JP2000507975A - Ｎ−ヒドロキシ−β−スルホニルプロピオンアミド誘導体類及びそれらのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、及びＱは、明細書中に定義の通り］の化合物、該化合物を含有する薬剤組成物、及びマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生阻害薬としての医学的使用。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｎ−ヒドロキシ−β−スルホニルプロピオンアミド誘導体類及びそれらのマトリ ックスメタロプロテイナーゼ阻害薬としての使用 発明の背景 本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼ又は腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産 生の阻害薬として、関節炎、骨粗鬆症、がん、組織潰瘍形成、再狭窄、歯周疾患 、表皮水疱症、強膜炎、及びマトリックスメタロプロテイナーゼ活性を特徴とす るその他の疾患、例えばＡＩＤＳ、敗血症、又は敗血症性ショック、及びＴＮＦ の産生が関与するその他の疾患よりなる群から選ばれる状態の処置に有用なアリ ールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体類に関する。さらに、本発明の化合 物は、標準の非ステロイド消炎薬（以後ＮＳＡＩＤ’Ｓ）及び鎮痛薬と併用して 関節炎の処置、及び、アドリアマイシン、ダウノマイシン、シス−白金、エトポ シド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、タキソール（ｔａｘｏｌ）、タキソテレ(ｔａｘ ｏｔｅｒｅ)、及びビンクリスチンなどのアルカロイドのような細胞毒と併用し てがんの処置に用いることができる。 また、本発明は、それらの化合物を哺乳動物、特にヒトにおける上記疾患の処 置に用いる方法、及びそのために有用な薬剤組成物にも関する。 構造タンパク質の破壊作用を持ち、構造的に関連したメタロプロテアーゼであ る多数の酵素がある。ゼラチナーゼ、ストロメリシン(ｓｔｒｏｍｅｌｙｓｉｎ) 、及びコラゲナーゼなどのマトリックス分解性メタロプロテイナーゼは、組織マ トリックスの分解（例えばコラーゲン崩壊）に関与し、結合組織や基底膜マトリ ックスの異常代謝が関与する多くの病的状態、例えば、関節炎(例えば骨関節症 及び慢性関節リウマチ)、組織潰瘍形成(例えば角膜、表皮、及び胃の潰瘍形成) 、創傷の異常治癒、歯周疾患、骨疾患(例えばパジェット病及び骨粗鬆症)、腫瘍 の転移又は浸潤、並びにＨＩＶ感染に関わることが示唆されている(Ｊ．Ｌｅｕ ｋ．Ｂｉｏｌ .，５２(２)：２４４−２４８，１９９２)。 腫瘍壊死因子は、多くの感染症及び自己免疫疾患に関与することが知られてい る(Ｗ．Ｆｉｅｒｓ，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９１，２８５，１９９)。 また、ＴＮＦは、敗血症及び敗血症性ショックにみられる炎症反応の主な媒体で あることも示されている(Ｃ．Ｅ．Ｓｐｏｏｎｅｒら，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍ ｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ，１９９２，６２ Ｓ１１)。 発明の要約 本発明は、次式で表される化合物： 式中、Ｒ¹は、水素、ヒドロキシ、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキ シ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、(Ｃ₁−Ｃ₆)ア ルコキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)ア リールオキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ ＝Ｏ）Ｏ−、又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ −であって、前記（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀ ）アリール（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールオキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、(Ｃ₆ −Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリ ール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−基の前記アリール部は、必要に応じ て、フルオロ、クロロ、ブロモ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、 パーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、パーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ、及 び（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシから独立して選ばれた１個以上（好ましくは１ 〜３個）の置換基で置換されており； Ｒ²は、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり； Ｒ³及びＲ⁴は、水素、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、トリフルオロメチル、トリフル オロメチル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（ジフルオロメチレン） 、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル(ジフルオロメチレン)（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀ )アリール、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリール、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）ア ルキル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリー ル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁− Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ＝ Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁− Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、( Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールオキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀ ）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆− Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、( Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールオキシ（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）ア ルキル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ ル、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アル キル、［(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル］₂アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アル キル（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ Ｈ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）ア ルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールオキシ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆ −Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、 (Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アル キル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルスルホニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリ ールスルホニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ⁵ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、又はＲ⁸ （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルからなる群から独立して選ばれるか；Ｒ³及びＲ⁴は、それ らが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル又はベン ゾ縮合（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル環、又は次式で表される基を形成してもよく 、 式中、アステリスク付きの炭素原子はＲ³及びＲ⁴が結合する炭素原子、“ｎ”及 び“ｍ”は整数１及び２から独立して選ばれ、ＸはＣＦ₂、Ｏ、ＳＯ₂、又はＮＲ⁹ であり、式中Ｒ⁹は、水素、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール、(Ｃ₂ −Ｃ₉)ヘテロアリール、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₂−Ｃ₉ )ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルスルホニル、(Ｃ₆ −Ｃ₁₀)アリールスルホニル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ＝Ｏ）−、(Ｃ₁−Ｃ₆)ア ルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリー ルオキシ（Ｃ＝Ｏ）−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ） −、又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−であって 、前記（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリール、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリー ル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、( Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀ ）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁− Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ −（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、( Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₂−Ｃ₉ ）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀) アリール（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁− Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリー ルスルホニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールスルホニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆− Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝ Ｏ）−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−、(Ｃ₃− Ｃ₆)シクロアルキル、又はベンゾ縮合（Ｃ₃ −Ｃ₆）シクロアルキル環の前記各（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロ アリール、又は（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル部は、追加の結合を形成できるいず れかの環原子が、必要に応じて、フルオロ、クロロ、ブロモ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキ ル、(Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、パーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、パーフルオ ロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ、及び（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシからなる群から 独立して選ばれた置換基（好ましくは１個の環に１〜３個の置換基）を有してい てもよく； 又は、Ｒ³及びＲ⁴は、それらが結合している炭素原子と一緒になって次式で表 される基を形成し、 追加の結合を形成できる前記環のいずれかの炭素原子は、必要に応じて、フルオ ロ、クロロ、ブロモ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、パーフルオ ロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、パーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ、及び（Ｃ₆− Ｃ₁₀）アリールオキシからなる群から独立して選ばれた置換基（好ましくは０〜 ３個の置換基）で置換されていてもよく； Ｒ⁵は、Ｒ⁶Ｏ又はＲ⁶Ｒ⁷Ｎで、式中、Ｒ⁶及びＲ⁷は、水素、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキ ル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、又は（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリ ー-ル（Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルからなる群からそれぞれ独立して選ばれ、前記（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル又は（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル基の前記各（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール及び（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリ ール部は、必要に応じて、フルオロ、クロロ、ブロモ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、( Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、パーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、パーフルオロ（Ｃ₁ −Ｃ₃）アルコキシ、及び（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシから独立して選ばれた１ 個以上の置換基で置換されていてもよく； 又は、Ｒ⁶及びＲ⁷は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラ ジニル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルピペラジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールピペラジニル 、(Ｃ₂−Ｃ₉)へテロアリールピペラジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆） アルキルピペラジニル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルピペラ ジニル、(Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキ シ（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル 、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル、(Ｃ₆ −Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル、モルホリ ニル、ピペリジニル、ピロリジニル、又はアゼチジニルから選ばれた、必要に応 じて置換された複素環を形成し、前記ピペラジニル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルピペラ ジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールピペラジニル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリールピペラ ジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルピペラジニル、(Ｃ₂−Ｃ₉) ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルピペラジニル、(Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ ＝Ｏ）−ピペラジニル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル、(Ｃ₆ −Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆） アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコ キシ（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、 又はアゼチジニルは、それぞれ、追加の結合を形成できるいずれかの環炭素原子 が、必要に応じて、フルオロ、クロロ、ブロモ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆ )アルコキシ、パーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、パーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃） アルコキシ、及び（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシから独立して選ばれた置換基（ 好ましくは１個の環に１〜３個の置換基）を有していてもよく； Ｒ⁸は、ピペラジニル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルピペラジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリー ルピペラジニル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリールピペラジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリー ル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルピペラジニル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆） アルキルピペラジニル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル、(Ｃ₁− Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）− ピペラジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ピペラ ジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝ Ｏ）−ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アセチジニ ル、ピペリジル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルピペリジル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールピぺリ ジル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリールピペリジル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキルピペリジル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルピペリ ジル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ピペリジル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ ＝Ｏ）−ピペリジル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）−ピペリジル、(Ｃ₆−Ｃ_{1 0} )アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ビペリジル、又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀） アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ピペリジルであって、前記ピペラ ジニル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルピペラジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールピペラジニル 、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリールピペラジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆） アルキルピペラジニル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルピペラ ジニル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ （Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル、( Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀ )アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル、モルホリニル 、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキ ルピペリジル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールピペリジル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリールピ ペリジル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルピペリジル、(Ｃ₂−Ｃ₉) ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルピペリジル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ＝Ｏ ）−ピペリジル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ピペリジル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀) アリール（Ｃ＝Ｏ）−ピペリジル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル （Ｃ＝Ｏ）−ピペリジル、及び（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ （Ｃ＝Ｏ）−ビペリジルは、それぞれ、追加の結合を形成できるいすれかの環炭 素原子が、必要に応じて、フルオロ、クロロ、ブロモ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、( Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、パーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、パーフルオロ（Ｃ₁ −Ｃ₃）アルコキシ、及び（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシから独立して選ばれた置 換基（好ましくは１個の環に１〜３個の置換基）を有していてもよく； Ｑは、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール オキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、( Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀) アリールオキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリール、(Ｃ₂ −Ｃ₉)ヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₆−Ｃ₁₀) アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー ル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリールオ キシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール 、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール、(Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリー ルオキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆ )アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₁−Ｃ₆)ア ルキル（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₁−Ｃ₆) アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₁−Ｃ₆ )アルコキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、又は（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリー ルであって、前記（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールオキシ（Ｃ₆− Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)ア リール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールオキ シ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール、(Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール、(Ｃ₁−Ｃ₆）アル キル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、( Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₆−Ｃ_{1 0} )アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロア リールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロ アリール、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀） アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテ ロアリールオキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテ ロアリール、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘ テロアリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀） アリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテ ロアリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）ア リールオキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀ ）アリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ₂−Ｃ₉） ヘテロアリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（ Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールの（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー ル又は（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール部は、それぞれ、追加の結合を形成できるい ずれかの環炭素原子が、必要に応じて、フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、パーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、パー フルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ、及び（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシから独立 して選ばれた置換基（好ましくは１個の環に１〜３個の置換基）を有していても よく； ただし、Ｒ³又はＲ⁴のいずれか一方、又はＲ³及びＲ⁴の両方が水素の場合、Ｒ¹ 及びＲ²はどちらとも水素ということはあり得ないか、Ｒ¹は、ヒドロキシ、(Ｃ₁ −Ｃ₈)アルコキシ、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、(Ｃ₁−Ｃ₆) アルキル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ＝Ｏ ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールオキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール アルキル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールア ルコキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルでなければならないことを条件と する； 又は、それらの製薬学的に許容しうる塩に関する。 本発明は、また、式Ｉの化合物の製薬学的に許容しうる酸性付加塩にも関する 。前述した本発明の塩基性化合物の製薬学的に許容しうる酸性付加塩の調製に用 いられる酸は、非毒性の酸性付加塩、すなわち薬理学的に許容しうるアニオンを 含む塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重 硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸 塩、 酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩 、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンス ルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモエート［すなわち、１，１’ −メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］の各塩を形成する 酸である。 さらに、本発明は式Ｉの塩基性付加塩にも関する。酸性の性質を有する式Ｉの 化合物の製薬学的に許容しうる塩基性塩の調製に試薬として用いられる化学塩基 は、それらの化合物と非毒性の塩基性塩を形成する塩基である。そのような非毒 性の塩基性塩は、アルカリ金属カチオン（例えばカリウムやナトリウム）及びア ルカリ土類金属カチオン（例えばカルシウムやマグネシウム）のような製薬学的 に許容しうるカチオンから誘導された塩、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン） 、トリメチル−アンモニウム、またはジエチルアンモニウムのようなアンモニウ ム又は水溶性アミン付加塩、及びトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアンモ ニウムのような低級アルカノールアンモニウム塩、並びにその他の製薬学的に許 容しうる有機アミンの塩基性塩などであるが、これらに限らない。 本願中で使用している“アルキル”という用語は、他に記載のない限り、直鎖 、分枝、もしくは環状部、又は、それらの組合せを有する飽和１価炭化水素ラジ カルを含む。 本願中で使用している“アルコキシ”という用語は、Ｏ−アルキル基を含む。 “アルキル”は上述の定義の通りである。 本願中で使用している“アリール”という用語は、他に記載のない限り、芳香 族炭化水素から１個の水素を取り除いて誘導される、フェニル又はナフチルなど の有機ラジカルを含む。 本願中で使用している“ヘテロアリール”という用語は、他に記載のない限り 、芳香族複素環式化合物から１個の水素を取り除いて誘導される、ピリジル、フ リル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリ ル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾ フリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、イソイ ンドリル、プリニル、カルバゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾ リル、 ベンズチアゾリル、又はベンゾオキサゾリルなどの有機ラジカルを含む。 本願中で使用している“アシル”という用語は、他に記載のない限り、一般式 ＲＣＯで表されるラジカルを含む。式中、Ｒは、アルキル、アルコキシ、アリー ル、アリールアルキル、またはアリールアルコキシで、“アルキル”又は“アリ ール”という用語は上述の定義の通りである。 本願中で使用している“アシルオキシ”という用語は、Ｏ−アシル基を含む。 “アシル”は、上述の定義の通りである。 式Ｉの化合物は、キラル中心を有しているため、異なるジアステレオ異性体又 は鏡像異性体として存在する。本発明は、式Ｉの化合物のすべての光学異性体及 び立体異性体、並びにそれらの混合物に関する。 式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ¹がＯＨでＲ²が水素である化合物を含む。 式Ｉのその他の好ましい化合物は、Ｒ³とＲ⁴がいずれも（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル であるか、Ｒ³とＲ⁴が一緒になって、必要に応じて置換された（Ｃ₃−Ｃ₆）シク ロアルキル環又はベンゾ縮合（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル環又は次式で表される 基を形成する化合物を含み、 式中、アステリスク付きの炭素原子はＲ³及びＲ⁴が結合する炭素原子、“ｎ” 及び“ｍ”は整数１及び２から独立して選ばれ、ＸはＣＦ₂、Ｏ、ＳＯ₂、又はＮ Ｒ⁹であり、式中、Ｒ⁹は、水素、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール、( Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₂− Ｃ₉)ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルスルホニル、( Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールスルホニル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ＝Ｏ）−、(Ｃ₁−Ｃ₆) アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリ ール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−、又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−であって、前記（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー ル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、 (Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールスルホ ニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）ア ルキル（Ｃ＝Ｏ）−、及び（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ ＝Ｏ）−基の各（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール及び（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール部は、 必要に応じて、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、( Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、パーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、パーフルオロ（Ｃ₁ −Ｃ₃）アルコキシ、及び（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシからなる群から独立して 選ばれた１個以上の置換基（好ましくは１〜３個の置換基）で置換されていても よい。 式Ｉのより好ましい化合物は、Ｒ³とＲ⁴が一緒になって、必要に応じて置換さ れた（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル環を形成する化合物を含む。 式Ｉのその他の好ましい化合物は、Ｒ¹がヒドロキシである化合物を含む。 式Ｉのその他の好ましい化合物は、Ｑが（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀ ）アリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールである化合物を含み、前記（Ｃ₆−Ｃ₁₀ ）アリール又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール基の各（ Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール部は、必要に応じて、フルオロ、クロロ、ブロモ、(Ｃ₁− Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、又はパーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル から独立して選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよい。 式Ｉのより好ましい化合物は、Ｑが、必要に応じて、フルオロ、クロロ、ブロ モ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、又はパーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃ ）アルキルから独立して選ばれた１個以上の置換基で置換されたフェニル又はフ ェノキシフェニルであり、更に好ましくは、置換基がフルオロ、クロロ、(Ｃ₁− Ｃ₆)アルコキシ、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから選ばれ、最も好ましくは、置換 基が４位に入った化合物を含む。 式Ｉの好ましい化合物の具体例は次の通りである。 （２Ｓ）−２，Ｎ−ジヒドロキシ−３−（４−メトキシベンゼンスルホニル） プロピオンアミド、 ３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルスルホニル］−２，Ｎ−ジヒ ドロキシプロピオンアミド、 ２，Ｎ−ジヒドロキシ−２−［１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）シク ロブチル］アセトアミド、 ２，Ｎ−ジヒドロキシ−２−［１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）シク ロペンチル］アセトアミド、 ２−［１−（４−シクロブトキシベンゼンスルホニル）シクロブチル］−２， Ｎ−ジヒドロキシアセトアミド、 ２−［１−（４−ブトキシベンゼンスルホニル）シクロブチル］−２，Ｎ−ジ ヒドロキシアセトアミド、 ２−｛１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］シクロブ チル｝−２，Ｎ−ジヒドロキシアセトアミド、又は、 ２−｛１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］シクロペ ンチル｝−２，Ｎ−ジヒドロキシアセトアミド。 式Ｉのその他の化合物の具体例は次の通りである。 ２，Ｎ−ジヒドロキシ−２−［１−（４−フェノキシベンゼンスルホニル）シ クロペンチル］アセトアミド、 ２，Ｎ−ジヒドロキシ−２−［１−（４−フェノキシベンゼンスルホニル）シ クロブチル］アセトアミド、 酢酸｛１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］シクロペ ンチル｝ヒドロキシカルバモイルメチルエステル、 酢酸｛１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］シクロブ チル｝ヒドロキシカルバモイルメチルエステル、 ２−｛１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］シクロペ ンチル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシーアセトアミド、 ２−｛１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］シクロブ チル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシアセトアミド、 ２−［１−（４−ブトキシベンゼンスルホニル）シクロヘキシル］−２，Ｎ− ジヒドロキシアセトアミド、 ２−［１−（４−ブトキシベンゼンスルホニル）シクロペンチル］−２，Ｎ− ジヒドロキシアセトアミド、又は、 ２−［１−（４−ブトキシベンゼンスルホニル）シクロブチル］−２，Ｎ−ジ ヒドロキシアセトアミド。 本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、（ａ）標準のＮＳＡＩＤ’Ｓ及 び鎮痛薬と併用して、関節炎、骨粗鬆症、がん（細胞毒抗がん剤共力薬として） 、組織潰瘍形成、黄斑変性、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、強膜炎、及びマト リックスメタロプロテイナーゼ活性を特徴とするその他の疾患、例えばＡＩＤＳ 、敗血症、敗血症性ショック、並びに腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生が関与するそ の他の疾患からなる群から選ばれた状態の処置、又は（ｂ）マトリックスメタロ プロテイナーゼ又は腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生の阻害のために、それらの処置 に有効な量の式Ｉの化合物又はその製薬学的に許容しうる塩、及び製薬学的に許 容しうる担体を含む薬剤組成物にも関する。 本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、前記哺乳動物に有効量の式Ｉの 化合物又はその製薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、（ａ）マトリッ クスメタロプロテイナーゼ、又は（ｂ）腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生を阻害する ための方法にも関する。 本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、式Ｉの化合物を標準のＮＳＡＩ Ｄ’Ｓ及び鎮痛薬と併用、また細胞毒抗がん剤と併用して、関節炎、骨粗鬆症、 がん、組織潰瘍形成、黄斑変性、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、強膜炎、及び マトリックスメタロプロテイナーゼ活性を特徴とするその他の疾患、例えばＡＩ ＤＳ、敗血症、敗血症性ショック、並びに腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生が関与す るその他の疾患からなる群から選ばれた状態を、前記哺乳動物に式Ｉの化合物又 はその製薬学的に許容しうる塩をそれらの状態の処置に有効な量投与することを によって処置する方法にも関する。 発明の詳細な説明 以下の反応スキームにより、本発明の化合物の調製法を説明する。他に記載が ない限り、反応スキーム及び以下の説明中のｎ、ｍ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｑ、及びＸは、上述の定義の通りである。スキーム １ スキーム ２ スキーム ３ スキーム ４ スキーム１は、Ｒ³及びＲ⁴が水素である式Ｉの化合物の調製法を示す。スキー ム１を参照すると、式Ｉの化合物は、式IIの化合物から、反応不活性溶媒中で、 触媒の存在下、水素雰囲気下で水素化分解によって調製される。適切な触媒は、 硫酸バリウム上５％パラジウム、又は炭素上５％パラジウムなどであるが、硫酸 バリウム上５％パラジウムが好ましい。適切な溶媒は、エタノール、メタノール 、またはイソプロパノールのようなアルコールなどであるが、メタノールが好ま しい。前述の反応は、約１〜約５気圧、好ましくは約３気圧で実施する。前述の 反応の適切な温度は、約２０℃（室温）〜約６０℃、好ましくは約２０〜約２５ ℃（すなわち室温）である。反応は約０．５〜約５時間、好ましくは約３時間以 内で完了する。 式IIの化合物は、式IIIの化合物から、反応不活性溶媒中で、Ｏ−ベンジルヒ ドロキシルアミンヒドロクロリド、活性化剤、及び塩基との反応により調製する 。適切な活性化剤は、(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)トリス（ジメチル アミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、又は１−（３−（ジメチル アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドを含むが、(ベン ゾトリアゾール−１−イルオキシ)トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキ サフルオロホスフェートが好ましい。適切な塩基は、トリエチルアミン、ジイソ プロピルエチルアミン、又は４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの第三ア ミン類などであるが、トリエチルアミンが好ましい。前述の反応の温度は、約０ 〜約６０℃、好ましくは約２０℃（室温）である。適切な溶媒は、塩化メチレン 又はクロロホルムのようなハロゲン化溶媒、又はＴＨＦのようなエーテル類、又 はジエチルエーテルなどであるが、塩化メチレンが好ましい。反応は、約４〜約 ４８時間、好ましくは約１６時間で完了する。 式IIIの化合物は、式IVの化合物から、反応不活性溶媒中で、触媒の存在下、 水素雰囲気下で水素化分解によって調製される。適切な触媒は、パラジウム又は 活性炭上５−１０％のパラジウムを含むが、活性炭上１０％のパラジウムが好ま しい。適切な溶媒は、酢酸、アルコール類、例えばエタノール、メタノール、イ ソプロパノールなどであるが、エタノールが好ましい。前述の反応は、約１〜約 ５気圧、好ましくは約３気圧で実施する。前述の反応の適切な温度は、約２０℃ （室温）〜約６０℃、好ましくは約２０〜約２５℃（すなわち室温）である。反 応は約０．５〜約２４時間、好ましくは約３時間以内で完了する。 式IVの化合物は、式Ｖの化合物から、反応不活性溶媒中で酸化剤との反応によ り調製できる。適切な酸化剤は、ｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素、又は過ホ ウ酸ナトリウムなどであるが、ｍ−クロロ過安息香酸が好ましい。適切な溶媒は 、塩化メチレン又はクロロホルムのようなハロゲン化溶媒などであるが、塩化メ チレンが好ましい。前述の反応の適切な温度は、約０〜約６０℃、好ましくは約 ２０〜約２５℃（すなわち室温）である。反応は約０．５〜約２４時間、好まし くは約３時間以内で完了する。 Ｒ¹がヒドロキシである式Ｖの化合物は、式VIの化合物から、反応不活性溶媒 中でグリニャール試薬と式ＱＳＨのチオールとの反応により調製できる。適切な グリニャール試薬は、臭化エチルマグネシウム又は臭化フェニルマグネシウムな どであるが、臭化エチルマグネシウムが好ましい。適切な溶媒は、ジエチルエー テル、テトラヒドロフラン、又は１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類 などであるが、テトラヒドロフランとジエチルエーテルの混合物が好ましい。前 述の反応の適切な温度は、約−７８〜約５０℃、好ましくは約０〜約２５℃(す なわち室温)である。反応は約１〜約２４時間、好ましくは約３時間以内で完了 する。 Ｒ¹が（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコ キシである式Ｖの化合物は、Ｒ¹がヒドロキシである式Ｖの化合物から、非プロ トン性極性溶媒中で強塩基の存在下、式Ｒ^1aＬ［式中、Ｌは脱離基、Ｒ^1aは（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］の化合物 との反応により調製できる。適切な脱離基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、メシ レート、トリフレート、トシレートなどである。好ましくは、脱離基はヨードで ある。適切な塩基は、水素化ナトリウム、リチウムＮ−イソプロピル−Ｎ−シク ロヘキシルアミド又はリチウムジイソプロピルアミドのようなリチウムジアルキ ルアミド類、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムアミド、又は水素化カリウム などであるが、水素化ナトリウムが好ましい。適切な溶媒は、エーテル類（例え ばＴＨＦ、ジエチルエーテル、又は１，２−ジメトキシエタン）などであるが、 ＴＨＦが好ましい。前述の反応は、約−７８〜約０℃、好ましくは約０℃で実施 される。 Ｒ¹が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ＝Ｏ ）Ｏ−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールオキシ（Ｃ ＝Ｏ）Ｏ−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、又は （Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−である式Ｖの化 合物は、Ｒ¹がヒドロキシである式Ｖの化合物から、反応不活性溶媒中で塩基の 存在下、式Ｒ^1bＬ［式中、Ｌは脱離基、Ｒ^1bは、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ＝Ｏ） −、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）−、( Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールオキシ（Ｃ＝Ｏ）−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）ア ルキル（Ｃ＝Ｏ）−、又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ＝ Ｏ）−］の化合物との反応により調製できる。適切な脱離基は、クロロ、フルオ ロ、ブロモ、又はＲ^1bＯ（すなわち無水物）などである。適切な塩基は、トリエ チルアミン、ピリジン、又は４−ジメチルアミノピリジンなどの第三アミン塩基 などであるが、トリエチルアミンが好ましい。前述の反応の温度は、約０〜約３ ０℃、好ましくは約２０〜約２５℃（すなわち室温）である。適切な溶媒は、塩 化メチレン又はクロロホルムのようなハロゲン化溶媒などであるが、塩化メチレ ンが好ましい。反応は約１〜約２４時間、好ましくは約２時間実施する。 式VIの化合物は、当業者に周知の方法で調製できる。また、式VIの化合物は、 Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔ ｒ ，７３５（第３版，１９８５）に記載されているように、対応するα，β−不 飽和ベンジルエステルの過酸酸化（例えばｍ−クロロ過安息香酸）によっても調 製できる。対応するα，β−不飽和ベンジルエステルは、Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ，Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ，６４９−６５１（第 ２版，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉ ａ，１９７２）に記載されているように、ピペリジンの存在下で、マロネートモ ノベンジルエステルとパラホルムアルデヒドとの間のクネーベナーゲル縮合によ って調製される。 Ｒ²が水素である式VIの化合物は、Ｗ．Ｒｏｕｓｈ ａｎｄ Ｂ．Ｂｒｏｗｎ ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ.，４７，３３８７（１９９２）に報告されているよう に、Ｌ−、Ｄ−、又はＤ，Ｌ−セリンの転化により、ラセミ体又は鏡像異性体を 純粋な形で調製することもできる。 スキーム２は、Ｒ²が水素でＲ¹がＯＨである式Ｉの化合物の調製法を示す。ス キーム２を参照すると、式Ｉの化合物は、式VIIの化合物から、反応不活性溶媒 中で、触媒の存在下、水素雰囲気下で水素化分解によって調製できることがわか る。適切な触媒は、硫酸バリウム上５％パラジウム、又は炭素上５％パラジウム などであるが、硫酸上５％パラジウムが好ましい。適切な溶媒は、エタノール、 メタノール、又はイソプロパノールのようなアルコールなどであるが、メタノー ルが好ましい。前述の反応は、約１〜約５気圧、好ましくは約３気圧で実施する 。前述の反応の適切な温度は、約２０℃（室温）〜約６０℃、好ましくは約２０ 〜約２５℃（すなわち室温）である。反応は約０．５〜約５時間、好ましくは約 ３時間以内で完了する。 式VIIの化合物は、式VIIIの化合物から、極性溶媒中でアルカリ金属水酸化物 との反応により調製できる。適切なアルカリ金属水酸化物は、水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムなどであるが、好ましくは水酸化リチウ ムで、最も好ましくは約５当量のアルカリ金属水酸化物である。前述の反応は、 約０〜約６０℃、好ましくは約２０〜約２５℃（すなわち室温）で実施する。適 切な溶媒は、水と、メタノール又はエタノールのようなアルコールと、必要に応 じて、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタンのような水混和性エー テルとの混合物などである。好ましくは、溶媒系はメタノール／水／テトラヒド ロフランである。反応は、約１〜約７２時間、好ましくは約２４時間実施する。 式VIIIの化合物は、式IXの化合物から、反応不活性溶媒中で、触媒の存在下、 Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリドとの反応により調製する。適切 な触媒は、(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)トリス（ジメチルアミノ）ホ スホニウムヘキサフルオロホスフェート、又は１−（３−（ジメチルアミノプロ ピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドなどであるが、(ベンゾトリ アゾール−１−イルオキシ)トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフ ルオロホスフェートが好ましい。適切な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロ ピルエチルアミン、又はジメチルアミノピリジンのような第三アミン類などであ るが、トリエチルアミンが好ましい。前述の反応の温度は、約０〜約６０℃、好 ましくは約２０〜２５℃（すなわち室温）である。適切な溶媒は、塩化メチレン 又はクロロホルムのようなハロゲン化溶媒であるが、塩化メチレンが好ましい。 反応は、約４〜約４８時間、好ましくは約１６時間実施する。 式IXの化合物は、式Ｘの化合物から、三塩化ルテニウム水和物の触媒の存在下 で過剰の過ヨウ素酸ナトリウムとの反応によって調製する。前述の反応は、約０ 〜約３５℃、好ましくは約２０〜２５℃（すなわち室温）で実施する。適切な溶 媒は、アセトン、又はアセトニトリル、四塩化炭素、及び水の混合物などである が、好ましくはアセトニトリル、四塩化炭素、及び水の１：１：２混合物である 。反応は、約０．５〜約２時間、好ましくは約１．２５時間実施する。 “Ｐ”がピバロイル、アセチル、又はベンゾイルである式Ｘの化合物は、反応 不活性溶媒中で塩基の存在下、式XIの化合物を保護基試薬と反応させて調製する 。適切な保護基試薬は、ピバロイルクロリド、無水ピバル酸、アセチルクロリド 、無水酢酸、ベンゾイルクロリド、又は無水安息香酸などであるが、無水酢酸が 好ましい。適切な塩基は、ピリジン又は４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの ような第三アミン塩基などであるが、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンが好 ましい。前述の反応の温度は、約０〜約３０℃、好ましくは約２０〜２５℃（す なわち室温）である。適切な溶媒は、塩化メチレン又はクロロホルムのようなハ ロゲン化溶媒などであるが、塩化メチレンが好ましい。反応は、約１〜約２４時 間、好ましくは約２時間実施する。 式XIの化合物は、式XIIの化合物から、非プロトン性極性溶媒中で、２−フル アルデヒドと強塩基との反応により調製する。適切な塩基はカリウムｔ−ブトキ シド、リチウムジイソプロピルアミド、及びブチルリチウムなどであるが、好ま しくは、２．５Ｍノｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液である。前述の反応の温 度は、約−７８〜約０℃、好ましくは約−７８℃である。適切な溶媒は、ジエチ ルエーテル、テトラヒドロフラン、又は１，２−ジメトキシエタンなどであるが 、テトラヒドロフランが好ましい。反応は、約０．２５〜約６時間、好ましく は約０．３３時間実施する。 式XIIの化合物は、式XIIIの化合物から、反応不活性溶媒中で酸化剤との反応 により調製する。適切な酸化剤は、ｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素、又は過 ホウ酸ナトリウムなどであるが、ｍ−クロロ過安息香酸が好ましい。適切な溶媒 は、塩化メチレン又はクロロホルムのようなハロゲン化溶媒などであるが、塩化 メチレンが好ましい。前述の反応の適切な温度は、約０〜約６０℃、好ましくは 約２０〜約２５℃（すなわち室温）である。反応は約０．５〜約２４時間、好ま しくは約３時間以内で完了する。 式XIIIの化合物は、式XIVの化合物から、非プロトン性溶媒中で塩基の存在下 、式ＱＳＨのチオールとの反応により調製する。適切な塩基は、水素化ナトリウ ム、臭化エチルマグネシウム、リチウムジイソプロピルアミド、水素化カリウム 、またはナトリウムメトキシドなどであるが、水素化ナトリウムが好ましい。前 述の反応の温度は、約０〜約６０℃、好ましくは約２０〜約２５℃（すなわち室 温）である。適切な溶媒は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、又はＮ，Ｎ− ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒などであるが、Ｎ，Ｎ−ジメチ ルホルムアミドが好ましい。反応は約１〜約４８時間、好ましくは約１６時間実 施する。 式XIVの化合物及び式ＱＳＨの化合物は市販されている。あるいは、当業者に とって周知の方法で製造できる。式ＱＳＨの化合物は、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｒｙ，３６０及び５８ ９（第３版，１９８５）に記載されているように、ハロゲン化アルキル又はアリ ールをナトリウムスルフヒドリドと反応させて調製することもできる。又は、式 ＱＳＨの化合物は、Ｍａｒｃｈ ｉｄ．の６０１に記載されているように、アリ ールジアゾニウム塩をナトリウムスルフヒドリドと反応させて調製することもで きる。又は、式ＱＳＨの化合物は、Ｍａｒｃｈ ｉｄ．の５５０に記載されてい るように、グリニャール試薬を硫黄と反応させて調製することもできる。又は、 式ＱＳＨの化合物は、Ｍａｒｃｈ ｉｄ．の１１０７と１１１０に記載されてい るように、塩化スルホニル、スルホン酸、又はジスルフィドの還元により調製す ることもできる。 スキーム３は、Ｒ¹がヒドロキシ以外でＲ²が水素である式Ｉの化合物の調製法 を示す。 スキーム３を参照すると、式Ｉの化合物は、式XVIIの化合物から、スキーム２ で式VIIの化合物を式Ｉの化合物に転化するために説明したのと同様の方法に従 って、水素化分解により調製する。 式XVIIの化合物は、式XVIの化合物から、スキーム２で前述したように式IXの 化合物を式VIIIの化合物に転化したのと同様の方法に従って、反応不活性溶媒中 で触媒及び塩基の存在下、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリドとの 反応により調製する。 式XVIの化合物は、式XVの化合物から、スキーム２で前述したように式Ｘの化 合物を式IXの化合物に転化するのに用いたのと同様の方法に従って、触媒の存在 下、過剰の過ヨウ素酸ナトリウムとの反応により調製する。 Ｒ¹が（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコ キシである式XVの化合物は、式XIの化合物から、非プロトン性極性溶媒中で強塩 基の存在下、式Ｒ^1aＬ［式中、Ｌは脱離基、Ｒ^1aは（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］の化合物との反応により調製でき る。適切な脱離基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、メシレート、トリフレート、 又はトシレートなどである。好ましくは、脱離基はヨードである。適切な塩基は 、リチウムＮ−イソプロピル−Ｎ−シクロヘキシルアミド又はリチウムジイソプ ロピルアミドのようなリチウムジアルキルアミド類、カリウムｔ−ブトキシド、 ナトリウムアミド、水素化カリウム、又は水素化ナトリウムなどであるが、水素 化ナトリウムが好ましい。適切な溶媒は、エーテル類（例えばＴＨＦ、ジエチル エーテル、又は１，２−ジメトキシエタン）などであるが、ＴＨＦが好ましい。 前述の反応は、約−７８〜約０℃、好ましくは約０℃で実施する。 Ｒ¹が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ＝Ｏ ）Ｏ−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールオキシ（Ｃ ＝Ｏ）Ｏ−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、又は （Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−である式XVの化 合物は、式XIの化合物から、反応不活性溶媒中で塩基の存在下、式 Ｒ^1bＬ［式中、Ｌは脱離基、Ｒ^1bは、(Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−、(Ｃ₁ −Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）−、(Ｃ₆−Ｃ_{1 0} ）アリールオキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル （Ｃ＝Ｏ）−、又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ） −］の化合物との反応により調製できる。適切な脱離基は、クロロ、フルオロ、 ブロモ、又は（Ｒ^1b）Ｏ−（すなわち無水物）などである。好ましくは、脱離基 はクロロである。適切な塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、又は４−ジメチ ルアミノピリジンなどの第三アミン塩基などであるが、トリエチルアミンが好ま しい。前述の反応の温度は、約０〜約３０℃、好ましくは約２０〜約２５℃（す なわち室温）である。適切な溶媒は、塩化メチレン又はクロロホルムのようなハ ロゲン化溶媒などであるが、塩化メチレンが好ましい。反応は約１〜約２４時間 、好ましくは約２時間実施する。 式XIの化合物はスキーム２の方法に従って製造できる。 スキーム４は、Ｒ²が水素以外、Ｒ³及びＲ⁴が水素以外である式Ｉの化合物の 調製法を示す。 スキーム４を参照すると、式Ｉの化合物は、式XXIIIの化合物から、反応不活 性溶媒中で、触媒の存在下、水素雰囲気下で水素化分解によって調製される。適 切な触媒は、硫酸バリウム上５％パラジウム、又は炭素上５％パラジウムなどで あるが、硫酸バリウム上５％パラジウムが好ましい。適切な溶媒は、エタノール 、メタノール、またはイソプロパノールのようなアルコールなどであるが、メタ ノールが好ましい。前述の反応は、約１〜約５気圧、好ましくは約３気圧で実施 する。前述の反応の適切な温度は、約２０℃（室温）〜約６０℃、好ましくは約 ２０〜約２５℃（すなわち室温）である。反応は約０．５〜約５時間、好ましく は約３時間以内で完了する。 式XXIIIの化合物は、式XXIIの化合物から、反応不活性溶媒中で、触媒及び塩 基の存在下、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリドとの反応により調 製する。適切な触媒は、(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)トリス（ジメチ ルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、又は１−（３−（ジメチ ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドなどである が、(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)トリス（ジメチルアミノ）ホスホニ ウムヘキサフルオロホスフェートが好ましい。適明な塩基は、トリエチルアミン 、ジイソプロピルエチルアミン、又はジメチルアミノピリジンのような第三アミ ン類などであるが、トリエチルアミンが好ましい。前述の反応の温度は、約０〜 約６０℃、好ましくは約２０〜２５℃（すなわち室温）である。適切な溶媒は、 塩化メチレン又はクロロホルムのようなハロゲン化溶媒などであるが、塩化メチ レンが好ましい。反応は、約４〜約４８時間、好ましくは約１６時間実施する。 式XXIIの化合物は、式XXIの化合物を極性溶媒中でアルカリ金属水酸化物との 反応による脱保護によって調製できる。適切なアルカリ金属水酸化物は、水酸化 リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムなどであるが、好ましくは水 酸化リチウム、最も好ましくは約５当量のアルカリ金属水酸化物である。前述の 反応は、約０〜約６０℃、好ましくは約２０〜約２５℃（すなわち室温）で実施 する。適切な溶媒は、水と、メタノール又はエタノールのようなアルコールと、 必要に応じて、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタンのような水混 和性エーテルとの混合物などである。好ましくは、溶媒系はメタノール／水／テ トラヒドロフランである。反応は、約１〜約７２時間、好ましくは約２４時間実 施する。 式XXIの化合物は、式XIIの化合物から、非プロトン性極性溶媒中で次式の化合 物及び強塩基との反応により調製できる。 式中、Ｐ’はメチル、エチル、またはベンジルである。適切な塩基は、水素化ナ トリウム(ＮａＨ)、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、 及びブチルリチウムなどであるが、好ましくは、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム のヘキサン溶液である。前述の反応の温度は、約−７８〜約０℃、好ましくは約 −７８℃である。適切な溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、又は １，２−ジメトキシエタンなどであるが、テトラヒドロフランが好ましい。反応 は、約０．２５〜約６時間、好ましくは約０．３３時間実施する。 あるいは、Ｒ¹がヒドロキシ以外、Ｒ²が水素以外、Ｒ³及びＲ⁴が水素以外であ る式Ｉの化合物は、式XXVの化合物から、スキーム４で前述したように式XXIIの 化合物を式Ｉの化合物に転化するのと同様の方法によって調製できる。 式XXVの化合物は、Ｐ’がベンジルである式XXIVの化合物から、反応不活性溶 媒中で、触媒の存在下、水素雰囲気下で水素化分解によって調製できる。適切な 触媒は、パラジウム又は活性炭上５−１０％のパラジウムなどであるが、活性炭 上１０％のパラジウムが好ましい。適切な溶媒は、酢酸、アルコール類、例えば エタノール、メタノール、イソプロパノールなどであるが、エタノールが好まし い。前述の反応は、約１〜約５気圧、好ましくは約３気圧で実施する。前述の反 応の適切な温度は、約２０℃（室温）〜約６０℃、好ましくは約２０〜約２５℃ （すなわち室温）である。反応は約０．５〜約２４時間、好ましくは約３時間以 内で完了する。 Ｒ¹が（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコ キシである式XXIVの化合物は、式XXIの化合物から、非プロトン性溶媒中で塩基 の存在下、ハロゲン化アリールアルキル又はアルキルとの反応により調製できる 。適切な塩基は、水素化ナトリウム、臭化エチルマグネシウム、リチウムジイソ プロピルアミド、水素化カリウム、またはナトリウムメトキシドなどであるが、 水素化ナトリウムが好ましい。前述の反応の温度は、約０〜約６０℃、好ましく は約２０〜約２５℃（すなわち室温）である。適切な溶媒は、塩化メチレン、テ トラヒドロフラン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶 媒などであるが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。反応は約１〜約４ ８時間、好ましくは約１６時間実施する。 あるいは、Ｒ¹が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコ キシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリー ルオキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ ）Ｏ−、又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−で ある式XXIVの化合物は、式XXIの化合物から、非プロトン性溶媒中で塩 基の存在下、ハロゲン化アリールアシル又はアシルとの反応により調製できる。 適切な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又は４−Ｎ， Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような第三アミン類などであるが、トリエチルア ミンが好ましい。前述の反応の温度は、約０〜約６０℃、好ましくは約２０℃（ 室温）である。適切な溶媒は、塩化メチレン又はクロロホルムのようなハロゲン 化溶媒、又はＴＨＦのようなのエーテル類、又はジエチルエーテルなどであるが 、塩化メチレンが好ましい。反応は、約４〜約４８時間、好ましくは約１６時間 で終了する。 式Ｉの化合物は塩基性であるので、様々な無機酸及び有機酸と多様な塩を作る ことができる。それらの塩は、動物への投与用として製薬学的に許容しうるもの であろうが、実際的には、まず、式Ｉの化合物を反応混合物から製薬学的に非許 容の塩として単離し、次いで、単純にそれをアルカリ試薬で処理して遊離の塩基 性化合物に戻し、その後、該遊離塩基を製薬学的に許容しうる酸性付加塩に転化 するのが望ましい。本発明の塩基性化合物の酸性付加塩は、水性溶媒媒体又はメ タノールやエタノールのような適切な有機溶媒中で、該塩基性化合物を実質的に 等量の選ばれた鉱酸又は有機酸で処理することによって容易に調製される。溶媒 を注意深く蒸発させると、所望の固体塩が得られる。 本発明の塩基性化合物の製薬学的に許容しうる酸性付加塩の調製に用いられる 酸は、非毒性の酸性付加塩、すなわち薬理学的に許容しうるアニオンを含む塩、 例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、 リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石 酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖 酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、及びパモエート［すなわち、１，１’ −メチレン−ビス−(２−ヒドロキシ−３−ナフトエート)］の各塩を形成する酸 である。 酸性でもある式Ｉの化合物は、製薬学的に許容しうる様々なカチオンと塩基性 塩を形成することもできる。そのような塩の例は、アルカリ金属塩又はアルカリ 土類金属塩、特にナトリウム塩及びカリウム塩である。これらの塩はいずれも従 来技術で調製する。本発明の製薬学的に許容しうる塩基性塩を調製するのに試薬 として用いられる化学塩基は、本願に記載の式Ｉの酸性化合物と非毒性の塩基性 塩を形成する塩基である。これらの非毒性の塩基性塩は、ナトリウム、カリウム 、カルシウム、及びマグネシウムなどの製薬学的に許容しうるカチオンから誘導 されるものである。これらの塩は、対応する酸性化合物を、製薬学的に許容しう る所望のカチオンを含有する水性溶液で処理し、次いで、得られた溶液を好まし くは減圧下で蒸発乾固させることにより、容易に調製できる。あるいは、酸性化 合物の低級アルカノール溶液を所望のアルカリ金属アルコキシドと一緒に混合し 、次いで得られた溶液を前述したのと同様の方法で蒸発乾固させて調製してもよ い。いずれの方法にせよ、反応の完結と生成物の最大収量を確保するために、化 学量論量の試薬を用いるのが好ましい。 式Ｉの化合物又はそれらの製薬学的に許容しうる塩（以後、本発明の化合物と も称する）の、マトリックスメタロプロテイナーゼ又は腫瘍壊死因子（ＴＮＦ） 産生の阻害能力、ひいてはマトリックスメタロプロテイナーゼ又は腫瘍壊死因子 産生を特徴とする疾患の処置に対する有効性を表す能力を、以下のｉｎ ｖｉｔ ｒｏ 検定試験によって示す。 生物検定 ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害 ヒト組換え型コラゲナーゼを下記の比率のトリプシンで活性化する：コラゲナ ーゼ１００ｍｇ当たりトリプシン１０ｍｇ。トリプシンとコラゲナーゼは、室温 で１０分間インキュベートし、次いで５倍過剰量（５０ｍｇ／１０ｍｇトリプシ ン）の大豆トリプシン阻害薬を加える。 阻害薬の１０ｍＭストック溶液をジメチルスルホキシド中で調製し、次いで以 下の計画で希釈する。 １０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１２μＭ 次に、各濃度の２５μｌを、９６ウエルのマイクロフルオルプレート（ｍｉｃ ｒｏｆｌｕｏｒ ｐｌａｔｅ）の適当なウエルに３組ずつ添加する。阻害薬の最 終濃度は、酵素と基質を添加後１：４希釈となる。陽性対照（酵素あり、阻害薬 なし）をＤ１−Ｄ６のウエルに、ブランク（酵素なし、阻害薬なし）をＤ７−Ｄ １２のウエルにセットする。 コラゲナーゼを４００ｎｇ／ｍｌに希釈し、２５ｍｌをマイクロフルオルプレ ートの適当なウエルに添加する。検定におけるコラゲナーゼの最終濃度は１００ ｎｇ／ｍｌである。 基質（ＤＮＰ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ− Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ₂）をジメチルスルホキシド中で５ｍＭのストック溶液 として作成し、次いで検定緩衝液中で２０ｍＭに希釈する。検定は、マイクロフ ルオルプレートの各ウエルに５０ｍｌの基質を添加し、最終濃度を１０ｍＭにし て開始する。 蛍光の読み取り（３６０ｎＭ励起、４６０ｎｍ発光）は、時間０、及び以後２ ０分間隔で行った。検定は室温で通常の検定時間の３時間実施する。 次に、蛍光ｖｓ時間を、ブランク及びコラゲナーゼ含有試料の両方についてプ ロットする(３組の測定データを平均する)。良好な信号（ブランク）を提供し、 かつ曲線の直線部にある時点（通常１２０分付近）を選び、ＩＣ₃₀値を決定する 。各濃度の各化合物についてはゼロ時をブランクとして用い、これらの値を１２ ０分のデータから差し引く。データは、阻害薬濃度ｖｓ％対照（阻害薬の蛍光÷ コラゲナーゼのみの蛍光×１００）としてプロットする。ＩＣ₅₀は、対照の５０ ％の信号を与える阻害薬濃度から決定する。 ＩＣ₅₀が＜０．０３ｍＭと報告された場合、阻害薬は０．３ｍＭ、０．０３ｍ Ｍ、０．０３ｍＭ、及び０．００３ｍＭの濃度で検定する。 ゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２）の阻害 ゼラチナーゼ活性の阻害は、Ｄｎｐ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ₂基質（１０ｍＭ）を用いて、ヒ トコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害と同じ条件下で検定する。 ７２ｋＤのゼラチナーゼを１ｍＭのＡＰＭＡ（ｐ−アミノフェニル酢酸水銀(I I)）を用いて、４℃で１５時間活性化し、希釈して検定における最終濃度を１０ ０ｍｇ／ｍｌとする。阻害薬は、ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害と同様 に希釈し、検定における最終濃度を３０ｍＭ、３ｍＭ、０．３ｍＭ、及び０．０ ３ｍＭとする。各濃度とも三重に行う。 蛍光の読み取り（３６０ｎＭ励起、４６０ｎｍ発光）は、時間０、及び以後２ ０分間隔で４時間行う。 ＩＣ₅₀をヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害の場合と同様に決定する。Ｉ Ｃ₅₀が０．０３ｍＭ未満と報告された場合、阻害薬は０．３ｍＭ、０．０３ｍＭ 、０．００３ｍＭ、及び０．０００３ｍＭの最終濃度で検定する。 ストロメリシン活性（ＭＭＰ−３）の阻害 ストロメリシン活性の阻害は、Ｗｅｉｎｇａｒｔｅｎ及びＦｅｄｅｒによる改 変分光測光検定に基づく(Ｗｅｉｎｇａｒｔｅｎ，Ｈ．及びＦｅｄｅｒ，Ｊ．， Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ Ａｓｓａｙ ｆｏｒ Ｖｅｒｔｅｂｒ ａｔｅ Ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１４７，４３７ −４４０(１９８５))。チオペプトリド（ｔｈｉｏ ｐｅｐｔｏｌｉｄｅ）基質 ［Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＳＣＨ［ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂］ＣＯ−Ｌｅ ｕ−Ｇｌｙ−ＯＣ₂Ｈ₅］の加水分解により、エルマン試薬の存在下でモニターで きるメルカプタン画分が得られる。 ヒト組換え型プロストロメリシンを、ストロメリシン２６ｍｇ当たり１０ｍｇ ／ｍｌのトリプシンストック１ｍｌの比率のトリプシンで活性化する。トリプシ ンとストロメリシンは３７℃で１５分間インキュベートし、次いで１０ｍｇ／ｍ ｌの大豆トリプシン阻害薬１０ｍｌを加えて３７℃で１０分間インキュベートし 、トリプシン活性を失活させる。 検定は、総容量２５０ｍｌの検定緩衝液（２００ｍＭの塩化ナトリウム、５０ ｍＭのＭＥＳ、及び１０ｍＭの塩化カルシウム、ｐＨ６．０）の中で、９６ウエ ルのマイクロリッタープレートで実施する。活性化ストロメリシンは、検定緩衝 液中で２５ｍｇ／ｍｌに希釈される。エルマン試薬（３−カルボキシ−４−ニト ロフェニルジスルフィド）をジメチルホルムアミド中で１Ｍのストックとして作 成し、検定緩衝液中で５ｍＭに希釈する。ウエル当たり５０ｍｌは、最終濃度１ ｍＭとなる。 阻害薬の１０ｍＭストック溶液をジメチルスルホキシド中に調製し、検定緩衝 液中に順次希釈してゆき、適当なウエルに５０ｍＬ添加したときの最終濃度が３ ｍＭ、０．３ｍＭ、０．００３ｍＭ、及び０．０００３ｍＭとなるようにする。 いずれの条件とも三重に行う。 ペプチド基質の３００ｍＭのジメチルスルホキシドストック溶液を検定緩衝液 中で１５ｍＭに希釈し、基質の最終濃度が３ｍＭとなるように各ウエルに５０ｍ ｌを添加することにより、検定を開始する。ブランクはペプチド基質とエルマン 試薬で構成され、酵素は入っていない。生成物の形成は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＵＶｍａｘプレートリーダーを用いて４０５ｎｍでモニターし た。 ＩＣ₅₀は、コラゲナーゼの場合と同様の方法で決定した。 ＮＭＰ−１３の阻害 ヒト組換え型ＭＭＰ−１３を２ｍＭのＡＰＭＡ（ｐ−アミノフェニル酢酸水銀 (II)）を用いて３７℃で１．５時間活性化させ、検定緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉ ｓ、ｐＨ７．５、２００ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カルシウム、２０ｍＭ 塩化亜鉛、０．０２％ ｂｒｉｊ）中で４００ｍｇ／ｍｌに希釈する。２５μｌ の希釈酵素を９６ウエルのマイクロフルオルプレートの各ウエルに添加する。次 に、酵素は、阻害薬と基質の添加により、検定においては１：４の比率に希釈さ れ、検定における最終濃度は１００ｍｇ／ｍｌとなる。 阻害薬の１０ｍＭのストック溶液をジメチルスルホキシド中に調製し、次いで 検定緩衝液中に、ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害の場合の阻害薬希釈計 画に従って希釈する。各濃度２５μｌをマイクロフルオルプレートに３組ずつ添 加する。検定における最終濃度は、３０ｍＭ、３ｍＭ、０．３ｍＭ、及び０．０ ３ｍＭである。 基質（Ｄｎｐ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ− Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ₂）をヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害の場合と 同様に調製し、各ウエルに５０ｍｌずつ添加し、最終濃度を１０ｍＭにする。蛍 光の読み取り（３６０ｎＭ励起、４６０ｎｍ発光）は、時間０、及び５分おきに １時間行う。 陽性対照は、酵素及び基質あり、阻害薬なしで構成され、ブランクは基質のみ で構成される。 ＩＣ₅₀をヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害の場合と同様に決定する。Ｉ Ｃ₅₀が０．０３ｍＭ未満と報告された場合、阻害薬は最終濃度０．３ｍＭ、０． ０３ｍＭ、０．００３ｍＭ、及び０．０００３ｍＭで検定する。 ＭＭＰ−１３の阻害検定で試験した本発明の化合物はすべて、ＩＣ₅₀が５０ｎ Ｍ未満であった。 ＴＮＦ産生の阻害 本発明の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩のＴＮＦ産生阻害能力、ひい ては、ＴＮＦ産生が関与する疾患を処置するための有効性を、以下のｉｎ ｖｉ ｔｒｏ 検定で示す。 ヒト単核細胞を、抗凝固ヒト血液から、ワンステップのＦｉｃｏｌｌ−ｈｙｐ ａｑｕｅ分離技術を用いて単離した。（２）該単核細胞は、ハンクス緩衝塩類溶 液（ＨＢＳＳ）中で２価のカチオンを用いて３回洗浄し、２×１０⁶／ｍｌの濃 度になるように１％ＢＳＡ含有ＨＢＳＳ中に再懸濁した。Ａｂｂｏｔｔ Ｃｅｌ ｌ Ｄｙｎ ３５００アナライザを用いて百分率数を測定したところ、これらの 調製物中、単核細胞は全細胞の１７〜２４％であることがわかった。 １８０ｍｌの細胞懸濁液を平底９６ウエルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）に分取し た。化合物とＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍｌ最終濃度）を添加して最終容積２００ｍ １とした。すべての条件とも三重に実施した。加湿ＣＯ₂インキュベータ中で３ ７℃で４時間インキュベートした後、プレートを取り出して遠心分離にかけた( 約 いてＴＮＦαについて検定した。 マトリックスメタロプロテイナーゼ又は腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生の阻害の ために、ヒトを含む哺乳動物へは、各種の従来経路、例えば、経口、非経口(例 えば、静脈内、筋肉内、又は皮下)、バッカル、肛門、及び局所経路を用いて投 与できる。一般に、活性化合物は、１日当たり、処置される患者の体重１ｋｇに つき約０．１〜２５ｍｇ、好ましくは約０．３〜５ｍｇ／ｋｇの用量を投与する 。好ましくは、活性化合物は経口又は非経口的に投与する。しかしながら、処置 される患者の状態に応じて用量の若干の変更は必然的に発生する。いずれにして も、投与責任者は、個々の患者に対して適切な用量を決定する。 本発明の化合物は各種の剤型で投与できるが、一般に、治療効果のある本発明 の化合物は、それらの剤型中に約５．０〜約７０重量％の濃度で含まれる。 経口投与については、微晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム 、リン酸二カルシウム、及びグリシンなど種々の賦形剤を、デンプン(好ましく はコーン、ポテト、又はタピオカスターチ)、アルギン酸、及びある種の複合ケ イ酸塩などの種々の崩壊剤、並びに、ポリビニルピロリドン、ショ糖、.ゼラチ ン、及びアカシアなどの粒状化バインダなどと共に含有する錠剤を使用する。さ らに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクなどの 潤滑剤も、錠剤化のために非常に有用であることが多い。同様の種類の固体組成 物をゼラチンカプセルに詰めて用いることもできる。この場合の好ましい材料に は、ラクトースすなわち乳糖、並びに高分子量のポリエチレングリコールも含ま れる。経口投与用に水性懸濁液及び／又はエリキシル剤が所望であれば、活性成 分に、種々の甘味料、香料、着色料、並びに、所望であれば乳化剤及び／又は懸 濁剤も、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及びそれらの種 々の組合せなどの希釈剤と共に組み合わせることができる。動物の場合、動物飼 料又は飲料水に５〜５０００ｐｐｍ、好ましくは２５〜５００ｐｐｍ含まれるの が都合がよい。 非経口投与（筋肉内、腹腔内、皮下、及び静脈内）用には、通常、活性成分の 無菌注射溶液を調製する。本発明の治療用化合物をゴマ油もしくはピーナツ油、 又は水性プロピレングリコールのいずれかに溶かした溶液も使用できる。水性溶 液は、必要であれば、好ましくはｐＨを８より大に、適切に調整又は緩衝液で調 節しなければならない。また、液体希釈剤をまず等張にする。このような水性溶 液は静脈内注射用に適している。油性溶液は、関節内、筋肉内、及び皮下注射用 に適している。無菌条件下におけるこれらの溶液の調製は、当業者に周知の標準 製薬技術によって容易に達成できる。動物の場合、化合物を筋肉内又は皮下に、 １回量、又は最大３分割量にして約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、好都合的には ０．２〜１０ｍｇ／ｋｇ／日を投与できる。 本発明の活性化合物は、坐剤又は保持浣腸剤などの直腸組成物に製剤すること もできる。これらの坐剤又は浣腸剤は、ココアバター又はその他のグリセリド類 などの従来の坐剤基剤を含む。 鼻腔内投与又は吸入投与用には、本発明の活性化合物を、患者が圧搾するか汲 み上げるポンプ式スプレー容器から溶液又は懸濁液の形態で放出させるか、適切 な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジク ロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素(又はその他の適切なガスを利用して、 加圧容器又はネブライザからエアゾールスプレーの形態で放出させるのが都合が よい。加圧エアゾールの場合、用量単位は、計量した量を放出させるためのバル ブを備えることによって決めてもよい。加圧容器又はネブライザには活性化合物 の溶液又は懸濁液が含まれる。吸入器に使用するカプセル及びカートリッジ（例 えばゼラチンから作られる）は、本発明の化合物の散剤混合物と乳糖又はデンプ ンのような適切な散在基剤を含んだ形で製剤される。 以下の実施例に、本発明の化合物の調製法を示す。融点は補正していない。Ｎ ＭＲデータはｐｐｍ（ｄ）で報告し、試料溶媒からのジュウテリウムロック信号 に対照される(他に記載のない限り、ジュウテリオクロロホルム)。市販の試薬は それ以上の精製をせずに用いた。ＴＨＦはテトラヒドロフランのことである。Ｄ ＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのことである。クロマトグラフィーは、３ ２−６３ｍｍのシリカゲルを用いて窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）条 件下で実施したカラムクロマトグラフィーのことである。室温又は周囲温度は２ ０〜２５℃のことである。すべての非水性反応は便宜上かつ最大限の収量を得る ために窒素雰囲気下で行った。減圧下での濃縮の意味は、回転減圧蒸発器を使用 したことを示す。 実施例１ （２Ｓ）−２，Ｎ−ジヒドロキシ−３−（４−メトキシベンゼンスルホニル）プ ロピオンアミド （Ａ）（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニルスルファニル） プロピオン酸ベンジルエステル １Ｍの臭化エチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（１６．６ｍＬ，１６ ．７ｍｍｏｌｅ）をテトラヒドロフラン（３２ｍＬ）で希釈し、氷浴中で冷却し た。４−メトキシベンゼンチオール（２．３ｇ，１６．７ｍｍｏｌｅ）の無水テ トラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を滴下添加した。得られた混合物を０℃で１時 間攪拌し、次いでベンジル（２Ｓ）−グリシデート（２．３ｇ，１２．９ｍｍｏ ｌｅ） のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で３時間攪 拌した。水で反応を停止した後、混合物をエーテルで抽出した。水性層をｐＨ５ に酸性化し、再度ジエチルエーテルで抽出した。合わせたジエチルエーテル抽出 物を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して油状物にし た。生成物の（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニルスルファ ニル）プロピオン酸ベンジルエステル（３．６ｇ，８８％）を、１：１のジエチ ルエーテル／ヘキサンを溶離液として使用し、シリカゲルを用いたクロマトグラ フィーによって淡黄色の油状物として単離した。 （Ｂ）（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシベンゼンスルホニル）プ ロピオン酸ベンジルエステル （２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニルスルファニル）プロ ピオン酸ベンジルエステル（３．６ｇ，１１ｍｍｏｌｅ）の塩化メチレン溶液（ ２５ｍＬ）を氷浴中で冷却し、５０％のｍ−クロロ過安息香酸（８．４ｇ，２４ ｍｍｏｌｅ）の塩化メチレン溶液（７５ｍＬ）を滴下添加した。得られた混合物 を室温で４時間攪拌した。重亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液で反応停止後、混合 物をジエチルエーテルで抽出した。抽出物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と食塩 水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥、濃縮して白色固体を得た。１：１ヘキ サン／酢酸エチルから再結晶し、（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキ シベン・ゼンスルホニル）プロピオン酸ベンジルエステル（３．２ｇ、８４％） の白色結晶固体を得た。 （Ｃ）（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシベンゼンスルホニル）プ ロピオン酸 （２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシベンゼンスルホニル）プロピ オン酸ベンジルエステル（１．０ｇ，２．８ｍｍｏｌｅ）のメタノール溶液（７ ０ｍＬ）を活性炭上１０％パラジウム（１００ｍｇ）で処理し、Ｐａｒｒシェー カ中で３気圧で３時間水素化した。触媒を珪藻土を通してろ過除去し、ろ液を濃 縮して（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシベンゼンスルホニル）プ ロピオン酸（７２９ｍｇ，１００％）の白色泡沫を得た。 （Ｄ）（２Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシシ−３−（４−メトキシ ベンゼンスルホニル）プロピオンアミド （２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシベンゼンスルホニル）プロビ オン酸（８００ｍｇ，３．０ｍｍｏｌｅ）、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンヒ ドロクロリド（５２６ｍｇ，３．３ｍｍｏｌｅ）、及びトリエチルアミン（１． ２ｍＬ，９．０ｍｍｏｌｅ）の塩化メチレン溶液（８０ｍＬ）に、（ベンゾトリ アゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフル オロホスフェート（１．４ｇ，３．３ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応混合物を室 温で１６時間攪拌し、次いで塩化メチレンで希釈した。当該溶液を、重炭酸ナト リウム飽和水溶液、水、０．５Ｍ塩酸水溶液、及び飽和食塩水で順に洗浄した。 硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発させて油状物を得た。所望の生成物（ ２Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシシ−３−（４−メトキシベンゼン スルホニル）プロピオンアミド（４００ｍｇ，３６％）を、シリカゲルを用いた フラッシュクロマトグラフィーで、クロロホルム、１％メタノールのクロロホル ム溶液、及び２％メタノールのクロロホルム溶液で順に溶出して単離した。 （Ｅ）（２Ｓ）−２，Ｎ−ジヒドロキシシ−３−（４−メトキシベンゼンスルホ ニル）プロピオンアミド （２Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシベンゼ ンスルホニル）プロピオンアミド（４００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌｅ）のメタノー ル溶液（３０ｍＬ）を硫酸バリウム上５％パラジウム（２００ｍｇ）で処理し、 Ｐａｒｒシェー力中で３気圧で４時間水素化した。触媒を０．４５μｍのナイロ ンフィルタを通して除去し、ろ液を濃縮した。所望の生成物（２Ｓ）−２，Ｎ− ジヒドロキシシ−３−（４−メトキシベンゼンスルホニル）プロピオンアミド（ １８０ｍｇ，６５％）を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで 、５％メタノールのクロロホルム溶液で溶出して単離し、次いでクロロホルム／ メタノールから再結晶して得た。 融点１３８〜１４４℃；ＭＳ ｍ／ｚ ２７６（Ｍ＋１）；Ｃ₁₀Ｈ₁₃ＮＯ₆Ｓ の分析計算値：Ｃ，４３．６３；Ｈ，４．７６；Ｎ，５．０９。実測値：Ｃ，４ ３．５１；Ｈ，４．６８；Ｎ，４．９５。 実施例２ ３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルスルホニル］−２，Ｎ−ジヒド ロキシプロピオンアミド ３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルスルホニル］−２，Ｎ−ジヒ ドロキシプロピオンアミドを、出発物質に（４−フルオロフェノキシ）フェニル チオールを用い、実施例１に記載したのと同様の方法で調製した。 融点１２９〜１３０℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３５６（Ｍ＋１）；Ｃ₁₅Ｈ₁₄ＦＮＯ₆ Ｓ．０．７５Ｈ₂Ｏの分析計算値：Ｃ，４８．８４；Ｈ，４．２４；Ｎ，３．８ Ｏ。実測値：Ｃ，４９．０３；Ｈ，４．０６；Ｎ，３．８６。 実施例３ ２，Ｎ−ジヒドロキシ−２−［１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）シクロ ブチル］アセトアミド （Ａ）１−シクロブチルスルファニル−４−メトキシベンゼン ４−メトキシベンゼンチオール（５．７ｇ，４０．７ｍｍｏｌｅ）を、水素化 ナトリウム（１．１７ｇ，４９ｍｍｏｌｅ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ ドに懸濁させた溶液（５０ｍＬ）に添加した。１時間の攪拌後、シクロブチルブ ロミド（６．０ｇ，４４．４ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応混合物を１６時間攪 拌後、塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加して反応を停止させた。溶媒を蒸発 させた。残渣をジエチルエーテルに取り出し、０．５Ｎ塩酸水溶液、水、及び食 塩水で順に洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥後、ジエチルエーテルを蒸発さ せて１−シクロブチルスルファニル−４−メトキシベンゼンの油状物を得た(７ ．９ｇ，１００％)。 （Ｂ）１−シクロブチルスルホニル−４−メトキシベンゼン １−シクロブチルスルファニル−４−メトキシベンゼン（７．９ｇ，４０．７ ｍｍｏｌｅ）の塩化メチレン溶液（５０ｍＬ）を氷浴中で冷却し、５７％のｍ− クロロ過安息香酸（２８ｇ，９２ｍｍｏｌｅ）の塩化メチレン溶液（１００ｍＬ ）を滴下添加した。得られた混合物を室温で７日間攪拌した。重亜硫酸ナトリウ ムの飽和水溶液で反応を停止後、混合物をろ過して白色沈殿物を取り出し、塩化 メチレンで抽出した。抽出物を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、水、及び食塩 水で順に洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶液を濃縮して白色固体を得 た。 酢酸エチルから再結晶し、１−シクロブチルスルホニル−４−メトキシベンゼン （７．２８ｇ，７９％）の白色結晶固体を得た。 （Ｃ）フラン−２−イル［１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）シクロブチ ル］メタノール １−シクロブチルスルホニル−４−メトキシベンゼン（４．０ｇ，１７．７ｍ ｍｏｌｅ）の無水テトラヒドロフラン溶液（８０ｍＬ）を−７８℃に冷却し、２ ．５Ｍのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液を添加した。混合物は−５０℃に温ま ったが、再度−７８℃に冷却した。次に２−フルアルデヒド（４ｍＬ，４８ｍｍ ｏｌｅ）を添加した。−７８℃で２０分間攪拌後、塩化アンモニウム飽和水溶液 を加えて反応を停止させた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出 物を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させる と油状物が得られ、それからフラン−２−イル［１−（４−メトキシベンゼンス ルホニル）シクロブチル］メタノール（４．３ｇ，７５％）を、シリカゲルを用 いたフラッシュクロマトグラフィーで１：３酢酸エチル／ヘキサンで溶出して単 離した。 （Ｄ）２，２−ジメチルプロピオン酸フラン−２−イル［１−（４−メトキシベ ンゼンスルホニル）シクロブチル］メチルエステル フラン−２−イル［１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）シクロブチル］ メタノール（１．５７ｇ．４．９ｍｍｏｌｅ）と４−ジメチルアミノピリジン( ０．８９ｇ，７．３ｍｍｏｌｅ)の塩化メチレン溶液（５０ｍＬ）を氷浴中で冷 却した。塩化ピバロイル（０．６６ｍＬ，５．４ｍｍｏｌｅ）を添加した。当該 混合物を０℃で２時間攪拌し、塩化メチレンで希釈して、０．５Ｎ塩酸水溶液と 食塩水で順に抽出した。ＭｇＳＯ₄上で乾燥後、溶媒を蒸発させると油状物が残 った。これから所望の生成物２，２−ジメチルプロピオン酸フラン−２−イル[ １−（４−メトキシベンゼンスルホニル）シクロブチル］メチルエステル（１． ６０ｇ，８１％）を、フラッシュクロマトグラフィーで１６％の酢酸エチルヘキ サン溶液で溶出して単離した。 （Ｅ）２，２−ジメチルプロピオン酸カルボキシ［１−（４−メトキシベンゼン スルホニル）シクロブチル］メチルエステル ２，２−ジメチルプロピオン酸フラン−２−イル［１−（４−メトキシベンゼ ンスルホニル）シクロブチル］メチルエステル（１．６ｇ，３．９４ｍｍｏｌｅ ）をアセトニトリル（１２ｍＬ）、四塩化炭素（１２ｍＬ）、及び水（２２ｍＬ ）に溶かした溶液に、室温で、過ヨウ素酸ナトリウム（６．７３ｇ，３１ｍｍｏ ｌｅ）と塩化ルテニウム（III）水和物（２１ｍｇ）を順に添加した。当該混合 物を室温で１．２５時間攪拌し、次に水と酢酸エチルで希釈した。水性層を分離 し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥し、 粗生成物の２，２−ジメチルプロピオン酸カルボキシ［１−（４−メトキシベン ゼンスルホニル）シクロブチル］メチルエステルを油状物として得た。 （Ｆ）２，２−ジメチルプロピオン酸ベンジルオキシカルバモイル−［１−（４ −メトキシベンゼンスルホニル）シクロブチル］メチルエステル ステッブＥで得られた２，２−ジメチルプロピオン酸カルボキシ［１−（４− メトキシベンゼンスルホニル）シクロブチル］メチルエステルの粗試料すべてを 塩化メチレン（６０ｍＬ）に溶解した。次に、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン ヒドロクロリド(０．６９ｇ，４．３ｍｍｏｌｅ)、トリエチルアミン(１．６ｍ Ｌ，１１．５ｍｍｏｌｅ)、及び（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリ ス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．９１ｇ， ４．３ｍｍｏｌｅ）を順に添加した。当該混合物を室温で１６時間攪拌し、次い で減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り出し、得られた溶液を、０．５Ｍ塩酸 水溶液、重炭酸ナトリウム飽和氷溶液、及び食塩水で順に洗浄した。硫酸マグネ シウム上で乾燥後、溶媒を蒸発させて油状物を得た。所望の生成物の２，２−ジ メチルプロピオン酸ベンジルオキシカルバモイル−［１−（４−メトキシベンゼ ンスルホニル）シクロブチル］メチルエステル（０．８７ｇ，４６％）を、シリ カゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで３０％酢酸エチルのヘキサン溶 液で溶出して単離した。 （Ｇ）Ｎ−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−２［１−（４−メトキシベンゼン スルホニル）シクロブチル］アセトアミド ２，２−ジメチルプロピオン酸ベンジルオキシカルバモイル−［１−（４−メ トキシベンゼンスルホニル）シクロブチル］メチルエステル（０．８７ｇ，１． ７８ｍｍｏｌｅ）をメタノール（１０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、 及び水（５ｍＬ）に溶かした溶液に、水酸化リチウム水和物（０．３７ｇ，８． ８ｍｍｏｌｅ）を添加した。混合物を室温で２４時間攪拌した。次に、メタノー ル洗浄アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＩＲ−１２０イオン交換樹脂（６ ｇ）を添加した。１５分間攪拌後、混合物をろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を酢 酸エチルに取り出した。得られた溶液を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液と食塩水 で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥、濃縮して所望の生成物のＮ−ベンジルオ キシ−２−ヒドロキシ−２［１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）シクロブ チル］アセトアミドを油状物（０．７２ｇ，１００％）として得た。 （Ｈ）２，Ｎ−ジヒドロキシ−２−［１−（４−メトキシベンゼンスルホニル） シクロブチル］アセトアミド Ｎ−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−２［１−（４−メトキシベンゼンスル ホニル）シクロブチル］アセトアミド（０．１３ｇ，０．３２ｍｍｏｌｅ）のメ タノール溶液（３０ｍＬ）を硫酸バリウム上５％パラジウム（０．０７ｇ）で処 理し、Ｐａｒｒシェーカ中で３気圧で４時間水素化した。０．４５μｍのナイロ ンフィルタを通して触媒を除去し、ろ液を濃縮した。所望の生成物２，Ｎ−ジヒ ドロキシ−２−［１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）シクロブチル］アセ トアミド（０．０６１ｇ，６５％）を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマト グラフィーで、クロロホルム、１％メタノールのクロロホルム溶液、及び２％メ タノールのクロロホルム溶液で順に溶出し、泡沫物として単離した。ＭＳ ｍ／ ｚ ３１４(Ｍ−１)。 実施例４ ２，Ｎ−ジヒドロキシ−２−［１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）シクロ ペンチル］アセトアミド ２，Ｎ−ジヒドロキシ−２−［１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）シク ロペンチル］アセトアミドを、出発物質に４−メトキシベンゼンチオールとシク ロペンチルブロミドを用い、実施例３に記載したのと同様の方法で調製した。Ｍ Ｓ ｍ／ｚ ３２８(Ｍ−１)。 実施例５ ２−｛１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］シクロブチ ル｝−２，Ｎ−ジヒドロキシアセトアミド ２−｛１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］シクロブ チル｝−２，Ｎ−ジヒドロキシアセトアミドを、出発物質に４−（４−フルオロ フェノキシ）ベンゼンチオールとシクロブチルブロミドを用い、実施例３に記載 したのと同様の方法で調製した。ＭＳ ｍ／ｚ ３９４(Ｍ−１)。 ４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンチオールを以下のようにして得た。 クロロスルホン酸（２６ｍＬ，０．３９２ｍｏｌｅ）を、氷冷した４−フルオロ フェノキシベンゼン（３６．９ｇ，０．１９６ｍｏｌｅ）に機械攪拌しながら滴 下添加した。添加完了後、混合物を室温で４時間攪拌した。次に当該混合物を氷 水に注いだ。生成物の４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロ リド（１８．６ｇ，３３％）をろ過により回収し、空気乾燥した。 ４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（５．１ｇ，１ ７．７ｍｍｏｌｅ）を氷冷した濃硫酸（７ｍＬ）と水（３７ｍＬ）との混合物に 機械攪拌しながら添加した。次に、亜鉛末（６．２ｇ，９５ｍｍｏｌｅ）を少量 ずつ加えた。冷却浴を取り除き、混合物を室温で２時間攪拌し、３時間還流した 。室温に冷却後、当該混合物に氷を加えて反応を停止させた。得られた混合物を トルエンで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で 乾燥させ、蒸発させて４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンチオールの白色 固体を得た（３．３ｇ，８４％）。 実施例６ ２−｛１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］シクロペン チル｝−２，Ｎ−ジヒドロキシアセトアミド ２−｛１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］シクロペ ンチル｝−２，Ｎ−ジヒドロキシアセトアミドを、出発物質に（４−フルオロフ ェノキシ）ベンゼンチオールとシクロペンチルブロミドを用い、実施例３に記載 したのと同様の方法で調製した。ＭＳ ｍ／ｚ ４０８(Ｍ−１)。 実施例７ ２−［１−（４−シクロブトキシベンゼンスルホニル）シクロブチル］−２，Ｎ −ジヒドロキシアセトアミド ２−［１−（４−シクロブトキシベンゼンスルホニル）シクロブチル］−２， Ｎ−ジヒドロキシアセトアミドを、実施例３に記載したのと同様の方法で、ステ ップＢの出発物質として１−シクロブトキシ−４−シクロブチルスルファニルベ ンゼンを用いて調製した。ＭＳ：３５４(Ｍ−１)。 実施例８ ２−［１−（４−ブトキシベンゼンスルホニル）シクロブチル］−２，Ｎ−ジヒ ドロキシアセトアミド ２−［１−（４−ブトキシベンゼンスルホニル）シクロブチル］−２，Ｎ−ジ ヒドロキシアセトアミドを、実施例３に記載したのと同様の方法で、ステップＢ の出発物質として１−ブトキシ−４−シクロブチルスルファニルベンゼンを用い て調製した。ＭＳ：３５６(Ｍ−１)。 調製Ａ ４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリド クロロスルホン酸（２６ｍＬ，０．３９２ｍｏｌｅ）を、氷冷した４−フルオ ロフェノキシベンゼン（３６．９ｇ，０．１９６ｍｏｌｅ）に機械攪拌しながら 滴下添加した。添加完了後、当該混合物を室温で４時間攪拌した。次に当該混合 物を氷水に注いだ。標記化合物（１８．６ｇ，３３％）をろ過により回収し、空 気乾燥した。 調製Ｂ ４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンチオール ４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（５．１ｇ，１ ７．７ｍｍｏｌｅ）を氷冷した濃硫酸（７ｍＬ）と水（３７ｍＬ）との混合物に 機械攪拌しながら添加した。次に、亜鉛末（６．２ｇ，９５ｍｍｏｌｅ）を少量 ずつ加えた。冷却浴を取り除き、混合物を室温で２時間攪拌し、３時間還流した 。室温に冷却後、当該混合物に氷を加えて反応を停止させた。得られた混合物を トルエンで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で 乾燥させ、蒸発させて標記化合物の白色固体を得た(３．３ｇ，８４％)。 調製Ｃ ４−シクロブチルスルファニルフェノール ４−ヒドロキシベンゼンチオール（１０．０ｇ，７９．３ｍｍｏｌｅ）を、水 素化ナトリウム（１．９ｇ，７９．２ｍｍｏｌｅ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムア ミドに懸濁させた溶液（５０ｍＬ）に添加した。水素発生が終了し、混合物が室 温に下がってから、シクロブチルブロミド（１１．４ｇ，８４．４ｍｍｏｌｅ） を添加した。反応混合物を室温で２．５時間攪拌後、水と６Ｎ塩酸水溶液を添加 して反応を停止させた。混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を食 塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濃縮して黄色油状物を得た。当該 材料のおよそ半量をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで９：１：１のヘキ サン／酢酸エチル／塩化メチレンで溶出し、標記化合物を透明油状物として得た (８．８５ｇ)。 調製Ｄ １−シクロブトキシ−４−シクロブチルスルファニルベンゼン 油に懸濁した６０％の水素化ナトリウム（１．９７ｇ，４９ｍｍｏｌｅ）を、 ４−シクロブチルスルファニルフェノール（７．２ｇ，４０ｍｍｏｌｅ）のＮ， Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２５ｍＬ）に添加した。水素発生終了後、シク ロブチルブロミド（６．４ｇ，４７ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応混合物を室温 で４時間攪拌し、次に７０℃の油浴中て１６時間攪拌した。冷却し、水で反応停 止後、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を水と食塩水で洗浄し 、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して標記化合物の油状の不純試料を得た 。これを精製せずに用いた。 調製Ｅ １−ブトキシ−４−シクロブチルスルファニルベンゼン 油に懸濁させた６０％の水素化ナトリウム（２．２ｇ，５５ｍｍｏｌｅ）を、 氷冷した４−シクロブチルスルファニルフェノール（８．８５ｇ，４９．ｌｍｍ ｏｌｅ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３５ｍＬ）に添加した。水素発 生終了後、１−ブロモブタン（６．７ｍＬ，５８．９ｍｍｏｌｅ）を添加した。 次に、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。冷却し、水で反応停止後、混合物 をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネ シウム上で乾燥させ、濃縮して標記化合物の油状の不純試料を得た(１１．２ｇ) 。これを精製せずに用いた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ｗ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中、Ｒ¹は、水素、ヒドロキシ、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキ シ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、(Ｃ₁−Ｃ₆)ア ルコキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)ア リールオキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ ＝Ｏ）Ｏ−、又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ −であって、前記（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀ ）アリール（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールオキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、(Ｃ₆ −Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリ ール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−基の前記アリール部は、必要に応じ て、フルオロ、クロロ、ブロモ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、 パーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、パーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ、及 び（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシから独立して選ばれた１個以上の置換基で置換 されており； Ｒ²は、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり； Ｒ³及びＲ⁴は、水素、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオ ロメチル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル(ジフルオロメチレン)、（ Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル（ジフルオロメチレン）(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀) アリール、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリール、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アル キル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール （Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキ ル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ− （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アル キル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールオキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、 (Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アル キル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールオキ シ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁− Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルアミノ（Ｃ₁− Ｃ₆）アルキル、[(Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル]₂アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₁− Ｃ₆)アルキル（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ₁− Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールオキシ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ ル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₄−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）ア ルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルスルホニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ_{1 0} )アリールスルホニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ⁵ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、 又はＲ⁸（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルからなる群から独立して選ばれるか；Ｒ³及びＲ⁴ は、それらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル 又はベンゾ縮合（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル環、又は次式で表される基を形成し てもよく、 式中、アステリスク付きの炭素原子はＲ³及びＲ⁴が結合する炭素原子、“ｎ”及 び“ｍ”は整数１及び２から独立して選ばれ、ＸはＣＦ₂、Ｏ、ＳＯ₂、又はＮＲ⁹ であり、式中Ｒ⁹は、水素、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール、(Ｃ₂ −Ｃ₉)ヘテロアリール、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₂ −Ｃ₉)ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルスルホニル、 (Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールスルホニル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ＝Ｏ）−、(Ｃ₁−Ｃ₆ )アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)ア リールオキシ（Ｃ＝Ｏ）−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝ Ｏ）−、又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−であ って、前記（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀） アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ ル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₆− Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ −（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝ Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アル キル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₂ −Ｃ₉)ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆− Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリー ル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀) アリールスルホニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールスルホニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、( Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル （Ｃ＝Ｏ）−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−、(Ｃ₃ −Ｃ₆)シクロアルキル、又はベンゾ縮合（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル環の前記 各（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリール、又は（Ｃ₃−Ｃ₆）シク ロアルキル部は、追加の結合を形成できるいずれかの環原子が、必要に応じて、 フルオロ、クロロ、ブロモ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、パー フルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、パーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ、及び（ Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシからなる群から独立して選ばれた置換基を有してい てもよく； 又は、Ｒ³及びＲ⁴は、それらが結合している炭素原子と一緒になって次式で表 される基を形成し、追加の結合を形成できる前記環のいずれかの炭素原子は、必要に応じて、フルオ ロ、クロロ、ブロモ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、パーフルオ ロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、パーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ、及び（Ｃ₆− Ｃ₁₀）アリールオキシからなる群から独立して選ばれた置換基によって置換され ていてもよく； Ｒ⁵は、Ｒ⁶Ｏ又はＲ⁶Ｒ⁷Ｎで、式中、Ｒ⁶及びＲ⁷は、水素、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキ ル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、又は（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリ ール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選ばれ、前記（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル又は（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル基の前記各（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール及び（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリ ール部は、必要に応じて、フルオロ、クロロ、ブロモ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、パーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、パーフルオロ（Ｃ₁ −Ｃ₃）アルコキシ、及び（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシから独立して選ばれた １個以上の置換基によって置換されていてもよく； 又は、Ｒ⁶及びＲ⁷は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラ ジニル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルピペラジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールピペラジニル 、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリールピペラジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆） アルキルピペラジニル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルピペラ ジニル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ （Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル、( Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀ )アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル、モルホリニル 、ピペリジニル、ピロリジニル、又はアゼチジニルから選ばれた、必要に応じて 置換された複素環を形成し、前記ビペラジニル、(Ｃ₁−Ｃ₆) アルキルピペラジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールピペラジニル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロ アリールピペラジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルピペラジニ ル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルピペラジニル、(Ｃ₁−Ｃ₆) アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ピペラ ジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁− Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピ ロリジニル、又はアゼチジニルは、それぞれ、追加の結合を形成できるいずれか の環炭素原子が、必要に応じて、フルオロ、クロロ、ブロモ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキ ル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、パーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、パーフルオロ （Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ、及び（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシから独立して選ば れた置換基（好ましくは１個の環に１〜３個の置換基）を有していてもよく； Ｒ⁸は、ピペラジニル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルピペラジニル、(Ｃ₈−Ｃ₁₀)アリー ルピペラジニル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリールピペラジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリー ル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルピペラジニル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆） アルキルピペラジニル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル、(Ｃ₁− Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ビペラジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）− ピペラジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ピペラ ジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ビペラジニ ル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジル、 (Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルピペリジル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールピペリジル、(Ｃ₂−Ｃ₉) ヘテロアリールピペリジル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルピペリ ジル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルピペリジル、(Ｃ₁−Ｃ₆) アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ピペリジル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ピペリジ ル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）−ピペリジル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ピペリジル、又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁− Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ピペリジルであって、前記ピペラジニル、(Ｃ₁− Ｃ₆)アルキルピペラジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀) アリールピペラジニル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリールピペラジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀) アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルピペラジニル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリール（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキルピペラジニル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル 、(Ｃ₁--Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ ＝Ｏ）−ピペラジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ） −ピペラジニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ピ ペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペ リジル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルピペリジル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールピぺリジル、(Ｃ₂ −Ｃ₉)ヘテロアリールピペリジル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル ピペリジル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルピペリジル、(Ｃ₁ −Ｃ₆)アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ピペリジル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ピ ペリジル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）−ピペリジル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ピペリジル、及び（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ピペリジルは、それぞれ、追加の結合を形成 できるいずれかの環炭素原子が、必要に応じて、フルオロ、クロロ、ブロモ、( Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、パーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキ ル、パーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ、及び（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ から独立して選ばれた置換基を有していてもよく； Ｑは、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールオキ シ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀） アリールオキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリール、(Ｃ₂ −Ｃ₉)ヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀ ）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリー ル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリールオ キシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール 、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール、(Ｃ₆ −Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール、(Ｃ₂− Ｃ₉)ヘテロアリールオキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール オキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）ア ルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリー ル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリ ール、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロア リール、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリ ール、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀） アリール、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₂−Ｃ₉ ）ヘテロアリールであって、前記（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリー ルオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール 、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀ )アリールオキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリール、( Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀ ）アリール、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー ル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₂ −Ｃ₉)ヘテロアリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ₂ −Ｃ₉）ヘテロアリール、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール、( Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール、(Ｃ₂ −Ｃ₉)ヘテロアリールオキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリー ルオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆） アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリ ール、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）ア リール、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀、）アリールオキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテ ロアリール、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀） アリール、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ_{1 0} ）アリール、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₂ −Ｃ₉）ヘテロアリールの（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール又は（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリー ル部は、それぞれ、追加の結合を形 成できるいずれかの環炭素原子が、必要に応じて、フルオロ、クロロ、ブロモ、 (Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、パーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキ ル、パーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ、及び（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ から独立して選ばれた置換基を有していてもよく； ただし、Ｒ³又はＲ⁴の一方、又はＲ³及びＲ⁴の両方が水素の場合、Ｒ¹及びＲ² がどちらとも水素ということはあり得ないか、Ｒ¹は、ヒドロキシ、(Ｃ₁−Ｃ₆） アルコキシ、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキ ル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ− （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アル キル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールオキシ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールアルキ ル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールアルコキ シ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルでなければならないことを条件とする] の化合物； 又は、それらの製薬学的に許容しうる塩。 ２．Ｒ¹がＯＨ、及びＲ²が水素である、請求項１に記載の化合物。 ３．Ｒ³及びＲ⁴がいずれも（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであるか、Ｒ³及びＲ⁴が、そ れらが結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された（Ｃ₃− Ｃ₆）シクロアルキル環又はベンゾ縮合（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル環、又は次 式で表される基を形成し、 式中、“ｎ”及び“ｍ”は整数１及び２から独立して選ばれ、ＸはＣＦ₂、Ｏ 、ＳＯ₂、又はＮＲ⁹であり、式中、Ｒ⁹は、水素、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₆− Ｃ₁₀)アリール、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆） アルキル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキ ルスルホニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールスルホニル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル （Ｃ＝Ｏ）−、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ ＝Ｏ）−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−、又は（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−であって、前記（Ｃ₆− Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)ア リールスルホニル、(Ｃ₈−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−、及び（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）ア ルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−基の前記（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール及び（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロ アリール部は、それぞれ、必要に応じて、フルオロ、クロロ、ブロモ、(Ｃ₁−Ｃ₆ )アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、パーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、パー フルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ、及び（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシからなる 群から独立して選ばれた１個以上の置換基によって置換されていてもよい、請求 項１に記載の化合物。 ４．Ｒ³及びＲ⁴がいずれも（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであるか、Ｒ³及びＲ⁴が、そ れらが結合している炭素原子と一緒になって、(Ｃ₃−Ｃ₆)シクロアルキル環又は ベンゾ縮合（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル環、又は次式で表される基を形成し、 式中、“ｎ”及び“ｍ”は整数１及び２から独立して選ばれ、ＸはＣＦ₂、Ｏ 、ＳＯ₂、又はＮＲ⁹であり、式中、Ｒ⁹は、水素、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₆− Ｃ₁₀)アリール、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆） アルキル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキ ルスルホニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールスルホニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールスルホニ ル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル（Ｃ＝Ｏ）−、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−、( Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ＝Ｏ）−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル （Ｃ＝Ｏ）−、又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキ シ（Ｃ＝Ｏ）−であって、前記（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアル キル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₂−Ｃ₉)ヘテロアリール （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリールスルホニル、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール （Ｃ＝Ｏ）−、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−、及び （Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−基の前記（Ｃ₆−Ｃ₁₀ ）アリール及び（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール部は、それぞれ、必要に応じて、 フルオロ、クロロ、ブロモ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、パー フルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、パーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ、及び（ Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシからなる群から独立して選ばれた１個以上の置換基 によって置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物。 ５．Ｒ³及びＲ⁴が、一緒になって、必要に応じて置換された（Ｃ₃−Ｃ₆）シク ロアルキル環を形成する、請求項１に記載の化合物。 ６．Ｒ³及びＲ⁴が、一緒になって、必要に応じて置換された（Ｃ₃−Ｃ₆）シク ロアルキル環を形成する、請求項２に記載の化合物。 ７．Ｑが、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ_{1 0} ）アリールであって、前記（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール オキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール基の各（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール部は、必要に応じて 、フルオロ、クロロ、ブロモ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、又 はパーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルから独立して選ばれた１個以上の置換基に よって置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。 ８．Ｑが、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ_{1 0} ）アリールであって、前記（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール オキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール基の各（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール部は、必要に応じて 、フルオロ、クロロ、ブロモ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、又 はパーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルから独立して選ばれた１個以上の置換基に よって置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物。 ９．Ｑが、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ_{1 0} ）アリールであって、前記（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール オキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール基の各（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール部は、必要に応じ て、フルオロ、クロロ、ブロモ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、 又はパーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルから独立して選ばれた１個以上の置換基 によって置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。 １０．Ｑが、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₆− Ｃ₁₀）アリールであって、前記（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー ルオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール基の各（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール部は、必要に応じ て、フルオロ、クロロ、ブロモ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、 又はパーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルから独立して選ばれた１個以上の置換基 によって置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物。 １１．Ｑが、(Ｃ₆−Ｃ₁₀)アリール又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₆− Ｃ₁₀）アリールであって、前記（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー ルオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール基の各（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール部は、必要に応じ て、フルオロ、クロロ、ブロモ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、 又はパーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルから独立して選ばれた１個以上の置換基 によって置換されていてもよい、請求項５に記載の化合物。 １２．Ｑが、フルオロ、クロロ、ブロモ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)ア ルコキシ、又はパーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルから独立して選ばれた１個以 上の置換基によって必要に応じて置換されたフェニル又はフェノキシフェニルで ある、請求項１に記載の化合物。 １３．Ｑが、フルオロ、クロロ、ブロモ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)ア ルコキシ、又はパーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルから独立して選ばれた１個以 上の置換基によって必要に応じて置換されたフェニル又はフェノキシフェニルで ある、請求項２に記載の化合物。 １４．Ｑが、フルオロ、クロロ、ブロモ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)ア ルコキシ、又はパーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルから独立して選ばれた１個以 上の置換基によって必要に応じて置換されたフェニル又はフェノキシフェニルで ある、請求項３に記載の化合物。 １５．Ｑが、フルオロ、クロロ、ブロモ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)ア ルコキシ、又はパーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルから独立して選ばれた１個 以上の置換基によって必要に応じて置換されたフェニル又はフェノキシフェニル である、請求項４に記載の化合物。 １６．Ｑが、フルオロ、クロロ、ブロモ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)ア ルコキシ、又はパーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルから独立して選ばれた１個以 上の置換基によって必要に応じて置換されたフェニル又はフェノキシフェニルで ある、請求項５に記載の化合物。 １７．Ｑが、フルオロ、クロロ、ブロモ、(Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆) アルコキシ、又はパーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルから独立して選ばれた１個 以上の置換基によって必要に応じて置換されたフェニル又はフェノキシフェニル である、請求項８に記載の化合物。 １８．Ｑが、フルオロ、クロロ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）ア ルキルから独立して選ばれた１個以上の置換基によって必要に応じて置換された フェニル又はフェノキシフェニルである、請求項１に記載の化合物。 １９．Ｑが、フルオロ、クロロ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）ア ルキルから独立して選ばれた１個以上の置換基によって必要に応じて置換された フェニル又はフェノキシフェニルである、請求項２に記載の化合物。 ２０．Ｑが、フルオロ、クロロ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）ア ルキルから独立して選ばれた１個以上の置換基によって必要に応じて置換された フェニル又はフェノキシフェニルである、請求項５に記載の化合物。 ２１．Ｑが、フルオロ、クロロ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）ア ルキルから独立して選ばれた１個以上の置換基によって必要に応じて置換された フェニル又はフェノキシフェニルである、請求項８に記載の化合物。 ２２．Ｑが、フルオロ、クロロ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）ア ルキルから独立して選ばれた１個以上の置換基によって必要に応じて置換された フェニル又はフェノキシフェニルであって、前記置換基の位置は４位である、請 求項１に記載の化合物。 ２３．Ｑが、フルオロ、クロロ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）ア ルキルから独立して選ばれた１個以上の置換基によって必要に応じて置換された フェニル又はフェノキシフェニルであって、前記置換基の位置は４位である、 請求項２に記載の化合物。 ２４．Ｑが、フルオロ、クロロ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）ア ルキルから独立して選ばれた１個以上の置換基によって必要に応じて置換された フェニル又はフェノキシフェニルであって、前記置換基の位置は４位である、請 求項５に記載の化合物。 ２５．Ｑが、フルオロ、クロロ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）ア ルキルから独立して選ばれた１個以上の置換基によって必要に応じて置換された フェニル又はフェノキシフェニルであって、前記置換基の位置は４位である、請 求項８に記載の化合物。 ２６．前記化合物が、 （２Ｓ）−２，Ｎ−ジヒドロキシ−３−（４−メトキシベンゼンスルホニル） プロピオンアミド、 ３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルスルホニル］−２，Ｎ−ジヒ ドロキシプロピオンアミド、 ２，Ｎ−ジヒドロキシ−２−［１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）シク ロブチル］アセトアミド、 ２，Ｎ−ジヒドロキシ−２−［１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）シク ロペンチル］アセトアミド、 ２−［１−（４−シクロブトキシベンゼンスルホニル）シクロブチル］−２， Ｎ−ジヒドロキシアセトアミド、 ２−［１−（４−ブトキシベンゼンスルホニル）シクロブチル］−２，Ｎ−ジ ヒドロキシアセトアミド、 ２−｛１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］シクロブ チル｝−２，Ｎ−ジヒドロキシアセトアミド、及び、 ２−｛１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］シクロペ ンチル｝−２，Ｎ−ジヒドロキシアセトアミド からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。 ２７．ヒトを含む哺乳動物において、（ａ）標準のＮＳＡＩＤ’Ｓ及び鎮痛薬 と併用して、また、細胞毒抗がん剤と併用して、関節炎、骨粗鬆症、がん、組織 潰瘍形成、黄斑変性、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、強膜炎、及びマトリック スメタロプロテイナーゼ活性を特徴とするその他の疾患、例えばＡＩＤＳ、敗血 症、敗血症性ショック、並びに腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生が関与するその他の 疾患からなる群から選ばれた状態の処置、又は（ｂ）マトリックスメタロプロテ イナーゼ又は腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生の阻害のために、それらの処置に有効 な量の請求項１の化合物及び製薬学的に許容しうる担体を含む薬剤組成物。 ２８．ヒトを含む哺乳動物において、前記哺乳動物に有効量の請求項１の化合 物を投与することを含む、(ａ)マトリックスメタロプロテイナーゼ、又は（ｂ） 腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生を阻害するための方法。 ２９．ヒトを含む哺乳動物において、式Ｉの化合物を標準のＮＳＡＩＤ’Ｓ及 び鎮痛薬と併用、また細胞毒抗がん剤と併用して、関節炎、骨粗鬆症、がん、組 織潰瘍形成、黄斑変性、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、強膜炎、及びマトリッ クスメタロプロテイナーゼ活性を特徴とするその他の疾患、例えばＡＩＤＳ、敗 血症、敗血症性ショック、並びに腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生が関与するその他 の疾患からなる群から選ばれた状態を処置するために、前記哺乳動物に請求項１ の化合物をそれらの状態の処置に有効な量投与することを含む処置方法。