JP2001261674A - ベンゾチオフェン誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】核内転写因子であるペルオキソゾーム増殖活性
化受容体（ＰＰＡＲ）αまたはγを活性化することによ
って、これらが関与する各種疾患の予防または治療薬を
提供することである。 【解決手段】下記一般式で表わされるベンゾチォフェン
誘導体を有効成分として含有する医薬とする。 【効果】本発明化合物は強いＰＰＡＲαまたはγを活性
化する能力を有し、低毒性、良好な経口吸収性を有し、
ＰＰＡＲαまたはγの活性化が関わる各種疾患にに関与
する各種疾患に対する予防または治療薬として有用性が
期待される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、生体内の各種細胞
に対して核内転写因子であるペルオキソゾーム増殖活性
化受容体（以下ＰＰＡＲと称す）αまたはγ活性化する
ことによって薬理作用を示す各種疾患の予防または治療
薬に有効な新規ベンゾチオフェン誘導体に関するもので
ある。ここでの各種疾患とは、特に糖尿病における血糖
低下作用または脂質低下作用、糖尿病における合併症、
高脂質血症、動脈硬化症、各種血栓症等を示し、さらに
は慢性関節リュウマチ、変形性関節炎、喘息、気管支
炎、アレルギー性疾患、炎症性内臓疾患、潰瘍性大腸
炎、クーロン病、敗血症、敗血症性ショック、ケプラ・
結核症、多発性硬化症、ＤＩＣ等の虚血性血管障害、大
脳マラリア、肝炎、癌、自己免疫疾患および癌やエイズ
等のウイルス性疾患で問題となっる悪液質等の広範な炎
症性疾患を示す。

【０００２】

【従来の技術】糖尿病患者は、最近の生活習慣の変化か
ら増大傾向にあり、我が国では７００万人近くの罹患者
が、境界領域まで含めると１３００万人以上の患者がい
ると言われている（最近の厚生省糖尿病調査研究班の報
告では、我が国の４０歳以上の人口の約１０％が糖尿病
に罹患しているとの報告もある。糖尿病学の進歩‘９６
（第３０集），診断と治療社，東京，Ｐ２５，１９９
６）。世界的に見てもこの傾向は変わらず、今後の高齢
化社会の到来を前に、その対策が社会的に急がれてい
る。

【０００３】糖尿病の病態は、インスリンの絶対的・相
対的作用不足による持続的な高血糖状態といえる。この
持続的な高血糖は、腎症、網膜症、神経障害等の各種慢
性合併症を引き起こし、その病態を複雑かつ深刻なもの
にしている（Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕｓ Ｍ
ｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｖｏｌ．３６，Ｓｕｐｐｌ．１，
Ｐ２２，１９８７）。これらの対策として、糖代謝を改
善し、持続的な高血糖状態を阻止する薬剤の開発が重要
になってくる。ここでこの糖尿病の病態には、インスリ
ン依存型（１型）とインスリン非依存型（２型）の２つ
のタイプが存在するが、我が国ではそのほとんどが２型
すなわちインスリン非依存型糖尿病である。この２型糖
尿病の成因には、インスリン抵抗性とインスリン分泌不
全がが知られており、治療薬もこの２つの方向から検討
がなされている。

【０００４】インスリン分泌不全に対しては、インスリ
ン療法を始め、古くから知られている、トルブタミド、
アセトヘキサミド、グリベンクラミド等のスルホニルウ
レア（ＳＵ）剤（Ｏｒａｌ Ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉｃ
Ａｇｅｎｔｓ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｇ．，Ｖｏ
ｌ．３２１，Ｐ１２３１，１９８９）が幅広く使用され
ている。しかし、ＳＵ剤は強力な血糖低下作用は有する
が、重篤な副作用である低血糖の危険性があるため（Ｄ
ｉａｂｅｔｉｃ Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．５，Ｐ３１５，１
９８８）、使用しづらい薬剤である。またＳＵ剤の長期
使用は、肥満の助長（Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｐｈｒ
ｏｌ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，Ｖｏｌ．１，Ｐ２９１，
１９９２）二次無効等の問題も有している。

【０００５】インスリン抵抗性に対しては、以前よりフ
ェンホルミン、メトホルミン等のビグアナイド剤が使用
されている。これらビグアナイド剤は血糖低下作用が十
分でなかったり、また重篤な乳酸−アシドーシスを引き
起こし易いという欠点等があり（Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｍ
ｅｄ．，Ｖｏｌ．５，Ｐ３１５，１９８８，Ｐｒａｃｔ
ｉｃｅ，Ｖｏｌ．１３，Ｐ３３１，１９９６）臨床的に
は使用しにくい薬剤と考えられている。

【０００６】この欠点を解決するために、近年新たなイ
ンスリン抵抗性改善薬としてチアゾリジンジオン骨格を
有するいくつかの薬剤が臨床応用され（トログリタゾ
ン、ピオグリタゾン等の薬剤、特開昭５５−２２６３６
号公報、特開昭６０−５１１８９号公報、特開平６−１
５７５２２号公報等）、また上記のチアゾリジンジオン
系薬剤以外にもイソオキサゾール環を有する化合物（Ｗ
Ｏ９５／１８１２５）、フェニルプロピオン酸誘導体
（ＷＯ９３／２１１６６、ＷＯ９６／０４２６０、特開
平１１−１５８１４４号公報）、マロン酸誘導体（特開
平９−３２３９８２）、チロシン誘導体（特開平８−３
２５２６３）等が開発されつつある。しかしこれら薬剤
も、その作用強度は必ずしも充分満足されるものではな
く、又、肝毒性、循環器等の副作用などその使用面で懸
念される所（Ｌａｎｃｅｔ．，Ｖｏｌ．３５０，Ｐ１７
４８，１９９７）がある。

【０００７】加えてインスリン抵抗性の惹起原因とし
て、長期の高血糖状態は当然であるが、近年血中遊離脂
肪酸および中性脂肪の役割も近年重要視されるようにな
った（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｌｅｕｋｏｔｒ
ｉｅｎｓ Ｅｓｓｅｎｔ．Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄ，Ｖｏ
ｌ．５３，Ｐ３８５，１９９５）。よって、効率良くイ
ンスリン抵抗性を改善する為には単に血糖低下作用を有
するだけではなく血中脂質低下作用も必要との認識も広
まりつつある。

【０００８】一方、ＰＰＡＲはサブタイプとして現在ま
でにＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ（δ）、ＰＰＡＲγ等が知
られている（Ｌａｔｒｕｆｆｅ Ｎ．ａｎｄ Ｖａｍｅ
ｃｑＪ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，Ｖｏｌ．７９，Ｐ８
１，１９９７）。ＰＰＡＲα活性化薬は、近年主に脂質
代謝を促進し血中脂質低下作用を示すと考えられるよう
になってきた。たとえば、既に臨床応用されているフィ
ブレート系の高脂血症治療薬（クロフィブレート、ベザ
フィブレート等）は弱いながらＰＰＡＲα活性化作用を
有し、薬理作用発現のメカニズムの一つではないかと言
われている。また、先に挙げたインスリン抵抗性改善薬
（チアゾリジン系薬剤等）の血糖低下作用の一部は、Ｐ
ＰＡＲγ活性化作用に由来するのではないかと考えれれ
ている。このようにＰＰＡＲは生体内において糖代謝ま
たは脂質代謝に対し重要な役割を担っていることが近年
明らかになりつつある。

【０００９】加えて、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ共に、従
来考えられてきた脂質代謝、糖代謝への関与以外にも広
範囲な炎症系細胞への関与が知られるようになり（医学
のあゆみ Ｖｏｌ．１９０，Ｎｏ．１０，Ｐ９２８，１
９９９）、新規なメカニズムに基づく新たな抗炎症薬へ
の応用も期待されている。

【００１０】このようにＰＰＡＲαまたはγ活性化薬は
先に挙げたような多くの疾患の予防または治療薬として
期待されるが、従来から知られている薬剤はＰＰＡＲの
サブタイプ（αまたはγ）に対して単独であるかまたは
活性化の強度が十分でない等によって、十分な有効性を
示さなかったりあるいは有効性を示す患者が限定される
などの不都合があった。また毒性、薬物動態等において
も医薬品としてまだまだ多くの問題を抱えており、さら
に効果が高くかつ適応可能な患者の広い上記疾患に対す
る予防または治療薬の開発が望まれている。

【００１１】一方、ベンゾチオフェン骨格を有する化合
物は過去にも多くの報告があり、いくつかの化合物は医
薬品として臨床応用されている。一例として、抗エスト
ロゲン剤としてラロキシフェン塩酸塩（リリー社）が、
抗菌剤としてセルタコナゾール硝酸塩（フェレール社）
が、抗炎症剤としてジリュートン（アボット社）等が挙
げられる。一方我々も特開平１０−１７５９７０に細胞
接着阻害剤としてベンゾチオフェン誘導体を報告した。
しかしこれら化合物にはＰＰＡＲαまたはγ活性化作用
に関する記載は一切無く、またそれら作用に基づく糖尿
病における血糖低下作用または脂質低下作用、糖尿病に
おける合併症、高脂質血症、動脈硬化症、各種血栓症
等、さらには慢性関節リュウマチ、変形性関節炎、喘
息、気管支炎、アレルギー性疾患、炎症性内臓疾患、潰
瘍性大腸炎、クーロン病、敗血症、敗血症性ショック、
ケプラ・結核症、多発性硬化症、ＤＩＣ等の虚血性血管
障害、大脳マラリア、肝炎、癌、自己免疫疾患および癌
やエイズ等のウイルス性疾患で問題となっる悪液質等の
広範な炎症性疾患の改善作用の記載はまったく無い。ま
た本特許請求項に記載した化合物群は今までまったく知
られていない新規化合物である。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、ＰＰ
ＡＲαまたはγ活性化作用を有し、特に血糖低下作用ま
たは脂質低下作用を有する糖尿病およびその合併症、高
脂質血症、動脈硬化症、各種血栓症等の、さらには慢性
関節リュウマチ、変形性関節炎、喘息、気管支炎、アレ
ルギー性疾患、炎症性内臓疾患、潰瘍性大腸炎、クーロ
ン病、敗血症、敗血症性ショック、ケプラ・結核症、多
発性硬化症、ＤＩＣ等の虚血性血管障害、大脳マラリ
ア、肝炎、癌、自己免疫疾患および癌やエイズ等のウイ
ルス性疾患で問題となっる悪液質等の広範な炎症性疾患
の予防または治療薬として有用な新規ベンゾチオフェン
誘導体を提供することである。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記課題
を解決するために、細胞レベルおよび各種病態動物レベ
ルでＰＰＡＲαまたはγ活性化作用、血糖低下作用およ
び脂質低下作用を有する化合物を鋭意努力して探索した
結果、本発明で示した新規ベンゾチオフェン誘導体が、
強いＰＰＡＲαまたはγ活性化作用、強い血糖低下作用
または強い脂質低下作用をも有することを見出した。さ
らにはこれら化合物が、低毒性、良好な経口吸収性等医
薬品として非常に有用であることを見いだし本発明を完
成した。すなわち、本発明は、[１]一般式（１）[化３]

【００１４】

【化３】 （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５は互い独立して
水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜４
の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルキルオキシ
基、ニトロ基、カルボキシル基、置換されても良いカル
バモイル基、炭素数１〜４の低級アルコキシカルボニル
基、置換されても良いフェノキシ基、チオール基、炭素
数１〜４の低級アルキルチオール基、置換されても良い
フェニルチオ基、炭素数１〜４の低級アルキル基で置換
されてもよいアミノ基、炭素数１〜４の低級アルキルカ
ルボニル基で置換されたアミノ基または置換されてもよ
いベンゾイル基で置換されたアミノ基を示し、Ｒ６は水
素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基またはＲ７と結
合し二重結合を示し、Ｒ７は水素原子、炭素数１〜４の
低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルキルオキシ基
またはＲ６と結合し二重結合を示し、Ｒ８は水素原子、
炭素数１〜４の低級アルキル基、置換されてもよいフェ
ニル基、炭素数１〜４の低級アルキルオキシ基、炭素数
１〜４の低級アルキル基で置換されてもよいアミノ基ま
たは置換されてもよいフェニルアミノ基を示し、Ｒ９は
水酸基、炭素数１〜４の低級アルキルオキシ基、置換さ
れてもよいフェニルオキシ基、炭素数１〜４の低級アル
キル基で置換されてもよいアミノ基または置換されても
よいフェニルアミノ基を示し、Ｘは酸素原子、硫黄原子
またはカルボニル基を示す。）で表されるベンゾチオフ
ェン誘導体または薬理学的に許容される塩であり、ま
た、[２]一般式（２）[化４]

【００１５】

【化４】 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７
は［１］と同義。Ｒ１０は水素原子、水酸基、炭素数１
〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ
基、ニトロ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、炭素数
１〜４の低級アルコキシカルボニル基、置換されても良
いフェニル基、置換されても良いアミノ基、置換されて
も良いカルバモイル基または置換されても良いアミジノ
基を示す。）で表されるベンゾチオフェン誘導体または
薬理学的に許容される塩であり、また、[３] [１]ま
たは[２]に記載のベンゾチオフェン誘導体を有効成分と
して含有する核内転写因子であるペルオキソゾーム増殖
活性化受容体（ＰＰＡＲ）αまたはγ作動薬であり、ま
た、[４] [１]または[２]に記載のベンゾチオフェン
誘導体を有効成分として含有する糖尿病予防または治療
薬であり、また、[５] [１]または[２]に記載のベン
ゾチオフェン誘導体を有効成分として含有する高脂血症
予防または治療薬であり、また、[６] [１]または
[２]に記載のベンゾチオフェン誘導体を有効成分として
含有する動脈硬化症予防または治療薬である。

【００１６】

【発明の実施の形態】本明細書の記載事項をさらに詳し
く説明する。

【００１７】請求項に示した、炭素数１〜４の低級アル
キル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基またはブチル基等を表し、炭素数１〜４の低級
アルキルオキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロ
ポキシ基、またはブトキシ基等を表し、炭素数１〜４の
アルキルカルボニル基とは、アセチル基、プロピオニル
基またはブタノイル基等を表し、ハロゲン原子とは、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表
す。さらに薬理学的に許容される塩とは、本発明化合物
と無毒性の塩を形成するものであれば、特に限定されな
いが、酸性官能基に対しては、ナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩基塩、さ
らにはアンモニウム塩、トリメチルアミン塩、ピリジン
塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、リジン
塩、アルギニン塩等の有機塩基塩を挙げることが出来
る。また、塩基性官能基に対しては、塩酸塩、硫酸塩、
硝酸塩等の無機酸塩、さらには酢酸塩、フマル酸塩、マ
ロン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有
機酸塩が挙げられる。

【００１８】以下に本発明化合物の合成法について説明
する。 [合成法１] 本発明化合物または該化合物合成の重要中
間体となる一般式（５ａ）または（５ｂ）で示される飽
和型ベンゾチオフェン誘導体の合成法としては、[１]一
般式（３ａ）で示されるカルボン酸誘導体と一般式
（４）で示される２−ハロメチルベンゾチオフェン誘導
体を塩基性条件下で反応させ目的とする一般式（５ａ）
で示される飽和型ベンゾチオフェン誘導体を得る方法、
[２]または一般式（３ａ）で示されるカルボン酸誘導体
と一般式（６）で示されるベンゾチオフェン−２−アル
デヒドまたはケトン誘導体を塩基性条件下で反応させ、
一般式（７ａ）で示されるアルコール誘導体に導いた後
に、脱水酸基反応をほどこし一般式（５ａ）で示される
飽和型ベンゾチオフェン誘導体を得る方法、[２]また
は、一般式（３ｂ）で示されるカルボン酸誘導体と一般
式（６）で示されるベンゾチオフェン−２−アルデヒド
またはケトン誘導体を塩基性または酸性条件下で脱水縮
合反応させ、一般式（８）で示される不飽和型ベンゾチ
オフェン誘導体に導いた後に、水素添加反応等の還元反
応をほどこし一般式（５ｂ）で示される飽和型ベンゾチ
オフェン誘導体を得る方法等により合成できる。例え
ば、一例を反応式（１）〜（３）[化５]に示す。

【００１９】

【化５】 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およ
びＸは前記と同義。Ｒ１１は炭素数１〜４の低級アルキ
ル基または置換されてもよいフェニルオキシ基を示し、
Ｒ１２は水素原子または炭素数１〜４の低級アルキル基
を示し、Ｒ１３は水素原子、炭素数１〜４の低級アルキ
ル基または炭素数１〜４の低級アルキルオキシ基を示
し、Ｙはハロゲン原子を示す。）

【００２０】[１]反応式（１）を説明する。出発物質で
ある一般式（３ａ）、（３ｂ）、（４）および（６）で
示される化合物は、公知の方法またはそれに準じた方法
によって合成可能である（一般式（３ａ），（３ｂ）の
化合物合成法に関しては、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，Ｖｏ
ｌ．３９，Ｐ４７８３，１９９６等を、一般式（４），
（５）の化合物合成法に関しては、特開昭６０−２０９
５７７号公報、特開平２−０８５２８１号公報、ＷＯ９
５−１５３２３、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．３
５，Ｐ９５８，１９９２等を参照のこと）。

【００２１】一般式（５ａ）を合成するために使用でき
る塩基に特に制限はなく、例えば金属ナトリウムまたは
金属カリウム等のアルカリまたはアルカリ土類金属、水
素化ナトリウムまたは水素化カリウム等の水素化アルカ
リまたはアルカリ土類金属、ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔブトキシド
等の金属アルコキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウム等の無機塩
基、ピリジン、トリエチルアミン１，８−ジアザビジク
ロ−７−ウンデセン（以下ＤＢＵと称す）等の有機塩
基、リチウムジイソプロピルアミド（以下ＬＤＡと称
す）、リチウムイソプロピルシクロヘキシルアミド（以
下ＬＩＣＡと称す）またはリチウムヘキサメチルジシラ
ジド（以下ＬｉＨＭＤＳと称す）等のアルカリ金属アミ
ド化合物等が使用可能である。

【００２２】使用可能な溶媒には特に制限はないが水、
メタノールまたはエタノール等のプロトン性溶媒、ピリ
ジン、トリエチルアミン、テトラヒドロフラン（以下Ｔ
ＨＦと称す）、ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと称
す）、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド（以下
ＤＭＳＯと称す）、ジクロロメタン、クロロホルムおよ
びトルエン等の非プロトン性溶媒が例示できる。反応
は、−１００℃〜溶媒の沸点の範囲で可能であるが、好
ましくは−１００℃〜室温の範囲である。

【００２３】[２]反応式（２）を説明する。一般式（７
ａ）を合成するために使用可能な塩基および溶媒には特
に制限はないが、先に示した一般式（５ａ）の化合物の
合成と同様な塩基および溶媒が例示される。また、反応
は、−１００℃〜溶媒の沸点の範囲で可能であるが、好
ましくは−１００℃〜室温の範囲である。

【００２４】一般式（７ａ）の化合物の水酸基の還元方
法は、直接還元する方法と一旦脱離基に導びいた後に還
元する方法のいずれかを選択することによって実施可能
である。直接還元する方法としては、トリエチルシラン
等のアルキルシランを酸触媒存在下作用させる方法また
は水素雰囲気下各種水素添加金属触媒を用いる方法が実
施できる。酸触媒としては、塩酸、硫酸および硝酸等の
無機プロトン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸等の有機プ
ロトン酸、３フッ化ホウ素等のルイス酸等が使用可能で
ある。この反応に使用できる溶媒としては、特に制限は
ないがトリフルオロ酢酸および酢酸等のプロトン性溶
媒、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホル
ム、ジエチルエーテル等の非プロトン性溶媒が例示でき
る。反応温度は、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲で実施可
能である。一方、水素雰囲気下各種水素添加金属触媒、
たとえばパラジウム炭素、酸化白金およびラネーニッケ
ル等を用いる方法が実施可能である。この時使用可能な
溶媒として特に制限はないが水、メタノールおよびエタ
ノール等のプロトン性溶媒、酢酸エチル、ＴＨＦ、ＤＭ
Ｆ等の非プロトン性溶媒等が例示される。

【００２５】一旦脱離基に導びいた後に還元する方法と
しては、一般に用いられる水酸基のハロゲン化試薬を用
いてハロゲン化物とするか、または一般に用いられる水
酸基のスルホン酸エステル化試薬を用いてスルホン酸エ
ステルへと導いた後に、先に例示したような水素雰囲気
下各種水素添加金属触媒、たとえばパラジウム炭素、酸
化白金およびラネーニッケル等を用いる方法で実施可能
である。また、還元の方法としては水素化リチウムアル
ミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等のハイドライドに
よる還元反応も利用できる。

【００２６】[３]反応式（３）を説明する。一般式
（８）の合成に使用可能な塩基および酸に特に制限はな
いが、塩基としては金属ナトリウムまたは金属カリウム
等のアルカリまたはアルカリ土類金属、水素化ナトリウ
ムまたは水素化カリウム等の水素化アルカリまたはアル
カリ土類金属、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシドまたはカリウムｔｅｒｔブトキシド等の金属アル
コキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウムまたは炭酸セシウム等の無機塩基、ピリジン、
ＤＢＵ等の有機塩基、ＬＤＡ、ＬＩＣＡまたはＬｉＨＭ
ＤＳ等のアルカリ金属アミド化合物等が使用可能であ
り、酸としては塩酸、硫酸および硝酸等の無機プロトン
酸、酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、トリフルオロ酢酸およびトリフルオロメタンスルホ
ン酸等の有機プロトン酸、３フッ化ホウ素等のルイス酸
等が使用可能である。使用可能な溶媒には特に制限はな
いが水、メタノールまたはエタノール等のプロトン性溶
媒、ピリジン、トリエチルアミン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジ
エチルエーテル、ＤＭＳＯ、ジクロロメタン、クロロホ
ルムおよびトルエン等の非プロトン性溶媒が例示でき
る。反応は、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲で可能であ
る。

【００２７】一般式（８）の不飽和結合を飽和する方法
としては、先に例示した水素雰囲気下各種水素添加金属
触媒、たとえばパラジウム炭素、酸化白金およびラネー
ニッケル等を用いる方法で実施可能である。また、アル
コール、例えばメタノールまたはエタノール等のプロト
ン性溶媒中でマグネシウムを用いることでも実施可能で
あり、効率よく一般式（５ｂ）を得ることができる。こ
の場合の反応温度は、−２０℃〜溶媒の沸点において実
施可能である。 [合成法２] 本発明化合物または該化合物合成の重要中
間体となる一般式（８）で示される不飽和型ベンゾチオ
フェン誘導体の合成法としては、[１]一般式（３ｂ）で
示されるカルボン酸誘導体と一般式（６）で示されるベ
ンゾチオフェン−２−アルデヒドまたはケトン誘導体を
塩基性条件下で反応させ、一般式（７ｂ）で示されるア
ルコール誘導体に導いた後に、脱水反応をほどこし一般
式（８）で示される不飽和型ベンゾチオフェン誘導体を
得る方法、[２]または、先に例示もしたが一般式（３
ｂ）で示されるカルボン酸誘導体と一般式（６）で示さ
れるベンゾチオフェン−２−アルデヒド誘導体を塩基性
または酸性条件下で脱水縮合反応させ、一般式（８）で
示される不飽和型ベンゾチオフェン誘導体を得る方法等
により合成できる。例えば、一例を反応式（４）および
（５）[化６]で示す。

【００２８】

【化６】 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１、
Ｒ１２およびＸは前記と同義。）

【００２９】[１]反応式（４）を説明する。一般式（７
ｂ）を合成するために用いることができる塩基に特に制
限は無く、例えば反応式（２）の一般式（７ａ）の合成
と同様の化合物が使用可能である。使用可能な溶媒、反
応温度についても前記同様である。また、一般式（７
ｂ）から一般式（８）の化合物の合成は脱水反応であ
り、酸を用いた直接的な脱水反応による方法、または一
旦脱離基を持った誘導体とした後に塩基処理によって不
飽和結合を形成する方法等が実施可能である。

【００３０】酸を用いた直接的な脱水反応では使用でき
る酸に特に制限はないが、塩酸、硫酸および硝酸等の無
機プロトン酸、酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、トリフルオロ酢酸およびトリフルオロメタ
ンスルホン酸等の有機プロトン酸、３フッ化ホウ素等の
ルイス酸等が使用可能である。使用可能な溶媒には特に
制限はないが水、メタノールまたはエタノール等のプロ
トン性溶媒、ピリジン、トリエチルアミン、ＴＨＦ、Ｄ
ＭＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＳＯ、ジクロロメタン、
クロロホルムおよびトルエン等の非プロトン性溶媒が例
示できる。反応は、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲で可能
である。

【００３１】一旦脱離基に導く方法は特に制限は無く、
水酸基を脱離基に導く一般的な手法が使用可能である
が、例示としては前記一般式（７ａ）から一般式（５
ａ）の合成で開示した方法が挙げられる。続く不飽和結
合生成反応に用いることが可能な塩基も特に制限はない
が、金属ナトリウムまたは金属カリウム等のアルカリま
たはアルカリ土類金属、水素化ナトリウムまたは水素化
カリウム等の水素化アルカリまたはアルカリ土類金属、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカ
リウムｔｅｒｔブトキシド等の金属アルコキシド、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは
炭酸セシウム等の無機塩基、ピリジン、ＤＢＵ等の有機
塩基、ＬＤＡ、ＬＩＣＡまたはＬｉＨＭＤＳ等のアルカ
リ金属アミド化合物等が使用可能である。また、使用可
能な溶媒には特に制限はないが水、メタノールまたはエ
タノール等のプロトン性溶媒、ピリジン、トリエチルア
ミン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＳＯ、
ジクロロメタン、クロロホルムおよびトルエン等の非プ
ロトン性溶媒が例示できる。反応は、−２０℃〜溶媒の
沸点の範囲で可能である。

【００３２】[２]反応式（５）を説明する。合成法は前
記の反応式（３）の説明の中で用いた方法と同様の方法
により実施可能である。 [合成法３]本発明化合物の請求項（１）および（２）に
含まれるカルボン酸またはカルボン酸アミド化合物の合
成法としては、[１]合成法１および２で示された一般式
（５ａ，５ｂ）および一般式（８）の化合物のエステル
基を塩基性または酸性条件にて加水分解することによっ
て一般式（９）または一般式（１０）で示されるカルボ
ン酸誘導体に導く方法、[２]また、続いて適切なアミン
との縮合剤存在下またはカルボン酸誘導体を一旦酸ハロ
ゲン化物に導いた後に適切なアミンとの反応によって各
種アミド化合物に誘導する方法を例示することができ
る。より詳しくは、一例として反応式（６）および
（７）[化７]を示す。

【００３３】

【化７】 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ
８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＸは前記と同義。Ｒ
１４およびＲ１５互いに独立しては、炭素数１〜４の低
級アルキル基または置換されてもよいフェニル基等を示
す。）

【００３４】[１]反応式（６）を説明する。一般式
（９）または（１０）を合成するために使用可能な酸お
よび塩基は特に制限は無い。

【００３５】酸性条件下の加水分解反応に用いることが
てきる酸としては特に制限はないが塩酸、硫酸および硝
酸等の無機酸、トリフルオロ酢酸またはトリフルオロメ
タンスルホン酸等の有機酸等が使用可能である。溶媒と
しては、水または任意の有機溶媒との混合溶媒が使用可
能である。任意の有機溶媒とは、特に制限は無いがメタ
ノール、エタノール等のプロトン性溶媒、ＴＨＦ、ＤＭ
Ｆ、ジオキサンおよびＤＭＳＯ等の非プロトン性溶媒が
挙げられる。混合溶媒の混合比に特に制限はない。反応
温度は、０℃から溶媒の沸点で実施可能である。

【００３６】塩基性条件下の加水分解反応に用いること
ができる塩基としては特に制限は無いが水酸化ナトリウ
ム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウム等が使用可能
である。溶媒としては、単独で水、メタノールまたはエ
タノール等のプロトン性溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭ
Ｆまたはジオキサン等の非プロトン性溶媒が使用可能で
ある。また、水または任意の有機溶媒との混合溶媒が使
用可能であり、混合有機溶媒の数、混合比に特に制限は
無い。ここで言う任意の有機溶媒とは、特に制限は無い
がメタノール、エタノール等のプロトン性溶媒、ＴＨ
Ｆ、ＤＭＦ、ジオキサンおよびＤＭＳＯ等の非プロトン
性溶媒が挙げられる。反応温度は、−２０℃から溶媒の
沸点で実施可能である。

【００３７】[２]反応式（７）を説明する。一般式（１
２）で示されるアミド化合物の合成手法としては、縮合
剤を用いる直接的方法および酸ハロゲン化物を経由する
方法等が例示される。

【００３８】アミド化反応に用いることが可能な縮合剤
としては特に制限はないが１，１−カルボニルビスイミ
ダゾール（以下ＣＤＩと称す）、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（以下ＤＣＣと称す）、シアノリン酸ジエチ
ル（以下ＤＥＣＰと称す）およびクロロギ酸エチル等を
用いた混合酸無水物法等が使用可能である。

【００３９】また、一般的に用いられる酸ハロゲン化合
成試薬を用い一旦対応する酸ハロゲン化物へと導いた後
に一般的に知られたアミド化法によっても一般式（１
２）で示されるアミド化合物の合成が可能である。 [合成法４] 合成法１および２で示された一般式（５
ａ，５ｂ）および一般式（８）の化合物は適切な処理に
より、各種誘導体に導くことができる。一例を示すと、
[１]一般式（１３）で示されるシアノ誘導体は、アルコ
ール中にて酸の作用によって一般式（１４）で示される
イミデート誘導体に導くことができる。[２]さらには、
一般式（１４）で示されるイミデート誘導体は、適切な
アミンの存在下一般式（１５）で示されるアミジン誘導
体に誘導可能である。例として反応式（８）[化８]を以
下に示す。

【００４０】

【化８】 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ
１１およびＸは前記と同義。Ｒ１６は、炭素数１〜４の
低級アルキル基で置換されてもよいアミノ基、置換され
てもよいフェニル基で置換せれてもよいアミノ基または
一般式（１６）[化９]

【００４１】

【化９】 等を示し、Ｚは酸素原子、硫黄原子または置換されても
よい窒素原子を示し。）

【００４２】[１]反応式（８）を説明する。一般式（１
４）で示されるイミデート誘導体の合成に用いることの
できる酸は特に限定はされないが塩酸、硫酸および硝酸
等の無機酸、トリフルオロ酢酸およびトリフルオロメタ
ンスルホン酸等の有機酸が使用できる。反応溶媒は特に
限定はないが、好ましくはメタノール、エタノールおよ
びプロパノール等のアルコール溶媒が挙げられる。反応
温度は、−１００℃から溶媒の沸点まで実施可能である
が、好ましくは０℃から室温の範囲である。

【００４３】[２]反応式（９）を説明する。使用塩基は
無塩基または特に制限はない。好ましくは合成するアミ
ンを過剰に用いることによって塩基としての役割を同時
に行うことが可能である。

【００４４】使用可能な溶媒には特に制限はないが水、
メタノールまたはエタノール等のプロトン性溶媒、ピリ
ジン、トリエチルアミン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジエチルエ
ーテル、ＤＭＳＯ、ジクロロメタン、クロロホルムおよ
びトルエン等の非プロトン性溶媒が例示できる。反応
は、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲で可能である。

【００４５】本発明の一般式（１）または（２）に含ま
れる化合物を以下に例示する。ただし、本発明の化合物
はこれらに限定されるものではない。 （１） ３−（ベンズチオフェン−２−イル）−２−メ
トキシプロパン酸 メチルエステル （２） ３−（ベンズチオフェン−２−イル）−２−メ
トキシプロパン酸 エチルエステル （３） ３−（ベンズチオフェン−２−イル）−２−メ
トキシプロパン酸 ベンジルエステル （４） ３−（ベンズチオフェン−２−イル）−２−メ
トキシプロパン酸 ４−ブロモベンジルエステル （５） ３−（ベンズチオフェン−２−イル）−２−メ
トキシプロパン酸 フェニルエステル （６） ３−（ベンズチオフェン−２−イル）−２−メ
トキシプロパン酸 ２−メトキシフェニルエステル （７） ３−（ベンズチオフェン−２−イル）−２−メ
トキシプロパン酸 （８） ３−（ベンズチオフェン−２−イル）−２−メ
トキシプロパン酸 アミド （９） ３−（ベンズチオフェン−２−イル）−２−メ
トキシプロパン酸 Ｎ−プロピルアミド （１０） ３−（ベンズチオフェン−２−イル）−２−
メトキシプロパン酸 Ｎ，Ｎ−ジエチルアミド （１１） ３−（ベンズチオフェン−２−イル）−２−
メトキシプロパン酸 Ｎ−フェニルアミド （１２） ３−（ベンズチオフェン−２−イル）−２−
メトキシプロパン酸 Ｎ−（３−クロロフェニル）アミ
ド （１３） ３−（ベンズチオフェン−２−イル）−２−
メトキシ−２−メチルプロパン酸 （１４） ３−（ベンズチオフェン−２−イル）−２−
メトキシ−２−ブチルプロパン酸 （１５） ３−（ベンズチオフェン−２−イル）−２−
エトキシ−２−メチルプロパン酸 （１６） ３−（ベンズチオフェン−２−イル）−２−
メチル−２−プロポキシプロパン酸 （１７） ３−（ベンズチオフェン−２−イル）−２−
イソプロポキシ−２−メチルプロパン酸 （１８） ３−（ベンズチオフェン−２−イル）−２−
ブトキシ−２−メチルプロパン酸 （１９） ３−（ベンズチオフェン−２−イル）−２，
２−ジエトキシプロパン酸 （２０） ３−（ベンズチオフェン−２−イル）−２，
２−ジエトキシプロパン酸 エチルエステル （２１） ３−（ベンズチオフェン−２−イル）−２−
エトキシ−２−メチルプロパン酸 エチルエステル （２２） ３−（ベンズチオフェン−２−イル）−２−
エトキシ−２−メチル−３−メチルプロパン酸 （２３） ３−（ベンズチオフェン−２−イル）−２−
エトキシ−２−メチル−３−メチルプロパン酸 エチル
エステル （２４） ３−（ベンズチオフェン−２−イル）−２−
メチル−２−フェニルプロパン酸 （２５） ３−（ベンズチオフェン−２−イル）−２−
メチル−２−フェニルプロパン酸 エチルエステル （２６） ３−（ベンズチオフェン−２−イル）−２−
メチル−２−（２−メチルフェニル）プロパン酸 エチ
ルエステル （２７） ３−（ベンズチオフェン−２−イル）−２−
（２−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸 エチ
ルエステル （２８） ３−（ベンズチオフェン−２−イル）−２−
（２−シアノフェニル）−２−メチルプロパン酸 エチ
ルエステル （２９） ３−（ベンズチオフェン−２−イル）−２−
メチル−２−（３−ニトロフェニル）プロパン酸 エチ
ルエステル （３０） ２−（３−アミノフェニル）−３−（ベンズ
チオフェン−２−イル）−２−メチルプロパン酸 エチ
ルエステル （３１） ２−（３−アミノフェニル）−３−（ベンズ
チオフェン−２−イル）−２−メチルプロパン酸 （３２） ２−（４−アミノフェニル）−３−（ベンズ
チオフェン−２−イル）−２−メチルプロパン酸 （３３） ２−（２−アミノフェニル）−３−（ベンズ
チオフェン−２−イル）−２−メチルプロパン酸 （３４） ３−（ベンズチオフェン−２−イル）−２−
メチル−２−（４−メチルフェニル）プロパン酸 （３５） ３−（ベンズチオフェン−２−イル）−２−
（４−エチルフェニル）−２−メチルプロパン酸 （３６） ３−（ベンズチオフェン−２−イル）−２−
メチル−２−（４−プロピルフェニル）プロパン酸 （３７） ３−（ベンズチオフェン−２−イル）−２−
（４−イソプロピルフェニル）−２−メチルプロパン酸 （３８） ３−（ベンズチオフェン−２−イル）−２−
（４−イソプロピルフェニル）−２−メチルプロパン酸
メチルエステル （３９） ３−（ベンズチオフェン−２−イル）−２−
（４−イソプロピルフェニル）−２−メチルプロパン酸
エチルエステル （４０） ３−（ベンズチオフェン−２−イル）−２−
（４−イソプロピルフェニル）−２−メチルプロパン酸
ベンジルエステル （４１） ３−（ベンズチオフェン−２−イル）−２−
（４−ブチルフェニル）−２−メチルプロパン酸 （４２） ３−（ベンズチオフェン−２−イル）−２−
（４−イソプロピルフェニル）−２−メチルプロペン酸 （４３） ２−（４−イソプロピルフェニル）−２−メ
チル−３−（５−メチルベンズチオフェン−２−イル）
プロパン酸 （４４） ３−（４−エチルベンズチオフェン−２−イ
ル）−２−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル
プロパン酸 （４５） ２−（４−イソプロピルフェニル） ）−２
−メチル−３−（３−プロピルベンズチオフェン−２−
イル）プロパン酸 （４６） ３−（７−ブチルベンズチオフェン−２−イ
ル）−２−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル
プロパン酸 （４７） ２−（４−イソプロピルフェニル）−３−
（５−メトキシベンズチオフェン−２−イル）−２−メ
チルプロパン酸 （４８） ３−（７−エトキシベンズチオフェン−２−
イル）−２−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチ
ルプロパン酸 （４９） ３−（６−エトキシベンズチオフェン−２−
イル）−２−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチ
ルプロパン酸 （５０） ３−（４−ブトキシベンズチオフェン−２−
イル）−２−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチ
ルプロパン酸 （５１） ３−（５，６−ジメトキシベンズチオフェン
−２−イル）−２−（４−イソプロピルフェニル）−２
−メチルプロパン酸 メチルエステル （５２） ３−（５，６−ジメトキシベンズチオフェン
−２−イル）−２−（４−イソプロピルフェニル）−２
−メチルプロパン酸 エチルエステル （５３） ３−（５，６−ジメトキシベンズチオフェン
−２−イル）−２−（４−イソプロピルフェニル）−２
−メチルプロパン酸 フェニルエステル （５４） ３−（５，６−ジメトキシベンズチオフェン
−２−イル）−２−（４−イソプロピルフェニル）−２
−メチルプロパン酸 ベンジルエステル （５５） ３−（５，６−ジメトキシベンズチオフェン
−２−イル）−２−（４−イソプロピルフェニル）−２
−メチルプロパン酸 （５６） ２−（４−シアノフェニル）−３−（５，６
−ジメトキシベンズチオフェン−２−イル）−２−メチ
ルプロパン酸 メチルエステル （５７） ２−（４−シアノフェニル）−３−（５，６
−ジメトキシベンズチオフェン−２−イル）−２−メチ
ルプロパン酸 エチルエステル （５８） ２−（４−シアノフェニル）−３−（４，６
−ジメトキシベンズチオフェン−２−イル）−２−メチ
ルプロパン酸 （５９） ２−（４−シアノフェニル）−３−（４，７
−ジメトキシベンズチオフェン−２−イル）−２−メチ
ルプロパン酸 （６０） ２−（４−シアノフェニル）−３−（５，６
−ジメトキシベンズチオフェン−２−イル）−２−メチ
ルプロパン酸 （６１） ２−（４−シアノフェニル）−３−（５，６
−ジメトキシベンズチオフェン−２−イル）−２−プロ
ピルプロパン酸 （６２） ２−（４−シアノフェニル）−３−（５，６
−ジメトキシベンズチオフェン−２−イル）−２−メチ
ルプロパン酸 アミド （６３） ２−（４−シアノフェニル）−３−（５，６
−ジメトキシベンズチオフェン−２−イル）−２−メチ
ルプロパン酸 Ｎ−エチルアミド （６４） ２−（４−シアノフェニル）−３−（５，６
−ジメトキシベンズチオフェン−２−イル）−２−メチ
ルプロパン酸 Ｎ，Ｎ−ジエチルアミド （６５） ２−（４−シアノフェニル）−３−（５，６
−ジメトキシベンズチオフェン−２−イル）−２−メチ
ルプロパン酸 Ｎ−プロピルアミド （６６） ２−（４−シアノフェニル）−３−（５，６
−ジメトキシベンズチオフェン−２−イル）−２−メチ
ルプロパン酸 Ｎ−ブチルアミド （６７） ２−（４−シアノフェニル）−３−（５，６
−ジメトキシベンズチオフェン−２−イル）−２−メチ
ルプロパン酸 Ｎ−ベンジルアミド （６８） ２−（４−シアノフェニル）−３−（５，６
−ジメトキシベンズチオフェン−２−イル）−２−メチ
ルプロパン酸 Ｎ−フェニルアミド （６９） ３−（５−ブロモベンズチオフェン−２−イ
ル）−２−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル
プロパン酸 （７０） ３−（６−クロロベンズチオフェン−２−イ
ル）−２−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル
プロパン酸 メチルエステル （７１） ３−（７−フルオロベンズチオフェン−２−
イル）−２−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチ
ルプロパン酸 エチルエステル （７２） ３−（５−アミノベンズチオフェン−２−イ
ル）−２−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル
プロパン酸 （７３） ３−（６−アセトアミドベンズチオフェン−
２−イル）−２−（４−イソプロピルフェニル）−２−
メチルプロパン酸 （７４） ３−（７−ベンゾイルアミノベンズチオフェ
ン−２−イル）−２−（４−イソプロピルフェニル）−
２−メチルプロパン酸 （７５） ３−［７−（４−クロロベンゾイル）アミノ
ベンズチオフェン−２−イル］−２−（４−イソプロピ
ルフェニル）−２−メチルプロパン酸 （７６） ３−（５−ブチルアミノベンズチオフェン−
２−イル）−２−（４−イソプロピルフェニル）−２−
メチルプロパン酸 （７７） ３−（３−ジエチルアミノベンズチオフェン
−２−イル）−２−（４−イソプロピルフェニル）−２
−メチルプロパン酸 （７８） ２−（４−イソプロピルフェニル）−２−メ
チル−３−（５−ニトロベンズチオフェン−２−イル）
プロパン酸 （７９） ３−（７−ヒドロキシベンズチオフェン−２
−イル）−２−（４−イソプロピルフェニル）−２−メ
チルプロパン酸 （８０） ３−（５，６−ジヒドロキシベンズチオフェ
ン−２−イル）−２−（４−イソプロピルフェニル）−
２−メチルプロパン酸 （８１） ３−（４−クロロ−５，６−ジメトキシベン
ズチオフェン−２−イル）−２−（４−イソプロピルフ
ェニル）−２−メチルプロパン酸 メチルエステル （８２） ３−（４−クロロ−５，６−ジメトキシベン
ズチオフェン−２−イル）−２−（４−イソプロピルフ
ェニル）−２−メチルプロパン酸 （８３） ３−（４，７−ジクロロ−５，６−ジメトキ
シベンズチオフェン−２−イル）−２−（４−イソプロ
ピルフェニル）−２−メチルプロパン酸 （８４） ３−（５，６−ジメトキシベンズチオフェン
−２−イル）−２−（４−メトキシカルボニルフェニ
ル）−２−メチルプロパン酸 （８５） ３−（５，６−ジメトキシベンズチオフェン
−２−イル）−２−（４−カルボキシフェニル）−２−
メチルプロパン酸 （８６） ３−（５，６−ジメトキシベンズチオフェン
−２−イル）−２−（４−カルバモイルフェニル）−２
−メチルプロパン酸 （８７） ３−（５，６−ジメトキシベンズチオフェン
−２−イル）−２−（４−Ｎ−メチルカルバモイルフェ
ニル）−２−メチルプロパン酸 （８８） ３−（５，６−ジメトキシベンズチオフェン
−２−イル）−２−（４−Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモ
イルフェニル）−２−メチルプロパン酸 （８９） ２−（４−アミジノフェニル）−３−（５，
６−ジメトキシベンズチオフェン−２−イル）−２−メ
チルプロパン酸 エチルエステル （９０） ３−（５，６−ジメトキシベンズチオフェン
−２−イル）−２−メチル−（４−モルホリノアミジノ
フェニル）プロパン酸 エチルエステル （９１） ３−（５，６−ジメトキシベンズチオフェン
−２−イル）−２−メチル−（４−モルホリノアミジノ
フェニル）プロパン酸 （９２） ３−（５，６−ジメトキシベンズチオフェン
−２−イル）−２−（４−イソプロピルフェニル）プロ
ペン酸 （９３） ３−（４−クロロ−５，６−ジメトキシベン
ズチオフェン−２−イル）−２−（４−イソプロピルフ
ェニル）プロペン酸 エチルエステル （９４） ３−（４−クロロ−５，６−ジメトキシベン
ズチオフェン−２−イル）−２−（４−イソプロピルフ
ェニル）プロペン酸 （９５） ２−（４−シアノフェニル）−３−（５，６
−ジメトキシベンズチオフェン−２−イル）プロペン酸
エチルエステル （９６） ２−（４−シアノフェニル）−３−（５，６
−ジメトキシベンズチオフェン−２−イル）プロペン酸 （９７） ２−（４−シアノフェニル）−３−（５，６
−ジメトキシベンズチオフェン−２−イル）−３−メチ
ルプロペン酸 （９８） ２−（ベンズチオフェン−２−イル）メチル
−２−メチルマロン酸アミド メチルエルテル （９９） ２−（ベンズチオフェン−２−イル）メチル
−２−メチルマロン酸アミド エチルエルテル （１００） ２−（ベンズチオフェン−２−イル）メチ
ル−２−メチルマロン酸アミド （１０１） ２−（ベンズチオフェン−２−イル）メチ
ル−２−メチルマロン酸アミド ナトリウム塩 （１０２） ２−（ベンズチオフェン−２−イル）メチ
ル−２−メチルマロン酸Ｎ−メチルアミド （１０３） ２−（ベンズチオフェン−２−イル）メチ
ル−２−メチルマロン酸Ｎ−プロピルアミド （１０４） ２−（ベンズチオフェン−２−イル）メチ
ル−２−メチルマロン酸Ｎ，Ｎ−ジエチルアミド （１０５） ２−（ベンズチオフェン−２−イル）メチ
ル−２−メチルマロン酸Ｎ−シクロヘキシルアミド （１０６） ２−（ベンズチオフェン−２−イル）メチ
ル−２−メチルマロン酸Ｎ−モルフホリノアミド （１０７） ２−（ベンズチオフェン−２−イル）メチ
ル−２−メチルマロン酸Ｎ−フェニルアミド （１０８） ２−（ベンズチオフェン−２−イル）メチ
ル−２−メチルマロン酸Ｎ−ベンジルアミド （１０９） ２−（ベンズチオフェン−２−イル）メチ
ル−２−メチルマロン酸Ｎ−（４−イソプロピルフェニ
ル）アミド （１１０） ２−（ベンズチオフェン−２−イル）メチ
ル−２−メチルマロン酸Ｎ−（２−クロロフェニル）ア
ミド （１１１） ２−（ベンズチオフェン−２−イル）メチ
ル−２−メチルマロン酸Ｎ−（３−メチルフェニル）ア
ミド （１１２） ２−（５，６−ジメトキシベンズチオフェ
ン−２−イル）メチル−２−メチルマロン酸 アミド （１１３） ２−（５，６−ジメトキシベンズチオフェ
ン−２−イル）メチル−２−エチルマロン酸 アミド （１１５） ２−（５，６−ジメトキシベンズチオフェ
ン−２−イル）メチル−２−イソプロピルマロン酸 ア
ミド （１１６） ２−（５，６−ジメトキシベンズチオフェ
ン−２−イル）メチル−２−メチルマロン酸 Ｎ−メチ
ルアミド （１１７） ２−（５，６−ジメトキシベンズチオフェ
ン−２−イル）メチル−２−メチルマロン酸 Ｎ−ブチ
ルアミド （１１８） ２−（５，６−ジメトキシベンズチオフェ
ン−２−イル）メチル−２−メチルマロン酸 Ｎ−ヘキ
シルアミド （１１９） ２−（５，６−ジメトキシベンズチオフェ
ン−２−イル）メチル−２−メチルマロン酸 Ｎ−シク
ロヘキシルアミド （１２０） ２−（５，６−ジメトキシベンズチオフェ
ン−２−イル）メチル−２−メチルマロン酸 Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミド （１２１） ２−（５，６−ジメトキシベンズチオフェ
ン−２−イル）メチル−２−メチルマロン酸 Ｎ−フェ
ニルアミド （１２２） ２−（５，６−ジメトキシベンズチオフェ
ン−２−イル）メチル−２−メチルマロン酸 Ｎ−（２
−フルオロフェニル）アミド （１２３） ２−（５，６−ジメトキシベンズチオフェ
ン−２−イル）メチル−２−メチルマロン酸 Ｎ−（３
−ブロモフェニル）アミド （１２４） ２−（５，６−ジメトキシベンズチオフェ
ン−２−イル）メチル−２−メチルマロン酸 Ｎ−（４
−イソプロピルフェニル）アミド （１２５） ２−（５，６−ジメトキシベンズチオフェ
ン−２−イル）メチル−２−メチルマロン酸 Ｎ−ベン
ジルアミド 上記化合物において、化合物によっては不斉炭素を有
し、光学異性体が存在する化合物も含まれるが、当然こ
れら全ての異性体は本発明の範疇に含有される。また、
化合物によっては炭素-炭素不飽和結合に由来する幾何
異性体が存在するが、これら化合物の全ての異性体もま
た、当然本発明の範疇に含有される。

【００４６】次に、本発明化合物を医薬品として使用す
る場合、その投与方法は、経口的または非経口的に投与
することが出来る。投与量は、投与対象患者の症状、年
齢、性別等により異なるが、成人１人あたり１〜１００
０ｍｇを１回または数回に分けて投与される。具体的投
与形態としては、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シ
ロップ剤、液剤、乳剤等の経口剤として、さらには、注
射剤、座剤、経皮剤等の非経口剤として使用される。そ
の際、吸着剤として結晶性セルロース、軽質無水ケイ酸
等を、賦形剤としてはトウモロコシデンプン、乳糖、リ
ン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等を、ま
た、必要に応じて結合剤、保湿剤、潤沢剤、芳香剤、着
色剤、甘味剤、溶解補助剤等を用いることが出来る。

【００４７】注射剤としては、等張化・無菌化した水溶
液、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油等を用いた懸
濁性水溶液、あるいはＨＣＯ−６０等の界面活性化剤を
用いた乳化剤としても使用できる。

【００４８】

【実施例】以下、本発明を実施例および試験例によって
さらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定さ
れるものではない。 ［実施例１］ ２−（４−シアノフェニル）−３−
（５，６−ジメトキシベンズチオフェン−２−イル）−
２−メチルプロパン酸 エチルエステルの合成：例示化
合物（５７）［化１１］ ［反応１］ ２−（４−シアノフェニル）−３−（５，
６−ジメトキシベンズチオフェン−２−イル）−３−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロパン酸 エチルエステルの合
成［化１０］

【００４９】

【化１０】 イソプロピルシクロヘキシルアミン（１．９８ｇ，１４
ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、−６０℃に
て１．５３Ｍ ｎ−ブチルリチウム ヘキサン溶液
（９．１５ｍｌ，１４ｍｍｏｌ）を滴下し、その後０℃
まで昇温し２０分間撹拌した。反応液を再び−６０℃に
冷却し、２−（４−シアノフェノキシ）プロパン酸エチ
ルエステル（２．７４ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（２０ｍｌ）溶液をゆっくり滴下した。そのままの温度
で１時間撹拌の後、５，６−ジメトキシベンゾチオフェ
ン−２−カルボキシアルデヒド（２．２２ｇ，１０ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を滴下した。−５５〜
−６５℃の範囲で１．５時間撹拌の後に、−２０℃まで
昇温し飽和食塩水（３０ｍｌ）を加えた。さらに、水
（３００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（４００ｍｌ）で抽
出した。有機層を無水マグネシウムで乾燥した後に減圧
濃縮し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（Ｍｅｒｃｋ社 Ｃ−３００相当品，１００ｇ，
酢酸エチル：ヘキサン＝１：２→１：１）で精製しアル
コール体（３．１９ｇ）を得た。

【００５０】［反応２］ ２−（４−シアノフェニル）
−３−（５，６−ジメトキシベンズチオフェン−２−イ
ル）−２−メチルプロパン酸エチルエステルの合成［化
１１］

【００５１】

【化１１】 反応１で得られたアルコール体（３．１９ｇ，７．２３
ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４５ｍｌ）に溶解し、トリ
フルオロ酢酸（１５ｍｌ）およびトリエチルシラン
（６．９２ｍｌ，４３．４ｍｌ）を加え室温にて、３時
間撹拌した。反応液を飽和重曹水（３００ｍｌ）に注加
し、塩化メチレン（３００ｍｌ）にて抽出を行った。有
機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮を行
った。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（Ｍｅｒｃｋ社 Ｃ−３００相当品，１２０ｇ，酢
酸エチル：ヘキサン＝１：３→１：２）で精製し表題の
目的化合物（２．７９ｇ，６６％／２工程）を無色透明
シロップとして得た。¹ H-N.M.R.(CDCl_3, 270MHz) δ=7.57(d, 2H, J=8.9Hz),
7.22(s, 1H), 7.14(s, 1H), 6.98(s, 1H), 6.96(d, 2H,
J=8.9Hz), 4.24(q, 2H, J=6.9Hz), 3.93(s, 6H), 3.60
and3.44(2d, each1H, J=14.8Hz), 1.60(s, 3H), 1.20
(t, 3H, J=6.9Hz)

【００５２】［実施例２］ ２−（４−シアノフェニ
ル）−３−（５，６−ジメトキシベンズチオフェン−２
−イル）−２−メチルプロパン酸の合成：例示化合物
（６０）［化１２］

【００５３】

【化１２】 実施例１で得られたエステル体（２６２ｍｇ，０．６２
３ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、２Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液（０．６２ｍｌ，１．２４ｍｍｏ
ｌ）を加え室温にて、２４時間撹拌した。反応液を水
（５０ｍｌ）に注加し、１Ｎ塩酸にて酸性化した後に、
酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫
酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧濃縮し得られた残
査を酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化を行ない、表
題の目的化合物（２００ｍｇ，８１％）を白色結晶とし
て得た。 融点=162〜164℃¹ H-N.M.R.(DMSO-d_6, 270MHz) δ=13.5(bs, 1H), 7.81
(d, 2H, J=8.9Hz), 7.44(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.13
(s, 1H), 7.02(d, 2H, J=8.9Hz), 3.79(s, 6H), 3.57an
d3.47(2d, each 1H, J=14.7Hz), 1.53(s, 3H)

【００５４】［実施例３］ ３−（５，６−ジメトキシ
ベンズチオフェン−２−イル）−２−（４−イソプロピ
ルフェノキシ）−２−メチルプロパン酸の合成：例示化
合物（５５）［化１４］ ［反応１］ ３−（５，６−ジメトキシベンズチオフェ
ン−２−イル）−２−（４−イソプロピルフェノキシ）
−２−メチルプロパン酸エチルエステルの合成［化１
３］

【００５５】

【化１３】 ２−（４−イソプロピルフェノキシ）プロパン酸エチル
エステル（１．４８ｇ，６．２５ｍｍｏｌ）および５，
６−ジメトキシベンゾチオフェン−２−カルボキシアル
デヒド（１．１０ｇ，５ｍｍｏｌ）を出発原料として用
い、実施例１の反応１および２と同様に処理し、表題の
化合物（９６０ｍｇ，４３％）を無色透明シロップとし
て得た。¹ H-N.M.R.(CDCl_3, 270MHz) δ=7.23-7.00(m, 5H), 6.86
(d, 2H, J=8.6Hz), 4.25(q, 2H, J=7.0Hz), 3.93and3.9
2(2s, each 3H), 3.56amd3.42(2d, each 1H, J=14.7H
z), 2.85(quintet, 1H, J=6.7Hz), 1.48(s, 3H), 1.25
(t, 3H, J=7.0Hz), 1.21(d, 6H, J=6.7Hz)

【００５６】［反応２］ ３−（５，６−ジメトキシベ
ンズチオフェン−２−イル）−２−（４−イソプロピル
フェノキシ）−２−メチルプロパン酸の合成［化１４］

【００５７】

【化１４】 反応１で得られたエステル体（９５０ｍｇ，２．１５ｍ
ｍｏｌ）を実施例２と同様に処理し、表題の目的化合物
（６６０ｍｇ，７４％）を白色アモルファス状固体とし
て得た。¹ H-N.M.R.(DMSO-d_6, 270MHz) δ=13.2(bs, 1H), 7.43
(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.13(d, 2H, J=8.6Hz), 7.10
(s, 1H), 6.84(d, 2H, J=8.6Hz), 3.80and3.79(2s, eac
h 3H), 3.48and3.41(2d, each 1H, J=14.8Hz), 2.82(qu
intet, 1H, J=6.9Hz),1.38(s, 3H), 1.17(d, 6H, J=6.9
Hz)

【００５８】［実施例４］ ３−（４−クロロ−５，６
−ジメトキシベンズチオフェン−２−イル）−２−（４
−イソプロピルフェノキシ）−２−メチルプロパン酸の
合成：例示化合物（８２）［化１６］ ［反応１］ ３−（４−クロロ−５，６−ジメトキシベ
ンズチオフェン−２−イル）−２−（４−イソプロピル
フェノキシ）−２−メチルプロパン酸 エチルエステル
の合成［化１５］

【００５９】

【化１５】 ２−（４−イソプロピルフェノキシ）プロパン酸エチル
エステル（１．１８ｇ，５ｍｍｏｌ）および４−クロロ
−５，６−ジメトキシベンゾチオフェン−２−カルボキ
シアルデヒド（１．２８ｇ，５ｍｍｏｌ）を出発原料と
して用い、実施例１の反応１および２と同様に処理し、
表題の化合物（７２０ｍｇ，３０％）を無色透明シロッ
プとして得た。¹ H-N.M.R.(CDCl_3, 270MHz) δ=7.60(s, 1H), 7.10(s, 1
H), 7.15((d, 2H, J=8.6Hz), 6.95(d, 2H, J=8.6hz),
4.25(q, 2H, J=7.0Hz), 3.92(s, 6H), 3.56amd3.42(2d,
each 1H, J=14.5Hz), 2.85(quintet, 1H, J=6.3Hz),
1.45(s, 3H), 1.25(t, 3H, J=7.0Hz), 1.20(d, 6H, J=
6.3Hz)

【００６０】［反応２］ ３−（４−クロロ−５，６−
ジメトキシベンズチオフェン−２−イル）−２−（４−
イソプロピルフェノキシ）−２−メチルプロパン酸の合
成［化１６］

【００６１】

【化１６】 反応１で得られたエステル体（７１０ｍｇ，１．４９ｍ
ｍｏｌ）を実施例２と同様に処理し、表題の目的化合物
（５１０ｍｇ，７６％）を白色結晶として得た。 融点=105〜108℃¹ H-N.M.R.(DMSO-d_6, 270MHz) δ=13.2(bs, 1H), 7.60
(s, 1H), 7.15(s, 1H), 7.13(d, 2H, J=8.5Hz), 6.84
(d, 2H, J=8.5Hz), 3.80(s, 6H), 3.48and3.40(2d, eac
h 1H, J=14.5Hz), 2.80(quintet, 1H, J=6.9Hz), 1.40
(s, 3H), 1.20(d, 6H,J=6.9Hz)

【００６２】［実施例５］ ３−（５，６−ジメトキシ
ベンズチオフェン−２−イル）−２−メチル−２−（４
−モルホリノアミジノフェノキシ）プロパン酸塩酸塩の
合成：例示化合物（９１）［化１８］ ［反応１］ ３−（４−クロロ−５，６−ジメトキシベ
ンズチオフェン−２−イル）−２−メチル−２−（４−
モルホリノアミジノフェノキシ）メチルプロパン酸 エ
チルエステルの合成［化１７］

【００６３】

【化１７】 実施例１で得られたシアノ体（３１０ｇ，０．７２９ｍ
ｍｏｌ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解し、０℃にて
塩酸ガスを飽和するまで溶解させた。反応液を室温まで
昇温し３時間撹拌を行った後、減圧濃縮し得られた残査
を再びエタノール（１０ｍｌ）に溶解させた。この溶液
にモルホリン（３８０ｍｇ，４．３８ｍｍｏｌ）を加
え、室温にて２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残
査を酢酸エチルで希釈し水洗を行った。生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ社 Ｃ−３
００相当品，１０ｇ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：３→
酢酸エチル：クロロホルム＝１：５）で精製し表題の目
的化合物（３６５ｍｇ，９８％）を無色透明シロップと
して得た。表題の化合物（７２０ｍｇ，３０％）を白色
アモルファス状固体として得た。¹ H-N.M.R.(CDCl_3, 270MHz) δ=7.29-7.23(s, 3H), 7.14
(s, 1H), 7.00(s, 1H),6.93(d, 2H, J=8.6Hz), 4.26(q,
2H, J=7.3Hz), 3.94and3.93(s, each 3H), 3.73-3.70
(m, 4H), 3.59amd3.43(2d, each 1H, J=14.8Hz), 3.63-
3.32(m, 4H), 1.55(s, 3H), 1.24(t, 3H, J=7.3Hz)

【００６４】［反応２］ ３−（５，６−ジメトキシベ
ンズチオフェン−２−イル）−２−メチル−２−（４−
モルホリノアミジノフェノキシ）プロパン酸 塩酸塩の
合成［化１８］

【００６５】

【化１８】 反応１で得られたエステル体（３６０ｍｇ，０．７０２
ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍｌ）および水（７ｍｌ）に溶
解し、水酸化リチウム・一水和物（８４ｍｇ，１．４０
ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２４時間撹拌した。反応液
からＴＨＦの大部分を減圧留去し、１Ｎ塩酸にてｐＨを
２〜３とすると白色結晶が析出した。析出した結晶をろ
取（２４４ｍｇ）し、これを４Ｎ塩酸ジオキサン溶液を
用いて処理し、表題の目的化合物（２１０ｍｇ，５５
％）を白色結晶として得た。融点=115〜117℃¹ H-N.M.R.(DMSO-d_6, 270MHz) δ=13.4(bs, 1H), 7.82
(d, 2H, J=8.9Hz), 7.45(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.12
(s, 1H), 6.91(d, 2H, J=8.9Hz), 3.79(s, 6H), 3.55an
d3.45(2d, each 1H, J=14.8Hz), 3.32(bs, 8H), 1.48
(s, 3H)

【００６６】［実施例６］ （Ｚ）−３−（４−クロロ
−５，６−ジメトキシベンズチオフェン−２−イル）−
２−（４−イソプロピルフェノキシ）プロペン酸の合
成：例示化合物（９４）［化２０］ ［反応１］ （Ｚ）−３−（４−クロロ−５，６−ジメ
トキシベンズチオフェン−２−イル）−２−（４−イソ
プロピルフェノキシ）プロペン酸エチルエステルの合成
［化１９］

【００６７】

【化１９】 （４−イソプロピルフェノキシ）酢酸エチルエステル
（５３３ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）および４−クロロ−
５，６−ジメトキシベンゾチオフェン−２−カルボキシ
アルデヒド（５１３ｍｇ，２ｍｍｏｌ）をエタノール
（２０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−エタノール性ナトリウム
エトキシド（２．４ｍｌ）を加えた後、６０℃にて４時
間撹拌した。反応液を水（１５０ｍｌ）に注加し、酢酸
エチル（１５０ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸
マグネシウムにて乾燥し、続いて減圧濃縮を行った。生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃ
ｋ社 Ｃ−３００相当品，５０ｇ，酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：３）で精製し表題の目的化合物（４３３ｍｇ，
４７％）を淡黄色シロッフ゜として得た。¹ H-N.M.R.(CDCl_3, 270MHz) δ=7.75(s, 1H), 7.55(s, 1
H), 7.25-6.85(m, 5H),4.20(q, 2H, J=7.0Hz), 3.90(s,
6H), 2.85(quintet, 1H, J=6.5Hz), 1.25(t,3H, J=7.0
Hz), 1.20(d, 6H, J=6.5Hz)

【００６８】［反応２］ （Ｚ）−３−（４−クロロ−
５，６−ジメトキシベンズチオフェン−２−イル）−２
−（４−イソプロピルフェノキシ）プロペン酸の合成
［化２０］

【００６９】

【化２０】 反応１で得られたエステル体（４００ｍｇ，０．８６８
ｍｍｏｌ）を実施例２と同様に処理し、表題の目的化合
物（３２５ｍｇ，８７％）を白色結晶として得た。 融点=255〜256℃¹ H-N.M.R.(DMSO-d_6, 270MHz) δ=13.2(bs, 1H), 7.75
(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.30-6.80(m, 5H), 3.85(s, 6
H), 2.85(quintet, 1H, J=6.5Hz), 1.20(d, 6H, J=6.5H
z)

【００７０】［実施例７］ （Ｚ）−２−（４−シアノ
フェノキシ）−３−（５，６−ジメトキシベンズチオフ
ェン−２−イル）プロペン酸の合成：例示化合物（９
６）［化２２］ ［反応１］ （Ｚ）２−（４−シアノフェノキシ）−３
−（５，６−ジメトキシベンズチオフェン−２−イル）
プロペン酸エチルエステルの合成［化２１］

【００７１】

【化２１】 （４−シアノフェノキシ）酢酸エチルエステル（６１８
ｍｇ，３ｍｍｏｌ）および５，６−ジメトキシベンゾチ
オフェン−２−カルボキシアルデヒド（４４６ｍｇ，２
ｍｍｏｌ）を実施例６の反応１と同様に処理し、表題の
目的化合物（２５８ｍｇ，３１％）を黄色アモルファス
として得た。¹ H-N.M.R.(CDCl_3, 90MHz) δ=7.76(s, 1H), 7.63(dd, 2
H, J=2.2, 8.8Hz), 7.46(s, 1H), 7.30(s, 1H), 7.21-
7.01(m, 3H), 7.16(s, 1H), 4.23(q, 2H, J=7.1Hz), 3.
91(s, 6H), 1.25(t, 3H, J=7.Hz)

【００７２】［反応２］ （Ｚ）−２−（４−シアノフ
ェノキシ）−３−（５，６−ジメトキシベンズチオフェ
ン−２−イル）プロペン酸の合成［化２２］

【００７３】

【化２２】 反応１で得られたエステル体（２５１ｍｇ，０．６１ｍ
ｍｏｌ）を実施例２と同様に処理し、表題の目的化合物
（１９２ｍｇ，８３％）を白色結晶として得た。 融点=212℃(dec.)¹ H-N.M.R.(CDCl_3, 270MHz) δ=13.2(bs, 1H), 7.87(s,
1H), 7.63(dd, 2H, J=2.0, 6.9Hz), 7.48(s, 1H), 7.17
(s, 1H), 7.15(s, 1H), 7.12(dd, 2H, J=2.0, 6.9Hz),
4.54(bs, 1H), 3.93and3.92(2s, each 3H)

【００７４】［実施例８］２−（ベンゾチオフェン−２
−イル）メチル−２−メチルマロン酸アミド エチルエ
ステルの合成：例示化合物（９９）［化２５］ ［反応１］ ２−（ベンゾチオフェン−２−イル）メチ
ル−２−メチルマロン酸ジエチルエステルの合成［化２
３］

【００７５】

【化２３】 メチルマロン酸 ジエチルエステル（２．６１ｇ，１５
ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解し、室温にて水
素化ナトリウム（６００ｍｇ，１５ｍｍｏｌ）を加え、
１時間撹拌した。続いて（ベンゾチオフェン−２−イ
ル）メチルブロマイド（２．２７ｇ，１０ｍｍｏｌ）を
ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解した溶液を滴下後、反応液を
室温にてさらに２時間撹拌した。反応液を水（２００ｍ
ｌ）に注加し、酢酸エチルにて目的物を抽出した後に、
水にて３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムに
て乾燥し、続いて減圧濃縮を行った後、生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ社Ｃ−３０
０相当品，１２０ｇ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：１
５）で精製し、表題の目的化合物（３．１８ｇ，９９
％）を無色透明シロップとして得た。¹ H-N.M.R.(CDCl_3, 270MHz) δ=7.79-7.62(m, 2H), 7.38
-7.20(m, 2H), 7.02(s,1H), 4.24(q, 4H, J=7.0Hz), 3.
51(s, 2H), 1.45(s, 3H), 1.27(t, 6H, J=7.0Hz)

【００７６】［反応２］ ２−（ベンゾチオフェン−２
−イル）メチル−２−メチルマロン酸モノエチルエステ
ルの合成［化２４］

【００７７】

【化２４】 反応１で得られたジエステル体（３．１８ｇ，９．９４
ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、室温に
て２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ，１０ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温のままで６時間撹拌を行った。エタノ
ールを留去し、水（２００ｍｌ）を加え１Ｎ−塩酸にて
酸性化した後に、酢酸エチルにて抽出を行った。有機層
を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、続いて減圧濃縮を
行った後、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（Ｍｅｒｃｋ社Ｃ−３００相当品，１２０ｇ，メタノ
ール：クロロホルム＝１：１５）で精製し、表題の目的
化合物（２．６５ｇ，９０％）を無色透明シロップとし
て得た。¹ H-N.M.R.(CDCl_3, 270MHz) δ=7.72(d, 1H, J=8.5Hz),
7.65(dd, 1H, J=1.7, 8.5Hz), 7.36-7.06(m, 2H), 7.06
(s, 1H), 5.16(bs, 1H), 4.25(q, 2H, J=7.3Hz),3.63an
d3.46(2d, each 1H, J=14.7Hz), 1.51(s, 3H), 1.27(t,
3H, J=7.0Hz)

【００７８】［反応３］ ２−（ベンゾチオフェン−２
−イル）メチル−２−メチルマロン酸アミドエチルエル
テルの合成［化２５］

【００７９】

【化２５】 反応２で得られたモノエステル体（８８９ｍｇ，３ｍｍ
ｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、１，１−カルボ
ニルビスイミダゾール（６４８ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を加
え、室温にて１時間撹拌した。続いて、２８％アンモニ
ア水（５ｍｌ）を加え、１時間撹拌した。反応液を水
（５０ｍｌ）に注加し、酢酸エチルにて抽出した後に、
１Ｎ塩酸、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水
硫酸マグネシウムにて乾燥し、続いて減圧濃縮を行った
後、生成物を酢酸エチルおよびヘキサンより結晶化さ
せ、表題の目的化合物（７３０ｍｇ，８４％）を白色結
晶として得た。 融点=141〜143℃¹ H-N.M.R.(CDCl_3, 270MHz) δ=7.74(d, 1H, J=8.0Hz),
7.67(d, 1H, J=8.3Hz),7.34-7.23(m, 2H), 7.06(s, 1
H), 6.94and5.52(bs, each 1H), 4.26(q, 2H, J=7.3H
z), 3.68and3.42(2d, each 1H, J=14.5Hz), 1.54(s, 3
H), 1.33(t, 3H, J=7.3Hz)

【００８０】［実施例９］ ２−（ベンゾチオフェン−
２−イル）メチル−２−メチルマロン酸アミド ナトリ
ウム塩の合成：例示化合物（１０１）［化２６］

【００８１】

【化２６】 実施例８で得られたアミド体（５００ｍｇ，１．７２ｍ
ｍｏｌ）をエタノール（１５ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍ
ｌ）に溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．７
２ｍｌ，３．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹
拌した。析出した白色結晶をろ取し、少量のエタノール
で洗浄し、表題の目的化合物（４３０ｍｇ，８８％）を
得た。 融点= >230℃(dec.)¹ H-N.M.R.(DMSO-d₆+D₂O_, 270MHz) δ=7.78(d, 1H, J=7.
5Hz), 7.66(d, 1H, J=7.5Hz), 7.29-7.18(m, 2H), 7.07
(s, 1H), 3.28(s, 2H), 1.67(s, 3H)

【００８２】［実施例１０］ ２−（ベンゾチオフェン
−２−イル）メチル−２−メチルマロン酸 Ｎ−シクロ
ヘキシルアミドの合成：例示化合物（１０５）［化２
８］ ［反応１］ ２−（ベンゾチオフェン−２−イル）メチ
ル−２−メチルマロン酸Ｎ−シクロヘキシルアミド エ
チルエステルの合成［化２７］

【００８３】

【化２７】 実施例８の反応２で得られたカルボン酸体（５９３ｍ
ｇ，２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、１，
１−カルボニルビスイミダゾール（４８６ｍｇ，３ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。続いてシ
クロヘキシルアミン（５９５ｍｇ，６ｍｍｏｌ）を加え
た。室温にて６時間撹拌の後、析出した尿素誘導体をろ
別し、ろ液を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、３回
水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、
続いて減圧濃縮を行った後、生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ社Ｃ−３００相当品，
５０ｇ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：７）で精製し、表
題の目的化合物（５１０ｍｇ，６８％）を無色透明シロ
ップとして得た。¹ H-N.M.R.(CDCl_3, 270MHz) δ=7.73(d, 1H, J=8.0Hz),
7.65(d, 1H, J=8.0Hz),7.30-7.23(m, 2H), 7.03(s, 1
H), 6.78(bd, 1H, J=7.6Hz), 4.24(q, 2H, J=7.3Hz),
3.81-3.74(m, 1H), 3.64and3.41(2d, each 1H, J=14.5H
z), 1.80-1.10(m, 10H), 1.49(s, 3H), 1.32(t, 3H, J=
7.3Hz)

【００８４】［反応２］ ２−（ベンゾチオフェン−２
−イル）メチル−２−メチルマロン酸Ｎ−シクロヘキシ
ルアミドの合成［化２８］

【００８５】

【化２８】 反応１で得られたエステル体（４９０ｍｇ，１．３１ｍ
ｍｏｌ）を実施例２と同様に処理し、表題の目的化合物
（４３０ｍｇ，９５％）を白色結晶として得た。 融点=164℃(dec.)¹ H-N.M.R.(DMSO-d_6, 270MHz) δ=12.8(bs, 1H), 7.83
(d, 1H, J=8.0Hz), 7.72(d, 1H, J=8.0Hz), 7.51(d, 1
H, J=7.9Hz), 7.33-7.23(m, 2H), 7.13(s, 1H), 3.70-
3.50(m, 1H), 3.47and3.35(2s, each 1H, J=14.5Hz),
1.80-1.50(m, 5H), 1.30-1.00(m, 5H), 1.288s, 3H)

【００８６】［実施例１１］２−（ベンゾチオフェン−
２−イル）メチル−２−メチルマロン酸 Ｎ−モルホリ
ノアミドの合成：例示化合物（１０６）［化３０］ ［反応１］ ２−（ベンゾチオフェン−２−イル）メチ
ル−２−メチルマロン酸Ｎ−モルホリノアミド エチル
エステルの合成［化２９］

【００８７】

【化２９】 実施例８の反応２で得られたカルボン酸体（５９３ｍ
ｇ，２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（８７１ｍｇ，１０
ｍｍｏｌ）を用い、実施例１０の反応１と同様に処理
し、表題の目的化合物（３８５ｍｇ，５３％）を無色透
明シロップとして得た。¹ H-N.M.R.(CDCl_3, 270MHz) δ=7.74(d, 1H, J=8.0Hz),
7.65(d, 1H, J=8.0Hz),7.33-7.23(m, 2H), 7.03(s, 1
H), 4.16(q, 2H, J=7.0Hz), 3.70-3.40(m, 8H), 3.59an
d3.42(2d, each 1H, J=14.6Hz), 1.50(s, 3H), 1.20(t,
3H, J=7.0Hz)

【００８８】［反応２］ ２−（ベンゾチオフェン−２
−イル）メチル−２−メチルマロン酸Ｎ−モルホリノア
ミドの合成［化３０］

【００８９】

【化３０】 反応１で得られたエステル体（３７０ｍｇ，１．０２ｍ
ｍｏｌ）を実施例２と同様に処理し、表題の目的化合物
（２８０ｍｇ，８２％）を白色結晶として得た。 融点=158℃(dec.)¹ H-N.M.R.(DMSO-d_6, 270MHz) δ=7.74(d, 1H, J=8.0H
z), 7.65(d, 1H, J=8.0Hz), 7.33-7.23(m,2H), 7.02(s,
1H), 3.70-3.50(m, 8H), 3.59and3.40(2d, each 1H, J
=14.5Hz), 1.52(s, 3H)

【００９０】［実施例１２］２−（ベンゾチオフェン−
２−イル）メチル−２−メチルマロン酸Ｎ−（４−イソ
プロピルフェニル）アミドの合成：例示化合物（１０
９）［化３２］ ［反応１］ ２−（ベンゾチオフェン−２−イル）メチ
ル−２−メチルマロン酸Ｎ−（４−イソプロピルフェニ
ル）アミド エチルエステルの合成［化３１］

【００９１】

【化３１】 実施例８の反応２で得られたカルボン酸体（５１０ｍ
ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解
し、室温にて１，１−カルボニルビスイミダゾール（３
６３ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間撹拌
した。この溶液に、別途４−イソプロピルアニリン（８
７１ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し
水素化ナトリウム（１４０ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ）を
加えた後６０℃で３０分間処理した溶液を、室温にてゆ
っくりと滴下した。反応液を室温にて２時間撹拌した後
に、水（１５０ｍｌ）に注加し、酢酸エチル（１５０ｍ
ｌ）で抽出した。有機層を水で３回洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥し、続いて減圧濃縮を行った。
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒ
ｃｋ社 Ｃ−３００相当品，２０ｇ，酢酸エチル：ヘキ
サン＝１：１２）で精製し、表題の目的化合物（２６０
ｍｇ，３７％）を無色透明シロップとして得た。 ¹H-N.
M.R.(DMSO-d_6, 270MHz) δ=9.59(s, 1H), 7.86(d, 1H,
J=8.0Hz), 7.75(d,1H, J=8.0Hz), 7.50(d, 2H, J=8.5H
z), 7.35-7.24(m, 2H), 7.21(s, 1H), 7.18(d, 2H, J=
8.5Hz), 4.16(q, 2H, J=7.3Hz), 3.64and3.52(2d, each
1H, J=14.7Hz), 2.85(quintet, 1H, J=6.6Hz), 1.44
(s, 3H), 1.19(d, 6H, J=6.6Hz), 1.18(t, 3H, J=7.3H
z)

【００９２】［反応２］ ２−（ベンゾチオフェン−２
−イル）メチル−２−メチルマロン酸Ｎ−（４−イソプ
ロピルフェニル）アミドの合成［化３２］

【００９３】

【化３２】 反応１で得られたエステル体（１８０ｍｇ，０．４３９
ｍｍｏｌ）を実施例２と同様に処理し、表題の目的化合
物（１３８ｍｇ，８２％）を白色結晶として得た。 融点=178℃(dec.)¹ H-N.M.R.(DMSO-d_6, 270MHz) δ=13.01(bs, 1H), 9.57
(s, 1H), 7.84(d, 1H, J=8.0Hz), 7.74(d, 1H, J=8.0H
z), 7.53(d, 2H, J=8.4Hz), 7.34-7.23(m, 2H), 7.19
(s, 1H), 7.18(d, 2H, J=8.4Hz), 3.66and3.46(2d, eac
h 1H, J=14.3Hz), 2.85(quintet, 1H, J=7.0Hz), 1.42
(s, 3H), 1.19(d, 6H, J=7.0Hz)

【００９４】

【００９５】［実施例１３］２−（５，６−ジメトキシ
ベンゾチオフェン−２−イル）メチル−２−メチルマロ
ン酸 アミドの合成：例示化合物（１１２）［化３５］ ［反応１］ ２−（５，６−ジメトキシベンゾチオフェ
ン−２−イル）メチル−２−メチルマロン酸 モノエチ
ルエステルの合成［化３３］

【００９６】

【化３３】 （５，６−ジメトキシベンゾチオフェン−２−イル）メ
タノール（５８０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレ
ン（６ｍｌ）に溶解し４７％−臭化水素酸（４．５ｍ
ｌ）を加え、室温にて１．５時間処理した後に、反応液
を水（５０ｍｌ）に注加し、クロロホルム（２０ｍｌ）
で抽出した。得られた（５，６−ジメトキシベンゾチオ
フェン−２−イル）メチル ブロマイド溶液および２−
メチルマロン酸 ジエチルエステル（５４０ｍｇ，３．
１ｍｍｏｌ）を用い、実施例８の反応１および２と同様
に処理し、表題の目的化合物（５８９ｍｇ，７１％／２
工程）を白色結晶として得た。 融点=134〜137℃¹ H-N.M.R.(CDCl_3, 270MHz) δ=7.18(s, 1H), 7.12(s, 1
H), 6.95(s, 1H), 4.28(q, 2H, J=7.0Hz), 3.91(s, 6
H), 3.57and3.44(2d, each 1H, J=15Hz), 1.52(s,3H),
1.32(t, 3H, J=7.0Hz)

【００９７】［反応２］ ２−（５，６−ジメトキシベ
ンゾチオフェン−２−イル）メチル−２−メチルマロン
酸 アミド エチルエステルの合成［化３４］

【００９８】

【化３４】 反応１で得られたカルボン酸（１２８ｍｇ，０．３６ｍ
ｍｏｌ）を実施例８の反応３と同様に処理し、表題の目
的物（１２０ｍｇ，９４％）を白色結晶として得た。 融点=108〜110℃¹ H-N.M.R.(CDCl_3, 90MHz) δ=7.18(s, 1H), 7.11(s, 1
H), 6.93(s, 1H), 4.26(q, 2H, J=7.0Hz), 3.91(s, 6
H), 3.82and3.35(2d, each 1H, J=15Hz), 1.91(bs,2H),
1.53(s, 3H), 1.33(t, 3H, J=7.0Hz)

【００９９】［反応３］ ２−（５，６−ジメトキシベ
ンゾチオフェン−２−イル）メチル−２−メチルマロン
酸の合成［化３５］

【０１００】

【化３５】 反応１で得られたエステル体（１１７ｍｇ，０．３３ｍ
ｍｏｌ）を実施例２と同様に処理し、表題の目的化合物
（８０ｍｇ，７６％）を白色結晶として得た。 融点=171〜172℃¹ H-N.M.R.(DMSO-d_6, 270MHz) δ=7.41(s, 1H), 7.34(s,
1H), 7.26(s, 1H), 7.22(s, 1H), 7.00(s, 1H), 3.79a
nd3.78(2s, each 3H), 3.33(s, 2H), 1.26(s, 3H)

【０１０１】［実施例１４］２−（５，６−ジメトキシ
ベンゾチオフェン−２−イル）メチル−２−メチルマロ
ン酸Ｎ−シクロヘキシルアミドの合成：例示化合物（１
１９）［化３７］ ［反応１］ ２−（５，６−ジメトキシベンゾチオフェ
ン−２−イル）メチル−２−メチルマロン酸 Ｎ−シク
ロヘキシルアミド エチルエステルの合成［化３６］

【０１０２】

【化３６】 実施例１３の反応１で得られたカルボン酸（５８０ｍ
ｇ，１．６ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン
（０．３ｍｌ，２．６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１０の
反応１と同様に処理し、表題の目的化合物（５７７ｍ
ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を白色アモルファス固体として得
た。¹ H-N.M.R.(CDCl_3, 270MHz) δ=7.18(s, 1H), 7.09(s, 1
H), 6.91(s, 1H), 6.75(d, 1H, J=8.1Hz), 4.25(q, 2H,
J=7.0Hz), 3.92and3.91(2s, each 3H), 3.80-3.77(m,
1H9, 3.46and3.36(2d, each 1H, J=15Hz), 1.91〜1.75
(m, 2H), 1.53(s,3H), 1.33(t, 3H, J=7.0Hz)

【０１０３】［反応２］ ２−（５，６−ジメトキシベ
ンゾチオフェン−２−イル）メチル−２−メチルマロン
酸 Ｎ−シクロヘキシルアミドの合成［化３７］

【０１０４】

【化３７】 反応１で得られたエステル体（５７１ｍｇ，１．３ｍｍ
ｏｌ）を実施例２と同様に処理し、表題の目的化合物
（４２１ｍｇ，７７％）を白色結晶として得た。 融点=134〜135℃¹ H-N.M.R.(CDCl_3, 270MHz) δ=7.18(s, 1H), 7.10(s, 1
H), 6.95(s, 1H), 6.10(d, 1H, J=8.6Hz), 3.92and3.91
(2s, each 3H), 3.83-3.72(m, 1H), 3.65and3.26(2d, e
ach 1H, J=15Hz), 1.94〜1.66(m, 2H), 1.66-1.50(m, 1
H, 1.58(s, 3H),1.45-1.19(m, 2H9, 1.19-0.91(m, 3H)

【０１０５】［実施例１５］ ２−（４−シアノフェニ
ル）−３−（５，６−ジメトキシベンズチオフェン−２
−イル）−２−メチルプロパン酸アミドの合成：例示化
合物（６２）［化３８］

【０１０６】

【化３８】 実施例２で得られたカルボン酸体（５６０ｍｇ，１．４
１ｍｍｏｌ）を実施例９と同様に処理し、表題の目的化
合物（４６０ｍｇ，８２％）を白色結晶として得た。 融点=178〜180℃¹ H-N.M.R.(CDCl_3, 270MHz) δ=7.61(d, 2H, J=8.8Hz),
7.21(s, 1H), 7.13-7.09(m, 3H), 6.99(s, 1H), 6.29an
d5.68(sbs, each 1H), 3.93and3.92(2s, each 3H), 3.5
8and3.45(2d, each 1H, J=15.4Hz), 1.57(s, 3H)

【０１０７】［実施例１６］ ２−（４−シアノフェニ
ル）−３−（５，６−ジメトキシベンズチオフェン−２
−イル）−２−メチルプロパン酸Ｎ−ｎブチルアミドの
合成：例示化合物（６６）［化３９］

【０１０８】

【化３９】 実施例２で得られたカルボン酸体（６３０ｍｇ，１．５
９ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルアミン（５８１ｍｇ，
７．９５ｍｍｏｌ）を実施例１０と同様に処理し、表題
の目的化合物（６５０ｍｇ，９０％）を白色アモルファ
ス固体として得た。¹ H-N.M.R.(CDCl_3, 270MHz) δ=7.60(d, 2H, J=9.0Hz),
7.21(s, 1H), 7.13(s, 1H), 7.06(d, 2H, J=9.0Hz), 6.
96(s, 1H), 6.27(bt, 1H ,J=5.9Hz), 3.93and3.92(2s,
each 3H), 3.53and3.43(2d, each 1H, J=15.1Hz), 3.28
-3.11(m, 2H), 1.58(s, 3H), 1.30-1.22(m, 2H), 1.15-
1.05(m, 2H), 0.76(t, 3h, J=7.3Hz)

【０１０９】［参考例１］５，６−ジメトキシベンゾチ
オフェン−２−カルボン酸アミド［化４０］

【０１１０】

【化４０】 ５，６−ジメトキシベンゾチオフェン−２−カルボン酸
（１５．４ｇ，６４．６ｍｍｏｌ）を実施例８の反応３
と同様に処理し、表題の化合物（１３．７ｇ，８９％）
を得た。 融点=212〜214℃¹ H-N.M.R.(DMSO-d_6, 270MHz) δ=8.05(bs, 1H), 7.89
(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.50(bs, 1H), 7.35(s, 1H),
3.84and3.83(2s, each 3H)

【０１１１】［参考例２］５，６−ジメトキシベンゾチ
オフェン−２−ニトリル［化４１］

【０１１２】

【化４１】 参考例１で得られたアミド体（１３．５ｇ，５６．９ｍ
ｍｏｌ）をピリジン（７０ｍｌ）に溶解し、無水トリフ
ルオロ酢酸（４０ｍｌ）を１０℃以下で滴下した。０℃
で１時間撹拌の後、さらに水（２００ｍｌ）を加え、析
出した結晶をろ取し、表題の目的化合物（１１．２ｇ，
９０％）を乳白色結晶として得た。 融点=121〜123℃¹ H-N.M.R.(DMSO-d_6, 270MHz) δ=8.13(bs, 1H), 7.66
(s, 1H), 7.48(s, 1H), 3.88and3.85(2s, each 3H)

【０１１３】［参考例３］５，６−ジメトキシベンゾチ
オフェン−２−カルボキシアルデヒド［化４２］

【０１１４】

【化４２】 参考例２で得られたニトリル体（５．０ｇ，２２．８ｍ
ｍｏｌ）をトルエン（１００ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲
気下−５℃にて１．０Ｍ−ジイソブチルアルミニウム
トルエン溶液（４８ｍｌ，４８ｍｍｏｌ）を滴下した。
室温にて２時間撹拌した後に、１Ｎ−塩酸（５００ｍ
ｌ）に注加し、３０分間撹拌した。塩化メチレン（５０
０ｍｌ）で抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した
後に、減圧濃縮を行って、表題の目的化合物（４．２３
ｇ，８３％）を乳白色結晶として得た。 融点=150〜151℃¹ H-N.M.R.(DMSO-d_6, 270MHz) δ=10.02(s, 1H), 8.21(b
s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.55(s, 1H), 3.89and3.86(2s,
each 3H)

【０１１５】［参考例４］４−クロロ−５，６−ジメト
キシベンゾチオフェン−２−カルボキシアルデヒド［化
４３］

【０１１６】

【化４３】 ４−クロロ−５，６−ジメトキシベンゾチオフェン−２
−カルボン酸（４．６１ｇ１６．９ｍｍｏｌ）を用い、
参考例１〜３と同様に処理し、表題の目的化合物（２．
０ｇ，４６％）を乳白色結晶として得た。 融点=164〜166℃¹ H-N.M.R.(DMSO-d_6, 270MHz) δ=10.08(s, 1H), 8.35(b
s, 1H), 7.81(s, 1H), 3.95and3.85(2s, each 3H)

【０１１７】［参考例５］ベンゾチオフェン−２−メタ
ノール［化４４］

【０１１８】

【化４４】 水素化リチウムアルミニウム（７１２ｍｇ）をＴＨＦ
（１５ｍｌ）に懸濁し、０℃にてベンゾチオフェン−２
−カルボン酸 エチルエステル（２．０６ｇ，１０ｍｍ
ｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解した溶液をゆっくり
滴下した。０℃にて１時間撹拌の後、１Ｎ−塩酸（１５
０ｍｌ）を加え、１５分間撹拌の後に酢酸エチルにて抽
出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後
に、減圧濃縮し、表題の目的化合物（１．５１ｇ，９２
％）を白色固体として得た。¹ H-N.M.R.(CDCl_3, 270MHz) δ=7.86-7.67(m, 2H), 7.42
-7.20(m, 3H), 4.91(s,2H), 2.02(bs, 1H)

【０１１９】［参考例６］ベンゾチオフェン−２−メチ
ル ブロマイド［化４５］

【０１２０】

【化４５】 参考例５で得られたアルコール体（８２１ｍｇ，５ｍｍ
ｏｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、４７％−臭
化水素酸（５ｍｌ）を加え、室温にて４時間撹拌した。
反応液をクロロホルム（５０ｍｌ）で希釈し、５％−重
曹水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後に、減圧濃縮を行って、表題の目的化合物（１．
１ｇ，９７％）を淡黄色固体として得た。¹ H-N.M.R.(CDCl_3, 270MHz) δ=7.83-7.66(m, 2H), 7.37
-7.24(m, 3H), 4.77(s,2H)

【０１２１】［参考例７］５，６−ジメトキシベンゾチ
オフェン−２−カルボン酸 メチルエルテル［化４６］

【０１２２】

【化４６】 ５，６−ジメトキシベンゾチオフェン−２−カルボン酸
（２．４１ｇ，１０ｍｍｏｌ）をメタノール（１１０ｍ
ｌ）中、触媒量の硫酸（２ｍｌ）を作用させ、表題の目
的化合物（２．０３ｇ，７９％）を白色結晶として得
た。 融点=154〜156℃¹ H-N.M.R.(CDCl_3, 270MHz) δ=7.94(s, 1H), 7.25(s, 1
H), 7.24(s, 1H), 3.98,3.96and3.93(3s, each 3H)

【０１２３】［参考例８］５，６−ジメトキシベンゾチ
オフェン−２−メタノール［化４７］

【０１２４】

【化４７】 参考例７で得られたエステル体（２．０３ｇ，８．０ｍ
ｍｏｌ）を参考例５と同様に処理し、表題の目的化合物
（１．５９ｇ，８９％）を淡桃色アモルファス固体とし
て得た。¹ H-N.M.R.(CDCl_3, 270MHz) δ=7.25(s, 1H), 7.15(s, 1
H), 7.09(S, 1h), 4.88(BS, 2H), 3.94and3.93(2s, eac
h 3H), 1.94(bs, 1H)

【０１２５】［試験例１］ ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲ
γアゴニスト活性の評価（ｉｎ ｖｉｔｒｏ） 一般式（１）で示される本発明化合物がＰＰＡＲ受容体
制御活性を有することは以下の実験で証明された。 ＰＰＡＲαアゴニスト活性、ＰＰＡＲγアゴニスト活性
の測定 １）ヒトＰＰＡＲα，γ受容体を用いたルシフェラーゼ
アッセイの材料 全体の操作は基本的な遺伝子工学的手法に基づき、ま
た、酵母Ｏｎｅ−ハイブリッド、または、Ｔｗｏ−ハイ
ブリッドシステムで常法となっている手法を活用した。

【０１２６】酵母の基本転写因子であるＧａｌ４蛋白の
応答配列，ＵＡＳを５回繰り返したエンハンサー配列と
チミジンキナーゼ（ＴＫ）プロモーターの支配下にルシ
フェラーゼ遺伝子（ｌｕｃ）をもつレポータープラスミ
ドとして、ｐＧＬ２−ＵＡＳ５−ＴＫ−ｌｕｃを作製し
た。

【０１２７】すなわち、ＴＫプロモーターをもつｐＲＬ
−ＴＫ（商品名、プロメガ、カタログＮｏ． Ｅ２２４
１）を鋳型として、 ５'プライマー（配列番号１）：５'−ＧＣＴＡＧＡＴＣ
Ｔ（ＣＧＡＣＧＧＡＧＴＡＣＴＧＴＣＣＴＣＣＧＡＧＣ
Ｔ） ｘ２ＣＧＡＧＧＣＣＣＣＧＣＣＣＡＧＣ ＧＴ
ＣＴＴＧＴＣ−３'、 ３'プライマー（配列番号２）：５'−ＴＴＡＡＧＣＴＴ
ＣＴＧＣＧＧＣＡＣＧＣＴＧＴＴＧＡＣＧＣＴＧＴＴＡ
ＡＧＣＧＧＧＴＣＧＣＴＧＣＡＧＧＧ−３'を用いてＵ
ＡＳを２回繰り返したエンハンサー配列の下流にＴＫプ
ロモーター（−１０５／＋５１）をコードするＤＮＡ断
片をＰＣＲにより増幅、ＸｈｏＩ−ＨｉｎｄＩＩＩで切
断後ｐＧＬ２−Ｂａｓｉｃ ｖｅｃｔｏｒ（商品名、Ｐ
ｒｏｍｅｇａ社、カタログＮｏ．Ｅ１６４１）のルシフ
ェラーゼ構造遺伝子の上流に位置するＸｈｏＩ−Ｈｉｎ
ｄＩＩＩ部位に挿入しｐＧＬ２−ＵＡＳ２−ＴＫ−ｌｕ
ｃを得た。次に、Ｇａｌ４応答配列を３回繰り返したエ
ンサー配列の合成ＤＮＡ（配列番号３）：５'−ＡＴＴ
ＧＧＴＡＣ（ＣＧＡＣＧＧＡＧＴＡＣＴＧＴＣＣＴＣＣ
ＧＡＧＣＴ）ｘ３ＡＧＡＴＣＴＣＧＡＣをＫｐｎＩとＢ
ｇｌｌｌで切断後ｐＧＬ２−ＵＡＳ２−ＴＫ−ｌｕｃの
ＫｐｎＩ−Ｂｇｌｌｌ部位に挿入してｐＧＬ２−ＵＡＳ
５−ＴＫ−ｌｕｃを作製した。

【０１２８】酵母Ｇａｌ４蛋白のＤＮＡ結合領域のカル
ボキシル末端に核内受容体ヒトＰＰＡＲαまたは、γ受
容体のリガンド結合領域を融合させたキメラ受容体蛋白
を発現するベクターを以下の様に作製した。すなわち、
ｐＳＧ５（商品名、ＳＴＲＡＴＡＧＥＮＥ社、カタログ
Ｎｏ．２１６２０１）を基本発現ベクターとしてプロモ
ーター・エンハンサー領域はそのままに、構造遺伝子を
キメラ受容体のそれに交換した。

【０１２９】Ｇａｌ４蛋白のＤＮＡ結合領域、１番目か
ら１４７番目までのアミノ酸配列をコードするＤＮＡ下
流にヒトＰＰＡＲαまたはγ受容体のリガンド結合領域
をコードするＤＮＡがフレームが合うように融合してｐ
ＳＧ５（商品名）のプロモーター・エンハンサー領域の
下流に挿入した。この際発現したキメラ受容体が核内に
局在すべく、ヒトＰＰＡＲαまたはγ受容体のリガンド
結合領域のアミノ末端にはＳＶ−４０Ｔ−ａｎｔｉｇｅ
ｎ由来の核移行シグナル、ＡｌａＰｒｏＬｙｓＬｙｓＬ
ｙｓＡｒｇＬｙｓＶａｌＧｌｙ（配列番号４）を配する
ようなＤＮＡ配列とした。

【０１３０】ヒトＰＰＡＲαまたはγ受容体のリガンド
結合領域として用いた構造遺伝子部分は、Ｒ． Ｍｕｋ
ｈｅｒｊｅｅら（Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．，Ｖｏｌ．５１，Ｐ１５７
（１９９４）参照）、Ｍ．Ｅ．Ｇｒｅｅｎら（Ｇｅｎｅ
Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．，Ｖｏｌ．４，Ｐ２８１（１
９９５）参照）に記載されたヒトＰＰＡＲ受容体の構造
比較から、 ヒトＰＰＡＲαリガンド結合領域：Ｓｅｒ¹⁶⁷−Ｔｙｒ
⁴⁶⁸ ヒトＰＰＡＲγリガンド結合領域：Ｓｅｒ¹⁷⁶−Ｔｙｒ
⁴⁷⁸ （ヒトＰＰＡＲγ１受容体、ヒトＰＰＡＲγ２受容体で
はＳｅｒ²⁰⁴−Ｔｙｒ⁵⁰⁶に相当し、全く同じ塩基配列で
ある。）をコードするＤＮＡを使用した。また、基本転
写に対する影響をモニターすべく、ＰＰＡＲリガンド結
合領域を欠失したＧａｌ４蛋白のＤＮＡ結合領域、１番
目から１４７番目のアミノ酸配列とＳＶ−４０Ｔ−ａｎ
ｔｉｇｅｎの核移行シグナルのみをコードするＤＮＡを
有する発現ベクターも併せて調製した。 ２） ヒトＰＰＡＲαまたはγ受容体を用いたルシフェ
ラーゼアッセイ 宿主細胞として用いたＣＶ−１細胞は常法に従って培養
した。すなわち、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥ
Ｍ）に牛胎児血清（Ｉｎｔｅｒｇｅｎ社、カタログＮ
ｏ．１０２０−９０）を終濃度１０％になるように添加
し、さらに終濃度５０Ｕ／ｍｌのペニシリンＧと５０μ
ｇ／ｍｌの硫酸ストレプトマイシンを加えた培地にて、
５％炭酸ガス中、３７℃で培養した。

【０１３１】トランスフェクションの前日に、細胞を予
め２４ウエルプレートに１．５ｘ１０⁵ ｃｅｌｌｓ／ｗ
ｅｌｌ播種しておき、ＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ（商
品名、ＧＩＢＣＯＢＲＬ社、カタログＮｏ．２６３００
−６１）を使用してトランスフェクションを行った。す
なわち、１ウエルあたり、４０μｌの無血清培地Ｏｐｔ
ｉ−ＭＥＭ（商品名、ＧＩＢＣＯＢＲＬ、カタログＮ
ｏ．３１９８５−０７０）にレポータープラスミド１０
０ｎｇ、Ｇａｌ４−ＰＰＡＲ発現ベクター１２．５ｎ
ｇ、内部コントーロールとしてのｐＲＬ−ＴＫ（商品
名）２００ｎｇ、キャリアＤＮＡとしてｐＧＥＭ−３Ｚ
ｆ（＋）（商品名、プロメガ社、カタログＮｏ．Ｐ２２
７１）２８７．５ｎｇとＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ
（商品名、ＧＩＢＣＯＢＲＬ社、カタログＮｏ．２６３
００−６１）２．６μｌをよく混合後、１７０．２μｌ
のＯｐｔｉ−ＭＥＭ（商品名）を加え、ＰＢＳ（Ｐｈｏ
ｓｐｈａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅ）とＯ
ｐｔｉ−ＭＥＭ（商品名）で洗浄した上記細胞に添加し
た。３７℃で１６時間培養後、本発明化合物を添加した
ＤＭＥＭ−１０％活性炭・デキストラン処理牛胎児血清
（商品名、ＨｙＣｌｏｎｅ、カタログ番号、ＳＨ３００
６８．０３）に置換し、３７℃で２４時間培養、細胞を
融解させ、常法に従ってルシフェラーゼ活性を測定し
た。

【０１３２】ＰＰＡＲαアゴニスト活性に関しては、Ｐ
ＰＡＲαに対して有意にルシフェラーゼ遺伝子の転写を
活性できる陽性対照化合物Ｗｙ−１４，６４３（Ｃｅｌ
ｌ，ｖＯＬ．８３，Ｐ８１３（１９９５）、Ｊ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７０，Ｐ１２９５３（１９
９５）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳ
Ａ，Ｖｏｌ．９４，Ｐ４３１２（１９９７），Ｊ．Ｂｉ
ｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７２，Ｐ３４０６（１９
９７）参照）１０μＭ添加時のルシフェラーゼ活性を１
００としたときの本発明化合物０．１、１．０、１０μ
Ｍ添加時の相対活性を表１［表１］に示した。

【０１３３】

【表１】 ＰＰＡＲγアゴニストに関しては、ＰＰＡＲγに対して
有意にルシフェラーゼ遺伝子の転写を活性できる陽性対
照化合物Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ（Ｃｅｌｌ，Ｖｏ
ｌ．８３，Ｐ８０３（１９９５）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｖｏｌ．２７０，Ｐ１２９５３（１９９５）参
照）１μＭ添加時ルシフェラーゼ活性を１００とした時
の本発明化合物０．１、１．０、１０μＭ添加時の相対
活性を表２［表２］に示した。

【０１３４】

【表２】 ［試験例２］ インスリン刺激による糖取り込みをｈ
ＴＮＦαが抑制する現象を化合物が解除する作用の評価
試験（ｉｎ ｖｉｔｒｏ） 一般式（１）で示される本発明化合物が、インスリン刺
激による糖取り込みをｈＴＮＦαが抑制することを解除
する作用、を有することは以下の実験で証明された。

【０１３５】３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞でのインスリン刺激
によるグルコースの取り込みをｈＴＮＦαが抑制する現
象を化合物が解除する作用は、培地中のグルコース濃度
の測定により検討した。

【０１３６】即ち、マウス３Ｔ３−Ｌ１線維芽細胞（大
日本製薬製）を１０％牛血清を含むダルベッコ改変イー
グル培地（ＤＭＥＭ）に懸濁し２４穴コラーゲンコート
プレートに播種してコンフルエントまで培養した。その
後更に２日間培養した後（この培養が終了した日を分化
誘導０日目とした）、培地を分化誘導培地（１０％牛胎
児血清、０．５ｍＭ ３−ｉｓｏｂｕｔｙｌ−１−ｍｅ
ｔｈｙｌ−ｘａｎｔｈｉｎｅ、０．２５μＭ ｄｅｘａ
ｍｅｔｈａｓｏｎｅ、１μｇ／ｍｌインスリンを含むＤ
ＭＥＭ）に交換して４０時間培養した。分化誘導２日目
で１０％牛胎児血清、１μｇ／ｍｌインスリンを含むＤ
ＭＥＭに培地交換し、分化誘導４日目で１０％牛胎児血
清、５０ｎｇ／ｍｌインスリンを含むＤＭＥＭに培地交
換して培養した。細胞が脂肪細胞に十分に分化した分化
誘導７日目に、１０％牛胎児血清、５０ｎｇ／ｍｌイン
スリン、５ｎｇ／ｍｌ ｈＴＮＦαを含むＤＭＥＭに本
発明化合物を添加し培養した。本発明化合物はＤＭＳＯ
に溶解した後、ＤＭＳＯの終濃度が０．１％となるよう
培地に添加した。分化誘導９日目に本発明化合物を含む
分化誘導７日目と同組成の培地に交換した。以上の培養
においては、コンタミネーション防止のため培地には全
て５０Ｕ／ｍｌペニシリンＧ、５０μｇ／ｍｌ硫酸スト
レプトマイシンを添加し、培養は３７℃、５％炭酸ガス
中で行なった。

【０１３７】分化誘導１１日目に血清の影響を除く目的
で培地を２％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むＤＭＥ
Ｍ培地に交換し、４時間培養した。培地を除去し、０．
１％ＢＳＡ、１８０ｍｇ／ｌグルコースを含むＫｒｅｂ
ｓ−Ｒｉｎｇｅｒ ｂｕｆｆｅｒ （１．２ｍＭ ＫＨ
₂ＰＯ₄、４．７ｍＭ ＫＣｌ、１１８ｍＭ ＮａＣｌ、
２５ｍＭ ＮａＨＣＯ₃、２．５ｍＭ ＣａＣｌ₂、ｐＨ
７．４）で細胞を洗浄した後、０．１％ＢＳＡ、１８０
ｍｇ／ｌグルコース、０．５ｎｇ／ｍｌインスリンを含
むＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ ｂｕｆｆｅｒを１ウェル
当たり３００μｌ添加し、３７℃、５％炭酸ガス中で３
時間培養した。糖取り込みの指標である培養上清中のグ
ルコース濃度はグルコースＣＩＩテストワコー（和光純
薬工業社製）によって測定した。本発明化合物（１０μ
Ｍ）の活性（ｈＴＮＦα誘起糖取り込み抑制の解除作
用）は陽性対照化合物（Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ １
０μＭ）の活性を１００として相対値で表示した。その
結果を表３［表３］に示す。

【０１３８】

【表３】 ［試験例３］ 糖尿病モデルマウス（ＫＫＡｙマウス）
を用いた血糖低下および脂質低下作用の評価試験（ｉｎ
ｖｉｖｏ） 個別ケージに入れた２型糖尿病マウス「ＫＫ−Ａｙ／Ｔ
ａ Ｊｃｉ」（雄性、日本クレア、１０週令、１群５
匹）を用いた。試験開始１日目午前中に、眼窩静脈から
血液を採取した。血糖値は、血液の過塩素酸による除蛋
白の後、遠心上清を新ブラットシュガーテスト（ベーリ
ンガーマンハイム）を用いて測定した。また、血液を遠
心して血漿を調製し、血漿中のトリグリセライド濃度及
び遊離脂肪酸濃度をそれぞれ、トリグリセライドＥ−テ
ストワコー及びＮＥＦＡ−Ｃテストワコー（和光純薬工
業（株））を用いて測定した。各群の血糖値が等しくな
るように群分けした後、実施例２の化合物を０．５％Ｃ
ＭＣ水溶液に懸濁し、１日１回、４日間経口投与した。
試験５日目に採血し、血糖値、トリグリセライド濃度及
び遊離脂肪酸濃度を測定した。尚、０．５％ＣＭＣ水溶
液のみを投与した群を対照群とし、陽性対照群としてピ
オグリタゾンを用いた。各群のパラメーターの低下率は
次式で算出した。結果を表４［表４］に示す。

【０１３９】

【表４】 低下率（％）＝｛１−（各群の５日目のパラメーター）
／（各群の１日目のパラメーター）｝ｘ１００

【０１４０】

【発明の効果】本発明化合物は新規物質であり、実施例
および試験例で示したように核内転写因子であるＰＰＡ
Ｒαまたはγを強く作動させる。また、低毒性であるこ
とからＰＰＡＲαまたはγに関与する各種疾患に対する
予防または治療薬として有用性が期待される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 3/10 3/10 7/02 7/02 9/10 9/10 １０１ １０１ 11/06 11/06 19/02 19/02 25/00 １０１ 25/00 １０１ 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/06 31/06 31/18 31/18 35/00 35/00 37/06 37/06 37/08 37/08 (72)発明者 中尾 俊史 千葉県茂原市東郷1144番地 三井化学株式 会社内 (72)発明者 浅田 典明 千葉県茂原市東郷1144番地 三井化学株式 会社内 (72)発明者 竹林 のぞみ 千葉県茂原市東郷1144番地 三井化学株式 会社内 (72)発明者 木林 健治 千葉県茂原市東郷1144番地 三井化学株式 会社内 (72)発明者 右田 秀幸 千葉県茂原市東郷1144番地 三井化学株式 会社内 (72)発明者 森川 麻紀 千葉県茂原市東郷1144番地 三井化学株式 会社内 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BB03 BC73 MA01 NA14 ZA02 ZA36 ZA45 ZA54 ZA59 ZA61 ZA66 ZA68 ZA75 ZA96 ZB08 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZB33 ZB35 ZC33 ZC35 ZC55

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１）[化１] 【化１】 （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５は互い独立して
   水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜４
   の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルキルオキシ
   基、ニトロ基、カルボキシル基、置換されても良いカル
   バモイル基、炭素数１〜４の低級アルコキシカルボニル
   基、置換されても良いフェノキシ基、チオール基、炭素
   数１〜４の低級アルキルチオール基、置換されても良い
   フェニルチオ基、炭素数１〜４の低級アルキル基で置換
   されてもよいアミノ基、炭素数１〜４の低級アルキルカ
   ルボニル基で置換されたアミノ基または置換されてもよ
   いベンゾイル基で置換されたアミノ基を示し、Ｒ６は水
   素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基またはＲ７と結
   合し二重結合を示し、Ｒ７は水素原子、炭素数１〜４の
   低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルキルオキシ基
   またはＲ６と結合し二重結合を示し、Ｒ８は水素原子、
   炭素数１〜４の低級アルキル基、置換されてもよいフェ
   ニル基、炭素数１〜４の低級アルキルオキシ基、炭素数
   １〜４の低級アルキル基で置換されてもよいアミノ基ま
   たは置換されてもよいフェニルアミノ基を示し、Ｒ９は
   水酸基、炭素数１〜４の低級アルキルオキシ基、置換さ
   れてもよいフェニルオキシ基、炭素数１〜４の低級アル
   キル基で置換されてもよいアミノ基または置換されても
   よいフェニルアミノ基を示し、Ｘは酸素原子、硫黄原子
   またはカルボニル基を示す。）で表されるベンゾチオフ
   ェン誘導体または薬理学的に許容される塩。
2. 【請求項２】一般式（２）[化２] 【化２】 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７
   は請求項１と同義。Ｒ１０は水素原子、水酸基、炭素数
   １〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキ
   シ基、ニトロ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、炭素
   数１〜４の低級アルコキシカルボニル基、置換されても
   良いフェニル基、置換されても良いアミノ基置換されて
   もよいカルバモイル基または置換されても良いアミジノ
   基を示す。）で表されるベンゾチオフェン誘導体または
   薬理学的に許容される塩。
3. 【請求項３】 請求項１または２に記載のベンゾチオフ
   ェン誘導体を有効成分として含有する核内転写因子であ
   るペルオキソゾーム増殖活性化受容体（ＰＰＡＲ）αま
   たはγ作動薬。
4. 【請求項４】請求項１または２に記載のベンゾチオフェ
   ン誘導体を有効成分として含有する糖尿病予防または治
   療薬。
5. 【請求項５】請求項１または２に記載のベンゾチオフェ
   ン誘導体を有効成分として含有する高脂血症予防または
   治療薬。
6. 【請求項６】請求項１または２に記載のベンゾチオフェ
   ン誘導体を有効成分として含有する動脈硬化症予防また
   は治療薬。