JP2001503394A - 神経障害または神経精神障害の処置法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 必要とする患者に、メラトニン、その前駆体、および／またはその代謝産物を遮断および／または阻害する治療法を施すことを含む、ドーパミン機能の変化に関連する神経障害または神経精神障害の処置法および／または予防法。

Description

【発明の詳細な説明】 神経障害または神経精神障害の処置法 本発明は一般的に言えば神経障害または神経精神障害の処置および／または予 防方法、特に変化したドーパミン機能に関連する神経障害または神経精神障害の 処置法に関する。 脳の中心にある視床上部に存在する松果体は、その種の行動活性のパターンが 夜行性であるかまたは昼行性であるかに関わらず、夜の暗黒時間にのみ、メラト ニンの合成および一般循環系への放出をする。哺乳類では、松果体の夜行性メラ トニン分泌のリズムは、前核視床下部の視束交叉上核（以後、「ＳＣＮ」と略記 する）に存在する生物時計によって発生する。脳を通過する循環経路に従った後 に、上頚神経節に始まる松果体神経の求心性経路は、松果体細胞にある交感神経 支配で終了する。ヒトでは、メラトニン放出を阻害することが知られている唯一 の天然現象は、明るい光である。メラトニンの放出は強靭であって、種々の強力 な刺激によっても変化し難いものと思われる。メラトニンリズムの安定性は生物 時計ホルモンとして理想的な候補とされており、その役割は光線に感受性を持つ 季節繁殖性哺乳類でのリズムに必須であり、非季節繁殖性哺乳類での日内リズム として仮定されている。 メラトニンを毎日注射すると、定常的な暗黒または定常的な光照射下に飼育し ているラットが、自由に行動する歩行活動のリズムが同調し、明暗周期の相変化 への再同調の速度および方向に影響を与えて、阻害された概日性の成分を再編成 し、再同期化する。これらの同調効果は高親和性メラトニン受容体を含む構造で あるＳＣＮ生物時計の完全性に依存性である。歩行活動のパターンに及ぼす外因 性メラトニンのこれらの効果に加えて、メラトニン注射、松果体抽出物、および 松果体切除が歩行活動の量に影響を与えるとの予備的な未確認報告も存在する。 これらの報告は未確認であるけれども、ＳＣＮを経由する間接的な効果よりも、 歩行システム自体に、より直接的に作用する可能性を示している。これは、たと えば末梢性（１）および黒質内（２）メラトニン注射によってマウスの自発行動 活性の減少が観察されること、ならびにＬ−ＤＯＰＡが誘導する行動のメラトニ ンによる遮断（３）およびアポモルフィンが誘導する回旋行動のメラトニンによ る変調（４）のような行動疾患、の動物モデルに関する最近の報告と符合するか も知れない。この背景に反して、高濃度のメラトニン投与によるパーキンソン病 の緩和の早期報告は可能性があると思われる（５）。パーキンソン病の行動障害 およびその他の行動障害におけるドーパミンの役割を考慮すると、これらの各疾 患間の共通のリンクはドーパミン機能の変化である。 神経精神障害でのメラトニンの役割を試験する臨床的研究は数が少なく、その 報告された所見とこのホルモンの仮説的役割とは一致しない。ＭａｃＩｓａｃは メラトニンが多数の精神分裂症症状を促進することに関与していることを示唆し た（６）。この仮説は、この障害では松果体が過活動的であるという推測と符合 する（７）。しかしながら、他の臨床的研究では慢性精神分裂症では夜間のメラ トニン分泌が減少していることが発見されており（８）、精神分裂症患者の陰性 症状とパーキンソン病患者のものとが並行しており（９）、メラトニンが思春期 が開始する時期から精神分裂症の陰性症状およびパーキンソン病の発症に対して 保護効果を発揮することを示す（１０）。さらに、この仮説は精神分裂症におけ る松果体の不全を暗示しているという所見（１１）によって支持される。ウシの 松果体抽出物をこの疾患の患者に投与すると生化学的異常の反転および臨床的改 善を起こすという実験の結果として、精神分裂症の病原学におけるメラトニンの 役割に関して別の混乱が認められる（１２）。しかしながら、これらの研究を追 試しても、臨床的に有意義であった筈の結果が得られなかった（１３）。 精神病の精神薬理学はこれらの障害におけるメラトニンの役割を解明するには 役立たない。抗−精神病剤として使用されることのあるβ−アドレナリン作動性 遮断剤の投与はメラトニンの血中濃度を低下させる（１４）が、一方ではクロロ プロマジンはメラトニンを増加する（１５）。しかしながら、他の抗精神病剤は メラトニン濃度を上昇させない（１６）ので、精神分裂症ではメラトニン作動性 機能が変化するという仮説および有効な薬剤がメラトニン作動性の系を経て作用 するかもしれないという仮説（１７）は全く支持されない。 パーキンソン病患者にメラトニンを長期間投与した研究結果を考えると、状況 はさらに不明瞭になる。日用量１０００〜１２００ｍｇのメラトニンで臨床的特 徴の２０％〜３６％緩和（１８）および顕著な震せんの低下（１９）を起こすこ とが報告されている。しかしながら、同様な用量で同じ期間投与してこの研究を 追試してもパーキンソン病の基本的特徴は改善されなかった（２０）。この疾患 では松果体分泌活性が低下する（２１）とか、また、メラトニン自体がパーキン ソン病の症状を緩和するために有用であろう（２２）とも言われている。作動剤 療法とメラトニン作動活性との間の関係を検討した他の研究（２３）からの所見 を考慮して、パーキンソン病はメラトニン作動性の系の病理学からの結果ではな いという結論に達した。後に行われた研究（２４）で、ドーパミン作動剤療法の 後に、メラトニンのリズムは変化せず、また、メラトニン血中濃度は変化しない ことが判明した。メラトニンの抗酸化性（２５）に留意し、および抗酸化剤の寄 与によりパーキンソン病の進行性変性を停止することを試みる（２６）近年の傾 向に留意すると、これは松果体の病理学的機能に基づいてパーキンソン病を説明 する考えは萎えてしまう。 臨床的食欲障害でのメラトニンの役割は殆ど有意性がない。欝病を示す食欲減 退の一団では血中メラトニン濃度は明確に低下する（２７）が、これは欝病によ るものであって、神経性食欲減退または過食症の病理学的特徴ではない（２８） とされている。神経性食欲減退または過食症の患者の約三分の一ではメラトニン 分泌の概日住周期性の変化が認められている（２９）。しかしながら、メラトニ ンの増加が慢性的栄養不良または持続的身体運動によるものであることが示唆さ れているが、メラトニン系の病理生理学がこれらの障害で有意な役割を演じてい るという解釈は全く支持されていない。 われわれは今回、メラトニンが行動障害および多数の行動機能に関連する障害 を増悪するであろうと思われる、特異的な機序を発見した。この知見は神経障害 または神経精神障害を処置でき、また、メラトニンの活性を遮断および／または 阻害するように設計できる合理的な根拠を提供する。 本発明の一態様に従えば、必要とする患者に、メラトニン、その前駆体および ／またはその代謝産物を遮断し、および／または阻害する治療法を施すことを含 む、ドーパミン機能の変化に関連する神経障害および神経精神障害の処置法およ び／または予防法が提供される。 本発明はまた、ドーパミン機能の変化に関連する神経障害および神経精神障害 の処置および／または予防において、メラトニン、その前駆体および／またはそ の代謝産物を遮断し、および／または阻害する処置法の使用を提供する。 この明細書を通じて、その文脈から別のものを必要とするのでない限り、用語 「含む」またはその変化、たとえば「包含する」または「からなる」は他の整数 または整数群の排除を意味するものではなく、指摘した整数または整数群の包含 を意味すると理解されるものとする。 ドーパミン機能の変化に関連する神経障害および神経精神障害には、たとえば ハンチントン舞踏病、周期性四肢運動症候群、不穏下肢症候群、トウーレット症 候群、サンダウナー症候群、精神分裂症、ピック病、パンチドランク症候群、進 行性副核麻痺、コルサコフ（Ｋｏｒｓａｋｏｗ）症候群、多発性硬化症またはパ ーキンソン病のような運動障害；たとえば神経遮断剤誘導パーキンソン病、悪性 腫瘍症候群、急性ジストニー、発作、トランス−虚血発作、静座不能または晩発 性運動異常のような薬剤誘発性行動障害；たとえば悪液質性食欲減退または神経 性食欲減退のような食欲障害；および、たとえばアルツハイマー病または、例え ば仮性痴呆、水頭症痴呆、皮質下痴呆、またはハンチントン舞踏病またはパーキ ンソン病などによる痴呆のような認識障害；たとえばパニック障害、広場恐怖症 、強迫性障害、外傷後ストレス性障害、急性ストレス性障害、全身性不安症およ び、たとえば欝病のような他の医学的疾患に基づく不安症のような不安症を特徴 とする精神障害；をも包含するものとする。 脳のドーパミン含有ニューロンが変性する時には中間過程が２個存在する。一 方は、機能性ドーパミンの欠乏（受容体の数、親和性その他の変化を伴う）によ って究極的に特徴付けられる正常なシナプシス伝達の妨害であって、神経伝達の 低下を起こして隣接するニューロンとの正常なシナプシス関係に影響を与える。 最近では、たとえばパーキンソン病のような様々な神経学的障害および神経精神 障害は脳ドーパミンの欠乏によると見られている。しかしながら、本発明では脳 のドーパミンの増加を行動機能障害および関連する不安症および欝病の病状の緩 和の基礎となる機構を示す生物学的マーカーとして使用する。そこで、この観点 からは神経障害または神経精神障害に関連する、変化されたドーパミンの機能は 一般的にはドーパミン機能の変化として特徴付けられる。 この療法は患者にメラトニン、その前駆体および／またはその代謝産物を遮断 および／または阻害する局所的療法、例えば光線療法など、を施すこと；および ／または、たとえばメラトニン拮抗剤、例えばプロプラノロールまたはアテノロ ールなどのβ−アドレナリン作動性拮抗剤、カルシウムチャネル遮断剤またはメ ラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）などのような、メラトニン、その前駆体およ び／またはその代謝産物を遮断および／または阻害する薬剤を投与すること；お よび／または松果腺の外科的な切除または破壊（松果腺除去）を含むものである 。メラトニン拮抗剤にはメラトニン受容体に親和性を有して正常なメラトニン作 動性機能を阻害するメラトニン類縁体または代謝物または他のインドールアミン 、神経伝達剤、神経変調剤、神経ホルモンまたは神経ペプチドのいずれをも包含 する。この薬剤は単独で投与してもよいが、光線療法または、例えばドムペリド ン、ハロペリドール、ピモザイド、クロザピン、スルピリド、メタクロプロミド 、スピロペリドール、またはドーパミン神経伝達の阻害剤など、神経障害または 神経精神障害の処置に使用される薬剤と組合せて投与してもよい。 本療法はまた、脳のドーパミン機能亢進部分の除去または破壊と組合せて；お よび／または、たとえばドーパミン受容体遮断剤（拮抗剤）、特にクロザピンの ような非特異的として分類されるような神経遮断剤、の投与のようなドーパミン 機能を変化させる薬剤療法；および／または、たとえばアテナロールのようなβ −アドレナリン作動性受容体拮抗剤との薬剤療法とともに；実行してもよい。 メラトニンが遮断および／または阻害される典型的な段階は次の通り： （ｉ）脳から、放出が起きる松果体までのシグナルの段階； （ｉｉ）松果体細胞で合成が起きる段階；および （ｉｉｉ）受容体占拠の段階。 そこで、本療法はメラトニン自体のみでなく、例えばトリプトファン、５−ヒ ドロキシトリプトファン、セロトニン、またはＮ−アセチルセロトニンのような メラトニンの製造に使用される前駆体；または、例えばトリプトファンヒドロキ シラーゼ、芳香族アミノ酸脱カルボキシラーゼ、Ｎ−アセチルトランスフェラー ゼおよびヒドロキシインドール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼのような酵素ま たはその他の触媒を含むメラトニンの分解で生成する代謝産物を遮断および／ま たは阻害するものでもよい。メラトニンの分解による生産物の一例は６−ヒドロ キシメラトニン硫酸塩である。 本発明のさらに別の態様では、必要とする患者に、メラトニン、その前駆体お よび／またはその代謝産物を遮断および／または阻害する薬剤の有効量およびド ーパミン機能を変更する薬剤を、および所望ならば光線療法とともに、投与する ことを含む、ドーパミン機能の変化に関連する神経障害または神経精神障害の処 置法および／または予防法が提供される。 本発明の別の態様に従えば、必要とする患者に、メラトニン、その前駆体およ び／またはその代謝産物を遮断および／または阻害する薬剤の有効量を、および 所望ならば光線療法とともに、投与することを含むドーパミン機能の変更に関連 する神経障害または神経精神障害の処置法および／または予防法が提供される。 本発明はさらにこれらの疾患を有する疑いのある患者にメラトニンを投与する 段階を含むドーパミン機能の変更に関連する神経障害または神経精神障害の前臨 床的診断法を提供する。 メラトニンを試験日の予定された時間に投与して、緩和な一過性の疾患の型を 誘導し、続いて、メラトニン、その前駆体および／またはその代謝産物を遮断お よび／または阻害する特定の療法の効果を評価する。 本発明はまた、ドーパミン機能の変更に関連する神経障害または神経精神障害 を処置および／または予防するための医薬品を製造するために、メラトニン、そ の前駆体、および／またはその代謝産物を遮断および／または阻害する薬剤を使 用することにも及ぶ。 この患者はヒトであってもよく、または、たとえば家畜または野生動物、特に 経済的に重要な動物のような、動物であってもよい。 この薬剤の「有効量」は、神経障害または神経精神障害を緩和および／または 阻害するために、十分な量である。 本治療のために、本薬剤は、経口、埋没、直腸、吸入または吹送（口腔または 鼻腔経由）、局所（バッカルおよび舌下を含む）、腟および非経口（皮下、筋肉 内、静脈内、胸骨内および皮内を含む）を包含する、適当な経路で投与してもよ い。好適な経路は、患者の病状および年齢、および選択する薬剤に従って変化す ることは、認識されることになる。 本薬剤は、医薬的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、および／または 添加剤の１種またはそれ以上とともに、組成物の形で投与してもよい。 そこで、本発明の別の態様に従えば、メラトニン、その前駆体および／または その代謝産物を遮断および／または阻害する薬剤を、医薬的または動物薬的に許 容される担体、希釈剤、アジュバントおよび／または添加剤とともに、含む、ド ーパミン機能の変更に関連する神経障害または神経精神障害の処置および／また は予防のための、医薬組成物または動物薬組成物が提供される。 この担体、希釈剤、アジュバントおよび／または添加剤は、この組成物にある 他の成分と適合するという意味で、医薬的に「許容され」、対象を損なわないも のでなければならない。組成物には経口、埋没、直腸、吸入または吹送（口腔ま たは鼻経由）、局所（バッカルおよび舌下を含む）、腟、または非経口（皮下、 筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与のために適当なものを包含する。この組 成物は便宜的には単位用量剤型で提供してもよく、また、薬剤学の技術分野でよ く知られている方法によって製造してもよい。このような方法には、本薬剤を補 助的成分の１種またはそれ以上を構成する担体と混合する段階を包含する。一般 には、本組成物は薬剤を液体の担体、希釈剤、アジュバントおよび／または添加 剤と均一、かつ完全に混合するか、または粉砕した固体担体またはそれらの両者 と混合し、必要なら、次に成形して、製品として製造する。 経口投与に適する本発明の組成物は、たとえばカプセル剤、分包包装剤、また は錠剤のような、予定された薬剤量を含有する区別された単位として；粉末剤ま たは顆粒剤として；水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤として；または 水中油液体乳濁剤または油中水液体乳濁剤として；提供してもよい。本薬剤は、 またボーラス剤、舐剤または糊剤として提供することもある。 錠剤は、所望ならば補助成分１種またはそれ以上とともに加圧または成形して 製造してもよい。加圧錠は、たとえば粉末剤または顆粒剤のような自由流動形の 薬剤を、所望ならば結合剤（たとえば、糊化したα−トウモロコシ澱粉、ポリビ ニルピロリドン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース、など）、充填剤 （たとえば、乳糖、微細結晶セルロースまたは燐酸水素カルシウム、など）、滑 沢剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカ、など）、 不活性な希釈剤、保存剤、崩壊剤（たとえば、澱粉グリコール酸ナトリウム、架 橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、など）、界面活性剤 または分散剤とともに、混合し、適当な機械で加圧することによって、製造して もよい。成形錠は不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適当な機械 で成形することによって、製造してもよい。本錠剤は、所望ならばコーティング またはスコアーしてもよく、および、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロー スなどを種々の比率で使用して所望の放出プロファイルを得るようにするなど、 含有している薬剤の遅速なまたは制御された放出を提供するように製剤化しても よい。錠剤は、所望ならば胃以外の消化管の部分で放出するように腸溶性被覆を して提供してもよい。 経口投与用液体製剤は、例えば液剤、シロップ剤、または懸濁剤の形であって もよく、または使用の前に水または適切な基剤で成形するための粉末製品として 提供してもよい。このような液体製剤は、たとえば懸濁剤（たとえば、ソルビト ールシロップ、セルロース誘導体、水素化食用油、など）；乳化剤（たとえば、 レシチン、アラビアゴム、など）；非水性基剤（たとえば、アーモンド油、油性 エステル、エチルアルコール、分画植物油、など）；および保存剤（たとえば、 ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、ソルビン酸、など）；のような 医薬的に許容される添加剤とともに通常の手段によって製造してもよい。 口腔内局所投与に適する組成物には、通常はショ糖およびアラビアゴムまたは トラガカントゴムである矯味基剤に本薬剤を含むロゼンジ剤；たとえばゼラチン およびグリセリン、またはショ糖およびアラビアゴムのような不活性基剤に本薬 剤を含む香錠；および適切な液体担体中に本薬剤を含む口腔洗浄剤を包含する。 皮膚への局所的適用のためには、本薬剤はクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液 剤または懸濁剤の剤型であってもよい。 眼への局所的適用のためには、本薬剤は適当な無菌の水性または非水性媒体中 の液剤または懸濁剤の剤型であってもよい。添加剤、例えば緩衝液、たとえば酢 酸フェニル水銀または硝酸フェニル水銀、ベンズアルコニウムクロリド、または クロロヘキシジンのような殺菌剤および殺カビ剤を包含する保存剤；およびヒプ ロメロースのような増粘剤を使用してもよい。 本薬剤はまたデポ剤として製剤化してもよい。このような長期間作用する製剤 は埋没（たとえば、皮下、筋肉内、など）または筋肉内注射によって投与しても よい。それ故、例えば本薬剤は適当な高分子または疎水性材料（たとえば、許容 される油またはイオン交換樹脂中の乳濁液、などとして）、または例えば難溶性 塩のような難溶性誘導体として製剤化してもよい。本薬剤は好ましくはドーパミ ンが存在する中枢神経系の部分、例えば黒質、淡蒼球または尾状核への、持続的 または間欠的な放出に適合するミクロスフェアーのような高分子埋没剤の剤型で 投与する。 直腸投与用の組成物は、常温では固体であるが、直腸の温度では液体であって 直腸で融解して本薬剤を放出することになるような適当な非刺激性添加剤ととも に坐剤または停滞泡として提供してもよい。 鼻内および肺内投与のためには、本薬剤を液剤または懸濁剤として製剤化して 適当な定量用または単位用量装置によって投与するか、または適当な放出装置を 使用して投与用の適当な担体との混合粉末として投与する。 腟内投与に適する組成物は、本薬剤に加えて、当技術分野で適当であることが 知られている担体を含有するペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、 ペースト剤、発泡剤またはスプレー剤として提供してもよい。 非経口投与に適する組成物には水性および非水性の等張無菌注射剤を包含する が、これには抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および組成物を目的とする対象の血液 と等張にする溶質、および本水性および非水性無菌懸濁液は懸濁剤および増粘剤 を包含していてもよい。本組成物は単位用量または多重用量の、例えばアンプル およびバイアル、などの密封容器中で提供してもよく、また、使用直前に、例え ば注射用水などの無菌液体担体の添加のみが必要な凍結乾燥状態で貯蔵するもの であってもよい。即時調合用注射用液剤および懸濁剤は前記のような種類の無菌 の粉末剤、顆粒、および錠剤から調製してもよい。 好適な単位用量組成物は前記のような本薬剤の日用量または単位用量、または 適当な分割用量を含有するものである。 本薬剤はまた、動物薬組成物の形での使用のための剤型で提供してもよい。こ れは、例えばこの技術分野で通常のものである方法によって製造してもよい。こ のような動物薬組成物の例には次のものに適合するものを包含する： （ａ）経口投与、局所投与、例えば飲薬法（たとえば、水性または非水性液剤、 または懸濁剤、など）；錠剤またはボーラス剤；食餌と混合するための粉末剤、 顆粒剤またはペレット剤；舌に投与するためのペースト剤、など； （ｂ）例えば皮下注射、筋肉内注射または静脈注射による非経口投与剤、たとえ ば無菌溶液剤または懸濁液剤、などによる；または（適切な場合には）懸濁液ま たは溶液剤を乳嘴を経て乳房に注入する乳腺内注射による非経口投与； （ｃ）皮膚に適用する局所投与、たとえばクリーム剤、軟膏剤またはスプレー剤 として；または （ｄ）たとえばペッサリー剤、クリーム剤、または発泡剤などとして腟内投与剤 に。 前記に特に詳記した成分に加えて、この発明の組成物には主題の組成物の型に 関して本技術分野では普通な、例えば経口投与に適するものは結合剤、甘味剤、 増粘剤、矯味剤、崩壊剤、被覆剤、保存剤、滑沢剤および／または時間延長剤の ように、その他の薬剤も含有してもよいことは理解さるべきことである。 適当な甘味剤にはショ糖、乳糖、ブドウ糖、アスパルテームまたはサッカリン を含む。適当な崩壊剤にはコーンスターチ、メチルセルロース、ポリビニルピロ リドン、キサンタンガム、ベントナイト、アルギン酸、または寒天を包含する。 適当な矯味剤には薄荷油、ウインターグリーン油、チェリー、オレンジまたはラ ズベリー矯味剤を包含する。適当なコーティング剤にはアクリル酸のポリマーま たはコポリマーおよび／またはメトアクリル酸および／またはそれらのエステル 、ワックス、脂肪アルコール、ゼイン、シェラックまたはグルテンを包含する。 適当な保存剤には安息香酸ナトリウム、ビタミンＥ、α−トコフェロール、アス コルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベンまたは重亜硫酸ナトリウムを包 含する。適当な滑沢剤にはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン 酸ナトリウム、塩化ナトリウムまたはタルクを包含する。適当な時間延長剤には グ リセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートを包含する。 本発明を下記実施例を参照してさらに記載することとする。いかなる態様にお いてもこれらの実施例で本発明を限定することは意図されていない。 実験方法 哺乳類種において脳のドーパミン系の傷害は様々な神経精神障害のモデルを与 えることが示唆されている。この傷害が実験動物の脳における上行性ドーパミン 経路に沿った種々のレベルに置かれる時にはドーパミン機能が変化して、感情的 、行動的および摂餌的な行動に急性および持続的な変化を起こすが、これらはい ずれも特異的な生化学的後遺症に起因するものとされている。 例えば、線条に神経感応する中枢カテコールアミン機能の変化、殊に上行性ノ ルアドレナリン作動性系およびドーパミン系の変化は基礎的に精神分裂症を起こ すことが確認されている（３０）。数種の動物で黒質の中脳細胞体から尾状核／ 果核に至るいずれの解剖学的位置でも上行性ドーパミン系を傷害すると行動障害 の実験的随伴を起こすことができる。使用する種によって、これは食欲および体 重の低下、運動緩慢、口頬反射の喪失を起こし、また震せんを起こし、時には死 に至る。上行性ノルアドレナリン作動性系の病理学は数個の根拠に基づいて、さ らに難解な、神経性食欲減退および随伴する欝病の神経病理学に関連している。 最近の研究と先行する他者の研究とから、神経性食欲減退の臨床的症候群と本 発明者が採用しているドーパミン機能が変化した実験モデルとの間に多くのパラ レルが存在することが解明された。このようなパラレルにはｉ）食餌の相利作用 ；ｉｉ）激しいエネルギー蓄積の枯渇および痩せの存在下での活動増加；ｉｉｉ ）食餌摂取量の減少および体重の低下を伴う、食餌への動因増加；ｉｖ）低体温 ；およびｖ）ドーパミン機能の変化、特に６−ＯＨＤＡ誘導食欲減退およびアン フェタミンに起因する食欲減退との間の類似性；が含まれる。 適当な濃度では、神経毒６−ヒドロキシドーパミン（以後、「６−ＯＨＤＡ」 と略記する）は脳のモノアミンに特異的で持続性の傷害を起こす。実施例ではこ の化合物の頭蓋内注射を用いてパーキンソン病および精神分裂症のような行動障 害のモデルを作製した。黒質線状体経路の両側性傷害は重症の肥満症および無摂 食症とともに自発行動喪失、踞まる姿勢、および体重減少によって特徴付けられ る休止期的、無動的な症候群を起こす。結果を確認するために、６−ＯＨＤＡと 同様な機構でパーキンソン病を起こすことが知られている１−メチル−４−フェ ニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（以後、「ＭＰＴＰ」と略記する ）を第二の動物モデルに投与した。 ヒトでは、ＭＰＴＰはパラカットと同様に最初は除草剤として合成されたが、 大量に暴露した労働者が不可逆的パーキンソン病を起こしたが、この疾患の特異 体質型とは異なっていた。次に密売市場でモルフィンを「カット」してブースト を増加する（たとえば、陶酔によって）ために、ＭＰＴＰが使用された。この使 用で精神分裂症と誤診され、３ケ月間抗精神病療法が行われた最初の患者をもた らした。ＭＰＴＰを服用した常習者多数がパーキンソン病の症状を起こした。 実施例では次の図面を参照することとする： 図１は６−ＯＨＤＡを脳内注射して実験的食欲減退および体重喪失を誘導した ラットで、体重制御に定常的光照射が及ぼす効果を示すグラフであって、「Ｉ」 と記載した日に注射を行い、体重変化の蓄積を各群について毎日記録した。（Ｌ Ｌ＝２４時間光照射、ＬＤ＝１２時間明相と１２時間暗相との周期） 図２Ａは６−ＯＨＤＡを脳内注射したラットで、赤外線活動チャンバー内で測 定時間１０分間を数回の間の総運動量に、定常的光照射が及ぼす効果を示すグラ フであって、光周期の明相および暗相に測定した。（ＬＬ＝２４時間光照射、Ｌ Ｄ＝１２時間明相と１２時間暗相との周期） 図２Ｂは６−ＯＨＤＡを脳内注射して４日以内のラットで、赤外線活動チャン バー内で行った、試験時間１０分間の運動量に、定常的光照射が及ぼす効果を示 すグラフであって、測定は光周期の明相および暗相に行った。（ＬＬ＝２４時間 光照射、ＬＤ＝１２時間明相と１２時間暗相との周期） 図３は６−ＯＨＤＡを脳内注射したラットで、光周期の明相および暗相に数回 行った測定時間内に、四肢を縮める能力に、定常的光照射が及ぼす効果を示すグ ラフである。（ＬＬ＝２４時間光照射、ＬＤ＝１２時間明相と１２時間暗相との 周期） 図４は６−ＯＨＤＡを脳内注射したラットで、光周期の明相および暗相の間に 数回行った測定時間内の、台から降りる能力に、定常的光照射が及ぼす効果を示 すグラフである。（ＬＬ＝２４時間光照射、ＬＤ＝１２時間明相と１２時間暗相 との周期） 図５は６−ＯＨＤＡを脳内注射したラットで、光周期の明相および暗相の間に 数回行った測定時間内の、歩行する能力に、定常的光照射が及ぼす効果を示すグ ラフである。（ＬＬ＝２４時間光照射、ＬＤ＝１２時間明相と１２時間暗相との 周期） 図６は６−ＯＨＤＡを脳内注射して６日後のラットで、３時間内に摂餌および 摂水試験に、定常的光照射（ＬＬ）が及ぼす効果を、１２時間光照射と１２時間 暗黒（Ｌ／Ｄ）との周期と比較して示すグラフである。 図７は、実験的食欲減退および体重喪失を誘導するために６−ＯＨＤＡを脳内 注射したラットの体重制御に松果体切除が及ぼす効果を示すグラフであって、注 射は「Ｉ」と記載した日に行い、各群について体重変化の蓄積を毎日記録した。 （ＰＸ＝松果体切除動物、ＳＨＡＭ＝松果体摘出をしない対照手術をした動物） 図８Ａは、６−ＯＨＤＡを脳内注射したラットで、赤外線活動チャンバー内で 測定時間１０分を数回の間の総運動量に、松果体切除が及ぼす効果を示すグラフ であって、測定は光周期の明相および暗相に行った。（ＰＸ＝松果体切除動物、 ＳＨＡＭ＝松果体摘出をしない対照手術をした動物） 図８Ｂは、６−ＯＨＤＡを脳内注射して４日以内のラットで、赤外線活動チャ ンバー内で測定時間１０分間の運動量に、松果体切除が及ぼす効果を示すグラフ であって、測定は光周期の明相および暗相に行った。（ＰＸ＝松果体切除動物、 ＳＨＡＭ＝松果体摘出をしない対照手術をした動物） 図９は、６−ＯＨＤＡを脳内注射したラットで、数回の測定時間の間に四肢を 縮める能力に、松果体切除が及ぼす効果を示すグラフであって、測定は光周期の 明相および暗相に行った。（ＰＸ＝松果体切除動物、ＳＨＡＭ＝松果体摘出をし ない対照手術をした動物） 図１０は、６−ＯＨＤＡを脳内注射したラットで、数回の測定時間の間に台か ら降りる能力に、松果体切除が及ぼす効果を示すグラフであって、測定は光周期 の明相および暗相に行った。（ＰＸ＝松果体切除動物、ＳＨＡＭ＝松果体摘出を しない対照手術をした動物） 図１１は、６−ＯＨＤＡを脳内注射したラットで、数回の測定時間の間に歩行 する能力に、松果体切除が及ぼす効果を示すグラフであって、測定は光周期の明 相および暗相に行った。（ＰＸ＝松果体切除動物、ＳＨＡＭ＝松果体摘出をしな い対照手術をした動物） 図１２は、６−ＯＨＤＡを脳内注射して６日後のラットで、３時間内摂餌およ び摂水試験に、松果体切除が及ぼす効果を、対照手術を行った動物と比較して示 すグラフであって、測定は暗相開始後、最初の３時間に行った。 図１３は、６−ＯＨＤＡを脳内注射したラットが、赤外線開放区画中央まで歩 行する（反走触性）傾向に、松果体切除が及ぼす効果を示すグラフであって、測 定は光周期の明相に行った。（ＰＸ＝松果体切除動物、ＳＨＡＭ＝松果体摘出を しない対照手術をした動物） 図１４は、実験的食欲減退および体重喪失を誘導するために６−ＯＨＤＡを脳 内注射したラットで、体重制御に、脳室内メラトニン埋没が及ぼす効果を示すグ ラフであって、注射は「Ｉ」と記載した日に行い、各群について体重変化の蓄積 を毎日記録した。（Ｍｅｌ＝メラトニン、Ｎｙｌ＝ナイロン） 図１５Ａは、６−ＯＨＤＡを脳内注射後５日以内のラットで、赤外線活動チャ ンバー内で行った、試験時間１０分間の運動量に、脳室内メラトニン埋没が及ぼ す効果を示すグラフであって、測定は光周期の明相および暗相に行った。（Ｍｅ ｌ＝メラトニン、Ｎｙｌ＝ナイロン） 図１５Ｂは、６−ＯＨＤＡを脳内注射して５日後のラットで、赤外線活動チャ ンバー内で行った、試験時間１０分間の運動量変化に、脳室内メラトニン埋没が 及ぼす効果を示すグラフであって、測定は光周期の明相に行った。（Ｍｅｌ＝メ ラトニン、Ｎｙｌ＝ナイロン） 図１６は、６−ＯＨＤＡを脳内注射したラットで、光周期の暗相に測定した夜 間試験時間内に四肢を縮める能力に、脳室内メラトニン埋没が及ぼす効果を示す グラフである。（Ｍｅｌ＝メラトニン、Ｎｙｌ＝ナイロン） 図１７は、６−ＯＨＤＡを脳内注射したラットで、光周期の暗相に測定した夜 間試験時間内に台から降りる能力に、脳室内メラトニン埋没が及ぼす効果を示す グラフである。（Ｍｅｌ＝メラトニン、Ｎｙｌ＝ナイロン） 図１８は、６−ＯＨＤＡを脳内注射したラットで、光周期の暗相に測定した夜 間試験時間内に歩行する能力に、脳室内メラトニン埋没が及ぼす効果を示すグラ フである。（Ｍｅｌ＝メラトニン、Ｎｙｌ＝ナイロン） 図１９は、実験的食欲減退および体重喪失を誘導するために、ＭＰＴＰの腹腔 内注射をしたラットでの体重制御に、松果体切除が及ぼす効果を示すグラフであ って、注射は「ｉｎｊ」と記載した日に行い、各群について体重変化の蓄積を毎 日記録した。（ＰＸ＝松果体切除動物、ＳＨＡＭ＝松果体摘出をしない対照手術 をした動物） 図２０は、ＭＰＴＰの腹腔内注射をして１時間および４８時間後のラットで、 赤外線活動チャンバー内で測定時間１０分間を数回の間の総運動量に、松果体切 除が及ぼす効果を示すグラフであって、測定は光周期の明相に行った。（ＰＸ＝ 松果体切除動物、ＳＨＡＭ＝松果体摘出をしない対照手術をした動物） 図２１Ａは、ＭＰＴＰの腹腔内注射をして１時間後のラットで、赤外線活動チ ャンバー内での測定時間１０分間の運動量に、松果体切除が及ぼす効果を示すグ ラフであって、測定は光周期の明相に行った。（ＰＸ＝松果体切除動物、ＳＨＡ Ｍ＝松果体摘出をしない対照手術をした動物） 図２１Ｂは、ＭＰＴＰの腹腔内注射をして４８時間後の回復期のラットで、赤 外線活動チャンバー内での測定時間１０分間の運動量に、松果体切除が及ぼす効 果を示すグラフであって、測定は光周期の明相に行った。（ＰＸ＝松果体切除動 物、ＳＨＡＭ＝松果体摘出をしない対照手術をした動物） 図２２Ａは、実験的食欲減退および体重喪失を誘導するためにＭＰＴＰの腹腔 内注射をしたラットでの体重制御に、脳室内メラトニン埋没が及ぼす効果を示す グラフであって、注射は「ｉｎｊ」と記載した日に行い、各群について体重変化 の蓄積を毎日記録した。（Ｍｅｌ＝メラトニン、Ｎｙｌ＝ナイロン） 図２２Ｂは、実験的食欲減退および体重喪失を誘導するためにＭＰＴＰの腹腔 内注射をしたラットの体重に、脳室内メラトニン埋没が及ぼす効果を示すグラフ であって、注射は「ｉｎｊ」と記載した日に行い、各群について体重変化の蓄積 を毎日記録した。（Ｍｅｌ＝メラトニン、Ｎｙｌ＝ナイロン） 図２３Ａは、ＭＰＴＰの腹腔内注射をして４日以内のラットでの、赤外線活動 チャンバー内で測定時間１０分間を数回の間の総運動量に、メラトニンの脳室内 埋没が及ぼす効果を示すグラフであって、測定は光周期の明相および暗相に行っ た。（Ｍｅｌ＝メラトニン、Ｎｙｌ＝ナイロン） 図２３Ｂは、ＭＰＴＰの腹腔内注射をして４日以内のラットで、光周期の暗相 に測定した１０分間の運動量に、脳室内メラトニン埋没が及ぼす効果を示すグラ フである。（Ｍｅｌ＝メラトニン、Ｎｙｌ＝ナイロン） 図２４は、ＭＰＴＰの腹腔内注射をして４日以内のラットで、光周期の暗相に 測定した、台から降りる能力に、脳室内メラトニン埋没が及ぼす効果を示すグラ フである。（Ｍｅｌ＝メラトニン、Ｎｙｌ＝ナイロン） 図２５は、パーキンソン病患者が処置前および処置の２週間後に６メートル歩 行する能力に、光線療法および経口アテノロール（５０ｍｇ／日）が及ぼす効果 を示すグラフである。 図２６は、パーキンソン病患者が足指を膝の内側（×１０）に触れる能力に、 光線療法および経口アテノロール（５０ｍｇ／日）が及ぼす効果を示すグラフで ある。測定は処置前、および処置開始後２週間、および処置終了から５週間後に 行った。 実施例１ 天然のメラトニン放出は運動障害の発生に関与しているものと思われる。内因 性メラトニン放出を阻害する方法の一つは、動物を明るい定常的な光で照射する 環境に置くことである。動物の一群を下記のようにしてＰＬＨをカニューレ挿入 し、２週間後に定常的な光（最低強度＝１５０ルックス）の環境下に置いた。 全動物を数日間対照観察をした後、６−ＯＨＤＡ８μｇ／μＬ溶液の２μＬを 両側性に注射した。毎日、明相の開始直後に体重を測定し、開放場所で運動機能 を評価するために通常使用される試験法３種で評価して、運動動作を測定した。 開放場所での活動は赤外線検出器を装着したＰＶＣ箱中で測定した。測定時間１ ０分間内に横断した光線の数を記録した。採用した反射試験３種は、試験領域の 表面上の２５ｃｍに上がった四肢を縮めるまでの時間、試験領域の表面から３０ ｃｍ上の高い台に昇るかまたは降りるまでの時間、および試験領域から外に出る までの時間である。全試験は測定時間を３０秒までとし、十分なバリデーション 、使用および経験を経たものである。 カニューレ挿入した第二群の動物を１２時間明相／１２時間暗相周期の環境下 に置いた。体重および運動機能について２０日間対照観察をした後、下記実施例 ３に記載するようにして動物に６−ＯＨＤＡを注射した。６−ＯＨＤＡ投与後の ２４日間、体重を毎日測定し、第２日、第４日、第１４日、および第１５日には 運動動作を測定した。 図１はＬ／ＬとＬ／Ｄとで飼育した動物では毎日の体重変化の合計は６−ＯＨ ＤＡの注射前に観察した２２日間の対照観察のものと類似していることを示す。 この時間の後に、Ｌ／Ｄ箱で飼育された動物はＬ／Ｌ箱のものよりも（ｐ＝．０ ０１）進行性にさらに体重が激しく減少した。Ｌ／Ｌでは６−ＯＨＤＡ注射後、 １０日間に回復が始まったが、Ｌ／Ｄでは第４４日目にも体重減少があった。 二群間で全運動機能試験による運動能力は有意に相違していた。図２Ａでは、 開放区画における障害は、６−ＯＨＤＡを注射してＬ／Ｄで飼育されたものより も、Ｌ／Ｌ動物ではその激しさは有意に（ｐ＝．０５）劣っていた。図２Ａに示 すように、この実験の回復相の間に試験すると、Ｌ／Ｌ動物の行動はＬ／Ｄ動物 よりも有意に（ｐ＝．０３５）良好であった。 四肢を縮めるまでの時間（図３）は６−ＯＨＤＡ動物ではＬ／Ｌで飼育すれば 僅かしか増加しなかったが、Ｌ／Ｄで飼育すれば古典的なこの反射の激しい障害 を示した。Ｌ／Ｌの動作はＬ／Ｄのものよりも有意（ｐ＝．０００）に良好であ る。昇降までの時間は同様にＬ／Ｌ動物では僅かに影響を受けるが、Ｌ／Ｄのも のは激しく損傷される（図４、ｐ＝．００？９）。歩行までの時間はＬ／Ｌの露 出によって僅かに影響されるが、Ｌ／Ｌ動物では予測される方向に明瞭（図５、 ｐ＝．０８９）な傾向を示す。 Ｌ／Ｌで飼育された動物はＬ／Ｄでのものより長命である。図６に示すように ３時間の試験時間ではＬ／Ｌ群の動物の食餌摂取量はＬ／Ｄでの動物よりも有意 に大きい（ｐ＝．０２５）が、水摂取量は両群の間で類似であった。 実施例２ 内因性メラトニンの本来の源泉を排除するために、麻酔下に松果体を外科的に 摘出した。対照に用いたＳＨＡＭラットは麻酔、切開、開頭、洞穿刺および放血 を含む外科手術を行ったが、松果体は傷つけなかった。実験期間中、毎日体重を 測定し、運動反射の制御を第２日、第４日、第１４日、および第15日に測定した 。６−ＯＨＤＡ注射は実施例３に記載するようにして投与した。但し、その注射 は指定日に持続的なカニューレ挿入はせずに、急性的に行った。 図７に示すように、６−ＯＨＤＡを脳内注射するまではＰＺ動物の体重はＳＨ ＡＭ動物と同様であった。次に両群とも注射後２日間には類似の比率で体重減少 したが、次にＰＸ動物は第２３日から第３０日まで体重が増加したが、Ｓｈａｍ 手術動物ではこの期間も体重が減少を続け、その差は有意（ｐ＝．０５）となっ た。図８Ａは両測定時点においてＰＸ動物の開放場所での動作はＳＨＡＭ手術し た対応動物のものよりも有意（ｐ＝．０４５）に良好であったことを示す。ＰＸ 動物ではまたＳＨＡＭ動物よりもこの試験期間内の動作が有意（図８、ｐ＝．０ ６３）に良好な傾向を示した。 図１３に示すように、走触性、即ち動物が開放場所の中央にある区画への移動 を避ける傾向も、松果体除去によって減少した。松果体の摘出は関連する不安を 減少して、ＳＨＡＭ手術対照動物のものよりも有意（ｐ＝．０１９）な運動増加 をもたらした。 実施例３ 後外側視床下部（ＰＬＨ）にカニューレを挿入した時に、メラトニンの持続的 な中枢放出を起こさせるために、Ｒｅｇｕｌｉｎ（商標）のペレットをラットの 左側脳室に埋没した。対照ラットには同じ大きさの不活性ナイロンを埋没した。 メラトニン投与のためのこの方法は、末梢性注射が運動機能の軽い障害を起こす ことを証明した研究があって、ボーラスな注射では天然に認められる放出の低く 持続的な放出特性には近似しいない可能性があるので、選択した。動物にカニュ ーレを挿入し、実施例１に記載のように処置した。 図１４に示すように、ナイロンペレットを埋没した動物は６−ＯＨＤＡ注射後 の最初の４日間に進行性の体重減少を示し、次に自発的回復が始まったが、これ はメラトニンを埋没した動物で見られたものと同様であった。しかしながら、メ ラトニンを埋没した動物は第１６日から実験終了までの毎日に激しい体重減少を 示し、第４日の期間におけるこの障害は、ナイロンを埋没した動物よりも有意に （ｐ＝．０１４３）大きかった。 図１５Ａおよび図１５Ｂに示すように、開放場所での動作の全変化および試験 期間内に起きるものはメラトニンを埋没した動物では有意に悪かった（ｐ＝．０ ０２２）。メラトニンを埋没した動物は開放場所での動作減少を示し、これは不 活性なナイロンを埋没した動物の２倍よりも大きかった。メラトニンを埋没した 動物の動作は運動試験３種ではナイロンを埋没した動物よりも遅かった（図１６ 〜図１８）が、有意ではなかった。 実施例４ この研究に使用した動物は再び松果体摘出したもの、またはＳＨＡＭ手術した ものである。松果体摘出から４週から８週の後、全動物に実施例５に記載のよう にしてＭＰＴＰを腹腔内注射した。処置前数日間およびＭＰＴＰ後４日間体重を 測定した。ＭＰＴＰ投与から１時間後および４８時間後に、運動試験法の全てで 動作を測定した。 図１９Ａおよび図１９Ｂに示すように、ＰＸ動物はＳＨＡＭ手術対照動物より も僅かに高いレベルの体重制御を示した。さらに、それらはＭＰＴＰ注射後には ＳＨＡＭ手術対照動物よりも僅かに少ない体重減少を示したが、この相違は有意 ではなかった。 図２０はＭＰＴＰ処置の１時間後には松果体摘出動物はＳＨＡＭ手術対照動物 よりも活動的であった（ｐ＝．００５１）ことを示す。試験した動作はＰＸ動物 では開放場所試験では良好であり（図２１Ａ、ｐ＝．０３５４）、ＰＸ動物はＳ ＨＡＭ動物よりも急速に回復した（図２１Ｂ、ｐ＝．０１１４）。 実施例５ 実施例３に記載したようにして、ラットに脳内メラトニンペレットまたは不活 性ナイロンを埋没したが、但し、視床下部カニューレは挿入しなかった。対照動 作を評価した後、第４日に全動物にＭＰＴＰ（７ｍｇ／ｋｇ／ｉ．ｐ．）の腹腔 内注射を行った。ＭＰＴＰの効果は６−ＯＨＤＡのものよりも持続性および外傷 性が低いので、回復の現象を研究する機会が与えられた。毎日体重を測定し運動 動作は注射後、１時間後および２日後に測定した。 図２２Ａに示すように、観察時間内にはメラトニンを埋没した動物では不活性 ナイロンを埋没したものよりも多い体重増加はなかった。体重増加の速度の差は ＭＰＴＰ注射後には減少したが、この相違を図２２Ｂに示すが、有意（ｐ＝．０ ２０１）であった。図２３Ａおよび図２３Ｂに示すように、メラトニンペレット の埋没はナイロンを埋没した動物と比較して、ＭＰＴＰ後に見られる運動障害を 増加した（全動作：ｐ＝．０３４４、夜間動作：ｐ＝．０６３８）。図２４に示 すように、メラトニンを埋没した動物は夜間に測定した時には外出する能力に有 意（ｐ＝．０２３８）な低下を示した。 実施例６ ３年前にパーキンソン病と診断された患者１名を１日２回、即ち就寝前に１回 および起床直後に１回の、各１時間の光線療法（１５００ルックス）に付した。 この患者には就寝前にβ−ノルアドレナリン作動性拮抗剤アテノロール５０ｍｇ も処方した。処置開始の前および２週間後に、この患者の運動試験によって動作 および体重を測定した。 図２５に示すように、３メートルの経路を歩き、帰ってくる時間は、処置前に は３１．３秒であったが、処置後には１３．５秒になった。同様にして、１０回 趾を膝まで上げ、床まで戻すために要した時間は、処置前の５８秒（右）６５秒 （左）から、処置後の２週間目には両足について４４秒になった。同様にして、 他の運動試験ではこの患者は処置後に改善を示し、記憶喪失および精神状態が改 善されて、Ｌ−ＤＯＰＡの日用量を減少できた。彼女のふるえと硬直も改善され た。この患者は病気の間に食欲不振になり痩せており、体重増加ができなかった が、処置の２週間後には３ｋｇの体重増加があった。彼女は運動の増加で毎日の 活動が増加し、生活の質に大きな改善が見られた。 少なくとも１０年以上前にパーキンソン病と診断された第二の患者に、第一の 患者と同様な試験を行った。朝に１時間および夜に１時間の光線療法（１０００ ルックス）と就寝前のアテノロール５０ｍｇとが足の動作能力に及ぼした効果を 図２６に示す。 １０回足指を膝に触れ、床まで戻すために要した時間は、処置の５週間後には 劇的に改善された。この患者では５週間の処置が終了した後、彼女の動作は悪化 した。 参考文献 当業者は本明細書に記載する発明は特異的に記載したもの以外にも変更および 修飾が可能であることを認識するものである。本発明がそのような変化および修 飾を含むことは認識されるべきである。また、本発明にはこの明細書に記載し、 もしくは指摘した工程、特徴、組成物、および化合物のすべてを、各個にまたは 集合的に含み、前記の工程または特徴のいずれの２個またはそれ以上の組合せの 全てをも含むものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/16 Ａ６１Ｐ 25/16 25/18 25/18 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．必要とする患者にメラトニン、その前駆体および／またはその代謝産物を 遮断および／または阻害する療法を施すことを含むドーパミン機能の変化に関連 する神経障害または神経精神障害の処置法および／または予防法。 ２．そのドーパミン機能の変化に関連する神経障害または神経精神障害が運動 障害および不安症によって特徴付けられる精神障害から選択される請求項１の方 法。 ３．そのドーパミン機能の変化に関連する神経障害または神経精神障害が、ハ ンチントン舞踏病、周期性四肢運動症候群、不穏下肢症候群、トウーレット症候 群、サンダウナー症候群、精神分裂症、ピック病、パンチドランク症候群、進行 性副核麻痺、コルサコフ症候群、多発性硬化症、パーキンソン病、神経遮断剤誘 導パーキンソン病、悪性腫瘍症候群、急性ジストニー、発作、トランス虚血発作 、静座不能、および晩発性運動異常から選択される運動障害である請求項２の方 法。 ４．そのドーパミン機能の変化に関連する神経障害または神経精神障害が、悪 液質性食欲減退または神経性食欲減退である請求項２の方法。 ５．そのドーパミン機能の変化に関連する神経障害または神経精神障害が、ア ルツハイマー病または痴呆である請求項２の方法。 ６．そのドーパミン機能の変化に関連する神経障害または神経精神障害が、パ ニック障害、広所恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス性障害、急性ストレス性 障害、全身性不安症および欝病による不安障害である請求項２の方法。 ７．その患者にメラトニン、その前駆体および／またはその代謝産物を遮断お よび／または阻害する局所療法を施す請求項１から請求項６のいずれかに記載の 方法。 ８．その局所療法が光線療法を含む請求項７の方法。 ９．その療法がメラトニン、その前駆体および／またはその代謝産物を遮断お よび／または阻害する薬剤を投与することを含む請求項１から請求項６のいずれ かに記載の方法。 １０．その薬剤がメラトニン拮抗剤、β−アドレナリン作動性拮抗剤、カルシ ウムチャネル遮断剤、またはメラニン細胞刺激ホルモンを含む請求項９の方法。 １１．その薬剤がプロプラノロールまたはアテノロールを含む請求項１０の方 法。 １２．その療法が松果体の外科的切除または破壊を含む請求項１から請求項６ のいずれかに記載の方法。 １３．その療法が局所的療法、薬剤の投与、および松果体の外科的切除または 破壊のうち、２種またはそれ以上を含む請求項１から請求項６のいずれかに記載 の方法。 １４．必要とする患者にメラトニン、その前駆体および／またはその代謝産物 を遮断および／または阻害する薬剤の有効量およびドーパミン機能を変化させる 薬剤を投与し、所望ならば光線療法を施すことを含むドーパミン機能の変化に関 連する神経障害または神経精神障害の処置法および／または予防法。 １５．必要とする患者にメラトニン、その前駆体および／またはその代謝産物 を遮断および／または阻害する薬剤の有効量および光線療法を施すことを含むド ーパミン機能の変化に関連する神経障害または神経精神障害の処置法および／ま たは予防法。 １６．その障害を有する疑いのある患者に、メラトニンを投与する段階を含む ドーパミン機能に関連する神経障害または神経精神障害の前臨床的診断法。 １７．ドーパミン機能の変化に関連する神経障害または神経精神障害の処置お よび／または予防のための医薬の製造における、メラトニン、その前駆体および ／またはその代謝産物を遮断および／または阻害する薬剤の使用。 １８．医薬的または動物薬的に許容される担体、希釈剤、アジュバントおよび ／または添加剤とともに、メラトニン、その前駆体および／またはその代謝産物 を遮断および／または阻害する薬剤を含有する、ドーパミン機能の変化に関連す る神経障害または神経精神障害の処置および／または予防のための医薬または動 物薬組成物。