JP2001072592A - テロメラーゼ阻害剤 - Google Patents

テロメラーゼ阻害剤

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JP2001072592A
JP2001072592A JP30757699A JP30757699A JP2001072592A JP 2001072592 A JP2001072592 A JP 2001072592A JP 30757699 A JP30757699 A JP 30757699A JP 30757699 A JP30757699 A JP 30757699A JP 2001072592 A JP2001072592 A JP 2001072592A
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Tsutomu Akama
勉 赤間
Akiyoshi Asai
章良 浅井
Yutaka Kanda
裕 神田
Nobunori Yamashita
順範 山下
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Geron Corp
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Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Geron Corp
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Abstract

(57)【要約】 【課題】テロメラーゼ阻害剤を提供する。 【解決手段】2,4-ジオキソチアゾリジン骨格または4-オ
キソ-2-チオキソチアゾリジン骨格を有し、かつテロメ
ラーゼ阻害活性を有する化合物を有効成分として含むテ
ロメラーゼ阻害剤を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はチアゾリジン誘導
体、テロメラーゼ阻害剤および抗腫瘍剤に関するもので
あり、これらは、悪性腫瘍を始めとするテロメラーゼ活
性に関連した疾患の治療に用いられるものである。
【０００２】
【従来の技術】真核生物の染色体末端に存在するテロメ
アは染色体の安定化に重要な領域であることが知られて
おり、ヒトの場合その配列は5'末端からTTAGGGの繰り返
し配列からなる。一部の例外を除いて、通常、正常細胞
では分裂回数に依存してテロメア短縮が起こり、これが
ある長さにまで短縮すると細胞は老化細胞となり分裂を
停止する（M1期）。しかし、p53遺伝子等の癌抑制遺伝
子の変異によりこの分裂停止機構が正常に働かない場合
には、細胞はさらに分裂を繰り返す。その結果、極限ま
でテロメアが短縮し、染色体の不安定化をきたし細胞は
死滅する（M2期） ［プロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミー・
オブ・サイエンス・ユー・エス・エー（Proc. Natl. Ac
ad. Sci. USA）、89巻、10114頁〜10118頁(1992年)およ
びトレンズ・イン・セル・バイオロジー（Trends in Ce
ll Biology）、5巻、293頁〜297頁(1995年)］。一方、8
0%以上の癌細胞では、テロメアを伸長する酵素テロメラ
ーゼが発現している［ジャーナル・オブ・ザ・エヌシー
アイ（Journal of the NCI）、87巻、884頁〜894頁(199
5年)］。この酵素は、RNAを鋳型としてテロメアを伸長
する逆転写酵素であり、鋳型となる RNA（hTR）と触媒
サブユニットであるタンパク質（hTERT）から構成され
ている。従って、癌細胞では、テロメラーゼの働きによ
りテロメア短縮が抑制され、テロメアが安定に維持され
るため不死化細胞として無限増殖が可能となると考えら
れている。この概念、すなわち「テロメア仮説」は、19
92年にキャル・ハーレー（Cal Harley）らによって提唱
された［プロシーディング・オブ・ナショナル・アカデ
ミー・オブ・サイエンス・ユー・エス・エー（Proc. Na
tl. Acad. Sci. USA）、89巻、10114頁〜10118頁(1992
年)］。このテロメア仮説を証明する実験結果として
は、hTRに対するアンチセンス［サイエンス（Scienc
e）、269巻、1236頁〜1240頁(1995年)］および野生型テ
ロメラーゼを阻害するドミナントネガティブな変異型hT
ERT［ジーンズ・アンド・ディベロップメント（Genes＆
Development）、13巻、2388〜2399頁(1999年)およびネ
イチャー・メディシン（Nature Medicine）、5巻、1164
〜1170頁(1999年)］の発現が癌細胞に対してテロメア短
縮を伴った細胞死を誘導することが報告されている。従
って、テロメラーゼを特異的に阻害する物質はテロメア
短縮を誘導することにより癌細胞に寿命を与える新しい
タイプの抗腫瘍剤になりうると考えられている。さら
に、テロメラーゼは、生殖細胞等一部の例外を除いて癌
組織のみに発現していることから、正常組織にはほとん
ど影響を与えない低毒性な抗腫瘍剤となることが期待さ
れている。
【０００３】インビトロでテロメラーゼを阻害する低分
子物質としては、AZTTP、ddGTP ［モレキュラー・アン
ド・セルラー・バイオロジー（Mol. Cell. Biol.）、16
巻、53頁〜65頁(1996年)］、7-デアザ-dGTP ［バイオケ
ミストリー（Biochemistry）、 35巻、15611頁〜15617
頁(1996年)］等の核酸アナログ、ヘテロ5員環縮合ピリ
ジン誘導体［米国特許第5656638号、同第5760062号］、
ベンゾチオフェン誘導体［米国特許第5703116号］、 ピ
リジン誘導体［米国特許第5767278号、同第5770613
号］、アントラキノン類［ジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリー（J. Med. Chem.）、40巻、2113頁
〜2116頁(1997年)および特開平11-35457］、トリアジン
誘導体［特開平11-60573］、フェニルイソチアゾール誘
導体［WO99/08679］等が知られている。また、緑茶の成
分であるカテキン類によるテロメラーゼ阻害活性および
癌細胞におけるテロメア短縮誘導も報告されている［バ
イオケミカル＆バイオフィジカル・リサーチ・コミュニ
ケーションズ（Biochem. Biophys. Res. Commun.）、24
9巻、391頁〜396頁 (1998年)］。さらに、陽イオン性電
荷を有するポルフィリンであるTMPyP4［ジャーナル・オ
ブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（J. Am. C
hem. Soc.）、120巻、3261頁〜3262頁(1998年)およびWO
98/33503］が報告されている。一方、チアゾリジン誘
導体については、血糖降下作用および血中脂質低下作用
［例えば特開昭55-22636、特開昭61-85372、特開平1-27
2573、特開平1-272574、ヨーロッパ特許公開第454501
号、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
（J. Med. Chem.）、35巻、1853頁(1992年)等］、抗ア
レルギー作用［特開平2-62864］、ドーパミン β−ヒ
ドロキシラーゼ阻害作用［特開平7-173143］、カテプシ
ンＤ阻害作用［特開平7-258235］、モノアミンオキシダ
ーゼＢ（MAO-B）阻害作用［米国特許第5326770号］、抗
炎症作用［米国特許第5143929号］、レチノイド作用増
強作用［バイオロジカル＆ファーマシュティカル・ブレ
タン（Biol. Pharm. Bull.）、21巻(5号)、547頁〜549
頁(1998年)］ 、および感光剤としての用途［米国特許
第3719480号］等が報告されている。
【０００４】ある種のチアゾリジン誘導体が、結腸癌細
胞に対して分化誘導および増殖抑制活性を示すことが報
告されている［ネイチャー・メディシン（Nature Me
d.）、4巻(9号)、1046頁〜1052頁(1998)］。
【０００５】WO 97/40017には、タンパク質チロシンホ
スファターゼ阻害作用を有し、ある種の癌の治療に有効
なチアゾリジン誘導体が記載されているが、何ら具体的
なデータの記載はない。上記を含めてチアゾリジン誘導
体のテロメラーゼ阻害作用は知られていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、テロ
メラーゼ阻害剤、並びに優れたテロメラーゼ阻害活性お
よび抗腫瘍活性を有する新規なチアゾリジン誘導体を提
供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、次の（１）〜
（１６）に関する。 （１）2,4-ジオキソチアゾリジン骨格または4-オキソ-2
-チオキソチアゾリジン骨格を有し、かつテロメラーゼ
阻害活性を有する化合物を有効成分として含むテロメラ
ーゼ阻害剤。 （２）2,4-ジオキソチアゾリジン骨格を有し、かつテロ
メラーゼ阻害活性を有する化合物を有効成分として含む
テロメラーゼ阻害剤。 （３）4-オキソ-2-チオキソチアゾリジン骨格を有し、
かつテロメラーゼ阻害活性を有する化合物を有効成分と
して含むテロメラーゼ阻害剤。 （４）2,4-ジオキソチアゾリジン骨格または4-オキソ-2
-チオキソチアゾリジン骨格を有し、かつテロメラーゼ
阻害活性を有する化合物を有効成分として含む抗腫瘍
剤。 （５）2,4-ジオキソチアゾリジン骨格を有し、かつテロ
メラーゼ阻害活性を有する化合物を有効成分として含む
抗腫瘍剤。 （６）4-オキソ-2-チオキソチアゾリジン骨格を有し、
かつテロメラーゼ阻害活性を有する化合物を有効成分と
して含む抗腫瘍剤。 （７）式（Ｉ）
【０００８】
【化３】
【０００９】（式中、Ｒは置換もしくは非置換のアリー
ル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしく
は非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のヘテロア
リールアルキル、置換もしくは非置換のアリールアルケ
ニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルケニ
ル、置換もしくは非置換のアリールアルキニルまたは置
換もしくは非置換のヘテロアリールアルキニルを表し、
Ｑ1は酸素原子または硫黄原子を表し、Ｑ2およびＱ3は
同一または異なって、それぞれ水素、置換もしくは非置
換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロ
アリールスルホニル、置換もしくは非置換のアラルキル
スルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアル
キルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールアルケ
ニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール
アルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリール
アルキニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテ
ロアリールアルキニルスルホニルを表すか、またはＱ2
とＱ3が一緒になって結合を表し、Ｑ4は水素または置換
もしくは非置換の低級アルキルを表す）で表される化合
物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として
含むテロメラーゼ阻害剤。
【００１０】（８）Ｑ2およびＱ3が一緒になって結合を
表す（７）項記載のテロメラーゼ阻害剤。 （９）（７）項に記載の化合物またはその薬理学的に許
容される塩を有効成分として含む抗腫瘍剤。 （１０）（８）項に記載のテロメラーゼ阻害剤を有効成
分として含む抗腫瘍剤。 （１１）式（Ｉａ）
【００１１】
【化４】
【００１２】｛式中、ＷはCH=CHまたは硫黄原子を表
し、Ｑ4は水素または置換もしくは非置換の低級アルキ
ルを表し、Ｘは置換もしくは非置換の低級アルキル、ヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、
メルカプト、低級アルキルチオ、ＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1
およびＲ2は同一または異なって、水素、低級アルキ
ル、低級アルカノイル、アリール、ヘテロアリール、ア
ラルキルまたはヘテロアリールアルキルを表すか、Ｒ1
とＲ2が隣接するＮと一緒になって複素環を形成す
る）、ニトロ、シアノ、ＣＯ2Ｒ3（式中、Ｒ3は水素、
低級アルキル、アラルキルまたはヘテロアリールアルキ
ルを表す）、ＣＯＮＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4およびＲ5は同一
または異なって、それぞれ前記Ｒ1およびＲ2と同義であ
る）、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非
置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリール
オキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、
置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、置換もしくは
非置換のヘテロアリールアルキルオキシまたはハロゲン
を表し、Ｗが硫黄原子を表すときにはＸはさらに水素で
あってもよく、ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯＣＨ2、Ｓ
ＣＨ2、Ｎ（Ｒ6）（ＣＨ2）n（式中、Ｒ 6は置換もしく
は非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリ
ール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もし
くは非置換のヘテロアリールアルキルを表し、ｎは０ま
たは１を表す）、ＣＨ2Ｎ（Ｒ7）（ＣＨ2）na（式中、
Ｒ7は前記Ｒ6と同義であり、ｎａは前記ｎと同義であ
る）またはＣＲ8Ｒ9（式中、Ｒ8およびＲ9は同一または
異なって、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のア
リールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを表
す）を表し、ＹがＮ（Ｒ6）（ＣＨ2）n（式中、Ｒ6およ
びｎはそれぞれ前記と同義である）、ＣＨ2Ｎ（Ｒ7）
（ＣＨ2）na（式中、Ｒ7およびｎａはそれぞれ前記と同
義である）またはＣＲ8Ｒ9（式中、Ｒ8およびＲ9はそれ
ぞれ前記と同義である）を表すときには、Ｘはさらに水
素であってもよく、Ｚ1〜Ｚ5は同一または異なって、水
素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは
非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級ア
ルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノ
イルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ＮＲ10Ｒ
11（式中、Ｒ10およびＲ11は同一または異なって、それ
ぞれ前記Ｒ1およびＲ2と同義である）、ニトロ、シア
ノ、ＣＯ2Ｒ12（式中、Ｒ12は前記Ｒ3と同義である）、
ＣＯＮＲ13Ｒ14（式中、Ｒ13およびＲ14は同一または異
なって、それぞれ前記Ｒ1およびＲ2と同義である）、置
換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘ
テロアリール、置換もしくは非置換のアリールオキシ、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もし
くは非置換のアラルキルオキシ、置換もしくは非置換の
ヘテロアリールアルキルオキシまたはハロゲンを表す｝
で表されるチアゾリジンジオン誘導体またはその薬理学
的に許容される塩。
【００１３】（１２）Ｗが硫黄原子である（１１）項記
載のチアゾリジンジオン誘導体またはその薬理学的に許
容される塩。 （１３）ＹがＯＣＨ2である（１１）項記載のチアゾリ
ジンジオン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 （１４）ＹがＮ（Ｒ6）（ＣＨ2）n（式中、Ｒ6およびｎ
はそれぞれ前記と同義である）である（１１）項記載の
チアゾリジンジオン誘導体またはその薬理学的に許容さ
れる塩。 （１５）（１１）〜（１４）項記載のチアゾリジンジオ
ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分
として含むテロメラーゼ阻害剤。 （１６）（１１）〜（１４）項記載のチアゾリジンジオ
ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分
として含む抗腫瘍剤。 （１７）（１１）〜（１４）項記載のチアゾリジンジオ
ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分
として含む医薬。
【００１４】本発明における、2,4-ジオキソチアゾリジ
ン骨格または4-オキソ-2-チオキソチアゾリジン骨格を
有し、かつテロメラーゼ阻害活性を有する化合物は特に
限定されないが、上記（７）項に記載の式（Ｉ）で表さ
れる化合物が好ましく、さらに好ましくは上記（１１）
項に記載の式（Ｉａ）で表される化合物が挙げられる。
【００１５】
【発明の実施の形態】以下、式（Ｉ）、式（Ｉａ）で表
される化合物を各々、化合物（Ｉ）、化合物（Ｉａ）と
いう。式（Ｉ）の各基の定義において、低級アルキルと
しては炭素数１から６の直鎖または分岐状の、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
【００１６】アリールとしては、単環性、２環性または
３環性の芳香環であれば特に限定されないが、例えばフ
ェニル、ナフチル、アントリル等が挙げられる。ヘテロ
アリールとしては、単環性、２環性または３環性の芳香
環であれば特に限定されないが、例えばピリジル、チエ
ニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリミジニ
ル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、キノリ
ル、キノキサリニル、キナゾリル、ベンゾピラニル、ベ
ンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル、ベンズイミ
ダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベン
ゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリル等が挙げられる。
【００１７】アラルキルのアリール部分は前記アリール
と同義であり、アルキレン部分は前記低級アルキルから
水素を１つ除去した基を表し、ヘテロアリールアルキル
のヘテロアリール部分は前記ヘテロアリールと同義であ
り、アルキレン部分は前記低級アルキルから水素を１つ
除去した基を表す。
【００１８】アリールアルケニルおよびヘテロアリール
アルケニルのアルケニレン部分は、炭素数２〜６の、ビ
ニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル
等から水素を１つ除去した基を表し、アリールアルキニ
ルおよびヘテロアリールアルキニルのアルキニレン部分
は、炭素数２〜６の、エチニル、プロピニル、ブチニ
ル、ペンチニル、ヘキシニル等から水素を１つ除去した
基を表す。
【００１９】アリールアルケニル、アリールアルキニ
ル、アリールスルホニル、アリールアルケニルスルホニ
ルおよびアリールアルキニルスルホニルにおけるアリー
ル部分、アラルキルスルホニルにおけるアラルキル部分
はそれぞれ、前記のアリール、アラルキルと同義であ
る。アリールアルケニルスルホニルのアルケニル部分お
よびアリールアルキニルスルホニルのアルキニル部分は
それぞれ前記のアルケニル、アルキニルと同義である。
【００２０】ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリー
ルアルキニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリ
ールアルケニルスルホニルおよびヘテロアリールアルキ
ニルスルホニルにおけるヘテロアリール部分、ヘテロア
リールアルキルスルホニルにおけるヘテロアリールアル
キル部分はそれぞれ、前記のヘテロアリール、ヘテロア
リールアルキルと同義である。ヘテロアリールアルケニ
ルスルホニルのアルケニル部分およびヘテロアリールア
ルキニルスルホニルのアルキニル部分はそれぞれ前記の
アルケニル、アルキニルと同義である。
【００２１】置換アリール、置換ヘテロアリール、置換
アラルキル、置換ヘテロアリールアルキル、置換アリー
ルアルケニル、置換ヘテロアリールアルケニル、置換ア
リールアルキニル、置換ヘテロアリールアルキニル、置
換アリールスルホニル、置換ヘテロアリールスルホニ
ル、置換アラルキルスルホニル、置換ヘテロアリールア
ルキルスルホニル、置換アリールアルケニルスルホニ
ル、置換ヘテロアリールアルケニルスルホニル、置換ア
リールアルキニルスルホニルおよび置換ヘテロアリール
アルキニルスルホニルにおける置換基としては、置換数
１〜置換可能な数の、好ましくは置換数１〜５の、置換
もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルの
置換基としては後で定義する置換低級アルキルの置換基
が挙げられる）、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低
級アルコキシ（該置換低級アルコキシの置換基としては
後で定義する置換低級アルコキシの置換基が挙げられ
る）、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、メ
ルカプト、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ（該
置換低級アルキルチオの置換基としては後で定義する置
換低級アルキルチオの置換基が挙げられる）、ＮＲ15Ｒ
16（式中、Ｒ15およびＲ16は同一または異なって、それ
ぞれ前記Ｒ1およびＲ2と同義である）、ニトロ、シア
ノ、ＣＯ2Ｒ17（式中、Ｒ17は水素、低級アルキル、ア
ラルキルおよびヘテロアリールアルキルを表す）、ＣＯ
ＮＲ18Ｒ19（式中、Ｒ18およびＲ19は同一または異なっ
て、それぞれ前記Ｒ1およびＲ2と同義である）、アリー
ル（該アリールは式（Ｉ）の定義における前記アリール
と同義である）、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは
式（Ｉ）の定義における前記ヘテロアリールと同義であ
る）、置換アリール｛該アリールは式（Ｉ）の定義にお
ける前記アリールと同義であり、該置換アリールの置換
基は、置換数１〜置換可能な数の、好ましくは置換数１
〜５の、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、
低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、メルカプ
ト、低級アルキルチオ、ＮＲ20Ｒ21（式中、Ｒ20および
Ｒ21は同一または異なって、それぞれ前記Ｒ1およびＲ2
と同義である）、ニトロ、シアノ、ＣＯ2Ｒ22（式中、
Ｒ22は水素、低級アルキル、アラルキルまたはヘテロア
リールアルキルを表す）、ＣＯＮＲ23Ｒ24（式中、Ｒ23
およびＲ24は同一または異なって、それぞれ前記Ｒ1お
よびＲ2と同義である）、アリール（該アリールは式
（Ｉ）の定義における前記アリールと同義である）、ヘ
テロアリール（該ヘテロアリールは式（Ｉ）の定義にお
ける前記ヘテロアリールと同義である）またはハロゲン
である｝、置換ヘテロアリール｛該ヘテロアリールは式
（Ｉ）の定義における前記ヘテロアリールと同義であ
り、該置換ヘテロアリールの置換基は、置換数１〜置換
可能な数の、好ましくは置換数１〜５の、低級アルキ
ル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、
低級アルカノイルオキシ、メルカプト、低級アルキルチ
オ、ＮＲ20AＲ21A（式中、Ｒ20AおよびＲ21Aは同一また
は異なって、それぞれ前記Ｒ1およびＲ2と同義であ
る）、ニトロ、シアノ、ＣＯ2Ｒ22A（式中、Ｒ22AはＲ
22と同義である）、ＣＯＮＲ23AＲ24A（式中、Ｒ2 3Aお
よびＲ24Aは同一または異なって、それぞれ前記Ｒ1およ
びＲ2と同義である）、アリール（該アリールは式
（Ｉ）の定義における前記アリールと同義である）、ヘ
テロアリール（該ヘテロアリールは式（Ｉ）の定義にお
ける前記ヘテロアリールと同義である）またはハロゲン
である｝、ハロゲン、原子数１〜６のリンカーを介した
アリール（該原子数１〜６のリンカーを介したアリール
のアリール部分は式（Ｉ）の定義における前記アリール
と同義である）、原子数１〜６のリンカーを介したヘテ
ロアリール（該原子数１〜６のリンカーを介したヘテロ
アリールのヘテロアリール部分は式（Ｉ）の定義におけ
る前記ヘテロアリールと同義である）、原子数１〜６の
リンカーを介した置換アリール｛該アリールは式（Ｉ）
の定義における前記アリールと同義であり、該置換アリ
ールの置換基は、置換数１〜置換可能な数の、好ましく
は置換数１〜５の、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ア
ルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキ
シ、メルカプト、低級アルキルチオ、ＮＲ20aＲ21a（式
中、Ｒ20aおよびＲ21aは同一または異なって、それぞれ
前記Ｒ1およびＲ2と同義である）、ニトロ、シアノ、Ｃ
Ｏ2Ｒ22a（式中、Ｒ22aは水素、低級アルキル、アラル
キルまたはヘテロアリールアルキルを表す）、ＣＯＮＲ
23aＲ24a（式中、Ｒ23aおよびＲ24aは同一または異なっ
て、それぞれ前記Ｒ1およびＲ2と同義である）、アリー
ル（該アリールは式（Ｉ）の定義における前記アリール
と同義である）、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは
式（Ｉ）の定義における前記ヘテロアリールと同義であ
る）またはハロゲンである｝、原子数１〜６のリンカー
を介した置換ヘテロアリール｛該ヘテロアリールは式
（Ｉ）の定義における前記ヘテロアリールと同義であ
り、該置換ヘテロアリールの置換基は、置換数１〜置換
可能な数の、好ましくは置換数１〜５の、低級アルキ
ル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、
低級アルカノイルオキシ、メルカプト、低級アルキルチ
オ、ＮＲ20aAＲ21aA（式中、Ｒ20aAおよびＲ21aAは同一
または異なって、それぞれ前記Ｒ1およびＲ2と同義であ
る）、ニトロ、シアノ、ＣＯ2Ｒ22aA（式中、Ｒ22aAは
Ｒ22aと同義である）、ＣＯＮＲ23 aAＲ24aA（式中、Ｒ
23aAおよびＲ24aAは同一または異なって、それぞれ前記
Ｒ1およびＲ2と同義である）、アリール（該アリールは
式（Ｉ）の定義における前記アリールと同義である）、
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは式（Ｉ）の定義に
おける前記ヘテロアリールと同義である）またはハロゲ
ンである｝等が挙げられる。
【００２２】上記の定義において、原子数１〜６のリン
カーとはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ25［式中、Ｒ25は
水素、低級アルキル、アリール（該アリールは式（Ｉ）
の定義における前記アリールと同義である）、ヘテロア
リール（該ヘテロアリールは式（Ｉ）の定義における前
記ヘテロアリールと同義である）、置換アリール｛該ア
リールは式（Ｉ）の定義における前記アリールと同義で
あり、該置換アリールの置換基は、置換数１〜置換可能
な数の、好ましくは置換数１〜５の、低級アルキル、ヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級ア
ルカノイルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、Ｎ
Ｒ20bＲ21b（式中、Ｒ20bおよびＲ21bは同一または異な
って、それぞれ前記Ｒ1およびＲ2と同義である）、ニト
ロ、シアノ、ＣＯ2Ｒ22b（式中、Ｒ22bは水素、低級ア
ルキル、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルを表
す）、ＣＯＮＲ23bＲ24b（式中、Ｒ23bおよびＲ24bは同
一または異なって、それぞれ前記Ｒ1およびＲ2と同義で
ある）、アリール（該アリールは式（Ｉ）の定義におけ
る前記アリールと同義である）、ヘテロアリール（該ヘ
テロアリールは式（Ｉ）の定義における前記ヘテロアリ
ールと同義である）またはハロゲンである｝、置換ヘテ
ロアリール｛該ヘテロアリールは式（Ｉ）の定義におけ
る前記ヘテロアリールと同義であり、該置換ヘテロアリ
ールの置換基は、置換数１〜置換可能な数の、好ましく
は置換数１〜５の、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ア
ルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキ
シ、メルカプト、低級アルキルチオ、ＮＲ20bAＲ
21bA（式中、Ｒ20bAおよびＲ21bAは同一または異なっ
て、それぞれ前記Ｒ1およびＲ2と同義である）、ニト
ロ、シアノ、ＣＯ2Ｒ22bA（式中、Ｒ22bAはＲ22bと同義
である）、ＣＯＮＲ23bAＲ24bA（式中、Ｒ23bAおよびＲ
24bAは同一または異なって、それぞれ前記Ｒ1およびＲ2
と同義である）、アリール（該アリールは式（Ｉ）の定
義における前記アリールと同義である）、ヘテロアリー
ル（該ヘテロアリールは式（Ｉ）の定義における前記ヘ
テロアリールと同義である）またはハロゲンである｝、
アラルキルまたはヘテロアリールアルキルを表す］、Ｃ
Ｏ、ＣＨＯＨ、−ＣＨ＝、＝ＣＨ−、ＣＨ2から任意に
選ばれる基が１〜６個結合したものを意味する。低級ア
ルキルは前記と同義であり、低級アルコキシ、低級アル
カノイル、低級アルカノイルオキシおよび低級アルキル
チオにおける低級アルキル部分は前記低級アルキルと同
義である。アラルキルのアリール部分は式（Ｉ）の定義
における前記アリールと同義であり、アルキレン部分は
前記低級アルキルから水素原子を１つ除去した基を表
す。ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は式
（Ｉ）の定義における前記ヘテロアリールと同義であ
り、アルキレン部分は前記低級アルキルから水素原子を
１つ除去した基を表す。ハロゲンはヨウ素、臭素、塩素
またはフッ素の各原子を意味する。
【００２３】置換低級アルキル、置換低級アルコキシお
よび置換低級アルキルチオにおける置換基としては、置
換数１〜置換可能な数の、好ましくは置換数１〜５の、
より好ましくは置換数１〜３の、低級アルキル、置換も
しくは非置換のシクロアルキル、ヒドロキシ、低級アル
コキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、
メルカプト、低級アルキルチオ、ＮＲ26Ｒ27（式中、Ｒ
26およびＲ27は同一または異なって、それぞれ前記Ｒ1
およびＲ2と同義である）、ニトロ、シアノ、ＣＯ2Ｒ28
（式中、Ｒ28は水素、低級アルキル、アラルキルまたは
ヘテロアリールアルキルを表す）、ＣＯＮＲ29Ｒ30（式
中、Ｒ29およびＲ30は同一または異なって、前記Ｒ1お
よびＲ2と同義である）、置換もしくは非置換のアリー
ル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたはハロゲ
ン等が挙げられる。低級アルキルは前記と同義であり、
低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイル
オキシおよび低級アルキルチオにおける低級アルキル部
分は前記低級アルキルと同義である。シクロアルキル
は、炭素数３〜８の、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シ
クロオクチル等を包含する。置換シクロアルキルにおけ
る置換基としては、置換数１〜置換可能な数の、好まし
くは置換数１〜５の、低級アルキル、ヒドロキシ、低級
アルカノイルオキシ、アミノ、低級アルカノイルアミノ
等が挙げられる。ここで低級アルキルは前記と同義であ
り、低級アルカノイルオキシおよび低級アルカノイルア
ミノにおける低級アルカノイル部分は、前記低級アルカ
ノイルと同義である。アリールは式（Ｉ）の定義におけ
る前記アリールと同義である。ヘテロアリールは式
（Ｉ）の定義における前記ヘテロアリールと同義であ
る。置換アリールおよび置換ヘテロアリールにおける置
換基はそれぞれ、前記の原子数１〜６のリンカーを介し
た置換アリールの置換基および前記の原子数１〜６のリ
ンカーを介した置換ヘテロアリールの置換基と同義であ
る。アラルキルのアリール部分は、式（Ｉ）の定義にお
ける前記アリールと同義であり、アルキレン部分は前記
低級アルキルから水素原子を１つ除去した基を表す。ヘ
テロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、式
（Ｉ）の定義における前記ヘテロアリールと同義であ
り、アルキレン部分は前記低級アルキルから水素原子を
１つ除去した基を表す。ハロゲンは前記と同義である。
【００２４】式（Ｉａ）の各基の定義において、低級ア
ルキルとしては炭素数１から６の直鎖または分岐状の、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
低級アルケニルとしては炭素数２〜６の、例えばビニ
ル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等
が挙げられる。低級アルキニルとしては炭素数２〜６
の、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニ
ル、ヘキシニル等が挙げられる。低級アルカノイル、低
級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルキル
チオにおける低級アルキル部分は前記低級アルキルと同
義であり、アラルキル、アラルキルオキシ、ヘテロアリ
ールアルキルおよびヘテロアリールアルキルオキシにお
けるアルキレン部分は前記低級アルキルから水素原子を
１つ除いた基を表す。
【００２５】ハロゲンは、ヨウ素、臭素、塩素またはフ
ッ素の各原子を意味する。アリールとしては、フェニ
ル、ナフチル等が挙げられる。ヘテロアリールとして
は、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、チア
ゾリル等が挙げられる。アラルキル、アリールオキシお
よびアラルキルオキシにおけるアリール部分は式（Ｉ
ａ）の定義における前記アリールと同義である。ヘテロ
アリールアルキル、ヘテロアリールオキシおよびヘテロ
アリールアルキルオキシにおけるヘテロアリール部分は
式（Ｉａ）の定義における前記ヘテロアリールと同義で
ある。隣接するＮと一緒になって形成される複素環とし
ては、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モル
ホリノ、チオモルホリノ、ピロリル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル等が挙げられる。
【００２６】置換低級アルキル、置換低級アルケニル、
置換低級アルキニル、置換アリールオキシ、置換ヘテロ
アリールオキシ、置換アラルキルオキシおよび置換ヘテ
ロアリールアルキルオキシにおける置換基としては、同
一または異なって、置換数１〜置換可能な数の、好まし
くは置換数１〜３の、低級アルキル、低級アルケニル、
低級アルキニル、ＮＲ31Ｒ32（式中、Ｒ31およびＲ32は
それぞれ前記Ｒ1およびＲ2と同義である）、ニトロ、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイ
ルオキシ、アリール、ヘテロアリール等が挙げられる。
低級アルキル、低級アルケニル、および低級アルキニル
はそれぞれ前記と同義であり、低級アルコキシおよび低
級アルカノイルオキシにおける低級アルキル部分は前記
低級アルキルと同義である。アリールは式（Ｉａ）の定
義における前記アリールと同義であり、ヘテロアリール
は式（Ｉａ）の定義における前記ヘテロアリールと同義
であり、ハロゲンは前記と同義である。
【００２７】置換アリール、置換ヘテロアリール、置換
アラルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルにおける
置換基としては、同一または異なって、置換数１〜置換
可能な数の、好ましくは置換数１〜５の、置換もしくは
非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アル
ケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、ＮＲ
31aＲ32a（式中、Ｒ31aおよびＲ32aはそれぞれ前記Ｒ1
およびＲ2と同義である）、ニトロ、ハロゲン、ヒドロ
キシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アリ
ール、ヘテロアリール等が挙げられる。低級アルキル、
低級アルケニル、および低級アルキニルはそれぞれ前記
と同義であり、低級アルコキシおよび低級アルカノイル
オキシにおける低級アルキル部分は前記低級アルキルと
同義である。置換低級アルキル、置換低級アルケニル、
および置換低級アルキニルにおける置換基は、それぞれ
式（Ｉａ）の定義における前記の置換低級アルキル、置
換低級アルケニル、および置換低級アルキニルの置換基
と同義である。アリールは式（Ｉａ）の定義における前
記アリールと同義であり、ヘテロアリールは式（Ｉａ）
の定義における前記ヘテロアリールと同義であり、ハロ
ゲンは前記と同義である。
【００２８】化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩と
しては、薬理学的に許容される酸あるいは塩基の付加塩
が挙げられ、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩等の無機酸塩、あるいはメタンスルホン酸塩、シ
ュウ酸塩、酢酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸
塩、または、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩
等の塩基付加塩が挙げられる。
【００２９】本発明における化合物（Ｉ）の中には種々
の立体異性体、位置異性体、互変異性体等が存在し得る
ものがある。本発明はこれらの可能な全ての異性体およ
びそれらの混合物を包含し、その混合比についても任意
の比率でよい。
【００３０】化合物（Ｉ）は、それ自身市販されている
場合もあるが、市販されていない場合、および新規なも
のについては以下に記す方法、または個別に実施例に記
す方法により合成することができる。
【００３１】なお、以下に示した製造方法において、定
義した基が実施方法の条件下で変化するか、または方法
を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用され
る方法、例えば、官能基の保護、脱保護［例えば、プロ
テクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセ
シス（Protective Groups in Organic Synthesis）、グ
リーン（T. W. Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド
・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley ＆ Son
s, Inc.）（1981年）等参照］等の手段に付すことによ
り容易に製造を実施することができる。また、必要に応
じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもでき
る。
【００３２】工程（１） 化合物（Ｉ）においてＱ2とＱ3が一緒になって結合を表
す化合物（Ｉｂ）は、次の反応工程により製造すること
ができる。
【００３３】
【化５】
【００３４】（式中、Ｑ1、Ｑ4およびＲはそれぞれ前記
と同義である） 化合物（Ｉｂ）は、チアゾリジン誘導体（ＩＩＩ）と、
市販のまたは後述の方法により得られる芳香族カルボニ
ル化合物（ＩＶ）とを反応させることによって得ること
ができる。
【００３５】反応は、必要により塩基触媒の存在下、必
要により溶媒中で行われる。塩基触媒としてはピペリジ
ン、ピペリジニウムアセテート、ジエチルアミン、ピリ
ジン、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム
等が化合物（ＩＶ）に対して0.1〜1当量用いられ、溶媒
としてはメタノール、エタノール、プロパノール等のア
ルコール類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
炭化水素類等が単独もしくは混合して用いられる。化合
物（ＩＩＩ）および化合物（ＩＶ）は等モル量用いれば
よいが、好ましくは通常、より安価な化合物（ＩＩＩ）
を1.2〜2当量用いる。反応は室温から200℃、好ましく
は50〜100℃で行われ、1〜50時間で完了する。
【００３６】工程（２） 化合物（Ｉ）においてＱ2とＱ3がそれぞれ水素を表す化
合物（Ｉｃ）は、次の反応工程により製造することがで
きる。
【００３７】
【化６】
【００３８】（式中、Ｑ1、Ｑ4およびＲはそれぞれ前記
と同義である）化合物（Ｉｃ）は、化合物（Ｉｂ）の二
重結合を還元することにより得ることができる。種々の
還元方法が既知であり、例えば特開平1-272573に開示さ
れているように、パラジウム、白金、ロジウム等の貴金
属触媒を用いて水素添加する方法、酢酸中亜鉛を用いる
方法、メタノール中ナトリウムアマルガムを用いる方法
等から化合物の構造、置換基等を考慮して適当に選択す
ればよい。
【００３９】以下に、原料となる化合物（ＩＶ）の製造
法について説明する。 工程（３）
【００４０】
【化７】
【００４１】（式中、Ｘ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ
5はそれぞれ前記と同義であり、Ｌ1は塩素、臭素、メタ
ンスルホニルオキシまたはp-トルエンスルホニルオキシ
を表す）
【００４２】化合物（ＩＶａ）は、化合物（Ｖ）と化合
物（ＶＩ）とを、不活性溶媒中、塩基の存在下で反応さ
せることにより得られる。不活性溶媒としてはジメチル
ホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、ジオキサン等が挙げられ、塩基としては炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウムtert
-ブトキシド等が挙げられる。反応は0℃から用いる溶媒
の沸点、好ましくは30〜100℃で行われ、1〜24時間で完
了する。
【００４３】工程（４）
【化８】
【００４４】（式中、Ｘ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ
5はそれぞれ前記と同義であり、Ｌ2はフッ素、塩素、臭
素またはヨウ素を表す）
【００４５】化合物（ＩＶｂ）は、化合物（ＶＩＩ）と
化合物（ＶＩＩＩ）とを、不活性溶媒中、必要により塩
基および銅触媒の存在下で反応させることにより得るこ
とができる。不活性溶媒としてはジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキシド、スル
ホラン、N-メチルピロリドン等が挙げられ、塩基として
は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、化
合物（ＶＩＩ）または化合物（ＶＩＩＩ）に対して0.1
〜3当量用いられる。銅触媒としては銅粉、酸化銅、塩
化第一銅、臭化第一銅等が挙げられ、化合物（ＶＩＩ）
または化合物（ＶＩＩＩ）に対して0.01〜1当量用いら
れる。反応は通常加熱下に行われ、50〜250℃、好まし
くは100〜200℃で行われる。反応時間は通常1〜72時間
である。
【００４６】工程（５）および工程（６）
【化９】
【００４７】（式中、Ｘ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5お
よびＬ1はそれぞれ前記と同義であり、Ｌ3は臭素または
ヨウ素を表す）
【００４８】ｉ）工程（５） 化合物（Ｘ）は、化合物（ＩＸ）と2当量以上の化合物
（ＶＩ）とを、不活性溶媒中、塩基の存在下で反応させ
ることにより得ることができる。不活性溶媒としてはジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシ
エタン、ジオキサン等が挙げられ、塩基としては炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウム
tert-ブトキシド等が挙げられる。反応は−20℃から用
いる溶媒の沸点、好ましくは0〜30℃で行われ、1〜24時
間で完了する。
【００４９】ｉｉ）工程（６） 化合物（ＩＶｃ）は、溶媒中、化合物（Ｘ）のＬ3をア
ルキルリチウムを用いてハロゲン−金属交換し、ホルミ
ル化試薬と反応させることにより得ることができる。溶
媒としてはテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、エ
ーテル、ヘキサン、トルエン、シクロヘキサン等が単独
もしくは混合して用いられる。アルキルリチウムとして
はn-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチ
ルリチウム、メチルリチウム等が挙げられ、ホルミル化
試薬としてはジメチルホルムアミド、ジフェニルホルム
アミド、ぎ酸メチル、ぎ酸エチル、ぎ酸フェニル等が挙
げられる。必要によりN,N,N',N'-テトラメチルエチレン
ジアミン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等を添
加することにより収率が向上する場合がある。反応は−
100℃から用いる溶媒の沸点、好ましくは−78℃〜30℃
で行われ、0.1〜2時間で完了する。
【００５０】工程（７）および工程（８）
【化１０】
【００５１】（式中、Ｘ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、
Ｌ1およびＬ3はそれぞれ前記と同義である） ｉ）工程（７） 化合物（ＸＩＩＩ）は、化合物（ＸＩ）と化合物（ＸＩ
Ｉ）とを、工程（５）と同様な反応条件に付すことによ
り得ることができる。
【００５２】ｉｉ）工程（８） 化合物（ＩＶｄ）は、化合物（ＸＩＩＩ）を工程（６）
と同様な反応条件に付すことにより得ることができる。
【００５３】工程（９）〜工程（１２）
【化１１】
【００５４】（式中、Ｘ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5お
よびＬ3はそれぞれ前記と同義であり、Ｈａｌはハロゲ
ンを表す） Ｈａｌの定義におけるハロゲンは前記ハロゲンと同義で
ある。
【００５５】ｉ）工程（９） 化合物（ＸＶＩ）は、化合物（ＸＩＶ）と化合物（Ｘ
Ｖ）とを、不活性溶媒中で反応させることにより得るこ
とができる。不活性溶媒としてはテトラヒドロフラン、
ジメトキシエタン、エーテル、トルエン、ヘキサン等が
挙げられる。化合物（ＸＶ）が市販の場合にはそのまま
用いればよく、市販されていない場合には対応するハロ
ゲン化フェニルとマグネシウムとから通常の方法により
調製して用いられる。反応は−100℃から用いる溶媒の
沸点、好ましくは−78〜30℃で行われ、0.5〜12時間で
完了する。
【００５６】ｉｉ）工程（１０） 化合物（ＩＶｅ）は、化合物（ＸＶＩ）を工程（６）と
同様な反応条件に付すことにより得ることができる。
【００５７】ｉｉｉ）工程（１１） 化合物（ＸＶＩＩ）は、化合物（ＸＩＶ）を不活性溶媒
中、還元剤で処理することにより得ることができる。不
活性溶媒としてはエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、メタノール、エタノール等が挙げられ、還元剤
としては通常ケトンの還元に用いられるものであればい
ずれでもよく、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化
ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム等が好ま
しく用いられる。反応は−78℃から用いる溶媒の沸点、
好ましくは0〜30℃で行われ、0.5〜12時間で完了する。
【００５８】ｉｖ）工程（１２） 化合物（ＩＶｆ）は、化合物（ＸＶＩＩ）を工程（６）
と同様な反応条件に付すことにより得ることができる。
【００５９】工程（３）、工程（４）、工程（６）、工
程（８）、工程（１０）または工程（１２）において得
られた化合物（ＩＶ）において、そのホルミル基を置換
もしくは非置換の低級アルカノイルに変換後に、工程
（１）の条件に付すことにより、化合物（Ｉ）において
Ｑ4が置換もしくは非置換の低級アルキルである化合物
を得ることができる。すなわち、化合物（ＩＶ）に対し
て適当な置換もしくは非置換の低級アルキルリチウムま
たは置換もしくは非置換の低級アルキルマグネシウムハ
ライドを付加させ、生成したアルコールを二酸化マンガ
ン、ピリジニウムクロロクロメート(PCC)、ピリジニウ
ムジクロメート(PDC)等を用いて酸化することにより、
化合物（ＩＶ）のホルミル基が置換もしくは非置換の低
級アルカノイルに変換された化合物を得ることができ
る。
【００６０】以上に記載した方法およびそれらに準じた
方法を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位
置に所望の官能基を有する化合物（Ｉ）を得ることがで
きる。また置換基の変換により別の化合物（Ｉ）を製造
することもできる。上記各製造法における目的化合物
は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、濾過、
抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフ
ィー等に付して単離精製することができる。
【００６１】化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合
物（Ｉ）が塩の形で得られる場合にはそのまま精製すれ
ばよく、また遊離の形で得られる場合には、通常の方法
により、すなわち適当な溶媒に溶解または懸濁し、所望
の酸または塩基を添加し塩を形成させ単離精製すればよ
い。また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容され
る塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在するこ
ともあるが、これら付加物も本発明に包含される。
【００６２】化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容さ
れる塩は、その薬理作用およびその投与目的に応じ、そ
のままあるいは各種の製薬形態で使用することができ
る。本発明の製薬組成物は、活性成分として有効な量の
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を薬理
学的に許容される担体と均一に混合して製造できる。こ
の担体は投与に対して望ましい製剤の形態に応じて、広
い範囲の形態をとることができる。これらの製薬組成物
は、経口的または軟膏、注射等の非経口的投与に対して
適する単位服用形態にあることが望ましい。
【００６３】錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖、グ
ルコース、ショ糖、マンニット、メチルセルロース等の
賦形剤、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、結晶セルロース等の崩壊
剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ゼ
ラチン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース
等の結合剤、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビット脂肪酸
エステル等の界面活性剤などを常法に従って用いればよ
い。錠剤１個あたり1〜300 mgの活性成分を含有する錠
剤が好適である。顆粒剤の調製にあたっては、例えば乳
糖、ショ糖等の賦形剤、デンプン等の崩壊剤、ゼラチン
等の結合剤等を常法により用いればよい。粉剤の調製に
あたっては、例えば乳糖、マンニット等の賦形剤等を常
法に従って用いればよい。カプセル剤の調製にあたって
は、例えばゼラチン、水、ショ糖、アラビアゴム、ソル
ビット、グリセリン、結晶セルロース、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク等を常法により用いればよい。カプ
セル１個あたり1〜300 mgの活性成分を含有するカプセ
ル剤が好適である。
【００６４】シロップ剤の調製にあたっては、例えばシ
ョ糖等の糖、水、エタノール等を常法により用いればよ
い。軟膏の調製にあたっては、例えばワセリン、液体パ
ラフィン、ラノリン、マクロゴール等の軟膏基剤、ラウ
リル硫酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、ソルビタ
ンモノ脂肪酸エステル、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、アラビアゴム等の乳化剤等を常法により用い
ればよい。
【００６５】注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩
水、植物油（例えばオリーブ油、落花生油等）、オレイ
ン酸エチル、プロピレングリコール等の溶剤、安息香酸
ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ウレタン等の可溶
化剤、食塩、グルコース等の等張化剤、フェノール、ク
レゾール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブ
タノール等の保存剤、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナト
リウム等の抗酸化剤等を常法により用いればよい。
【００６６】化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容さ
れる塩は、経口的方法または軟膏、注射剤等の非経口的
方法で投与可能である。その有効用量および投与回数は
投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、
通常一日当たり、0.01〜20mg/kg を１〜４回投与するの
が好ましい。
【００６７】以下、第１表〜第４表に化合物（Ｉ）の具
体例を示すが、本発明の化合物はこれらに限定されるこ
とはない。
【００６８】
【表１】
【００６９】
【表２】
【００７０】
【表３】
【００７１】
【表４】
【００７２】次に、代表的な化合物（Ｉ）の薬理活性に
ついて試験例で説明する。 試験例１ In vitroテロメラーゼ阻害活性 化合物（Ｉ）のテロメラーゼ阻害活性を、既知の方法
（米国特許第5760062号）に従って測定した。すなわ
ち、試験化合物のジメチルスルホキシド（DMSO）溶液
を、基質となるオリゴデオキシヌクレオチド、デオキシ
ヌクレオチド三りん酸存在下でHEK293細胞由来の核抽出
液から部分精製して得たテロメラーゼと混合し、インキ
ュベーションした。得られた反応生成物（テロメア配列
を有するDNA）を膜上に吸着させ、テロメア配列に対し
て相補的配列を有するラベル化オリゴヌクレオチドプロ
ーブを用いて、ハイブリダイゼイションを行った。試験
化合物非存在下（コントロール）における膜上ラベルの
シグナル強度に対する試験化合物存在下でのシグナル強
度の比から阻害率を算出した。また、コントロールに対
して酵素活性を50%阻害する化合物濃度をIC50とした。
化合物（Ｉ）の阻害活性測定結果を第５表に示す。な
お、化合物３７は市販品を用いた。
【００７３】
【表５】
【００７４】
【表６】
【００７５】試験例２ In vivoテロメラーゼ阻害活性 ヒト腎臓癌細胞株ACHNに試験化合物を3日間接触させた
後、既知の方法（米国特許第5629154号）で細胞抽出液
を調製し酵素活性の測定を行った。すなわち、0.5%CHAP
S｛3-[(3-クロロアミドプロピル)ジメチルアンモニオ]-
1-プロパンスルフォネート（3-[(3-Chloamidopropyl)di
methylammonio]-1-propanesulfonate）｝を含む緩衝液
を用いて細胞抽出液を調製した。該抽出液を用いて、in
vitroでTRAP（Telomeric Repeat Amplification Proto
col）アッセイを行った（Intergen社製、TRAPEZE TM ELI
SA Telomerase Detection Kit）。試験化合物無処理細
胞からの抽出液の酵素活性値に対する試験化合物処理細
胞からの抽出液の酵素活性値の比率（％）を算出した。
結果を第６表に示す。なお、化合物３７および化合物３
８は市販品を用いた。
【００７６】
【表７】
【００７７】第５表および第６表によれば、化合物
（Ｉ）は優れたテロメラーゼ阻害活性を有し、悪性腫瘍
を始めとするテロメラーゼ活性に関連した疾患の治療剤
として有用である。
【００７８】
【実施例】以下に実施例および参考例を示す。下記実施
例および参考例中の各化合物の物理化学データは、以下
の機器類によって測定した。1 H NMR: JEOL Lambda 300 (300 MHz) FABMS: JEOL JMS-HX110
【００７９】実施例１（化合物１） 2-(4-メチルフェニルチオ)-5-ニトロベンズアルデヒド
(1.00 g, 3.66 mmol)、2,4-チアゾリジンジオン (1.72
g, 14.7 mmol)、およびピペリジン (0.14 mL,1.5 mmol)
をエタノール (40 mL) 中で26時間加熱還流した。反応
液を室温まで冷却し、析出した結晶を濾取することによ
り、化合物１(577 mg, 42%) を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.38 (s, 3H), 7.
07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H),
7.49 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.14(dd, J
= 8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.
8 (br s, 1H) FABMS m/z 373 (M+H)+ C17H12N2O4S2 = 372
【００８０】実施例２（化合物２） 化合物１(200 mg, 0.538 mmol) をアセトン (30 mL) に
溶解し、三塩化チタン(20%水溶液，4 mL) を加え、室温
で30分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶す
ることにより化合物２(69 mg, 38%) を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 2.21 (s, 3H), 5.86
(br s, 2H), 6.70 (dd,J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.82
(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.0
6 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
8.06 (s, 1H), 12.5 (br s, 1H) FABMS m/z 342 (M+) C17H14N2O2S2 = 342
【００８１】実施例３（化合物３） 化合物２(20 mg, 0.058 mmol) をジメチルホルムアミド
(1 mL) に溶解し、無水酢酸 (1 mL) およびトリエチル
アミン (0.016 mL, 0.12 mmol) を加え、室温で50分間
攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取薄層クロマ
トグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝
9/1）にて精製することにより化合物３(7.0 mg, 31%)
を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.08 (s, 3H), 2.
25 (s, 3H), 7.07 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.14 (d, J =
8.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58(dd, J
= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.4
Hz, 1H), 10.3(s, 1H), 12.6 (br s, 1H) FABMS m/z 385 (M+H)+ C19H16N2O3S2 = 384
【００８２】実施例４（化合物４） 氷冷下、化合物１(100 mg, 0.269 mmol) をジクロロメ
タン (20 mL) およびメタノール (4 mL) の混合溶媒に
溶解し、m-クロロ過安息香酸 (純度50%, 100 mg,0.289
mmol) を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に10%亜硫
酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し
た。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去し、酢酸エチルでトリチュレーションすることにより
化合物４(86 mg, 82%) を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.30 (s, 3H), 7.
32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H),
7.88 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.32(d, J
= 8.6 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 12.
6 (br s, 1H) FABMS m/z 387 (M-H)- C17H12N2O5S2 = 388
【００８３】実施例５（化合物５） 化合物１(20 mg, 0.054 mmol) をジクロロメタン (5 m
L) およびメタノール (1 mL) の混合溶媒に溶解し、m-
クロロ過安息香酸 (純度50%, 187 mg, 0.540 mmol) を
加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液に10%亜硫酸水素
ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム−メタノール
(9:1) で4回抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取薄層クロマトグラ
フィー（展開溶媒：クロロホルム／アセトニトリル＝6/
1）にて精製することにより化合物５(10 mg, 46%) を得
た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.36 (s, 3H), 7.
43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H),
8.06 (s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 8.49 (s, 2H),12.9
(br s, 1H) FABMS m/z 403 (M-H)- C17H12N2O6S2 = 404
【００８４】実施例６（化合物９） 4-(4-メチルフェニルチオ)-3-ニトロベンズアルデヒド
(273 mg, 1.00 mmol)、2,4-チアゾリジンジオン (176 m
g, 1.50 mmol)、およびピペリジン (0.40 mL,0.40 mmo
l) をエタノール (8 mL) 中で19時間加熱還流した。反
応液を室温まで冷却し、析出した結晶を濾取することに
より化合物９(175 mg, 47%) を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.41 (s, 3H), 6.
92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 2H),
7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 8.6,2.2 H
z, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 1
2.7 (br s, 1H) FABMS m/z 373 (M+H)+ C17H12N2O4S2 = 372
【００８５】実施例７（化合物１６） （工程１）アルゴン雰囲気下、5-ニトロサリチルアルデ
ヒド (334 mg, 2.00 mmol) をジメチルホルムアミド (5
mL) に溶解し、ベンジルブロミド (0.238 mL, 2.00 mm
ol) および水素化ナトリウム (88 mg, 2.4 mmol) を加
え、70℃で13時間攪拌した。反応液を氷冷し、水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去し、ジイソプロピルエーテルでトリチュレーションす
ることにより2-ベンジルオキシ-5-ニトロベンズアルデ
ヒド (337 mg, 66%) を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 5.33 (s, 2H), 7.18
(d, J = 9.2 Hz, 1H),7.4−7.5 (m, 5H), 8.42 (dd, J
= 9.2, 2.9 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 10.
5 (s, 1H) FABMS m/z 258 (M+H)+ C14H11NO4 = 257
【００８６】（工程２）工程１で得られた2-ベンジルオ
キシ-5-ニトロベンズアルデヒド (257 mg, 1.00 mmo
l)、2,4-チアゾリジンジオン (176 mg, 1.50 mmol)、お
よびピペリジン (0.10 mL, 1.0 mmol) をエタノール (5
mL) 中で11時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却
し、水および1mol/L HCl (1 mL) を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、ジイソプロ
ピルエーテルでトリチュレーションすることにより化合
物１６(211 mg, 59%) を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 5.42 (s, 2H), 7.
3−7.6 (m, 6H), 7.91 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.6 Hz,
1H), 8.35 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 12.7 (br s,
1H) FABMS m/z 357 (M+H)+ C17H12N2O5S = 356
【００８７】実施例８（化合物１７） （工程１）5-ニトロサリチルアルデヒド (334 mg, 2.00
mmol) および3,4-ジクロロベンジルクロリド (0.305 m
L, 2.20 mmol) から、実施例７（工程１）と同様にして
2-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-5-ニトロベンズアル
デヒド (482 mg, 74%) を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 5.27 (s, 2H), 7.14
(d, J = 9.2 Hz, 1H),7.30 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1
H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.2 Hz,
1H), 8.43 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 8.74 (d, J =
2.9 Hz, 1H), 10.5 (s, 1H)
【００８８】（工程２）工程１で得られた2-(3,4-ジク
ロロベンジルオキシ)-5-ニトロベンズアルデヒド (326
mg, 1.00 mmol) から、実施例７（工程２）と同様にし
て化合物１７(142 mg, 33%) を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 5.42 (s, 2H), 7.
44 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz,
1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J =1.8 H
z, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.
36 (dd, J = 9.4,2.8 Hz, 1H), 12.8 (br s, 1H) FABMS m/z 425 (M+H)+ C17H10 35Cl2N2O5S = 424
【００８９】実施例９（化合物１８） （工程１）5-ニトロサリチルアルデヒド (334 mg, 2.00
mmol) および4-メチルベンジルブロミド (370 mg, 2.0
0 mmol) から、実施例７（工程１）と同様にして2-(4-
メチルベンジルオキシ)-5-ニトロベンズアルデヒド (41
3 mg, 76%) を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm)
2.18 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 7.18 (d, J =9.4 Hz, 1
H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz,
2H), 8.40 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 8.72 (d, J =
2.9 Hz, 1H), 10.5 (s, 1H) FABMS m/z 272 (M+H)+ C15H13NO4 = 271
【００９０】（工程２）工程１で得られた2-(4-メチル
ベンジルオキシ)-5-ニトロベンズアルデヒド (271 mg,
1.00 mmol) から、実施例７（工程２）と同様にして化
合物１８(200 mg,54%) を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.32 (s, 3H), 5.
35 (s, 2H), 7.24 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.38 (d, J =
7.9 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.88(s, 1
H), 8.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 9.2,
2.8 Hz, 1H), 12.7(br s, 1H) FABMS m/z 371 (M+H)+ C18H14N2O5S = 370
【００９１】実施例１０（化合物１９） （工程１）3-ヒドロキシ-4-ニトロベンズアルデヒド (3
34 mg, 2.00 mmol) および4-メチルベンジルブロミド
(370 mg, 2.00 mmol) から、実施例７（工程１）と同様
にして3-(4-メチルベンジルオキシ)-4-ニトロベンズア
ルデヒド (315 mg, 58%) を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 2.36 (s, 3H), 5.27
(s, 2H), 7.20 (d, J =7.9 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.
1 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H),7.64 (d,
J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 10.0
(s, 1H) FABMS m/z 272 (M+H)+ C15H13NO4 = 271
【００９２】（工程２）工程１で得られた3-(4-メチル
ベンジルオキシ)-4-ニトロベンズアルデヒド (271 mg,
1.00 mmol) を、実施例７（工程２）と同様にして処理
し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより化
合物１９(95 mg, 26%) を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO
-d6) δ(ppm) 2.31 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 7.22 (d,
J=7.9 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.3
6 (d, J = 8.1 Hz, 2H),7.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.
81 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 12.8(br s, 1
H) FABMS m/z 371 (M+H)+ C18H14N2O5S = 370
【００９３】実施例１１（化合物２０） （工程１）4-ヒドロキシ-3-ニトロベンズアルデヒド (3
34 mg, 2.00 mmol) および4-メチルベンジルブロミド
(370 mg, 2.00 mmol) から、実施例７（工程１）と同様
にして4-(4-メチルベンジルオキシ)-3-ニトロベンズア
ルデヒド (365 mg, 67%) を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 2.36 (s, 3H), 5.31
(s, 2H), 7.21 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.
8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.02 (dd, J =
8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.92
(s, 1H) FABMS m/z 272 (M+H)+ C15H13NO4 = 271
【００９４】（工程２）工程１で得られた4-(4-メチル
ベンジルオキシ)-3-ニトロベンズアルデヒド (271 mg,
1.00 mmol) を、実施例７（工程２）と同様にして処理
し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより化
合物２０(123 mg, 33%) を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.31 (s, 3H), 5.
34 (s, 2H), 7.22 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J =
8.1 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81(s, 1
H), 7.84 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J =
2.2 Hz, 1H), 12.7(br s, 1H) FABMS m/z 371 (M+H)+ C18H14N2O5S = 370
【００９５】実施例１２（化合物２１） （工程１）5-ヒドロキシ-2-ニトロベンズアルデヒド (3
34 mg, 2.00 mmol) および4-メチルベンジルブロミド
(370 mg, 2.00 mmol) から、実施例７（工程１）と同様
にして5-(4-メチルベンジルオキシ)-2-ニトロベンズア
ルデヒド (413 mg, 76%) を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 2.37 (s, 3H), 5.16
(s, 2H), 7.19 (dd, J= 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.21 (d,
J = 7.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H),7.41 (d,
J = 2.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 10.5
(s, 1H) FABMS m/z 272 (M+H)+ C15H13NO4 = 271
【００９６】（工程２）工程１で得られた5-(4-メチル
ベンジルオキシ)-2-ニトロベンズアルデヒド (271 mg,
1.00 mmol) 、2,4-チアゾリジンジオン (176 mg, 1.50
mmol)、およびピペリジン (0.10 mL, 1.0 mmol) をエタ
ノール (8 mL) 中で1.5時間加熱還流した。反応液を室
温まで冷却し、水および1mol/L HCl (1 mL) を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：
クロロホルム／アセトニトリル＝19/1）および分取薄層
クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノ
ール＝10/1）にて精製し、化合物２１(30 mg, 8.1%) を
得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 2.38 (s, 3H), 5.16
(s, 2H), 7.04 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J =
9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H),7.30
(d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.2
4 (s, 1H), 9.00 (br s, 1H) FABMS m/z 371 (M+H)+ C18H14N2O5S = 370
【００９７】実施例１３（化合物２３） アルゴン雰囲気下、5-メトキシサリチルアルデヒド (0.
249 mL, 2.00 mmol)をジメチルホルムアミド (5 mL) に
溶解し、4-メチルベンジルブロミド (370 mg, 2.00 mmo
l) および水素化ナトリウム (88 mg, 2.4 mmol) を加
え、70℃で1.5時間攪拌した。反応液を氷冷し、水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧
留去した。ここへ2,4-チアゾリジンジオン (176 mg, 1.
50 mmol)、ピペリジン (0.10 mL,1.0 mmol) およびエタ
ノール (5 mL) を加え1.5時間加熱還流した。反応液を
室温まで冷却し、析出した結晶を濾取することにより化
合物２３(419 mg, 2段階59%) を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.31 (s, 3H), 3.
75 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 6.90 (d, J = 2.9 Hz, 1
H), 7.05 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 9.
0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J =
8.1 Hz, 2H), 7.95(s, 1H), 12.6 (br s, 1H) FABMS m/z 356 (M+H)+ C19H17NO4S = 355
【００９８】実施例１４（化合物２４） アルゴン雰囲気下、5-クロロサリチルアルデヒド (313
mg, 2.00 mmol) をジメチルホルムアミド (5 mL) に溶
解し、4-メチルベンジルブロミド (370 mg, 2.00 mmol)
および水素化ナトリウム (88 mg, 2.4 mmol) を加え、
70℃で0.5時間攪拌した。反応液を氷冷し、水を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去
した。ここへ2,4-チアゾリジンジオン (176 mg, 1.50 m
mol)、ピペリジン (0.10 mL, 1.0mmol) およびエタノー
ル (15 mL) を加え4時間加熱還流した。反応液を室温ま
で冷却し、水および1mol/L HCl (1 mL) を加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、ヘキ
サン／ジイソプロピルエーテルでトリチュレーションす
ることにより化合物２４(428 mg, 2段階60%) を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.31 (s, 3H), 5.
19 (s, 2H), 7.21 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.27 (d, J =
9.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36(d, J =
2.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.87
(s, 1H), 12.6(br s, 1H) FABMS m/z 360 (M+H)+ C18H14 35ClNO3S = 359
【００９９】実施例１５（化合物２５） アルゴン雰囲気下、5-ブロモサリチルアルデヒド (1.00
g, 5.00 mmol) をジメチルホルムアミド (10 mL) に溶
解し、4-メチルベンジルブロミド (925 mg, 5.00 mmol)
および水素化ナトリウム (220 mg, 5.50 mmol) を加
え、70℃で0.5時間攪拌した。反応液を氷冷し、水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧
留去した。ここへ2,4-チアゾリジンジオン (702 mg, 6.
00 mmol)、ピペリジン (0.50 mL, 5.0 mmol) およびエ
タノール (40 mL) を加え4時間加熱還流した。反応液を
室温まで冷却し、水および1mol/L HCl (5 mL) を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、ヘキサン／ジイソプロピルエーテルでトリチュレー
ションすることにより化合物２５(1.27 mg, 2段階63%)
を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.31 (s, 3H), 5.
19 (s, 2H), 7.21 (d, J= 8.8 Hz, 3H), 7.34 (d, J =
8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62(dd, J
= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 12.6 (br s, 1H) FABMS m/z 406, 404 (M+H)+ C18H14 79BrNO3S = 403
【０１００】実施例１６（化合物２６） 4-ジフェニルアミノベンズアルデヒド (273 mg, 1.00 m
mol) 、2,4-チアゾリジンジオン (176 mg, 1.50 mmo
l)、およびピペリジン (0.10 mL, 1.0 mmol) をエタノ
ール (8 mL) 中で4時間加熱還流した。反応液を室温ま
で冷却し、水および1mol/L HCl (1 mL) を加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、酢酸
エチルでトリチュレーションすることにより化合物２６
(293 mg, 79%) を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
(ppm) 6.93 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.1−7.2 (m,6H),
7.3−7.5 (m, 6H), 7.67 (s, 1H), 12.5 (br s, 1H) FABMS m/z 373 (M+H)+ C22H16N2O2S = 372
【０１０１】実施例１７（化合物３０） 文献［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
（J. Org. Chem.）、62巻、4643頁(1997年)］既知の4-
(α-ヒドロキシベンジル)ベンズアルデヒド (1.35 g,
6.37 mmol) 、2,4-チアゾリジンジオン (894 mg, 7.64
mmol)、およびピペリジン (0.64 mL, 6.4 mmol) をエタ
ノール (6 mL) 中で10時間加熱還流した。反応液を室温
まで冷却し、水および1mol/L HCl (7 mL) を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、ジ
イソプロピルエーテルでトリチュレーションすることに
より化合物３０(1.73 g, 87%) を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 5.75 (d, J = 2.7
Hz, 1H), 6.03 (d, J =2.7 Hz, 1H), 7.21 (tt, J =
7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.38
(d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.53 (s, 4H), 7.75 (s, 1H), 1
2.6 (br s, 1H) FABMS m/z 312 (M+H)+ C17H13NO3S = 311
【０１０２】実施例１８（化合物３２） 化合物３０ (115 mg, 0.39 mmol) をジクロロメタン (1
5 mL) に溶解し、トリフルオロ酢酸 (0.30 mL, 3.9 mmo
l) およびトリエチルシラン (0.81 mL, 5.1 mmol) を加
え、12時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、アセトン
／ヘキサンから再結晶することにより化合物３２(70 m
g, 61%) を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 4.00 (s, 2H), 7.
1−7.3 (m, 5H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52 (d,
J = 8.1 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 12.6 (br s,1H) FABMS m/z 296 (M+H)+ C17H13NO2S = 295
【０１０３】実施例１９（化合物３３） 文献［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
（J. Org. Chem.）、63巻、9924頁(1998年)］既知の4-
ホルミルトリチルアルコール (576 mg, 2.00 mmol)、2,
4-チアゾリジンジオン (281 mg, 2.40 mmol)、およびピ
ペリジン (0.20mL, 2.0 mmol) をエタノール (15 mL)
中で9時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、水
および1mol/L HCl (2 mL) を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチル／ジイ
ソプロピルエーテルでトリチュレーションすることによ
り化合物３３(684 mg, 78%) を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 6.61 (s, 1H), 7.
2−7.4 (m, 10H), 7.37(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d,
J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 12.6 (br s,1H) FABMS m/z 388 (M+H)+ C23H17NO3S = 387
【０１０４】実施例２０（化合物３４） 化合物３３ (219 mg, 0.566 mmol) をジクロロメタン
(15 mL) に溶解し、トリフルオロ酢酸 (0.385 mL, 0.50
mmol) およびトリエチルシラン (0.80 mL, 0.50 mmol)
を加え、室温で10分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、
ヘキサンでトリチュレーションすることにより化合物３
４(198 mg, 94%) を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 5.70 (s, 1H), 7.
1−7.4 (m, 12H), 7.55(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.75 (s,
1H), 12.6 (br s, 1H) FABMS m/z 372 (M+H)+ C23H17NO2S = 371
【０１０５】実施例２１（化合物３５）アルゴン雰囲気
下、ジフェニルアミン (338 mg, 2.00 mmol) および4-
ブロモベンジルブロミド (500 mg, 2.00 mmol) をジメ
チルホルムアミド (8 mL) に溶解し、氷冷下、水素化ナ
トリウム (88 mg, 2.2 mmol) を加え、室温で4時間攪拌
した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／アセトン＝14/1）に
て精製することにより、N-(4-ブロモベンジル)ジフェニ
ルアミン (478 mg, 71%) を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 4.93 (s, 2H), 6.94
(tt, J = 7.3, 1.1 Hz,2H), 7.03 (dd, J = 8.8, 1.1
Hz, 4H), 7.2−7.3 (m, 6H), 7.42 (d, J = 8.6Hz, 2H) FABMS m/z 339, 337 (M+) C19H16 79BrN = 337
【０１０６】アルゴン雰囲気下、上記のN-(4-ブロモベ
ンジル)ジフェニルアミン (440 mg,1.30 mmol) をテト
ラヒドロフラン (6 mL) に溶解し、−78℃に冷却した。
n-ブチルリチウムの1.6 mol/L ヘキサン溶液 (1.3 mL,
2.0 mmol) を加え、5分後にジメチルホルムアミド (0.2
0 mL, 2.6 mmol) を加え、さらに5分間攪拌した。反応
液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝9/1）にて精製するこ
とにより、4-(N,N-ジフェニルアミノメチル)ベンズアル
デヒド (213 mg, 57%) を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 5.06 (s, 2H), 6.96
(t, J = 7.3 Hz, 2H),7.03 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 7.2
5 (dd, J = 8.6, 7.3 Hz, 4H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz,
2H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 9.97 (s, 1H) FABMS m/z 287 (M+) C20H17NO = 287
【０１０７】上記の4-(N,N-ジフェニルアミノメチル)ベ
ンズアルデヒド (198 mg, 0.690 mmol)、2,4-チアゾリ
ジンジオン (117 mg, 1.10 mmol)、およびピペリジン
(0.068mL, 0.69 mmol) をエタノール (6 mL) 中で5時間
加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、析出した結晶
を濾取することにより、化合物３５(240 mg, 90%) を得
た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 5.06 (s, 2H), 6.
92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 4H),
7.25 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 2
H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 12.6
(br s, 1H) FABMS m/z 386 (M+) C23H18N2O2S = 386
【０１０８】実施例２２（化合物３６） アルゴン雰囲気下、4-ブロモアニリン (344 mg, 2.00 m
mol) をジメチルホルムアミド (5 mL) に溶解し、氷冷
下、水素化ナトリウム (200 mg, 5.00 mmol)およびベン
ジルブロミド (0.52 mL, 4.4 mmol) を加え、室温で11
時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチル／ヘキ
サンから再結晶することにより、N,N-ジベンジル-4-ブ
ロモアニリン (442 mg, 63%) を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 4.63 (s, 4H), 6.59
(d, J = 9.0 Hz, 2H),7.2−7.4 (m, 12H) FABMS m/z 353, 351 (M+) C20H18 79BrN = 351
【０１０９】アルゴン雰囲気下、上記のN,N-ジベンジル
-4-ブロモアニリン (425 mg, 1.21mmol) をテトラヒド
ロフラン (5 mL) に溶解し、−78℃に冷却した。n-ブチ
ルリチウムの1.6 mol/L ヘキサン溶液 (1.1 mL, 1.8 mm
ol) を加え、5分後にジメチルホルムアミド (0.186 mL,
2.4 mmol) を加え、さらに5分間攪拌した。反応液に水
を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：ヘキサン／酢酸エチル＝9/1）にて精製することに
より、4-(ジベンジルアミノ)ベンズアルデヒド (192 m
g, 53%) を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 4.75 (s, 4H), 6.79
(d, J = 9.0 Hz, 2H),7.2−7.4 (m, 10H), 7.69 (d, J
= 9.0 Hz, 2H), 9.73 (s, 1H) FABMS m/z 302 (M+H)+ C21H19NO = 301
【０１１０】上記の4-(ジベンジルアミノ)ベンズアルデ
ヒド (181 mg, 0.601 mmol)、2,4-チアゾリジンジオン
(105 mg, 0.900 mmol)、およびピペリジン (0.059 mL,
0.60 mmol) をエタノール (7 mL) 中で5時間加熱還流し
た。反応液を室温まで冷却し、水および1mol/L HCl (0.
6 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去し、ジイソプロピルエーテルでトリチュレ
ーションすることにより化合物３６(207 mg,86%) を得
た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 4.81 (s, 4H), 6.
81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.2−7.4 (m, 12H), 7.61
(s, 1H), 12.3 (br s, 1H) FABMS m/z 400 (M+) C24H20N2O2S = 400
【０１１１】実施例２３（化合物３９） 5-ニトロ-2-[(4-トリフルオロメチル)フェノキシ]ベン
ズアルデヒド (311 mg,1.00 mmol)、2,4-チアゾリジン
ジオン (234 mg, 2.00 mmol)、およびピペリジン (0.10
mL, 1.0 mmol) をエタノール (8 mL) 中で13時間加熱
還流した。反応液を室温まで冷却し、水および1mol/L H
Cl (1 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：クロロホルム／アセトニトリル＝15
/1）にて精製し、ジイソプロピルエーテルでトリチュレ
ーションすることにより化合物３９(146 mg, 36%) を得
た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 7.16 (d, J = 9.2
Hz, 1H), 7.45 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.
4 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 9.2,2.8 Hz,
1H), 8.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.8 (br s, 1H) FABMS m/z 411 (M+H)+ C17H9F3N2O5S = 410
【０１１２】実施例２４（化合物４０） アルゴン雰囲気下、2-ブロモ-5-ヒドロキシベンズアル
デヒド (201 mg, 1.00mmol) をジメチルホルムアミド
(3 mL) に溶解し、4-メチルベンジルブロミド (185 mg,
1.00 mmol) および水素化ナトリウム (48 mg, 1.2 mmo
l) を加え、70℃で3時間攪拌した。反応液を氷冷し、水
を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を
減圧留去した。ここへ2,4-チアゾリジンジオン (176 m
g, 1.5 mmol)、ピペリジン (0.10mL, 1.0 mmol) および
エタノール (6 mL) を加え13時間加熱還流した。反応液
を室温まで冷却し、水および1mol/L HCl (5 mL) を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：クロロホルム／アセトニトリル＝20/1）にて精製
し、ジイソプロピルエーテルでトリチュレーションする
ことにより化合物４０(142 mg, 2段階35%) を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.31 (s, 3H), 5.
13 (s, 2H), 7.0−7.1 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz,
2H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J =8.6 H
z, 1H), 7.79 (s, 1H), 12.7 (br s, 1H) FABMS m/z 406, 404 (M+H)+ C18H14 79BrNO3S = 403
【０１１３】実施例２５（化合物４１） アルゴン雰囲気下、2,5-ジヒドロキシベンズアルデヒド
(138 mg, 1.00 mmol)をジメチルホルムアミド (5 mL)
に溶解し、4-メチルベンジルブロミド (370 mg, 2.00 m
mol) および水素化ナトリウム (88 mg, 2.2 mmol) を加
え、70℃で2時間攪拌した。反応液を氷冷し、水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧
留去した。ここへ2,4-チアゾリジンジオン (176 mg, 1.
5 mmol)、ピペリジン (0.10 mL, 1.0 mmol) およびエタ
ノール (8 mL) を加え2時間加熱還流した。反応液を室
温まで冷却し、水および1mol/L HCl (5 mL) を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、ヘキサン／ジイソプロピルエーテルでトリチュレー
ションすることにより化合物４１(340mg, 2段階76%) を
得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.30 (s, 6H), 5.
05 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.93 (br s, 1H), 7.1−7.
2 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 4H), 7.32 (d, J =
7.9 Hz, 4H), 7.93 (s, 1H), 12.6(s, 1H) FABMS m/z 446 (M+H)+ C26H23NO4S = 445
【０１１４】実施例２６（化合物４２） アルゴン雰囲気下、5'-ブロモ-2'-ヒドロキシアセトフ
ェノン (215 mg, 1.00mmol) をジメチルホルムアミド
(5 mL) に溶解し、4-メチルベンジルブロミド (185 mg,
1.00 mmol) および炭酸カリウム (152 mg, 1.1 mmol)
を加え、70℃で5時間攪拌した。反応液を氷冷し、水を
加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を0.1 mol/L 水酸
化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。ここ
へ2,4-チアゾリジンジオン (176 mg, 1.5 mmol)および
酢酸ナトリウム (123 mg, 1.5 mmol) を加え190℃で3.5
時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水および1m
ol/L HCl (1 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／アセトニトリル
＝30/1）にて精製することにより化合物４２(102mg, 2
段階24%) を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.35 (s, 3H), 2.
61 (s, 3H), 6.88 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.1−7.3 (m,
5H), 7.41 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.14 (br s, 1
H) FABMS m/z 420, 418 (M+H)+ C19H16 79BrNO3S = 417
【０１１５】実施例２７（化合物４３） 5-ブロモ-2-(4-クロロフェニルチオ)チオフェン-3-カル
ボキシアルデヒド (167 mg, 0.500 mmol)、2,4-チアゾ
リジンジオン (88 mg, 0.75 mmol)、およびピペリジン
(0.049 mL, 0.5 mmol) をエタノール (5 mL) 中で6時間
加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、水および1mol
/L HCl (0.5 mL) を加え、クロロホルムで抽出した。有
機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去し、ジイソプロピルエーテル
／酢酸エチルでトリチュレーションすることにより化合
物４３(138 mg, 64%) を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 7.32 (d, J = 8.6
Hz, 2H), 7.47 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H),
7.98 (s, 1H), 12.7 (br s, 1H) FABMS m/z 433, 431 (M+) C14H7 79Br35ClNO2S3 = 431
【０１１６】実施例２８(化合物４４) アルゴン雰囲気下、化合物４３(22 mg, 0.051 mmol) を
ジメトキシエタン (2mL) に溶解し、テトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム (6 mg, 10 mol%) 、
炭酸ナトリウム水溶液 (0.5 mol/L, 0.6 mL) およびフ
ェニルホウ酸 (31mg, 0.25 mmol) を加え、12時間加熱
還流した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、分取薄層
クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／アセト
ン＝10/1）にて精製し、化合物４４(8.3 mg, 38%) を得
た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 7.17 (d, J = 8.4
Hz, 2H), 7.2−7.5 (m,8H), 7.91 (s, 1H), 8.16 (br
s, 1H) FABMS m/z 429 (M+) C20H12 35ClNO2S3 = 429
【０１１７】実施例２９（化合物４５） アルゴン雰囲気下、化合物４３(32 mg, 0.075 mmol) を
テトラヒドロフラン (5 mL) に溶解し、-78℃に冷却し
た。ここへn-ブチルリチウム (1.6 mol/Lヘキサン溶液,
0.3 mL) を加え、15分間攪拌した。反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホ
ルム／アセトン＝10/1）にて精製し、化合物４５(3.8 m
g, 14%) を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 7.24 (d, J = 4.2
Hz, 1H), 7.27 (d, J =9.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 3.
9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H),
8.42 (br s, 1H) FABMS m/z 353 (M+) C14H8 35ClNO2S3 = 353
【０１１８】実施例３０（化合物４６） アルゴン雰囲気下、トリス(4-ブロモフェニル)アミン
(964 mg, 2.00 mmol)をテトラヒドロフラン (10 mL) に
溶解し、−78℃に冷却した。ここへn-ブチルリチウム
(1.6 mol/L ヘキサン溶液; 1.5 mL, 2.4 mmol) 、およ
びジメチルホルムアミド (0.19 mL, 2.4 mmol) を内温-
60℃以下で滴下し、10分間攪拌した。反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：ヘキサン／酢酸エチル＝8/1）にて精製し、4-[ビス
(4-ブロモフェニル)アミノ]ベンズアルデヒド (377 mg,
44%) を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 7.02
(d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.
45 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H),
9.84 (s,1H) FABMS m/z 433, 431, 429 (M+) C19H13 79Br2NO = 429
【０１１９】上記の4-[ビス(4-ブロモフェニル)アミノ]
ベンズアルデヒド(356 mg, 0.826 mmol)、2,4-チアゾリ
ジンジオン (145 mg, 1.24 mmol)、およびピペリジン
(0.083 mL, 0.83 mmol) をエタノール (8 mL) 中で4時
間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、水および1m
ol/L HCl (1 mL) を加え、クロロホルムで抽出した。有
機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／アセトニトリ
ル＝15/1）にて精製し、ヘキサンでトリチュレーション
することにより化合物４６(388 mg, 89%) を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 7.03 (d, J = 8.8
Hz, 2H), 7.06 (d, J =8.8 Hz, 4H), 7.51 (d, J = 8.
8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.70 (s, 1H),
12.5 (br s, 1H) FABMS m/z 532, 530, 528 (M+) C22H14 79Br2N2O2S = 5
28
【０１２０】実施例３１（化合物４７） アルゴン雰囲気下、化合物２５(40 mg, 0.10 mmol) を
1,2-ジメトキシエタン(4 mL) に溶解し、フェニルホウ
酸 (24 mg, 0.20 mmol)、2 mol/L 炭酸ナトリウム水溶
液 (0.15 mL)、水 (0.5 mL)、およびテトラキス(トリフ
ェニルホスフィン)パラジウム (6 mg, 5 mol%) を加
え、8時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、水
および1mol/L HClを加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去し、分取薄層クロマトグラフィ
ー（展開溶媒：クロロホルム／アセトニトリル＝12/1）
にて精製し、イソプロピルエーテルでトリチュレーショ
ンすることにより化合物４７(27mg, 67%) を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.32 (s, 3H), 5.
25 (s, 2H), 7.23 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.3−7.4 (m,
4H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J =8.6 Hz,
2H), 7.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.6,
2.2 Hz, 1H),8.03 (s, 1H), 12.6 (br s, 1H) FABMS m/z 401 (M+) C24H19NO3S = 401
【０１２１】実施例３２（化合物４８） フェニルホウ酸の代わりに2-チエニルホウ酸 (26 mg,
0.20 mmol) を用い、化合物２５(40 mg, 0.10 mmol) か
ら実施例３１と同様にして化合物４８(7.5 mg,18%) を
得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.32 (s, 3H), 5.
23 (s, 2H), 7.14 (dd,J = 5.0, 3.7 Hz, 1H), 7.22
(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.3
6 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 3.5 Hz, 1H),
7.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1
H), 7.75 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H),
12.6 (br s, 1H) FABMS m/z 407 (M+) C22H17NO3S2 = 407
【０１２２】実施例３３（化合物４９）アルゴン雰囲気
下、トリス(4-ブロモフェニル)アミン (7.23 g, 15.0 m
mol)をテトラヒドロフラン (100 mL) に溶解し、−78℃
に冷却した。ここへn-ブチルリチウム (1.6 mol/L ヘキ
サン溶液; 34 mL, 54 mmol) 、およびジメチルホルムア
ミド (4.6 mL, 60 mmol) を内温−60℃以下で滴下し、
同温度で10分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／
酢酸エチル＝4/1次いでクロロホルム／アセトニトリル
＝30/1）にて精製し、トリス(4-ホルミルフェニル)アミ
ン (2.97g, 60%) を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 7.25 (d, J = 8.8 H
z, 6H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 6H), 9.95 (s, 3H) FABMS m/z 330 (M+H)+ C21H15NO3 = 329
【０１２３】上記のトリス(4-ホルミルフェニル)アミン
(165 mg, 0.502 mmol) をメタノール (8 mL) およびク
ロロホルム (5 mL) に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナ
トリウム (9.5 mg, 0.25 mmol) を加え、室温で15分間
攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／アセトニト
リル＝20/1〜10/1）にて精製し、4-[[ビス(4-ヒドロキ
シメチル)フェニル]アミノ]ベンズアルデヒド (107 mg,
64%) を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 2.46 (br s, 2H),
4.66 (s, 4H), 6.99 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J
= 8.4 Hz, 4H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.64 (d,
J = 8.8 Hz, 2H), 9.75 (s, 1H) FABMS m/z 333 (M+) C21H19NO3 = 333
【０１２４】上記の4-[[ビス(4-ヒドロキシメチル)フェ
ニル]アミノ]ベンズアルデヒド (100 mg, 0.300 mmo
l)、2,4-チアゾリジンジオン (53 mg, 0.45 mmol)、お
よびピペリジン (0.030 mL, 0.30 mmol) をエタノール
(5 mL) 中で3時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却
し、水および1mol/L HCl (1 mL) を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、ヘキサンで
トリチュレーションすることにより化合物４９(113mg,
87%) を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 4.48 (d, J = 4.4
Hz, 4H), 5.16 (br t,J = 5.1 Hz, 2H), 6.89 (d, J =
8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.32 (d, J
= 8.5 Hz, 4H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.66 (s,
1H), 12.4 (brs, 1H) FABMS m/z 432 (M+) C24H20N2O4S = 432
【０１２５】実施例３４（化合物５０） アルゴン雰囲気下、実施例２１で得られるN-(4-ブロモ
ベンジル)ジフェニルアミン (169 mg, 0.500 mmol) を
ジメチルホルムアミド (1.5 mL) に溶解し、オキシ塩化
リン (0.116 mL, 1.25 mmol) を加え、100℃で30分間攪
拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和酢酸ナトリウム
水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝4/1）にて精製し、4-
[N-(4-ブロモベンジル)-N-フェニルアミノ]ベンズアル
デヒド(159 mg, 87%) を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 4.98 (s, 2H), 6.78
(d, J = 8.8 Hz, 2H),7.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.2
6 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (m, 2H),
7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2
H), 9.75 (s, 1H) FABMS m/z 368, 366 (M+H)+ C20H16 79BrNO = 365
【０１２６】上記の4-[N-(4-ブロモベンジル)-N-フェニ
ルアミノ]ベンズアルデヒド (153 mg, 0.418 mmol)、2,
4-チアゾリジンジオン (73 mg, 0.63 mmol)、およびピ
ペリジン (0.042 mL, 0.42 mmol) をエタノール (5 mL)
中で3時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、水
および1mol/L HCl (1 mL) を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、ヘキサン／イソプ
ロピルエーテルでトリチュレーションすることにより化
合物５０(150 mg, 87%) を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 5.06 (s, 2H), 6.
88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.3 Hz, 1H),
7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 2
H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.3 Hz,
2H), 7.51 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 12.4
(br s, 1H) FABMS m/z 466, 464 (M+) C23H17BrN2O2S = 464
【０１２７】参考例１（化合物６） 2-(4-クロロフェニルチオ)ベンズアルデヒド (249 mg,
1.00 mmol)、2,4-チアゾリジンジオン (176 mg, 1.50 m
mol)およびピペリジン (0.10 mL, 1.0 mmol)をエタノー
ル (8 mL) 中で3時間加熱還流した。反応液を室温まで
冷却し、水および1mol/L HCl (1 mL) を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチル
でトリチュレーションすることにより化合物６(274 mg,
70%) を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 7.24 (d, J = 8.4
Hz, 2H), 7.42 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7.5−7.6 (m, 4
H), 8.03 (s, 1H), 12.7 (br s, 1H) FABMS m/z 348 (M+H)+ C16H10 35ClNO2S2 = 347
【０１２８】参考例２（化合物７） 氷冷下、化合物６(20 mg, 0.057 mmol) をジクロロメタ
ン (5 mL) に懸濁し、m-クロロ過安息香酸 (純度50%, 2
2 mg, 0.063 mmol) を加え、20分間攪拌した。反応液に
10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム
−メタノール (9:1) で抽出した。有機層を炭酸水素ナ
トリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、ジイソプロピ
ルエーテルでトリチュレーションすることにより化合物
７(15 mg, 72%) を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 7.55 (d, J = 9.0
Hz, 2H), 7.59 (d, J =9.0 Hz, 2H), 7.6−7.8 (m, 2
H), 7.9−8.0 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 12.7 (brs, 1H) FABMS m/z 364 (M+H)+ C16H10 35ClNO3S2 = 363
【０１２９】参考例３（化合物８） 氷冷下、化合物６(20 mg, 0.057 mmol) をジクロロメタ
ン (5 mL) に懸濁し、m-クロロ過安息香酸 (純度50%, 2
00 mg, 0.57 mmol) を加え、3時間攪拌した。反応液に1
0%亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム−
メタノール (9:1) で抽出した。有機層を炭酸水素ナト
リウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、ジイソプロピル
エーテルでトリチュレーションすることにより化合物８
(16 mg, 74%) を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 7.60 (d, J = 7.5
Hz, 1H), 7.68 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.7−7.8 (m, 1
H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.87 (td, J =7.7, 1.
3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 7.9, 1.3 H
z, 1H), 12.8 (brs, 1H) FABMS m/z 380 (M+H)+ C16H10 35ClNO4S2 = 379
【０１３０】参考例４（化合物１０） 文献［シンセシス（Synthesis）、28頁(1995年)］既知
の2-フェノキシベンズアルデヒド (198 mg, 1.00 mmo
l)、2,4-チアゾリジンジオン (176 mg, 1.50 mmol)、お
よびピペリジン (0.10 mL, 1.0 mmol) をエタノール (5
mL) 中で4時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却
し、水および1mol/L HCl (1 mL) を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、ジイソプロ
ピルエーテルでトリチュレーションすることにより化合
物１０(199 mg, 67%) を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 6.95 (d, J = 8.1
Hz, 1H), 7.05 (d, J =7.5 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.
3 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.4−7.5 (m,
3H), 7.58 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H),
12.6 (br s, 1H) FABMS m/z 298 (M+H)+ C16H11NO3S = 297
【０１３１】参考例５（化合物１１） 3-フェノキシベンズアルデヒド (0.172 mL, 1.00 mmo
l)、2,4-チアゾリジンジオン (176 mg, 1.50 mmol)およ
びピペリジン (0.10 mL, 1.0 mmol) をエタノール (5 m
L) 中で10時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却
し、水および1mol/LHCl (1 mL) を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、ジイソプロ
ピルエーテルでトリチュレーションすることにより化合
物１１(141 mg, 47%) を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 7.0−7.3 (m, 5
H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz,1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 7.
5 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82 (s,1H),
12.6 (br s, 1H) FABMS m/z 298 (M+H)+ C16H11NO3S = 297
【０１３２】参考例６（化合物１２） 3-(4-メチルフェノキシ)ベンズアルデヒド (0.193 mL,
1.00 mmol)、2,4-チアゾリジンジオン (176 mg, 1.50 m
mol)およびピペリジン (0.10 mL, 1.0 mmol)をエタノー
ル (5 mL) 中で7時間加熱還流した。反応液を室温まで
冷却し、水および1mol/L HCl (1 mL) を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、エタノ
ール／酢酸エチルから再結晶することにより化合物１２
(98 mg, 32%) を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
(ppm) 2.31 (s, 3H), 6.9−7.0 (m, 3H), 7.12 (t, J =
2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (br
d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49
(s, 1H) FABMS m/z 312 (M+H)+ C17H13NO3S = 311
【０１３３】参考例７（化合物１３） 3-(3,4-ジクロロフェノキシ)ベンズアルデヒド (0.198
mL, 1.00 mmol)、2,4-チアゾリジンジオン (176 mg, 1.
50 mmol)およびピペリジン (0.10 mL, 1.0 mmol) をエ
タノール (5 mL) 中で7時間加熱還流した。反応液を室
温まで冷却し、水および1mol/L HCl (1 mL) を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、酢酸エチルでトリチュレーションすることにより化
合物１３(252 mg, 69%) を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 7.0−7.2 (m, 2
H), 7.25 (t, J = 2.0 Hz,1H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz,
1H), 7.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 H
z, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H) FABMS m/z 366 (M+H)+ C16H9 35Cl2NO3S = 365
【０１３４】参考例８（化合物１４） 4-フェノキシベンズアルデヒド (0.175 mL, 1.00 mmo
l)、2,4-チアゾリジンジオン (176 mg, 1.50 mmol)およ
びピペリジン (0.10 mL, 1.0 mmol) をエタノール (5 m
L) 中で6時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、
水および1mol/LHCl (1 mL) を加え、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、ヘキサン／ジイ
ソプロピルエーテルでトリチュレーションすることによ
り化合物１４(252 mg, 85%) を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 7.0−7.2 (m, 4
H), 7.23 (t, J = 7.3 Hz,1H), 7.4−7.5 (m, 2H), 7.6
2 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 12.6 (brs, 1
H) FABMS m/z 298 (M+H)+ C16H11NO3S = 297
【０１３５】参考例９（化合物１５） アルゴン雰囲気下、4-フルオロベンズアルデヒド (0.53
mL, 5.0 mmol) およびp-クレゾール (648 mg, 6.0 mmo
l) をジメチルアセタミド (8 mL) に溶解し、炭酸カリ
ウム (828 mg, 6.0 mmol) および酸化第二銅 (95 mg,
0.50 mmol) を加え、1.5時間加熱還流した。反応液を室
温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を0.5mol/L 水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝6/1）にて精製すること
により4-(4-メチルフェノキシ)ベンズアルデヒド (697
mg, 66%) を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 2.37 (s, 3H), 6.98
(d, J = 8.4 Hz, 2H),7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.2
1 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz,2H), 9.
91 (s, 1H) FABMS m/z 213 (M+) C14H12O2 = 212
【０１３６】上記の4-(4-メチルフェノキシ)ベンズアル
デヒド (212 mg, 1.00 mmol)、2,4-チアゾリジンジオン
(176 mg, 1.50 mmol)、およびピペリジン (0.10 mL,
1.0 mmol) をエタノール (5 mL) 中で4時間加熱還流し
た。反応液を室温まで冷却し、水および1mol/L HCl (1
mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去し、ジイソプロピルエーテルでトリチュレー
ションすることにより化合物１５(252 mg, 81%)を得
た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.31 (s, 3H), 7.
01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H),
7.25 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2
H), 7.76 (s, 1H), 12.6 (br s, 1H) FABMS m/z 312 (M+) C17H13NO3S = 311
【０１３７】参考例１０（化合物２２） アルゴン雰囲気下、サリチルアルデヒド (0.213 mL, 2.
00 mmol) をジメチルホルムアミド (5 mL) に溶解し、4
-メチルベンジルブロミド (370 mg, 2.00 mmol) および
水素化ナトリウム (88 mg, 2.4 mmol) を加え、70℃で
1.5時間攪拌した。反応液を氷冷し、水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。
ここへ2,4-チアゾリジンジオン (176 mg, 1.50 mmol)、
ピペリジン (0.10 mL, 1.0 mmol)およびエタノール (5
mL) を加え1.5時間加熱還流した。反応液を室温まで冷
却し、水および1mol/L HCl (1 mL) を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、ヘキサン
／ジイソプロピルエーテルでトリチュレーションするこ
とにより化合物２２(542 mg, 2段階83%) を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.31 (s, 3H), 5.
19 (s, 2H), 7.10 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J =
7.7 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35(d, J =
8.1 Hz, 2H), 7.4−7.5 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 12.6
(br s, 1H) FABMS m/z 326 (M+H)+ C18H15NO3S = 325
【０１３８】参考例１１（化合物２７） 文献［テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Let
t.）、38巻(32号)、5575頁(1997年)］既知の2-フェニル
ベンズアルデヒド (273 mg, 1.50 mmol) 、2,4-チアゾ
リジンジオン (263 mg, 2.25 mmol)、およびピペリジン
(0.15 mL, 1.5 mmol) をエタノール (8 mL) 中で3時間
加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、水および1mol
/L HCl (2 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、ジイソプロピルエーテルでト
リチュレーションすることにより化合物２７(344 mg, 8
2%)を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 7.3−7.4 (m, 2
H), 7.4−7.7 (m, 8H), 12.6 (br s, 1H) FABMS m/z 282 (M+H)+ C16H11NO2S = 281
【０１３９】参考例１２（化合物２８） 文献［テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Let
t.）、38巻(32号)、5575頁(1997年)］既知の3-フェニル
ベンズアルデヒド (269 mg, 1.48 mmol) 、2,4-チアゾ
リジンジオン (259 mg, 2.22 mmol)、およびピペリジン
(0.15 mL, 1.5 mmol) をエタノール (8 mL) 中で3時間
加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、水および1mol
/L HCl (2 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、ジイソプロピルエーテルでト
リチュレーションすることにより化合物２８(355 mg, 8
5%)を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 7.3−7.8 (m, 8
H), 7.89 (s, 2H), 12.6 (br s, 1H) FABMS m/z 282 (M+H)+ C16H11NO2S = 281
【０１４０】参考例１３（化合物２９） 4-フェニルベンズアルデヒド (182 mg, 1.00 mmol) 、
2,4-チアゾリジンジオン (176 mg, 1.5 mmol)、および
ピペリジン (0.10 mL, 1.0 mmol) をエタノール(6 mL)
中で3時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、水
および1mol/L HCl (1 mL) を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、ジイソプロピルエ
ーテルでトリチュレーションすることにより化合物２９
(187 mg, 67%) を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 7.4−7.6 (m, 3
H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz,2H), 7.75 (d, J = 7.2 Hz,
2H), 7.85 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 2H),12.6
(br s, 1H) FABMS m/z 282 (M+H)+ C16H11NO2S = 281
【０１４１】参考例１４（化合物３１） 化合物３０ (622 mg, 2.00 mmol) をアセトニトリル (8
0 mL) に溶解し、二酸化マンガン (2.61 g) を加え、4.
5時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、セライ
トを通して濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホル
ム／アセトニトリル＝9/1）により精製し、ジイソプロ
ピルエーテルでトリチュレーションすることにより化合
物３１(73 mg, 12%) を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 7.58 (t, J = 7.5
Hz, 2H), 7.6−7.8 (m,5H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 2
H), 7.87 (s, 1H), 12.7 (br s, 1H) FABMS m/z 310 (M+H)+ C17H11NO3S = 309
【０１４２】
【発明の効果】本発明によりテロメラーゼ阻害剤、抗腫
瘍剤並びにテロメラーゼ阻害活性および抗腫瘍活性を有
する新規な2,4-チアゾリジンジオン誘導体を提供するこ
とができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 277/36 Ｃ０７Ｄ 277/36 417/06 417/06 (72)発明者 浅井 章良 東京都町田市旭町３丁目６番６号 協和醗 酵工業株式会社東京研究所内 (72)発明者 神田 裕 静岡県駿東郡長泉町下土狩1188 協和醗酵 工業株式会社医薬総合研究所内 (72)発明者 山下 順範 東京都町田市旭町３丁目６番６号 協和醗 酵工業株式会社東京研究所内 Ｆターム(参考） 4C033 AD01 AD02 AD17 AD20 4C063 AA01 BB06 CC92 DD62 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC82 MA01 MA04 NA14 ZB26 ZC20

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】2,4-ジオキソチアゾリジン骨格または4-オ
    キソ-2-チオキソチアゾリジン骨格を有し、かつテロメ
    ラーゼ阻害活性を有する化合物を有効成分として含むテ
    ロメラーゼ阻害剤。
  2. 【請求項２】2,4-ジオキソチアゾリジン骨格を有し、か
    つテロメラーゼ阻害活性を有する化合物を有効成分とし
    て含むテロメラーゼ阻害剤。
  3. 【請求項３】4-オキソ-2-チオキソチアゾリジン骨格を
    有し、かつテロメラーゼ阻害活性を有する化合物を有効
    成分として含むテロメラーゼ阻害剤。
  4. 【請求項４】2,4-ジオキソチアゾリジン骨格または4-オ
    キソ-2-チオキソチアゾリジン骨格を有し、かつテロメ
    ラーゼ阻害活性を有する化合物を有効成分として含む抗
    腫瘍剤。
  5. 【請求項５】2,4-ジオキソチアゾリジン骨格を有し、か
    つテロメラーゼ阻害活性を有する化合物を有効成分とし
    て含む抗腫瘍剤。
  6. 【請求項６】4-オキソ-2-チオキソチアゾリジン骨格を
    有し、かつテロメラーゼ阻害活性を有する化合物を有効
    成分として含む抗腫瘍剤。
  7. 【請求項７】式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒは置換もしくは非置換のアリール、置換もし
    くは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のア
    ラルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキ
    ル、置換もしくは非置換のアリールアルケニル、置換も
    しくは非置換のヘテロアリールアルケニル、置換もしく
    は非置換のアリールアルキニルまたは置換もしくは非置
    換のヘテロアリールアルキニルを表し、Ｑ1は酸素原子
    または硫黄原子を表し、Ｑ2およびＱ3は同一または異な
    って、それぞれ水素、置換もしくは非置換のアリールス
    ルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホ
    ニル、置換もしくは非置換のアラルキルスルホニル、置
    換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルスルホニ
    ル、置換もしくは非置換のアリールアルケニルスルホニ
    ル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルケニルス
    ルホニル、置換もしくは非置換のアリールアルキニルス
    ルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールア
    ルキニルスルホニルを表すか、またはＱ2とＱ3が一緒に
    なって結合を表し、Ｑ4は水素または置換もしくは非置
    換の低級アルキルを表す）で表される化合物またはその
    薬理学的に許容される塩を有効成分として含むテロメラ
    ーゼ阻害剤。
  8. 【請求項８】Ｑ2およびＱ3が一緒になって結合を表す請
    求項７記載のテロメラーゼ阻害剤。
  9. 【請求項９】請求項７に記載の化合物またはその薬理学
    的に許容される塩を有効成分として含む抗腫瘍剤。
  10. 【請求項１０】請求項８記載のテロメラーゼ阻害剤を有
    効成分として含む抗腫瘍剤。
  11. 【請求項１１】式（Ｉａ） 【化２】 ｛式中、ＷはCH=CHまたは硫黄原子を表し、Ｑ4は水素ま
    たは置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、Ｘは置
    換もしくは非置換の低級アルキル、ヒドロキシ、低級ア
    ルコキシ、低級アルカノイルオキシ、メルカプト、低級
    アルキルチオ、ＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1およびＲ2は同一ま
    たは異なって、水素、低級アルキル、低級アルカノイ
    ル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテ
    ロアリールアルキルを表すか、Ｒ1とＲ2が隣接するＮと
    一緒になって複素環を形成する）、ニトロ、シアノ、Ｃ
    Ｏ2Ｒ3（式中、Ｒ3は水素、低級アルキル、アラルキル
    またはヘテロアリールアルキルを表す）、ＣＯＮＲ4Ｒ5
    （式中、Ｒ4およびＲ5は同一または異なって、それぞれ
    前記Ｒ1およびＲ2と同義である）、置換もしくは非置換
    のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置
    換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置
    換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアラ
    ルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールア
    ルキルオキシまたはハロゲンを表し、Ｗが硫黄原子を表
    すときにはＸはさらに水素であってもよく、ＹはＯ、
    Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯＣＨ2、ＳＣＨ2、Ｎ（Ｒ6）（ＣＨ
    2）n（式中、Ｒ 6は置換もしくは非置換のアリール、置
    換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置
    換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリ
    ールアルキルを表し、ｎは０または１を表す）、ＣＨ2
    Ｎ（Ｒ7）（ＣＨ2）na（式中、Ｒ7は前記Ｒ6と同義であ
    り、ｎａは前記ｎと同義である）またはＣＲ8Ｒ9（式
    中、Ｒ8およびＲ9は同一または異なって、水素、ヒドロ
    キシ、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしく
    は非置換のヘテロアリールを表す）を表し、ＹがＮ（Ｒ
    6）（ＣＨ2）n（式中、Ｒ6およびｎはそれぞれ前記と同
    義である）、ＣＨ2Ｎ（Ｒ7）（ＣＨ2）na（式中、Ｒ7お
    よびｎａはそれぞれ前記と同義である）またはＣＲ8Ｒ9
    （式中、Ｒ8およびＲ9はそれぞれ前記と同義である）を
    表すときには、Ｘはさらに水素であってもよく、Ｚ1〜
    Ｚ5は同一または異なって、水素、置換もしくは非置換
    の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニ
    ル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、ヒドロキ
    シ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、メルカ
    プト、低級アルキルチオ、ＮＲ10Ｒ11（式中、Ｒ10およ
    びＲ11は同一または異なって、それぞれ前記Ｒ1および
    Ｒ2と同義である）、ニトロ、シアノ、ＣＯ2Ｒ12（式
    中、Ｒ12は前記Ｒ3と同義である）、ＣＯＮＲ13Ｒ
    14（式中、Ｒ13およびＲ14は同一または異なって、それ
    ぞれ前記Ｒ1およびＲ2と同義である）、置換もしくは非
    置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリー
    ル、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしく
    は非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換
    のアラルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリ
    ールアルキルオキシまたはハロゲンを表す｝で表される
    チアゾリジンジオン誘導体またはその薬理学的に許容さ
    れる塩。
  12. 【請求項１２】Ｗが硫黄原子である請求項１１記載のチ
    アゾリジンジオン誘導体またはその薬理学的に許容され
    る塩。
  13. 【請求項１３】ＹがＯＣＨ2である請求項１１記載のチ
    アゾリジンジオン誘導体またはその薬理学的に許容され
    る塩。
  14. 【請求項１４】ＹがＮ（Ｒ6）（ＣＨ2）n（式中、Ｒ6お
    よびｎはそれぞれ前記と同義である）である請求項１１
    記載のチアゾリジンジオン誘導体またはその薬理学的に
    許容される塩。
  15. 【請求項１５】請求項１１〜１４記載のチアゾリジンジ
    オン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成
    分として含むテロメラーゼ阻害剤。
  16. 【請求項１６】請求項１１〜１４記載のチアゾリジンジ
    オン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成
    分として含む抗腫瘍剤。
  17. 【請求項１７】請求項１１〜１４記載のチアゾリジンジ
    オン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成
    分として含む医薬。
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