JP2001518908A

JP2001518908A - Pyridazine and phthalazine derivatives, their production process and their use as anticonvulsants

Info

Publication number: JP2001518908A
Application number: JP54349098A
Authority: JP
Inventors: ハーリング，ジョン・デイビッド; ハードン，ヒュー・ジョナサン; オーレック，バリー・シドニー; トンプソン，マービン
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1997-04-16
Filing date: 1998-04-14
Publication date: 2001-10-16
Also published as: CA2288171A1; WO1998046574A1; EP0975605A1; GB9707693D0

Abstract

(57)【要約】不安症、そう病、うつ病、パニック性疾患および／または攻撃、くも膜下出血または神経ショックに関連した疾病、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンのごとき耽溺物質からの脱出に関連した影響、外傷後のてんかんを包含するてんかんのごとき抗けいれん剤で治療可能および／または予防可能な疾病、パーキンソン病、精神異常、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病のごとき他の変性的疾患、精神分裂病、脅迫観念性疾患（ＯＣＤ）、エイズに関連した神経学的欠陥、睡眠障害（日周リズム障害、不眠症および睡眠発作を包含）、チック（例えば、ジル・ド・ラ・ツレット症候群）、外傷性の脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に、三叉神経痛、ニュロパシー性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、ＭＳおよび運動ニューロン障害においてニューロジスセシアスを引き起こす不適当なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機能不全ならびに筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／または予防方法であって、治療および／または予防を必要とする対象に有効量または予防量の式（Ｉ）［式中、環システムＱはピリダジニルまたはフタラジニルであり、環システムＰはフェニルまたはピリジルであり、Ｒ¹は水素、フェニルまたはＣ_1-6アルキルフェニルであり、Ｒ²は水素またはＣ_1-6アルキルであり、Ｒ³は水素であるか、あるいはハロゲン、ＣＮ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェニルＣ_1-4アルキル、ベンジルオキシまたはベンゾイルから選択される３個までの置換基である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法。 (57) [Summary] Anxiety, illness, depression, panic disease and / or attacks, diseases related to subarachnoid hemorrhage or nerve shock, related to escape from addictive substances such as cocaine, nicotine, alcohol and benzodiazepine Effects that are treatable and / or preventable with anticonvulsants such as epilepsy, including post-traumatic epilepsy, Parkinson's disease, mental illness, migraine, cerebral ischemia, Alzheimer's disease and other diseases such as Huntington's chorea Degenerative diseases, schizophrenia, threatening illness (OCD), AIDS-related neurological deficits, sleep disorders (including circadian rhythm disorders, insomnia and sleep attacks), tics (eg Jill de La Tourette syndrome), traumatic brain injury, tinnitus, neuralgia, especially trigeminal neuralgia, neuropathic pain, toothache, cancer pain And / or prophylaxis of inappropriate neuronal activity, ataxia, muscle stiffness (spasticity), temporomandibular joint dysfunction and amyotrophic lateral sclerosis (ALS) causing neurology sesias in diabetes, MS, motoneuron disorders A method comprising treating a subject in need of treatment and / or prevention with an effective or prophylactic amount of formula (I) wherein ring system Q is pyridazinyl or phthalazinyl, ring system P is phenyl or pyridyl, R ¹ is hydrogen, phenyl or C _1-6 alkylphenyl, R ² is hydrogen or C _1-6 alkyl, R ³ is hydrogen or halogen, CN, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, C _1-6 alkylcarbonyl, C _1-6 alkoxycarbonyl, phenyl, phenoxy Or up to three substituents selected from phenyl C _1-4 alkyl, benzyloxy or benzoyl], or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

Description

【発明の詳細な説明】ピリダジンおよびフタラジン誘導体、それらの製造方法および抗痙攣剤としてのそれらの使用本発明は、新規治療方法および当該方法に使用する新規化合物に関する。ＧＢ−Ａ−２０６３２４９（Mitsubishi Yuka）には、血小板凝集に対する阻害活性を有し、そのため脳血栓、脳梗塞、心筋梗塞および動脈硬化性疾患の治療に有用である４−フェニルフタラジン誘導体のグループが開示されている。ＤＥ−Ａ−３５１７６１７（Lentia）には、ハロゲンイオンと結合したピリダジンアンモニウム化合物として有用なピリダジンアミン化合物が開示されており、それらはアルジサイド、殺細菌剤および殺真菌剤として使用される。 Leick，Chem．Ber.，1905，38，3923には、化合物フェニル−（４−フェニル −フタラジン−１−イル）−アミンの製造が記載されている。驚くべきことに、後で示す式（Ｉ）の化合物が抗けいれん活性を有することが見いだされ、それゆえ、不安症、そう病、うつ病、パニック性疾患および／または攻撃、くも膜下出血または神経ショックに関連した疾病、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンのごとき耽溺物質からの脱出に関連した影響、外傷後のてんかんを包含するてんかんのごとき抗けいれん剤で治療可能および／または予防可能な疾病、パーキンソン病、精神異常、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病のごとき他の変性的疾患、精神分裂病、脅迫観念性疾患（ＯＣＤ）、エイズに関連した神経学的欠陥、睡眠障害（日周リズム障害、不眠症および睡眠発作を包含）、チック（例えば、ジル・ド・ラ・ツレット症候群）、外傷性の脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に、三叉神経痛、ニュロパシー性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、ＭＳおよび運動ニューロン障害においてニューロジスセシアスを引き起こす不適当なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機能不全ならびに筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／または予防において有用であると考えられる。したがって、本発明は、不安症、そう病、うつ病、パニック性疾患および／または攻撃、くも膜下出血または神経ショックに関連した疾病、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンのごとき耽溺物質からの脱出に関連した影響、外傷後のてんかんを包含するてんかんのごとき抗けいれん剤で治療可能および／または予防可能な疾病、パーキンソン病、精神異常、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病のごとき他の変性的疾患、精神分裂病、脅迫観念性疾患（ＯＣＤ）、エイズに関連した神経学的欠陥、睡眠障害（日周リズム障害、不眠症および睡眠発作を包含）、チック（例えば、ジル・ド・ラ・ツレット症候群）、外傷性の脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に、三叉神経痛、ニュロパシー性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、ＭＳおよび運動ニューロン障害においてニューロジスセシアスを引き起こす不適当なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機能不全ならびに筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／または予防方法であって、治療および／または予防を必要とする対象に有効量または予防量の式（Ｉ）の化合物：［式中、環システムＱはピリダジニルまたはフタラジニルであり、環システムＰはフェニルまたはピリジルであり、Ｒ¹は水素、フェニルまたはＣ_1-6アルキルフェニルであり、Ｒ²は水素またはＣ_1-6アルキルであり、Ｒ³は水素であるか、あるいはハロゲン、ＣＮ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェニルＣ_1-4アルキル、ベンジルオキシまたはベンゾイルから選択される３個までの置換基である］またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。典型的には、本発明において有用な化合物は、置換されていてもよいフェニル −（ピリダジニル）−アミン、特に、（６−フェニル−ピリダジン−３−イル） −アミン、または置換されていてもよいフェニル−（フタラジニル）−アミン、特に、（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミンである。典型的には、置換基Ｒ³が水素以外のものである場合、フェニルまたはピリジル基Ｐは、置換基Ｒ³により一置換または二置換されている。式（Ｉ）において、他の基の一部となっているアルキル基を含めて、アルキル基は直鎖状または分枝状であってよい。他の基の一部となっている環を含めて、未置換芳香族環は、１個またはそれ以上の独立して選択されるハロゲン、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはＣ_1-6アルキルカルボニルで置換されてもよい。適当なハロ置換基は、フルオロ、クロロ、ヨードおよびブロモを包含する。式（Ｉ）の化合物の適当なグループは、水素、フェニルまたはメチルフェニルであるＲ¹、水素またはメチルであるＲ²、水素、メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ベンゾイル、エトキシカルボニル、クロロ、フルオロまたはシアノであるＲ³ を有する。好ましくは、Ｒ³は３−置換基または３,５−二置換基である。式（Ｉ）の化合物の例は：３−クロロフェニル−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−アミン３−ベンゾイルフェニル−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−アミン２−メトキシフェニル−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−アミン３−クロロフェニル−（４−メチル−６−フェニルピリダジン−３−イル）− アミンフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン３−クロロフェニル−（フタラジン−１−イル）−アミン４−クロロフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン３,５−ジクロロフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン４−フルオロフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン４−ｔ−ブチルフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン３−フルオロフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン２−クロロフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン３,４−ジクロロフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン２,６−ジクロロフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン２,３−ジクロロフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン３−エチルフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン３,４−ジメチルフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン２−エチルフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン２,３−ジメチルフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン２−ｔ−ブチルフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン３−トリフルオロメトキシフェニル−(４−フェニル−フタラジン−１−イル) −アミン２−トリフルオロメトキシフェニル−(４−フェニル−フタラジン−１−イル) −アミン３−ベンゾイルフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン３−シアノフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン３−エトキシカルボニルフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル） −アミン３−トリフルオロメチルフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル） −アミン３−ピリジル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン３−クロロフェニル−(4−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミンである。これらの化合物を合成する場合、これらの化合物は塩の形態であってもよく、かかる塩もまた本発明の一部を形成する。かかる塩を医薬上許容される塩の製造に使用してもよい。化合物およびそれらの塩を水和物のごとき溶媒和物として得てもよく、これらもまた本発明の一部を形成する。上記化合物およびそれらの医薬上許容される塩、特に塩酸塩、および医薬上許容される溶媒和物、特に水和物の使用は、本発明の好ましい態様を形成する。哺乳動物へのかかる化合物の投与は経口、舌下、鼻腔内、直腸、局所または経皮投与経路であってもよい。上記疾病の治療に有効な量は、治療すべき疾病の性質および重さならびに哺乳動物の体重のごとき通常の因子に左右される。しかしながら、通常には、単位用量は、１ないし１０００ｍｇ、適当には１ないし５００ｍｇ、例えば２ないし４００ｍｇの範囲の量、例えば２、５、１０、２０、３０、４０、５０、１００、２００、３００および４００ｍｇの活性化合物を含有するであろう。通常には、単位用量を１日１回またはそれ以上、例えば１日１、２、３、４、５または６回、より通常には１日１ないし４回投与して、通常には、体重７０ｋｇの成人について１日の全用量が１ないし１０００ｍｇ、例えば１ないし５００ｍｇの範囲となるように、すなわち、約０.０１ないし１５ｍｇ／ｋｇ／日、より通常には０. １ないし６ｍｇ／ｋｇ／日、例えば１ないし６ｍｇ／ｋｇ／日の範囲とする。式（Ｉ）の化合物を、舌下用を包含する経口単位用量組成物、あるいは鼻腔内、直腸、局所または非経口（とくに、静脈）用組成物単位用量組成物の形態として投与するのが大いに好ましい。かかる組成物は混合により製造され、適当には、経口または非経口投与用とされ、そのようなものとして、錠剤、カプセル、経口液体調合品、粉末、顆粒、甘味入り錠剤、復元可能粉末、注射可能および輸液可能溶液もしくは懸濁液あるいは坐薬の形態であってもよい。一般用としてより便利であるため、経口投与可能組成物が好ましく、特に、成形された経口用組成物が好ましい。通常には、経口投与用錠剤およびカプセルは単位用量として提供され、結合剤、充填剤、希釈剤、成形剤、滑沢剤、崩壊剤、着色料、香料、および加湿薬のごとき慣用的な賦形剤を含有する。当該分野でよく知られた方法により錠剤をコーティングしてもよい。使用される適当な充填剤は、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の類似の薬剤を包含する。適当な崩壊剤は、デンプン、ポリビニルピロリドンおよびデンプングリコール酸ナトリウムのごときデンプン誘導体を包含する。適当な滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。適当な医薬上許容される加湿薬はラウリル硫酸ナトリウムを包含する。これらの固体経口組成物を、混合、充填、成形等の慣用的方法により製造してもよい。より大量の充填剤を用い、繰り返し混合操作を用いて有効成分を組成物中に分散させてもよい。かかる操作は、もちろん、当該分野において慣用的である。経口液体調合品は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、またはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当な担体で復元される乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体調合品は、懸濁剤（例えば、ソルビトール、糖蜜、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加された食用油）、乳化剤（例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアラビアゴム）、非水性担体（食用油を包含）（例えば、アーモンド油、分別ヤシ油、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのエステルのごとき油性エステル）、保存料（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）、および所望ならば慣用的な香料または着色料のごとき慣用的な添加物を含有していてもよい。経口処方は、慣用的な除放性処方、例えば腸溶コーティングを有する錠剤または顆粒も包含する。非経口投与には、化合物および滅菌済み担体を含有する液体単位用量形態を製造する。担体および濃度より、化合物を懸濁または溶解させることができる。通常には、化合物を担体に溶解させ、フィルター滅菌し、ついで、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することにより非経口溶液を製造する。有利には、局所麻酔剤、保存料およびバッファー剤のごときアジュバントを担体中に溶解させる。安定性を向上させるために、組成物をバイアル中に充填後凍結し、減圧下で水分を除去することができる。化合物を担体に溶解せずに懸濁させ、滅菌済み担体に懸濁させる前に化合物をエチレンオキサイドにさらして滅菌すること以外は同じ方法で非経口懸濁液を製造する。有利には、界面活性剤または加湿薬を組成物に含有させて本発明化合物の均一な分散を容易にする。慣用的なことであるが、通常には、医学的処置に関する手書きまたは印刷した説明書が組成物に添付されるであろう。したがって、さらなる態様において、本発明は、不安症、そう病、うつ病、パニック性疾患および／または攻撃、くも膜下出血または神経ショックに関連した疾病、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンのごとき耽溺物質からの脱出に関連した影響、外傷後のてんかんを包含するてんかんのごとき抗けいれん剤で治療可能および／または予防可能な疾病、パーキンソン病、精神異常、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病のごとき他の変性的疾患、精神分裂病、脅迫観念性疾患（ＯＣＤ）、エイズに関連した神経学的欠陥、睡眠障害（日周リズム障害、不眠症および睡眠発作を包含）、チック（例えば、ジル・ド・ラ・ツレット症候群）、外傷性の脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に、三叉神経痛、ニュロパシー性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、ＭＳおよび運動ニューロン障害においてニューロジスセシアスを引き起こす不適当なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機能不全ならびに筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／または予防に使用される医薬組成物を提供し、該組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬上許容される担体を含む。さらなる態様において、本発明は、不安症、そう病、うつ病、パニック性疾患および／または攻撃、くも膜下出血または神経ショックに関連した疾病、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンのごとき耽溺物質からの脱出に関連した影響、外傷後のてんかんを包含するてんかんのごとき抗けいれん剤で治療可能および／または予防可能な疾病、パーキンソン病、精神異常、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病のごとき他の変性的疾患、精神分裂病、脅迫観念性疾患（ＯＣＤ）、エイズに関連した神経学的欠陥、睡眠障害（日周リズム障害、不眠症および睡眠発作を包含）、チック（例えば、ジル・ド・ラ・ツレット症候群）、外傷性の脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に、三叉神経痛、ニュロパシー性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、ＭＳおよび運動ニューロン障害においてニューロジスセシアスを引き起こす不適当なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機能不全ならびに筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／または予防のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。本発明治療方法における使用を提案される化合物のうち、下記化合物は新規化合物であると考えられる：（ａ）Ｒ¹が水素である式（Ｉ）の化合物（ｂ）Ｐがピリジルであり、Ｒ³が上記定義のものである式（Ｉ）の化合物（ｃ）Ｑがピリダジニルであり、Ｒ¹が水素以外のものであり、Ｒ³がハロゲン以外の置換基である式（Ｉ）の化合物（ｄ）Ｑがフタラジニルであり、Ｒ¹が水素以外のものであり、Ｒ³がフェニル、フェノキシ、フェニルＣ_1-4アルキル、ベンジルオキシ、またはベンゾイルである式（Ｉ）の化合物（ｅ）化合物３−ベンゾイルフェニル−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−アミン２−メトキシフェニル−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−アミン３−クロロフェニル−（４−メチル−６−フェニルピリダジン−３−イル）− アミン３−クロロフェニル−（フタラジン−１−イル）−アミン３,５−ジクロロフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン２,６−ジクロロフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン２,３−ジクロロフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン３−エチルフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン２−ｔ−ブチルフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン３−トリフルオロメトキシフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン２−トリフルオロメトキシフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン３−ベンゾイルフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン３−シアノフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン３−エトキシカルボニルフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル） −アミン３−ピリジル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン。さらなる態様において、本発明は、本発明新規化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療薬としての使用、特に、不安症、そう病、うつ病、パニック性疾患および／または攻撃、くも膜下出血または神経ショックに関連した疾病、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンのごとき耽溺物質からの脱出に関連した影響、外傷後のてんかんを包含するてんかんのごとき抗けいれん剤で治療可能および／または予防可能な疾病、パーキンソン病、精神異常、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病のごとき他の変性的疾患、精神分裂病、脅迫観念性疾患（ＯＣＤ）、エイズに関連した神経学的欠陥、睡眠障害（日周リズム障害、不眠症および睡眠発作を包含）、チック（例えば、ジル・ド・ラ・ツレット症候群）、外傷性の脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に、三叉神経痛、ニュロパシー性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、ＭＳおよび運動ニューロン障害においてニューロジスセシアスを引き起こす不適当なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機能不全ならびに筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／または予防のための薬剤としての使用を提供する。式（ＩＩ）［式中、Ｒ^3Aは式（Ｉ）に関して定義したＲ³と同じであるか、あるいはＲ³に変換可能な基であり、Ｐは式（Ｉ）に関して定義したものと同じである］で示されるアミノ化合物を式（ＩＩＩ）［式中、Ｙは式（ＩＩ）のアミンで置換されうる基であり、Ｒ^1AおよびＲ^2Aは式（Ｉ）に関して定義したＲ¹およびＲ²と同じであるか、あるいはＲ¹およびＲ²に変換可能な基であり、Ｑは式（Ｉ）に関して定義したものと同じである］で示される化合物と反応させ、ついで、必要ならば、Ｒ^1A、Ｒ^2AまたはＲ^3A基をＲ¹、Ｒ²またはＲ³基に変換し、Ｒ¹、Ｒ²またはＲ³基を別のＲ¹、Ｒ²またはＲ³基に変換し、塩生成物を遊離塩基または別の医薬上許容される塩に変換し、あるいは遊離塩基生成物医薬上許容される塩に変換することにより、本発明に使用される式（Ｉ）の化合物を製造してもよい。典型的には、Ｙはハロゲン、特に、クロロであり、反応物質（ＩＩ）および（ＩＩＩ）を約１００℃に加熱することにより反応を行う。本発明に使用される化合物の製造に関するさらなる詳細は上記文献に見いだすことができ、また下記実施例を研究することによっても見いだされる。Ｒ^1A、Ｒ^2AまたはＲ^3A基のＲ¹、Ｒ²またはＲ³基への変換は、典型的には、後で説明する手順による上記カップリング反応中または反応物質の製造中に保護基が必要な場合に行われる。Ｒ¹、Ｒ²またはＲ³基の別のＲ¹、Ｒ²またはＲ³基への相互変換は、典型的には、１の式（Ｉ）の化合物が別の式（Ｉ）の化合物の直接の中間体として使用される場合、あるいはより複雑または反応性のある置換基を合成手順の終わりに導入することがより容易な場合に行われる。式（ＩＩ）の化合物は市販されているか、あるいは市販アニリン誘導体を慣用的に置換することにより製造することができる。慣用的手順を用い、上で引用した文献および下記説明に示された手順から類推することにより市販化合物をさらに置換することによって式（ＩＩＩ）の化合物を製造することができる。本発明に使用される化合物の製造を、下記記載例および実施例によりさらに説明する。実施例の後に記載する薬理学的データにより、本発明治療方法における化合物の有用性が示される。実施例１３−クロロフェニル−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−アミン３−クロロ−６−フェニルピリジジン（１.５ｇ,７.８７ｍｍｏｌ）および３ −クロロアニリン（６.０５ｍｌ,３９.３ｍｍｏｌ）の撹拌されている混合物を１００℃で１時間加熱した。冷却後、クロロホルムを添加し、混合物を大過剰の水酸化ナトリウム溶液（５％）で、ついで水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄）させ、減圧濃縮して褐色油状物質を得て、これは放置すると固化した。エタノールからの再結晶により標記化合物をベージュ色固体として得た（０.２ｇ）。融点１９９℃。実施例１に使用したのと同様の手順を用いて実施例２から４までの化合物を製造した。実施例２３−ベンゾイルフェニル−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−アミン実施例３２−メトキシフェニル−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−アミン融点１０２〜１０４℃。実施例４３−クロロフェニル−（４−メチル−６−フェニルピリダジン−３−イル）−アミン融点１５５〜１５６℃。記載例１１−クロロ−４−フェニル−フタラジンＰＯＣｌ₃中の４−フェニル−１−フタラジノン（１０ｇ,４５ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌しながら、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリンを０.５時間かけて添加した。得られた混合物を還流しながら１.５時間加熱し、ついで、放冷し、撹拌されている氷に非常にゆっくりと注いだ。得られた懸濁液を濾過し、水洗してピンク色固体を得た（６.５ｇ）。実施例５フェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン１−クロロ−４−フェニルフタラジン記載例１（１.５ｇ,６.２ｍｍｏｌ）およびアニリン（２.８９ｇ,３１ｍｍｏｌ）の撹拌されている混合物を１００℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、クロロホルムを添加し、その全体を５％水酸化ナトリウム、ついで水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させた。減圧蒸発により残渣を得て、これをエタノールから再結晶させて標記化合物をうす黄色固体として得た（０.５２ｇ）。融点２３０℃。実施例５の方法と同様の方法で実施例６から28までの化合物を製造した。実施例６３−クロロフェニル−（フタラジン−１−イル）−アミン実施例７４−クロロフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン融点１９９℃。実施例８３,５−ジクロロフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン融点２５６〜２５８℃。実施例９４−フルオロフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン融点２２８〜２２９℃。実施例１０４−ｔ−ブチルフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン融点２８２〜２８３℃。実施例１１３−フルオロフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン融点２３５〜２３７℃。実施例１２２−クロロフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン融点１６７〜１６８℃。実施例１３３,４−ジクロロフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン融点２１２〜２１３℃。実施例１４２,６−ジクロロフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン実施例１５２,３−ジクロロフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン融点１６５〜１６７℃。実施例１６３−エチルフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン融点１９５〜１９６℃。実施例１７３,４−ジメチルフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン融点２０４〜２０６℃。実施例１８２−エチルフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン融点１７３〜１７４℃。実施例１９２,３−ジメチルフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン融点２４３〜２４４℃。実施例２０２−ｔ−ブチルフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン実施例２１３−トリフルオロメトキシフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル） −アミン融点１８４〜１８５℃。実施例２２２−トリフルオロメトキシフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル） −アミン融点２４６℃。実施例２３３−ベンゾイルフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン融点２０８〜２０９℃。実施例２４３−シアノフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン融点２５０〜２５１℃。実施例２５３−エトキシカルボニルフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）− アミン融点１９４〜１９５℃。実施例２６３−トリフルオロメチルフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）− アミン融点１７６〜１７７℃。実施例２７３−ピリジル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン実施例２８３−クロロフェニル−（４−フェニル−フタラジン−１−イル）−アミン融点１９４℃。薬理学的データ１.結合アッセイ法ＷＯ９２／２２２９３（SmithKline Beecham）には、とりわけ、trans−（＋）−６−アセチル−４Ｓ−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール（以下、化合物Ａという）を包含する抗けいれん活性を有する化合物が開示されている。ＷＯ９６／１８６５０（SmithKline Beecham）に記載されているように、ＷＯ９２／２２２９３の化合物が、ラット前脳組織から得ることのできる新規受容体に結合することが見いだされている。新規受容体部位に対する試験化合物のアフィニティーを以下のようにして評価する。方法前脳組織全体をラットから得る。まず、組織をバッファー（通常には、５０ｍＭＴｒｉｓ／ＨＣｌ,ｐＨ７.４）中でホモジナイズする。ホモジナイズされた組織を遠心分離により洗浄し、ついで、使用するまで−７０℃で保存する。放射性リガンド結合アッセイを行うために、上記のごとく調製した組織の一部（通常には、１〜２ｍｇ／ｍｌの蛋白濃度）を、バッファーに溶解した［３Ｈ］ −化合物Ａの一部と混合する。混合物中の［３Ｈ］−化合物Ａの最終濃度は、通常には２０ｎＭである。混合物を室温で１時間インキュベーションする。ついで、組織に結合した［３Ｈ］−化合物Ａを、Whatman GF/Bガラス線維フィルターでの濾過により未結合［３Ｈ］−化合物Ａから分離する。ついで、フィルターを氷冷バッファーで素早く洗浄する。液体シンチレーションカクテルをフィルターに添加し、ついで、液体シンチレーションカウンターでカウントすることにより、フィルターにトラップされた組織に結合した放射活性量を測定する。［３Ｈ］−化合物Ａの「特異的」結合量を測定するために、上記のごとく並行アッセイを行い、該並行アッセイにおいて、［３Ｈ］−化合物Ａおよび組織を一緒にして、未標識化合物Ａ（通常には３μＭ）存在下においてインキュベーションする。この未標識化合物の存在下において残存する［３Ｈ］−化合物Ａの結合量を「非特異的」結合と定義する。この量を［３Ｈ］−化合物Ａ結合全量（すなわち、未標識化合物の不存在下において存在する量）から差し引いて、新規部位への［３Ｈ］−化合物Ａの「特異的」結合量を得る。一定範囲の濃度の試験化合物の存在下において［３Ｈ］−化合物Ａおよび組織を一緒にインキュベーションすることにより、新規部位への試験化合物の結合アフィニティーを評価することができる。試験化合物の濃度増加による競合の結果としての特異的［３Ｈ］−化合物Ａ結合レベルの低下をグラフにプロットし、得られた曲線に対する非線形回帰分析を用いて、化合物のアフィニティーをｐＫｉ値として評価する。結果式（Ｉ）の化合物はこの試験において活性を示した。例えば、実施例１、４、５、８、１３、２４、２６および２８の化合物は６.５よりも大きいｐＫｉ値を示した。２.ＭＥＳＴ試験謡歯類における最大電気ショック卒中（ＭＥＳＴ）閾値試験は潜在的な抗けいれん特性の検出に関して特に高感度である¹。このモデルにおいて、抗けいれん薬（anticonvulsant）は電気的に誘発される卒中の閾値を上昇させるが、痙攣前駆物質（proconvulsant）は卒中閾値を低下させる。方法マウス（無処理のオス、英国Charlres River,ＣＤ−１株,体重２５〜３０ｇ）を１０〜２０匹の群にランダムに分け、種々の量の化合物（０.３〜３００ｍｇ／ｋｇ）または担体を、１０ｍｌ／ｋｇの投与体積として経口投与または腹腔内投与する。ついで、投与後３０分または６０分たってから、１回の電気ショック（０.１秒,５０Ｈｚ,正弦波）を角膜電極を介してマウスに与える。個々の処理群中の５０％のマウスにおいて強直性痙攣を誘発するに必要な平均電流(ＣＣ₅₀) および標準偏差を、DixonおよびMood(1948)の「アップダウン法」²により求める。LitchfieldおよびWilcoxon(1949)³の方法を用いて、担体処理群および薬剤処理群の間の統計学的比較を行う。対照動物において、通常には、ＣＣ₅₀は１４〜１８ｍＡである。そこで、対照群中の１匹目の動物に１６ｍＡの電流を与える。強直性痙攣が起こらない場合、次のマウスに与える電流を増大させる。強直性痙攣が起こる場合、電流を減少させていき、そのようにして群中のすべての動物を試験する。各群につき、対照と比較してＣＣ₅₀の増加または減少のパーセンテージを計算する。ショックレベル０〜３００ｍＡ可変（２ｍＡきざみ）のHugo Sachs Elecrtoni k Constant Current Shaock Generatorを用いて実験を行う。薬剤を１％メチルセルロースに懸濁する。結果メチルセルロース中の懸濁液として経口投与され、投与１時間後に試験された式（Ｉ）の化合物は卒中閾値の上昇を示した。例えば、実施例２８の化合物は１０ｍｇ／ｋｇで１７％の上昇、セイライン中５ｍｇ／ｋｇを静脈投与した場合６７％の上昇を示した。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Pyridazine and phthalazine derivatives, their production method and as anticonvulsants Their use The present invention relates to novel methods of treatment and novel compounds used in such methods. GB-A-2063249 (Mitsubishi Yuka) includes an inhibitor for platelet aggregation. It has harmful activity and therefore treats cerebral thrombosis, cerebral infarction, myocardial infarction and arteriosclerotic disease A group of 4-phenylphthalazine derivatives that are useful for is disclosed. DE-A-35 17 617 (Lentia) describes pyridas bonded to halogen ions. Pyridazineamine compounds useful as gin ammonium compounds have been disclosed , They are used as algicides, bactericides and fungicides. Leick, Chem. Ber., 1905, 38, 3923 include the compound phenyl- (4-phenyl). The preparation of -phthalazin-1-yl) -amine is described. Surprisingly, it has been found that the compounds of formula (I) shown below have anticonvulsant activity. Found and therefore anxiety, sickness, depression, panic disease and / or Is an attack, a disease associated with subarachnoid hemorrhage or nerve shock, cocaine, nicotine Shadows associated with escape from addicting substances such as alcohol, alcohol and benzodiazepines Treatment with anticonvulsants such as epilepsy, including epilepsy including post-traumatic epilepsy And / or preventable diseases, Parkinson's disease, mental illness, migraine, cerebral ischemia, Other degenerative diseases such as Zheimer's disease and Huntington's chorea, schizophrenia, Threatening Idiopathic Disease (OCD), AIDS-related neurological deficits, sleep disorders Rhythm disorders, including insomnia and sleep attacks), tics (eg, Jill de la Tuz) Rett syndrome), traumatic brain injury, tinnitus, neuralgia, especially trigeminal neuralgia, neuro Papathic pain, toothache, cancer pain, diabetes, MS and motor neuron disorders Neuronal activity, ataxia, muscles Treatment of stiffness (spasticity), temporomandibular joint dysfunction and amyotrophic lateral sclerosis (ALS) And / or may be useful in prevention. Thus, the present invention provides anxiety, sickness, depression, panic disease and / or Or attacks, subarachnoid hemorrhage or diseases related to nerve shock, cocaine, nicotine Associated with escape from addictive substances such as alcohols, alcohols and benzodiazepines Impact, treatable with anticonvulsants such as epilepsy, including post-traumatic epilepsy And / or preventable diseases, Parkinson's disease, mental illness, migraine, cerebral ischemia, a Other degenerative diseases, such as Luzheimer's disease and Huntington's chorea, schizophrenia , Threatening ideal disease (OCD), AIDS-related neurological deficits, sleep disorders (diurnal Rhythm disorders, including insomnia and sleep attacks, tics (eg, Jill de la Tourette syndrome), traumatic brain injury, tinnitus, neuralgia, especially trigeminal neuralgia, For pathopathic pain, toothache, cancer pain, diabetes, MS and motor neuron disorders Inappropriate neuronal activity, ataxia, Treatment of muscle stiffness (spasticity), temporomandibular joint dysfunction and amyotrophic lateral sclerosis (ALS) And / or a prophylactic method, for a subject in need of treatment and / or prevention An effective or prophylactic amount of a compound of formula (I): Wherein ring system Q is pyridazinyl or phthalazinyl; Ring system P is phenyl or pyridyl, R¹Is hydrogen, phenyl or C_1-6Alkylphenyl, R^TwoIs hydrogen or C_1-6Alkyl, R^ThreeIs hydrogen, or halogen, CN, trifluoromethyl, Fluoromethoxy, C_1-6Alkyl, C_1-6Alkoxy, C_1-6Alkylcarbonyl , C_1-6Alkoxycarbonyl, phenyl, phenoxy, phenyl C_1-4Alkyl , Up to three substituents selected from benzyloxy or benzoyl] Or administering a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. You You. Typically, compounds useful in the present invention are optionally substituted phenyl -(Pyridazinyl) -amine, especially (6-phenyl-pyridazin-3-yl) An amine, or an optionally substituted phenyl- (phthalazinyl) -amine, In particular, (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine. Typically, Substituent R^ThreeIs other than hydrogen, the phenyl or pyridyl group P is substituted Group R^ThreeIs mono- or disubstituted. In the formula (I), an alkyl group includes an alkyl group which is a part of another group. The groups can be straight-chain or branched. Including rings that are part of other groups, An unsubstituted aromatic ring may contain one or more independently selected halogen, C_1-6 Alkyl, C_1-6Alkoxy or C_1-6May be substituted with alkylcarbonyl . Suitable halo substituents include fluoro, chloro, iodo and bromo. A suitable group of compounds of formula (I) is R which is hydrogen, phenyl or methylphenyl¹, R which is hydrogen or methyl^Two, Hydrogen, methyl, ethyl, t-butyl, methoxy, trifluoromethyl, trif Fluoromethoxy, benzoyl, ethoxycarbonyl, chloro, fluoro or Anno R^Three Having. Preferably, R^ThreeIs a 3-substituent or a 3,5-disubstituent. Examples of compounds of formula (I) are: 3-chlorophenyl- (6-phenylpyridazin-3-yl) -amine 3-benzoylphenyl- (6-phenylpyridazin-3-yl) -amine 2-methoxyphenyl- (6-phenylpyridazin-3-yl) -amine 3-chlorophenyl- (4-methyl-6-phenylpyridazin-3-yl)- Amine Phenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 3-chlorophenyl- (phthalazin-1-yl) -amine 4-chlorophenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 3,5-dichlorophenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amido N 4-fluorophenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 4-tert-butylphenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 3-fluorophenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 2-chlorophenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 3,4-dichlorophenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amido N 2,6-dichlorophenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amido N 2,3-dichlorophenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amido N 3-ethylphenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 3,4-dimethylphenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amido N 2-ethylphenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 2,3-dimethylphenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amido N 2-tert-butylphenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 3-trifluoromethoxyphenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -Amine 2-trifluoromethoxyphenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -Amine 3-benzoylphenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 3-cyanophenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 3-ethoxycarbonylphenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -Amine 3-trifluoromethylphenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -Amine 3-pyridyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 3-chlorophenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine It is. When synthesizing these compounds, these compounds may be in the form of a salt, Such salts also form part of the invention. Preparation of such salts from pharmaceutically acceptable salts May be used. Compounds and their salts as solvates such as hydrates And these also form part of the invention. The compounds and their pharmaceutically acceptable salts, especially the hydrochloride, and pharmaceutically acceptable salts thereof. The use of an acceptable solvate, especially a hydrate, forms a preferred embodiment of the present invention. Administration of such compounds to mammals can be oral, sublingual, intranasal, rectal, topical or transdermal. It may be a dermal administration route. The amount effective for the treatment of the above diseases will depend on the nature and severity of the disease to be treated and on the mammal. It depends on normal factors such as the weight of the animal. However, usually for units The amount may be between 1 and 1000 mg, suitably between 1 and 500 mg, for example between 2 and 4 mg. Amounts in the range of 00 mg, for example 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, It will contain 200, 300 and 400 mg of active compound. Usually, A unit dose once or more daily, for example 1, 2, 3, 4, 5 or 6 times daily More usually one to four times daily, usually for adults weighing 70 kg. And the total daily dose is in the range of 1 to 1000 mg, for example 1 to 500 mg. That is, about 0.01 to 15 mg / kg / day, more usually 0.01 mg / kg / day. The range is 1 to 6 mg / kg / day, for example, 1 to 6 mg / kg / day. Compounds of formula (I) may be administered in oral unit dosage compositions, including sublingual, or intranasally , Rectal, topical or parenteral (especially intravenous) compositions in unit dosage form It is highly preferred to administer Such compositions are prepared by mixing, suitably for oral or parenteral administration. Such as tablets, capsules, oral liquid preparations, powders, granules, Flavored tablets, reconstitutable powders, injectable and infusible solutions or suspensions May be in the form of a suppository. Oral administration because it is more convenient for general use Compositions are preferred, especially molded oral compositions. Usually, tablets and capsules for oral administration are provided as a unit dose and the binder Fillers, diluents, molding agents, lubricants, disintegrants, colorants, fragrances and humidifiers Sometimes contains conventional excipients. The tablets are coated by methods well known in the art. Tea May be used. Suitable fillers used are cellulose, mannitol, lactose and others. Of similar drugs. Suitable disintegrants are starch, polyvinylpyrrolidone and And starch derivatives such as sodium starch glycolate. suitable Suitable lubricants include, for example, magnesium stearate. Suitable pharmaceutically acceptable Humidifiers that may be used include sodium lauryl sulfate. These solid oral compositions are manufactured by conventional methods such as mixing, filling, molding, etc. Is also good. Use a larger amount of filler and repeat the mixing operation to form the active ingredient It may be dispersed inside. Such operations are, of course, conventional in the art. You. Oral liquid preparations include, for example, aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, It may be in the form of a lip, elixir, or water or other solution before use. May be provided as a dry product for reconstitution with a suitable carrier. Such liquid preparation Is a suspending agent (eg, sorbitol, molasses, methylcellulose, gelatin, Roxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, aluminum stearate Um gel or hydrogenated edible oil), emulsifiers (eg lecithin, sorbitan) Monooleate or gum arabic), non-aqueous carriers (including edible oils) (e.g., , Almond oil, fractionated coconut oil, glycerin, propylene glycol or ethyl Oily esters such as alcohol esters), preservatives (e.g., p-hydroxy Methyl or propyl benzoate or sorbic acid) and, if desired, It may contain conventional additives such as customary fragrances or colorings. Oral formulations include conventional sustained release formulations, such as tablets or enteric coated tablets or tablets. Also includes granules. For parenteral administration, liquid unit dosage forms containing the compound and a sterile carrier should be prepared. Build. Depending on the carrier and the concentration, the compound can be suspended or dissolved. Through Always dissolve the compound in the carrier, filter sterilize and then place in a suitable vial Alternatively, a parenteral solution is prepared by filling and sealing an ampoule. Advantageously Dissolve adjuvants such as local anesthetics, preservatives and buffers in the carrier Sa Let To improve stability, freeze the composition after filling it into vials and Can remove moisture. Suspend the compound without dissolving it in the carrier and add the compound before suspending it in a sterile carrier. A parenteral suspension is prepared in the same manner except that it is sterilized by exposure to ethylene oxide. Build. Advantageously, a surfactant or humectant is included in the composition to provide the compound of the present invention. Facilitates uniform distribution of It is idiomatic, but is usually handwritten or printed on medical procedures. Instructions will accompany the composition. Thus, in a further aspect, the invention relates to anxiety, sickness, depression, paralysis. Nicks and / or attacks, associated with subarachnoid hemorrhage or nerve shock Diseases, addictions such as cocaine, nicotine, alcohol and benzodiazepines Effects related to escape from quality, resistance to epilepsy including post-traumatic epilepsy Diseases curable and / or preventable by seizures, Parkinson's disease, mental illness Others such as migraine, migraine, cerebral ischemia, Alzheimer's disease and Huntington's chorea Degenerative diseases, schizophrenia, threatening ideal disease (OCD), AIDS-related neurology Deficits, sleep disorders (including diurnal rhythm disorders, insomnia and sleep attacks), tics ( For example, Jill de la Tourette syndrome), traumatic brain injury, tinnitus, neuralgia, In particular, trigeminal neuralgia, neuropathic pain, toothache, cancer pain, diabetes, MS and Inadequate news that causes neurology sesias in motor and motor neuron disorders -Ron activity, ataxia, muscle stiffness (spasticity), TMJ dysfunction and muscle atrophy A pharmaceutical composition for use in the treatment and / or prevention of axonal sclerosis (ALS), The composition comprises a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof: And a pharmaceutically acceptable carrier. In a further aspect, the invention relates to anxiety, sickness, depression, panic disease And / or disease associated with aggression, subarachnoid hemorrhage or nerve shock, Escape from addictive substances such as nicotine, nicotine, alcohol and benzodiazepines Effects related to, including antiepileptic drugs including epilepsy including post-traumatic epilepsy Treatable and / or preventable diseases, Parkinson's disease, psychosis, migraine, Other degenerative diseases such as cerebral ischemia, Alzheimer's disease and Huntington's chorea, Schizophrenia, threatening ideal disease (OCD), AIDS-related neurological deficits, sleep Disorders (including diurnal rhythm disorders, insomnia and sleep attacks), tics (eg, Jill ・ De la Tourette syndrome), traumatic brain injury, tinnitus, neuralgia, especially trigeminism Pain, neuropathic pain, toothache, cancer pain, diabetes, MS and exercise Inappropriate neuronal activity causing neurology sesias in Ron's disorder, Ataxia, muscle stiffness (spasticity), temporomandibular joint dysfunction, and amyotrophic lateral sclerosis (AL A compound of formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of S) Or the use of a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. Among the compounds proposed for use in the treatment method of the present invention, the following compounds are novel It is considered a compound: (A) R¹Of formula (I) wherein is hydrogen (B) P is pyridyl, and R^ThreeA compound of formula (I) wherein is as defined above (C) Q is pyridazinyl;¹Is other than hydrogen, and R^ThreeIs less than halogen A compound of formula (I) which is an external substituent (D) Q is phthalazinyl;¹Is other than hydrogen, and R^ThreeIs phenyl, Phenoxy, phenyl C_1-4Alkyl, benzyloxy, or benzoyl Compounds of formula (I) (E) Compound 3-benzoylphenyl- (6-phenylpyridazin-3-yl) -amine 2-methoxyphenyl- (6-phenylpyridazin-3-yl) -amine 3-chlorophenyl- (4-methyl-6-phenylpyridazin-3-yl)- Amine 3-chlorophenyl- (phthalazin-1-yl) -amine 3,5-dichlorophenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amido N 2,6-dichlorophenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amido N 2,3-dichlorophenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amido N 3-ethylphenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 2-tert-butylphenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 3-trifluoromethoxyphenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl ) -Amine 2-trifluoromethoxyphenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl ) -Amine 3-benzoylphenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 3-cyanophenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 3-ethoxycarbonylphenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -Amine 3-pyridyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine. In a further aspect, the present invention provides a novel compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Use of salts or solvates as therapeutic agents, especially anxiety, sickness, depression Related to panic disease and / or aggression, subarachnoid hemorrhage or nerve shock Infectious diseases such as cocaine, nicotine, alcohol and benzodiazepines Effects related to escape from drowning substance, including epilepsy including post-traumatic epilepsy Diseases treatable and / or preventable with anticonvulsants, Parkinson's disease, God abnormalities, migraines, cerebral ischemia, Alzheimer's disease and Huntington's chorea Gods related to other degenerative diseases, schizophrenia, threatening ideal disease (OCD), AIDS Illness, sleep disorders (including diurnal rhythm disorders, insomnia and sleep attacks), (Eg, Jill de la Tourette syndrome), traumatic brain injury, tinnitus, nerve Pain, especially trigeminal neuralgia, neuropathic pain, toothache, cancer pain, diabetes, MS Inappropriate Cause Neurology Sesias in Neuropathy and Motor Neuron Disorder Neuronal activity, ataxia, muscle stiffness (spasticity), temporomandibular joint dysfunction and muscle atrophy For use as a drug for the treatment and / or prevention of ALS Offer. Formula (II) [Wherein, R^3AIs R as defined for formula (I)^ThreeIs the same as or R^ThreeStrange Wherein P is the same as defined for formula (I)] The amino compound of formula (III) [Wherein Y is a group that can be substituted with an amine of the formula (II);^1AAnd R^2AIs the expression R as defined for (I)¹And R^TwoIs the same as or R¹And R^TwoTo And Q is the same as defined for formula (I). And then, if necessary, R^1A, R^2AOr R^3AThe group R¹, R^TwoOr R^ThreeTo base, R¹, R^TwoOr R^ThreeGroup with another R¹, R^TwoOr R^ThreeTo base, Converting the salt product to the free base or another pharmaceutically acceptable salt, or The free base product is used in the present invention by converting it to a pharmaceutically acceptable salt. A compound of formula (I) may be prepared. Typically, Y is a halogen, especially chloro, and reactants (II) and ( The reaction is carried out by heating III) to about 100 ° C. Chemicals used in the present invention Further details on the preparation of the compound can be found in the above-mentioned documents and It is also found by studying examples. R^1A, R^2AOr R^3AGroup R¹, R^TwoOr R^ThreeConversion to the group is typically done after During the above coupling reaction or during the preparation of the reactants according to the procedure described in Is performed when necessary. R¹, R^TwoOr R^ThreeAnother R of the group¹, R^TwoOr R^ThreeTo the base Interconversions typically involve the direct conversion of one compound of formula (I) into another compound of formula (I). When used as an intermediate, or when more complex or reactive substituents This is done when it is easier to introduce at the end of the synthesis procedure. Compounds of formula (II) are commercially available or commercially available aniline derivatives It can be produced by substituting the target. Using conventional procedures, inferred from the procedures cited in the references cited above and in the description below. By further substituting the commercially available compound by reacting the compound of formula (III) Can be manufactured. The preparation of the compounds used in the present invention is further explained by the following description examples and examples. I will tell. According to the pharmacological data described after the examples, The utility of the compound is shown. Example 1 3-chlorophenyl- (6-phenylpyridazin-3-yl) -amine 3-chloro-6-phenylpyrididine (1.5 g, 7.87 mmol) and 3 -A stirred mixture of chloroaniline (6.05 ml, 39.3 mmol) Heated at 100 ° C. for 1 hour. After cooling, chloroform was added and the mixture was Washed with sodium hydroxide solution (5%) and then with water. Dry the organic layer (Na_Two SO_Four) And concentrated in vacuo to give a brown oil which solidified on standing. Recrystallization from ethanol gave the title compound as a beige solid (0.2 g). Melting point 199 [deg.] C. The compounds of Examples 2 to 4 were prepared using a procedure similar to that used in Example 1. Built. Example 2 3-benzoylphenyl- (6-phenylpyridazin-3-yl) -amine Example 3 2-methoxyphenyl- (6-phenylpyridazin-3-yl) -amine 102-104 ° C. Example 4 3-chlorophenyl- (4-methyl-6-phenylpyridazin-3-yl) -a Min 155-156 ° C. Description example 1 1-chloro-4-phenyl-phthalazine POCl_ThreeOf 4-phenyl-1-phthalazinone (10 g, 45 mmol) in solution While stirring the liquid, N, N-dimethylaniline was added over 0.5 hours. Get The resulting mixture was heated at reflux for 1.5 hours, then allowed to cool and stirred Poured very slowly on ice. The resulting suspension is filtered and washed with water to give a pink solid Was obtained (6.5 g). Example 5 Phenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 1-Chloro-4-phenylphthalazine Description Example 1 (1.5 g, 6.2 mmol) and And a stirred mixture of aniline (2.89 g, 31 mmol) at 100 ° C. Heat for 1 hour. The mixture was cooled, chloroform was added and the whole was 5% Sodium chloride, then washed with water and dried (Na_TwoSO_Four). By evaporation under reduced pressure A residue was obtained, which was recrystallized from ethanol to give the title compound as a light yellow solid. (0.52 g). 230 ° C. The compounds of Examples 6 to 28 were produced in the same manner as in Example 5. Example 6 3-chlorophenyl- (phthalazin-1-yl) -amine Example 7 4-chlorophenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine Melting point 199 [deg.] C. Example 8 3,5-dichlorophenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 256-258 ° C. Example 9 4-fluorophenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine Melting point 228-229 [deg.] C. Example 10 4-tert-butylphenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine Melting point 282-283 [deg.] C. Example 11 3-fluorophenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine Mp 235-237 ° C. Example 12 2-chlorophenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine Melting point 167-168 [deg.] C. Example 13 3,4-dichlorophenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 212-213 ° C. Example 14 2,6-dichlorophenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine Example 15 2,3-dichlorophenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 165-167 ° C. Example 16 3-ethylphenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine Melting point 195-196 [deg.] C. Example 17 3,4-dimethylphenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 204-206 ° C. Example 18 2-ethylphenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 173-174 ° C. Example 19 2,3-dimethylphenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 243-244 ° C. Example 20 2-tert-butylphenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine Example 21 3-trifluoromethoxyphenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -Amine 184-185 ° C. Example 22 2-trifluoromethoxyphenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -Amine 246 ° C. Example 23 3-benzoylphenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 208-209 ° C. Example 24 3-cyanophenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 250-251 ° C. Example 25 3-ethoxycarbonylphenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl)- Amine Melting point 194-195 [deg.] C. Example 26 3-trifluoromethylphenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl)- Amine Melting point 176-177 [deg.] C. Example 27 3-pyridyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine Example 28 3-chlorophenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine Melting point 194 [deg.] C. Pharmacological data 1. Binding assay WO 92/22293 (SmithKline Beecham) includes, inter alia, trans-(+ ) -6-Acetyl-4S- (4-fluorobenzoylamino) -3,4-dihydrido B-2,2-Dimethyl-2H-1-benzopyran-3R-ol (hereinafter referred to as compound A) are disclosed. WO9 6/18650 (SmithKline Beecham) as described in WO92 / 2. 2293 compounds bind to a novel receptor obtainable from rat forebrain tissue Have been found. Affinity of test compounds for novel receptor sites Is evaluated as follows. Method Whole forebrain tissue is obtained from rats. First, tissue is buffered (usually 50m M Tris / HCl, pH 7.4). Homogenized The tissue is washed by centrifugation and then stored at -70 C until use. Portions of the tissue prepared as described above to perform the radioligand binding assay (Usually a protein concentration of 1-2 mg / ml) was dissolved in buffer [3H]. -Mix with a portion of Compound A. The final concentration of [3H] -Compound A in the mixture was It is always 20 nM. The mixture is incubated for 1 hour at room temperature. Incidentally [3H] -Compound A bound to tissue was passed through a Whatman GF / B glass fiber filter. To separate from unbound [3H] -Compound A. Then put the filter on ice Wash quickly with cold buffer. Filter liquid scintillation cocktail By adding and then counting with a liquid scintillation counter, The amount of radioactivity bound to the tissue trapped on the filter is measured. [3H]-To determine the "specific" binding amount of Compound A, The assay was performed and [3H] -Compound A and tissue were combined in the parallel assay. Incubation in the presence of unlabeled compound A (usually 3 μM) On. [3H] -Compound A binding remaining in the presence of this unlabeled compound The amount is defined as "non-specific" binding. This amount was compared with the total amount of [3H] -Compound A binding (sun That is, the amount present in the absence of the unlabeled compound) The amount of "specific" binding of [3H] -Compound A to A is obtained. [3H] -Compound A and tissue in the presence of a range of concentrations of test compound Incubation of the test compound with the Can evaluate the affinity. Results of competition with increasing concentrations of test compound The decrease in specific [3H] -Compound A binding level as Compound affinity was determined using a non-linear regression analysis on the Evaluate as a value. result Compounds of formula (I) showed activity in this test. For example, Examples 1, 4, Compounds 5, 8, 13, 24, 26 and 28 have pKi values greater than 6.5. Indicated. 2. MEST test Maximum Electric Shock Stroke (MEST) Threshold Test in Dental Dentistry Particularly sensitive for the detection of brick properties¹. In this model, anticonvulsions Drugs (anticonvulsant) increase the threshold of electrically-induced stroke but before convulsions Proconvulsant lowers the stroke threshold. Method Mice (untreated male, UK Charlres River, CD-1 strain, weight 25-30 g) Were randomly divided into groups of 10 to 20 animals, and various amounts of the compounds (0.3 to 300 mg / Kg) or carrier orally or intraperitoneally as a 10 ml / kg dosing volume Administer. Then, 30 minutes or 60 minutes after administration, one electric shock (0.1 sec, 50 Hz, sine wave) is given to the mouse via the corneal electrode. Individual processing The average current (CC) required to induce tonic convulsions in 50% of the mice in the group₅₀) And standard deviation, Dixon and Mood (1948) "up-down method"^TwoAsked by You. Litchfield and Wilcoxon (1949)^ThreeUsing the method of the above, the carrier treated group and the drug Statistical comparisons between treatment groups are made. In control animals, usually CC₅₀Is 14 １８18 mA. Thus, a current of 16 mA is given to the first animal in the control group. . If no tonic convulsions occur, increase the current delivered to the next mouse. Tonicity If convulsions occur, reduce the current and thus all animals in the group To test. CC for each group compared to control₅₀Calculate percentage increase or decrease I do. Hugo Sachs Elecrtoni with shock level 0-300mA variable (2mA step) Perform an experiment using the k Constant Current Shaock Generator. The drug is suspended in 1% methylcellulose. result Orally administered as suspension in methylcellulose, tested 1 hour after administration Compounds of formula (I) showed an increase in stroke threshold. For example, the compound of Example 28 has 1 17% increase at 0 mg / kg, 5 mg / kg iv in saline 6 Showed a 7% increase.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 25/06 25/06 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 237/34 Ｃ０７Ｄ 237/34 401/12 401/12 (72)発明者ハードン，ヒュー・ジョナサンイギリス、シーエム19・５エイダブリュー、エセックス、ハーロウ、サード・アベニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイエンス・パーク・サウス、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者オーレック，バリー・シドニーイギリス、シーエム19・５エイダブリュー、エセックス、ハーロウ、サード・アベニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイエンス・パーク・サウス、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者トンプソン，マービンイギリス、シーエム19・５エイダブリュー、エセックス、ハーロウ、サード・アベニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイエンス・パーク・サウス、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ──────────────────────────────────────────────────続き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI theme coat ゛ (Reference) A61P 25/04 A61P 25/04 25/06 25/06 25/08 25/08 25/14 25/14 25 / 16 25/16 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 43/00 43/00 C07D 237 / 34 C07D 237/34 401/12 401/12 (72) Inventor Haddon, Hugh Jonathan, C.M. 19.5 ADB, Essex, Harrow, Third Avenue, New Frontiers Science Park South Smith Clin Beecham Pharmaceuticals (72) Inventor Aurec, Barry Sydney UK, CM 19.5 ADB, Essex, Harlow, Third Avenue New Frontiers Science Park South, SmithKline Beecham Pharmaceuticals Inc. (72) Inventor Thompson, Marvin UK, CM 19.5 ADB, Essex, Harlow, Third Avenue, New Frontiers Science Park South, SmithKline Beecham Pharmaceuticals

Claims

Claims: 1. Escape from addictive substances such as anxiety, sickness, depression, panic disease and / or attacks, diseases related to subarachnoid hemorrhage or nerve shock, cocaine, nicotine, alcohol and benzodiazepines. -Related effects, diseases that can be treated and / or prevented with anticonvulsants such as epilepsy including post-traumatic epilepsy, Parkinson's disease, psychosis, migraine, cerebral ischemia, Alzheimer's disease and Huntington's chorea Other degenerative diseases, schizophrenia, intimidating illness (OCD), AIDS-related neurological deficits, sleep disorders (including circadian rhythm disorders, insomnia and sleep attacks), tics (eg, Jill De la Tourette syndrome), traumatic brain injury, tinnitus, neuralgia, especially trigeminal neuralgia, neuropathic pain, Inadequate neuronal activity, ataxia, muscle stiffness (spasticity), temporomandibular joint dysfunction and muscle atrophy lateral sclerosis (ALS) causing neurology sesias in pain, cancer pain, diabetes, MS and motor neuron disorders A method of treatment and / or prevention, wherein an effective or prophylactic amount of a compound of formula (I) in a subject in need of treatment and / or prevention is: Wherein ring system Q is pyridazinyl or phthalazinyl, ring system P is phenyl or pyridyl, R ¹ is hydrogen, phenyl or C _1-6 alkylphenyl, R ² is hydrogen or C _1-6 alkyl R ³ is hydrogen or halogen, CN, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, C _1-6 alkylcarbonyl, C _1-6 alkoxycarbonyl, Or up to three substituents selected from phenyl, phenoxy, phenylC _1-4 alkyl, benzyloxy or benzoyl] or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. 2. Anxiety, sickness, depression, panic disease and / or aggression, subarachnoid, comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. Diseases related to bleeding or nerve shock, effects related to escape from addictive substances such as cocaine, nicotine, alcohol and benzodiazepines, treatable and / or preventable with anticonvulsants such as epilepsy including post-traumatic epilepsy Disease, Parkinson's disease, psychosis, migraine, cerebral ischemia, other degenerative diseases such as Alzheimer's disease and Huntington's chorea, schizophrenia, threatening ideal disease (OCD), AIDS-related neurological deficits, Sleep disorders (including diurnal rhythm disorders, insomnia and sleep attacks), tics (eg, Jill de la Tourette syndrome) Improper neuronal activity, ataxia, causing neurology sesias in traumatic brain injury, tinnitus, neuralgia, especially trigeminal neuralgia, neuropathic pain, toothache, cancer pain, diabetes, MS and motor neuron disorders A pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of muscle stiffness (spasticity), temporomandibular joint dysfunction and amyotrophic lateral sclerosis (ALS). 3. Anxiety, illness, depression, panic disorder and / or attack, diseases related to subarachnoid hemorrhage or nerve shock, effects related to escape from addictive substances such as cocaine, nicotine, alcohol and benzodiazepines, trauma Diseases treatable and / or preventable with anticonvulsants, such as epilepsy, including later epilepsy, Parkinson's disease, mental disorders, migraine, cerebral ischemia, Alzheimer's disease and other degenerative diseases, such as Huntington's chorea; Schizophrenia, intimidating illness (OCD), AIDS-related neurological deficits, sleep disorders (including circadian rhythm disorders, insomnia and sleep attacks), tics (eg, Jill de la Tourette syndrome) ), Traumatic brain injury, tinnitus, neuralgia, especially trigeminal neuralgia, neuropathic pain, toothache, cancer pain, diabetes Treatment and / or prevention of inappropriate neuronal activity, ataxia, muscular stiffness (spasticity), temporomandibular joint dysfunction and muscle atrophy lateral sclerosis (ALS) causing neurology sesias in disease, MS and motor neuron disorders Use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof for the manufacture of a medicament for the preparation of a pharmaceutical composition. 4. The compound of formula (I) is 3-chlorophenyl- (6-phenylpyridazin-3-yl) -amine 3-benzoylphenyl- (6-phenylpyridazin-3-yl) -amine 2-methoxyphenyl- (6- Phenylpyridazin-3-yl) -amine 3-chlorophenyl- (4-methyl-6-phenylpyridazin-3-yl) -amine phenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 3-chlorophenyl- (phthalazine -1-yl) -amine 4-chlorophenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 3,5-dichlorophenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 4-fluorophenyl- (4 -Phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 4-tert-butylphenyl- (4-phenyl-phthalazine- 1-yl) -amine 3-fluorophenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 2-chlorophenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 3,4-dichlorophenyl- (4- Phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 2,6-dichlorophenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 2,3-dichlorophenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 3-amine Ethylphenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 3,4-dimethylphenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 2-ethylphenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) Yl) -amine 2,3-dimethylphenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 2-t-butylphenyl (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 3-trifluoromethoxyphenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 2-trifluoromethoxyphenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) ) -Amine 3-benzoylphenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 3-cyanophenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 3-ethoxycarbonylphenyl- (4-phenyl-) Phthalazin-1-yl) -amine 3-trifluoromethylphenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 3-pyridyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 3-chlorophenyl- ( 2. The method of claim 1, wherein the compound is selected from the group consisting of 4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine. Use of a pharmaceutical composition or claim 3 according to claim 2. 5. R ¹ is hydrogen; and / or P is pyridyl and R ³ is as defined in claim 1; and / or Q is pyridazinyl, R ¹ is other than hydrogen and R ³ is other than halogen; 2. A compound of formula (I) as defined in claim 1, wherein Q is phthalazinyl, R ¹ is other than hydrogen and R ³ is phenyl, phenoxy, phenyl C _1-4 alkyl, benzyloxy, or benzoyl. 6.3-Benzoylphenyl- (6-phenylpyridazin-3-yl) -amine 2-methoxyphenyl- (6-phenylpyridazin-3-yl) -amine 3-chlorophenyl- (4-methyl-6-phenylpyridazine- 3-yl) -amine 3-chlorophenyl- (phthalazin-1-yl) -amine 3,5-dichlorophenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 2,6-dichlorophenyl- (4-phenyl-phthalazine) -1-yl) -amine 2,3-dichlorophenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 3-ethylphenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 2-t-butylphenyl -(4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 3-trifluoromethoxyphenyl- (4-phenyl -Phthalazin-1-yl) -amine 2-trifluoromethoxyphenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 3-benzoylphenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 3-cyano Phenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 3-ethoxycarbonylphenyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl) -amine 3-pyridyl- (4-phenyl-phthalazin-1-yl)- Amine. A compound selected from the group consisting of: 7. Formula (II) Wherein R ^3A is the same as R ³ as defined for formula (I) or is a group convertible to R ³ , and P is the same as defined for formula (I). The amino compound of formula (III) Wherein Y is a group which can be substituted by an amine of formula (II) and R ^1A and R ^2A are the same as R ¹ and R ² as defined for formula (I), or R ¹ and R ² Wherein Q is the same as defined for formula (I)], and then, if necessary, replace the R ^1A , R ^2A or R ^3A group with R ¹ , converted into R ² or R ³ groups, R ^1, R ² or converting the R ³ group to another R ^1, R ² or R ³ groups, the free base or another pharmaceutically acceptable salt of the salt product Or converting the free base product into a pharmaceutically acceptable salt.