JP2001502703A - Method for preparing (-)-3,4-trans-diarylchroman - Google Patents

Method for preparing (-)-3,4-trans-diarylchroman

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JP2001502703A JP10519935A JP51993598A JP2001502703A JP 2001502703 A JP2001502703 A JP 2001502703A JP 10519935 A JP10519935 A JP 10519935A JP 51993598 A JP51993598 A JP 51993598A JP 2001502703 A JP2001502703 A JP 2001502703A
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    • C07D311/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、次の式I: 〔上式中、R1,R4およびR5は個別に水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたは−O−(CH2n−NR67であり、ここでnは1〜6の範囲の整数であり、そしてR6とR7は個別にC1-6アルキルであるか、またはR6とR7がN原子と一緒になって、1個もしくは2個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5員または6員の複素環式基であり、前記複素環式基はC1-6アルキルで置換されることがあり;そしてR2とR3は個別に水素またはC1-6アルキルである〕により表される(−)−3,4−トランス−ジアリールクロマンおよびそれの塩の調製方法に関する。本発明は、不活性有機溶媒中で(+,−)−3,4−シス−ジアリールクロマンをキラル酸、例えば(−)−ジ−p−トルオイル酒石酸と反応させて、結晶形の(−)−3,4−シス鏡像体のキラル酸塩、例えば(−)−ジ−p−トルオイル酒石酸塩を得、前記結晶性塩を加水分解にかけ、そして不活性非プロトン性溶媒中で強塩基を使って(−)−3,4−シス鏡像体を(−)−3,4−トランス鏡像体に転位させることを含んで成る方法を提供する。 (57) Abstract: The present invention provides a compound represented by the following formula I: [Wherein R 1 , R 4 and R 5 are each independently hydrogen, hydroxy, halogen, trifluoromethyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or —O— (CH 2 ) n —NR 6 R 7 wherein n is an integer ranging from 1 to 6 and R 6 and R 7 are independently C 1-6 alkyl, or R 6 and R 7 are taken together with an N atom A saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group containing one or two heteroatoms, said heterocyclic group may be substituted by C 1-6 alkyl; 2 and R 3 are independently hydrogen or C 1-6 alkyl], and a process for preparing (-)-3,4-trans-diarylchromans and salts thereof. The present invention relates to the reaction of (+,-)-3,4-cis-diarylchroman with a chiral acid, for example (-)-di-p-toluoyltartaric acid, in an inert organic solvent to form the crystalline form of (-). A chiral acid salt of the -3,4-cis enantiomer, such as (-)-di-p-toluoyl tartrate, is obtained by subjecting said crystalline salt to hydrolysis and using a strong base in an inert aprotic solvent. The (-)-3,4-cis enantiomer to the (-)-3,4-trans enantiomer.

Description

【発明の詳細な説明】 (−)−3,4−トランスージアリ−ルクロマンの調製方法 発明の分野 本発明は、次の式I: 〔上式中、R1,R4およびR5は個別に水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフル オロメチル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたは−O−(CH2n−NR6 7であり、ここでnは1〜6の範囲の整数であり、そしてR6とR7は個別にC1 -6 アルキルであるか、またはR6とR7がN原子と一緒になって、1個もしくは2 個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5員または6員の複素環式基であり、 前記複素環式基はC1-6アルキルで置換されることがあり;そしてR2とR3は個 別に水素またはC1-6アルキルである〕 により表される(−)−3,4−トランス−ジアリールクロマンおよびそれの塩 の新規で且つ有利な調製方法に関する。 本発明は、不活性有機溶媒中で(+,−)−3,4−シス−ジアリールクロマ ンをキラル酸、例えば(−)−ジ−p−トルオイル酒石酸と反応させて、結晶形 の(−)−3,4−シス鏡像体のキラル酸塩、例えば(−)−ジ−p−トルオイ ル酒石酸塩を得、前記結晶性塩を加水分解にかけ、そして不活性非プロトン性溶 媒中で強塩基を使って(−)−3,4−シス鏡像体を(−)−3,4−トランス 鏡像体に転位させることを含んで成る方法を提供する。 本発明はまた、式Iの化合物の調製に有用な式IIIの新規中間体:(上式中、R1,R2,R3,R4およびR5は上記に定義した通りである) またはその塩にも関する。 発明の背景 米国特許第5,280,040号明細書は、骨粗しょう症または他の状態のために起こ る骨の量の減少の治療に有用な3,4−ジアリールクロマン類およびそれらの塩 を開示している。更にPCT/DK96/00014公報は、それらの化合物が高リポタンパ ク血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症もしくは細動 脈硬化症の治療に、または抗凝結処置に有用であると開示している。PCT/DK96 /00015公報は、それらの化合物が婦人科疾患、例えば子宮内膜症、不正出血、 子宮内膜癌、多嚢胞性卵巣症候群および無排卵性出血の治療に、並びに子宮内膜 の非薄化の誘導に有用であると開示している。これらの化合物は女性化乳房、肥 満、血管拡張に対して有用な効果があり(それぞれPCT/DK96/00012、PCT/DK96 /00011およびPCT/DK96/00013より)、更に例えばアルツハイマー病に対して 有用な効果がある(PCT/DK96/00010)ことも知られている。 (+,−)−3,4−トランス−ジアールクロマンの調製方法は、米国特許第 3,822,287号明細書およびSuprabhat Ray他らのJ.Med. Chem.19,276(1976)に記載されている。(+,−)−3,4−トランス異性体 は、米国特許第3,822,287号明細書に記載されたような有機金属塩基で触媒され る転位による(+,−)−3,4−シス異性体の転化によって得られる。 (+,−)−3,4−トランス−7−メトキシ−2,2−ジメチル−3−フェ ニル−4−{4−〔2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ〕フェニル}クロマ ンの光学対掌体の分割方法が米国特許第4,447,622号明細書に記載されている。 この方法によると、(+,−)−3,4−トランス−7−メトキシ−2,2−ジ メチル−3−フェニル−4−{4−〔2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ〕 フェニル}クロマンをプロトン性溶媒中でジ−p−トルオイル酒石酸一水和物と 反応させ、反応混合物を分別結晶にかけ、そして結晶性塩をアルカリ加水分解に かけて所望の鏡像体を与える。 米国特許第4,447,622号明細書の実施例1は、下記式により示される(−)− 3,4−トランス鏡像体の調製を記載している: 米国特許第4,447,622号明細書に開示された方法を使った時、所望の(−)− 3,4−トランス鏡像体は、最初の結晶化後に80%ee(鏡像体過剰率)未満とい う低キラル純度でしか得られない。キラル純度を高めるためには、鏡像体を数回 結晶化させなければならない。 従って、本発明の目的は、式Iの化合物の(−)−3,4−トラ ンス鏡像体の新規で且つ改良された調製方法を提供することであり、該方法は大 量生産に適用でき、良好な収率と高純度を提供し、且つ生産費を削減する。 本発明の別の目的は、式Iの化合物の調製に有用である式IIIの新規中間体を 提供することである。 発明の具体的説明 式Iの化合物の(−)−3,4−トランス化合物:〔上式中、R1,R4およびR5は個別に水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフル オロメチル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたは−O−(CH2n−NR6 7であり、ここでnは1〜6の範囲の整数であり、そしてR6とR7は個別にC1 -6 アルキルであるか、またはR6とR7がN原子と一緒になって、1個もしくは2 個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5員または6員の複素環式基であり、 前記複素環式基はC1-6アルキルで置換されることがあり;そしてR2とR3は個 別に水素またはC1-6アルキルである〕 の本発明の調製方法は、式IIの化合物のシス−ラセミ体: (上式中、R1,R2,R3,R4およびR5は上記に定義した通りである) またはその塩を、不活性有機溶媒中でキラル酸で処理し;(−)−3,4−シス 鏡像体のキラル酸塩を結晶化せしめ;光学活性酸塩を加水分解し;生じた(−) −3,4−シス鏡像体を、非プロトン性溶媒中での強塩基による処理により、上 記式の対応する(−)−3,4−トランス鏡像体に転位させ;そして所望により その塩を形成させることを含んで成る。 好ましい態様では、本発明に係る式Iの(−)−3,4−トランス化合物:〔上式中、R1,R4およびR5は個別に水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフル オロメチル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたは−O−(CH2n−NR6 7であり、ここでnは1〜6の範囲の整数であり、そしてR6とR7は個別にC1 -6 アルキルであるか、またはR6とR7がN原子と一緒になって、1個もしくは2 個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5員または6員の複素環式基であり、 前記複素環式基はC1-6アルキルで置換されることがあり;そしてR2とR3は個 別に水素またはC1-6アルキルである〕 またはその塩の調製方法の好ましい態様では、式IIの化合物のシス−ラセミ体: (上式中、R1,R2,R3,R4およびR5は上記に定義した通りである) またはその塩を、不活性有機溶媒中で(−)−ジ−p−トルオイル酒石酸で処理 し;生じた式IIIの(−)−3,4−シス鏡像体の(−)−ジ−p−トルオイル 酒石酸塩:(上式中、R1,R2,R3,R4およびR5は上記に定義した通りである) を結晶化せしめ;;その光学活性酸塩を加水分解し;生じた(−)−3,4−シ ス鏡像体を、非プロトン性溶媒中での強塩基による処理により、上記式Iの対応 する(−)−3,4−トランス鏡像体に転位させ;そして所望によりその塩を形 成させることを含んで成る。 更に、本発明は、式IIIの中間化合物 (上式中、R1,R2,R3,R4およびR5は上記に定義した通りである)および その塩に関する。式IIIの中間体は式Iの化合物の調製に有用であり、更に式III の化合物のうちの幾つかは、式Iの化合物と同じ医薬活性を有する。 式IIIの化合物の好ましい態様は、次式: を有する(−)−ジ−p−トルオイル酒石酸塩である。 本発明の式IIIの好ましい中間体としては、R1がヒドロキシまたはC1-6アル コキシ、特にメトキシであるものが挙げられる。更に、R2およびR3は好ましく は同じであり、そしてC1-6アルキル、特にメチルであり;R4は好ましくは水素 であり;そしてR5は好ましくは−O−(CH2n−NR67であり、ここでn は2でありそしてR6とR7はN原子と一緒になって、1個もしくは2個のヘテロ 原子を含みそして場合によりC1-6アルキルにより置換されていることがある、 飽和または不飽和の5員または6員の複素環式基である。特に好ましい態様では 、R1が7位にありそしてヒドロキシまたはC1-6アルコキシ、特にメトキシであ り、R2とR3が各々メチルであり、R4が水素であり、そしてR5が4位にありそ して2−(ピロリジン−1−イル)エトキシである。 式IIIの中間体の好ましい態様は3,4−シス−7−メトキシ−2,2−ジメ チル−3−フェニル−4−{4−〔2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ〕フ ェニル}クロマンまたはその塩である。 驚くべきことに、式IIIの化合物が更に結晶化せずに99%ee(鏡像体過剰率) より高い純度で直接得られること、そしてキラル純度の低下なしに(−)−3, 4−シス鏡像体から対応する(−)−3,4−トランス鏡像体への立体選択的転 位が可能であることを発見した。 米国特許第4,447,622号明細書に開示された方法によれば、数回の結晶化によ ってのみ80%eeより高いキラル純度で(−)−3,4−トランス鏡像体が得られ る。 また、本発明の方法により得られる(−)−3,4−トランス鏡像体の収率は 、既知の方法により得られる収率よりもずっと高い。 本発明の方法は次のスキーム1により示される: スキーム1.1,R2,R3,R4およびR5は上記に定義した通りである。 第一段階では、式IIのシス−ラセミ体を、不活性有機溶媒中で、例えば酒石酸 、乳酸、マンデル酸、ジベンゾイル酒石酸、カンファースルホン酸または(−) −ジ−p−トルオイル酒石酸のようなキラル酸と反応させる。(−)−ジ−p− トルオイル酒石酸が好ましいキラル酸である。得られた式IIIの(−)−3,4 −シス鏡像体の光学活性酸塩を冷却によって反応混合物から結晶化させる。 不活性有機溶媒としては、前記条件により攻撃されない任意のそのような溶媒 を使うことができ、例えばC1-6アルカノールまたはそれと水、テトラヒドロフ ラン、アセトンもしくはアセトニトリルとの混合物を使うことができる。有機溶 媒としてC1-6アルカノール、例えばメタノール、エタノールまたはプロパノー ルを使うのが好ましい。 前記スキームの第二段階では、(−)−3,4−シス鏡像体の光学活性塩をま ず加水分解して(−)−3,4−シス鏡像体を得、次いで非プロトン性溶媒中で の強塩基による処理により、それを(−)−3,4−トランス鏡像体に転位させ る。強塩基による処理は、通常混合物を好ましくは80〜110℃に加熱して行われ る。 転位の前に(−)−3,4−シス鏡像体を単離する必要はない。強塩基による 処理は、加水分解から生じた有機相の中で直接実施することができる。所望の鏡 像体は塩として単離してもよい。 加水分解剤としては通常、弱塩基、例えば水性アンモニア、炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなどが使われる。 転位用の強塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、金属アルコキ シド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウム−t −ブトキシド、水素化ナトリウム、アルキルリチウム、例えばn−ブチルリチウ ムおよびsec−ブチルリチウム;金属アミド、例えばナトリウムアミド、マグネ シウムジイソ プロピルアミドおよびリチウムジイソプロピルアミドなどを用いることができる 。好ましい強塩基は水酸化カリウムとカリウムt−ブトキシドである。最も好ま しい強塩基はカリウムt−ブトキシドである。 好ましい非プロトン性溶媒はジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホ ルムアミド、N−メチルピロリドン(NMP)およびトルエンまたはそれらの組 合せである。NMP/トルエンおよびトルエン/DMSOの組合せが好ましい。 より経済的な方法とより良い分離を得るために、キラル酸、例えば(−)−ジ −p−トルオイル酒石酸、の一部分を弱有機酸、例えば蟻酸またはフマル酸で置 き換えることが好ましい。 有機酸として蟻酸、フマル酸、メタンスルホン酸などを使うことかできる。蟻 酸が好ましい。 本発明の方法により調製される好ましい化合物としては、R1がヒドロキシま たはC1-6アルコキシ、特にメトキシであるものが挙げられる。更に、R2とR3 が好ましくは同じでありそしてC1-6アルキル、特にメチルであり;R4が好まし くは水素であり;そしてR5が好ましくは−O−(CH2n−NR67であり、 ここでnは2でありそしてR6とR7がN原子と一緒になって、1個もしくは2個 のヘテロ原子を含みそして場合によりC1-6アルキルで置換されることがある、 飽和または不飽和の5員または6員の複素環式基である。特に好ましい態様では 、R1が7位にありそしてヒドロキシまたはC1-6アルコキシ、特にメトキシであ り、R2とR3が各々メチルであり、R4が水素であり、そしてR5が4位にありそ して2−(ピロリジン−1−イル)エトキシである。 本発明の好ましい態様は、下記のスキーム2により示されるような、3,4− シス−7−メトキシ−2,2−ジメチル−3−フェニ ル−4−{4−〔2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ〕フェニル}クロマン またはその塩から調製される、(−)−3R,4R−トランス−7−メトキシ− 2,2−ジメチル−3−フェニル−4−{4−〔2−(ピロリジン−1−イル) エトキシ〕フェニル}クロマン(本明細書中でレボルメロキシフェンと呼称する )、またはその塩の調製方法を提供する。 スキーム2. 上記のスキーム1とスキーム2において、式IIIと式(iii)の化合物は、例示 目的にのみ(−)−ジ−p−トルオイル酒石酸塩として 示されている。しかしながら、本発明は決してそれに限定されるものではなく、 (−)−3,4−シス鏡像体の任意のキラル酸塩を包含するつもりである。 特に好ましい態様では、(−)−3R,4R−トランス−7−メトキシ−2, 2−ジメチル−3−フェニル−4−{4−〔2−(ピロリジン−1−イル)エト キシ〕フェニル}クロマンはフマル酸水素塩として単離される。 (−)−3R,4R−トランス−7−メトキシ−2,2−ジメチル−3−フェ ニル−4−{4−〔2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ〕フェニル}クロマ ンの調製の場合、(−)−ジ−p−トルオイル酒石酸との反応に好ましい溶媒は メタノールである。 更に好ましい態様では、本発明は(−)−3,4−トランス−2,2−ジメチ ル−3−フェニル−4−{4−〔2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ〕フェ ニル}−7−ヒドロキシクロマンの調製方法を提供する。 本明細書中で使用する時、「C1-6アルカノール」はメタノール、エタノール 、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどを包含する。 本明細書中で使用する時、「C1-6アルキル」は1〜6個の炭素原子を含む直 鎖および分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピ ル、n−ブチル、tert−ブチル、n−アミル、sec−アミル、n−ヘキシル、2 −エチルブチル、2,3−ジメチルブチルなどを包含する。 本明細書中で使用する時、「C1-6アルコキシ」は1〜6個の炭素原子を含む 直鎖および分枝鎖アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、 イソプロポキシ、n−ブトキシ、tert−ブトキシ、n−アミルオキシ、sec−ア ミルオキシ、n−ヘキシル オキシ、2−エチルブトキシ、2,3−ジメチルブトキシなどを包含する。 「ハロゲン」はクロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを包含する。 本明細書中、「1個もしくは2個のヘテロ原子を含む5員または6員の複素環 式基」という語は、ヘテロ原子が好ましくはN,OまたはSから選ばれるような 基、例えばピペリジン、ピロリジン、N−メチルピペラジンまたはモルホリンを 包含する。 本発明では、式1の3,4−ジアリールクロマンはそれの塩の形、例えば医薬 上許容される塩、特に酸付加塩、例えば有機酸および無機酸の塩の形で調製して もよい。そのような塩の例としては、有機酸の塩、例えば蟻酸、フマル酸、酢酸 、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、コハク酸、リン ゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸などの塩が挙げられる。適当な 無機酸の付加塩としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの塩 が挙げられる。酸付加塩は、適当な酸を含む適当な溶媒中で遊離塩基を処理し、 そして溶媒を蒸発させるかまたは別の方法で塩と溶媒とを分離することにより、 例えば結晶化により、得ることかできる。 本発明の方法の出発物質である式IIのシス−ラセミ体は、既知の方法、例えば Carney他への米国特許第3,340,276号、Bolgerへの米国特許第3,822,287号、およ びRay他,J.Med.Chem.19(1976),276-279に開示された方法(上記刊行物の内容は 参考として本明細書中に組み込まれる)に従って、調製することができる。式II の化合物は、対応するクロメンを、例えばパラジウム/炭素を使って、下記のス キームに従って水素化することによっても調製され得る。 本発明の方法に関連して、本発明の方法の第一段階での結晶化から残された( +)−シス鏡像体を、対応するクロメンに酸化できることがわかった。これは、 生産費を更に削減し且つ高い総収率を提供するので、本発明の方法の追加の利点 である。この酸化は、不活性溶媒(例えばキシレン、1−ブタノール、プロピレ ングリコールまたはエチレングリコール)中で且つ有機酸(例えば酢酸)または 無機酸(例えば塩酸)および補助酸化剤(例えば硫黄)の存在下でキノンを使っ て達成することができる。酸化剤としてクロラニルを使い、無機酸として塩酸を 使いそして溶媒としてエチレングリコールを使うのが好ましい。 本発明によれば、光学活性酸は好ましくは(−)−ジ−p−トルオイル酒石酸 である。この酸は、米国特許第4,447,662号明細書に記載の方法で使われる(+ )−ジ−p−トルオイル酒石酸よりもずっと安価である。これは本発明の方法を 既知方法よりも経済的にする。 本発明の方法を下記の非限定例においてより一層詳細に記載する。 実施例1シス−7−メトキシ−2,2−ジメチル−3−フェニル−4−{4−〔2−(ピ ロリジン−1−イル)エトキシ〕フェニル}クロマン 7−メトキシ−2,2−ジメチル−3−フェニル−4−{4− 〔2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ〕フェニル}−3−クロメン(25g) を60℃で酢酸(250ml)に溶かした。パラジウム/炭素触媒(2.5g,10%,50% 湿分)を加え、混合物を1気圧の水素圧で60℃にて24時間水素化した。触媒を濾 過して除去し、濾液を蒸発させて油状物を得た。その油状物をトルエン(100ml )に溶かし、そしてアルカリ性になるまで水酸化ナトリウム溶液(4M)で洗浄 した。水性相を分離し、別のトルエン(20ml)で抽出した。合わせた有機相を水 (2×50ml)で洗浄し、蒸発させて油状物を得た。この油状物をメタノール(10 0ml)に溶かし、水(200ml)を加えることによって結晶化させた。生成物を濾過 し、乾燥した。 収量28g(98%),m.p.118-119℃。生成物は1H-NMRと元素分析により同定した 。 実施例2(−)−シス−7−メトキシ−2,2−ジメチル−3−フェニル−4−{4−〔 2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ〕フェニル}クロマン(−)−O,O’ −ジトルオイル酒石酸塩 シス−7−メトキシ−2,2−ジメチル−3−フェニル−4−{4−〔2−( ピロリジン−1−イル)エトキシ〕フェニル}クロマン(109g)を50℃でメタノ ール(2l)に溶かした。(−)−O,O’−ジトルオイル酒石酸(54.1g)を 加え、次いで蟻酸(6.8ml)を加えた。溶液をゆっくりと32℃に冷却し、そして 種結晶を加えた。生成物は室温で一晩ゆっくり結晶化した。混合物を0℃に4時 間冷却し、濾過し、そしてメタノール(230ml)で洗浄した。鏡像体純度はキラ ルHPLCによると99%以上であると測定された。 キラルHPLC系:カラム:Chiradex 5,250×4mm(Merck)。溶離液:30%メタノー ル/緩衝液(1%酢酸トリエチルアンモニウム,pH=4.1)。 収量69g(78%),m.p.138-139℃。化合物の構造は1H-NMRと元素分析により確 認した。前記塩の組成は4:3であり、即ち塩基4モル対ジトルオイル酒石酸3 モルである。 遊離塩基の旋光度〔α〕D 20=−51.3°(c=無水エタノール中1%)。 実施例3(−)−トランス−7−メトキシ−2,2−ジメチル−3−フェニル−4−{4 −〔2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ〕フェニル}クロマンフマル酸水素 (−)−シス−7−メトキシ−2,2−ジメチル−3−フェニル−4−{4− 〔2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ〕フェニル}クロマン(−)−O,O ’−ジトルオイル酒石酸塩(66.3g)を、トルエン(330ml)、水(265ml)およ び炭酸ナトリウム(20.8g)の混合物中に懸濁した。塩がすべて溶けるまで混合 物を攪拌した。水性相を分離し、別の量のトルエン(65ml)で抽出した。合わせ た有機相を水で洗浄した(3×130ml)。共沸蒸留で水を除去することにより、 有機相を乾燥した。乾燥トルエン溶液にジメチルスルホキシド(66ml)と微粉砕 した水酸化カリウム(15.4g)を加えた。水を除去しながら混合物を加熱して還 流させた。還流は6時間維持した。反応混合物を室温に冷やし、水(200ml)を 加え、全ての塩が溶けるまで混合物を攪拌した。水性相を分離し、別の量のトル エン(135ml)で抽出した。有機相をプールし、水で洗浄し(2×200ml)、蒸発 させて油状物とした。この油状物を40℃のエタノール(135ml)に溶かし、40〜6 0℃でエタノール(265ml)中のフマル酸(9.1g)の溶液と混合した。混合物を周 囲温度で2時間攪拌し、次いで0℃で1時間攪拌した。生じた結晶を濾過し、乾 燥した。 キラルHPLCにより鏡像体純度が99.5%より高いと測定され、そしてレボルメロ キシフェン、即ちラセミ化合物セントクロマンのマイ ナス鏡像体、のフマル酸水素塩であると同定された。キラルHPLC系:カラム:Ch iradex 5,250×4mm(Merck)。溶離液:70%メタノール/緩衝液(0.25%酢酸ト リエチルアンモニウム,pH=5.2)。収量43g(85%),m.p.220℃(わずかな 分解を伴う)。化合物の構造は1H-NMRと元素分析により確認した。 実施例47−メトキシ−2,2−ジメチル−3−フェニル−4−{4−〔2−(ピロリジ ン−1−イル)エトキシ〕フェニル}−3−クロメン (−)−シス−7−メトキシ−2,2−ジメチル−3−フェニル−4−{4− 〔2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ〕フェニル}クロマン(−)−O,O ’−ジトルオイル酒石酸塩の結晶化からの濾液を蒸発させて油状物にした。この 油状物をトルエン(300ml)、水(300ml)および水酸化ナトリウム溶液(4M, 200ml)の混合物に溶かした。水性相を分離し、別の量のトルエン(100ml)で抽 出した。合わせたトルエン相を水で洗浄し、蒸発させて油状物(73g)を得た。 この油状物は放置しておくと固化した。 この固体の試料(1g)をキシレン(20ml,異性体の混合物)に溶かした。酢 酸(1ml)、クロラニル(0.5g)および硫黄(0.5g)を添加し、混合物を一晩 還流させた。水(50ml)と水酸化ナトリウム溶液(4M,20ml)を添加し、次い で亜ジチオン酸ナトリウム(2g)を添加した。混合物を5時間攪拌した。水性 相を分離し、有機相を、溶離剤としてメタノールを使った短いシリカカラム上で のクロマトグラフィーにより処理した。生成物を含む画分を合わせた。濃塩酸( 2ml)を加えた後、該溶液を蒸発乾固せしめた。 収量0.9g(90%),m.p.219℃(180〜190℃から褐変)。化合物の構造は1H-NM Rと元素分析により確認した。 実施例57−メトキシ−2,2−ジメチル−3−フェニル−4−{4−〔2−(ピロリジ ン−1−イル)エトキシ〕フェニル}−3−クロメン ラセミ体シス−7−メトキシ−2,2−ジメチル−3−フェニル−4−{4− 〔2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ〕フェニル]クロマンの分割から得ら れた濾液の(+)−と(−)−レボルメロキシフェンの混合物(670g)をトル エン(3l)に溶かした。濃塩酸(0.21l)を加え、共沸蒸留により混合物を乾 燥した。種結晶添加後、乾燥すると塩酸塩結晶がトルエン溶液から結晶化する。 混合物を20℃に冷却し、そして生成物を濾過し、乾燥した。収量650g,90%。 生成物(650g)とクロラニル(434g)をエチレングリコール(3.6l)に溶 かした。その溶液を反応が完了するまで90〜125℃で加熱した。125℃で3時間お よび90℃で72時間。混合物を20〜30℃に冷却し、そしてトルエン(8l)と水酸 化ナトリウム溶液(1.06l,36%)を加えた。混合物を10分間攪拌した後、有機 相を分離した。濃塩酸(0.36l)を有機相に加え、水−エチレングリコール−ト ルエンの混合物を、蒸留温度が蒸留器ヘッドで100℃に達するまで溶液から留出 させた。この混合物がまだ沸騰している間に混合物に種結晶を加えた。混合物を 20〜30℃に冷却し、生じた生成物を濾過しそしてトルエンで洗浄し(400ml×3 回)、乾燥した。 収量670g,93%。 エタノール−水からの前記塩基の結晶化により生成物を更に精製した。生成物 (670g)を60℃に加熱することによりエタノール(2.66l)と水(0.7l)の混 合物に溶かした。そこに水酸化ナトリウム溶液(121ml,36%)を加えた。混合 物を50〜60℃に維持しながら溶液に種結晶を入れた。混合物を約10℃に冷却し、 そして生 成物を濾過し、75%エタノールで洗浄し(300ml×3回)、乾燥した。収量520g ,79%。 実施例6シス−7−メトキシ−2,2−ジメチル−3−フェニル−4−{4−〔2−(ピ ロリジン−1−イル)エトキシ〕フェニル}クロマン 7−メトキシ−2,2−ジメチル−3−フェニル−4−{4−〔2−(ピロリ ジン−1−イル)エトキシ〕フェニル}−3−クロメン(1kg)を60℃に加熱し て酢酸(10l)に溶かした。パラジウム/炭素触媒(10%,50%湿分,100g)を 加え、混合物を2〜3気圧の水素圧で60℃にて24時間水素化した。混合物を40〜 50℃に冷却し、触媒を濾過して除去した。濾液を真空中で蒸発させて油状物を得 た。その油状物を2−プロパノール(4l)に溶かし、混合物のpHを10〜11に調 整するために水酸化ナトリウム溶液(約1.2l,36%)を加えた。溶液に40〜50 ℃で種結晶を加えた。混合物を約5℃に冷却し、生成物を濾過し、水(3l)で 洗浄し、そして50℃で乾燥した。収量0.9kg,95%。 実施例7(−)−トランス−7−メトキシ−2,2−ジメチル−3−フェニル−4−{4 −〔2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ〕フェニル}クロマンフマル酸水素 (−)−シス−7−メトキシ−2,2−ジメチル−3−フェニル−4−{4− 〔2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ〕フェニル}クロマン(−)−O,O ’−ジトルオイル酒石酸塩(15.4g)をトルエン(77ml)、水(62ml)および炭 酸ナトリウム(4.8g)の混合物中に懸濁した。塩がすべて溶けるまで混合物を攪 拌した。水性相を分離し、追加量のトルエン(20ml)で抽出した。合わせた有機 相を水で洗浄した(3×20ml)。有機相を蒸発させて油状物を得た。 この油状物をN−メチルピロリドン(3.3ml)とトルエン(80ml)に溶かした。 そこにカリウムtert−ブトキシド(1.2g)を加え、そして混合物から水を留去 しなから混合物を加熱して還流させた。還流は6時間続けた。反応混合物を室温 に冷やし、水(45ml)を加え、全ての塩が溶けるまで混合物を攪拌した。水性相 を分離し、追加量のトルエン(40ml)で抽出した。有機相をプールし、水で洗浄 し(2×50ml)、蒸発させて油状物とした。この油状物を40℃のエタノール(16 ml)に溶かし、60℃でエタノール(31ml)中のフマル酸(4.2g)の懸濁液と混 合した。混合物を攪拌し、次いで追加のエタノール(47ml)を加え、そして混合 物を3時間還流させた。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。生じた結晶を濾過し 、乾燥した。収量9.9g(85%),m.p.220-220℃(わずかな分解を伴う)。化 合物の構造は1H-NMRと元素分析により確認した。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION          Method for preparing (−)-3,4-transagearylchroman                                Field of the invention   The present invention provides a compound of formula I: [In the above formula, R1, RFourAnd RFiveAre individually hydrogen, hydroxy, halogen, trifle Oromethyl, C1-6Alkyl, C1-6Alkoxy or -O- (CHTwo)n-NR6 R7Where n is an integer in the range 1-6 and R6And R7Is individually C1 -6 Alkyl or R6And R7Together with the N atom form one or two A saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group containing two heteroatoms, The heterocyclic group is C1-6Alkyl; and RTwoAnd RThreeIs individual Separately hydrogen or C1-6Alkyl) (-)-3,4-trans-diarylchroman represented by and salts thereof A novel and advantageous process for the preparation of   The present invention relates to (+,-)-3,4-cis-diaryl chromates in an inert organic solvent. Is reacted with a chiral acid such as (-)-di-p-toluoyltartaric acid to form the crystalline form A chiral acid salt of the (-)-3,4-cis enantiomer of, for example, (-)-di-p-toluoi The crystalline salt is subjected to hydrolysis and an inert aprotic solution is obtained. The (-)-3,4-cis enantiomer was converted to (-)-3,4-trans using a strong base in a medium. A method comprising displacing to an enantiomer is provided.   The present invention also provides novel intermediates of formula III useful for the preparation of compounds of formula I:(In the above formula, R1, RTwo, RThree, RFourAnd RFiveIs as defined above) Or its salts.                                Background of the Invention   U.S. Pat.No. 5,280,040 arises for osteoporosis or other conditions. 3,4-Diarylchromans and their salts useful for treating bone loss Is disclosed. Further, PCT / DK96 / 00014 discloses that those compounds are high lipoprotein Hyperemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia or fibrillation It is disclosed as being useful for treating pulse sclerosis or for anticoagulant treatment. PCT / DK96 / 00015 discloses that these compounds are used for gynecological diseases such as endometriosis, irregular bleeding, For the treatment of endometrial cancer, polycystic ovary syndrome and anovulatory bleeding, It is disclosed that it is useful for inducing non-thinning. These compounds are used in gynecomastia, Fully useful for vasodilation (PCT / DK96 / 00012, PCT / DK96 respectively) / 00011 and PCT / DK96 / 00013), as well as for Alzheimer's disease It is also known to have a useful effect (PCT / DK96 / 00010).   A method for preparing (+,-)-3,4-trans-dialchroman is described in U.S. Pat. 3,822,287 and Suprabhat Ray et al. Med. Chem. 19, 276 (1976). (+,-)-3,4-trans isomer Is catalyzed with an organometallic base as described in U.S. Pat.No. 3,822,287. By conversion of the (+,-)-3,4-cis isomer by rearrangement.   (+,-)-3,4-trans-7-methoxy-2,2-dimethyl-3-fe Nyl-4- {4- [2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy] phenyl} chroma No. 4,447,622 describes a method for resolving optical enantiomers of benzene. According to this method, (+,-)-3,4-trans-7-methoxy-2,2-di- Methyl-3-phenyl-4- {4- [2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy] Phenyl dichroman is combined with di-p-toluoyltartaric acid monohydrate in a protic solvent. React, subject the reaction mixture to fractional crystallization, and subject the crystalline salt to alkaline hydrolysis. To give the desired enantiomer.   Example 1 of U.S. Pat. No. 4,447,622 is represented by the following formula (-)-. The preparation of the 3,4-trans enantiomer is described:   When using the method disclosed in U.S. Pat. No. 4,447,622, the desired (-)- The 3,4-trans enantiomer is less than 80% ee (enantiomeric excess) after the first crystallization. It can only be obtained with low chiral purity. Apply several enantiomers to increase chiral purity Must be crystallized.   Accordingly, an object of the present invention is to provide (-)-3,4-tola To provide a new and improved method for the preparation of enantiomers. Applicable to mass production, providing good yield and high purity, and reducing production costs.   Another object of the present invention is to provide novel intermediates of formula III which are useful for the preparation of compounds of formula I To provide.                             Detailed description of the invention   (-)-3,4-trans compound of the compound of formula I:[In the above formula, R1, RFourAnd RFiveAre individually hydrogen, hydroxy, halogen, trifle Oromethyl, C1-6Alkyl, C1-6Alkoxy or -O- (CHTwo)n-NR6 R7Where n is an integer in the range 1-6 and R6And R7Is individually C1 -6 Alkyl or R6And R7Together with the N atom form one or two A saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group containing two heteroatoms, The heterocyclic group is C1-6Alkyl; and RTwoAnd RThreeIs individual Separately hydrogen or C1-6Alkyl) The process of the present invention provides a cis-racemic form of a compound of formula II: (In the above formula, R1, RTwo, RThree, RFourAnd RFiveIs as defined above) Or its salt is treated with a chiral acid in an inert organic solvent; (-)-3,4-cis Crystallizing the enantiomeric chiral acid salt; hydrolyzing the optically active acid salt; resulting (-) The -3,4-cis enantiomer was treated with a strong base in an aprotic solvent to give Rearrange to the corresponding (-)-3,4-trans enantiomer of the formula; and optionally Forming the salt thereof.   In a preferred embodiment, the (-)-3,4-trans compound of the formula I according to the invention:[In the above formula, R1, RFourAnd RFiveAre individually hydrogen, hydroxy, halogen, trifle Oromethyl, C1-6Alkyl, C1-6Alkoxy or -O- (CHTwo)n-NR6 R7Where n is an integer in the range 1-6 and R6And R7Is individually C1 -6 Alkyl or R6And R7Together with the N atom form one or two A saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group containing two heteroatoms, The heterocyclic group is C1-6Alkyl; and RTwoAnd RThreeIs individual Separately hydrogen or C1-6Alkyl) Or a method of preparing a salt thereof, wherein the compound of formula II is in the cis-racemic form: (In the above formula, R1, RTwo, RThree, RFourAnd RFiveIs as defined above) Or its salt with (-)-di-p-toluoyltartaric acid in an inert organic solvent The resulting (-)-3,4-cis enantiomer of (-)-di-p-toluoyl of formula III Tartrate:(In the above formula, R1, RTwo, RThree, RFourAnd RFiveIs as defined above) Is crystallized; the optically active acid salt is hydrolyzed; The enantiomer was treated with a strong base in an aprotic solvent to give the corresponding Rearrangement to the (-)-3,4-trans enantiomer; Comprising the steps of:   Further, the present invention provides an intermediate compound of formula III (In the above formula, R1, RTwo, RThree, RFourAnd RFiveIs as defined above) and About its salt. The intermediates of formula III are useful for preparing compounds of formula I Some of the compounds of formula I have the same pharmaceutical activity as the compounds of formula I.   A preferred embodiment of the compound of formula III is (-)-Di-p-toluoyl tartrate having the formula:   Preferred intermediates of formula III according to the invention include R1Is hydroxy or C1-6Al Coxy, especially those that are methoxy. Further, RTwoAnd RThreeIs preferably Are the same, and C1-6Alkyl, especially methyl; RFourIs preferably hydrogen And RFiveIs preferably -O- (CHTwo)n-NR6R7Where n Is 2 and R6And R7Represents one or two hetero atoms together with the N atom Containing atoms and optionally C1-6May be substituted by alkyl, It is a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group. In a particularly preferred embodiment , R1Is in position 7 and hydroxy or C1-6Alkoxy, especially methoxy RTwoAnd RThreeAre each methyl, and RFourIs hydrogen and RFiveIs in fourth place To 2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy.   A preferred embodiment of the intermediate of formula III is 3,4-cis-7-methoxy-2,2-dimethyl Tyl-3-phenyl-4- {4- [2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy] f Enyl dichroman or a salt thereof.   Surprisingly, the compound of formula III has 99% ee (enantiomeric excess) without further crystallization (−)-3, without any loss of chiral purity Stereoselective conversion of 4-cis enantiomer to the corresponding (-)-3,4-trans enantiomer We found that rank was possible.   According to the method disclosed in U.S. Pat.No. 4,447,622, several crystallizations (-)-3,4-trans enantiomer with chiral purity higher than 80% ee You.   The yield of the (-)-3,4-trans enantiomer obtained by the method of the present invention is , Much higher than the yields obtained by known methods.   The method of the present invention is illustrated by the following Scheme 1: Scheme 1.R1, RTwo, RThree, RFourAnd RFiveIs as defined above.   In the first step, the cis-racemate of formula II is prepared in an inert organic solvent, for example tartaric acid. , Lactic acid, mandelic acid, dibenzoyltartaric acid, camphorsulfonic acid or (-) -Reacting with a chiral acid such as di-p-toluoyltartaric acid. (-)-Di-p- Toluoyltartaric acid is the preferred chiral acid. (-)-3,4 of the obtained formula III Crystallizing the optically active acid salt of the cis enantiomer from the reaction mixture by cooling.   Inert organic solvents include any such solvents that are not attacked by the above conditions Can be used, for example C1-6Alkanol or water and tetrahydrof Mixtures with run, acetone or acetonitrile can be used. Organic solvent C as a medium1-6Alkanols such as methanol, ethanol or propanol It is preferable to use   In the second step of the above scheme, the optically active salt of the (-)-3,4-cis enantiomer is used. To give the (-)-3,4-cis enantiomer and then in an aprotic solvent To a (-)-3,4-trans enantiomer by treatment with a strong base of You. The treatment with a strong base is usually carried out by heating the mixture preferably to 80 to 110 ° C. You.   It is not necessary to isolate the (-)-3,4-cis enantiomer prior to rearrangement. By strong base The treatment can be carried out directly in the organic phase resulting from the hydrolysis. Desired mirror The enantiomer may be isolated as a salt.   As the hydrolyzing agent, usually a weak base such as aqueous ammonia, sodium carbonate, Potassium carbonate is used.   Potassium bases for rearrangement include potassium hydroxide, sodium hydroxide, metal alcohol Cid, such as sodium methoxide, sodium ethoxide or potassium-t -Butoxide, sodium hydride, alkyllithium, such as n-butyllithium And sec-butyllithium; metal amides such as sodium amide, magne Cium diiso Propylamide and lithium diisopropylamide can be used . Preferred strong bases are potassium hydroxide and potassium t-butoxide. Most preferred A new strong base is potassium t-butoxide.   Preferred aprotic solvents are dimethyl sulfoxide (DMSO), Lumamide, N-methylpyrrolidone (NMP) and toluene or a combination thereof It is a match. NMP / toluene and toluene / DMSO combinations are preferred.   To obtain more economical methods and better separation, chiral acids such as (-)-di -A portion of p-toluoyltartaric acid is replaced with a weak organic acid such as formic acid or fumaric acid. It is preferable to switch.   Formic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid and the like can be used as the organic acid. ant Acids are preferred.   Preferred compounds prepared by the method of the present invention include R1But hydroxy Or C1-6Alkoxy, especially methoxy. Further, RTwoAnd RThree Are preferably the same and C1-6Alkyl, especially methyl; RFourIs preferred Is hydrogen; and RFiveIs preferably -O- (CHTwo)n-NR6R7And Where n is 2 and R6And R7Is one or two together with the N atom And optionally a heteroatom1-6May be substituted with alkyl, It is a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group. In a particularly preferred embodiment , R1Is in position 7 and hydroxy or C1-6Alkoxy, especially methoxy RTwoAnd RThreeAre each methyl, and RFourIs hydrogen and RFiveIs in fourth place To 2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy.   A preferred embodiment of the present invention is a 3,4- Cis-7-methoxy-2,2-dimethyl-3-phenyl Ru-4- {4- [2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy] phenyl} chroman Or (-)-3R, 4R-trans-7-methoxy-, prepared from a salt thereof. 2,2-dimethyl-3-phenyl-4- {4- [2- (pyrrolidin-1-yl) Ethoxy] phenyl dichroman (referred to herein as revolmeloxifen) ) Or a salt thereof. Scheme 2.   In Schemes 1 and 2 above, compounds of Formula III and Formula (iii) are exemplified For purposes only (-)-di-p-toluoyl tartrate It is shown. However, the invention is in no way limited to this, It is intended to include any chiral acid salt of the (-)-3,4-cis enantiomer.   In a particularly preferred embodiment, (-)-3R, 4R-trans-7-methoxy-2, 2-dimethyl-3-phenyl-4- {4- [2- (pyrrolidin-1-yl) ethoate Xy] phenyl dichroman is isolated as hydrogen fumarate.   (-)-3R, 4R-trans-7-methoxy-2,2-dimethyl-3-fe Nyl-4- {4- [2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy] phenyl} chroma In the preparation of the compound, the preferred solvent for the reaction with (-)-di-p-toluoyltartaric acid is Methanol.   In a further preferred embodiment, the present invention relates to (-)-3,4-trans-2,2-dimethyl Ru-3-phenyl-4- {4- [2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy] fe Provided is a method for preparing nil} -7-hydroxychroman.   As used herein, "C1-6Alkanol is methanol, ethanol , Propanol, isopropanol, butanol and the like.   As used herein, "C1-6“Alkyl” is a straight chain containing from 1 to 6 carbon atoms. Chain and branched chain alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl N-butyl, tert-butyl, n-amyl, sec-amyl, n-hexyl, -Ethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl and the like.   As used herein, "C1-6"Alkoxy" contains 1 to 6 carbon atoms Linear and branched alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, Isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, n-amyloxy, sec-A Miloxy, n-hexyl Oxy, 2-ethylbutoxy, 2,3-dimethylbutoxy and the like.   "Halogen" includes chloro, fluoro, bromo and iodo.   As used herein, the term "5- or 6-membered heterocycle containing one or two heteroatoms" The term "formula group" means that the heteroatom is preferably selected from N, O or S. Groups such as piperidine, pyrrolidine, N-methylpiperazine or morpholine Include.   According to the present invention, the 3,4-diarylchroman of Formula 1 is in the form of a salt thereof, such as a medicament Prepared in the form of the above acceptable salts, especially acid addition salts, for example salts of organic and inorganic acids. Is also good. Examples of such salts include salts of organic acids, for example, formic acid, fumaric acid, acetic acid , Propionic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, oxalic acid, succinic acid, phosphorus Salts such as goic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, salicylic acid and the like can be mentioned. Appropriate Examples of the addition salts of inorganic acids include salts such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and phosphoric acid. Is mentioned. The acid addition salt is treated with a free base in a suitable solvent containing a suitable acid, And by evaporating the solvent or otherwise separating the salt and solvent, For example, it can be obtained by crystallization.   The cis-racemate of formula II, which is the starting material for the process of the invention, can be prepared by known methods, for example, U.S. Patent No. 3,340,276 to Carney et al., U.S. Patent No. 3,822,287 to Bolger, and And Ray et al.J.Med.Chem.19(1976), 276-279 (the content of the above publication is (Incorporated herein by reference). Formula II The compound of the formula below can be used to convert the corresponding chromene, for example using palladium / carbon, It can also be prepared by hydrogenating according to the scheme.   In connection with the method of the present invention, the crystallization in the first stage of the method of the present invention was left ( It was found that the +)-cis enantiomer could be oxidized to the corresponding chromene. this is, Additional advantages of the method of the present invention as it further reduces production costs and provides a high overall yield It is. This oxidation is carried out in an inert solvent (eg, xylene, 1-butanol, Glycol or ethylene glycol) and an organic acid (eg, acetic acid) or Using quinone in the presence of an inorganic acid (eg, hydrochloric acid) and a co-oxidant (eg, sulfur) Can be achieved. Use chloranil as oxidizing agent and hydrochloric acid as inorganic acid It is preferred to use and use ethylene glycol as solvent.   According to the invention, the optically active acid is preferably (-)-di-p-toluoyltartaric acid It is. This acid is used in the manner described in US Pat. No. 4,447,662 (+ ) -Di-p-toluoyltartaric acid is much cheaper. This makes the method of the present invention Be more economical than known methods.   The method of the present invention is described in further detail in the following non-limiting examples. Example 1Cis-7-methoxy-2,2-dimethyl-3-phenyl-4- {4- [2- (pi Loridin-1-yl) ethoxy] phenyl dichroman   7-methoxy-2,2-dimethyl-3-phenyl-4- {4- [2- (Pyrrolidin-1-yl) ethoxy] phenyl} -3-chromene (25 g) Was dissolved in acetic acid (250 ml) at 60 ° C. Palladium / carbon catalyst (2.5g, 10%, 50% Was added and the mixture was hydrogenated at 60 ° C. at 1 atm hydrogen pressure for 24 hours. Filter the catalyst Filtered off and the filtrate was evaporated to an oil. Toluene (100 ml) ) And washed with sodium hydroxide solution (4M) until alkaline did. The aqueous phase was separated and extracted with another portion of toluene (20 ml). Combined organic phase with water (2 × 50 ml) and evaporated to an oil. This oily substance was treated with methanol (10 0 ml) and crystallized by adding water (200 ml). Filter the product And dried. Yield 28 g (98%), m.p. 118-119 ° C. The product is1Identified by H-NMR and elemental analysis . Example 2(-)-Cis-7-methoxy-2,2-dimethyl-3-phenyl-4- {4- [ 2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy] phenyl {chroman (-)-O, O ' -Dittle oil tartrate   Cis-7-methoxy-2,2-dimethyl-3-phenyl-4- {4- [2- ( Pyrrolidin-1-yl) ethoxy] phenyl dichroman (109 g) at 50 ° C. (2 liters). (-)-O, O'-Ditoluoyltartaric acid (54.1 g) Then, formic acid (6.8 ml) was added. Cool the solution slowly to 32 ° C, and Seed crystals were added. The product crystallized slowly at room temperature overnight. Mixture at 0 ° C for 4 hours Cooled down, filtered and washed with methanol (230ml). Enantiomeric purity is Kira It was determined to be greater than 99% by HPLC. Chiral HPLC system: Column: Chiradex 5, 250 × 4 mm (Merck). Eluent: 30% methanol / Buffer (1% triethylammonium acetate, pH = 4.1). Yield 69 g (78%), m.p. 138-139 ° C. The structure of the compound is1Confirmed by H-NMR and elemental analysis I accepted. The composition of the salt is 4: 3, i.e., 4 moles base to 3 ditoluoyltartaric acid. Is a mole. Optical rotation of free base [α]D 20= -51.3 ° (c = 1% in absolute ethanol). Example 3(-)-Trans-7-methoxy-2,2-dimethyl-3-phenyl-4- {4 -[2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy] phenyl} chromanfumarate salt   (-)-Cis-7-methoxy-2,2-dimethyl-3-phenyl-4- {4- [2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy] phenyl} chroman (-)-O, O '-Ditoluoyl tartrate (66.3 g) was added to toluene (330 ml), water (265 ml) and And sodium carbonate (20.8 g). Mix until all salts are dissolved Stirred material. The aqueous phase was separated and extracted with another amount of toluene (65ml). Matching The organic phase was washed with water (3 × 130 ml). By removing water by azeotropic distillation, The organic phase was dried. Dimethyl sulfoxide (66ml) and pulverized in dry toluene solution Potassium hydroxide (15.4 g) was added. Heat the mixture while removing water to return Let it flow. Reflux was maintained for 6 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, and water (200 ml) was added. In addition, the mixture was stirred until all salts were dissolved. Separate the aqueous phase and separate Extracted with ene (135 ml). The organic phases are pooled, washed with water (2 × 200 ml) and evaporated It was made oily. This oil was dissolved in ethanol (135 ml) at 40 ° C. At 0 ° C. it was mixed with a solution of fumaric acid (9.1 g) in ethanol (265 ml). Around the mixture Stirred at ambient temperature for 2 hours then at 0 ° C. for 1 hour. The resulting crystals are filtered and dried. Dried.   Enantiomeric purity was determined to be greater than 99.5% by chiral HPLC, and Xyphen, a racemic compound of St. chroman The eggplant enantiomer was identified as hydrogen fumarate. Chiral HPLC system: Column: Ch iradex 5,250 × 4mm (Merck). Eluent: 70% methanol / buffer (0.25% acetic acid Triethylammonium, pH = 5.2). Yield 43 g (85%), m.p. 220 ℃ (slight With decomposition). The structure of the compound is1Confirmed by H-NMR and elemental analysis. Example 47-methoxy-2,2-dimethyl-3-phenyl-4- {4- [2- (pyrrolidine 1-yl) ethoxy] phenyl} -3-chromene   (-)-Cis-7-methoxy-2,2-dimethyl-3-phenyl-4- {4- [2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy] phenyl} chroman (-)-O, O The filtrate from the crystallization of '-ditoluoyl tartrate was evaporated to an oil. this The oil was dissolved in toluene (300 ml), water (300 ml) and sodium hydroxide solution (4M, 200 ml). Separate the aqueous phase and extract with another volume of toluene (100 ml). Issued. The combined toluene phases were washed with water and evaporated to give an oil (73g). The oil solidified on standing.   A sample (1 g) of this solid was dissolved in xylene (20 ml, mixture of isomers). vinegar Acid (1 ml), chloranil (0.5 g) and sulfur (0.5 g) are added and the mixture is allowed to stand overnight. Reflux. Water (50 ml) and sodium hydroxide solution (4M, 20 ml) were added. Sodium dithionite (2 g) was added. The mixture was stirred for 5 hours. aqueous The phases were separated and the organic phase was separated on a short silica column using methanol as eluent. Chromatography. The fractions containing the product were combined. Concentrated hydrochloric acid ( (2 ml) was added and the solution was evaporated to dryness. Yield 0.9 g (90%), m.p. 219 ° C (browning from 180-190 ° C). The structure of the compound is1H-NM Confirmed by R and elemental analysis. Example 57-methoxy-2,2-dimethyl-3-phenyl-4- {4- [2- (pyrrolidine 1-yl) ethoxy] phenyl} -3-chromene   Racemic cis-7-methoxy-2,2-dimethyl-3-phenyl-4- {4- [2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy] phenyl] chroman The mixture (670 g) of the (+)-and (-)-levormeloxifene of the filtrate obtained was subjected to toluene. Dissolved in ene (31). Add concentrated hydrochloric acid (0.21 l) and dry the mixture by azeotropic distillation. Dried. After seeding and drying, the hydrochloride crystals crystallize from the toluene solution. The mixture was cooled to 20 ° C. and the product was filtered and dried. Yield 650 g, 90%.   Dissolve the product (650 g) and chloranil (434 g) in ethylene glycol (3.6 l) I did it. The solution was heated at 90-125 C until the reaction was completed. 3 hours at 125 ° C And 72 hours at 90 ° C. The mixture was cooled to 20-30 ° C and toluene (8 l) and hydroxyl Sodium chloride solution (1.06 l, 36%) was added. After stirring the mixture for 10 minutes, the organic The phases were separated. Add concentrated hydrochloric acid (0.36 l) to the organic phase and add water-ethylene glycol Distill the mixture of ruene out of solution until the distillation temperature reaches 100 ° C at the still head I let it. The mixture was seeded while the mixture was still boiling. The mixture Cool to 20-30 ° C., filter the resulting product and wash with toluene (400 ml × 3 Times) and dried. Yield 670 g, 93%.   The product was further purified by crystallization of the base from ethanol-water. Product (670 g) was heated to 60 ° C to mix ethanol (2.66 l) and water (0.7 l). Dissolved in the compound. To this was added a sodium hydroxide solution (121 ml, 36%). mixture The solution was seeded while maintaining the mass at 50-60 ° C. Cool the mixture to about 10 ° C, And raw The product was filtered, washed with 75% ethanol (3 × 300 ml) and dried. Yield 520g , 79%. Example 6Cis-7-methoxy-2,2-dimethyl-3-phenyl-4- {4- [2- (pi Loridin-1-yl) ethoxy] phenyl dichroman   7-methoxy-2,2-dimethyl-3-phenyl-4- {4- [2- (pyrroli (Gin-1-yl) ethoxy] phenyl} -3-chromene (1 kg) was heated to 60 ° C. And dissolved in acetic acid (10 l). Palladium / carbon catalyst (10%, 50% moisture, 100g) In addition, the mixture was hydrogenated at 60 ° C. at a hydrogen pressure of 2-3 atmospheres for 24 hours. Mix 40 ~ Cooled to 50 ° C. and filtered off catalyst. The filtrate was evaporated in vacuo to give an oil Was. Dissolve the oil in 2-propanol (4 l) and adjust the pH of the mixture to 10-11. Sodium hydroxide solution (about 1.2 l, 36%) was added for conditioning. 40-50 in solution Seed crystals were added at ° C. The mixture was cooled to about 5 ° C., the product was filtered and washed with water (3 l). Washed and dried at 50 ° C. Yield 0.9 kg, 95%. Example 7(-)-Trans-7-methoxy-2,2-dimethyl-3-phenyl-4- {4 -[2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy] phenyl} chromanfumarate salt   (-)-Cis-7-methoxy-2,2-dimethyl-3-phenyl-4- {4- [2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy] phenyl} chroman (-)-O, O '-Ditoluoyl tartrate (15.4 g) in toluene (77 ml), water (62 ml) and charcoal Suspended in a mixture of sodium acid (4.8 g). Stir the mixture until all the salt is dissolved. Stirred. The aqueous phase was separated and extracted with an additional amount of toluene (20 ml). Organic combined The phases were washed with water (3x20ml). The organic phase was evaporated to give an oil. This oil was dissolved in N-methylpyrrolidone (3.3ml) and toluene (80ml). Thereto was added potassium tert-butoxide (1.2 g), and water was distilled off from the mixture. The mixture was then heated to reflux. Reflux continued for 6 hours. Bring the reaction mixture to room temperature And water (45 ml) was added and the mixture was stirred until all the salts had dissolved. Aqueous phase Was separated and extracted with an additional amount of toluene (40 ml). Pool the organic phase and wash with water (2 × 50 ml) and evaporated to an oil. This oil was dissolved in ethanol at 40 ° C (16 dissolved at 60 ° C with a suspension of fumaric acid (4.2 g) in ethanol (31 ml). I combined. Stir the mixture, then add additional ethanol (47 ml) and mix The material was refluxed for 3 hours. The mixture was stirred overnight at ambient temperature. The resulting crystals are filtered And dried. Yield 9.9 g (85%), m.p. 220-220 ° C (with slight decomposition). Conversion The structure of the compound1Confirmed by H-NMR and elemental analysis.

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Claims (1)

【特許請求の範囲】 1. 式I: 〔上式中、R1,R4およびR5は個別に水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフル オロメチル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたは−O−(CH2n−NR6 7であり、ここでnは1〜6の範囲の整数であり、そしてR6とR7は個別にC1 -6 アルキルであるか、またはR6とR7がN原子と一緒になって、1個もしくは2 個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5員または6員の複素環式基であり、 前記複素環式基はC1-6アルキルで置換されることがあり;そしてR2とR3は個 別に水素またはC1-6アルキルである〕 により表される(−)−3,4−トランス化合物またはそれの塩の調製方法であ って、式IIの化合物のシス−ラセミ体: (上式中、R1,R2,R3,R4およびR5は上記に定義した通りである) またはその塩を、不活性有機溶媒中でキラル酸で処理し;(−)−3,4−シス 鏡像体のキラル酸塩を結晶化し;光学活性酸塩を加水分解し;生じた(−)−3 ,4−シス鏡像体を、非プロトン性溶媒中での強塩基による処理により、上記式 Iの対応する(−)−3,4−トランス鏡像体に転位させ;そして所望によりそ れの塩を形成させることを含んで成る方法。 2. R1がヒドロキシまたはC1-6アルコキシであり;R2およびR3が同じであ りそしてC1-6アルキルであり;R4が水素であり;そしてR5が−O−(CH2n −NR67であり、ここでnは2でありそしてR6とR7はN原子と一緒になっ て、1個もしくは2個のヘテロ原子を含みそして場合によりC1-6アルキルによ り置換されていることがある、飽和または不飽和の5員または6員の複素環式基 である、請求項1に記載の方法。 3. R1が7位にありそしてR5が4位にある、請求項1または2のいずれか 一項に記載の方法。 4. R1がメトキシである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。 5. R1がヒドロキシである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。 6. R2がメチルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。 7. R3がメチルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。 8. R4が水素である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。 9. R5がピロリジノエトキシである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の 方法。 10.(−)−3R,4R−トランス−7−メトキシ−2,2−ジメチル−3− フェニル−4−{4−〔2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ〕フェニル}ク ロマンまたはその塩が、3,4−シス−7−メトキシ−2,2−ジメチル−3− フェニル−4−{4−〔2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ〕フェニル}ク ロマンまたはその塩から調製される、請求項1に記載の方法。 11.(−)−3R,4R−トランス−7−メトキシ−2,2−ジメチル−3− フェニル−4−{4−〔2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ〕フェニル}ク ロマンがフマル酸水素塩として単離される、請求項10に記載の方法。 12.前記キラル酸との反応が、C1-6アルカノール中またはそれと水、テトラ ヒドロフラン、アセトンもしくはアセトニトリルとの混合物中で行われる、請求 項1〜11のいずれか一項に記載の方法。 13.前記キラル酸が(−)−ジ−p−トルオイル酒石酸である、請求項1〜12 に記載の方法。 14.前記(−)−ジ−p−トルオイル酒石酸との反応がC1-6アルカノール中 で行われる、請求項13に記載の方法。 15.前記(−)−ジ−p−トルオイル酒石酸との反応がメタノール中で行われ る、請求項14に記載の方法。 16.(−)−3,4−シス鏡像体から(−)−3,4−トランス鏡像体への転 位が、ジメチルスルホキシドとトルエン中で水酸化カリウムを使って行われる、 上記請求項のいずれか一項に記載の方法。 17.(−)−3,4−シス鏡像体から(−)−3,4−トランス鏡像体への転 位が、N−メチルピロリドンとトルエン中でカリウムt−ブトキシドを使って行 われる、上記請求項のいずれか一項に記載の方法。 18.式IIのシス−ラセミ体が、対応する3−クロメンの水素化に より得られる、上記請求項のいずれか一項に記載の方法。 19.前記3−クロメンが、対応する(+)−3,4−シス−クロマンの酸化に より得られる、請求項18に記載の方法。 20.前記酸化が、酢酸の存在下でキシレン中でクロラニルと硫黄を使って行わ れる、請求項19に記載の方法。 21.前記酸化が、シス−クロマンの塩酸塩に対してエチレングリコール中でク ロラニルを使って行われる、請求項19に記載の方法。 22.式III: (上式中、R1,R4およびR5は個別に水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフル オロメチル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたは−O−(CH2n−NR67であり、ここでnは1〜6の範囲の整数であり、そしてR6とR7は個別にC1 -6 アルキルであるか、またはR6とR7がN原子と一緒になって、1個もしくは2 個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5員または6員の複素環式基であり、 前記複素環式基はC1-6アルキルで置換されることがあり;そしてR2とR3は個 別に水素またはC1-6アルキルである) により表される(−)−3,4−シス鏡像体;またはその塩。 23.下式: を有する(−)−ジ−p−トルオイル酒石酸塩である、請求項22に記載の化合物 。 24.R1がヒドロキシまたはC1-6アルコキシであり;R2およびR3が同じであ りそしてC1-6アルキルであり;R4が水素であり;そしてR5が−O−(CH2n −NR67であり、ここでnは2でありそしてR6とR7はN原子と一緒になっ て、1個もしくは2個のヘテロ原子を含みそして場合によりC1-6アルキルによ り置換されていることがある、飽和または不飽和の5員または6員の複素環式基 である、請求項22または23のいずれか一項に記載の化合物。 25.R1が7位にありそしてR5が4位にある、請求項22〜24のいずれか一項に 記載の化合物。 26.R1がメトキシである、請求項22〜25のいずれか一項に記載の化合物。 27.R1がヒドロキシである、請求項22〜25のいずれか一項に記載の化合物。 28.R2がメチルである、請求項22〜27のいずれか一項に記載の化合物。 29.R3がメチルである、請求項22〜28のいずれか一項に記載の化合物。 30.R4が水素である、請求項22〜29のいずれか一項に記載の化合物。 31.R5がピロリジノエトキシである、請求項22〜30のいずれか一項に記載の 化合物。 32.3,4−シス−7−メトキシ−2,2−ジメチル−3−フェニル−4−{ 4−〔2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ〕フェニル}クロマンまたはその 塩である、請求項22または23に記載の化合物。[Claims]   1. Formula I: [In the above formula, R1, RFourAnd RFiveAre individually hydrogen, hydroxy, halogen, trifle Oromethyl, C1-6Alkyl, C1-6Alkoxy or -O- (CHTwo)n-NR6 R7Where n is an integer in the range 1-6 and R6And R7Is individually C1 -6 Alkyl or R6And R7Together with the N atom form one or two A saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group containing two heteroatoms, The heterocyclic group is C1-6Alkyl; and RTwoAnd RThreeIs individual Separately hydrogen or C1-6Alkyl) A method for preparing a (-)-3,4-trans compound represented by or a salt thereof Thus, the cis-racemic form of the compound of formula II: (In the above formula, R1, RTwo, RThree, RFourAnd RFiveIs as defined above) Or its salt is treated with a chiral acid in an inert organic solvent; (-)-3,4-cis Crystallizing the enantiomeric chiral acid salt; hydrolyzing the optically active acid salt; resulting (-)-3 , 4-cis enantiomer was treated with a strong base in an aprotic solvent to give Rearrange to the corresponding (-)-3,4-trans enantiomer of I; Forming a salt thereof.   2. R1Is hydroxy or C1-6R is alkoxy;TwoAnd RThreeAre the same And then C1-6Alkyl; RFourIs hydrogen; and RFiveIs -O- (CHTwo)n -NR6R7Where n is 2 and R6And R7Is with the N atom Containing one or two heteroatoms and optionally1-6By alkyl Saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group which may be substituted The method of claim 1, wherein   3. R1Is in position 7 and RFiveIs in position 4 or 3. A method according to claim 1.   4. R1Is a methoxy.   5. R1Is a hydroxy.   6. RTwoThe method according to any one of claims 1 to 5, wherein is methyl.   7. RThreeIs a methyl.   8. RFourIs hydrogen. 8. A method according to any one of claims 1 to 7, wherein is hydrogen.   9. RFiveIs pyrrolidinoethoxy, according to any one of claims 1 to 8, Method.   Ten. (-)-3R, 4R-trans-7-methoxy-2,2-dimethyl-3- Phenyl-4- {4- [2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy] phenyl} Roman or a salt thereof is 3,4-cis-7-methoxy-2,2-dimethyl-3- Phenyl-4- {4- [2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy] phenyl} 2. The method of claim 1, wherein the method is prepared from romance or a salt thereof.   11. (-)-3R, 4R-trans-7-methoxy-2,2-dimethyl-3- Phenyl-4- {4- [2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy] phenyl} 11. The method according to claim 10, wherein the roman is isolated as hydrogen fumarate.   12. The reaction with the chiral acid is C1-6In alkanol or with water, tetra Performed in a mixture with hydrofuran, acetone or acetonitrile, claim Item 12. The method according to any one of Items 1 to 11.   13. The chiral acid is (-)-di-p-toluoyltartaric acid. The method described in.   14. The reaction with (-)-di-p-toluoyltartaric acid is C1-6In alkanol 14. The method of claim 13, wherein the method is performed.   15. The reaction with (-)-di-p-toluoyltartaric acid is carried out in methanol. 15. The method according to claim 14, wherein   16. Conversion from (-)-3,4-cis enantiomer to (-)-3,4-trans enantiomer Position is carried out using potassium hydroxide in dimethyl sulfoxide and toluene, A method according to any one of the preceding claims.   17. Conversion from (-)-3,4-cis enantiomer to (-)-3,4-trans enantiomer Position using potassium t-butoxide in N-methylpyrrolidone and toluene. A method according to any one of the preceding claims.   18. The cis-racemate of formula II is used for hydrogenation of the corresponding 3-chromene. A method according to any one of the preceding claims, obtained from the method.   19. The 3-chromene is oxidized to the corresponding (+)-3,4-cis-chroman. 19. The method of claim 18, wherein the method is obtained.   20. The oxidation is carried out using chloranil and sulfur in xylene in the presence of acetic acid 20. The method of claim 19, wherein   twenty one. The oxidation is carried out in ethylene glycol against cis-chroman hydrochloride. 20. The method of claim 19, wherein the method is performed with loranil.   twenty two. Formula III: (In the above formula, R1, RFourAnd RFiveAre individually hydrogen, hydroxy, halogen, trifle Oromethyl, C1-6Alkyl, C1-6Alkoxy or -O- (CHTwo)n-NR6 R7Where n is an integer in the range 1-6 and R6And R7Is individually C1 -6 Alkyl or R6And R7Together with the N atom form one or two A saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group containing two heteroatoms, The heterocyclic group is C1-6Alkyl; and RTwoAnd RThreeIs individual Separately hydrogen or C1-6Alkyl) (-)-3,4-cis enantiomer represented by: or a salt thereof.   twenty three. The following formula: 23. The compound according to claim 22, which is a (-)-di-p-toluoyl tartrate having the formula: .   twenty four. R1Is hydroxy or C1-6R is alkoxy;TwoAnd RThreeAre the same And then C1-6Alkyl; RFourIs hydrogen; and RFiveIs -O- (CHTwo)n -NR6R7Where n is 2 and R6And R7Is with the N atom Containing one or two heteroatoms and optionally1-6By alkyl Saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group which may be substituted 24. The compound according to any one of claims 22 or 23, wherein   twenty five. R1Is in position 7 and RFiveIs in the fourth position. A compound as described.   26. R126. The compound according to any one of claims 22 to 25, wherein is methoxy.   27. R126. The compound according to any one of claims 22 to 25, wherein is hydroxy.   28. RTwo28. The compound according to any one of claims 22 to 27, wherein is methyl.   29. RThreeIs a compound of any one of claims 22 to 28, wherein is methyl.   30. RFour30. The compound according to any one of claims 22 to 29, wherein is hydrogen.   31. RFiveIs pyrrolidinoethoxy, according to any one of claims 22 to 30. Compound.   32. 3,4-cis-7-methoxy-2,2-dimethyl-3-phenyl-4- { 4- [2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy] phenyl} chroman or a mixture thereof 24. The compound according to claim 22 or 23, which is a salt.
JP10519935A 1996-10-28 1997-10-28 Method for preparing (-)-3,4-trans-diarylchroman Pending JP2001502703A (en)

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