、そしてＲ4がチオメトキシ（−SCH3）、フェノキシ(−OPh)又は クロリド（−Cl）でありうる活性化イミン８から出発して、適当な溶媒、例えば ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランの中で、適温で適当時間にわたり 中間体９を得ることを介して調製され得る。中間体９は更に適当な溶媒、例えば ピリジンの中で、触媒、例えば銀塩(例えばAgNO3)を伴って又は伴わないで、適 温で適当な時間更に反応させて一般Ｉａの化合物である生成物10にすることがで きうる。化合物10(式中、Ｒ3は活性化基、例えばベンゾイル又はニトリルである ）を1.5Ｍの水性塩化水素で適当な時間適温で処理すると、一般式Ｉａの化合物 である化合物10（式中、Ｒ3は水素である）が形成されうる。 反応スキームIIIにおける中間体は当業界において発表の方法に従って保護及 び脱保護されうる(例えば、T.W．Greene，Protective Groups in Organic Synth esis、第２版、John Wiley and Sons，New York，1991)。 このようにして得られたグアニジン誘導体及びその塩は当業者公知の方法によ り単離及び精製できうる。 薬効 本発明の化合物は、それらが真核細胞系において永久的に発現されるソマトス タチンレセプターサブタイプにより選択的且つ効率的に結合する点で好ましい。 化合物がレセプターに結合する度合いは その結合親和力としてわかることが認識されるであろう。化合物の親和力は一般 に当該化合物がレセプターに既に結合しているその他の化合物の50％を追い出す ことのできる阻害濃度として表示される。ソマトスタチンレセプターでのリガン ド結合研究において、レセプターにおいて追い出される化合物は放射性作動因子 、例えば125Ｉ−Tyr11−SRIFとする。本発明に従うと、化合物は少なくとも一種 の哺乳動物において臨床学的に有効なIC50をもつことが好ましい。即ち、それは ソマトスタチンレセプターに対する放射能ラベル化作動因子の結合を阻害し、し かも哺乳動物において許容されない副作用をほとんど及ぼさないほどに十分低い IC50をもつべきである。認識されている通り、臨床学的に有効な濃度は数多くの 要因、例えば試験する化合物の薬効力学的特徴及び安定性に依存して変わり、そ れ故化合物毎及び要因毎に実験的に決定しなければならない。一般に、本発明の 化合物の効能は可能な限り高いことが所望され、天然ソマトスタチンと同等以上 が好ましい。ソマトスタチンレセプターにおいて放射能ラベル化作動因子を追い 出す化合物は作動因子又は拮抗因子の２クラスの一方に属しうる。単純なリガン ド結合研究はこれら２つのクラス間の区別をすることはできないであろう。５種 類のソマトスタチンレセプターサブタイプの全て（即ち、SST1，SST2，SST3，SS T4及びSST5）がＧタンパク質サブユニットGiを介してアデニルシクラーゼの活性 を阻害することが示されている(Patel，Y.C．ら、Biochem．Biophys．Res．Comm un.，198：605-612，1994)。フォルスコリンによるアデニルシクラーゼの直接活 性化により、ソマトスタチン作動因子の阻害作用が採用できうる。サイクリック AMP蓄積に対するSRIFの阻害作用を特に復帰させる化合物をソマトスタチンレセ プター拮抗因子と呼ぶ。 当業者にとって、本発明の化合物又は組成物から、ソマトスタチ ンレセプターにおいての作動性又は拮抗性に基づき、多種多様な予防、診断及び 治療処置を供することができうることが明らかであろう。例えば、有効量の化合 物を投与することにより、ヒト又は一定のその他のタイプの哺乳動物において予 防又は治療応答を生み出すことができうる。好適な応答は、Ｉ型及びII型糖尿病 を処置するためのグルカゴン及びインスリン分泌の調節；様々な内分泌性及び外 分泌性腫瘍を処置するための細胞増殖及び生育の阻害；小人症、末端肥大症及び その他の成長異常を処置するための成長ホルモン分泌の調節；自己免疫疾患、リ ウマチ様関節炎及びその他の炎症を処置するための免疫応答の調節；中枢神経に 関連する病気、即ち、疼痛、不安、記憶障害、感情障害及びアルツハイマー病を 処置するためのニューロン活性の調節；うっ血及び下痢を処置するための腸内水 吸収の調節；再狭窄及びアテローム硬化症を処置するための動脈平滑筋細胞増殖 の阻害；ぜん息及び膵線維症を処置するための気道粘膜分泌の阻害；肥満症を処 置するための脂質代謝の調節及びエネルギーバランスの制御；潰瘍を処置するた めの酸分泌の阻害；急性膵炎を処置するための膵臓分泌の阻害である。予防又は 治療応答の供与には所望の応答の開始又は増強、及び所望されない応答の排除又 は抑制を含むことが明らかであろう。 見ての通り、本発明はソマトスタチンレセプターに効率的、且つ選択的に結合 する様々な化合物を提供する。これらの化合物は様々な無機及び有機酸と薬理学 的に許容される塩を形成でき、そしてかかる塩も本発明の範囲に属する。かかる 塩の例は酸付加塩、例えばアセテート、アジペート、ベンゾエート、ベンゼンス ルホネート、ビスルフェート、ブチレート、シトレート、カンホレート、カンホ ルスルホネート、エタンスルホネート、フマレート、ヘミスルフェート、ヘプタ ノエート、ヘキサエート、塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素 酸塩、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネ ート、ニトレート、オキサレート、パモエート、パースルフェート、ピクレート 、ピバレート、プロピオネート、スクシネート、スルフェート、タルテート、ト シレート及びウンデカノエートである。これらの塩は慣用の手段により、例えば 当該生成物の遊離塩基形態を１当量以上の適当な酸と、当該塩が不活性である溶 媒もしくは媒体の中で、又は水の如き溶媒の中で反応させ、その後溶媒等を真空 又は凍結乾燥により除去することにより形成される。塩は存在する塩のアニオン を適当なイオン交換樹脂上で別のアニオンと交換することによっても形成されう る。 別の観点において、本発明は活性成分、即ち、一般式Ｉａもしくは式Ｉｂの化 合物又はそれらの薬理学的に許容される塩を薬理学的に許容される担体又は希釈 剤と共に含んで成る薬理組成物に関連する。 本発明の化合物を含む薬理組成物は例えばRemington's Pharmaceutical Scien ce ，1985に記載の慣用の技術により調製できうる。この組成物は慣用の形態、例 えばカプセル、錠剤、エアロゾール、溶液、懸濁物又は局所塗布物であってよい 。 採用する薬理担体又は希釈剤は慣用の固体又は液体担体であってよい。固体担 体の例はラクトース、テラ、アルバ、スクロース、シクロデキストリン、タルク 、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ ン酸又はセルロースの低級アルキルエーテルである。液体担体の例はシロップ、 ピーナッツオイル、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸ラミド、ポリオキシ エチレン又は水である。 同様に、担体又は希釈剤は任意の当業界において公知の徐放材料、例えば単独 又はワックスと混合されたグリセリルモノステアレー ト又はグリセリルジステアレートを含みうる。 経口投与のために固体担体を使用するなら、この調製品を錠剤化し、粉末もし くはペレット形態でハードゼラチンカプセルの中に入れるか、又はトローチもし くはロゼンジの形状にしてよい。固体担体の量は幅広く変えてよいが、通常は約 25mg〜約１ｇであろう。液体担体を使用するなら、この調製品はシロップ、エマ ルション、ソフトゼラチンカプセル又は無菌注射用液体、例えば水性又は非水性 液体懸濁物又は溶液の形態であってよい。 慣用の錠剤化技術により調製し得る典型的な錠剤は以下のものを含みうる： コア： 活性化合物（遊離化合物又はその塩として） 100mg コロイド状二酸化珪素（Aerosil） 1.5mg セルロース、微結晶（Avicel） 70mg 改質セルロースゴム（Ac−Di−Sol） 7.5mg ステアリン酸マグネシウム コーティング： HPMC 約９mg* Mywacett 9-40 T 約0.9mg* フィルムコーティングのための可塑剤として使用するアシル化モノグリセリド 鼻投与のため、この調製品は液体担体、特にエアロゾール適用のための水性担 体の中に溶解又は懸濁された式Ｉａ又は式Ｉｂの化合物を含みうる。この担体は 添加剤、例えば溶解剤、例えばプロピレングリコール、界面活性剤、吸収増強剤 、例えばレシチン（ホスファチジルコリン）もしくはシクロデキストリン、又は 保存剤、例えばパラベンを含みうる。 一般に、本発明の化合物は単位投与形態当り50〜200mgの活性成分を薬理学的 に許容される担体と共に含んで成る単位投与形態の中に分注される。 本発明に掛かる化合物の用量は患者、例えばヒトに薬剤として投与するとき、 適切には１〜500mg／回、例えば１回の投与当り約１00mgとする。 一般式Ｉａ又は式Ｉｂの化合物はヒトソマトスタチンレセプターに対して結合 する能力をもつことが示された。従って、この化合物は強いソマトスタチンレセ プター親和力を必要とする症状の処置において利用されうる。 かくして、特定の観点において、本発明はソマトスタチンレセプターに対する 結合のための薬理組成物に関連し、この組成物は、活性成分として、一般式Ｉａ 又は式Ｉｂの化合物又はその薬理学的に許容される塩を薬理学的に許容される担 体又は希釈剤と一緒に含んで成る。 更なる観点において、本発明はソマトスタチンレセプターに対する結合の方法 に関連し、この方法はそれを必要とする被検体に有効量の一般式Ｉａもしくは式 Ｉｂの化合物又はその薬理学的に許容される塩を投与することを含んで成る。 更なる観点において、本発明は一般式Ｉａもしくは式Ｉｂ又はその薬理学的に 許容される塩をソマトスタチンレセプターに結合するための医薬品の調製のため の利用に関する。 当業者は多種多様な予防、診断及び治療処置を本発明の合成化合物及び組成物 から提供できることを認識でき、それはこれらの成分と天然のSRIF又はSRIF−28 との競合、即ち、作動性又は拮抗性に大きく基づく。例えば、有効量の本発明の 化合物を投与することにより、ヒト又は一定のその他のタイプの哺乳動物におい て予防又は治 療応答を提供できうる。好適な応答は少なくとも一種のソマトスタチンレセプタ ーサブタイプ（即ち、SST1，SST2，SST3，SST4及びSST5）の活性の調節、即ち、 増強、軽減又は何らかのその他の改質により供される。予防又は治療応答の提供 は所望の応答の開始又は増強、及び所望されない応答の排除又は抑制を含むこと が明らかであろう。 式Ｉａ又は式Ｉｂの化合物は、過剰のＧＨ分泌、胃腸障害、悪性細胞増殖障害 、脈管形成を含んで成る又はそれらに関連する病因の障害の処置、又は血管移植 障害、再狭窄及び血管損傷後の血管閉塞の予防もしくは治療において利用されう る。 式Ｉａ又は式Ｉｂの化合物は薬理学的に許容される酸付加塩の形態で投与する か、又は適宜、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属又は低級アルキルアンモ ニウム塩として投与してよい。かかる塩形態は遊離塩基形態の活性とほぼ同程度 の活性を示すものと信じられている。 任意的に、本発明の薬理組成物は別の活性を示す１又は複数種の化合物、例え ば抗菌性又はその他の薬理学的に活性な物質と組合せて式Ｉａ又は式Ｉｂの化合 物を含んで成りうる。 投与のルートは当該活性化合物を適当な又は所望の作用部位まで効率的に輸送 する任意のルート、例えば経口、経鼻、肺、経皮又は非経腸ルートであってよく 、経口ルートが好ましい。 実施例 式Ｉａ又は式Ｉｂの化合物及びそれらを含む調製品を調製するための方法を以 下の実施例において更に例示するが、それらは限定するものと解釈すべきではな い。 当該化合物の構造は元素分析（MA）、核磁気共鳴(NMR)又はマススペクトル（M S）により確認される。NMRシフト（ｄ）はp.p.m.で 示し、そして選定ピークのみを示す。m.p.は融点であり、そして℃で示し、較正 はしていない。カラムクロマトグラフィーはW.C．Stillら、J．Org．Chem．1978 ，43，2923-2925に記載の技術を利用し、Merckシリカゲル60（Art 9385）で実施 した。出発材料として用いる化合物は公知の化合物であるか、周知の方法により 容易に調製できる化合物である。 略語： TLC ：薄層クロマトグラフィー DMSO：ジメチルスルホキシド min ：分 ｎ ：時間 HPLC−分析： 方法Ａ RP−HPLC分析はUV検出を利用し、254nm及びLichrosorp RP−18 ５mMカラム を用いて実施、溶出は１ml／分とした。このカラムを0.1Ｍの硫酸アンモニウム より成るバッファー（４Ｍの硫酸でpH2.5に調整）中の20％のアセトニトリルで 平衡にし、そして同じバッファー中の20％から80％に至る30分の勾配により溶出 させた。次にこの勾配を５分間100％のアセトニトリルへと延長し、次いで100％ のアセトニトリルによる６分のイソクラチック溶出にかけた。 生物学的アッセイ SST1，SST2，SST3，SST4及びSST5から選ばれるソマトスタチンレセプターに対 する本発明に係る非ペプチド起源のソマトスタチンレセプターリガンド（式Ｉａ 及びＩｂに包括される化合物を含む）の親和力は下記のアッセイを利用して検定 できうる。当業者は、１又は複数のSSTレセプターサブタイプ１〜５に対する親 和力を有する特定のリガンドをスクリーニングするためにどのような調整／改良 を施すかを知っているであろう。更に、当該リガンドを見つけるために大型の化 合物ライブラリーをスクリーニングするため、当業者公知の慣用技術（例えば、 Amersham（商標）SPA Technologyを参照のこと）をこのアッセイを改良するため に利用してよい。当該リガンドを提供するための一の方法は当業者周知の慣用の 技術を利用して非ペプチド起源の化合物ライブラリーを用意し(例えば、Combina torial chemistry in the discovery and development of drugs．Doyle，P.M. ，Journal Of Chemical Technology And Biotechnology（1995）Vol．64，317-2 4)、そして任意的に改良を施した下記のアッセイを利用してかかるリガンドをス クリーニングすることであり、これにより本発明に係るソマトスタチンレセプタ ーリガンドは供与される。 SSTレセプターサブタイプを発現する細胞系 BHK細胞（tk−ts13，ATCC CRL # 1632)及びHEK293細胞（ATCC CRL # 1573)を2 0〜40％の集密度にまで、１％のペニシリン／ストレプトマイシン、10％の胎児 血清及び１％のGlutamax（商標）を含むダルベッコ改良イーグル培地（DMEM）中 で組織培養皿で増殖させた。トランスフェクションの前に、細胞をカルシウムフ リーPBSで２回洗い、次いで20mlの無血清DMEMを細胞に加えた。トランスフェク ションは前述の通りに実施した（製品の詳細：Lipofectamin，Gibco BRL cat．N o．18324-012）。簡単には、哺乳動物発現ベクターpcDNA3（Invitrogen）の中に 挿入されたSSTレセプターサブタイプをコードするcDNA10μｇを300μｌの無菌水 に希釈した。30μｇのLipofectaminを300μｌの無菌水に希釈した。このcDNA及 びLipofectamin溶液を混合し、そして室温で15分放置した。このLipofectamin／ cDNA混合物をこの細胞(SST2についてはHEK 293細胞、その他のレセプターサブタ イプについてはBHK)に、プレートを静かにゆ らしながら滴下した。細胞を16〜24時間インキュベーションし、その後培地を１ mg／mlのGeneticin(Ｇ−418スルフェート)を含む標準培地で置き換えた。１〜２ 週間で出現する耐性コロニーを単離し、そして更なる特性決定のために増殖させ た。 結合アッセイ： 個々のSSTレセプターサブタイプを発現する細胞をバッファー（50mMのトリス −HCl（pH7.4）、１mMのEGTA、５mMのMgCl2)の中に再懸濁し、そしてホモナイズ した。膜をホモジナイゼーション及び遠心分離によりバッファーで２回洗った。 最終膜ペレットをバッファー中で125μｇ／mlのタンパク質濃度において再懸濁 した。75pMの125Ｉ−Tyr11−SRIF(Amersham，１Ｍ−161)を利用する結合アッセ イを250μｌの容量においてミニソーブポリプロピレンチューブの中で二重測定 で実施した。このアッセイをレセプターサブタイプに依存して30〜37℃で30〜90 分インキュベーションした。結合は0.5％のポリエチレンイミン及び0.1％のBSA 中で４時間予備浸漬しておいたWhatman GF／Ｂガラスファイバーフィルターを介 する濾過により停止させた。フィルターを氷冷0.9％の食塩水５mlで３回洗い、 そしてPackard Cobra IIガンマーカウンターで計測した。 機能アッセイ： ヒトSSTレセプターを発現する細胞を24穴組織培養マルチディッシュの中に200 ,000細胞／ウェルで播種し、そして16〜20時間増殖させた。培地を除去し、そし て１）１mMの３−イソブチル−１−メチルキサンチン（IBMX）、２）10μＭのフ ォルスコリン又は培地、及び３）培地、SRIF、SST類似体又は化合物を添加した 新鮮なDMEM培地を加えた。これらのプレートを37℃で15〜30分インキュベーショ ンし、反応培地を除去し、そして細胞を0.1Ｍの水酸化ナトリウムで溶解した。0 .1Ｍの塩酸で中和した後、アリコートをAmersham SPA RIA(RPA 538)を用いるcAMP決定のために取り出した。実施例１ １−（３−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミノ ）プロピル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロピル）チオユレ ア二塩酸塩 窒素雰囲気下に保ったドライピリジン（75ml）中のプロパン−１，３−ジアミ ン（310ml，3.63mol）の溶液に２−ブロモピリジン(70ml，0.73mol)を加えた。 この反応混合物を18時間還流加熱し、冷却し、そして揮発物を真空エバポレーシ ョンした。この残渣にテトラヒドロフラン（１１）を加え、そしてその沈殿物を 濾過除去し、そしてテトラヒドロフラン(0.51)で洗った。この溶媒を真空エバポ レーションし、そしてその残渣を95〜97℃及び２×10-2mbarの蒸留により精製し 、83.37ｇ（76％）のＮ−（ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン を得た。 ドライジメチルスルホキシド(250ml)中の水素化ナトリウム(5.86ｇ；鉱物油中 で60％の分散物；0.1415mol)の混合物にドライジメチルスルホキシド（50ml）中 のＮ−（ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン(20ｇ，0.1323mol) の溶液を室温にて窒素の 雰囲気下でゆっくりと添加した。この反応混合物をガスの発生が止むまで撹拌し た。ドライジメチルスルホキシド(100ml)中の４−プロモベンジルブロミド(36.0 9ｇ，0.1415mol)の溶液を室温でゆっくりと添加した。この反応混合物を48ｈ室 温で撹拌した。この反応混合物を氷冷水(500ml)に注ぎ、そして酢酸エチルで抽 出した(３×250ml)。合わせた有機抽出物を水で洗い(３×150ml)、乾かし(MgSO4 )、濾過し、そして溶媒を真空エバポレーションした。残渣をｎ−ヘプタン（30m l）で洗い、36.77ｇの粗Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イ ル）プロパン−１，３−ジアミンを得た。20ｇの粗生成物を溶出液として９：0. 5：0.5のジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミンを用いるシリカゲル(9 00ml)でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、油としての13.75ｇ（70％） のＮ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロパン−１，３ −ジアミンを得た。 ドライテトラヒドロフラン（20ml）中のＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイ ミド（2.08ｇ，10mmol）の溶液に−10℃においてドライテトラヒドロフラン（20 ml）中のＮ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロパン− １，３−ジアミン（3.20ｇ，10mmol）及び二硫化炭素(4.3ml，70mmol)の溶液を 窒素雰囲気でゆっくりと加えた。この混合物を−10℃で３ｈ、そして室温で48ｈ 撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして溶媒を真空エバポレーションした。 その残渣（5.29ｇ）をジエチルエーテルで抽出し（３×20ml）、そして合わせた 有機抽出物を真空エバポレーションして 油としての3.2ｇ（88％）のＮ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（３−イソチオ シアナトプロピル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミンを得た。 TLC：Ｒf＝0.72（SiO2；酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１：１）。 Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（３−イソチオシアナトプロピル）−Ｎ− （ピリジン−２−イル）アミン（１ｇ，2.76mmol）及び３−（１−トリフェニル メチルイミダゾル−４−イル）プロピルアミン(1.014ｇ，2.76mmol)をクロロホ ルム（10ml）に溶かし、そして４ｈ還流加熱した。この溶媒を真空エバポレーシ ョンにより除去し、そしてその残渣（3.09ｇ）を溶出液として９：0.5：0.5の酢 酸エチル／メタノール／トリエチルアミンを利用するシリカゲル（400ml）での カラムクロマトグラフィーにより精製し、1.59ｇ（80％）の純粋な１−〔３−（ １−トリフェニルメチルイミダゾル−４−イル）プロピル〕−３−〔３−〔Ｎ− （４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミノ〕プロピル〕チオ ユレアを得た。 TLC：Ｒf＝0.59（SiO2；酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン＝９：0.5 ：0.5）。 エタノール（50ml）中の上記のチオユレア（1.59ｇ，2.215mmol） の溶液に１Ｎの塩酸（16ml）を加え、そしてその反応混合物を50℃で10h加熱し た。冷却した反応混合物をジエチルエーテルで洗い（３×30ml）、そしてその水 性相を真空エバポレーションした。その残渣を無水エタノールで抽出し（３×20 ml）、次いで真空エバポレーションし、そして真空乾燥して1.23ｇ（99％）の表 題の化合物を非晶粉末として得た。 実施例２ １−（３−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミノ ）プロピル）−３−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）チオユレア クロロホルム（40ml）中のＮ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２ −イル）プロパン−１，３−ジアミン(1.0ｇ，3.123mmol)の溶液に３−モルホリ ノプロピルイソチオシアネート（593mg，3.123mmol）を加え、そしてこの反応混 合物を還流温度にて20ｈ撹拌した。この反応混合物に10滴の３−モルホリノプロ ピルイソチオシアネートを加え、そしてこの反応混合物を還流温度で更に４ｈ撹 拌した。揮発物を真空エバポレーションし、そしてその残渣（2.05 ｇ）を酢酸エチル（20ml）に溶かし、そして室温で一夜放置した。その沈殿物を 濾過除去し、そして酢酸エチルで洗ってから乾かし、固体としての1.20ｇ（76％ ）の表題の化合物を得た。 TLC：Ｒf＝0.39（SiO2；酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン＝90：５： ５） m.p．121−123℃ HPLC保持時間＝6.68分（５mMのＣ18 ４×250mmのカラム；室温にて25％のア セトニトリル／0.1Ｍの水性硫酸アンモニウムpH2.5で溶出） 実施例３ １−（３−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミノ ）プロピル）−３−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）チオユレア クロロホルム（40ml）中のＮ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２ −イル）プロパン−１，３−ジアミン(1.0ｇ，3.123mmol)の溶液に３−（ジメチ ルアミノ）プロピルイソチオシアネート（460mg，3.123mmol）を加え、そしてこ の反応混合物を還流温度で ５ｈ撹拌した。この揮発物を真空エバポレーションし、そしてその残渣（1.69ｇ ）を溶出液として７：2.5：0.5の酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミンを 用いるシリカゲル(180ml)でのカラムクロマトグラフィーにより精製してシロッ プ（1.41ｇ）を得、それをｎ−ヘプタンから結晶化させて固体としての1.23ｇ（ 85％）の表題の化合物を得た。 TLC：Ｒf＝0.39（SiO2；酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン＝70：25： ５） m.p． 79−81℃ HPLC保持時間＝6.09分（５mM Ｃ18 ４×250mmのカラム；室温にて25％のア セトニトリル／0.1Ｎの水性硫酸アンモニウム、pH2.5により溶出）。 実施例４ １−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（キノリン−２−イル）アミノ 〕プロピル〕−２−ベンゾイル−３−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プ ロピル〕グアニジン 窒素雰囲気下に保ったドライピリジン（25ml）中のプロパン−１，３−ジアミ ン(65.1ml，0.764ml)の溶液に２−クロロ−キノリン（25ｇ，0.153mol）を加え た。この反応混合物を還流温度で18ｈ加熱した。冷却した反応混合物にテトラヒ ドロフラン(100ml)を加え、そしてこの沈殿物を濾過除去し、そしてテトラヒド ロフランで洗った（２×50ml）。この溶媒を真空エバポレーションし、そしてそ の残渣を154℃及び2.5×10-2mbarでの蒸留により精製し、結晶油としての25.34 ｇ（82％）のＮ−（キノリン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミンを得た。 ドライジメチルスルホキシド(100ml)中の水素化ナトリウム(2.64ｇ；鉱物油中 の60％の分散物；63.79mmol)の混合物にドライジメチルスルホキシド（25ml）中 のＮ−（キノリン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン(12ｇ，56.62mmol) の溶液を室温にて窒素雰囲気下でゆっくりと添加した。この反応混合物をガス発 生が止むまで撹拌した。得られる混合物にドライジメチルスルホキシド（50ml） 中の４−ブロモベンジルブロミド(16.27ｇ，63.79mmol)の溶液を室温でゆっくり と加えた。この反応混合物を室温で４日間撹拌し、氷冷水(800ml)に注ぎ、そし て酢酸エチルで抽出した（５×150ml）。合わせた有機抽出物を水で洗い(４×15 0ml)、乾かし(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を真空エバポレーションした。その 残渣(22.27ｇ)をｎ−ヘプタン（30ml）で洗い、20.41ｇの粗Ｎ−（４−ブロモベ ンジル）−Ｎ−（キノリン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミンを得、それ を溶出液としてジクロロメタン／メタノール／ト リエチルアミンの９：0.5：0.5の混合物を利用するシリカゲル(900ml)でのカラ ムクロマトグラフィーにより精製し、油としての13.9ｇ（63％）のＮ−（４−ブ ロモベンジル）−Ｎ−（キノリン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミンを得 た。 ジクロロメタン(100ml)中の上記アミン(8.0ｇ，21.604mmol)の溶液にＮ−ベン ゾイル−ジメチルジチオイミドカーボネート（4.87ｇ，21.604mmol）を加え、そ してこの反応混合物を室温で20ｈ撹拌した。この溶媒を真空エバポレーションし 、そしてその残渣を溶出液として酢酸エチル及びヘプタンの２：１の混合物を利 用するシリカゲル(900ml)でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、10.92ｇ （92％）の１−ベンゾイル−３−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ キノリン−２−イル）アミノ〕−プロピル〕−２−メチルイソチオユレアを得た 。 ドライピリジン（70ml）中の上記イソチオユレア(5.0ｇ，9.133mmol)の溶液に ３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロピルアミン(1.26ｇ，10.05mmol)を加 え、そして得られる混合物を還流温度で10ｈ撹拌し、次いで室温で48ｈ撹拌した 。溶媒を真空エバポレーションし、そしてその残渣を溶出液としてジクロロメタ ン／メタノール／トリエチルアミンの９：0.5：0.5の混合物を利用するシリカゲ ル(600ml)でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、非晶質固体としての3.3 1ｇ（58％）の表題の化合物を得た。 保持時間＝26.10分（５mM Ｃ18 ４×250mmカラム；室温にて10分かけて、15 ％のアセトニトリル／0.1Ｎの水性硫酸アンモニウムから25％のアセトニトリル ／0.1Ｎの水性硫酸アンモニウムpH＝2.5の勾配により溶出）。実施例５ １−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（キノリン−２−イル）アミノ 〕プロピル〕−３−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロピル〕グアニジ ン三塩酸塩 上記ベンゾイルグアニジン(120mg，0.19mmol)を1.5Ｎの塩酸(3.6ml)に溶かし 、そしてアンプルの中で100℃で16h撹拌した。冷却した反応混合物をジエチルエ ーテルで洗い（２×２ml）、そして水性相を真空エバポレーションした。その残 渣をエタノール（10ml）に溶かし、そして真空エバポレーションした。このエバ ポレーション手順を２回繰り返した。これは非晶質固体としての116mg（98％） の表題の化合物を供した。 HPLC保持時間＝7.15分（５mM Ｃ18 ４×250mmカラム；室温で10分かけて16 ％のアセトニトリル／0.1Ｎの水性硫酸アンモニウムから25％のアセトニトリル ／0.1Ｎの水性硫酸アンモニウムpH＝2.5勾配により溶出）。実施例６ １−（２−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）エチル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロ ピル）チオユレア １，２−ジアミノエタン（43ml）中の２，５−ジブロモピリジン（10.0ｇ，42 .2mmol）及びピリジン（4.24ｇ，53.6mmol）の混合物を窒素のもとで18h還流さ せた。この反応混合物を減圧のもとでエバポレーションし、冷却し、そして得ら れる残渣をTHF（150ml）で処理して白色の沈殿物を得た。この沈殿物を濾過し、 そして更なるTHF（100ml）で洗った。濾液のエバポレーションは茶色油を供し、 それを真空蒸留して薄黄色油としての6.48ｇ（71％）のＮ−１−（５−ブロモピ リド−２−イル）エタン−１，２−ジアミンを得た。b.p．134−142℃（0.6mm） DMSO（30ml）中の水素化ナトリウム(0.584ｇ，14.6mmol)及びＮ−１−（５− ブロモピリド−２−イル）エタン−１，２−ジアミン（3.00ｇ，13.9mmol）の60 ％の鉱物油分散物を窒素の下で２ｈ撹拌した。この懸濁物を０〜５℃に冷却し、 そしてDMSO（15ml）中の３，４−ジクロロベンジルクロリド（2.71ｇ，13.9mmol ）を滴下して処理した。室温で一夜撹拌後、この反応混合物を200mlの氷−水混 合物に注ぎ入れた。この混合物を酢酸エチルで抽出し（３×75ml）、そして合わ せた酢酸エチル抽出物を水で洗い（２×50ml）、乾かし（Na2SO4）、濾過し、そ してエバポレーションして油を得た。溶媒系としてCH2Cl2 90：CH3OH ５：Et3N ５を利用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーは黄色油として3.5 ｇ（67％）のＮ−１−（５−ブロモピリド−２−イル）−１−（３，４−ジクロ ロベンジル）エタン−１，２−ジアミンを供した。 THF(30ml)中のジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）（2.74ｇ，13.2mmol） 及び二硫化炭素(10.1ｇ，132.6mmol)の混合物を氷塩 槽の中で−10℃にまで冷却し、そしてTHF(20ml)中のＮ−１−（５−ブロモピリ ド−２−イル）−１−（３，４−ジクロロベンジル）エタン−１，２−ジアミン （5.00ｇ，13.2mmol）の溶液で滴下処理した。この反応混合物を室温にまで温め 、そして窒素の下で一夜撹拌した。減圧下での溶媒の除去は白色の固体を供した 。この固体をジエチルエーテル(200ml)で砕き、そしてジシクロヘキシルチオユ レアを濾過により除去した。この濾液をエバポレーションし、そしてアセトニト リル(100ml)を得られる残渣に加えた。残留ジシクロヘキシル−チオユレアを濾 過し、そしてその濾液を真空エバポレーションして油を得た。CH2Cl2 50：ヘキ サン50：Et3N １を利用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーは白 色固体としての4.31ｇ（78％）の２−〔Ｎ−（５−ブロモピリド−２−イル）− Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）〕アミノエチルイソシアネートを供した。ジ エチルエーテル／ヘキサンからの再結晶化は分析サンプルを供した。mp 83−85 ℃ 分析 Ｃ15Ｈ12ＢｒＣｌ2Ｎ3Ｓについての計算値：Ｃ，47.01；Ｈ，3.16；Ｎ，14.62。 実験値：Ｃ，46.93；Ｈ，3.32；Ｎ，14.56。 THF中の３−〔１−（トリフェニルメチル）イミダゾル−４−イル〕プロピル アミン１（0.87ｇ，2.64mmol）の懸濁物を窒素雰囲気下で０〜５℃にて撹拌し、 そしてTHF(15ml)中の２−〔Ｎ−（５− ブロモピリド−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）〕アミノエチル イソチオシアネート（1.10ｇ，2.64mmol）の溶液で滴下処理した。この反応混合 物を室温にまで温め、そして一夜撹拌した。EtOAc 90：CH3OH ５：Et3N ５を利 用するシリカゲルでのTLCはかなりの出発材料が残っていることを示唆した。こ の反応混合物を24h還流し、そしてその溶媒を減圧下で除去して白色の泡を得た 。溶媒としてEtOAc 90：CH3OH ５：Et3N ５を利用するシリカゲルでのフラッシ ュクロマトグラフィーは無色油としての1.72ｇ（87％）のトリチル保護化チオユ レアを供した。この油を２ＮのHCl(40ml)に懸濁し、そして窒素の下で８ｈ還流 した。沈殿したトリフェニルメタノールを濾過し、そしてその濾液を減圧下でエ バポレーションして泡を得た。この泡を１ＮのNaOH（60ml）に懸濁し、そしてEt OAc(３×75ml)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水で洗い（２×50ml） 、乾かし（Na2SO4）、濾過し、そしてエバポレーションし、ヘキサンで砕いて白 色の吸湿性泡としての765mg（57％）の表題の化合物を得た。 分析 Ｃ21Ｈ23ＢｒＣｌ2Ｎ6Ｓについての計算値：Ｃ，46.50；Ｈ，4.28；Ｎ，15.50。 実験値：Ｃ，45.13；Ｈ，5.00；Ｎ，16.22。実施例７ １−（２−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）エチル）−３−（２−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）エチ ル）チオユレア THF(40ml)中のヒスタミン(320mg，2.88mmol)の懸濁物をTHF(15ml)中の２−〔 Ｎ−（５−ブロモピリド−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）〕ア ミノエチル）イソチオシアネート（1.20ｇ，2.88mmol）の溶液で処理した。この 反応混合物を窒素雰囲気下で48ｈ撹拌し、そして溶媒を減圧下で除去して泡を得 た。EtOAc90：CH3OH ５：濃NH4OH ５の溶媒系を利用するシリカゲルでのフラッ シュクロマトグラフィーは白色の泡としての987mg（67％）の表題の化合物を供 した。 分析 Ｃ20Ｈ21ＢｒＣｌ2Ｎ6Ｓについての計算値：Ｃ，45.46；Ｈ，4.01；Ｎ，15．91 。 実験値：Ｃ，44.90；Ｈ，424；Ｎ，15.79。実施例８ １−（２−（Ｎ−（５−ニトロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）エチル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロ ピル）チオユレア Ｎ−１−（５−ブロモピリド−２−イル）−１−（３，４−ジクロロベンジル ）エタン−１，２−ジアミンの合成に関して記載したものと同じようにして、DM SO（25ml）中の水素化ナトリウム(0.692ｇ，17.3mmol)、Ｎ−１−（５−ニトロ ピリド−２−イル）エタン−１，２−ジアミン（3.00ｇ，16.5mmol）及び３，４ −ジクロロベンジルクロリド（3.22ｇ，16.5mmol）は油を供した。溶媒としてEt OAc 60：CH3OH 40：濃NH4OH １を利用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグ ラフィーは油としての2.84ｇ（51％）のＮ−１−（５−ニトロピリド−２−イル ）−１−（３，４−ジクロロベンジル）エタン−１，２−ジアミンを供した。 ２−〔Ｎ−（５−ブロモピリド−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジ ル）〕アミノエチルイソチオシアネートの合成について記載のものと似た手順を 利用し、THF(60ml）中のDCC（1.70ｇ，8.21mmol）、二硫化炭素（6.70ｇ，88mmo l）及びＮ−１−（５−ニトロピリド−２−イル）−１−（３，４−ジクロロベ ンジル）エタン−１，２−ジアミン（2.80ｇ，8.21mmol）は暗黄色の固体を供し た。溶媒系としてヘキサン50：CH2Cl2 50：Et3N １を利用するシリカゲルでのフ ラッシュクロマトグラフィーは黄色固体としての2.20ｇ（71％）の２−〔Ｎ−（ ３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（５−ニトロピリド−２−イル）〕アミノエ チルイソチオシアネートを供した。 mp 104−106℃分析 Ｃ15Ｈ12Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2Ｓについての計算値：Ｃ，47.01；Ｈ，3.16；Ｎ，14.62。 実験値：Ｃ，46.93；Ｈ，3.32；Ｎ，14.56。 THF(20ml)中の３−〔１−（トリフェニルメチル）イミダゾル−４−イル）プ ロピルアミン(959mg，2.61mmol)の懸濁物を氷冷水槽の中で０〜５℃に冷やし、 そしてTHF(40ml)中の２−〔Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（５−ニ トロピリド−２−イル）〕 アミノエチルイソチオシアネート（1.00ｇ，2.61mmol）で滴下処理した。窒素雰 囲気下で室温にして一夜撹拌後、溶媒を減圧下で除去して2.1ｇの黄色泡を得た 。中間トリチル保護化チオユレアを１ＮのHCl(35ml)に懸濁し、そして1.5ｈ還流 した。この溶液を濾過し、ジエチルエーテルで抽出し(２×200ml)、６ＮのNaOH で塩基性にし、そしてEtOAcで抽出した(３×100ml)。合わせた酢酸エチル抽出物 を水で洗い(３×100ml)、乾かし（Na2SO4）、そして真空エバポレーションして 泡を得た。CH2Cl2 90：CH3OH 10：濃NH4OH １の溶媒系を利用するシリカゲルで のフラッシュクロマトグラフィーは黄色泡としての500mg（38％）の表題の化合 物を供した。 分析 Ｃ21Ｈ23Ｃｌ2Ｎ7Ｏ2Ｓについての計算値：Ｃ，46.60；Ｈ，4.57；Ｎ，19.29。 実験値：Ｃ，49.89；Ｈ，4.86；Ｎ，18.86。実施例９ １−（２−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）エチル）−３−（３−（ピリジン−１−イル）プロピル）チ オユレア THF(50ml)中のＮ−（３−アミノプロピル）ピロリジン(354mg，2.76mmol)の溶 液を氷冷水槽の中で窒素雰囲気下で０〜５℃に冷やし、そしてTHF(25ml)中の２ −〔Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（５−ニトロピリド−２−イル） 〕アミノエチルイソチオシアネート（1.19ｇ，2.76mmol）で処理した。この反応 混合物を室温にまで温め、そして一夜撹拌した。減圧下での溶媒の除去は油を供 し、それをヘキサン−EtOAcによる粉砕により固化した。EtOAc−ヘキサンからの 再結晶化は白色固体としての1.03ｇ（66％）の表題の化合物を供した。 mp 123−125℃。 分析 Ｃ22Ｈ28ＢｒＣｌ2Ｎ5Ｓについての計算値：Ｃ，48.44；Ｈ，5.18；Ｎ，12.84。 実験値：Ｃ，48.40；Ｈ，5.26；Ｎ，12.77。実施例10 １−（２−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）エチル）−３−（３−ジメチルアミノプロピル）チオユレア THF(25ml)中のＮ−１−（５−ブロモピリド−２−イル）−１−（３，４−ジ クロロベンジル）エタン−１，２−ジアミン（1.00ｇ，2.67mmol）の溶液を窒素 雰囲気下で０〜５℃に冷やし、そしてTHF(15ml)中の３−（ジメチルアミノ）プ ロピルイソチオシアネート(385mg，2.67mmol)の溶液で滴下処理した。室温で一 夜撹拌後、溶媒を減圧で除去して油を得た。EtOAc 85：CH3OH 15：濃NH4OH １の 溶媒系を利用するシリカゲルでのクロマトグラフィーは白色泡としての900mg（6 5％）の表題の化合物を供した。 実施例11 １−（３−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミノ ）プロピル）−３−（３−（イミダゾル−１−イル） プロピル）チオユレア二臭素酸塩 Ｎ−１−（５−ブロモピリド−２−イル）エタン−１，２−ジアミンの合成方 法に従い、２−ブロモピリジン（20.0ｇ，126.7mmol）、ピリジン(12.7ｇ，160. 8mmol)及び１，３−ジアミノプロパン（47.4ｇ，639mmol)は暗茶色油を供した。 真空蒸留は薄黄色油としての9.19ｇ（48％）のＮ−１−（ピリジル）プロパン− １，３−ジアミンを供した。 bp 111−114℃（0.65mm）。 Ｎ−１−（５−ブロモピリド−２−イル）−１−（３，４−ジクロロベンジル ）エタン−１，２−ジアミンの合成について記載した手順に従い、DMSO（50ml） 中のＮ−１−（ピリジル）プロパン−１，３−ジアミン（5.00ｇ，33.1mmol）、 60％の鉱物油分散物としての水素化ナトリウム（1.39ｇ，34.8mmol）及び４−ブ ロモベンジルブロミド（8.27ｇ，33.1mmol）は黄色油を供した。溶媒系としてCH2 Cl2 90：CH3OH ５：Et3N ５を利用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラ フィーは薄黄色油としての2.28ｇ（22％）のＮ−１ −（４−ブロモベンジル）−Ｉ−（ピリド−２−イル）プロパン−１，３−ジア ミンを供した。 THF(15ml)中のＮ−１−（４−ブロモベンジル）−１−（ピリド−２−イル） プロパン−１，３−ジアミン(616mg，1.92mmol)の溶液をTHF(10ml)中の３−（イ ミダゾル−１−イル）プロピルイソチオシアネート(323mg，1.92mmol)で窒素雰 囲気下において滴下処理した。室温で一夜撹拌後、固体を濾過した。減圧下での 溶液のエバポレーションは黄色油を供し、それをメタノールに溶かし、そしてメ タノール性臭化水素で酸性にした。ジエチルエーテルの添加は曇った溶液を供し 、それは冷蔵庫の中で放置すると薄い褐色の固体となった。この固体を濾過し、 そして乾燥して0.94ｇ（75％）の表題の化合物を得た。無水エタノール−ジエチ ルエーテルからの再結晶化は分析サンプルを供した。 mp 199−201℃。 分析 Ｃ22Ｈ29Ｂｒ3Ｎ6Ｓについての計算値：Ｃ，40.69；Ｈ，4.51；Ｎ，12.95。 実験値：Ｃ，39.96；Ｈ，4.52；Ｎ，12.65。実施例12 １−（３−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミノ ）プロピル）−３−（４−（Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミノ）プロピル）チ オユレア Ｎ−１−（５−ブロモピリド−２−イル）エタン−１，２−ジアミンの合成に ついての方法に従い、２−ブロモピリジン(20.0ｇ，126.7mmol)、ピリジン(12.7 ｇ，160.8mmol)及び１，３−ジアミノプロパン(47.4ｇ，639mmol)は暗茶色油を 供した。真空蒸留は薄黄色油としての9.19ｇ（48％）のＮ−１−（ピリジル）プ ロパン−１，３−ジアミンを供した。 bp 111−114℃（0.65mm）。 THF(25ml)中のＮ−１−（ピリジル）プロパン−１，３−ジアミン(419mg，2.7 6mmol)の溶液を窒素雰囲気下で０〜５℃に冷やし、そしてTHF(10ml)中の３−〔 Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリド−２−イル）〕アミノプロピルイソ チオシアネート（1.00ｇ，2.76mmol）で滴下処理した。室温で一夜撹拌後、溶媒 を減圧下で除去して油を得た。この油をCH2Cl2 90：CH3OH ５：Et3N ５の溶媒系 を利用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、50mlの画分を ９本得た。画分３〜９の合わせ、そして溶媒を減圧下で除去し、油として1.31ｇ （92％）の表題の化合物を得た(Ｒf＝0.5)。分析 Ｃ24Ｈ29ＢｒＮ6Ｓについての計算値：Ｃ，56.14；Ｈ，5.69；Ｎ，16.37。 実験値：Ｃ，56.10；Ｈ，5.73；Ｎ，16.34。実施例13 １−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）プロピル）−３−（３−（イミダゾル−１−イル）プロピル ）チオユレア Ｎ−１−（５−ブロモピリド−２−イル）−１−（３，４−ジクロロベンジル ）エタン−１，２−ジアミンの合成について記載した方法に従い、DMSO（45ml） 中のＮ−１−（５−ブロモピリジル）プロパン−１，３−ジアミン（5.00ｇ，21 .7mmol）、水素化ナトリウムの60％の鉱物油懸濁物(0.914ｇ，22.9mmol)及び３ ，４−ジクロロベンジルクロリド（4.25ｇ，21.7mmol）は油を供した。溶媒とし てCH2Cl2 90：CH3OH ５：Et3N ５を利用するシリカゲルでのフラッシュクロマト グラフィーは油としての4.92ｇ（58％）のＮ−１−（５−ブロモピリド−２−イ ル）−１−（３，４−ジクロロベンジル）プロパン−１，３−ジアミンを供した 。 THF中のＮ−１−（５−ブロモピリド−２−イル）−１−（３，４−ジクロロ ベンジル）プロパン−１，３−ジアミン（1.00ｇ，2.57mmol）の溶液を窒素雰囲 気下で０〜５℃に冷却し、そしてTHF(15ml)中の３−（１−イミダゾル）プロピ ルイソチオシアネート(43 2mg，2.57mmol)で滴下処理した。この反応混合物を室温にまで温め、そして一夜 撹拌した。減圧下での溶媒の除去は半固体を供した。ジエチルエーテル−石油エ ーテルによる粉砕は固体を供し、それを酢酸エチル−ジエチルエーテルから再結 晶化させ、450mg（31％）の表題の化合物を供した。 mp 94−97℃（分解）。 分析 Ｃ22Ｈ25ＢｒＣｌ2Ｎ6Ｓについての計算値：Ｃ，47.49；Ｈ，4.53；Ｎ，15.11。 実験値：Ｃ，47.23；Ｈ，4.59；Ｎ，14.98。実施例14 １−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）プロピル）−３−（４−（Ｎ−ピリジン−２−イル）アミノ ）プロピル）チオユレア 一般的な方法を利用し、THF(45ml)中のDCC（1.94ｇ，9.35mmol）、二硫化炭素 (7.62ｇ，100mmol)及びＮ−１−（５−ブロモピリド−２−イル）−１−（３， ４−ジクロロベンジル）プロパン−１，３−ジアミン（3.64ｇ，9.35mmol）は油 を供した。溶媒してヘキサン70：EtOAc 30：Et3N １を利用するシリカゲルでの フラッシュクロマトグラフィーによる精製は油としての3.19ｇ（79％）の３−〔 Ｎ−（５−ブロモピリド−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）〕ア ミノプロピルイソチオシアネートを供した。 分析 Ｃ16Ｈ14ＢｒＣｌ2Ｎ3Ｓについての計算値：Ｃ，44.56；Ｈ，3.28；Ｎ，9.75。 実験値：Ｃ，44.39；Ｈ，3.42；Ｎ，9.79。 THF(30ml)中のＮ−１−（４−ブロモベンジル）−１−（ピリド−２−イル） プロパン−１，３−ジアミン(352mg，2.32mmol)の溶液を窒素下で０〜５℃に冷 やし、そしてTHF(20ml)中の３−〔Ｎ−（５−ブロモピリド−２−イル）−Ｎ− （３，４−ジクロロベンジル）〕アミノプロピルイソチオシアネート（1.00ｇ， 2.32mmol）で滴下処理した。室温で一夜撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、油を得 た。CH2Cl2 98：CH3OH １：Et3N １の溶媒系を利用するシリカゲルでのフラッシ ュクロマトグラフィーは油として表題の化合物を供し、それはヘキサンとの粉砕 により固化した。酢酸エチル−ヘキサ ンからの再結晶化は吸湿性の固体を供した。 mp 88℃（分解）； 分析 Ｃ24Ｈ27ＢｒＣｌ2Ｎ6Ｓについての計算値：Ｃ，49.50；Ｈ，4.67；Ｎ，14.43。 実験値：Ｃ，49.28；Ｈ，4.57；Ｎ，14.21。実施例15 １−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）プロピル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プ ロピル）チオユレア THF(50ml)中の３−〔１−（トリフェニルメチル）イミダゾル−４−イル〕プ ロピルアミン（1.32ｇ，3.60mmol）の懸濁物にTHF(2 5ml)中の３−〔Ｎ−（５−ブロモピリド−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）〕アミノプロピルイソチオシアネート（1.55ｇ，3.60mmol）を窒素雰 囲気下で０〜５℃において滴下した。この反応混合物を室温にまで温め、そして 一夜撹拌した。減圧下での溶媒の除去は油を供した。EtOAc 92：CH3OH ４：Et3N ４の溶媒系を利用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーは2.10ｇ （73％）のトリチル−保護化チオユレアを供した。この油を２ＮのHCl(50ml）に 懸濁し、そして７ｈ還流した。沈殿したトリフェニルメタノールを濾過し、そし て水性酸を減圧下でエバポレーションして泡を得た。この吸湿性塩酸塩を１Ｎの NaOHで遊離塩基へと変換し、そして水性層をEtOAcで抽出した（３×75ml）。合 わせた抽出物を水で洗い（２×50ml）、乾かし（Na2SO4）、濾過し、そしてエバ ポレーションして600mgの泡を得た。溶媒系としてEtOAc 85：CH3OH 15：濃NH4OH １を利用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製は固体の泡としての533 mg（27％）の表題の化合物を供した。分析 Ｃ22Ｈ25ＢｒＣｌ2Ｎ6Ｓについての計算値：Ｃ，47.49；Ｈ，4.54；Ｎ，15.11。 実験値：Ｃ，47.48；Ｈ，4.48；Ｎ，14.96。実施例16 １−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（（ナフト−１−イ ル）メチル）アミノ）プロピル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル） プロピル）チオユレア Ｎ−１−（５−ブロモピリド−２−イル）エタン−１，２−ジアミンの合成に ついての方法を従い、２，５−ジブロモピリジン（4.40ｇ，18.6mmol）、ピリジ ン（1.86ｇ，23.6mmol）及び１，３−ジアミノプロパン（25ml）は油を供した。 真空蒸留は油としての2.69ｇ（63％）のＮ−１−（５−ブロモピリジル）プロパ ン−１，３−ジアミンを供した。 bp 135−139℃（0.1mm）； Ｎ−〔１−（５−ブロモピリド−２−イル）−１−（ナフタル−１−イル）メ チル〕プロパン−１，３−ジアミン（３ｅ）。Ｎ−１−（５−ブロモピリド−２ −イル）−１−（３，４−ジクロロベンジル）エタン−１，２−ジアミンの合成 について記載の方法を利用 し、DMSO（60ml）中のＮ−１−（５−ブロモピリジル）プロパン−１，３−ジア ミン（8.71ｇ，37.9mmol）、水素化ナトリウムの60％の鉱物油分散物（1.67ｇ， 41.6mmol）及び１−（ブロモメチル）ナフタレン（9.21ｇ，41.6mmol）は油を供 した。CH2Cl2 50：CH3OH50：濃水酸化アンモニウム１を利用するシリカゲルでの フラッシュクロマトグラフィーは油としての5.10ｇ（35％）のＮ−〔１−（５− ブロモピリド−２−イル）−１−（ナフタル−１−イル）メチル〕プロパン−１ ，３−ジアミンを供した。 ２−〔Ｎ−（５−ブロモピリド−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジ ル）〕アミノエチルイソチオシアネートの調製について記載の手順に従い、THF （140ml）中のDCC(2.32ｇ，10.8mmol)、二硫化炭素(8.80ｇ，115mmol)及びＮ− 〔１−（５−ブロモピリド−２−イル）−１−（ナフタル−１−イル）メチル〕 プロパン−１，３−ジアミン（4.00ｇ，10.8mmol）は油を供した。ヘキサン50： CH2Cl2 50：Et3N １の溶媒系を利用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラ フィーは無色の油としての３−〔Ｎ−（５−ブロモピリド−２−イル）−Ｎ−（ ナフタル−１−イル）メチル〕アミノプロピルイソチオシアネートを供した。 ３−〔１−（トリフェニルメチル）イミダゾル−４−イル）プロピルアミン（ 1.24ｇ，3.38mmol）の溶液をTHF(20ml)に溶かし、そしてTHF(20ml)中の３−〔Ｎ −（５−ブロモピリド−２−イル）−Ｎ−（ナフタル−１−イル）メチル〕アミ ノプロピルイソチオシアネート（1.40ｇ，3.38mmol）の溶液を窒素雰囲気下で０ 〜５℃において滴下した。この反応混合物を室温にまで温め、そして一夜撹拌し た。この溶媒を減圧下でエバポレーションして油を得、これをEtOAc 92：CH3OH ４：Et3N ４の溶媒系を利用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー により精製した。TLCにより均質な画分を合わせ、そしてエバポレーションして2 .63ｇのトリチル保護化チオユレアを得た。この油を１ＮのHCl(60ml)に懸濁し、 そして1.5ｈ還流した。沈殿物を濾過し、そして濾液をジエチルエーテルで抽出 した(２×100ml)。水性層をNaOHで塩基性にし、そして酢酸エチルで抽出した(３ ×100ml)。合わせた酢酸エチル抽出物を水で洗い（２×50ml）、乾かし（Na2SO4 ）、濾過し、そしてエバポレーションして油を得た。CH2Cl2 90：CH3OH 10：濃N H4OH １の溶出液を利用するフラッシュクロマトグラフィーは泡としての1.10ｇ （61％）の表題の化合物を供した。 分析 Ｃ25Ｈ29ＢｒＮ6Ｓについての計算値：Ｃ，58.09；Ｈ，5.45；Ｎ，15.64。 実験値；Ｃ，57.72；Ｈ，5.62；Ｎ，15.61。実施例17 １−（４−アミノブチル）−３−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル ）−Ｎ−（（ナフト−１−イル）メチル）アミノ）プロピル）チオユレア THF(25ml)中の（４−フタルイミドブチル）アミン塩酸塩（688mg，2.7mmol） 及びトリエチルアミン（547mg，5.4mmol）の溶液を室温で２ｈ撹拌した。この反 応混合物にTHF(20ml)中の３−〔Ｎ−（５−ブロモピリド−２−イル）−Ｎ−（ フタナル−１−イル）メチル〕アミノプロピルイソチオシアネート(1114mg，2.7 mmol)の溶液を滴下し、そしてこの混合物を窒素下で一夜撹拌した。沈殿したト リエチルアミン塩酸塩を濾過し、そしてその濾液を減圧エバポレーションして油 を得た。CH2Cl2 100：CH3OH ２：濃NH4OH １の溶媒 系を利用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製は1.08ｇ の黄色泡を供した。この泡をエタノール（20ml）及び85％のヒドラジン水和物(6 41mg，12.7mmol)の混合物の中に懸濁し、そしてこの混合物を５ｈ還流した。こ の混合物を濾過して沈殿したフタルヒドラジドを除去し、そしてこの溶媒を減圧 下で除去して油状残渣を得た。この油をCH2Cl2（75ml）に溶かし、水で洗い（３ ×50ml）、分離し乾かし（Na2SO4）、濾過し、そして薄黄色泡としての700mgの アミンを得た。溶媒としてEtOAc 50：CH3OH 50：濃NH4OH １を利用するシリカゲ ルでのフラッシュクロマトグラフィーは白色泡としての650mg（48％）の表題の 化合物を供した。 実施例18 １−（４−アミノブチル）３−〔３−〔Ｎ−（５−ブロモピリド−２−イル）〕 −〔Ｎ−（３ ４−ジクロロベンジル）〕アミノプロピル〕チオユレア （４−フタルイミドブチル）アミン塩酸塩（1.50ｇ，5.89mmol）及びトリエチ ルアミン（1.49ｇ，14.7mmol）の懸濁物を窒素のもとで３ｈ室温にて撹拌し、そ してTHF(50ml)中の３−〔Ｎ−（５−ブロモピリド−２−イル）−Ｎ−（３，４ −ジクロロベンジル）〕アミノプロピルイソチオシアネート（2.54ｇ，5.89mmol ）の溶液を滴下した。一夜撹拌後、その沈殿物を濾過し、そしてその濾液を減圧 下でエバポレーションして油を得た。溶媒としてCH2Cl2 100：CH3OH １：濃水酸 化アンモニウム1.5を利用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーは 油としての2.06ｇの中間体フタルイミドを供した。この油を85％のヒドラジン水 和物（635mg，12.7mmol）及び無水エタノール（75ml）の混合物に溶かし、そし て８ｈ還流した。この反応混合物を冷却し、濾過し、そしてエバポレーションし て油を得た。無水エタノール（25ml）を加え、そしてこの溶液を減圧下で濃縮し た。得られる残渣をジエチルエーテル(200ml)と水（50ml）とで分配し、そして ジエチルエーテル相を分離し、乾かし（Na2SO4）、濾過し、そして減圧下でエバ ポレーションした。EtOAc 50：CH3OH ５：濃NH4OH 1.2を利用するシリカゲルで のフラッシュクロマトグラフィーは無色の油としての1.15ｇ（70％）の表題の化 合物を供した。 分析 Ｃ20Ｈ26ＢｒＣｌ2Ｎ5Ｓについての計算値：Ｃ，42.26：Ｈ，5.05；Ｎ，13.49。 実験値：Ｃ，46.09；Ｈ，5.10；Ｎ，12.90。実施例19 １−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）プロピル）−３−（３−ピロリジン−１−イル）プロピル） チオユレア THF(50ml)中のＮ−（３−アミノプロピル）ピロリジン(354mg，2.76mmol)の溶 液を窒素雰囲気下で０〜５℃に冷却し、そしてTHF(25ml)中の３−〔Ｎ−（５− ブロモピリド−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）〕アミノプロピ ルイソチオシアネート（1.19ｇ，2.76mmol）を滴下した。この反応混合物を室温 にまで温め、そして一夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去して油を得、それはヘキ サン−酢酸エチルと粉砕することで固化した。酢酸エチル−ヘキサンからの再結 晶化は白色固体としての1.03ｇ（66％）の表題の化合物を供した。 mp 122−124℃； 分析 Ｃ23Ｈ30ＢｒＣｌ2Ｎ5Ｓについての計算値：Ｃ，49.39；Ｈ，5.41；Ｎ，12.52。 実験値：Ｃ，49.14；Ｈ，5.44；Ｎ，12.45。実施例20 １−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）プロピル）−３−（２−（ピリド−２−イル）エチル）チオ ユレア THF(50ml)中の２−（２−アミノエチル）ピリジン（0.33ｇ，2.71mmol）の溶 液を窒素雰囲気下で０〜５℃に冷やし、そしてTHF(25ml)中の３−〔Ｎ−（５− ブロモピリド−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）〕アミノプロピ ルイソチオシアネート（1.17ｇ，2.71mmol）の溶液で処理した。この反応混合物 を室温にまで温め、そして一夜撹拌した。減圧下での溶媒の除去は油を供し、そ れを溶媒系としてEtOAc 96：CH3OH ４：濃NH4OH １を利用するシリカゲルでのフ ラッシュクロマトグラフィーにより精製した。TLCによる均質な画分を合わせ、 そしてエバポレーションして泡としての1.11ｇ（74％）の表題の化合物を得た。 分析 Ｃ23Ｈ24ＢｒＣｌ2Ｎ5Ｓについての計算値：Ｃ，49.93；Ｈ，4.37；Ｎ，12.66。 実験値：Ｃ，49.81；Ｈ，4.43；Ｎ，12.42。実施例21 １−（４−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミノ ）ブチル）−３−（３−（イミダゾル−１−イル）プロピル）チオユレア Ｎ−１−（５−ブロモピリド−２−イル）エタン−１，２−ジアミンについて 記載した一般的な方法に従い、２−ブロモピリジン(20.0ｇ，126.7mmol)、１， ４−ジアミノブタン（56.3ｇ，639mmol）及びピリジン(12.7ｇ，160.8mmol)は薄 黄色油として11.5ｇ（55％）のＮ−１−（ピリド−２−イル）ブタン−１，４− ジアミンを供した。 bp 103−105℃（0．05mm）。 Ｎ−１−（５−ブロモピリド−２−イル）−１−（３，４−ジクロロベンジル ）エタン−１，２−ジアミンの調製についての記載と似たようにして、DMSO（60 ml）中の水素化ナトリウムの60％の分散物（1.27ｇ，31.8mmol）、Ｎ−１−（ピ リド−２−イル）ブタン−１，４−ジアミン（10.1ｇ，30.3mmol）及び４−ブロ モベンジルブロミド（7.57ｇ，30.3mmol）は油を供した。CH2Cl2 90：CH3OH ５ ：Et3N ５を利用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーは粘性油と しての4.29ｇ（57％）のＮ−１−（４−ブロモベンジル）−１−（ピリド−２− イル）ブタン−１，４−ジアミンを供した。 THF(30ml)中のＮ−１−（４−ブロモベンジル）−１−（ピリド−２−イル） ブタン−１，４−ジアミン（＃1.11ｇ，3.34mmol）の溶液をTHF(10ml)中の３− （イミダゾル−１−イル）プロピルイソチオシアネート(559mg，3.34mmol)の溶 液で滴下処理した。窒素下 で室温にて一夜撹拌後、溶媒を減圧下で除去して油を得た。この油を無水エタノ ールに溶かし、そしてエタノール性塩化水素で酸性にした。ジエチルエーテルの 添加は非常に吸湿性の固体を供した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を10％ のNaOH(100ml)と塩化メチレン（50ml）とで分配した。塩基性層を塩化メチレン で抽出し（２×50ml）、そして合わせた有機抽出物を水で洗い（２×50ml）、乾 かし（Na2SO4）、濾過し、そしてエバポレーションした。得られる油をジエチル エーテルと粉砕し、950mg(57％)の褐色固体を得た。酢酸エチル−ジエチルエー テルからの再結晶化は691mg(41％)の表題の化合物を供した。 mp 122-124℃； 分析 Ｃ23Ｈ28ＢｒＮ6Ｓについての計算値：Ｃ，54.48；Ｈ，5.84；Ｎ，16.76。 実験値：Ｃ，55.04；Ｈ，5.90；Ｎ，16.67。実施例22 １−（４−（Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル） アミノ）ブチル）−３−（３−（イミダゾル−１−イル）プロピル）チオユレア 一般的な方法に従い、水素化ナトリウムの60％の鉱物油分散物(613mg，15.3mm ol)、Ｎ−１−（ピリド−２−イル）ブタン−１，４−ジアミン（2.41ｇ，14.6m mol）及び３，４−ジクロロベンジルブロミド（3.50ｇ，14.6mmol）は油を供し た。CH2Cl2 50：CH3OH 50：濃NH4OH １の溶媒系を利用するフラッシュクロマト グラフィーによる精製は0.950ｇ（20％）薄緑色の油を供した。 THF(20ml)中のＮ−１−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（ピリド−２− イル）ブタン−１，４−ジアミン（900mg，2.79mmol）の溶液をTHF(15ml)中の３ −（イミダゾル−１−イル）プロピルイソチオシアネート(470mg，2.79mmol)で 滴下処理した。窒素のもとで一夜撹拌後、溶媒を減圧下で除去した。得られる残 渣をCH2Cl2100：CH3OH 10：濃水酸化アンモニウム１の溶媒系を利用してシリカ ゲルでフラッシュクロマトグラフィーにかけて黄色泡を得た。この泡をメタノー ル−水と粉砕し、白色固体を得た。塩化メチレン−ジエチルエーテルからの再結 晶化は白色結晶固体としての659mg(48％)の表題の化合物を供した。 mp 112-113.5℃； 分析 Ｃ23Ｈ28Ｃｌ2Ｎ6Ｓについての計算値：Ｃ，56.20；Ｈ，5.75；Ｎ，17.10。 実験値：Ｃ，56.03；Ｈ，5.82；Ｎ，16.99。実施例23 １−（４−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）ブチル）−３−（３−（イミダゾル−１−イル）プロピル） チオユレア Ｎ−１−（５−ブロモピリド−２−イル）エタン−１，２−ジアミンの合成に ついて記載した方法を利用し、２，５−ジブロモピリジン（10.0ｇ，42.2mmol） 、１，４−ジアミノブタン(52.6ｇ，597mmol)及びドライピリジン（4.20ｇ，53. 2mmol）は茶色の油を供した。真空蒸留は無色油としての7.87ｇ（76％）のＮ− １−（５−ブロモピリド−２−イル）ブタン−１，４−ジアミンを供した。 bp 165−170℃（0.8mm）； Ｎ−１−（５−ブロモピリド−２−イル）−１−（３，４−ジクロロベンジル ）エタン−１，２−ジアミンについて記載したものと類似の方法を利用し、DMSO （75ml）中の水素化ナトリウムの60％の鉱物油分散物（1.20ｇ，30.1mmol）、Ｎ −１−（５−ブロモピリド−２−イル）ブタン−１，４−ジアミン（7.00ｇ，28 .7mmol）及びジクロロベンジルクロリド（5.62ｇ，28.7mmol）は油を供した。CH2 Cl2 50：CH3OH 50：濃NH4OH １の溶媒系を利用するシリカゲルでのフラッシュ クロマトグラフィーは油としての2.32ｇ（20％）のＮ−１−（５−ブロモピリド −２−イル）−１−（３，４−ジクロロベンジル）ブタン−１，４−ジアミンを 供した。 THF(20ml)中のＮ−１−（５−ブロモピリド−２−イル）−１−（３，４−ジ クロロベンジル）ブタン−１，４−ジアミン（1.01ｇ，2.48mmol）の溶液にTHF( 15ml)中の３−（イミダゾル−１−イル ）プロピルイソチオシアネート(431mg，2.48mmol)を滴下した。窒素下で室温に おいて一夜撹拌後、溶媒を減圧下で除去した。得られる残渣をヘキサン−ジエチ ルエーテルと粉砕し、固体を得た。塩化メチレン−ジエチルエーテルからの再結 晶化は白色結晶としての1.00ｇ（71％）の表題の化合物を供した。 mp 139−141℃； 分析 Ｃ23Ｈ27ＢｒＣｌ2Ｎ6Ｓについての計算値：Ｃ，48.42；Ｈ，4.78；Ｎ，14.74。 実験値：Ｃ，48.24；Ｈ，4.89；Ｎ，14.63。実施例24 １−（４−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）ブチル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロ ピル）チオユレア THF(45ml)中のDCC（858mg，4.16mmol）、二硫化炭素（1.85ｇ，44.2mmol）及 びＮ−１−（５−ブロモピリド−２−イル）−１−（３，４−ジクロロベンジル ）ブタン−１，４−ジアミン（1.68ｇ，4.16mmol)の混合物は油を供した。ヘキ サン80：EtOAc 20：Et3N １の溶媒系を利用するシリカゲルでのフラッシュクロ マトグラフィーによる精製は油としての1.53ｇ（83％）の４−〔Ｎ−（５−ブロ モピリド−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）〕アミノブチルイソ チオシアネートを供した。 THF(20ml)中の３−（１−トリフェニルメチル−1Ｈ−イミダゾル−４−イル） プロピルアミン（0.50ｇ，1.51mmol）の懸濁物にTHF(10ml)中の４−〔Ｎ−（５ −ブロモピリド−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）〕アミノブチ ルイソチオシアネート（0.67ｇ，1.51mmol）の溶液を窒素雰囲気下で滴下した。 室温で一夜撹拌後、溶媒を減圧下で除去して油を得た。Cl2H2 100：CH3OH 2.5： Et3N 2.5を利用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーは0.62ｇ（71 ％）の無色油を供した。この油を２ＮのHCl(50ml)及びエタノール（10ml）の混 合物に懸濁し、そして10ｈ還流した。冷却後、沈殿したトリフェニルメタノール を濾過し、そして濾液をエバポレーションした。その残渣を２ＮのNaOH（40ml） に懸濁し、そして水性相を塩化メチレンで抽出した（３×50ml）。合わせ た塩化メチレン抽出物を水で洗い（３×50ml）、乾かし（Na2SO4）、濾過し、そ してエバポレーションして吸湿性固体としての107mg(18％)の表題の化合物を得 た： mp 63−67℃； 実施例25 １−（４−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）ブチル）−３−（２−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）エチ ル）チオユレア THF(10ml)中のヒスタミン(352mg，3.17mmol)の懸濁物を０〜５℃に冷却し、そ してTHF(20ml）中の４−〔Ｎ−（５−ブロモピリド−２−イル）−Ｎ−（３，４ −ジクロロベンジル）〕アミノブチルイソチオシアネート（1.41ｇ，3.17mmol） を滴下した。一夜撹拌後、溶媒を減圧下で除去して油を得、これをEtOAc 85：CH3 OH 15：濃NH4OH １の溶媒系を利用するフラッシュクロマトグラフィーにより 精製した。TLCにより均質な画分を合わせ、そして減圧下でエバポレーションし て白色泡としての1.59ｇ（90％）の表題の化合物を得た。 実施例26 １−（５−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）ペンチル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プ ロピル）チオユレア Ｎ−１−（５−ブロモピリド−２−イル）エタン−１，２−ジアミンについて 記載の通りの一般的な方法に従い、２，５−ジブロモピリジン（8.42ｇ，35.5mm ol）、ピリジン（3.54ｇ，44.8mmol）及び１，５−ジアミノペンタン(25.0ｇ，2 44.7mmol)は油を供した。溶媒としてCH2Cl2 50；CH3OH 50：濃NH4OH １を利用す るシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーは油としての5.50ｇ（60％）の Ｎ−１−（５−ブロモピリド−２−イル）ペンタン−１，５−ジ アミンを供した。 Ｎ−１−（５−ブロモピリド−２−イル）−１−（３，４−ジクロロベンジル ）エタン−１，２−ジアミンの合成についての記載と似たようにして、DMSO（50 ml）中の水素化ナトリウムの60％の鉱物油分散物、Ｎ−１−（５−ブロモピリド −２−イル）ペンタン−１，５−ジアミン（5.50ｇ，21.3mmol）及び３，４−ジ クロロベンジルクロリド（4.60ｇ，23.4mmol）は油を供した。溶媒としてCH2Cl2 50：CH2OH 50：濃NH4OH １を利用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラ フィーによる精製は油としての1.46ｇ（16％）のＮ−１−（５−ブロモピリド− ２−イル）−１−（３，４−ジクロロベンジル）ペンタン−１，５−ジアミンを 供した。 一般的な方法に従い、THF(45ml)中のDCC（722mg，3.50mmol）、二硫化炭素（2 .84ｇ，37.3mmol）及びＮ−１−（５−ブロモピリド −２−イル）−１−（３，４−ジクロロベンジル）ペンタン−１，５−ジアミン （1.46ｇ，3.50mmol）は油を供した。ヘキサン80：EtOAc 20：Et3N １を利用す るフラッシュクロマトグラフィーは油としての1.38ｇ（86％）の５−〔Ｎ−（５ −ブロモピリド−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）〕アミノペン チルイソチオシアネートを供した。 ３−〔１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−４−イル〕プロピルアミン （1.02ｇ，2.77mmol）の溶液をTHF(20ml)に溶かし、そしてTHF(40ml)中の５−〔 Ｎ−（５−ブロモピリド−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）〕ア ミノペンチルイソチオシアネート（1.27ｇ，2.77mmol）を０〜５℃にて窒素雰囲 気下で滴下した。この反応体を室温にまで温め、そして一夜撹拌した。この反応 混合物を更なる３−〔１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−４−イル〕プ ロピルアミン(0.182ｇ，0.495mmol)で処理し、そして24ｈ還流した。溶媒の除去 は油を供し、それをEtOAc 90：CH3OH ４：Et3N ４の溶媒系を用いるシリカゲル でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。TLCによる均質な画分を合 わせ、そしてエバポレーションして2.20ｇの泡を得た。トリチル保護化チオユレ アを１ＮのHCl(50ml)において1.5ｈ還流し、そして沈殿したトリフェニルメタノ ールを濾過により除去した。その濾液をジエチル エーテルで抽出し(２×100ml)、水で洗い(100ml)、１ＮのNaOHでpH14に調整し、 そして酢酸エチルで抽出した(３×100ml)。合わせた酢酸エチル抽出物を水で洗 い（２×50ml）、乾かし（Na2SO4）、濾過し、そしてエバポレーションした。得 られる残渣を溶出液としてEtOAc 85：CH3OH 15：濃NH4OH １を利用するシリカゲ ルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけた。TLCにより均質な画分を合わせ 、そしてエバポレーションして泡としての500mg(31％)の表題の化合物を得た。分析 Ｃ24Ｈ29ＢｒＣｌ2Ｎ6Ｓについての計算値：Ｃ，49.32；Ｈ，5.00；Ｎ，14.38。 実験値：Ｃ，49.12；Ｈ，5.16；Ｎ，14.15。実施例27 Ｎ１−〔３−（イミダゾル−４（５）−イル）プロピル〕−Ｎ２−〔３−〔（４ −ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−アミノ〕プロピル〕−Ｓ− メチルイソチオユレア・ヨウ素酸塩・二 塩酸塩 無水エタノール（50ml）中のＮ−１−〔３−（イミダゾル−４（５）−イル） プロピル〕−Ｎ２−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２ −イル）−アミノ〕プロピル〕−チオユレア二塩酸塩（実施例１において調製） （580mg，1.035mmol）の溶液に、窒素雰囲気下でヨードメタン(0.10ml，1.279mm ol)を加え、そしてこの反応混合物を60ｈ室温で撹拌した。ヨードメタン(0.025m l，0.32mmol)を加え、そして反応混合物を更に５ｈ室温で撹拌した。揮発物を真 空エバポレーションして非晶質粉末としての0.7ｇ（97％）の表題の化合物を得 た。 TLC：Ｒf＝0.40（SiO2／メタノール／トリエチルアミン＝75：25）。 HPLC保持時間＝12.58分（５μＭ Ｃ18 ４×250mmカラム；室温で10分かけて 15％のアセトニトリル／0.1Ｎの水性硫酸アンモニウムから25％のアセトニトリ ル／0.1Ｎの水性硫酸アンモニウム、pH＝2.5に至る勾配で溶出）。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Somatostatin agonists and antagonists Field of the invention   The present invention relates to a physician associated with binding to the human somatostatin receptor subtype. The present invention relates to compounds, compositions containing them and the use thereof for treating biological disorders. Background of the Invention   Somatostatin (somatotrobin release inhibitor: SRIF), anterior pituitary cell Sheep initially from the hypothalamus based on their ability to inhibit growth hormone release from Isolated tetradecapeptide (Brazeau, P. et al., Science 179, 77-79, 1973) Yes It has also been shown to be present in several other organizations (Reichlin, S., NE ngl. J. Med. 309, 1495-1501, 1983 and supra at 1556-1563). Somato Statins function widely as modulators of neuronal activity and endocrine and exocrine secretions It is clear that Growth hormone, prolactin, glucagon, insulin Release of various hormones, such as glucose, gastrin and thyroid stimulating hormone The inhibitory effect of such peptides has been published (Wass, J.A.H., Endocrinology, ed. Grott, L.J. vol. 1, 152-166, 1989). Two types of somatostatin Bioactive products, namely SRIF-14 (SRIF) and SRIF extended at the N-terminus. A member of the phylogenetic archetypal multigene family of peptides containing the analog SRIF-28 It is known for being.   The regulatory function of SRIF is mediated by specific membrane receptors. Currently, SRIF receptor There is only an agonist to determine the efficacy of a drug. High affinity Saturable binding sites are found in many tissues, such as the pituitary gland, brain and pancreas. Have been. In the last few years, the claw of five somatostatin receptor genes And isolation have been reported for various species (human, rat, mouse and cow). Structural analysis of the encoded protein is based on the somatostatin receptor protein. Protein (SST1-SST5) is a G protein complex with seven regions spanning the pituitary membrane. A distinguished receptor subfamily (A5 subfamily) Family).   The peptide backbone of the microcyclic peptide is converted to a β-D-glucose scaffold (scaffold) (H irschmann. R. J. et al. Am. Chem. Soc. 115, 12550-12568, 1993) or Xylofura North Scaffold (Papageorgiou, C et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2, 135-140, 1992) Or benzodiazepinone scaffolds (Papageorgiou, C & Borer, X., Bioorg. Med. Ch. em. Lett. 6, 267-272, 1996) based on the development of non-peptide structures substituted Studies have shown low somatostatin receptor affinity. However, these The structure is non-selective, the β2 adrenergic receptor and the tachykinin receptor It has a stronger affinity for both Therefore, selective, competitive competition of non-peptide origin There have been no reports of successful development of a compatible somatostatin receptor ligand. Summary of the Invention   Accordingly, the present invention provides a compound of formula Ia or Ib   Or (Where   m is 2, 3, 4, 5 or 6, preferably 2, 3, 4 or 5;   n is 1, 2 or 3, preferably 1.   p is 1, 2, 3, 4, 5 or 6, preferably 2, 3 or 4;   R1And RTwoIs independently hydrogen, or halogen, amino, hydroxy, alkoxy Or C optionally substituted by aryl1-6Alkyl,   X is = S, = O, = NH, = NCOPh or = N (CN);   A is aryl, preferably pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrimidyl Dinyl, pyrazinyl, pyridazinyl or triazinyl, wherein one or more , Preferably one or two halogens, amino, hydroxy, nitro, C1-6Al Kill, C1-6A group optionally substituted by alkoxy or aryl,   B is aryl, preferably phenyl, naphthyl, quinolinyl, isoquinolinyl , Indolyl, thienyl, furanyl or pyridinyl, one or more of Preferably one or two halogens, amino, hydroxy, C1-6Alkyl, C1-6 A group optionally substituted by alkoxy or aryl,   D is aryl, preferably imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pipera Zinyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazol , Isoxazolyl or oxadiazolyl, one or more, preferably Is one or two halogens, amino, hydroxy, C1-6Alkyl, C1-6Alkoki Is a group optionally substituted by c or aryl; or   Amino, piperidinyl, pyrrolidinyl or morpholinyl;1-6Al And a pharmaceutically acceptable group thereof. About the salt to be made.   Compounds of formula Ia or Ib can be obtained by resolving pure or partially purified optical Including any optical isomers in the form of isomers, or racemic mixtures thereof. You.   In one embodiment of the compounds of formula Ia, X is = S, = NH, = NCOPh or = N-CN , Preferably = S, = NH or = NCOPh.   In another embodiment of the compounds of formula Ia or Ib, A is pyridinyl, for example pyridinyl 2-yl, pyridin-3-yl, quinolinyl such as quinol-2-yl, i Soquinolinyl, pyrimidinyl such as pyrimidin-2-yl, pyrazinyl, pyri Dazinyl, such as pyridazin-2-yl or triazinyl, optionally with 1 Halogens such as 5-bromo, amino, hydroxy, nitro, e.g. Toro, C1-6Alkyl, C1-6A group substituted by alkoxy or aryl .   Preferably A is optionally halogen, amino, hydroxy, nitro, C1-6Al Kill, C1-6Pyridinyl or quinolinyl substituted by alkoxy or aryl , Preferably pyridinyl substituted by pyridinyl, bromo or nitro Or quinolinyl.   In a further embodiment of the compound of formula Ia or Ib, B is phenyl, naphthyl, e.g. For example, naphth-1-yl or naphth-2-yl, quinolinyl, isoquinolinyl, i Ndrill, thienyl, furanyl or pyri Dinyl, optionally having one or two halogens, for example 4-bromo or 3,4 -Dichloro, amino, hydroxy, C1-6Alkyl, C1-6Alkoxy or ally Is a group substituted by   Preferably, B is phenyl or naphthyl, optionally halogen, amino , Hydroxy, nitro, C1-6Alkyl, C1-6Replaced by alkoxy or aryl Substituted group, preferably phenyl substituted by bromo or two chloro Or naphthyl, for example naphth-1-yl.   In a further embodiment of the compound of formula Ia or Ib, D is amino, imidazolyl, For example, 1H-imidazol-4-yl or imidazol-1-yl, pyridinyl, e.g. For example, pyridin-2-yl, pyrimidinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, for example, Pyrrolidin-1-yl, piperazinyl, pyridinylamino, pyrimidinylamino , Piperidinylamino, pyrrolidinylamino, piperazinylamino, morpholini E.g., morpholin-4-yl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazoli , Isoxazolyl or oxazolyl, optionally with one or two halogens , Amino, hydroxy, C1-6Alkyl, C1-6Replaced by alkoxy or aryl It is a substituted group.   Preferably D is imidazolyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, amino or pyri Dinylamino, optionally having one or two halogens, amino, hydroxy, C1-6Alkyl, C1-6Groups substituted by alkoxy or aryl, preferably Imidazolyl, morpholinyl, dimethylamino, pyrrolidinyl, pyridinylamido , Amino or pyridinyl.   In a further embodiment of the compounds of formula Ia or Ib, R1And RTwoAre independently hydrogen or Is C1-6Alkyl, preferably hydrogen or methyl.   When heteroaryl or aryl is substituted, such substituents may be on any ring. Position, which can be easily recognized by those skilled in the art.   In another aspect, the present invention provides a source selected from SST1, SST2, SST3, SST4 and SST5. A non-peptide source having affinity for the matostatin receptor protein Related to the matostatin receptor ligand.   In an embodiment of the somatostatin receptor ligand of non-peptide origin, Gand is one or two somatostats selected from SST1, SST2, SST3, SST4 and SST5 It has selective affinity for the tin receptor protein.   In a further embodiment of the somatostatin receptor ligand of non-peptide origin, The ligand has a selective affinity for SST1.   In a further embodiment of the somatostatin receptor ligand of non-peptide origin, The ligand has a selective affinity for SST2.   In a further embodiment of the somatostatin receptor ligand of non-peptide origin, The ligand has a selective affinity for SST3.   In a further embodiment of the somatostatin receptor ligand of non-peptide origin, The ligand has a selective affinity for SST4.   In a further embodiment of the somatostatin receptor ligand of non-peptide origin, The ligand has a selective affinity for SST5.   In yet another aspect of somatostatin receptor ligands of non-peptide origin The ligands are SST1 and SST2, SST2 and SST3, SST3 and SST4, SST4 and SST5 Has selective affinity for SST1 and SST3, SST2 and SST4, or SST3 and SST5 You. Detailed description of the invention   Examples of specific compounds of the present invention are as follows: 1- (3- (N- (5-bromopyridin-2-yl) -N- (3,4-dichloro Benzyl) amino) propyl) -3- (3- (1H-imidazol-4-yl) p Ropyr) Thiourea 1- (3- (N- (4-bromobenzyl) -N- (pyridin-2-yl) amino ) Propyl) -3- (3- (1H-imidazol-4-yl) propyl) thioure A 1- (4-aminobutyl) -3- (3- (N- (5-bromopyridin-2-yl) ) -N- (3,4-dichlorobenzyl) amino) propyl) thiourea 1- (3- (N- (5-bromopyridin-2-yl) -N- (3,4-dichloro Benzyl) -amino) propyl) -3- (3- (N-pyridin-2-yl) amido No) propyl) thiourea1- (3- (N- (4-bromobenzyl) -N- (pyridin-2-yl) amino ) Propyl) -3- (3- (N, N-dimethylamino) propyl) thiourea 1- (3- (N- (4-bromobenzyl) -N- (pyridin-2-yl) amino )) Propyl) -3- (3- (morpholin-4-yl) propyl) thiourea 1- (3- (N- (4-bromobenzyl) -N- (pyridin-2-yl) amino ) Propyl) -3- (3- (imidazol-1-yl) Propyl) thiourea 1- (4- (N- (4-bromobenzyl) -N- (pyridin-2-yl) amino )) Butyl) -3- (3- (imidazol-1-yl) propyl) thiourea 1- (4- (N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- (pyridin-2-yl) Amino) butyl) -3- (3- (imidazol-1-yl) propyl) thiourea 1- (3- (N- (5-bromopyridin-2-yl) -N- (3,4-dichloro Benzyl) amino) propyl) -3- (3-imidazol-1-yl) propyl) Thiourea 1- (4- (N- (5-bromopyridin-2-yl) -N- (3,4-dichloro Benzyl) amino) butyl) -3- (3-imidazol-1-yl) propyl) thio Oylea1- (3- (N- (4-bromobenzyl) -N- (pyridin-2-yl) amino ) Propyl) -3- (4- (N- (pyridin-2-yl) amino) propyl) thio Oylea 1- (4- (N- (5-bromopyridin-2-yl) -N- (3,4-dichloro Benzyl) amino) butyl) -3- (3- (1H-imidazol-4-yl) pro Pill) thiourea 1- (5- (N- (5-bromopyridin-2-yl) -N- (3,4-dichloro Benzyl) amino) pentyl) -3- (3- (1H-imidazol-4-yl) p Ropyr) Thiourea1- (4- (N- (5-bromopyridin-2-yl) -N- (3,4-dichloro (Benzyl) amino) butyl) -3- (2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl Le) Thiourea 1- (2- (N- (5-bromopyridin-2-yl) -N- (3,4-dichloro (Benzyl) amino) ethyl) -3- (2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl Le) Thiourea 1- (2- (N- (5-bromopyridin-2-yl) -N- (3,4-dichloro Benzyl) amino) ethyl) -3- (3- (1H-imidazol-4-yl) pro Pill) thiourea1- (3- (N- (5-bromopyridin-2-yl) -N-((naphth-1-i L) methyl) -amino) propyl) -3- (3- (1H-imidazol-4-yl) ) Propyl) thiourea 1- (4-aminobutyl) -3- (3- (N- (5-bromopyridin-2-yl) ) -N-((Naphth-1-yl) methyl) amino) propyl) thiourea 1- (2- (N- (5-nitropyridin-2-yl) -N- (3,4-dichloro Benzyl) amino) ethyl) -3- (3- (1H-imidazol-4-yl) pro Pill) thiourea1- (2- (N- (5-bromopyridin-2-yl) -N- (3,4-dichloro Benzyl) amino) ethyl) -3- (3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) Thiourea 1- (2- (N- (5-bromopyridin-2-yl) -N- (3,4-dichloro Benzyl) amino) ethyl) -3- (3-dimethylaminopropyl) thiourea 1- (3- (N- (5-bromopyridin-2-yl) -N- (3,4-dichloro Benzyl) amino) propyl) -3- (4- (N- (pyridin-2-yl) amido No) propyl) thiourea1- (4-aminobutyl) -3- [3- [N- (5-bromopyrid-2-yl) ]-[N- (3,4-dichlorobenzyl)] aminopropyl] thiourea 1- (3- (N- (5-bromopyridin-2-yl) -N- (3,4-dichloro Benzyl) amino) propyl) -3- (3- (pyridin-1-yl) propyl) Thiourea 1- (3- (N- (5-bromopyridin-2-yl) -N- (3,4-dichloro Benzyl) amino) propyl) -3- (2- (pyrid-2-yl) ethyl) thio Yulea 1- [3- [N- (4-bromobenzyl) -N- (pyridin-2-yl) amino ] Propyl] -3- [2- (1H-imidazol-4-yl) propyl] guanidinium N 1- [3- [N- (4-bromobenzyl) -N- (pyridin-2-yl) amino ] Propyl] -3- [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] guanidine 1- [3- [N- (4-bromobenzyl) -N- (pyridazin-2-yl) ami No] propyl] -3- [3- (1H-imidazol-4-yl) propyl] guani gin 1- [3- [N- (4-bromobenzyl) -N- (pyridin-3-yl) amino ] Propyl] -3- [3- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] guanidine 1- [3- [N- (4-bromobenzyl) -N- (pyrimidin-2-yl) ami No] propyl] -3- [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] guanidinium N1- [3- [N- (4-bromobenzyl) -N- (pyridin-2-yl) amino ] Propyl] -3- [3- (imidazol-1-yl) propyl] guanidine 1- [3- [N- (4-bromobenzyl) -N- (pyridin-2-yl) amino ] Propyl] -3- [3- (N- (pyridin-2-yl) amino] propyl] g Anidine 1- [3- [N- (4-bromobenzyl) -N- (pyridin-2-yl) amino ] Propyl] -3- [2- (pyridin-2-yl) ethyl] guanidine 1- [3- [N- (4-bromobenzyl) -N- (pyridin-2-yl) amino ] Propyl] -3- [3- (morpholin-4-yl) propyl] guanidine1-methyl-1- [3- (N, N-dimethylamino) propyl] -3- [3- [ N- (4-bromobenzyl) -N- (pyridin-2-yl) amino] propyl] Guanidine 1- [3- [N- (4-bromobenzyl) -N- (quinol-2-yl) amino] -Propyl] -2-benzoyl-3- [3- (1H-imidazol-4-yl) p Ropyr) guanidine N1- [3- (imidazole-4 (5) -yl) propyl] -N2- [3- [N- (4-bromobenzyl) -N- (pyridin-2-yl) -amino] propyl]- S-methylisothiourea  Compounds of the invention modulate the biological effects of somatostatin agonists or antagonists Can be employed to Compounds of Formula Ia or Ib Have Improved Bioavailability Presumably because they are susceptible to cleavage by proteolytic enzymes This is because it does not contain an amide bond. Increased resistance to proteolysis, as well as Of the compounds of the present invention compared to somatostatin agonists and antagonists Combinations of small sizes are advantageous properties, such as those shown in previous papers. Increased oral absorption, increased biological half-life, loss of immunogenicity and And the ability to cross blood-brain barriers.   The compounds of formula Ia or Ib are useful for the development of pharmacological, therapeutic and diagnostic techniques. Is believed to be Accordingly, the present invention provides a method for preventing or treating a mammal. And providing a pharmacologically effective amount of one or more to the mammal. Also provides a method of administering a plurality of compounds of the present invention. According to a preferred embodiment, the book The invention relates to the treatment of mammals by administering an effective amount of one or more compounds of the present invention. To provide such a response by modulating the activity of the somatostatin receptor To provide a way.   Throughout the above structural formulas and throughout the specification, the following terms have the indicated meanings:   C above1-6Alkyl groups are alkyls of the indicated length in linear or branched or cyclic form. It is intended to include Examples of linear alkyl are methyl, ethyl, propyl, butyl Chill, pentyl and hexyl. Examples of branched alkyl are isopropyl, sec -Butyl, tert-butyl, isopentyl and isohexyl. Cyclic alkyl Example of C3-6Cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclope And cyclohexyl.   An alkoxy group, preferably C1-6Alkoxy groups are linear or branched or cyclic It is intended to include alkoxy groups of the indicated length in the form of a solid. Linear alkoxy example Are methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, bentoxy and hexoxy. You. Examples of branched alkoxy are isopropoxy, sec-butoxy, tert-butoxy , Isopentoxy and isohexoxy. Examples of cyclic alkoxy are C3-6Shiku Lower alkoxy, such as cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopen Tyloxy and cyclohexyloxy.   As used herein, the term "aryl" refers to an aromatic ring such as phenyl, naphthyl , Thienyl, furyl, furanyl, pyridinyl, pyridyl, 1H-tetrazol-5 -Yl, thiazolyl, imidazolyl, isoquinolinyl, indolyl, isoindo Ril, piperidinyl, piperazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, thiadiazo Ril, pyrazolyl, oxadiazole, oxazolyl, isoxazolyl, thiophene Nail, quinolinyl, pyrazinyl, triazinyl, triazolyl, tetrazolyl Or isothiazolyl, one or more halogen, amino, hydroxy, Carboxylic acid, carboxylic amide, nitrile, aldehyde, nitro, trihalogeno Methyl, C1-6-Alkyl ketone, C1-6Alkyl, C1-6Alkoxy or ally And heteroaromatics selected from the group consisting of groups optionally substituted by It is meant to include a ring.   The term "halogen" refers to chloro (Cl), fluoro (F), bromo (Br) and iodo. (I).   The compounds of the present invention may have one or more asymmetric centers, and Stereoisomers in the form of stylish or partially purified stereoisomers may be It is intended to be included in the range.General method A Reaction Scheme I:  The compound of formula Ia or Ib is prepared by reacting an aryl halide 1 as shown in Reaction Scheme I. Under reflux in a suitable solvent such as pyridine under nitrogen. It can be prepared by reacting with diaminoalkyl for an appropriate time. Excessive diami The unalkyl and the solvent may be removed in vacuo and a non-polar solvent such as Drofuran may be added to precipitate the diaminoalkyl salt. Intermediate 3 Can be obtained by distillation or chromatography by methods known in the art.   Intermediate 3 was prepared after treatment with a base such as sodium hydride under conditions well known in the art. To a 1,1-disubstituted primary amine 5 Could be. Next, a solvent such as tetrahydrofuran or ethanol Reacting with the isothiocyanate 6 prepared as shown in Scheme 2 in Stir overnight and concentrate in vacuo to afford crude product 7a. Isoti Osocyanates are protected and deprotected according to methods published in the art. Can be protected (eg, T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesi s, 2nd edition, John Wiley and Sons, New York, 1991). Crude product 7a is available to those skilled in the art. Purification by known methods, for example by chromatography, to give the final product 7a Which is a compound of general formula Ia. Bases such as sodium hydride and In the presence of alkyl halide 4b, compound 7b, a compound of general formula Ib, is obtained. Can be. Reaction Scheme II:   The isothiocyanate 6 described in Scheme I is prepared from a suitably protected primary amine. In a solvent such as tetrahydrofuran and carbon disulfide, dicyclohexylca Low temperature in the presence of coupling reagents known in rubodiimide or other articles It can be prepared under conditions. The mixture was stirred overnight, and the solvent was removed, and Grinding the residue with ether to remove dicyclohexylthiourea Can be done. Distilling the residual product under vacuum using techniques known to those skilled in the art, or Chromatography may be performed to give isothiocyanate 6.General method B Reaction Scheme III:   Compounds of formula Ia are prepared as described in Reaction Scheme I, as shown in Reaction Scheme III. A suitable amine 5 prepared inThreeIs benzoyl (-COPh) or nitrile (-CN) and RFourIs thiomethoxy (-SCHThree), Phenoxy (-OPh) or Starting from activated imine 8, which can be chloride (-Cl), a suitable solvent, for example In dimethylformamide or tetrahydrofuran at an appropriate temperature for an appropriate time It can be prepared via obtaining intermediate 9. Intermediate 9 is furthermore a suitable solvent, for example In pyridine, a catalyst such as a silver salt (e.g. AgNOThree) With or without It can be further reacted at a suitable temperature for a suitable time to obtain the product 10 which is a compound of the general formula Ia. I can come. Compound 10 (wherein RThreeIs an activating group such as benzoyl or nitrile ) Is treated with 1.5M aqueous hydrogen chloride for a suitable amount of time at the appropriate temperature to give a compound of general formula Ia A compound 10 (wherein RThreeIs hydrogen).   Intermediates in Reaction Scheme III are protected and protected according to methods published in the art. (Eg, T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synth). esis, 2nd edition, John Wiley and Sons, New York, 1991).   The guanidine derivative and its salt obtained in this manner are prepared by a method known to those skilled in the art. Can be isolated and purified. Medicinal effect   The compounds of the present invention are useful for somatos in which they are permanently expressed in eukaryotic cell lines. It is preferred in that it selectively and efficiently binds to the tatin receptor subtype. The extent to which the compound binds to the receptor It will be appreciated that it is known as its binding affinity. Compound affinity is general Displaces 50% of other compounds already bound to the receptor It is displayed as an inhibitory concentration that can be used. Ligans at the somatostatin receptor In binding studies, compounds driven out at the receptor are radioactive agonists For example125I-Tyr11-Set to SRIF. According to the invention, the compound is at least one Clinically effective IC in some mammals50It is preferable to have That is, it Inhibits the binding of radiolabeled agonists to the somatostatin receptor, Low enough to cause almost no unacceptable side effects in mammals I c50Should have As is recognized, clinically effective concentrations are numerous. Will vary depending on factors such as the pharmacodynamic characteristics and stability of the compound being tested. Therefore, it must be determined experimentally for each compound and each factor. Generally, the present invention It is desirable that the potency of the compound is as high as possible, and is equal to or higher than that of natural somatostatin. Is preferred. Tracking down radiolabeled agonists at the somatostatin receptor The resulting compounds may belong to one of two classes, agonists or antagonists. Simple ligans A binding study would not be able to distinguish between these two classes. 5 types All of the somatostatin receptor subtypes (ie, SST1, SST2, SST3, SS T4 and SST5) activate adenyl cyclase via G protein subunit Gi (Patel, Y.C. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. un., 198: 605-612, 1994). Direct activation of adenyl cyclase by forskolin By sexualization, the inhibitory effect of a somatostatin agonist can be adopted. Cyclic Compounds that specifically reverse the inhibitory effect of SRIF on AMP accumulation Called the putter antagonist.   For those skilled in the art, the compounds or compositions of the present invention can A variety of prophylaxis, diagnosis and It will be clear that a therapeutic treatment could be provided. For example, an effective amount of a compound Administration to a human or certain other types of mammals. A preventive or therapeutic response could be produced. A favorable response is type I and type II diabetes Regulation of glucagon and insulin secretion to treat Inhibition of cell proliferation and growth to treat secretory tumors; dwarfism, acromegaly and Regulation of growth hormone secretion to treat other growth disorders; autoimmune diseases, Modulation of the immune response to treat rheumatoid arthritis and other inflammations; Related diseases, namely pain, anxiety, memory impairment, emotional disorders and Alzheimer's disease Modulation of neuronal activity to treat; intestinal water to treat congestion and diarrhea Modulation of absorption; arterial smooth muscle cell proliferation to treat restenosis and atherosclerosis Inhibition of airway mucosal secretion to treat asthma and pancreatic fibrosis; Regulation of lipid metabolism and control of energy balance for placement; treatment of ulcers Inhibition of acid secretion; inhibition of pancreatic secretion to treat acute pancreatitis. Prevention or Providing a therapeutic response involves initiating or enhancing the desired response, and eliminating or eliminating the unwanted response. Will obviously contain suppression.   As can be seen, the present invention efficiently and selectively binds to the somatostatin receptor Various compounds are provided. These compounds have various inorganic and organic acids and pharmacology Can be formed, and such salts are also within the scope of the invention. Take Examples of salts are acid addition salts, such as acetate, adipate, benzoate, benzenes Rufonate, bisulfate, butyrate, citrate, kampolate, kampho Rusulfonate, ethanesulfonate, fumarate, hemisulfate, hepta Noate, hexaate, hydrochloride, bromate, iodine Acid salt, lactate, maleate, methanesulfonate, 2-naphthalene sulfone , Nitrate, oxalate, pamoate, persulfate, picrate , Pivalate, propionate, succinate, sulfate, tartrate, Sylate and undecanoate. These salts may be prepared by conventional means, for example, The free base form of the product is dissolved with one or more equivalents of the appropriate acid in a solution in which the salt is inert. Reaction in a medium or medium or in a solvent such as water Alternatively, it is formed by removing by freeze-drying. Salt is the anion of the existing salt Can also be formed by exchanging with another anion on a suitable ion exchange resin You.   In another aspect, the present invention relates to compounds of the general formula Ia or Ib Compound or a pharmacologically acceptable salt thereof in a pharmacologically acceptable carrier or dilution Or a pharmaceutical composition comprising the agent.   Pharmaceutical compositions containing the compounds of the present invention include, for example,Remington's Pharmaceutical Scien ce , 1985. The composition may be of any conventional form, e.g. For example, it may be a capsule, tablet, aerosol, solution, suspension or topical application .   The pharmaceutical carrier or diluent employed may be a conventional solid or liquid carrier. Solid charge Examples of bodies are lactose, terra, alba, sucrose, cyclodextrin, talc , Gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate, steari Acids or lower alkyl ethers of cellulose. Examples of liquid carriers are syrups, Peanut oil, olive oil, phospholipids, fatty acids, fatty acid lamides, polyoxy Ethylene or water.   Similarly, the carrier or diluent may be any sustained release material known in the art, for example, alone. Or glyceryl monostearate mixed with wax Or glyceryl distearate.   If a solid carrier is used for oral administration, the preparation should be tabletted and powdered. Or in the form of pellets in hard gelatin capsules or troches. Alternatively, the shape may be a lozenge. The amount of solid carrier may vary widely but usually is about Will be from 25 mg to about 1 g. If a liquid carrier is used, the preparation may be syrup, emma Solution, soft gelatin capsule or sterile injectable liquid such as aqueous or non-aqueous It may be in the form of a liquid suspension or solution.   Typical tablets that can be prepared by conventional tableting techniques can include: core:   Active compound (as free compound or its salt) 100mg   Colloidal silicon dioxide (Aerosil) 1.5mg   Cellulose, microcrystal (Avicel) 70mg   Modified cellulose rubber (Ac-Di-Sol) 7.5mg   Magnesium stearate coating:   HPMC about 9mg* Mywacett 9-40 T about 0.9mg* Acylated monoglycerides used as plasticizers for film coating   For nasal administration, this preparation may be a liquid carrier, especially an aqueous carrier for aerosol application. It may include a compound of Formula Ia or Formula Ib dissolved or suspended in the body. This carrier Additives, such as solubilizers, such as propylene glycol, surfactants, absorption enhancers For example lecithin (phosphatidylcholine) or cyclodextrin, or Preservatives, such as parabens, may be included.   In general, the compounds of the present invention provide pharmacologically equivalent to 50-200 mg of active ingredient per unit dosage form. Is dispensed into unit dosage forms comprising, together with a pharmaceutically acceptable carrier.   The dose of the compound according to the present invention, when administered as a medicament to a patient, for example a human, Suitably, it will be 1-500 mg / dose, for example about 100 mg / dose.   Compounds of general formula Ia or Ib bind to the human somatostatin receptor Have been shown to have the ability to Therefore, this compound is a strong somatostatin receptor. It can be used in the treatment of conditions requiring putter affinity.   Thus, in certain aspects, the present invention relates to the somatostatin receptor. The present invention relates to a pharmaceutical composition for binding, which comprises, as an active ingredient, a compound of the general formula Ia Or a compound of formula Ib or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Comprising together with the body or diluent.   In a further aspect, the invention relates to a method of binding to a somatostatin receptor. The method comprises treating a subject in need thereof with an effective amount of a compound of general formula Ia or formula Administering a compound of Ib or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   In a further aspect, the present invention provides compounds of general formula Ia or formula Ib or For the preparation of a medicament for binding an acceptable salt to the somatostatin receptor About the use of   Those skilled in the art will appreciate the wide variety of prophylactic, diagnostic and therapeutic treatments of the synthetic compounds and compositions of the present invention. Can be provided from these components, as well as the natural SRIF or SRIF-28 Competition, ie, agonism or antagonism. For example, an effective amount of the invention The compound can be administered to a human or certain other types of mammals Prevention or cure Medical treatment response can be provided. A favorable response is at least one somatostatin receptor -Modulation of the activity of the subtypes (ie SST1, SST2, SST3, SST4 and SST5), ie Provided by enhancement, reduction or some other modification. Providing a preventive or therapeutic response Includes the initiation or enhancement of the desired response and the elimination or suppression of the unwanted response Will be obvious.   Compounds of formula Ia or formula Ib may have excessive GH secretion, gastrointestinal disorders, malignant cell proliferation disorders Treating disorders of etiology comprising or associated with angiogenesis, or vascular transplantation Can be used in the prevention or treatment of vascular obstruction after injury, restenosis and vascular injury You.   The compound of formula Ia or Ib is administered in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt Or, where appropriate, an alkali metal or alkaline earth metal or lower alkyl It may be administered as a sodium salt. Such salt forms are almost as active as the free base forms It is believed to show activity.   Optionally, the pharmaceutical composition of the present invention comprises one or more compounds that exhibit another activity, such as, for example, Compounds of formula Ia or Ib in combination with antibacterial or other pharmacologically active substances Things.   The route of administration is to deliver the active compound efficiently to the appropriate or desired site of action By any route, for example, oral, nasal, pulmonary, transdermal or parenteral. The oral route is preferred. Example   Methods for preparing compounds of formula Ia or Ib and preparations containing them are described below. The examples below are further illustrated but should not be construed as limiting. No.   The structure of the compound can be determined by elemental analysis (MA), nuclear magnetic resonance (NMR) or mass spectrum (M Confirmed by S). NMR shift (d) is p.p.m. And only selected peaks are shown. m.p. is the melting point and is given in ° C., calibrated I haven't. Column chromatography is performed by W.C. Still et al. Org. Chem. 1978 , 43, 2923-2925, using Merck silica gel 60 (Art 9385) did. The compound used as a starting material is a known compound or is prepared by a known method. It is a compound that can be easily prepared. Abbreviations:   TLC: Thin layer chromatography   DMSO: dimethyl sulfoxide   min: minutes   n: time HPLC-analysis: Method A   RP-HPLC analysis utilizes UV detection, 254 nm and Lichrosorp RP-18 5 mM column The elution was performed at 1 ml / min. The column is charged with 0.1M ammonium sulfate 20% acetonitrile in a buffer consisting of (adjusted to pH 2.5 with 4M sulfuric acid) Equilibrate and elute with a 30 minute gradient from 20% to 80% in the same buffer I let it. The gradient was then extended to 100% acetonitrile for 5 minutes and then 100% Was subjected to isocratic elution with acetonitrile for 6 minutes. Biological assays   For somatostatin receptor selected from SST1, SST2, SST3, SST4 and SST5 Somatostatin receptor ligands of non-peptide origin according to the invention (formula Ia And the compounds encompassed by Ib) are assayed using the following assay I can do it. One of skill in the art will recognize the parent to one or more SST receptor subtypes 1-5. What adjustments / improvements to screen for specific ligands Will know what to do. In addition, to find the ligand, Conventional techniques known in the art for screening compound libraries (eg, See Amersham ™ SPA Technology) to improve this assay. You may use it. One method for providing such ligands is conventional methods known to those of skill in the art. Prepare a compound library of non-peptide origin using technology (for example, Combina torial chemistry in the discovery and development of drugs. Doyle, P.M. , Journal Of Chemical Technology And Biotechnology (1995) Vol. 64,317-2 4) and use the following optionally modified assays to screen for such ligands. Cleaning, and thus the somatostatin receptor according to the invention -Ligands are provided. Cell lines expressing the SST receptor subtype   Two BHK cells (tk-ts13, ATCC CRL # 1632) and HEK293 cells (ATCC CRL # 1573) 1% penicillin / streptomycin, 10% fetus to 0-40% confluency In Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM) containing serum and 1% Glutamax ™ For growth in tissue culture dishes. Prior to transfection, cells are The cells were washed twice with Lee PBS and then 20 ml of serum-free DMEM was added to the cells. Transfect (Product details: Lipofectamin, Gibco BRL cat. N) o. 18324-012). Briefly, in the mammalian expression vector pcDNA3 (Invitrogen) 10 μg of the cDNA encoding the inserted SST receptor subtype was added to 300 μl of sterile water. Diluted. 30 μg of Lipofectamin was diluted in 300 μl of sterile water. This cDNA and And Lipofectamin solution were mixed and left at room temperature for 15 minutes. This Lipofectamin / The cDNA mixture is transferred to this cell (SSTTwoFor HEK 293 cells and other receptor Gently shake the plate on BHK for Ip) The solution was dropped. Incubate the cells for 16-24 hours, then add 1 medium The medium was replaced with a standard medium containing mg / ml Geneticin (G-418 sulfate). 1-2 The resistant colonies that emerge in weeks are isolated and expanded for further characterization Was. Binding assay:   Cells expressing individual SST receptor subtypes are buffered (50 mM Tris -HCl (pH 7.4), 1 mM EGTA, 5 mM MgClTwoResuspend in) and homogenize did. The membrane was washed twice with buffer by homogenization and centrifugation. Resuspend final membrane pellet in buffer at 125 μg / ml protein concentration did. 75pM125I-Tyr11-Binding assay using SRIF (Amersham, 1M-161) Duplicate measurement in a minisorb polypropylene tube at a volume of 250 μl It was carried out in. The assay is performed at 30-37 ° C for 30-90 depending on the receptor subtype. Incubated for a minute. Binding is 0.5% polyethyleneimine and 0.1% BSA GF / B glass fiber filter pre-soaked for 4 hours in The filtration was stopped. Wash the filter three times with 5 ml of ice-cold 0.9% saline, And it measured with the Packard Cobra II gamma counter. Functional assays:   Place cells expressing the human SST receptor in a 24-well tissue culture multi-dish Was seeded at 2,000 cells / well and grown for 16-20 hours. Remove the medium and remove 1) 1 mM 3-isobutyl-1-methylxanthine (IBMX), 2) 10 μM Orskolin or medium, and 3) medium, SRIF, SST analog or compound added Fresh DMEM medium was added. Incubate these plates at 37 ° C for 15-30 minutes. Reaction medium was removed and cells were lysed with 0.1 M sodium hydroxide. 0 After neutralization with 1 M hydrochloric acid, aliquots were removed from Amersham. Removed for cAMP determination using SPA RIA (RPA 538).Example 1 1- (3- (N- (4-bromobenzyl) -N- (pyridin-2-yl) amino ) Propyl) -3- (3- (1H-imidazol-4-yl) propyl) thioure Dihydrochloride   Propane-1,3-diamine in dry pyridine (75 ml) kept under nitrogen atmosphere (310 ml, 3.63 mol) was added to 2-bromopyridine (70 ml, 0.73 mol). The reaction mixture was heated at reflux for 18 hours, allowed to cool, and the volatiles were removed by vacuum evaporation. I did it. To this residue is added tetrahydrofuran (11) and the precipitate is Filtered off and washed with tetrahydrofuran (0.51). Vacuum evaporate this solvent. And the residue is removed at 95-97 ° C and 2 x 10-2purified by mbar distillation 83.37 g (76%) of N- (pyridin-2-yl) propane-1,3-diamine I got   Sodium hydride (5.86 g; in mineral oil) in dry dimethyl sulfoxide (250 ml) 60% dispersion in dry dimethyl sulfoxide (50 ml) to a mixture of 0.1415 mol) N- (pyridin-2-yl) propane-1,3-diamine (20 g, 0.1323 mol) Solution at room temperature with nitrogen It was added slowly under an atmosphere. The reaction mixture is stirred until gas evolution has ceased. Was. 4-Promobenzyl bromide (36.0) in dry dimethyl sulfoxide (100 ml) (9 g, 0.1415 mol) was slowly added at room temperature. The reaction mixture is placed in a chamber for 48 hours. Stirred at warm. Pour the reaction mixture into ice-cold water (500 ml) and extract with ethyl acetate. Dispensed (3 × 250 ml). Wash the combined organic extracts with water (3 × 150 ml), dry (MgSO 4Four ), Filtered and the solvent was evaporated in vacuo. The residue was treated with n-heptane (30 m l) and 36.77 g of crude N- (4-bromobenzyl) -N- (pyridine-2-i L) Propane-1,3-diamine was obtained. 20 g of crude product was used as eluent at 9: 0. Silica gel using 5: 0.5 dichloromethane / methanol / triethylamine (9 (00 ml) and 13.75 g (70%) as an oil N- (4-bromobenzyl) -N- (pyridin-2-yl) propane-1,3 -A diamine was obtained.   N, N-dicyclohexylcarbodii in dry tetrahydrofuran (20 ml) Amide (2.08 g, 10 mmol) in dry tetrahydrofuran (20 ml) N- (4-bromobenzyl) -N- (pyridin-2-yl) propane- A solution of 1,3-diamine (3.20 g, 10 mmol) and carbon disulfide (4.3 ml, 70 mmol) was prepared. It was added slowly under a nitrogen atmosphere. The mixture is kept at -10 ° C for 3 h and at room temperature for 48 h Stirred. The reaction mixture was filtered and the solvent was evaporated in vacuo. The residue (5.29 g) was extracted with diethyl ether (3 × 20 ml) and combined Vacuum evaporate the organic extract 3.2 g (88%) of N- (4-bromobenzyl) -N- (3-isothio Cyanatopropyl) -N- (pyridin-2-yl) amine was obtained. TLC: Rf= 0.72 (SiOTwoEthyl acetate / n-heptane = 1: 1).  N- (4-bromobenzyl) -N- (3-isothiocyanatopropyl) -N- (Pyridin-2-yl) amine (1 g, 2.76 mmol) and 3- (1-triphenyl) Methyl imidazol-4-yl) propylamine (1.014 g, 2.76 mmol) was added to chloroform. Dissolved in Lum (10 ml) and heated at reflux for 4 h. Vacuum evaporate this solvent. And the residue (3.09 g) was eluted as 9: 0.5: 0.5 vinegar. On silica gel (400 ml) using ethyl acetate / methanol / triethylamine Purified by column chromatography, 1.59 g (80%) of pure 1- [3- ( 1-triphenylmethylimidazol-4-yl) propyl] -3- [3- [N- (4-bromobenzyl) -N- (pyridin-2-yl) amino] propyl] thio I got Yurea. TLC: Rf= 0.59 (SiOTwoEthyl acetate / methanol / triethylamine = 9: 0.5 : 0.5).   Thiourea (1.59 g, 2.215 mmol) in ethanol (50 ml) To this solution was added 1N hydrochloric acid (16 ml) and the reaction mixture was heated at 50 ° C. for 10 h. Was. The cooled reaction mixture was washed with diethyl ether (3 × 30 ml) and the water The sexual phase was vacuum evaporated. The residue was extracted with absolute ethanol (3 × 20 ml) then vacuum evaporated and dried in vacuo to give 1.23 g (99%) of the table. The title compound was obtained as an amorphous powder. Example 2 1- (3- (N- (4-bromobenzyl) -N- (pyridin-2-yl) amino )) Propyl) -3- (3- (morpholin-4-yl) propyl) thiourea   N- (4-bromobenzyl) -N- (pyridine-2) in chloroform (40 ml) -Yl) propane-1,3-diamine (1.0 g, 3.123 mmol) in solution Propyl isothiocyanate (593 mg, 3.123 mmol) was added and the reaction mixture was added. The mixture was stirred at reflux temperature for 20 h. The reaction mixture contains 10 drops of 3-morpholinopro Pyrisothiocyanate is added and the reaction mixture is stirred at reflux for a further 4 h. Stirred. The volatiles were evaporated in vacuo and the residue (2.05 g) was dissolved in ethyl acetate (20 ml) and left at room temperature overnight. The precipitate Filter off and wash with ethyl acetate then dry, 1.20 g as solid (76% ) Was obtained. TLC: Rf= 0.39 (SiOTwoEthyl acetate / methanol / triethylamine = 90: 5: 5) m.p. 121-123 ° C   HPLC retention time = 6.68 min (5 mM C18 4 x 250 mm column; 25% Elution with acetonitrile / 0.1 M aqueous ammonium sulfate pH 2.5) Example 3 1- (3- (N- (4-bromobenzyl) -N- (pyridin-2-yl) amino ) Propyl) -3- (3-N, N-dimethylaminopropyl) thiourea   N- (4-bromobenzyl) -N- (pyridine-2) in chloroform (40 ml) -Yl) propane-1,3-diamine (1.0 g, 3.123 mmol) was added to a solution of 3- (dimethyl). (Amino) propyl isothiocyanate (460 mg, 3.123 mmol) and add The reaction mixture at reflux temperature Stirred for 5 h. The volatiles were evaporated in vacuo and the residue (1.69 g) ) With 7: 2.5: 0.5 ethyl acetate / methanol / triethylamine Purify by column chromatography on silica gel (180 ml) (1.41 g) which was crystallized from n-heptane to give 1.23 g as a solid ( 85%) of the title compound were obtained. TLC: Rf= 0.39 (SiOTwoEthyl acetate / methanol / triethylamine = 70: 25: 5) m.p. 79-81 ° C   HPLC retention time = 6.09 min (5 mM C18 4 x 250 mm column; 25% Eluting with cetonitrile / 0.1N aqueous ammonium sulfate, pH 2.5). Example 4 1- [3- [N- (4-bromobenzyl) -N- (quinolin-2-yl) amino ] Propyl] -2-benzoyl-3- [3- (1H-imidazol-4-yl) p Ropyr) guanidine   Propane-1,3-diamine in dry pyridine (25 ml) kept under nitrogen atmosphere 2-chloro-quinoline (25 g, 0.153 mol) was added to a solution of toluene (65.1 ml, 0.764 ml). Was. The reaction mixture was heated at reflux for 18 h. Add tetrahide to the cooled reaction mixture. Drofuran (100 ml) was added and the precipitate was filtered off and tetrahydrogen was added. Washed with lofran (2 × 50 ml). The solvent is evaporated in vacuo and At 154 ° C and 2.5 × 10-2Purified by distillation at mbar, 25.34 as crystalline oil g (82%) of N- (quinolin-2-yl) propane-1,3-diamine were obtained.   Sodium hydride (2.64 g; in mineral oil) in dry dimethyl sulfoxide (100 ml) 60% dispersion in a mixture of 63.79 mmol) in dry dimethyl sulfoxide (25 ml) N- (quinolin-2-yl) propane-1,3-diamine (12 g, 56.62 mmol) Was slowly added at room temperature under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is Stir until the raw material stops. Dry dimethyl sulfoxide (50 ml) is added to the resulting mixture A solution of 4-bromobenzyl bromide (16.27 g, 63.79 mmol) in RT at room temperature And added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 days, poured into ice-cold water (800 ml), And extracted with ethyl acetate (5 × 150 ml). Wash the combined organic extracts with water (4 × 15 0 ml), dried (MgSOFour), Filtered and the solvent was evaporated in vacuo. That The residue (22.27 g) was washed with n-heptane (30 ml) and 20.41 g of crude N- (4-bromobenzene). Benzyl) -N- (quinolin-2-yl) propane-1,3-diamine, With dichloromethane / methanol / Coloring on silica gel (900 ml) utilizing a 9: 0.5: 0.5 mixture of triethylamine 13.9 g (63%) of N- (4-butane) as an oil. Lomobenzyl) -N- (quinolin-2-yl) propane-1,3-diamine was obtained. Was.   To a solution of the above amine (8.0 g, 21.604 mmol) in dichloromethane (100 ml) was added N-benzene. Zoyl-dimethyldithioimidocarbonate (4.87 g, 21.604 mmol) was added. Then the reaction mixture was stirred at room temperature for 20 h. Vacuum evaporate the solvent And using the residue as eluent a 2: 1 mixture of ethyl acetate and heptane. Purify by column chromatography on silica gel (900 ml) to use, 10.92 g (92%) of 1-benzoyl-3- [3- [N- (4-bromobenzyl) -N- ( Quinolin-2-yl) amino] -propyl] -2-methylisothiourea was obtained. .   To a solution of the above isothiourea (5.0 g, 9.133 mmol) in dry pyridine (70 ml) 3- (1H-Imidazol-4-yl) propylamine (1.26 g, 10.05 mmol) was added. And the resulting mixture was stirred at reflux for 10 h, then at room temperature for 48 h . The solvent was evaporated in vacuo and the residue was eluted Silica gel utilizing a 9: 0.5: 0.5 mixture of ethylene / methanol / triethylamine (600 ml) and purified by column chromatography as an amorphous solid. 1 g (58%) of the title compound was obtained.   Retention time = 26.10 min (5 mM C18 4 x 250 mm column; % Acetonitrile / 0.1N aqueous ammonium sulfate to 25% acetonitrile /0.1N aqueous ammonium sulfate pH = 2.5 elution).Example 5 1- [3- [N- (4-bromobenzyl) -N- (quinolin-2-yl) amino ] Propyl] -3- [3- (1H-imidazol-4-yl) propyl] guanidinium Trihydrochloride   The above benzoylguanidine (120 mg, 0.19 mmol) was dissolved in 1.5 N hydrochloric acid (3.6 ml). And stirred in an ampoule at 100 ° C. for 16 h. The cooled reaction mixture is Wash with water (2 × 2 ml) and evaporate the aqueous phase in vacuo. The rest The residue was dissolved in ethanol (10 ml) and vacuum evaporated. This eva The poration procedure was repeated twice. This is 116mg (98%) as an amorphous solid Provided the title compound.   HPLC retention time = 7.15 min (5 mM C18 4 x 250 mm column; 16 min. % Acetonitrile / 0.1N aqueous ammonium sulfate to 25% acetonitrile /0.1N aqueous ammonium sulfate pH = 2.5 elution with a gradient).Example 6 1- (2- (N- (5-bromopyridin-2-yl) -N- (3,4-dichloro Benzyl) amino) ethyl) -3- (3- (1H-imidazol-4-yl) pro Pill) thiourea   2,5-Dibromopyridine (10.0 g, 42 g) in 1,2-diaminoethane (43 ml) .2 mmol) and pyridine (4.24 g, 53.6 mmol) were refluxed under nitrogen for 18 h. I let you. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure, cooled and the obtained The resulting residue was treated with THF (150ml) to give a white precipitate. The precipitate is filtered, And washed with more THF (100ml). Evaporation of the filtrate provides a brown oil, It was vacuum distilled and 6.48 g (71%) of N-1- (5-bromopi Lid-2-yl) ethane-1,2-diamine was obtained. b.p. 134-142 ° C (0.6mm)   Sodium hydride (0.584 g, 14.6 mmol) and N-1- (5- Bromopyrid-2-yl) ethane-1,2-diamine (3.00 g, 13.9 mmol) in 60 % Mineral oil dispersion was stirred under nitrogen for 2 h. The suspension is cooled to 0-5 ° C, And 3,4-dichlorobenzyl chloride (2.71 g, 13.9 mmol) in DMSO (15 ml) ) Was treated dropwise. After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture was mixed with 200 ml of ice-water. Poured into the mixture. The mixture was extracted with ethyl acetate (3 × 75 ml) and the combined The ethyl acetate extract was washed with water (2 × 50 ml), dried (NaTwoSOFour), Filtered, And evaporated to an oil. CH as solvent systemTwoClTwo 90: CHThreeOH 5: EtThreeN Flash chromatography on silica gel utilizing 5 gave 3.5 as a yellow oil. g (67%) of N-1- (5-bromopyrid-2-yl) -1- (3,4-dichloro (Robenzyl) ethane-1,2-diamine was provided.   Dicyclohexylcarbodiimide (DCC) in THF (30 ml) (2.74 g, 13.2 mmol) And a mixture of carbon disulfide (10.1 g, 132.6 mmol) with ice salt Cool to −10 ° C. in a bath and add N-1- (5-bromopyridin) in THF (20 ml). Do-2-yl) -1- (3,4-dichlorobenzyl) ethane-1,2-diamine (5.00 g, 13.2 mmol). Warm the reaction mixture to room temperature And stirred overnight under nitrogen. Removal of the solvent under reduced pressure provided a white solid . The solid is triturated with diethyl ether (200 ml) and dicyclohexylthio Rare was removed by filtration. The filtrate is evaporated and acetonitrile Ril (100 ml) was added to the resulting residue. The residual dicyclohexyl-thiourea is filtered off. And the filtrate was evaporated in vacuo to an oil. CHTwoClTwo 50: Heki Sun 50: EtThreeFlash chromatography on silica gel using N1 is white 4.31 g (78%) of 2- [N- (5-bromopyrid-2-yl)-as a color solid [N- (3,4-dichlorobenzyl)] aminoethyl isocyanate. The Recrystallization from ethyl ether / hexane provided an analytical sample. mp 83-85 ° C analysis CFifteenH12BrClTwoNThreeCalculated for S: C, 47.01; H, 3.16; N, 14.62. Found: C, 46.93; H, 3.32; N, 14.56.   3- [1- (triphenylmethyl) imidazol-4-yl] propyl in THF A suspension of amine 1 (0.87 g, 2.64 mmol) was stirred at 0-5 ° C. under a nitrogen atmosphere, Then, 2- [N- (5- Bromopyrid-2-yl) -N- (3,4-dichlorobenzyl)] aminoethyl It was treated dropwise with a solution of isothiocyanate (1.10 g, 2.64 mmol). This reaction mixture The thing was warmed to room temperature and stirred overnight. EtOAc 90: CHThreeOH 5: EtThreeUse N 5 TLC on silica gel used indicated that significant starting material remained. This The reaction mixture was refluxed for 24 h and the solvent was removed under reduced pressure to give a white foam . EtOAc 90: CH as solventThreeOH 5: EtThreeFlash on silica gel using N5 Chromatography revealed that 1.72 g (87%) of trityl-protected thioyl as a colorless oil. Served rare. This oil is suspended in 2N HCl (40 ml) and refluxed under nitrogen for 8 h did. The precipitated triphenylmethanol is filtered off and the filtrate is evaporated under reduced pressure. Evaporation gave a foam. Suspend the foam in 1N NaOH (60 ml) and add Et Extracted with OAc (3 × 75 ml). Wash the combined ethyl acetate extracts with water (2 × 50 ml) , Dried (NaTwoSOFour), Filtered and evaporated, triturated with hexane and white 765 mg (57%) of the title compound were obtained as a colored hygroscopic foam. analysis Ctwenty oneHtwenty threeBrClTwoN6Calculated for S: C, 46.50; H, 4.28; N, 15.50. Found: C, 45.13; H, 5.00; N, 16.22.Example 7 1- (2- (N- (5-bromopyridin-2-yl) -N- (3,4-dichloro (Benzyl) amino) ethyl) -3- (2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl Le) Thiourea   A suspension of histamine (320 mg, 2.88 mmol) in THF (40 ml) was treated with 2- [ N- (5-bromopyrid-2-yl) -N- (3,4-dichlorobenzyl)] a (Minoethyl) isothiocyanate (1.20 g, 2.88 mmol). this The reaction mixture was stirred under a nitrogen atmosphere for 48 h, and the solvent was removed under reduced pressure to give a foam Was. EtOAc90: CHThreeOH 5: concentrated NHFourFlash on silica gel using the OH 5 solvent system. Chromatography provided 987 mg (67%) of the title compound as a white foam. did. analysis C20Htwenty oneBrClTwoN6Calculated for S: C, 45.46; H, 4.01; N, 15.91. . Found: C, 44.90; H, 424; N, 15.79.Example 8 1- (2- (N- (5-nitropyridin-2-yl) -N- (3,4-dichloro Benzyl) amino) ethyl) -3- (3- (1H-imidazol-4-yl) pro Pill) thiourea   N-1- (5-bromopyrid-2-yl) -1- (3,4-dichlorobenzyl ) In the same manner as described for the synthesis of ethane-1,2-diamine, DM Sodium hydride (0.692 g, 17.3 mmol) in SO (25 ml), N-1- (5-nitro Pyrid-2-yl) ethane-1,2-diamine (3.00 g, 16.5 mmol) and 3,4 -Dichlorobenzyl chloride (3.22 g, 16.5 mmol) provided the oil. Et as solvent OAc 60: CHThreeOH 40: concentrated NHFourFlash chromatography on silica gel using OH 1 Raffy had 2.84 g (51%) of N-1- (5-nitropyrid-2-yl) as an oil. ) -1- (3,4-Dichlorobenzyl) ethane-1,2-diamine was provided.   2- [N- (5-bromopyrid-2-yl) -N- (3,4-dichlorobenzyl) A) A procedure similar to that described for the synthesis of aminoethyl isothiocyanate. Using, DCC (1.70 g, 8.21 mmol) and carbon disulfide (6.70 g, 88 mmo) in THF (60 ml) l) and N-1- (5-nitropyrid-2-yl) -1- (3,4-dichlorobe (Benzyl) ethane-1,2-diamine (2.80 g, 8.21 mmol) provided a dark yellow solid. Was. Hexane 50: CH as solvent systemTwoClTwo 50: EtThreeSilica gel using N1 Rush chromatography showed 2.20 g (71%) of 2- [N- ( 3,4-Dichlorobenzyl) -N- (5-nitropyrid-2-yl)] amino Tyl isothiocyanate was provided. mp 104-106 ℃analysis CFifteenH12ClTwoNFourOTwoCalculated for S: C, 47.01; H, 3.16; N, 14.62. Found: C, 46.93; H, 3.32; N, 14.56.   3- [1- (Triphenylmethyl) imidazol-4-yl) p in THF (20 ml) Cooling a suspension of ropylamine (959 mg, 2.61 mmol) to 0-5 ° C. in an ice-water bath, Then, 2- [N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- (5-d) in THF (40 ml) was used. Tropirid-2-yl)] It was treated dropwise with aminoethyl isothiocyanate (1.00 g, 2.61 mmol). Nitrogen atmosphere After stirring overnight at room temperature under ambient atmosphere, the solvent was removed under reduced pressure to give 2.1 g of a yellow foam . The intermediate trityl protected thiourea is suspended in 1N HCl (35 ml) and refluxed for 1.5 h did. The solution was filtered, extracted with diethyl ether (2 × 200 ml) and 6N NaOH Basified with and extracted with EtOAc (3 × 100 ml). Combined ethyl acetate extract Is washed with water (3 × 100 ml) and dried (NaTwoSOFour) And vacuum evaporation A foam was obtained. CHTwoClTwo 90: CHThreeOH 10: concentrated NHFourOn silica gel using OH 1 solvent system Flash chromatography of the title compound as a yellow foam gave 500 mg (38%) of the title compound. Things were offered. analysis Ctwenty oneHtwenty threeClTwoN7OTwoCalculated for S: C, 46.60; H, 4.57; N, 19.29. Found: C, 49.89; H, 4.86; N, 18.86.Example 9 1- (2- (N- (5-bromopyridin-2-yl) -N- (3,4-dichloro Benzyl) amino) ethyl) -3- (3- (pyridin-1-yl) propyl) thio Oylea   Dissolution of N- (3-aminopropyl) pyrrolidine (354 mg, 2.76 mmol) in THF (50 ml) The solution was cooled to 0-5 ° C under a nitrogen atmosphere in an ice-cold water bath and 2 mL of THF (25 ml) was added. -[N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- (5-nitropyrid-2-yl) ] Aminoethyl isothiocyanate (1.19 g, 2.76 mmol). This reaction The mixture was warmed to room temperature and stirred overnight. Removal of the solvent under reduced pressure provides an oil. It was solidified by trituration with hexane-EtOAc. From EtOAc-hexane Recrystallization provided 1.03 g (66%) of the title compound as a white solid. mp 123-125 ° C. analysis Ctwenty twoH28BrClTwoNFiveCalculated for S: C, 48.44; H, 5.18; N, 12.84. Found: C, 48.40; H, 5.26; N, 12.77.Example 10 1- (2- (N- (5-bromopyridin-2-yl) -N- (3,4-dichloro Benzyl) amino) ethyl) -3- (3-dimethylaminopropyl) thiourea   N-1- (5-bromopyrid-2-yl) -1- (3,4-di-thiol in THF (25 ml) Chlorobenzyl) ethane-1,2-diamine (1.00 g, 2.67 mmol) was dissolved in nitrogen. Cool to 0-5 ° C. under an atmosphere and add 3- (dimethylamino) propyl in THF (15 ml). The mixture was treated dropwise with a solution of propyl isothiocyanate (385 mg, 2.67 mmol). One at room temperature After stirring overnight, the solvent was removed under reduced pressure to give an oil. EtOAc 85: CHThreeOH 15: concentrated NHFourOH 1 Chromatography on silica gel using a solvent system yielded 900 mg (6 5%) of the title compound were provided. Example 11 1- (3- (N- (4-bromobenzyl) -N- (pyridin-2-yl) amino ) Propyl) -3- (3- (imidazol-1-yl) Propyl) thiourea dibromate   Method for synthesizing N-1- (5-bromopyrid-2-yl) ethane-1,2-diamine According to the method, 2-bromopyridine (20.0 g, 126.7 mmol) and pyridine (12.7 g, 160. 8 mmol) and 1,3-diaminopropane (47.4 g, 639 mmol) provided a dark brown oil. Vacuum distillation revealed 9.19 g (48%) of N-1- (pyridyl) propane as a light yellow oil. 1,3-Diamine was provided. bp 111-114 ° C (0.65 mm).   N-1- (5-bromopyrid-2-yl) -1- (3,4-dichlorobenzyl ) According to the procedure described for the synthesis of ethane-1,2-diamine, DMSO (50 ml) N-1- (pyridyl) propane-1,3-diamine (5.00 g, 33.1 mmol) in Sodium hydride (1.39 g, 34.8 mmol) and 4-butane as a 60% mineral oil dispersion Lomobenzyl bromide (8.27 g, 33.1 mmol) provided a yellow oil. CH as solvent systemTwo ClTwo 90: CHThreeOH 5: EtThreeFlash chromatography on silica gel using N5 Fee is 2.28 g (22%) of N-1 as pale yellow oil -(4-bromobenzyl) -I- (pyrid-2-yl) propane-1,3-dia Min was served.  N-1- (4-bromobenzyl) -1- (pyrid-2-yl) in THF (15 ml) A solution of propane-1,3-diamine (616 mg, 1.92 mmol) was added to 3- (a) in THF (10 ml). Midazol-1-yl) propylisothiocyanate (323 mg, 1.92 mmol) in a nitrogen atmosphere Drop treatment was performed under ambient atmosphere. After stirring at room temperature overnight, the solid was filtered. Under reduced pressure Evaporation of the solution provides a yellow oil, which is dissolved in methanol and Acidified with tanolic hydrogen bromide. Addition of diethyl ether gives a cloudy solution It became a pale brown solid when left in the refrigerator. Filter this solid, Drying yielded 0.94 g (75%) of the title compound. Absolute ethanol-diethyl Recrystallization from the ether provided an analytical sample. mp 199-201 ° C. analysis Ctwenty twoH29BrThreeN6Calculated for S: C, 40.69; H, 4.51; N, 12.95. Found: C, 39.96; H, 4.52; N, 12.65.Example 12 1- (3- (N- (4-bromobenzyl) -N- (pyridin-2-yl) amino ) Propyl) -3- (4- (N- (pyridin-2-yl) amino) propyl) thio Oylea   For the synthesis of N-1- (5-bromopyrid-2-yl) ethane-1,2-diamine 2-bromopyridine (20.0 g, 126.7 mmol), pyridine (12.7 g, 160.8 mmol) and 1,3-diaminopropane (47.4 g, 639 mmol) give a dark brown oil. Provided. Vacuum distillation yielded 9.19 g (48%) of N-1- (pyridyl) p as a light yellow oil. Lopan-1,3-diamine was provided. bp 111-114 ° C (0.65 mm).   N-1- (pyridyl) propane-1,3-diamine (419 mg, 2.7 mg) in THF (25 ml) (6 mmol) was cooled to 0-5 ° C. under a nitrogen atmosphere, and 3- [3] in THF (10 ml). N- (4-bromobenzyl) -N- (pyrid-2-yl)] aminopropyliso It was treated dropwise with thiocyanate (1.00 g, 2.76 mmol). After stirring overnight at room temperature, the solvent Was removed under reduced pressure to give an oil. CH oilTwoClTwo 90: CHThreeOH 5: EtThreeN5 solvent system Flash chromatography on silica gel using 50 ml fractions Nine were obtained. Fractions 3-9 were combined and the solvent was removed under reduced pressure to give 1.31 g as an oil. (92%) of the title compound was obtained (Rf= 0.5).analysis Ctwenty fourH29BrN6Calculated for S: C, 56.14; H, 5.69; N, 16.37. Found: C, 56.10; H, 5.73; N, 16.34.Example 13 1- (3- (N- (5-bromopyridin-2-yl) -N- (3,4-dichloro Benzyl) amino) propyl) -3- (3- (imidazol-1-yl) propyl ) Thiourea   N-1- (5-bromopyrid-2-yl) -1- (3,4-dichlorobenzyl ) According to the method described for the synthesis of ethane-1,2-diamine, DMSO (45 ml) N-1- (5-bromopyridyl) propane-1,3-diamine (5.00 g, 21 .7 mmol), a 60% mineral oil suspension of sodium hydride (0.914 g, 22.9 mmol) and 3 , 4-Dichlorobenzyl chloride (4.25 g, 21.7 mmol) provided the oil. As a solvent CHTwoClTwo 90: CHThreeOH 5: EtThreeFlash chromatography on silica gel using N5 The graph shows 4.92 g (58%) of N-1- (5-bromopyrido-2-i as an oil. L) -1- (3,4-dichlorobenzyl) propane-1,3-diamine .   N-1- (5-bromopyrid-2-yl) -1- (3,4-dichloro in THF A solution of (benzyl) propane-1,3-diamine (1.00 g, 2.57 mmol) was placed in a nitrogen atmosphere. Cool to 0-5 ° C. under air and add 3- (1-imidazole) propionate in THF (15 ml). Luisothiocyanate (43 (2 mg, 2.57 mmol). The reaction mixture is allowed to warm to room temperature and overnight Stirred. Removal of the solvent under reduced pressure provided a semi-solid. Diethyl ether-petroleum Grinding with ether provided a solid which was reconstituted from ethyl acetate-diethyl ether. Crystallized to provide 450 mg (31%) of the title compound. mp 94-97 ° C (decomposition). analysis Ctwenty twoHtwenty fiveBrClTwoN6Calculated for S: C, 47.49; H, 4.53; N, 15.11. Found: C, 47.23; H, 4.59; N, 14.98.Example 14 1- (3- (N- (5-bromopyridin-2-yl) -N- (3,4-dichloro Benzyl) amino) propyl) -3- (4- (N-pyridin-2-yl) amino ) Propyl) thiourea   Using general methods, DCC (1.94 g, 9.35 mmol) in THF (45 ml), carbon disulfide (7.62 g, 100 mmol) and N-1- (5-bromopyrid-2-yl) -1- (3, 4-Dichlorobenzyl) propane-1,3-diamine (3.64 g, 9.35 mmol) is an oil Was provided. Solvent and hexane 70: EtOAc 30: EtThreeOn silica gel using N1 Purification by flash chromatography yielded 3.19 g (79%) of 3- [ N- (5-bromopyrid-2-yl) -N- (3,4-dichlorobenzyl)] a Minopropyl isothiocyanate was provided. analysis C16H14BrClTwoNThreeCalculated for S: C, 44.56; H, 3.28; N, 9.75. Found: C, 44.39; H, 3.42; N, 9.79.   N-1- (4-bromobenzyl) -1- (pyrid-2-yl) in THF (30 ml) Cool a solution of propane-1,3-diamine (352 mg, 2.32 mmol) to 0-5 ° C. under nitrogen Palm and 3- [N- (5-bromopyrid-2-yl) -N- in THF (20 ml). (3,4-dichlorobenzyl)] aminopropylisothiocyanate (1.00 g, 2.32 mmol). After stirring at room temperature overnight, the solvent was removed under reduced pressure to give an oil. Was. CHTwoClTwo 98: CHThreeOH 1: EtThreeFlash on silica gel using N1 solvent system Chromatography provides the title compound as an oil, which is triturated with hexane. Solidified. Ethyl acetate-hexa Recrystallization from the product provided a hygroscopic solid. mp 88 ° C (decomposition); analysis Ctwenty fourH27BrClTwoN6Calculated for S: C, 49.50; H, 4.67; N, 14.43. Found: C, 49.28; H, 4.57; N, 14.21.Example 15 1- (3- (N- (5-bromopyridin-2-yl) -N- (3,4-dichloro Benzyl) amino) propyl) -3- (3- (1H-imidazol-4-yl) p Ropyr) Thiourea  3- [1- (Triphenylmethyl) imidazol-4-yl] p in THF (50 ml) To a suspension of propylamine (1.32 g, 3.60 mmol) in THF (2 3- [N- (5-bromopyrid-2-yl) -N- (3,4-dichloro Benzyl)] aminopropylisothiocyanate (1.55 g, 3.60 mmol) in a nitrogen atmosphere It was added dropwise at 0-5 ° C under ambient atmosphere. The reaction mixture is warmed to room temperature, and Stirred overnight. Removal of the solvent under reduced pressure provided the oil. EtOAc 92: CHThreeOH 4: EtThreeN  2.10 g flash chromatography on silica gel using solvent system 4 (73%) of the trityl-protected thiourea. Put this oil in 2N HCl (50ml) Suspended and refluxed for 7 h. The precipitated triphenylmethanol is filtered, and The aqueous acid was evaporated under reduced pressure to give a foam. This hygroscopic hydrochloride is 1N Converted to the free base with NaOH and the aqueous layer was extracted with EtOAc (3 × 75 ml). Combination The combined extracts were washed with water (2 × 50 ml), dried (NaTwoSOFour), Filter, and evaporate Poration gave 600 mg of foam. EtOAc 85: CH as solvent systemThreeOH 15: concentrated NHFourOH  Purification by flash chromatography using No. 1 yields 533 as a solid foam. mg (27%) of the title compound were provided.analysis Ctwenty twoHtwenty fiveBrClTwoN6Calculated for S: C, 47.49; H, 4.54; N, 15.11. Found: C, 47.48; H, 4.48; N, 14.96.Example 16 1- (3- (N- (5-bromopyridin-2-yl) -N-((naphth-1-i Ru) methyl) amino) propyl) -3- (3- (1H-imidazol-4-yl) Propyl) thiourea   For the synthesis of N-1- (5-bromopyrid-2-yl) ethane-1,2-diamine 2,5-dibromopyridine (4.40 g, 18.6 mmol), (1.86 g, 23.6 mmol) and 1,3-diaminopropane (25 ml) provided an oil. Vacuum distillation yields 2.69 g (63%) of N-1- (5-bromopyridyl) propane as an oil. -1,3-Diamine was provided. bp 135-139 ° C (0.1 mm);  N- [1- (5-bromopyrid-2-yl) -1- (naphthal-1-yl) me Tyl] propane-1,3-diamine (3e). N-1- (5-bromopyrido-2 Synthesis of -yl) -1- (3,4-dichlorobenzyl) ethane-1,2-diamine Use the method described for And N-1- (5-bromopyridyl) propane-1,3-dia in DMSO (60 ml). Min (8.71 g, 37.9 mmol), a 60% mineral oil dispersion of sodium hydride (1.67 g, 41.6 mmol) and 1- (bromomethyl) naphthalene (9.21 g, 41.6 mmol) provide an oil. did. CHTwoClTwo 50: CHThreeOH50: on silica gel using concentrated ammonium hydroxide 1 Flash chromatography showed 5.10 g (35%) of N- [1- (5- Bromopyrid-2-yl) -1- (naphthal-1-yl) methyl] propane-1 , 3-Diamine was provided.   2- [N- (5-bromopyrid-2-yl) -N- (3,4-dichlorobenzyl) )) According to the procedure described for the preparation of aminoethyl isothiocyanate, THF DCC (2.32 g, 10.8 mmol), carbon disulfide (8.80 g, 115 mmol) and N- [1- (5-bromopyrid-2-yl) -1- (naphthal-1-yl) methyl] Propane-1,3-diamine (4.00 g, 10.8 mmol) provided the oil. Hexane 50: CHTwoClTwo 50: EtThreeFlash chromatography on silica gel using N1 solvent system The fee is 3- [N- (5-bromopyrid-2-yl) -N- ( Naphthal-1-yl) methyl] aminopropylisothiocyanate.   3- [1- (triphenylmethyl) imidazol-4-yl) propylamine ( 1.24 g, 3.38 mmol) was dissolved in THF (20 ml) and 3- [N -(5-bromopyrid-2-yl) -N- (naphthal-1-yl) methyl] ami A solution of propyl isothiocyanate (1.40 g, 3.38 mmol) was added to a solution of nitrogen under nitrogen atmosphere. It was added dropwise at ５5 ° C. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred overnight. Was. The solvent was evaporated under reduced pressure to give an oil which was extracted with EtOAc 92: CHThreeOH 4: EtThreeFlash chromatography on silica gel using N 4 solvent system And purified. Combine the homogeneous fractions by TLC and evaporate to 2 .63 g of trityl protected thiourea were obtained. This oil was suspended in 1N HCl (60 ml), Then, the mixture was refluxed for 1.5 hours. The precipitate is filtered and the filtrate is extracted with diethyl ether (2 × 100 ml). The aqueous layer was made basic with NaOH and extracted with ethyl acetate (3 × 100ml). The combined ethyl acetate extracts were washed with water (2 × 50 ml), dried (NaTwoSOFour ), Filtered and evaporated to an oil. CHTwoClTwo 90: CHThreeOH 10: concentrated N HFourFlash chromatography using the eluate of OH 1 gives 1.10 g as foam (61%) of the title compound were provided. analysis Ctwenty fiveH29BrN6Calculated for S: C, 58.09; H, 5.45; N, 15.64. Found; C, 57.72; H, 5.62; N, 15.61.Example 17 1- (4-aminobutyl) -3- (3- (N- (5-bromopyridin-2-yl) ) -N-((Naphth-1-yl) methyl) amino) propyl) thiourea   (4-phthalimidobutyl) amine hydrochloride (688 mg, 2.7 mmol) in THF (25 ml) And a solution of triethylamine (547 mg, 5.4 mmol) was stirred at room temperature for 2 h. This anti The reaction mixture was added to 3- [N- (5-bromopyrid-2-yl) -N- ( [Phthalan-1-yl) methyl] aminopropylisothiocyanate (1114 mg, 2.7 (mmol) was added dropwise and the mixture was stirred overnight under nitrogen. Precipitated The triethylamine hydrochloride was filtered, and the filtrate was evaporated under reduced pressure to an oil. I got CHTwoClTwo 100: CHThreeOH 2: concentrated NHFourOH 1 solvent 1.08 g of purification by flash chromatography on silica gel Of yellow foam was provided. The foam was washed with ethanol (20 ml) and 85% hydrazine hydrate (6 41 mg, 12.7 mmol) and the mixture was refluxed for 5 h. This The mixture was filtered to remove the precipitated phthalhydrazide, and the solvent was removed in vacuo. Removal under gave an oily residue. CH oilTwoClTwo(75ml), wash with water (3 × 50ml), separated and dried (NaTwoSOFour), Filtered, and 700 mg as a light yellow foam The amine was obtained. EtOAc 50: CH as solventThreeOH 50: Concentrated NHFourSilica gel using OH1 Flash chromatography on 650 mg (48%) of the title as a white foam Compound was provided. Example 18 1- (4-aminobutyl) 3- [3- [N- (5-bromopyrid-2-yl)] -[N- (34-dichlorobenzyl)] aminopropyl] thiourea   (4-phthalimidobutyl) amine hydrochloride (1.50 g, 5.89 mmol) and triethyl A suspension of dimethylamine (1.49 g, 14.7 mmol) was stirred at room temperature under nitrogen for 3 h. To 3- [N- (5-bromopyrid-2-yl) -N- (3,4) in THF (50 ml). -Dichlorobenzyl)] aminopropylisothiocyanate (2.54 g, 5.89 mmol ) Was added dropwise. After stirring overnight, the precipitate was filtered and the filtrate was depressurized. Evaporation below gave an oil. CH as solventTwoClTwo 100: CHThreeOH 1: concentrated acid Flash chromatography on silica gel using ammonium fluoride 1.5 2.06 g of the intermediate phthalimide as oil was provided. 85% hydrazine in water Dissolve in a mixture of hydrate (635mg, 12.7mmol) and absolute ethanol (75ml) And refluxed for 8 h. The reaction mixture was cooled, filtered and evaporated. Oil was obtained. Absolute ethanol (25 ml) was added and the solution was concentrated under reduced pressure. Was. The resulting residue was partitioned between diethyl ether (200ml) and water (50ml), and The diethyl ether phase is separated, dried (NaTwoSOFour), Filter and evaporate under reduced pressure Porated. EtOAc 50: CHThreeOH 5: concentrated NHFourWith silica gel using OH 1.2 Chromatography of the title compound yields 1.15 g (70%) of the title as a colorless oil The compound was provided. analysis C20H26BrClTwoNFiveCalculated for S: C, 42.26: H, 5.05; N, 13.49. Found: C 46.09; H 5.10; N 12.90.Example 19 1- (3- (N- (5-bromopyridin-2-yl) -N- (3,4-dichloro Benzyl) amino) propyl) -3- (3-pyrrolidin-1-yl) propyl) Thiourea  Dissolution of N- (3-aminopropyl) pyrrolidine (354 mg, 2.76 mmol) in THF (50 ml) The solution was cooled to 0-5 ° C under a nitrogen atmosphere and 3- [N- (5- Bromopyrid-2-yl) -N- (3,4-dichlorobenzyl)] aminoprop Luisothiocyanate (1.19 g, 2.76 mmol) was added dropwise. Bring the reaction mixture to room temperature And stirred overnight. The solvent was removed under reduced pressure to give an oil, which was Solidified by trituration with sun-ethyl acetate. Reconstitution from ethyl acetate-hexane Crystallization provided 1.03 g (66%) of the title compound as a white solid. mp 122-124 ° C; analysis Ctwenty threeH30BrClTwoNFiveCalculated for S: C, 49.39; H, 5.41; N, 12.52. Found: C, 49.14; H, 5.44; N, 12.45.Example 20 1- (3- (N- (5-bromopyridin-2-yl) -N- (3,4-dichloro Benzyl) amino) propyl) -3- (2- (pyrid-2-yl) ethyl) thio Yulea  Dissolution of 2- (2-aminoethyl) pyridine (0.33 g, 2.71 mmol) in THF (50 ml) The solution was cooled to 0-5 ° C under a nitrogen atmosphere and 3- [N- (5- Bromopyrid-2-yl) -N- (3,4-dichlorobenzyl)] aminoprop Treated with a solution of luisothiocyanate (1.17 g, 2.71 mmol). This reaction mixture Was warmed to room temperature and stirred overnight. Removal of the solvent under reduced pressure provides an oil, which Using this as the solvent system, EtOAc 96: CHThreeOH 4: Concentrated NHFourSilica gel using OH 1 Purified by lash chromatography. Combine the homogeneous fractions by TLC, Evaporation gave 1.11 g (74%) of the title compound as a foam. analysis Ctwenty threeHtwenty fourBrClTwoNFiveCalculated for S: C, 49.93; H, 4.37; N, 12.66. Found: C, 49.81; H, 4.43; N, 12.42.Example 21 1- (4- (N- (4-bromobenzyl) -N- (pyridin-2-yl) amino )) Butyl) -3- (3- (imidazol-1-yl) propyl) thiourea  About N-1- (5-bromopyrid-2-yl) ethane-1,2-diamine Following the general procedure described, 2-bromopyridine (20.0 g, 126.7 mmol), 1,1 4-Diaminobutane (56.3 g, 639 mmol) and pyridine (12.7 g, 160.8 mmol) 11.5 g (55%) of N-1- (pyrid-2-yl) butane-1,4-as a yellow oil Diamine was provided. bp 103-105 ° C (0.05 mm).   N-1- (5-bromopyrid-2-yl) -1- (3,4-dichlorobenzyl ) In a manner analogous to that described for the preparation of ethane-1,2-diamine, DMSO (60 60% dispersion of sodium hydride (1.27 g, 31.8 mmol) in N-1- (pi). (Lid-2-yl) butane-1,4-diamine (10.1 g, 30.3 mmol) and 4-bromo Mobenzyl bromide (7.57 g, 30.3 mmol) provided the oil. CHTwoClTwo 90: CHThreeOH 5 : EtThreeFlash chromatography on silica gel using N5 is a viscous oil 4.29 g (57%) of N-1- (4-bromobenzyl) -1- (pyrid-2- Il) butane-1,4-diamine.  N-1- (4-bromobenzyl) -1- (pyrid-2-yl) in THF (30 ml) A solution of butane-1,4-diamine (# 1.11 g, 3.34 mmol) was treated with 3-butane in THF (10 ml). Dissolution of (imidazol-1-yl) propylisothiocyanate (559 mg, 3.34 mmol) The solution was dropped. Under nitrogen After stirring at room temperature overnight at, the solvent was removed under reduced pressure to give an oil. Add this oil to anhydrous ethanol In ethanol and acidified with ethanolic hydrogen chloride. Of diethyl ether The addition provided a very hygroscopic solid. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was 10% NaOH (100 ml) and methylene chloride (50 ml). Methylene chloride (2 × 50 ml) and the combined organic extracts are washed with water (2 × 50 ml) and dried Scarecrow (NaTwoSOFour), Filtered and evaporated. The resulting oil is diethyl Trituration with ether gave 950 mg (57%) of a brown solid. Ethyl acetate-diethyl acetate Recrystallization from tel provided 691 mg (41%) of the title compound. mp 122-124 ° C; analysis Ctwenty threeH28BrN6Calculated for S: C, 54.48; H, 5.84; N, 16.76. Found: C, 55.04; H, 5.90; N, 16.67.Example 22 1- (4- (N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- (pyridin-2-yl) Amino) butyl) -3- (3- (imidazol-1-yl) propyl) thiourea   According to the general method, a 60% mineral oil dispersion of sodium hydride (613 mg, 15.3 mm ol), N-1- (pyrid-2-yl) butane-1,4-diamine (2.41 g, 14.6 m) mol) and 3,4-dichlorobenzyl bromide (3.50 g, 14.6 mmol) provide an oil. Was. CHTwoClTwo 50: CHThreeOH 50: Concentrated NHFourFlash chromatography using OH 1 solvent system Purification by chromatography provided 0.950 g (20%) of a light green oil.   N-1- (3,4-dichlorobenzyl) -1- (pyrido-2-) in THF (20 ml) Il) A solution of butane-1,4-diamine (900 mg, 2.79 mmol) was added to a solution of 3 in THF (15 ml). -(Imidazol-1-yl) propyl isothiocyanate (470mg, 2.79mmol) It was dropped. After stirring under nitrogen overnight, the solvent was removed under reduced pressure. Remaining obtained CH residueTwoClTwo100: CHThreeOH 10: Silica using concentrated ammonium hydroxide 1 solvent system Flash chromatography on the gel gave a yellow foam. This foam Pulverized with water to obtain a white solid. Reconstitution from methylene chloride-diethyl ether Crystallization provided 659 mg (48%) of the title compound as a white crystalline solid. mp 112-113.5 ° C; analysis Ctwenty threeH28ClTwoN6Calculated for S: C, 56.20; H, 5.75; N, 17.10. Found: C, 56.03; H, 5.82; N, 16.99.Example 23 1- (4- (N- (5-bromopyridin-2-yl) -N- (3,4-dichloro Benzyl) amino) butyl) -3- (3- (imidazol-1-yl) propyl) Thiourea   For the synthesis of N-1- (5-bromopyrid-2-yl) ethane-1,2-diamine Using the method described above, 2,5-dibromopyridine (10.0 g, 42.2 mmol) , 1,4-diaminobutane (52.6 g, 597 mmol) and dry pyridine (4.20 g, 53. 2 mmol) provided a brown oil. Vacuum distillation shows 7.87 g (76%) of N- as colorless oil 1- (5-Bromopyrid-2-yl) butane-1,4-diamine was provided. bp 165-170 ° C (0.8mm);  N-1- (5-bromopyrid-2-yl) -1- (3,4-dichlorobenzyl ) Using a method similar to that described for ethane-1,2-diamine, DMSO 60% mineral oil dispersion of sodium hydride (1.20 g, 30.1 mmol) in N (75 ml), N -1- (5-Bromopyrid-2-yl) butane-1,4-diamine (7.00 g, 28 .7 mmol) and dichlorobenzyl chloride (5.62 g, 28.7 mmol) provided an oil. CHTwo ClTwo 50: CHThreeOH 50: Concentrated NHFourFlash on silica gel using OH 1 solvent system Chromatography shows 2.32 g (20%) of N-1- (5-bromopyrido as an oil. -2-yl) -1- (3,4-dichlorobenzyl) butane-1,4-diamine Provided.   N-1- (5-bromopyrid-2-yl) -1- (3,4-di- thiol in THF (20 ml). A solution of (chlorobenzyl) butane-1,4-diamine (1.01 g, 2.48 mmol) in THF ( 3- (imidazol-1-yl) in 15 ml) ) Propyl isothiocyanate (431 mg, 2.48 mmol) was added dropwise. Room temperature under nitrogen After stirring overnight, the solvent was removed under reduced pressure. The resulting residue is washed with hexane-diethyl Trituration with ether gave a solid. Reconstitution from methylene chloride-diethyl ether Crystallization provided 1.00 g (71%) of the title compound as white crystals. mp 139-141 ° C; analysis Ctwenty threeH27BrClTwoN6Calculated for S: C, 48.42; H, 4.78; N, 14.74. Found: C, 48.24; H, 4.89; N, 14.63.Example 24 1- (4- (N- (5-bromopyridin-2-yl) -N- (3,4-dichloro Benzyl) amino) butyl) -3- (3- (1H-imidazol-4-yl) pro Pill) thiourea   DCC (858 mg, 4.16 mmol), carbon disulfide (1.85 g, 44.2 mmol) and THF (45 ml) And N-1- (5-bromopyrid-2-yl) -1- (3,4-dichlorobenzyl) ) A mixture of butane-1,4-diamine (1.68 g, 4.16 mmol) provided an oil. Heki Sun 80: EtOAc 20: EtThreeFlash chromatography on silica gel using N1 solvent system Purification by chromatography gave 1.53 g (83%) of 4- [N- (5-bromo) as an oil. Mopyrid-2-yl) -N- (3,4-dichlorobenzyl)] aminobutyliso Thiocyanate was provided.   3- (1-triphenylmethyl- in THF (20 ml)1H-imidazol-4-yl) To a suspension of propylamine (0.50 g, 1.51 mmol) was added 4- [N- (5 -Bromopyrid-2-yl) -N- (3,4-dichlorobenzyl)] aminobutyi A solution of luisothiocyanate (0.67 g, 1.51 mmol) was added dropwise under a nitrogen atmosphere. After stirring at room temperature overnight, the solvent was removed under reduced pressure to give an oil. ClTwoHTwo 100: CHThreeOH 2.5: EtThreeFlash chromatography on silica gel using N 2.5 yields 0.62 g (71 %) Of a colorless oil. This oil was mixed with 2N HCl (50 ml) and ethanol (10 ml). Suspension and refluxed for 10 h. After cooling, precipitated triphenylmethanol Was filtered and the filtrate was evaporated. The residue was washed with 2N NaOH (40 ml) And the aqueous phase was extracted with methylene chloride (3 × 50 ml). Matching The methylene chloride extract was washed with water (3 × 50 ml), dried (NaTwoSOFour), Filtered, Evaporation gave 107 mg (18%) of the title compound as a hygroscopic solid. Was: mp 63-67 ° C; Example 25 1- (4- (N- (5-bromopyridin-2-yl) -N- (3,4-dichloro (Benzyl) amino) butyl) -3- (2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl Le) Thiourea   A suspension of histamine (352 mg, 3.17 mmol) in THF (10 ml) was cooled to 0-5 ° C. To 4- [N- (5-bromopyrid-2-yl) -N- (3,4) in THF (20 ml). -Dichlorobenzyl)] aminobutylisothiocyanate (1.41 g, 3.17 mmol) Was added dropwise. After stirring overnight, the solvent was removed under reduced pressure to give an oil, which was extracted with EtOAc 85: CHThree OH 15: concentrated NHFourBy flash chromatography using a solvent system of OH 1 Purified. The homogeneous fractions were combined by TLC and evaporated under reduced pressure. This gave 1.59 g (90%) of the title compound as a white foam. Example 26 1- (5- (N- (5-bromopyridin-2-yl) -N- (3,4-dichloro Benzyl) amino) pentyl) -3- (3- (1H-imidazol-4-yl) p Ropyr) Thiourea   About N-1- (5-bromopyrid-2-yl) ethane-1,2-diamine According to the general method as described, 2,5-dibromopyridine (8.42 g, 35.5 mm ol), pyridine (3.54 g, 44.8 mmol) and 1,5-diaminopentane (25.0 g, 25.0 g). 44.7 mmol) provided an oil. CH as solventTwoClTwo 50; CHThreeOH 50: Concentrated NHFourUse OH1 Flash chromatography on silica gel with 5.50 g (60%) of oil N-1- (5-bromopyrid-2-yl) pentane-1,5-di The amine was provided.  N-1- (5-bromopyrid-2-yl) -1- (3,4-dichlorobenzyl ) In a manner analogous to that described for the synthesis of ethane-1,2-diamine, DMSO (50 ml) of a 60% mineral oil dispersion of sodium hydride in N-1- (5-bromopyrido) -2-yl) pentane-1,5-diamine (5.50 g, 21.3 mmol) and 3,4-di Chlorobenzyl chloride (4.60 g, 23.4 mmol) provided the oil. CH as solventTwoClTwo  50: CHTwoOH 50: Concentrated NHFourFlash chromatography on silica gel using OH 1 Purification by pie was 1.46 g (16%) of N-1- (5-bromopyrido- 2-yl) -1- (3,4-dichlorobenzyl) pentane-1,5-diamine Provided.   According to the general method, DCC (722 mg, 3.50 mmol) in THF (45 ml), carbon disulfide (2 .84 g, 37.3 mmol) and N-1- (5-bromopyrido) -2-yl) -1- (3,4-dichlorobenzyl) pentane-1,5-diamine (1.46 g, 3.50 mmol) provided the oil. Hexane 80: EtOAc 20: EtThreeUse N1 Flash chromatography revealed 1.38 g (86%) of 5- [N- (5 -Bromopyrid-2-yl) -N- (3,4-dichlorobenzyl)] aminopen Tyl isothiocyanate was provided.   3- [1- (triphenylmethyl) imidazol-4-yl] propylamine (1.02 g, 2.77 mmol) in THF (20 ml) and the solution of 5- [ N- (5-bromopyrid-2-yl) -N- (3,4-dichlorobenzyl)] a Minopentyl isothiocyanate (1.27 g, 2.77 mmol) in a nitrogen atmosphere at 0-5 ° C. It was dropped down. The reaction was warmed to room temperature and stirred overnight. This reaction The mixture is further treated with 3- [1- (triphenylmethyl) imidazol-4-yl] p Treated with propylamine (0.182 g, 0.495 mmol) and refluxed for 24 h. Removal of solvent Provide the oil, and it is EtOAc 90: CHThreeOH 4: EtThreeSilica gel using N4 solvent system Was purified by flash chromatography on a. Combine homogeneous fractions by TLC And evaporated to give 2.20 g of foam. Trityl protected thiouree The solution was refluxed for 1.5 h in 1N HCl (50 ml) and the precipitated triphenylmethano Was removed by filtration. The filtrate is diethyl Extract with ether (2 × 100 ml), wash with water (100 ml), adjust pH to 14 with 1N NaOH, Then extracted with ethyl acetate (3 × 100 ml). Wash the combined ethyl acetate extracts with water (2 x 50 ml), dried (NaTwoSOFour), Filtered and evaporated. Profit EtOAc 85: CH as eluentThreeOH 15: concentrated NHFourSilica gel using OH1 Flash chromatography. Combine homogeneous fractions by TLC And evaporated to give 500 mg (31%) of the title compound as a foam.analysis Ctwenty fourH29BrClTwoN6Calculated for S: C, 49.32; H, 5.00; N, 14.38. Found: C, 49.12; H, 5.16; N, 14.15.Example 27 N1- [3- (imidazole-4 (5) -yl) propyl] -N2- [3-[(4 -Bromobenzyl) -N- (pyridin-2-yl) -amino] propyl] -S- Methyl isothiourea ・ iodate ・ two Hydrochloride   N-1- [3- (imidazol-4 (5) -yl) in absolute ethanol (50 ml) Propyl] -N2- [3- [N- (4-bromobenzyl) -N- (pyridine-2 -Yl) -amino] propyl] -thiourea dihydrochloride (prepared in Example 1) (580 mg, 1.035 mmol) was added to a solution of iodomethane (0.10 ml, 1.279 mm) under a nitrogen atmosphere. ol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 60 h. Iodomethane (0.025m 1, 0.32 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for a further 5 h at room temperature. True volatiles Empty evaporation yielded 0.7 g (97%) of the title compound as an amorphous powder Was.   TLC: Rf= 0.40 (SiOTwo/ Methanol / triethylamine = 75:25).   HPLC retention time = 12.58 minutes (5 µM C18 4 x 250 mm column; 10 minutes at room temperature 15% acetonitrile / 0.1N aqueous ammonium sulfate to 25% acetonitrile Eluting with a gradient leading to 0.1 N aqueous ammonium sulfate, pH = 2.5).

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4709 Ａ６１Ｋ 31/4709 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 5/02 5/02 9/00 9/00 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 213/75 Ｃ０７Ｄ 213/75 215/38 215/38 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 アンゼルセン，ヘンリック スネ デンマーク国，デーコー―2100 コペンハ ーゲン，エー，カステルバイ 24 エステ ー，テーホー.──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61K 31/4709 A61K 31/4709 31/5377 31/5377 A61P 1/04 A61P 1/04 5/02 5 / 02 9/00 9/00 35/00 35/00 43/00 111 43/00 111 C07D 213/75 C07D 213/75 215/38 215/38 (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, KE, LS, MW, SD, SZ, UG), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, B, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, GH, HU, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR , KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉａの化合物 又は （式中、 ｍは２，３，４，５又は６であり、 ｎは１，２又は３であり、 ｐは１，２，３，４，５又は６であり、 Ｒ1及びＲ2は独立して、水素であるか、又は任意的にハロゲン、アミノ、ヒド ロキシ、アルコキシもしくはアリールにより置換されたＣ1-6−アルキルであり 、 Ｘは＝Ｓ，＝Ｏ，＝NH，＝NCOPh又は＝Ｎ（CN）であり、 Ａは任意的にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1 -6 −アルコキシ又はアリールにより置換されたアリールであり、 Ｂは任意的にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アル コキシ又はアリールにより置換されたアリールであり、 Ｄは任意的にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アル コキシ又はアリールにより置換されたアリール又はアミノである） 又はその薬理学的に許容される塩。 ２．一般式Ｉａの化合物 （式中、 ｍは２，３，４，５又は６であり、 ｎは１，２又は３であり、 ｐは１，２，３，４，５又は６であり、 Ｒ1及びＲ2は独立して、水素であるか、又は任意的にハロゲン、アミノ、ヒド ロキシ、アルコキシもしくはアリールにより置換されたＣ1-6−アルキルであり 、 Ｘは＝Ｓ，＝Ｏ，＝NH，＝NCOPh又は＝Ｎ（CN）であり、 Ａは任意的にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1 -6 −アルコキシ又はアリールにより置換されたアリールであり、 Ｂは任意的にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アル コキシ又はアリールにより置換されたアリールであり、 Ｄは任意的にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6アルコ キシ又はアリールにより置換されたアリール又はアミノである） 又はその薬理学的に許容される塩。 ３．Ｘが＝Ｓである、請求項１又は２記載の化合物。 ４．Ａが任意的にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1-6−アルキル 、Ｃ1-6−アルコキシ又はアリールにより置換されたピリジニル、キノリニル、 イソキノリニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はトリアジニルで ある、先の請求項のいづれか１項記載の化合物。 ５．Ａが任意的にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1-6−アルキル 、Ｃ1-6−アルコキシ又はアリールにより置換されたピリジン又はキノリン、好 ましくはピリジン、ブロモもしくはニトロで置換されたピリジン、又はキノリン である、請求項４記載の化合物。 ６．Ｂが任意的にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6− アルコキシ又はアリールにより置換されたフェニル、ナフチル、キノリニル、イ ソキノリニル、インドリル、チエニル、フラニル又はピリジニルである、先の請 求項のいづれか１項記載の化合物。 ７．Ｂが任意的にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1-6−アルキル 、Ｃ1-6−アルコキシ又はアリールにより置換されたフェニル又はナフチル、好 ましくはブロモもしくは２個のクロロにより置換されたフェニル、又はナフチル である、請求項６記載の化合物。 ８．Ｄが任意的にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6− アルコキシ又はアリールにより置換されたアミノ、イミダゾリル、ピリジニル、 ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピリジニルアミノ 、ピリミジニルアミノ、ピペリジニルアミノ、ピロリジニルアミノ、ピペラジニ ルアミノ、 モルホリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル 又はオキサジアゾリルである、先の請求項のいづれか１項記載の化合物。 ９．Ｄが任意的にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6− アルコキシ又はアリールにより置換されたイミダゾル、モルホリニル、ピロリジ ニル、アミノ又はピリジニルアミノ、好ましくはイミダゾル、モルホリニル、ジ メチルアミノ、ピロリジニル、ピリジニルアミノ、アミノ又はピリジニルである 、請求項８記載の化合物。 10．Ｒ1及びＲ2が独立して水素又はＣ1-6−アルキル、好ましくは水素又はメ チルである、先の請求項のいづれか１項記載の化合物。 11．下記の群： Ｎ１−〔３−（イミダゾル−４（５）−イル）プロピル〕−Ｎ２−〔３−〔Ｎ −（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−アミノ〕プロピル〕 −Ｓ−メチルイソチオユレア又はそのヨウ素酸塩、二塩酸塩； １−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロ ロベンジル）アミノ）プロピル）３−（３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プ ロピル）チオユレア； １−（３−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミ ノ）プロピル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロピル）チオユ レア又はその二塩酸塩； １−（４−アミノブチル）−３−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イ ル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）プロピル）チオユレア； １−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３ ，４−ジクロロベンジル）アミノ）プロピル）−３−（３−（Ｎ−（ピリジン− ２−イル）アミノ）プロピル）チオユレア； １−（３−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミ ノ）プロピル）−３−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）チオユレア； １−（３−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミ ノ）プロピル）−３−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）チオユレア； １−（３−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミ ノ）プロピル）−３−（３−（イミダゾル−１−イル）プロピル）チオユレア又 はその二臭素酸塩； １−（４−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミ ノ）ブチル）−３−（３−（イミダゾル−１−イル）プロピル）チオユレア； １−（４−（Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル ）アミノ）ブチル）−３−（３−（イミダゾル−１−イル）プロピル）チオユレ ア； １−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロ ロベンジル）アミノ）プロピル）−３−（３−（イミダゾル−１−イル）プロピ ル）チオユレア； １−（４−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロ ロベンジル）アミノ）ブチル）−３−（３−（イミダゾル−１−イル）プロピル ）チオユレア； １−（３−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミ ノ）プロピル）−３−（４−（Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミノ）プロピル） チオユレア； １−（４−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３ ，４−ジクロロベンジル）アミノ）ブチル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾル− ４−イル）プロピル）チオユレア； １−（５−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロ ロベンジル）アミノ）ペンチル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル） プロピル）チオユレア； １−（４−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロ ロベンジル）アミノ）ブチル）−３−（２−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）エ チル）チオユレア； １−（２−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロ ロベンジル）アミノ）エチル）−３−（２−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）エ チル）チオユレア； １−（２−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロ ロベンジル）アミノ）エチル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プ ロピル）チオユレア； １−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（（ナフト−１− イル）メチル）アミノ）プロピル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル ）プロピル）チオユレア； １−（４−アミノブチル）−３−（３−（Ｎ−５−ブロモピリジン−２−イル ）−Ｎ−（（ナフト−１−イル）メチル）アミノ）プロピル）チオユレア； １−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロ ロベンジル）アミノ）プロピル）−３−（２−（ピリド−２−イル）エチル）チ オユレア； １−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロ ロベンジル）アミノ）プロピル）−３−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピ ル）チオユレア； １−（４−アミノブチル）−３−〔３−〔Ｎ−（５−ブロモピリ ド−２−イル）〕−〔Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）〕アミノプロピル〕チ オユレア； １−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロ ロベンジル）アミノ）プロピル）−３−（４−（Ｎ−（ピリジン−２−イル）ア ミノ）プロピル）チオユレア； １−（２−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロ ロベンジル）アミノ）エチル）−３−（３−ジメチルアミノプロピル）チオユレ ア； １−（２−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロ ロベンジル）アミノ）エチル）−３−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル ）チオユレア； １−（２−（Ｎ−（５−ニトロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロ ロベンジル）アミノ）エチル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プ ロピル）チオユレア； １−〔３−〔（（４−ブロモベンジル）ピリジン−２−イル）アミノ〕プロピ ル〕−３−〔２−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロピル〕グアニジン； １−〔３−〔（（４−ブロモベンジル）ピリジン−２−イル）アミノ〕プロピ ル〕−３−〔２−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）エチル〕グアニジン； １−〔３−〔（（４−ブロモベンジル）ピリダジン−２−イル）アミノ〕プロ ピル〕−３−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロピル〕グアニジン； １−〔３−〔（（４−ブロモベンジル）ピリジン−３−イル）アミノ〕プロピ ル〕−３−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）エチル〕グアニジン； １−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリミジン− ２−イル）アミノ〕プロピル〕−３−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プ ロピル〕グアニジン； １−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミ ノ〕プロピル〕−３−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル〕グアニ ジン； １−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミ ノ〕プロピル〕−３−〔３−〔Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミノ〕プロピル〕 グアニジン； １−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミ ノ〕プロピル〕−３−〔２−（ピリジン−２−イル）エチル〕グアニジン； １−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミ ノ〕プロピル〕−３−〔３−（モルホリン−４−イル）プロピル〕グアニジン； １−メチル−１−〔３−〔Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル〕−３−〔３− 〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミノ〕プロピル 〕グアニジン； １−ベンゾイル−２−〔３−〔（（４−ブロモベンジル）キノル−２−イル） アミノ〕プロピル〕−３−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル〕プロピル〕グ アニジン； １−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（キノリン−２−イル）アミ ノ〕プロピル〕−３−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロピル〕グアニ ジン又はその三塩酸塩；又は １−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（キノリン−２−イル）アミ ノ〕プロピル〕−２−ベンゾイル−３−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル） プロピル〕グアニジン より選ばれる請求項１，２，３，４，５，６，７，８，９又は10 いづれか１項記載の化合物。 12．活性成分として先の化合物請求項のいづれか１項記載の一般式Ｉの化合物 又はその薬理学的に許容される塩を、薬理学的に許容される担体又は希釈剤と一 緒に含んで成る、薬理組成物。 13．約10〜約200mgの一般式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容される塩を含 んで成る、単位投与形態における請求項12記載の組成物。 14．ソマトスタチン作動因子又は拮抗因子の生物学的作用を調節するための薬 理組成物であって、活性成分として先の化合物請求項のいづれか１項記載の一般 式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容される塩を、薬理学的に許容される担体又 は希釈剤と一緒に含んで成る、薬理組成物。 15．経口、経鼻、肺又は非経腸投与のための請求項12〜14のいづれか１項記載 の薬理組成物。 16．ソマトスタチン作動因子又は拮抗因子の生物学的作用も調節するための方 法であって、それを必要とする被検体に、有効な量の先の化合物請求項のいづれ か１項記載の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩又は先の組成物請求項 のいづれか１項記載の組成物を投与することを含んで成る方法。 17．先の化合物請求項のいづれか１項記載の化合物又はその薬理学的に許容さ れる塩の前記有効量が、１日当り約0.0001〜約100mg／体重１kg、好ましくは１ 日当り約0.001〜約50mg／体重１kgの範囲である、請求項16記載の方法。 18．医薬品の調製のための、先の化合物請求項のいづれか１項記載の化合物又 はその薬理学的に許容される塩の利用。 19．ソマトスタチン作動因子又は拮抗因子の生物学的作用を調節するための医 薬品の製造のための先の化合物請求項のいづれか１項 記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の利用。 20．薬学、治療及び診断技術の開発のための先の化合物請求項のいづれか１項 記載の化合物の利用。 21．哺乳動物における予防又は治療応答を供するための方法であって、先の化 合物請求項のいづれか１項記載の薬理学的に有効な量の１又は複数種の化合物を 前記哺乳動物に投与することによる方法。 22．下記の群 １−（３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロピル）−３−（２−（Ｎ−ベ ンジル−Ｎ−（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）エチル）グアニジン； １−（３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロピル）−３−（５−（Ｎ−（ ４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミノ）ペンチル）グアニ ジン；又は １−（３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロピル）−３−（４−（Ｎ−（ ３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミノ）ブチル）グ アニジン、 又はその薬理学的に許容される塩から選ばれる化合物のソマトスタチン作動因 子又は拮抗因子の生物学的作用を調節するための医薬品の調製のための利用。 23．SST1，SST2，SST3，SST4及びSST5より選ばれる１又は２種のソマトスタチ ンレセプタータンパク質に対して選択的親和性を有する非ペプチド起源のソマト スタチンレセプターリガンド。 24．SST1に対して親和性を有する請求項１，２又は23記載の化合物。 25．SST2に対して親和性を有する請求項１，２又は23記載の化合物。 26．SST3に対して親和性を有する請求項１，２又は23記載の化合物。 27．SST4に対して親和性を有する請求項１，２又は23記載の化合物。 28．SST5に対して親和性を有する請求項１，２又は23記載の化合物。 29．ソマトスタチン作動因子又は拮抗因子の生物学的作用を調節するための薬 理組成物であって、活性成分として請求項23〜28のいづれか１項記載の化合物又 はその薬理学的に許容される塩を薬理学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に 含んで成る組成物。 30．ソマトスタチン作動因子又は拮抗因子の生物学的作用を調節するための医 薬品の調製のための請求項23〜28のいづれか１項記載の化合物又はその薬理学的 に許容される塩の作用。[Claims] 1. Compounds of general formula Ia Or (Wherein m is 2,3,4,5 or 6; n is 1,2 or 3; p is 1,2,3,4,5 or 6; R 1 and R 2 are Independently, is hydrogen or C 1-6 -alkyl optionally substituted by halogen, amino, hydroxy, alkoxy or aryl; X is ＝ S, ＯO, NHNH, NCNCOPh or ＝. a N (CN), a is optionally halogen, amino, hydroxy, nitro, C 1-6 - alkyl, C 1 -6 - alkoxy or aryl substituted by aryl, B is optionally halogen, Amino, hydroxy, C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkoxy or aryl substituted by aryl, D is optionally halogen, amino, hydroxy, C 1-6 -alkyl, C 1-6- Aryl or aryl substituted by alkoxy or aryl Bruno and is) or a pharmacologically acceptable salt thereof. 2. Compounds of general formula Ia (Wherein m is 2,3,4,5 or 6; n is 1,2 or 3; p is 1,2,3,4,5 or 6; R 1 and R 2 are Independently, is hydrogen or C 1-6 -alkyl optionally substituted by halogen, amino, hydroxy, alkoxy or aryl; X is ＝ S, ＯO, NHNH, NCNCOPh or ＝. a N (CN), a is optionally halogen, amino, hydroxy, nitro, C 1-6 - alkyl, C 1 -6 - alkoxy or aryl substituted by aryl, B is optionally halogen, Amino, hydroxy, C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkoxy or aryl substituted by aryl, D is optionally halogen, amino, hydroxy, C 1-6 -alkyl, C 1-6 alkoxy Or aryl or amino substituted by aryl In a) or a pharmacologically acceptable salt thereof. 3. 3. The compound according to claim 1, wherein X is = S. 4. A is optionally halogen, amino, hydroxy, nitro, C 1-6 - alkyl, C 1-6 - alkoxy or pyridinyl substituted by aryl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl or triazinyl, previous A compound according to any one of the preceding claims. 5. Pyridine or quinoline wherein A is optionally substituted by halogen, amino, hydroxy, nitro, C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkoxy or aryl, preferably pyridine, pyridine or bromo or nitro; 5. The compound according to claim 4, which is quinoline. 6. B is phenyl, naphthyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, thienyl, furanyl or pyridinyl, optionally substituted by halogen, amino, hydroxy, C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkoxy or aryl A compound according to any one of the preceding claims. 7. B is phenyl or naphthyl optionally substituted by halogen, amino, hydroxy, nitro, C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkoxy or aryl, preferably phenyl substituted by bromo or 2 chloro, Or the compound according to claim 6, which is naphthyl. 8. D is optionally halogen, amino, hydroxy, C 1-6 - alkyl, C 1-6 - amino substituted by alkoxy or aryl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, pyridinylamino, pyrimidinyl-amino, Pi A compound according to any one of the preceding claims, which is peridinylamino, pyrrolidinylamino, piperazinylamino, morpholinyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, isoxazolyl or oxadiazolyl. 9. D is optionally halogen, amino, hydroxy, C 1-6 - alkyl, C 1-6 - alkoxy, or imidazol substituted by aryl, morpholinyl, pyrrolidinyl, amino or pyridinylamino, preferably imidazol, morpholinyl, dimethylamino, pyrrolidinyl 9. The compound of claim 8, which is pyridinylamino, amino or pyridinyl. Ten. R 1 and R 2 are independently hydrogen or C 1-6 - alkyl, preferably hydrogen or methyl, the compounds of the preceding of Izure one of claims. 11． The following group: N1- [3- (imidazol-4 (5) -yl) propyl] -N2- [3- [N- (4-bromobenzyl) -N- (pyridin-2-yl) -amino] propyl ] -S-methylisothiourea or its iodate and dihydrochloride; 1- (3- (N- (5-bromopyridin-2-yl) -N- (3,4-dichlorobenzyl) amino) propyl ) 3- (3- (1H-Imidazol-4-yl) propyl) thiourea; 1- (3- (N- (4-bromobenzyl) -N- (pyridin-2-yl) amino) propyl) -3- (3- (1H-imidazol-4-yl) propyl) thiourea or its dihydrochloride; 1- (4-aminobutyl) -3- (3- (N- (5-bromopyridin-2-yl) -N -(3,4-dichlorobenzyl) amino) propyl) thio Urea; 1- (3- (N- (5-bromopyridin-2-yl) -N- (3,4-dichlorobenzyl) amino) propyl) -3- (3- (N- (pyridin-2-yl) ) Amino) propyl) thiourea; 1- (3- (N- (4-bromobenzyl) -N- (pyridin-2-yl) amino) propyl) -3- (3-N, N-dimethylaminopropyl) thiourea 1- (3- (N- (4-bromobenzyl) -N- (pyridin-2-yl) amino) propyl) -3- (3- (morpholin-4-yl) propyl) thiourea; -(N- (4-bromobenzyl) -N- (pyridin-2-yl) amino) propyl) -3- (3- (imidazol-1-yl) propyl) thiourea or its dibromate; 1- ( 4- (N- (4-bromobenzyl)- -(Pyridin-2-yl) amino) butyl) -3- (3- (imidazol-1-yl) propyl) thiourea; 1- (4- (N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- (pyridine 1- (3- (N- (5-bromopyridin-2-yl) -N- (3,2-yl) amino) butyl) -3- (3- (imidazol-1-yl) propyl) thiourea; 1- (4- (N- (5-bromopyridin-2-yl) -N- (3,4-dichlorobenzyl) amino) propyl) -3- (3- (imidazol-1-yl) propyl) thiourea; 4- (dichlorobenzyl) amino) butyl) -3- (3- (imidazol-1-yl) propyl) thiourea; 1- (3- (N- (4-bromobenzyl) -N- (pyridin-2-yl) Amino) propyl) -3- (4- (N- ( Lysin-2-yl) amino) propyl) thiourea; 1- (4- (N- (5-bromopyridin-2-yl) -N- (3,4-dichlorobenzyl) amino) butyl) -3- (3 -(1H-Imidazol-4-yl) propyl) thiourea; 1- (5- (N- (5-bromopyridin-2-yl) -N- (3,4-dichlorobenzyl) amino) pentyl) -3- (3- (1H-imidazol-4-yl) propyl) thiourea; 1- (4- (N- (5-bromopyridin-2-yl) -N- (3,4-dichlorobenzyl) amino) butyl)- 3- (2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl) thiourea; 1- (2- (N- (5-bromopyridin-2-yl) -N- (3,4-dichlorobenzyl) amino) ethyl ) -3- (2- (1H-imidazo) L-4-yl) ethyl) thiourea; 1- (2- (N- (5-bromopyridin-2-yl) -N- (3,4-dichlorobenzyl) amino) ethyl) -3- (3- ( 1H-imidazol-4-yl) propyl) thiourea; 1- (3- (N- (5-bromopyridin-2-yl) -N-((naphth-1-yl) methyl) amino) propyl) -3- (3- (1H-imidazol-4-yl) propyl) thiourea; 1- (4-aminobutyl) -3- (3- (N-5-bromopyridin-2-yl) -N-((naphth-1 -Yl) methyl) amino) propyl) thiourea; 1- (3- (N- (5-bromopyridin-2-yl) -N- (3,4-dichlorobenzyl) amino) propyl) -3- (2- (Pyrid-2-yl) ethyl) thiourea; 1- (3- N- (5-bromopyridin-2-yl) -N- (3,4-dichlorobenzyl) amino) propyl) -3- (3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) thiourea; 1- (4-amino Butyl) -3- [3- [N- (5-bromopyrid-2-yl)]-[N- (3,4-dichlorobenzyl)] aminopropyl] thiourea; 1- (3- (N- (5- 1- (2- (bromopyridin-2-yl) -N- (3,4-dichlorobenzyl) amino) propyl) -3- (4- (N- (pyridin-2-yl) amino) propyl) thiourea; N- (5-bromopyridin-2-yl) -N- (3,4-dichlorobenzyl) amino) ethyl) -3- (3-dimethylaminopropyl) thiourea; 1- (2- (N- (5- Bromopyridin-2-yl) -N- (3, -Dichlorobenzyl) amino) ethyl) -3- (3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) thiourea; 1- (2- (N- (5-nitropyridin-2-yl) -N- (3,4 -Dichlorobenzyl) amino) ethyl) -3- (3- (1H-imidazol-4-yl) propyl) thiourea; 1- [3-[((4-bromobenzyl) pyridin-2-yl) amino] propyl] -3- [2- (1H-Imidazol-4-yl) propyl] guanidine; 1- [3-[((4-bromobenzyl) pyridin-2-yl) amino] propyl] -3- [2- (1H -Imidazol-4-yl) ethyl] guanidine; 1- [3-[((4-bromobenzyl) pyridazin-2-yl) amino] propyl] -3- [3- (1H-imidazol-4-yl) propyl Gua 1- [3-[((4-bromobenzyl) pyridin-3-yl) amino] propyl] -3- [3- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] guanidine; 1- [3- [ N- (4-bromobenzyl) -N- (pyrimidin-2-yl) amino] propyl] -3- [3- (1H-imidazol-4-yl) propyl] guanidine; 1- [3- [N- ( 4-bromobenzyl) -N- (pyridin-2-yl) amino] propyl] -3- [3- (1H-imidazol-1-yl) propyl] guanidine; 1- [3- [N- (4-bromo Benzyl) -N- (pyridin-2-yl) amino] propyl] -3- [3- [N- (pyridin-2-yl) amino] propyl] guanidine; 1- [3- [N- (4-bromo Benzyl) -N- (pyridin-2-yl) Mino] propyl] -3- [2- (pyridin-2-yl) ethyl] guanidine; 1- [3- [N- (4-bromobenzyl) -N- (pyridin-2-yl) amino] propyl]- 3- [3- (morpholin-4-yl) propyl] guanidine; 1-methyl-1- [3- [N, N-dimethylamino) propyl] -3- [3- [N- (4-bromobenzyl) -N- (pyridin-2-yl) amino] propyl] guanidine; 1-benzoyl-2- [3-[((4-bromobenzyl) quinol-2-yl) amino] propyl] -3- [3- ( 1H-Imidazol-4-yl] propyl] guanidine; 1- [3- [N- (4-bromobenzyl) -N- (quinolin-2-yl) amino] propyl] -3- [3- (1H-imidazole -4-yl) propyl] gua Gin or its trihydrochloride; or 1- [3- [N- (4-bromobenzyl) -N- (quinolin-2-yl) amino] propyl] -2-benzoyl-3- [3- (1H-imidazole 10. A compound according to any one of claims 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 selected from -4-yl) propyl] guanidine. 12． Pharmaceutical composition comprising as active ingredient a compound of general formula I according to any one of the preceding compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. Composition. 13. 13. The composition of claim 12, wherein said composition comprises about 10 to about 200 mg of a compound of general formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 14. A pharmacological composition for regulating the biological action of a somatostatin agonist or antagonist, comprising as an active ingredient a compound of the general formula I according to any one of the preceding compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A pharmacological composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier or diluent together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. 15． Pharmaceutical composition according to any one of claims 12 to 14 for oral, nasal, pulmonary or parenteral administration. 16． A method for modulating the biological effect of a somatostatin agonist or antagonist, comprising: administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound according to any one of the preceding compounds or pharmacology thereof. A method comprising administering a composition according to any one of the preceding claims, wherein the composition is a commercially acceptable salt or composition. 17． The effective amount of the compound of any one of the preceding claims or a pharmaceutically acceptable salt thereof is from about 0.0001 to about 100 mg / kg body weight per day, preferably from about 0.001 to about 50 mg / body weight per day. 17. The method according to claim 16, wherein the range is 1 kg. 18． Use of a compound according to any one of the preceding claims or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a medicament. 19. Use of a compound according to any one of the preceding claims or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for modulating the biological action of a somatostatin agonist or antagonist. 20. Use of a compound according to any one of the preceding claims for the development of pharmaceutical, therapeutic and diagnostic techniques. twenty one. A method for providing a prophylactic or therapeutic response in a mammal, comprising administering to said mammal a pharmacologically effective amount of one or more compounds according to any one of the preceding compounds. Method. twenty two. The following groups 1- (3- (1H-imidazol-4-yl) propyl) -3- (2- (N-benzyl-N- (3,5-dimethylpyridin-2-yl) ethyl) guanidine; 1- (3- (1H-imidazol-4-yl) propyl) -3- (5- (N- (4-bromobenzyl) -N- (pyridin-2-yl) amino) pentyl) guanidine; or 1- (3 -(1H-imidazol-4-yl) propyl) -3- (4- (N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- (pyridin-2-yl) amino) butyl) guanidine or its pharmacological 23. Use of a compound selected from the following salts for the preparation of a medicament for regulating the biological action of a somatostatin agonist or antagonist: 23. One or more selected from SST1, SST2, SST3, SST4 and SST5 Two kinds of somatostatin 24. A somatostatin receptor ligand derived from a non-peptide having a selective affinity for a terprotein 24. The compound according to claim 1, 2, or 23, which has an affinity for SST1 25. An affinity for SST2 23. The compound according to claim 1, 2, or 23. 26. The compound according to claim 1, 2, or 23. 27. The compound according to claim 1, 2, or 23, which has affinity for SST4. 28. The compound according to claim 1, 2, or 23, which has an affinity for SST5 29. A pharmacological composition for modulating a biological effect of a somatostatin agonist or antagonist, which is an active ingredient. 30. A composition comprising, as an ingredient, a compound according to any one of claims 23 to 28 or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. Or the production of antagonists Compound or the action of a pharmacologically acceptable salt of Izure one of claims 23 to 28 for the preparation of a medicament for modulating the biological activity.
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