JP2001525394A

JP2001525394A - 新規な化合物

Info

Publication number: JP2001525394A
Application number: JP2000524261A
Authority: JP
Inventors: オーレ・カールソン; マルセル・リンスホーテン; ヤン−エーリク・ニイストレム
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1997-12-05
Filing date: 1998-12-01
Publication date: 2001-12-11
Also published as: DE69818510T2; PL341047A1; KR20010024676A; HUP0102681A2; TR200001554T2; CN100379722C; BR9813410A; IS5511A; NO20002848D0; IL136295A; AU1791299A; EP1036061A1; KR100587434B1; CA2312431C; WO1999029664A1; EP1036061B1; NZ504528A; US20010046981A1; ATE250574T1; SE9704543D0

Abstract

(57)【要約】トロンビンのようなトリプシン−様プロテアーゼの競合阻害剤として、そして特にトロンビンの阻害が必要である病態（例えば血栓症）の治療にまたは抗凝固剤として有用である式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ_x、Ｙ、ｎおよびＢは、明細書に記載された意義を有する）の化合物が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の分野】

本発明は、新規な医薬的に有用な化合物、特にトリプシン−様セリンプロテア
ーゼ、殊にトロンビンの競合阻害剤、医薬としてのそれらの使用、それらを含有
する医薬組成物およびそれらを製造する合成経路に関する。

【０００２】

【背景】

血液凝固は、止血（すなわち、損傷された血管からの血液の喪失の防止）およ
び血栓症（すなわち、ときどき血管閉鎖を招く血管中における血餅の形成）に関
連する重要なプロセスである。凝固は、複雑な酵素反応系の結果である。この反応系における最終工程の一つ
は、活性な酵素トロンビンへのプロ酵素プロトロンビンの変換である。

【０００３】トロンビンは、凝固において中枢的な役割を果たすことが知られている。それ
は、血小板を活性化して血小板凝集を招き、フィブリノーゲンを、自発的にフィ
ブリン重合体に重合するフィブリン単量体に変換し、そしてこの重合体を架橋結
合して不溶性フィブリンを形成する第XIII因子を活性化する。さらに、トロンビ
ンは、第Ｖ因子および第VIII因子を活性化して、プロトロンビンからのトロンビ
ンの“正のフィードバック”発生を招く。

【０００４】それ故に、血小板の凝集およびフィブリンの形成および架橋結合を阻害するこ
とによって、トロンビンの有効な阻害剤は抗血栓活性を示すことが期待される。
さらに、抗血栓活性は、正のフィードバック機作の有効な阻害によって増強され
ることが期待される。

【０００５】

【従来の技術】

トロンビンの低分子量の阻害剤の初期の開発は、ClaessonによってBlood Coag
ul. Fibrinol. (1994) 5, 411に記載されている。 Blombaeck等 (J. Clin. Lab. Invest. 24, suppl. 107, 59, (1969)）は、フィブリノーゲンＡα鎖に対する開裂部位付近に位置したアミノ酸配列に基づくト
ロンビン阻害剤を報告している。これらの報告者等は、論じられているアミノ酸
配列のうち、トリペプチド配列Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ (Ｐ９−Ｐ２−Ｐ１、以
下Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１配列として参照する）がもっとも有効な阻害剤であるという
ことを示唆している。

【０００６】Ｐ１−位にα,ω−アミノアルキルグアニジンを有するジペプチジル誘導体に基づくトロンビン阻害剤が、米国特許第4,346,078号および国際特許出願WO 93／
11152から知られている。同様な構造的に関連したジペプチジル誘導体もまた報告されている。例えば国際特許出願WO 94／29336は、例えばＰ１−位にアミノメ
チルベンズアミジン、環状アミノアルキルアミジンおよび環状アミノアルキルグ
アニジンを有する化合物を開示している。欧州特許出願0 648 780は、例えばＰ１−位に環状アミノアルキルグアニジンを有する化合物を開示している。

【０００７】Ｐ１−位に環状アミノアルキルグアニジン（例えば３−または４−アミノメチ
ル−１−アミジノピペリジン）を有するペプチジル誘導体に基づくトロンビン阻
害剤もまた、欧州特許出願0 468 231、0 559 046および0 641 779から知られている。Ｐ１−位にアルギニンアルデヒドを有するトリペプチジル誘導体に基づくトロ
ンビン阻害剤が欧州特許出願0 185 390においてはじめに開示された。

【０００８】さらに最近、Ｐ３−位において変性されたアルギニンアルデヒドを基にしたペ
プチジル誘導体が報告されている。例えば国際特許出願WO 93／18060はＰ３−位
におけるヒドロキシ酸を、欧州特許出願0 526 877はＰ３−位におけるデス−アミノ酸を、そして欧州特許出願0 542 525はＰ３−位におけるＯ−メチルマンデル酸を開示している。

【０００９】Ｐ１−位における求電子ケトンに基づくセリンプロテアーゼ（例えば、トロン
ビン）の阻害剤もまた知られている。例えば欧州特許出願0 195 212はペプチジルα−ケトエステルおよびアミドを、欧州特許出願0 362 002はフルオロアルキルアミドケトンを、欧州特許出願0 364 344はα,β,δ−トリケト化合物をそして欧州特許出願0 530 167はＰ１−位におけるアルギニンのα−アルコキシケトン誘導体を開示している。アルギニンおよびそのイソチオウロニウム類似体のＣ−末端ボロン酸誘導体に
基づくトリプシン−様セリンプロテアーゼの他の構造的に異なる阻害剤は、欧州
特許出願0 293 881から知られている。

【００１０】さらに最近、ペプチジルおよびアミノ酸誘導体に基づくトロンビン阻害剤が欧
州特許出願0 669 317および国際特許出願WO 95／35309、WO 95／23609、WO 94／
29336、WO 97／02284、WO 97／46577、WO 98／06740およびWO 98／06741に開示されている。

【００１１】しかしながら、トロンビンのようなトリプシン−様セリンプロテアーゼの有効
な阻害剤がなお要求されている。特に経口的に生物学的に利用することができ、
他のセリンプロテアーゼ以上にトロンビンの阻害において選択的である化合物が
要求されている。トロンビンに対して競合阻害活性を示す化合物は、特に抗凝固
剤として、それ故に血栓症および関連した疾患の治療的処置に有用であることが
期待される。

【００１２】

【発明の開示】

本発明によれば、式Ｉ

【化１４】の化合物またはその医薬的に許容し得る塩が提供される。

【００１３】上記式において、Ｒ¹は、Ｈ、Ｃ(Ｏ)Ｒ¹¹、ＳｉＲ¹²Ｒ¹³Ｒ¹⁴またはＣ_1-6アルキル（後者の基は
場合によってはＯＲ¹⁵または(ＣＨ₂)_qＲ¹⁶から選択された１個または２個以上の
置換分によって置換されているかまたは終了していてもよい）を示し；Ｒ¹²、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は、独立して、Ｈ、フェニルまたはＣ_1-6アルキルを示し；Ｒ¹⁶は、Ｃ_1-4アルキル、フェニル、ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ¹⁷またはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｈ) Ｒ¹⁸を示し；Ｒ¹⁸は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキルまたはＣＨ₂Ｃ(Ｏ)ＯＲ¹⁹を示し；Ｒ¹⁵およびＲ¹⁷は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_7-9アルキルフェニ
ルを示し；Ｒ¹¹およびＲ¹⁹は、独立して、ＨまたはＣ_1-4アルキルを示し；そしてｑは、０、１または２を示し；Ｒ²およびＲ³は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、シクロヘキシルまたはフェニルを示し；

【００１４】Ｒ_xは、式IIａ、IIｂまたはIIｃ

【化１５】〔式中、ｋ、ｌおよびｍは、独立して、０、１、２、３または４を示し；Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して、Ｈ、Ｓｉ(Ｍｅ)₃、１−または２−ナフチル、多環式ヒドロカルビル基、ＣＨＲ⁴¹Ｒ⁴²またはＣ_1-4アルキル（後者の基は場合によっては１個または２個以上のハロゲン置換分によって置換されていてもよい）
、またはＣ_3-8シクロアルキル、フェニル、メチレンジオキシフェニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、
ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、クマラノニル、クマリニルまたはジ
ヒドロクマリニル（後者の１２個の基は、場合によっては１個または２個以上の
Ｃ_1-4アルキル（後者の基は場合によっては１個または２個以上のハロゲン置換分によって置換されていてもよい）、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ₂ＮＨ₂、Ｃ(Ｏ)ＯＨまたはＮ(Ｈ)Ｒ⁴³によって置換され
ていてもよい）を示し；Ｒ⁴¹およびＲ⁴²は、独立して、シクロヘキシルまたはフェニルを示し；Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、フェ
ニル（後者の基は、場合によっては１個または２個以上のＣ_1-4アルキル（後者の基は場合によっては１個または２個以上のハロゲン置換分によって置換されて
いてもよい）、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ₂ＮＨ₂、Ｃ(Ｏ)ＯＨまたはＮ(Ｈ)Ｒ⁴⁴によって置換されていてもよい）を示す
かまたはこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_3-8シクロアルキル環を形成し；Ｒ⁴³およびＲ⁴⁴は、独立して、ＨまたはＣ(Ｏ)Ｒ⁴⁵を示し；そしてＲ⁴⁵は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコキシを示す〕の構造フラグメン
トを示し；Ｙは、ＣＨ₂、(ＣＨ₂)₂、ＣＨ＝ＣＨ、(ＣＨ₂)₃、ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ
＝ＣＨＣＨ₂（後者の３個の基は、場合によってはＣ_1-4アルキル、メチレン、オ
キソまたはヒドロキシによって置換されていてもよい）を示し；ｎは、０、１、２、３または４を示し；そして

【００１５】Ｂは、式IVａ、 IVｂ、 IVｃまたはIVｄ

【化１６】〔式中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³およびＸ⁴は、独立してＣＨ、ＮまたはＮ−Ｏを示し；Ｘ⁵およびＸ⁶は、独立して単一の結合またはＣＨ₂を示し；Ｘ⁷、Ｘ⁸およびＸ⁹の１個は、Ｓ、ＯまたはＮＨを示し、他の２個は、独立して−ＣＨ＝、＝ＣＨ−、−Ｎ＝、＝Ｎ−、−Ｎ(Ｏ)＝または＝Ｎ(Ｏ)−を示し; Ｒ³¹は、すべての場合において、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ
または−Ｏ−(ＣＨ₂)_p−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ³²)(Ｒ³³)から選択された１個または２個以
上の任意の置換分を示し；ｐは、０、１、２、３または４を示し；そしてＲ³²およびＲ³³は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_3-7シクロアルキル
を示す〕の構造フラグメントを示す。

【００１６】式Ｉの化合物は、互変異性を示すことができる。すべての互変異性形態および
それらの混合物が、本発明の範囲に包含される。式Ｉの化合物は、また１個または２個以上の不斉炭素原子を含有することがで
き、それ故に、光学的異性および／またはジアステレオ異性を示すことができる
。普通の技術、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶を使用してすべてのジ
アステレオ異性体を分離することができる。普通の技術、例えば分別結晶または
ＨＰＬＣ技術を使用して化合物のラセミ体または他の混合物を分離することによ
って、種々の立体異性体を単離することができる。別法として、所望の光学的異
性体は、ラセミ化またはエピマー化を起こさない条件下における適当な光学的に
活性な出発物質の反応によってまたは例えばホモキラル酸による誘導化次いで普
通の手段（例えばＨＰＬＣ、シリカ上のクロマトグラフィー）によるジアステレ
オマー誘導体の分離によって、製造することができる。すべての立体異性体が、
本発明の範囲に包含される。

【００１７】Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶ 、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ³¹、Ｒ³²、Ｒ³³およびＲ⁴⁵が示し、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷ およびＹが置換されるアルキル基；Ｒ³¹およびＲ⁴⁵が示し、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷が置換されるアルコキシ基；Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ³²、Ｒ³³ 、Ｒ⁴¹およびＲ⁴²が示すシクロアルキル基；およびＲ¹⁵およびＲ¹⁷が示すアルキ
ルフェニル基は、線状または分枝状であり、そして飽和または不飽和であっても
よい。式Ｉの化合物において−(ＣＨ₂)_k−、−(ＣＨ₂)_l−、−(ＣＨ₂)_m−、−( ＣＨ₂)_n−、−(ＣＨ₂)_p−および−(ＣＨ₂)_q−によって示されるアルキレン基は、線状または分枝状であり、そして飽和または不飽和であってもよい。

【００１８】Ｒ³¹が示し、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷が置換され、そしてＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷上の置換分が置換されるハロゲン基は、弗素、塩素、臭素および沃素を包含する。

【００１９】式IIａ、IIｂおよびIIｃの構造フラグメントにおいて、点は式Ｉの化合物にお
ける−Ｃ(Ｏ)−基および−ＯＲ¹、Ｒ²およびＲ³を有する炭素原子に結合している炭素原子を示す（すなわち、そのように示された炭素原子にはさらにＨ原子は
結合していない）。

【００２０】フラグメントIVａ、IVｂ、IVｃおよびIVｄ中の結合上の波線は、フラグメント
の結合位置を意味する。すなわち、１個または２個以上の置換分Ｒ³¹が存在する
場合は、それ／それらは、適当な環中のＣＨ、ＣＨ₂および／またはＮＨ基の１個または２個以上のＨ原子を置換する。

【００２１】当業者に理解されるように、構造フラグメントIVｄにおいては、５−員環中に
２個の二重結合が存在しなければならない。二重結合の位置は、Ｘ⁷、Ｘ⁸および
Ｒ⁹の何れがＳ、ＯまたはＮＨを示すかに依存する。略号は、本明細書の末尾に記載する。

【００２２】本発明の好ましい化合物は、Ｂが式IVａ（式中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³およびＸ⁴はす
べてＣＨを示す）の構造フラグメント、式IVｂの構造フラグメントまたは式IVｃ
の構造フラグメントを示す場合は、Ｒ³¹がハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アル
コキシまたは−Ｏ−(ＣＨ₂)_p−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ³²)(Ｒ³³)から選択された１個または
２個以上の置換分を示す（すなわち、置換分が任意でない）化合物を包含する。

【００２３】本発明の好ましい化合物は、Ｂが式IVａの構造フラグメントを示す化合物を包
含する。フラグメント

【化１７】がＳ−配置にある式Ｉの化合物が好ましい。上記フラグメント中における窒素お
よび炭素原子上の波線は、フラグメントの結合位置を意味する。式Ｉの好ましい化合物は、実施例１および２の化合物を包含する。

【００２４】製造本発明によれば、また、 (ａ) 例えば、カップリング系（例えばＤＭＦ中の塩化オキサリル、ＥＤＣ、
ＤＣＣ、ＨＢＴＵまたはＴＢＴＵ）、適当な塩基（例えばピリジン、ＤＭＡＰ、
ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡ）および適当な有機溶剤（例えばジクロロメタン、アセ
トニトリルまたはＤＭＦ）の存在下において、式Ｖ

【化１８】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ_xは、上述した通りである）の化合物を式VI

【化１９】 (式中、Ｙ、ｎおよびＢは、上述した通りである)の化合物とカップリングさせ;

【００２５】 (ｂ) 例えば、カップリング系（例えばＤＭＦ中の塩化オキサリル、ＥＤＣ、
ＤＣＣ、ＨＢＴＵまたはＴＢＴＵ）、適当な塩基（例えばピリジン、ＤＭＡＰ、
ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡ）および適当な有機溶剤（例えばジクロロメタン、アセ
トニトリルまたはＤＭＦ）の存在下において式VII

【化２０】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ_xおよびＹは、上述した通りである）の化合物を式VI
II Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)_n−Ｂ (VIII) （式中、ｎおよびＢは上述した通りである）の化合物とカップリングさせ；

【００２６】 (ｃ) Ｂが式IVａ、IVｂまたはIVｃの構造フラグメントを示す式Ｉの化合物に
対して、例えば適当な有機溶剤（例えばメタノールまたはエタノール）の存在下
において室温で、式IX

【化２１】〔式中、Ｂ¹は式IVａ¹、IVｂ¹またはIVｃ¹

【化２２】 (式中、Ｒ^yはＣ_1-4アルキルを示す）の構造フラグメントを示し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³ 、Ｒ_x、Ｙ、ｎ、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶およびＲ³¹は上述した通りである〕の化合物をアンモニアガスと反応させ；

【００２７】 (ｄ) Ｂが式IVａ、 IVｂまたはIVｃの構造フラグメントを示す式Ｉの化合物に
対して、適当な還元剤（例えばＰｄ／ＣまたはＴｉＣｌ₃の存在下における触媒水素添加）および適当な有機溶剤（例えばエタノール）の存在下において式Ｘ

【化２３】〔式中、Ｂ²は、式IVａ²、IVｂ²またはIVｃ²

【化２４】の構造フラグメントを示し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ_x、Ｙ、ｎ、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴ 、Ｘ⁵、Ｘ⁶およびＲ³¹は上述した通りである〕の化合物を還元し；または

【００２８】 (ｅ) Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁷、Ｘ⁸および／またはＸ⁹がＮ−Ｏを示す式Ｉの化合物に対して、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁷、Ｘ⁸および／またはＸ⁹(適当であ
るものとして）がＮを示す式Ｉの相当する化合物を、例えば当業者によく知られ
ている条件下で酸化することからなる式Ｉの化合物を製造する方法が提供される
。

【００２９】Ｂが式IVｄの構造フラグメントを示す式Ｉの化合物は、上述した方法と同様に
してまたは国際特許出願WO 95／23609およびWO 98／06741に記載されている方法
と同様にして製造することができる。

【００３０】式Ｖの化合物は、商業的に入手することができるか、文献において公知である
かまたは既知技術によって入手することができる。例えば式Ｖの化合物は、例え
ば適当な塩基（例えば水酸化リチウム）および適当な溶剤（例えばＴＨＦおよび
／または水）の存在下において室温で、式XI

【化２５】（式中、Ｒは、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-3アルキルフェニルであり、Ｒ¹、Ｒ²、
Ｒ³およびＲ_xは上述した通りである）の化合物を加水分解することによって製造
することができる。

【００３１】式VIの化合物は、例えば式Ｉの化合物の合成（方法工程(ａ)および(ｂ)）に対
して上述したような条件下で、式XII

【化２６】（式中、Ｙは、上述した通りである）の化合物を上述したような式VIIIの化合物
と反応させることによって製造することができる。

【００３２】式VIIの化合物は、既知の技術を使用して容易に入手される。例えば、式VIIの
化合物は、例えば式Ｉの化合物の合成（方法工程(ａ)および(ｂ)）に対して上述
したような条件下で、上述した式Ｖの化合物を上述した式XIIの化合物と反応させることによって製造することができる。

【００３３】式IXの化合物は、既知の技術によって製造することができる。例えば、Ｂ¹が式IVａ¹またはIVｃ¹の構造フラグメントを示す式IXの化合物は、例えば室温また
は室温以下の温度で、式XIII

【化２７】〔式中、Ｂ³は、式IVａ³またはIVｃ³

【化２８】の構造フラグメントを示し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ_x、Ｙ、ｎ、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴ およびＲ³¹は上述した通りである〕の化合物をＨＣｌ(ｇ)およびＣ_1-4アルキルアルコールと反応させることによって製造することができる。

【００３４】式Ｘの化合物は、既知技術によって製造することができる。例えば、Ｂ²が式I
Vａ²またはIVｃ²の構造フラグメントを示す式Ｘの化合物は、例えば室温または室温以下の温度で上述した式XIIIの化合物をＨＣｌ(ｇ)およびメタノールと反応
させ、次いで例えば適当な塩基（例えばＴＥＡ）および適当な溶剤(例えばＭｅＯＨ)の存在下で室温または室温付近の温度でヒドロキシルアミンまたはその塩酸塩と反応させることによって製造することができる。

【００３５】Ｒ¹およびＲ³が両方Ｈを示す式XIの化合物は、例えば適当な還元剤（例えば水
素化硼素ナトリウム）および適当な有機溶剤（例えばＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）
の存在下において室温以下の温度（例えば−７０℃と−５℃との間）で、式XIV

【化２９】（式中、Ｒ、Ｒ_xおよびＲ²は、上述した通りである）の化合物を還元することに
よって製造することができる。

【００３６】Ｒ¹がＨを示し、Ｒ³がＣ_1-4アルキル、シクロヘキシルまたはフェニルを示す式XIの化合物は、適当な有機溶剤（例えばＴＨＦ）の存在下において当業者によ
く知られている条件下で、上述した式XIVの化合物を式XV Ｒ^3aＭ (XV) (式中、Ｒ^3aはＣ_1-4アルキル、シクロヘキシルまたはフェニルを示し、ＭはＬｉ
またはＭｇＨａｌを示し、ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩを示す）の有機金属試薬
と反応させることによって製造することができる。

【００３７】Ｒ¹がＨを示す式XIの化合物は、また、当業者によく知られている条件下で、式XVI ＲＯ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ_xＨ (XVI) （式中、ＲおよびＲ_xは上述した通りである）の化合物を式XVII Ｒ²−Ｃ(Ｏ)−Ｒ³ (XVII) （式中、Ｒ²およびＲ³は上述した通りである）の化合物と反応させることによっ
て製造することができる。

【００３８】Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³がすべてＨを示し、Ｒ_xが上述した式IIａ（式中、ｋもｌも
０を示さない）の構造フラグメントを示す式XIの化合物は、適当な還元剤（例え
ばボラン）および適当な有機溶剤（例えばＴＨＦ）の存在下において、式XVIII

【化３０】〔式中、Ｒ_xaは上述したような式IIａ（式中、ｋもｌも０を示さない）の構造フ
ラグメントを示し、Ｒは上述した通りである〕の化合物を還元することによって
製造することができる。

【００３９】式XIIIの化合物は、例えば式Ｉの化合物の合成（方法工程(ａ)および(ｂ)）に
対して上述したような条件下で、上述した式VIIの化合物を式XIX Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)_n−Ｂ³ (XIX) （式中、ｎおよびＢ³は上述した通りである）の化合物にカップリングさせることによって製造することができる。

【００４０】式XIVの化合物は、J. Org. Chem. 54, 3831 (1989）に記載されている方法から既知であるかまたは同様にして製造することができる。式XVIIIの化合物は、文献から公知であるかまたは既知の技術を使用して、例えば適当な塩基（例えば水素化ナトリウムまたはナトリウムエトキシド）および
適当な有機溶剤の存在下において、適当なマロン酸誘導体を式XX Ｒ_xaＬ (XX) 〔式中、Ｌは脱離基（例えばハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）またはトシル）であり
、Ｒ_xaは上述した通りである〕のアルキル化剤と反応させることによって製造す
ることができる。

【００４１】式VIII、 XII、 XV、 XVI、 XVII、 XIXおよびXXの化合物およびその誘導体は、商業的に入手することができるか、文献において既知であるか、または適当な試薬
および反応条件を使用して容易に入手できる出発物質から、標準技術にしたがっ
て、本明細書に記載された方法と同様にしてまたは普通の合成操作によって得る
ことができる。

【００４２】式Ｉ、Ｖ、VI、 VII、 VIII、 IX、Ｘ、XI、 XIII、 XIV、 XVI、 XVIII、 XIXおよびX
Xの化合物に含有されているとりわけフェニル基上の置換分は、標準技術を使用して内部変換することができる。式Ｉの化合物は、普通の技術を使用してその反応混合物から単離することがで
きる。

【００４３】当業者に理解されるように、上述した方法において、中間体化合物の官能基は
、保護基によって保護することが必要である。保護することが望ましい官能基は、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸を包
含する。ヒドロキシに対する適当な保護基は、トリアルキルシリルまたはジアリ
ールアルキルシリル基（例えばｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニ
ルシリルまたはトリメチルシリル）およびテトラヒドロピラニルを包含する。カ
ルボン酸に対する適当な保護基は、Ｃ_1-6アルキルまたはベンジルエステルを包含する。アミノ、アミジノおよびグアニジノに対する適当な保護基は、ｔ−ブチ
ルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルを包含する。アミジノおよ
びグアニジノ窒素はモノ−またはジ保護することができる。

【００４４】官能基の保護および脱保護は、カップリングの前または後に行うことができる
。例えば、式Ｉの化合物は、Ｎ−アシル化アミノ酸またはＮ−保護されたアミノ
酸のカップリングからなる方法によって製造することができる。Ｎ−保護された
アミノ酸を使用する場合は、アシル基はカップリング後に加えることができそし
て窒素原子の脱保護はカップリング後に標準方法を使用して行うことができる。

【００４５】保護基は、当業者によく知られている技術によってそして以下に記載するよう
にして除去することができる。保護基の使用は、JWF McOmie, Plenum Press (1973）によって発行された“Pr
otective Groups in Organic Chemistry”およびTW GreeneおよびPGM Wutz, Wil
ey-Interscience (1991）第２版発行の“Protective Groups in Organic Synthe
sis”に詳細に記載されている。式Ｉの化合物を形成させるための最終脱保護段階の前に製造することのできる
式Ｉの化合物のある種の保護された誘導体は、新規である。

【００４６】本発明の他の態様によれば、式Ｉａ

【化３１】｛式中、Ｂ^aは式IVｅ、 IVｆ、 IVｇまたはIVｈ

【化３２】〔式中、Ｄ¹およびＤ²は、独立してそれぞれの場合において、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ^a、ＯＣ(
Ｏ)Ｒ^b、ＯＣ(Ｏ)ＯＲ^c、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^d、Ｃ(Ｏ)Ｒ^eを示し、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d およびＲ^eは、独立して、Ｃ_1-12アルキル（後者の基は場合によっては酸素によって中断されていてもよく、そして／またはハロゲンによって置換されていても
よい)、フェニル、ナフチル、Ｃ_1-3アルキルフェニル（後者の３個の基は、場合
によってはＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ニトロまたはハロゲンによって置
換されていてもよい）または−(Ｃ(Ｒ^f)(Ｒ^g))₂ＯＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒ^h)を示し、Ｒ^f、Ｒ^gおよびＲ^hは、独立して、ＨまたはＣ_1-4アルキルを示す〕の構造フラグメントを示し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ_x、Ｙ、ｎ、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷ 、Ｘ⁸、Ｘ⁹およびＲ³¹は上述した通りである｝の化合物またはその医薬的に許容
し得る塩（但し、Ｄ¹およびＤ²は両方Ｈを示さない）が提供される。

【００４７】Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^f、Ｒ^gおよびＲ^hが示し、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^dお
よびＲ^eが置換されるアルキル基は、線状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、そして環式、非環式または部分的に環式／非環式であることができる
。Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^dおよびＲ^eが置換されるアルコキシ基は、線状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、そして環式、非環式または部分的に環式／
非環式であることができる。Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^dおよびＲ^eが示すアルキルフェニル基のアルキル部分は、線状または分枝状であり、そして飽和または不飽和で
あることができる。

【００４８】Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^dおよびＲ^eが置換されるハロゲン基は、弗素、塩素、臭素および沃素を包含する。フラグメントIVｅ、 IVｆ、 IVｇおよびIVｈにおける結合上の波線は、フラグメ
ントの結合位置を意味する。式Ｉａの好ましい化合物は、Ｄ²がＨを示し、Ｄ¹がＯＨ、ＯＣＨ₃、ＯＣ(Ｏ) Ｒ^bまたはＣ(Ｏ)ＯＲ^d（式中、Ｒ^bおよびＲ^dは上述した通りである）を示す化合
物を包含する。

【００４９】式Ｉの化合物に対して上述した構造的な選好は、また、式Ｉａの化合物にも適
用される。式Ｉａの化合物は、また、当業者によく知られている技術によって、式Ｉの化
合物から直接製造することができる。例えば、Ｂ^aが式IVｅ、IVｆまたはIVｇの構造フラグメントを示し、Ｄ¹またはＤ²がＯＨを示す式Ｉａの化合物は、式Ｘの
化合物に対して上述したようにして、または同様な方法によって製造することが
できる。

【００５０】別法として、Ｂ^aが式IVｅ、IVｆまたはIVｇの構造フラグメントを示し、Ｄ¹ま
たはＤ²がＯＨまたはＯＲ^a（式中、Ｒ^aは上述した通りである）を示す式Ｉａの化合物は、例えば適当な塩基（例えばＴＥＡ）および適当な有機溶剤（例えばＴ
ＨＦ、ＣＨ₃ＣＮ、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ）の存在下において４０〜６０℃の間の温度で、式XXI Ｈ₂ＮＯＲ^a1 (XXI) （式中、Ｒ^a1はＨまたはＲ^aを示し、Ｒ^aは上述した通りである）の化合物と反応
させることによって、上述した式XIIIの化合物から製造することができる。

【００５１】また、式Ｉａの化合物は、当業者によく知られている技術によって、式Ｉａの
他の保護された誘導体を経て製造することができる。例えば、Ｄ¹またはＤ²がＯ
Ｃ(Ｏ)ＯＲ^cを示し、Ｒ^cが上述した通りである式Ｉａの化合物は、例えば適当な
塩基（例えばＴＥＡ、ピリジンまたはＤＭＡＰ）および適当な有機溶剤の存在下
において室温で、式Ｉａ（式中、Ｄ¹またはＤ²（適当であるものとして）はＯＨ
を示す）の相当する化合物を式XXII Ｒ^cＣ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｒ^c (XXII) （式中、Ｒ^cは上述した通りである）の化合物と反応させることによって製造することができる。さらにＤ¹またはＤ²がＯＨを示す式Ｉａの化合物は、適当な塩基（例えばＴＥＡ）および適当な有機溶剤（例えばＴＨＦ）の存在下において４
０℃で、式Ｉａ（Ｄ¹またはＤ²（適当であるものとして）はＣＯＯＲ^dを示し、Ｒ^dは上述した通りである）の相当する化合物をヒドロキシルアミン（またはそのハイドロハライド塩）と反応させることによっと製造することができる。式XXIおよびXXIIの化合物は、商業的に入手することができるか、文献において公知であるか、または既知の技術を使用して入手することができる。

【００５２】また当業者によって理解されるように、式Ｉの化合物のこのような保護された
誘導体（例えば式Ｉａの化合物）はそれ自体では薬理学的活性を有していないが
、これらの化合物を非経口的にまたは経口的に投与し、その後体内で代謝させて
薬理学的に活性である本発明の化合物を形成することができる。従って、このよ
うな誘導体は、“プロドラッグ”として記載することができる。式Ｉの化合物の
すべてのプロドラッグが、本発明の範囲に包含される。

【００５３】特にプロドラッグとして有用である式Ｉの化合物の保護された誘導体は、式Ｉ
ａの化合物を包含する。さらに、式Ｉのある種の化合物は、式Ｉの他の化合物のプロドラッグとして作
用することができる。式Ｉの化合物、その医薬的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、な
らびにそのプロドラッグ（式Ｉの化合物のプロドラッグである式Ｉａの化合物を
包含する）は、以下一緒にして“本発明の化合物”と称す。

【００５４】当業者によって理解されるように、本発明の化合物を代替のそして必要に応じ
てより都合のよいやり方で得るために、上述した個々の方法工程を異なる順序で
遂行しそして／または個々の反応を全体の経路における異なる段階において遂行
することができる（すなわち、特定の反応に関連した中間体とは異なる中間体に
置換分を加えそして／または化学的変換を遂行することができる）。これは、と
りわけ、特定の基質中に存在する他の官能基の性質、重要な中間体の利用性およ
び採用される保護基に依存する。明らかに、関係する化学の型は、合成工程に使
用される試薬の選定、使用される保護基の必要性および型および合成を達成する
順序に影響を与える。

【００５５】医薬的使用本発明の化合物は、薬理学的活性を有しているために有用である。それ故に、
これらの化合物は医薬として使用される。すなわち、本発明の他の態様によれば、医薬として使用するための本発明の化
合物が提供される。

【００５６】特に、本発明の化合物は、例えば以下に記載した試験において証明されるよう
に、そのままでまたはプロドラッグの場合においてはヒトを包含する哺乳動物に
投与した後にトリプシン−様プロテアーゼ、特にトロンビンの強力な阻害剤であ
る。すなわち、本発明の化合物は、トロンビンの阻害が必要である病態に有用であ
ることが期待される。すなわち、本発明の化合物は、ヒトを包含する動物の血液および組織における
血栓症および凝固性亢進（hypercoagulability）の治療または予防に使用される
。

【００５７】凝固性亢進が血栓−塞栓疾患を招き得るということは知られている。挙げるこ
とのできる凝固性亢進および血栓−塞栓疾患と関連がある病態は、活性化プロテ
インＣ抵抗、例えば第Ｖ因子−突然変異（第Ｖ因子Leiden）および抗トロンビン
III、プロテインＣ、プロテインＳ、ヘパリン補因子IIにおける先天性または後天性欠損を包含する。凝固性亢進および血栓−塞栓疾患と関連があることが知ら
れている他の病態は、循環抗燐脂質抗体（Lupus抗凝固因子）、ホモシスチン血症、ヘパリン誘発血小板減少症およびフィブリン溶解における欠損を包含する。
すなわち、本発明の化合物は、これらの病態の治療的および／または予防的処置
の両方に使用される。

【００５８】さらに、本発明の化合物は、例えばアルツハイマー病のような神経変性疾患に
おける凝固性亢進の徴候なしに望ましくない過剰のトロンビンがある場合の病態
の治療に使用される。挙げることのできる特定の疾患状態は、静脈血栓症および肺塞栓症、動脈血栓
症（例えば心筋梗塞、不安定狭心症、血栓症に基づく発作および末梢動脈血栓症
における）および普通動脈細動中の心房からまたは経壁心筋梗塞後の左心室から
起こる全身性塞栓症の治療的および／または予防的処置を包含する。

【００５９】さらに、本発明の化合物は、血栓崩壊、経皮経管血管形成術(ＰＴＡ)および冠
動脈バイパス手術後の再閉塞（すなわち血栓症）の予防；マイクロサージェリー
および一般的な血管手術後の再血栓症の阻止に利用されることが期待される。さらに適応は、細菌、多発性外傷、中毒または他の何れかの機序によって起こ
る散在性の血管内凝固の治療的および／または予防的処置；血液が体内の異物表
面、例えば血管移植片、血管ステント、血管カテーテル、機械的および生物学的
人工弁または他の何れかの医療器具と接触する場合の抗凝固処置；および血液が
例えば心臓−肺器械を使用した心臓血管の手術または血液透析における場合に体
外の医療器械と接触する場合の抗凝固処置を包含する。

【００６０】凝固プロセスに対する作用のほかに、トロンビンは、多数の細胞（例えば好中
球、線維芽細胞、内皮細胞および平滑筋細胞）を活性化することが知られている
。従って、本発明の化合物は、また、特発性および成人呼吸窮迫性症候群、放射
線による処置または化学療法後の肺線維症、敗血症性ショック、敗血症、限定す
るものではないが浮腫を包含する炎症性応答、急性または慢性アテローム性動脈
硬化症、例えば冠動脈疾患、脳動脈疾患、末梢動脈疾患、再灌流損傷および経皮
経管血管形成術（ＰＴＡ）後の再狭窄の治療的および／または予防的処置に有用
である。トリプシンおよび／またはトロンビンを阻害する本発明の化合物は、また、膵
炎の治療にも有用である。

【００６１】本発明の他の態様によれば、トロンビンの阻害が必要であるかまたは望まれる
場合の病態を処置する方法が提供される。この方法は、本発明の化合物またはそ
の医薬的に許容し得る塩の治療的に有効な量を、このような病態にかかっている
かまたはこのような病態に感受性である患者に投与することからなる。

【００６２】本発明の化合物は、普通、医薬的に許容し得る投与形態の遊離塩基または医薬
的に許容し得る非毒性の有機または無機酸付加塩として活性化合物を含有してい
る医薬製剤の形態で、経口的に、静脈内的に、皮下的に、口腔的に、直腸的に、
皮膚的に、鼻腔内的に、気管的に、気管支的に、何れかの他の非経口的経路によ
ってまたは吸入を経て投与することができる。処置される疾患および患者および
投与の経路によって、組成物は種々の投与量で投与することができる。

【００６３】本発明の化合物は、また、異なる作用機序を有する抗血栓剤、例えば抗血小板
剤アセチルサリチル酸、チクロピジン、クロピドグレル、トロンボキサン受容体
および／またはシンセターゼ阻害剤、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、
プロスタサイクリン模倣物およびホスホジエステラーゼ阻害剤およびＡＤＰ−受
容体（Ｐ₂Ｔ）アンタゴニストと組み合わせおよび／または一緒に投与することができる。

【００６４】さらに、本発明の化合物は、血栓疾患、特に心筋梗塞の処置において、血栓崩
壊剤、例えば組織プラスミノーゲンアクチベーター（天然の、組換えたまたは変
性した）、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソイル
化プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼアクチベーター複合体（ＡＰＳＡＣ）
、動物の唾液腺プラスミノーゲンアクチベーター等と組み合わせおよび／または
一緒に投与することができる。すなわち、本発明の他の態様によれば、医薬的に許容し得る補助剤、希釈剤ま
たは担体と混合した本発明の化合物を含有する医薬処方物が提供される。ヒトの治療的処置における本発明の化合物の適当な一日当たりの投与量は、経
口的投与においては体重１kg当たり約０.００１〜１００mgであり、非経口的投与においては体重１kg当たり約０.００１〜５０mgである。

【００６５】本発明の化合物は、従来の技術において知られている化合物よりも、より有効
であり、毒性がより低く、より長く作用し、より広い範囲の活性を有し、より強
力であり、副作用がより少なく、より容易に吸収されまたは従来の技術において
知られている化合物よりもすぐれた他の有用な薬理学的性質を有しているという
利点を有している。

【００６６】生物学的試験試験Ａトロンビンの凝固時間（ＴＴ）の測定ｐＨ７.４の緩衝溶液１００μlおよび阻害剤溶液１００μl中のヒトのトロンビン（T 6769, Sigma Chem. Co.）を、１分間インキュベートした。それから、プールした正常なクエン酸塩添加したヒトの血しょう１００μlを加え、凝固時間を自動装置（KC 10, Amelumg）において測定した。凝固時間（秒）を阻害剤濃度に対してプロットし、ＩＣ₅₀ＴＴを、補間法によ
って測定した。ＩＣ₅₀ＴＴは、ヒトの血しょうに対するトロンビン凝固時間を２倍にする試験
における阻害剤の濃度である。

【００６７】試験Ｂ色素形成自動アッセイによるトロンビン阻害の測定トロンビン阻害剤の力価は、９６−ウエル、ハーフボリュームマイクロタイタ
ープレート（Costar Cambridge, MA, USA; Cat. No.3690）を使用して、Plato 3
300自動マイクロプレートプロセッサー（Rosys AG, CH-8634, Hombrechtikon, S
witzerland）において、色素形成基質法により測定した。ＤＭＳＯ中の試験物質
の原溶液（７２μl、１ミリモル／Ｌ）を、ＤＭＳＯで連続的に稀釈［１：３（２４＋４８μl）］して１０種の異なる濃度を得、これらをアッセイにおける試料として分析した。試験試料２μlを、アッセイ緩衝液１２４Ｌで稀釈し、アッセイ緩衝液中の色素形成基質溶液（S-2366, Chromogenix, Molndal, Sweden）１
２μlそして最後にアッセイ緩衝液中のα−トロンビン溶液（ヒトのα−トロンビン、Sigma Chem. Co.）１２μlを加え、試料を混合した。最終のアッセイ濃度
は、試験物質０.０００６８−１３.３μモル／Ｌ、S-2366 ０.３０ミリモル／Ｌ
、α−トロンビン０.０２０ＮＩＨＵ／mlであった。３７℃における４０分のイ
ンキュベーション中の線状吸収増加を、阻害剤なしのブランクに比較して、試験
試料の阻害％の計算に使用した。トロンビン活性の５０％の阻害を起こす阻害剤
濃度に相当するＩＣ₅₀−自動値を、ｌｏｇ使用量対阻害％曲線から計算した。

【００６８】試験Ｃヒトのトロンビンに対する阻害定数Ｋ_iの測定Ｋ_i測定は、Cobas Bio遠心分析器（Roche, Basel, Switzerland）上で３７℃ で遂行された色素形成基質法を使用して行った。試験化合物の種々の濃度を使用
してヒトのα−トロンビンをインキュベーションした後の残留酵素活性を、３種
の異なる基質濃度で測定し、４０５nmにおける光学吸収の変化として測定した。試験化合物の溶液（１００μl；普通ＢＳＡ１０ｇ／Ｌを含有する緩衝液また
は食塩水中の溶液）を、ＢＳＡ（１０ｇ／Ｌ）を含有するアッセイ緩衝液（ｐＨ
７.４のトリス−ＨＣｌ０.０５モル／Ｌ、ＮａＣｌで調節されたイオン強度０
.１５）中のヒトのα−トロンビン（Sigma Chem. Co.）２００μlと混合し、Cob
as Bioにおいて試料として分析した。水２０μlと一緒に試料６０μlをアッセイ
緩衝液中の基質Ｓ−２２３８（Chromogenix AB, Molndal, Sweden）３２０μlに
加え、吸収変化（△Ａ／分）を監視した。Ｓ−２２３８の最終濃度は、１６、２
４および５０μlモル／Ｌであり、トロンビンの最終濃度は０.１２５ＮＩＨＵ／mlであった。

【００６９】定常状態反応速度を使用して、ディクソンプロット、すなわち、阻害剤濃度対
１／（△Ａ／分）のダイアグラムを構成した。可逆的な競合阻害剤に対して、異
なる基質濃度に対するデータ点は、典型的にｘ＝−Ｋ_iにおいてインターセプト（intercept）する直線を形成する。

【００７０】試験Ｄ活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）の測定ＡＰＴＴは、Stagoによって製造された試薬PTT Automated ５を使用して、プールした正常なヒトのクエン酸塩添加した血しょうにおいて測定した。阻害剤を
血しょうに加え（血しょう９０μlに対して阻害剤溶液１０μl）次いで試薬およ
び塩化カルシウム溶液を加え、ＡＰＴＴを、試薬生産者の使用説明書に従い凝固
分析器ＫＣ１０（Amelumg）を使用して、混合物中で測定した。凝固時間（秒）
を、血しょう中の阻害剤濃度に対してプロットし、ＩＣ₅₀ＡＰＴＴを、補間法に
よって測定した。ＩＣ₅₀ＡＰＴＴは、活性化部分トロンボプラスチン時間を２倍にするヒトの血
しょうにおける阻害剤の濃度として定義される。

【００７１】試験Ｅ生体外のトロンビン時間の測定エタノール：ソルトール^TM：水（５：５：９０）に溶解した式ＩおよびＩａの
化合物の経口的または非経口的投与後のトロンビンの阻害を、実験の１日または
２日前に頚動脈から血液試料を採取するためのカテーテルをつけた意識のあるラ
ットで検査した。実験の日に、血液試料を、化合物の投与後の決められた時間に
おいて、クエン酸ナトリウム溶液（１Ｌ当たり０.１３モル）１部および血液９部を含有するプラスチック管に取り出した。この管を遠心分離して血小板に乏し
い血しょうを得た。この血しょうを以下に記載するようなトロンビン時間の測定
に使用した。クエン酸塩を添加したラットの血しょう２５μlを、食塩溶液（０.９％）２５
μlで稀釈し、血しょう凝固を緩衝溶液（ｐＨ７.４）２５μl中のヒトのトロンビン（T 6769、Sigma Chem. Co., USA）の添加によって開始した。凝固時間は、
自動装置（KC 10A−ミクロ、Amelumg，Germany）において測定した。

【００７２】式Ｉａの化合物を投与した場合は、ラットの血しょう中における式Ｉの適当な
活性トロンビン阻害剤の濃度は、プールしたクエン酸塩を添加したラットの血し
ょうにおけるトロンビン時間を食塩水に溶解した相当する“活性”トロンビン阻
害剤の既知濃度と関連させた標準曲線を使用して算出した。ラットにおける式Ｉの活性トロンビン阻害剤の算出された血しょう濃度（トロ
ンビン時間延長は、上述した化合物によって起こされるということを仮定する）
を基にして、式Ｉａの相当する化合物の経口的および／または非経口的投与後の
血しょう濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣｐｄ）を台形公式およびデータを無限
大に外挿して計算した。

【００７３】式Ｉａの化合物の経口的または非経口的投与後の式Ｉの活性トロンビン阻害剤
の生物学的利用能は、以下のようにして計算した。［(ＡＵＣｐｄ／投与量)／(ＡＵＣ活性、非経口／投与量)］×１００上記式において、ＡＵＣ活性、非経口は、上述したような意識のあるラットに
対する式Ｉの相当する活性トロンビン阻害剤の非経口的投与後に得られたＡＵＣ
を示す。

【００７４】試験Ｆ生体外の尿中におけるトロンビン時間の測定エタノール：ソルトール^TM：水（５：５：９０）に溶解した本発明の化合物の
経口的または非経口的投与後に尿中に排出された式Ｉの活性トロンビン阻害剤の
量を、生体外の尿中におけるトロンビン時間の測定によって算出した（トロンビ
ン時間延長は、上述した化合物によって起こされると仮定する）。意識のあるラットを代謝おりに入れて、本発明の化合物の経口的投与後２４時
間尿および糞便を別個に集められるようにした。トロンビン時間は、以下のよう
にして集めた尿に対して測定した。

【００７５】プールした正常なクエン酸塩添加したヒトの血しょう（１００μl）を、濃縮したラットの尿またはその食塩水稀釈液と一緒に１分インキュベートした。それ
から、緩衝溶液（ｐＨ７.４；１００μl）中のヒトのトロンビン（T 6769, Sigm
a Chem. Co.）の添加によって血しょう凝固を開始した。凝固時間は、自動装置（KC 10；Amelumg）によって測定した。

【００７６】ラットの尿中における式Ｉの活性トロンビン阻害剤の濃度は、プールした正常
なクエン酸塩添加したヒトの血しょうにおけるトロンビン時間を濃縮したラット
の尿（またはその食塩水希釈液）に溶解した上述した活性トロンビン阻害剤の既
知濃度と関連させた標準曲線の使用によって算出した。２４時間にわたる全体の
ラットの尿生産に尿中における上述した活性阻害剤の算出された平均濃度を掛け
ることによって、尿中に排出された活性阻害剤の量（ＡＭＯＵＮＴｐｄ）を計算
することができる。

【００７７】プロドラッグの経口的または非経口的投与後の式Ｉの活性トロンビン阻害剤の
生物学的利用能は、以下のようにして計算した。［(ＡＭＯＵＮＴｐｄ／投与量)／(ＡＭＯＵＮＴ活性、非経口／投与量)］×１
００上記式において、ＡＭＯＵＮＴ活性、非経口は、上述したような意識のあるラ
ットに対する式Ｉの相当する活性トロンビン阻害剤の非経口的投与後に尿中に排
出された量を示す。本発明を、以下の実施例によって説明する。

【００７８】

【実施例】

一般的実験操作質量スペクトルは、エレクトロスプレーインターフェースを具備したFinnigan
MAT TSQ 700トリプル四重極質量分析計（ＦＡＢ−ＭＳ）およびエレクトロスプ
レーインターフェースを具備したVG Platform II質量分析計（ＬＣ−ＭＳ）上で
記録した。¹ＨＮＭＲおよび¹³ＣＮＭＲ測定は、それぞれ３００.１３、３９９
.９６、４９９.８２および５９９.９４ＭＨzの¹Ｈ周波数およびそれぞれ７５.４
６、１００.５８、１２５.６９および１５０.８８ＭＨzの¹³Ｃ周波数で操作する
BRUKER ACP 300およびVarian UNITY＋400、 500および600スペクトロメーター上で遂行した。分取ＨＰＬＣは、ＵＶ検出器（２４０〜２９０nm）を使用して１０
〜５０ml／分の流速で逆相カラム（２５０mm、２０または５０mm；５〜７μM相C
hromasil C8）上で遂行した。

【００７９】実施例１ (２,５−ジＭｅＯ)Ｐｈ−(Ｓ)−または(Ｒ)−ＣＨ(ＣＨ₂ＯＨ)−ＣＯ−Ｐｒｏ−
Ｐａｂ(２−Ｃｌ)×ＨＯＡｃ (ｉ) ４−アジドメチル−３−クロロベンゾニトリル４−ブロモメチル−３−クロロベンゾニトリル（J. Pharm. Sci. (1986) 75,
410）８.０ｇ（０.０３５モル）、ナトリウムアジド２.７ｇ（０.０４２モル）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム１.２ｇ（３.４ミリモル）、炭酸水素ナト
リウム０.３０ｇ（３.４ミリモル）、水７mlおよびトルエン２０mlの混合物を、
３日間激しく撹拌した。相を分離し、水性層をエーテルで３回抽出した。合した
有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発して標記化合物６.７ｇ（１００％）を得た。 ¹H-NMR (300 MHz; CDCl₃): δ4.60(s, 2H), 7.57(d, 1H), 7.61(m, 1H), 7.70
(d, 1H)

【００８０】 (ii) ４−アミノメチル−３−クロロベンゾニトリル４−アジドメチル−３−クロロベンゾニトリル（１.０ｇ；５.２ミリモル；上
記の工程(ｉ)から）を、水９mlおよびエタノール１mlに溶解した。トリフェニル
ホスフィン（１.５ｇ）を加え、混合物を一夜撹拌した。エタノールを蒸発し、残留物を１ＭＨＣｌとベンゼンとの間に分配した。水性層をベンゼンで数回抽出し、そして凍結乾燥させた。アミン塩酸塩の収量は、０.５４ｇ（５１％）であった。 ¹H-NMR (400 MHz; D₂O) HCl salt: δ 4.42(s, 2H), 7.69(d, 1H), 7.81(dd,
1H), 7.98(d, 1H)

【００８１】 (iii) (Ｒ,Ｓ)−３−ヒドロキシ−２−(２,５−ジメトキシフェニル)プロピオン酸エチルエステルエタノール中の３−オキソ−２−(２,５−ジメトキシフェニル)プロピオン酸エチルエステル（７.６ｇ；３０ミリモル；J. Org. Chem. 54, 3831 (1989) に記載されている方法によって製造した）の溶液に、−１５℃でＮａＢＨ₄（２当量）を加えた。−１５℃で２時間そして−５℃で４時間撹拌した後に、水を加え
、反応混合物を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラ
インで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濃縮して標記化合物を得た。収量７.７
ｇ（１００％）

【００８２】 (iv) (２,５−ジＭｅＯ)Ｐｈ−(Ｒ,Ｓ)ＣＨ(ＣＨ₂ＯＨ)−ＣＯＯＨ上記の工程(iii)からのエチルエステル（７.４ｇ；２９ミリモル）を、ＴＨＦ
：水（１：１）に溶解した。ＬｉＯＨ×Ｈ₂Ｏ（２当量）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮しそしてＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。水性
相をＨＣｌ(２Ｍ）で酸性（ｐＨ２）にし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出した。有機相を合し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、濃縮して標記化合物を得た。収量５.４ｇ（８２％） ¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃)：δ 6.89(d, 1H), 6.85(d, 1H), 6.78(dd, 1H), 4.
86(ブロード, 2H), 4.14(dd, 1H), 3.98(dd, 1H), 3.78(s, 3H), 3.72(s, 3H),
3.67(dd, 1H)

【００８３】 (ｖ) (２,５−ジＭｅＯ)Ｐｈ−(Ｒ,Ｓ)ＣＨ(ＣＨ₂ＯＨ）−ＣＯ−Ｐｒｏ−ＯＢ
ｎジイソプロピルエチルアミン１.８ml（９.６ミリモル）を、ＤＭＦ１０ml中の
(２,５−ジＭｅＯ)Ｐｈ−(Ｒ,Ｓ)ＣＨ(ＣＨ₂ＯＨ)−ＣＯＯＨ（上記の工程(iv) からの）０.５０ｇ（２.２ミリモル）、Ｈ−Ｐｒｏ−ＯＢｎ０.５８ｇ（２.４ミリモル）およびＴＢＴＵ０.７７ｇ（２.４ミリモル）の氷冷混合物に加えた。混合物を、室温で一夜撹拌し、１ＭＨＣｌに注加し、そして酢酸エチル：トルエン（１：１）で２回抽出した。合した有機層を、ＮａＨＣＯ₃（水性）および水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、蒸発した。生成物は、純粋であり、直
接次の工程に使用した。収量０.９１ｇ（１００％） ¹H-NMR (500 MHz; CDCl₃)ジアステレオマー混合物：δ 1.8-2.3(m, 4H), 3.0-
3.1(m, 1H), 3.18(m, 1H, ジアステレオマー), 3.34(m, 1H, ジアステレオマー)
, 3.46(m, 1H, ジアステレオマー), 3.65-3.7(m, 1H), 3.75-3.9(m, 7H, それに
ついての3.77、 3.80、 3.85および3.87ppmにおける4個の単一線), 3.95-4.05(m,
1H), 4.39(m, 1H, ジアステレオマー)，4.46(m, 1H, ジアステレオマー), 4.58(
m, 1H, ジアステレオマー), 4.63(m, 1H, ジアステレオマー), 5.18(d, 1H, ジアステレオマー), 5.26(s, 1H, ジアステレオマー), 5.32(d, 1H, ジアステレオ
マー), 5.37(s, 1H, ジアステレオマー), 6.8-7.0(m, 3H), 7.2-7.5(m, 5H)

【００８４】 (vi) (２,５−ジＭｅＯ)Ｐｈ−(Ｒ,Ｓ)ＣＨ(ＣＨ₂ＯＨ)−ＣＯ−Ｐｒｏ−ＯＨ (２,５−ジＭｅＯ)Ｐｈ−(Ｒ,Ｓ)ＣＨ(ＣＨ₂ＯＨ)−ＣＯ−Ｐｒｏ−ＯＢｎ（０.９１ｇ；２.２ミリモル；上記の工程（ｖ）からの）を、エタノール２５ml中
において１０％Ｐｄ／Ｃ５０mg上で大気圧で２時間水素添加した。混合物をセライトを通して濾過し、蒸発して標記化合物０.７１ｇ（１００％）を得た。 ¹H-NMR (500 MHz; CDCl₃)ジアステレオマー混合物：δ 1.8-2.3(m, 4H), 3.02
(m, 1H，ジアステレオマー), 3.15(m, 1H, ジアステレオマー), 3.47(m, 1H, ジ
アステレオマー), 3.7-3.8(m, 5H, それについての3.47に相当する他のジアステ
レオマーおよび3.74および3.76ppmにおける2個の単一線), 3.83-3.85(m, 3H), 4
.0-4.1(m, 1H), 4.38(m, 1H, ジアステレオマー), 4.50(m, 1H, ジアステレオマ
ー), 4.56(m, 1H, ジアステレオマー), 4.63(m, 1H, ジアステレオマー), 6.8-6
.9(m, 3H)

【００８５】 (vii) (２,５−ジＭｅＯ)Ｐｈ−（ＲおよびＳ)ＣＨ(ＣＨ₂ＯＨ)−ＣＯ−Ｐｒｏ
−ＮＨＣＨ₂−Ｐｈ(２−Ｃｌ，４−ＣＮ) ジイソプロピルエチルアミン０.７６ml（４.４ミリモル）を、ＤＭＦ１０ml中
の（２,５−ジＭｅＯ)Ｐｈ−(Ｒ,Ｓ)ＣＨ(ＣＨ₂ＯＨ)−ＣＯ−Ｐｒｏ−ＯＨ（上
記の工程(vi)からの）０.３５ｇ（１.１ミリモル）、４−アミノメチル−３−ク
ロロベンゾニトリル（上記の工程(ii)からの）０.２２ｇ（１.１ミリモル）およ
びＴＢＴＵ０.３５ｇ（１.１ミリモル）の氷冷混合物に加えた。混合物を室温で２日間撹拌し、１ＭＨＣｌに注加し、酢酸エチル：トルエン（１：１）で２回抽出した。合した有機層を、ＮａＨＣＯ₃（水性）および水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、蒸発した。粗製生成物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ：ＭｅＯ
Ｈ（９９：１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。ジアス
テレオマーを分離した。全収量０.４８ｇ（９４％）。初期のジアステレオマー（Ａ）を、０.２２ｇの収量で単離した。

【００８６】ジアステレオマーＡ ¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃)：δ 1.7-2.1(m, 3H), 2.34(m, 1H), 2.90(m, 1H),
3.12(m, 1H), 3.61(m, 1H), 3.73-3.8(m, 4H, それについての3.75における1個の単一線), 3.82(s, 3H), 4.01(m, 1H), 4.44(m, 1H), 4.56(m, 1H), 4.65(m, 1
H), 6.75-6.85(m, 3H), 7.53(d, 1H), 7.56(dd, 1H), 7.65(d, 1H), 7.68(m, 1H
)

【００８７】 (viii) (２,５−ジＭｅＯ)Ｐｈ−(ＲまたはＳ)ＣＨ(ＣＨ₂ＯＨ)−ＣＯ−Ｐｒｏ
−ＮＨＣＨ₂−Ｐｈ(２−Ｃｌ，４−Ｃ(ＮＨ)ＯＭｅ） (２,５−ジＭｅＯ)Ｐｈ−(ＲまたはＳ)ＣＨ(ＣＨ₂ＯＨ)−ＣＯ−Ｐｒｏ−ＮＨ
ＣＨ₂−Ｐｈ(２−Ｃｌ，４−ＣＮ)（０.２２ｇ；０.４７ミリモル；上記の工程(
vii)からのジアステレオマーＡ）を、塩化水素ガスで飽和したメタノール２５ml
に溶解し、２日間冷蔵器に入れた。蒸発して粗製の物質を得、これを、さらに精
製することなく次の工程に使用した。ＭＳ(Ｍ＋１)⁺５０４

【００８８】 (ix) (２,５−ジＭｅＯ)Ｐｈ−(ＲまたはＳ)ＣＨ(ＣＨ₂ＯＨ)−ＣＯ−Ｐｒｏ−
Ｐａｂ(２−Ｃｌ)×ＨＯＡｃ上記の工程(viii)からの粗製物質の半分を、アンモニアで飽和したメタノール
２５mlに溶解し、室温で５日間放置した。溶剤を蒸発し、残留物を、ＣＨ₃ＣＮ：０.１ＭＮＨ₄ＯＡｃ（３０：７０）を使用して分取ＨＰＬＣ上で精製した。水から凍結乾燥して、所望の生成物９mg（７％）を得た。 ¹H-NMR (400 MHz D₂O) ロータマー：δ 1.8-2.4(m, 7H, それについての1.93p
pmにおける1個の単一線), 3.35(m, 1H), 3.63(m, 1H), 3.7-3.9(m, 8H, それについての3.80、 3.81および3.86ppmにおける単一線(ロータマー)), 4.05(m, 1H),
4.4-4.65(m, 3H), 6.82(d, 1H, メジャーロータマー), 6.86(d, 1H, マイナーロータマー), 6.95-7.05(m, 1H), 7.08(d, 1H, メジャーロータマー), 7.23(d,
1H, マイナーロータマー), 7.59(d, 1H), 7.63(dd, 1H, マイナーロータマー),
7.73(dd, 1H, メジャーロータマー), 7.82(d, 1H, マイナーロータマー), 7.98(
d, 1H, メジャーロータマー) ¹³C-NMR (100 MHz D₂O) カルボニルおよびアミジン炭素：δ 176.2, 174.6, 1
66.7

【００８９】実施例２ (２,５−ジＭｅＯ)Ｐｈ−(ＲまたはＳ)ＣＨ(ＣＨ₂ＯＨ)−ＣＯ−Ｐｒｏ−Ｐａｂ
(２−Ｍｅ)×ＨＯＡｃ (ｉ) ３−メチル−４−ビニルベンゾニトリルテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(０)０.７５ｇ（０.６５ミ
リモル）を、アルゴン下において、トルエン２５０ml中の４−ブロモ−３−メチ
ルベンゾニトリル５.１ｇ（０.０２６モル）およびビニルトリブチル錫８.３ｇ（０.０２６モル）の溶液に加え、反応混合物を一夜還流下で加熱した。混合物を、セライトの層を通して濾過し、蒸発した。残留物を、溶離剤としてヘプタン
：ＥｔＯＡｃ（１：１）を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ
ー処理した。収量４.０ｇ（１００％） ¹H-NMR (300 MHz; CDCl₃): δ 2.36(s, 3H), 5.46(d, 1H), 5.73(d, 1H), 6.9
0(dd, 1H), 7.4-7.5(m, 2H), 7.52(d, 1H)

【００９０】 (ii) ４−ヒドロキシメチル−３−メチルベンゾニトリル３−メチル−４−ビニルベンゾニトリル（０.４０ｇ；２.８ミリモル；上記の
工程(ｉ)からの）を、メタノール５０mlに溶解し、−７０℃に冷却した。オゾン
（２当量）を泡立導入し、そして水素化硼素ナトリウム０.２０ｇ（５.３ミリモ
ル）および水５mlを加え、冷却浴を除去した。４時間後に、メタノールを蒸発し
、残留物を、１ＭＨＣｌとエーテルとの間に分配した。水性層をエーテルで２回抽出し、合した有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、蒸発して所望
の生成物０.３７ｇ（９０％）を得た。この生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用した。 ¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃): δ 2.29(s, 3H), 3.07(broad, 1H), 4.69(s, 2H),
7.37(s, 1H), 7.45(d, 1H), 7.53(d, 1H)

【００９１】 (iii) ４−メタンスルホニルオキシ−３−メチルベンゾニトリル塩化メチルスルホニル１.２ｇ（０.０１０モル）を、０℃で、塩化メチレン５
０ml中の４−ヒドロキシメチル−３−メチルベンゾニトリル（上記の工程(ii)か
らの）１.５ｇ（０.０１０モル）およびトリエチルアミン１.０ｇ（０.０１０モ
ル）の溶液に滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、１ＭＨＣｌ、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、蒸発した。収量２.１ｇ（９１％） ¹H-NMR (300 MHz; CDCl₃): δ 2.41(s, 3H), 3.03(s, 3H), 5.28(s, 2H), 7.4
-7.6(m, 3H)

【００９２】 (iv) ４−アジドメチル−３−メチルベンゾニトリルナトリウムアジド１.０ｇ（０.０１５モル）および水１０mlを、ＤＭＦ２０m
l中の４−メタンスルホニルオキシ−３−メチルベンゾニトリル（上記の工程(ii
i)から）２.１ｇ(９.３ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を、室温で１.５
時間撹拌し、水２００mlに注加し、エーテルで３回抽出した。合した有機相を、
水で数回洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、蒸発した。収量１.４ｇ（８７％） ¹H-NMR (300 MHz; CDCl₃): δ 2.39(s, 3H), 4.40(s, 2H), 7.40(d, 1H), 7.4
5-7.55(m, 2H)

【００９３】 (ｖ) ４−アミノメチル−３−メチルベンゾニトリル標記化合物は、上記の実施例１(ii)に記載した方法によって、エタノール１８
mlおよび水２ml中の４−アジドメチル−３−メチルベンゾニトリル（上記の工程
(iv)からの）１.４ｇ（８.１ミリモル）およびトリフェニルホスフィン２.３ｇ（９.０ミリモル）から製造した。収量０.０６ｇ（トリフェニルホスフィンオキ
シドによって汚染；算出した実際の収量０.３６ｇ（２８％））。 ¹H-NMR (300 MHz; CDCl₃): δ 2.38(s, 3H), 3.90(bs, 2H), 7.3-7.4(m, 3H) トリフェニルホスフィンオキシドにより不鮮明化

【００９４】 (vi) (２,５−ジＭｅＯ)Ｐｈ−(ＲおよびＳ)ＣＨ(ＣＨ₂ＯＨ)−ＣＯ−Ｐｒｏ−
ＮＨＣＨ₂−Ｐｈ(２−Ｍｅ，４−ＣＮ) 標記化合物は、上記の実施例１(vii)に記載した方法によって、ＤＭＦ１０ml 中の（２,５−ジＭｅＯ）Ｐｈ−（Ｒ,Ｓ）ＣＨ（ＣＨ₂ＯＨ）−ＣＯ−Ｐｒｏ− ＯＨ（上記の実施例１(vi)参照）０.３７ｇ（１.２ミリモル）、４−アミノメチ
ル−３−メチルベンゾニトリル０.４２ｇ（上記の工程（ｖ）から；純粋な物質の算出した含量：０.２５ｇ（１.７ミリモル））、ＴＢＴＵ０.３８ｇ（１.２ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン０.６２ｇ（４.８ミリモル）から
製造した。粗製生成物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ：アセトン（９：１）を使用
してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理した。２種のジアステレ
オマーを分離した。全収量０.５８ｇ［トリフェニルホスフィンオキシドにより汚染；算出した実際の収量：０.４５ｇ（８７％）］。溶離された第一のジアステレオマーを、ジアステレオマーＡとして単離した。

【００９５】ジアステレオマーＡ（収量：０.３０ｇ；トリフェニルホスフィンオキシドにより汚染；算出した実際の収量：０.２０ｇ） ¹H-NMR (600 MHz; CDCl₃): δ 1.7-2.1(m, 3H), 2.3-2.35(m, 4H, それについ
ての2.32ppmにおける1個の単一線), 3.1-3.2(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.7-3.8(m,
4H, それについての3.73ppmにおける1個の単一線), 3.80(s, 3H), 3.98(m, 1H)
, 4.4-4.5(m, 3H), 4.65(m, 1H), 6.7-6.9(m, 3H), 7.37(d, 1H), 7.41(s, 1H),
残りの芳香族シグナルは、トリフェニルホスフィンオキシドにより不鮮明化

【００９６】 (vii) (２,５−ジＭｅＯ)Ｐｈ−(ＲまたはＳ)ＣＨ(ＣＨ₂ＯＨ)−ＣＯ−Ｐｒｏ −ＮＨＣＨ₂−Ｐｈ(２−Ｍｅ，４−Ｃ(ＮＨ)ＯＭｅ) (２,５−ジＭｅＯ)Ｐｈ−(ＲまたはＳ)ＣＨ(ＣＨ₂ＯＨ)−ＣＯ−Ｐｒｏ−ＮＨ
ＣＨ₂−Ｐｈ(２−Ｍｅ，４−ＣＮ)（０.３０ｇ；純粋な物質の算出した含量：０
.２０ｇ（０.４４ミリモル）；上記の工程(vi)からのジアステレオマーＡ）を、
塩化水素ガスで飽和したメタノール２５mlに溶解し、室温で一夜放置した。蒸発
によって粗製物質を得、これを、さらに精製することなく使用した。ＴＬＣ（Ｅ
ｔＯＡｃ：アセトン；９：１）によって、出発物質は残らなかった。

【００９７】 (viii) (２,５−ジＭｅＯ)Ｐｈ−(ＲまたはＳ)ＣＨ(ＣＨ₂ＯＨ)−ＣＯ−Ｐｒｏ
−Ｐａｂ(２−Ｍｅ)(ＯＨ) 上記の工程(vii)からの粗製生成物を、メタノール１０mlに溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩０.１４ｇ（２.０ミリモル）およびトリエチルアミン０.４０ｇ（４.０ミリモル）を加えた。混合物を、室温で２日間放置した。蒸発およびＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ（９：１）を使用したシリカゲル上のフラッシュクロマト
グラフィー処理によって、所望の化合物０.１３ｇ（６０％）を得た。 ¹H-NMR (600 MHz; CDCl₃): δ 1.80(m, 1H), 1.93(m, 1H), 2.08(m, 1H), 2.2
0(s, 3H), 2.27(m, 1H), 3.22(m, 1H), 3.65-3.8(m, 5H, それについての3.74pp
mにおける1個の単一線), 3.80(s, 3H), 4.06(m, 1H), 4.32(dd, 1H), 4.38(dd,
1H), 4.51(m, 1H), 4.71(m, 1H), 4.93(ブロード, 2H), 6.78(dd, 1H), 6.81(d,
1H), 6.85(d, 1H), 7.08(d, 1H), 7.16(d, 1H), 7.20(s, 1H), 7.81(bt, 1H)¹³ C-NMR (100 MHz; CDCl₃) カルボニルおよびアミジン炭素：δ174.7, 172.8, 1
54.9

【００９８】 (ix) (２,５−ジＭｅＯ)Ｐｈ−(ＲまたはＳ)ＣＨ(ＣＨ₂ＯＨ)−ＣＯ−Ｐｒｏ−
Ｐａｂ(２−Ｍｅ) (２,５−ジＭｅＯ)Ｐｈ−(ＲまたはＳ)ＣＨ(ＣＨ₂ＯＨ)−ＣＯ−Ｐｒｏ−Ｐａ
ｂ(２−Ｍｅ)(ＯＨ)（６５mg；０.１３ミリモル；上記の工程(viii)からの）を、エタノール５mlに溶解した。ＨＯＡｃ（パスツールピペットからの８滴）およ
び１０％Ｐｄ／Ｃ４０mgを加えた。反応混合物を、大気圧で２日間水素添加した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、蒸発した。残留物を、水に溶解し
、酢酸エチルで洗浄し、凍結乾燥した。収量４６mg（６５％） ¹H-NMR (500 MHz; D₂O) ロータマー: δ 1.8-2.1(m, 6H, それについての1.92
ppmにおける1個の単一線), 2.2-2.4(m, 4H, それについての2.24(マイナーロータマー)および2.38(メジャーロータマー)における2個の単一線), 3.35(m, 1H, マイナーロータマー), 3.6-3.7(m, 1H), 3.75-3.85(m, 7H, それについての3.77
、 3.79および3.84ppmにおける3個の単一線(ロータマー)), 4.0-4.1(m, 1H), 4.4
-4.5(m, 3H), 4.8(m, 1H, 部分的にHDOピークにより不鮮明化), 6.80(d, 1H, メ
ジャーロータマー), 6.85(d, 1H, マイナーロータマー), 6.9-7.1(m, 2H), 7.45
(d, 1H, メジャーロータマー), 7.51(d, 1H, マイナーロータマー), 7.55-7.65(
m, 2H) ¹³C-NMR (75 MHz; D₂O) カルボニルおよびアミジン炭素: δ 175.4, 174.5(マ
イナー), 174.2(マイナー), 174.1, 167.1

【００９９】実施例３実施例１および２の標記化合物を、上記試験Ａにおいて試験し、何れも０.３ μM以下のＩＣ₅₀ＴＴ値を示すことが見出された。

【０１００】略号ａｑ＝水性Ｂｎ＝ベンジルＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミドＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミンＤＭＡＰ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンＤＭＦ＝ジメチルホルムアミドＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシドＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩
酸塩Ｅｔ＝エチルＥｔＯＡｃ＝酢酸エチルＥｔＯＨ＝エタノールｈ＝時間

【０１０１】ＨＢＴＵ＝［Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール− １−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート］ＨＯＡｃ＝酢酸Ｈ−Ｐａｂ＝４−アミジノベンジルアミンＨ−Ｐａｂ(Ｚ)＝４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）ベンジルア
ミンＨ−Ｐａｂ(２−Ｃｌ)＝４−アミジノ−２−クロロ−ベンジルアミンＨ−Ｐａｂ(２−Ｍｅ)＝４−アミジノ−２−メチル−ベンジルアミンＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィーＭｅ＝メチルＭｅＯＨ＝メタノールＰｈ＝フェニルＰｒ＝プロピルｉ−ＰｒＯＨ＝ｉ−プロパノールＴＢＴＵ＝［Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール− １−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート］ＴＥＡ＝トリエチルアミンＴＨＦ＝テトラヒドロフランＺ＝ベンジルオキシカルボニル

【０１０２】接頭辞ｎ、ｓ、ｉおよびｔは、普通の意義、すなわちノルマル、イソ、第２お
よび第３を意味する。アミノ酸に対する立体化学は、とくに説明しない限りはデ
フォルト（Ｓ）による。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者マルセル・リンスホーテンスウェーデン国エス−431 83 メルンダール．アストラゼネカ・アクチエボラーグ．アール・アンド・ディー・メルンダール (72)発明者ヤン−エーリク・ニイストレムスウェーデン国エス−431 83 メルンダール．アストラゼネカ・アクチエボラーグ．アール・アンド・ディー・メルンダールＦターム(参考） 4C069 AA17 BB02 BB15 BB16 BD06 4C084 AA02 AA07 BA01 BA10 BA14 CA59 NA14 NA15 ZA542 ZC022 ZC202 4H045 AA10 AA30 BA11 DA56 EA24

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ【化１】の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。上記式において、Ｒ¹は、Ｈ、Ｃ(Ｏ)Ｒ¹¹、ＳｉＲ¹²Ｒ¹³Ｒ¹⁴またはＣ_1-6アルキル（後者の基は
場合によってはＯＲ¹⁵または(ＣＨ₂)_qＲ¹⁶から選択された１個または２個以上の
置換分によって置換されているかまたは終了していてもよい）を示し；Ｒ¹²、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は、独立して、Ｈ、フェニルまたはＣ_1-6アルキルを示し；Ｒ¹⁶は、Ｃ_1-4アルキル、フェニル、ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ¹⁷またはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｈ) Ｒ¹⁸を示し；Ｒ¹⁸は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキルまたはＣＨ₂Ｃ(Ｏ)ＯＲ¹⁹を示し；Ｒ¹⁵およびＲ¹⁷は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_7-9アルキルフェニ
ルを示し；Ｒ¹¹およびＲ¹⁹は、独立して、ＨまたはＣ_1-4アルキルを示し；そしてｑは、０、１または２を示し；Ｒ²およびＲ³は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、シクロヘキシルまたはフェニルを示し；Ｒ_xは、式IIａ、IIｂまたはIIｃ【化２】〔式中、ｋ、ｌおよびｍは、独立して、０、１、２、３または４を示し；Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して、Ｈ、Ｓｉ(Ｍｅ)₃、１−または２−ナフチル、多環式ヒドロカルビル基、ＣＨＲ⁴¹Ｒ⁴²またはＣ_1-4アルキル（後者の基は場合によっては１個または２個以上のハロゲン置換分によって置換されていてもよい）
、またはＣ_3-8シクロアルキル、フェニル、メチレンジオキシフェニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、
ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、クマラノニル、クマリニルまたはジ
ヒドロクマリニル（後者の１２個の基は、場合によっては１個または２個以上の
Ｃ_1-4アルキル（後者の基は場合によっては１個または２個以上のハロゲン置換分によって置換されていてもよい）、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ₂ＮＨ₂、Ｃ(Ｏ)ＯＨまたはＮ(Ｈ)Ｒ⁴³によって置換され
ていてもよい）を示し；Ｒ⁴¹およびＲ⁴²は、独立して、シクロヘキシルまたはフェニルを示し；Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、フェ
ニル（後者の基は、場合によっては１個または２個以上のＣ_1-4アルキル（後者の基は場合によっては１個または２個以上のハロゲン置換分によって置換されて
いてもよい）、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ₂ＮＨ₂、Ｃ(Ｏ)ＯＨまたはＮ(Ｈ)Ｒ⁴⁴によって置換されていてもよい）を示す
かまたは、これらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_3-8シクロアルキル環を形成し；Ｒ⁴³およびＲ⁴⁴は、独立して、ＨまたはＣ(Ｏ)Ｒ⁴⁵を示し；そしてＲ⁴⁵は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコキシを示す〕の構造フラグメン
トを示し；Ｙは、ＣＨ₂、(ＣＨ₂)₂、ＣＨ＝ＣＨ、(ＣＨ₂)₃、ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ
＝ＣＨＣＨ₂（後者の３個の基は、場合によってはＣ_1-4アルキル、メチレン、オ
キソまたはヒドロキシによって置換されていてもよい）を示し；ｎは、０、１、２、３または４を示し；そしてＢは、式IVａ、 IVｂ、 IVｃまたはIVｄ【化３】〔式中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³およびＸ⁴は、独立してＣＨ、ＮまたはＮ−Ｏを示し；Ｘ⁵およびＸ⁶は、独立して単一の結合またはＣＨ₂を示し；Ｘ⁷、Ｘ⁸およびＸ⁹の１個は、Ｓ、ＯまたはＮＨを示し、他の２個は、独立して−ＣＨ＝、＝ＣＨ−、−Ｎ＝、＝Ｎ−、−Ｎ(Ｏ)＝または＝Ｎ(Ｏ)−を示し; Ｒ³¹は、すべての場合において、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ
または−Ｏ−(ＣＨ₂)_p−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ³²)(Ｒ³³)から選択された１個または２個以
上の任意の置換分を示し；ｐは、０、１、２、３または４を示し；そしてＲ³²およびＲ³³は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_3-7シクロアルキル
を示す〕の構造フラグメントを示す。
【請求項２】Ｂが式IVａ（式中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³およびＸ⁴は、すべてＣＨ
を示す）の構造フラグメント、式IVｂの構造フラグメントまたは式IVｃの構造フ
ラグメントを示す場合、Ｒ³¹がハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシまた
は−Ｏ−(ＣＨ₂)_p−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ³²)(Ｒ³³)から選択された１個または２個以上の
置換分を示す請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】Ｂが式IVａの構造フラグメントを示す請求項１または２記載
の式Ｉの化合物。
【請求項４】フラグメント【化４】がＳ−配置にある請求項１〜３の何れか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】式Ｉａ【化５】｛式中、Ｂ^aは式IVｅ、 IVｆ、 IVｇまたはIVｈ【化６】〔式中、Ｄ¹およびＤ²は、独立してそれぞれの場合において、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ^a、ＯＣ(
Ｏ)Ｒ^b、ＯＣ(Ｏ)ＯＲ^c、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^d、Ｃ(Ｏ)Ｒ^eを示し、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d およびＲ^eは、独立して、Ｃ_1-12アルキル（後者の基は場合によっては酸素によって中断されていてもよく、そして／またはハロゲンによって置換されていても
よい)、フェニル、ナフチル、Ｃ_1-3アルキルフェニル（後者の３個の基は、場合
によってはＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ニトロまたはハロゲンによって置
換されていてもよい）または−(Ｃ(Ｒ^f)(Ｒ^g))₂ＯＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒ^h)を示し、Ｒ^f、Ｒ^gおよびＲ^hは、独立して、ＨまたはＣ_1-4アルキルを示す〕の構造フラグメントを示し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ_x、Ｙ、ｎ、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷ 、Ｘ⁸、Ｘ⁹およびＲ³¹は請求項１において定義した通りである｝の化合物または
その医薬的に許容し得る塩（但し、Ｄ¹およびＤ²は両方Ｈを示さない）。
【請求項６】医薬的に許容し得る補助剤、希釈剤または担体と混合した請
求項１〜５の何れか一項記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含有す
る医薬処方物。
【請求項７】医薬として使用するための請求項１〜５の何れか一項記載の
化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項８】トロンビンの阻害が必要であるかまたは望まれる病態の治療
に使用するための請求項１〜５の何れか一項記載の化合物またはその医薬的に許
容し得る塩。
【請求項９】血栓症の治療に使用するための請求項１〜５の何れか一項記
載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１０】抗血液凝固剤として使用するための請求項１〜５の何れか
一項記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１１】トロンビンの阻害が必要であるかまたは望まれる病態を治
療する医薬の製造における活性成分としての請求項１〜５の何れか一項記載の化
合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項１２】病態が血栓症である請求項１１記載の使用。
【請求項１３】抗血液凝固剤の製造における活性成分としての請求項１〜
５の何れか一項記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項１４】トロンビンの阻害が必要であるかまたは望まれる病態にか
かっているかまたは感受性である患者に、請求項１〜５の何れか一項記載の化合
物またはその医薬的に許容し得る塩の治療的に有効な量を投与することからなる
トロンビンの阻害が必要であるかまたは望まれる病態の治療方法。
【請求項１５】病態が血栓症である請求項１４記載の方法。
【請求項１６】病態が血液および組織における凝固性亢進である請求項１
４記載の方法。
【請求項１７】プロドラッグとしての請求項５記載の化合物の使用。
【請求項１８】 (ａ) 式Ｖ【化７】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ_xは、請求項１において定義した通りである）の
化合物を式VI 【化８】（式中、Ｙ、ｎおよびＢは、請求項１において定義した通りである）の化合物と
カップリングさせ; (ｂ) 式VII 【化９】 (式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ_xおよびＹは、請求項１において定義した通りである)
の化合物を式VIII Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)_n−Ｂ (VIII) （式中、ｎおよびＢは請求項１において定義した通りである）の化合物とカップ
リングさせ； (ｃ) Ｂが式IVａ、IVｂまたはIVｃの構造フラグメントを示す式Ｉの化合物に
対して、式IX 【化１０】〔式中、Ｂ¹は式IVａ¹、IVｂ¹またはIVｃ¹ 【化１１】（式中、Ｒ^yはＣ_1-4アルキルを示す）の構造フラグメントを示し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ ³ 、Ｒ_x、Ｙ、ｎ、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶およびＲ³¹は請求項１において
定義した通りである〕の化合物をアンモニアガスと反応させ； (ｄ) Ｂが式IVａ、 IVｂまたはIVｃの構造フラグメントを示す式Ｉの化合物に
対して、式Ｘ【化１２】〔式中、Ｂ²は、式IVａ²、IVｂ²またはIVｃ² 【化１３】の構造フラグメントを示し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ_x、Ｙ、ｎ、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴ 、Ｘ⁵、Ｘ⁶およびＲ³¹は請求項１において定義した通りである〕の化合物を還元
し；または (ｅ) Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁷、Ｘ⁸および／またはＸ⁹がＮ−Ｏを示す式Ｉの化合物に対して、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁷、Ｘ⁸および／またはＸ⁹（適当であるものとして）がＮを示す式Ｉの相当する化合物を酸化することからなる式Ｉ
の化合物の製法。