JP2000505053A - エピポドフイロトキシン２”，３”−ジデオキシグリコシドの新規アミン誘導体、その調製方法、ならびに薬剤用および抗がん治療用としてのその使用 - Google Patents

エピポドフイロトキシン２”，３”−ジデオキシグリコシドの新規アミン誘導体、その調製方法、ならびに薬剤用および抗がん治療用としてのその使用

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モンヌレ，クロード
ダーレ，ローラン
グミンスキー，イブ
アンベール，ティエリ
ヒル，ブリジェ
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ピエール、ファーブル、メディカマン
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Abstract

(57)【要約】 次の一般式（Ｉ）にて表される化合物［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1およびＲ2は明細書中に定義したと同じ］、その調製方法、ならびに薬剤用およびがん治療用としてのその使用：

Description

【発明の詳細な説明】 エピポドフイロトキシン２”，３”−ジデオキシグリコシドの新規アミン誘導体 、その調製方法、ならびに薬剤用および抗がん治療用としてのその使用 本発明は、エピポドフイロトキシン（epipodophyllotoxin）2”，３”−ジデ オキシグリコシドの新規アミノ誘導体、それらの調製方法、薬剤としてのそれら の使用、および抗がん治療用としてのそれらの使用に関するものである。 基本的なポドフイロトキシン骨格を有するエピポドフイロイドのクラスは、天 然リグナン類由来の誘導体の仲間である。これらの中には、がん治療用薬剤の調 製に常用されるエトポシド(Etoposide)またはテニポシド（Teniposide）等の半 合成誘導体がある。これらは、この分野の主力製品であると考えられる。 エトポシドは抗腫瘍性を有し、この性質は特に小細胞肺がんおよび睾丸がんの 処置を可能にする。 これら製品の欠点は、水溶解性に欠けることにあり、その結果、処方や投与に 困難を伴うことである。 本発明の目的は、４−位に２”−デオキシグリコシド構造の置換を有する４’ −デメチルエピポドフイロトキシン誘導体は、１つまたは２つ以上の窒素を導入 すると、その付加塩が水溶性を有する化合物の形成が可能になり、上記問題点に 対処することができると共に、所望の抗がん活性の発揮を可能ならしめることを 示すことである。 欧州特許ＥＰ第0,196,618号公報は、次式： ［式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｘ1＝ＮＨ2、ＮＭｅ2、Ｘ2＝ＯＨ］ にて表される４’−デメチルエピポドフイロトキシンの水可溶性誘導体を記載し ている。 欧州特許ＥＰ第0,415,453号公報は、次式： ［式中、Ｒ1＝ＭｅＲ2、Ｒ3＝ＯＨおよびＮＨ2またはＦおよびＮＨ2］ にて表される４’−デメチルエピポドフイロトキシンのβ−Ｄ−アルトロシド誘 導体ならびに日本国特許第0,161,423号公報を挙げている。 他の文献も類似の誘導体を挙げている(Carbohydr．Res．1990，206，219;Chen ．Pharm．Bull．1986，34，3733；Chem．Pharm．Bull．1986，34，3741;Chem．L ett．1987，799)。 ２”−デオキシ位を有するグリコシドが使用されるという事実は特筆に値する 。このものはヒドロキシル化類似体よりも一層親油性の化合物の取得を可能にす るので、その結果、広範囲にわたる抗がん活性スペクトルを得ることができる。 このことが、これらの膜透過性を一層良好にし、例えば潅注が著しく困難な固形 がん等の生物学的ターゲットにも一層容易に到達させることを可能にする。その 上、例えば３”−位にアミノ官能基を有する利点は、塩形成の可能性を提供し、 したがって一層良好な処方と一層良好な投与に十分な程度の水溶解性の付与の可 能性の提供にある。 したがって本発明は、−般式Ｉ［式中、３”Ｎ（Ｒ1Ｒ2）の基は、環に関してβ−位（２−デオキシ−Ｄ−アラ ビノ系列）またはα−位（２−デオキシ−Ｄ−リボ系列）にあり、Ｒ1およびＲ2 は同種もしくは異種であって、かつ水素原子；酸素もしくは窒素等のヘテロ原子 を含み得る環の形成が可能なＣ1からＣ6までのアルキル基、Ｃ1からＣ6までのア ミノアルキル基；またはシアノメチル基；を示す。 ＸおよびＹは同種もしくは異種であって、かつＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ2−ＮＨ2を 示し、ＸおよびＹは連結して例えば２−メチル−１，３−ジオキサン等の環を構 成して４，６−エチリデン−３−アミノ−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−アラビ ノ−または−リボ−ヘキソピラノシドの二環式グリコシド骨格を形成していても よい］ にて表される化合物に関するものである。 本発明はまた、窒素原子（複数の場合あり）を塩形成させる無機または有機酸 による、これらの付加塩、特に塩酸塩にも関する。 ＮＲ1Ｒ2基はＮＨ2またはＮ（ＣＨ3）2基であることが有利である。 このＮＲ1Ｒ2基はまた、メチル、ＣＨ2ＣＮ、ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2により１回 もしくは２回置換されたアミノ基であってもよくモルホリン等の環を形成しても よい。 一般式Ｉで表される化合物は、ＸおよびＹが４，６−エチリデン−３−アミノ −２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘキソピラノシドまたは４，６−エ チリデン−３−アミノ−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシド 等の、ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ2結合を伴った環を形成するグリコシドで選択する のが有利である。 本発明による化合物は、特に次の化合物 ・ ４’−デメチル−４−Ｏ（３−アミノ−４，６−エチリデン−２，３−ジ デオキシ−β−Ｄ−アラビノヘキソピラノシル）エピポドフイロトキシン、 ・ ４’−デメチル−４−Ｏ（３−アミノ−４，６−エチリデン−２，３−ジ デオキシ−β−Ｄ−リボヘキソピラノシル）エピポドフイロトキシン、 ・ ４’−デメチル−４−Ｏ（３−ジメチルアミノ−４，６−エチリデン−２ ，３−ジデオキシ−β−Ｄ−アラビノヘキソピラノシル）エピポドフイロトキシ ン、 ・ ４’−デメチル−４−Ｏ（３−ジメチルアミノ−４，６−エチリデン−２ ，３−ジデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソピラノシル）エピポドフイロトキシン、 ・ ４’−デメチル−４−Ｏ（３−シアノメチルアミノ−４，６−エチリデン −２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソピラノシル）エピポドフイロトキシ ン、 ・ ４’−デメチル−４−Ｏ（３−（Ｎ−モルホリノ）−４，６−エチリデン −２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソピラノシル）エピポドフイロトキシ ン、 ・ ４’−デメチル−４−Ｏ［３（２−アミノエチルアミノ）−４，６−エチ リデン−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソピラノシル）］エピポドフイ ロトキシン、 ・ ４’−デメチル−４−Ｏ［３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−β− Ｄ−リボヘキソピラノシル）］エピポドフイロトキシン、 ・ ４’−デメチル−４−Ｏ（３，６−ジアミノ−２，３，６−トリデオキシ −β−Ｄ−リボヘキソピラノシル）］エピポドフイロトキシン； から選択される。 また本発明は、本発明による一般式Ｉにて表される少なくとも１つの化合物お よび適当な賦形剤を含む医薬組成物にも関する。 この医薬組成物は、カプセル、ゼラチンカプセルもしくは錠剤の形態で、注射 では用量１ｍｇから２００ｍｇ／ｍ2および経口では５ｍｇから５００ｍｇ／ｍ2 （２４時間の期間当り）で、注射ルートまたは経口ルート投与による適当な 態様で提供され得る。 かくしてこれらの誘導体は、小細胞肺がん、睾丸がん、胎児腫瘍、神経芽細胞 腫、腎臓がん、Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓおよび非Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓリンパ腫、急性 白血病、結腸直腸がん、色素細胞腫、胎盤じゅう毛膜がん、乳腺がん等の各種形 態のがんを治療するための、ヒト臨床薬として投与できる。 また本発明は、式Ｉにて表される化合物、ならびに薬剤的に許容できる無機ま たは有機酸とのそれらの付加塩を調製するための方法にも関する。 したがって本発明は、式ＩＩＩまたはＩＶまたはＶにて表される化合物： を低温の不活性溶剤中でＢＦ3エーテレート（etherate）またはトリメチルシリ ルトリフルオロメタンスルホレートを用いて４’−デメチル−４’−ベンジルオ キシカルボニルエピポドフィロトキシンと反応させることを特徴とし； 式ＩＩＩおよびＩＶの場合、３−位の置換基はαもしくはβであって、 ＮＲ1Ｒ2は基Ｚによりアミノ保護されていてもよく、 式Ｖの場合、Ｐはアルコール−保護基を示し、かつこの縮合生成物は脱保護さ れ、さらに水素化されて式Ｉにて表される化合物を与え、 このグリコシルの３−位の第１級アミンはホルマリンおよびナトリウムシアノ ボロヒドライドを用いてメチル化される、 ことを特徴とする本発明の一般式Ｉにて表される化合物の調製方法に関する。 式ＩＶの中間体はジアセトキシアジドグリコシドＶＩとｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライドとの混合物をイミダゾールの存在 下で反応させて、この反応から得られる生成物を分離し、これら生成物のそれぞ れを脱アセチル化し、酸性媒体触媒中でアセトアルデヒドアセタール用いて４， ６−エチリデンに環化することにより調製される。 本発明による方法の他の特徴は次の記載、特にスキーム１で報告した合成法を 判読することにより一層明らかになるはずである。 これはglucalから（J．C．FlorentおよびC．Monneretらの、J．Chem.Soc．Che m．Comm．1987，1171およびB．Abbaci、J．C．FlorentおよびC.Monneretらによ るBull．Soc．Chim．Fr．1989，667）に記載の方法に従って実施される。このア ジドイオンを縮合するとグリコシド中間体２を与え、このアノマーＯＨを[C．Ko larおよびG．Kneissl Angew．Chem．Int．Ed．29，809（1990）]記載の手法に従 って専らβ−位においてシリル基を用いて保護すると、２つのエピマーアジドの 混合物を与える：３および４はこの段階でクロマトグラフイーにより分離できる 。ナトリウムメトキシドの存在下での塩基性脱アセチル化により、４，６−位の ジオールが得られる：化合物５および化合物１２。このβアジドジオール化合物 ５は酸触媒を用いて、アセトアルデヒドアセタールを用いて慣習的にエチリデン に環化されて化合物６を与え、そのアジドは化合物８のベンジルオキシカルボニ ル基（Ｚ）で保護されるようにアミン７へと還元される。これは、それ自体がベ ンジルオキシカルボニル基で４’位のフエノールが保護されたデメチルエピポド フイロトキシンとの結合を実施するのに必要であり、この中間体をＤＭＥＰＴ４ ’−ＯＺと呼称する。この結合は先ず、保護的シリルをＦ-イオンで開裂し、続 いて同一媒体中でＢＦ3エーテレートを用いて低温で処理して実施する。水素化 分解によるＺ基の脱保護基により一般式Ｉ［ＮＲ1Ｒ2＝βＮＨ2；ＸＹ＝ＯＣＨ （ＣＨ3）ＯＣＨ2］にて表される化合物１０を与える。ホルマリンおよびナトリ ウムシアノボロヒドライドの作用による上記第１級アミンのメチル化により、一 般式Ｉ［ＮＲ1Ｒ2＝βＮＭｅ2；ＸＹ＝ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ2］にて表される 化合物１１が得られる。 このαアジドグリコシド中間体１２はそのエピマーと同じ反応順序に従い同一 態様で、α３”アジド１３から出発しＤＭＥＰＴ４’ＯＺとの結合からの誘導体 を与え、この場合の結合は次の２つの手法により一層容易に実施される。 第１手法はこのリボヘキソピラノシド誘導体１３をＣＨ2Ｃｌ2中、−４０℃ でトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＯＴｆ）で処理す ることからなる。第２手法は、ＣＨ2Ｃｌ2中、−１５℃でＢＦ3エーテレートの 使用からなる。次いで得られた中間体１４を触媒的に還元すると一般式Ｉ［式中 、ＮＲ1Ｒ2＝αＮＨ2およびＹＸ＝ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ2］に該当する１５を 与える。ホルマリンおよびシアノボロヒドライドを用いて、βＮＨ2化合物１０ の場合と同様にメチル化すると、対応するジメチルアミノ誘導体に導かれる：一 般式Ｉ［ＮＲ1Ｒ2＝αＮＭｅ2；ＸＹ＝ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ2］。１級アミン １５を使用して、ＤＭＦ中で弱い塩基性条件下のトリエチルアミンを用いて、ヨ ードアセトニトリル等のハロゲン化誘導体で窒素をアルキル化することが可能で あり、一般式Ｉ［式中、ＮＲ1Ｒ2＝αＮＨＣＨ2ＣＮ；ＹＸ＝ＯＣＨ（ＣＨ3）Ｏ ＣＨ2］の誘導体１６を与える。同様に誘導体１７は、同じ第１級アミン中間体 １５上のジヨウ素化エーテルの環化によりモルホリン環を形成させることにより 得られる。化合物１５上の基Ｚにより保護されたヨードエチルアミンでの同じア ルキル化では誘導体１８を与え、このものは触媒的に一般式Ｉ［式中、ＮＲ1Ｒ2 ＝αＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2；ＸＹ＝ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ2］に該当するジアミ ノ誘導体１９に還元される。 式Ｉの化合物（式中、ＸＹは環を作らない）はスキーム２により代表される次 の方法で得られる： このシリル化αアジド１２は、ピリジン中でトシルクロライドを用いて選択的 にトシル化されて２１となり、この第１級アルコールのトシレートはヨード誘導 体２２に替えられる。この段階で、４−位における第２級アルコールはクロロア セテートにより保護されて官能化２−デオキシ糖２３を与え、このものは低温の メチレンクロライド中、ＢＦ3エーテラートを使用する通常の条件下でＤＭＥＰ Ｔ４’−ＯＺと縮合する。得られた中間体２４は、塩基性媒体中で処理したアン バーライトIRA 410樹脂を通過させることにより、クロロアセテート基を化合物 ２５へと脱保護化することができ、最終的な触媒的水素化により１段階でアジド 官能基をα３”アミノヘ還元し、４’−位のＺ官能基の脱保護、および６”炭素 のメチルへの還元により一般式Ｉ［式中、ＮＲ1Ｒ2=３”αＮＨ2；Ｘ＝ＯＨ；Ｙ ＝ＣＨ3］に該当する誘導体２６の提供を可能にする。上記で得られた中間体２ ４を室温でＤＭＦ中アジドイオンと反応させると４”−位２７でアジドアセテー トを含む３”αＮ3、６”−Ｎ3を与え、このものは前記類似の処理により４”ア ルコールへと切断され得る：Amberlite IRA 410交換樹脂を通過させるとジアジ ドアルコール２８を与える。最終的触媒還元工程によれば、一般式Ｉ［式中、Ｎ Ｒ1Ｒ2＝３”αＮＨ2；Ｘ＝ＯＨ；Ｙ＝ＣＨ2ＮＨ2）に該当するジアミノ誘導体 ２９を得ることを可能にする。この窒素化合物から形成される塩は例えば塩酸塩 であり、この窒素化合物のメタノール溶液を、予め調製したＨＣｌ性メタノール 溶液（塩形成される部位に関して化学量論的な）で処理することにより慣習的に 形成できる。結晶化塩酸塩はエチルエーテルの添加により反応媒体中に沈殿させ ることにより任意に取得できる。 次の実施例はこの合成の各種工程を説明する目的のものであり、発明を制約す ることを意図するものではない。実施例１ 一般式Ｉ：ＮＲ1Ｒ2＝βＮＨ2；ＸＹ＝ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ2 ４’−デメチル−４−Ｏ（３−アミノ−２，３−ジデオキシ−４，６−エチリデ ン−β−Ｄ−アラビノヘキソピラノシル）エピポドフィロトキシン（化合物１０ ）ステップ１ トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルカール１（５０ｇ；１８３ｍｍｏｌ）の水（４ ００ｍｌ）溶液を８０℃で３時間加熱する。次いでアジ化ナトリウム（１７．９ ｇ；２７５ｍｍｏｌ）および酢酸（３８ｍｌ；６００ｍｍｏｌ）の添加に先立ち この反応媒体を２０℃に冷却する。室温で２４時間撹拌後、この媒体を ＮａＨＣＯ3（塩）で中和する。この相を酢酸エチル(３×５００ｍｌ）で抽出す る。有機相を併合し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。これに より粗生成物２が５１ｇ得られ、直ちに次ぎのように処理する。 特性： ＴＬＣ：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／１；Ｒf＝０．４３ Ｃ10Ｈ15Ｎ3Ｏ6Ｍ＝２７３ステップ２ Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−３−アジド−２，３−ジデオキシ−４，６− ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノヘキソピラノシド ３ およびｔｅｒｔ− ブチルヂメチルシリル−３−アジド−２，３−ジデオキシ−４，６−ジ−Ｏ−ア セチル−β−Ｄ−リボヘキソピラノシド ４ ステップ１で得られた粗混合物２（１６．１ｇ；５８ｍｍｏｌ）の無水ジクロ ロメタン（２００ｍｌ）（予め０℃に冷却）溶液中にイミダゾール６ｇ（８７． ８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド１３．２４ｇ（ ８７．８ｍｍｏｌ）をアルゴン下で順次添加する。０℃で１５分間、２０℃で１ ９時間撹拌後、この反応媒体を水５００ｍｌ中に注ぐ。水相をＣＨ2Ｃｌ2（２０ ０ｍｌ）で抽出し、次いでＭｇＳＯ4上で乾燥後、有機相を減圧下で濃縮 し、残渣（１８．７ｇ）をシリカゲル上のクロマトグラフイー（シロヘキサン／ ＡｃＯＥｔ：９／１）に付する。かくして３の１０．７ｇ（シロップ；４８％） および４の４．７ｇ（シロップ；２１％）が単離される。この場合の中間フラク ションは３および４の混合物（３．３ｇ；１５％）を含む。 特性： ３ ＴＬＣ： シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ： ４／１ Ｒf=０．４５ ［α］20 D＝−１０0（ｃ＝１．４；ＣＨＣｌ3） ＭＳ：ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋ＮＨ4） Ｃ16Ｈ29Ｎ3Ｏ6ＳｉＭ＝３８７ ４ Ｒf=０．５２ ［α］20 D＝＋１０0（ｃ＝１；ＣＨＣｌ3）+ ＭＳ：ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋ＮＨ4）+ Ｃ16Ｈ29Ｎ3Ｏ6ＳｉＭ＝３８７1 ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ ＣＤＣｌ3 δ 誘導体 ３： ０．１３（３Ｈ，ｓ，ＳｉＣＨ3）；０．１４（３Ｈ， ｓ，ＳｉＣＨ3）；０．９２（９Ｈ，ｓ，ｔＢｕ）； １．７２（１Ｈ，ｍ，Ｊ2a-1＝９．５Ｈｚ，Ｊ2a-2e＝ １２．５Ｈｚ，Ｊ2a-3＝１２．５Ｈｚ，Ｈ2a） ２．０５（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ3）；２．１５（３Ｈ， ｓ，ＣＯＣＨ3）；２．２５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ2e-1＝ ＝１．５Ｈｚ，Ｊ2e-2a＝１２．５Ｈｚ，Ｊ2e-3＝ ４．５Ｈｚ，Ｈ2e）；３．５５−３．６２（２Ｈ，ｍ， Ｈ3およびＨ5）；４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ6-5＝ ２．５Ｈｚ，Ｈ6）；４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ6-5＝ ６Ｈｚ，Ｊ6-6'＝１２Ｈｚ，Ｈ6')；４．８６（１Ｈ， ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｈ4）；４．８６（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ1-2a=9．５Ｈｚ，Ｊ1-2e＝１．５Ｈｚ，Ｈ1）。 誘導体 ４： ０．１（６Ｈ，ｓ，Ｓｉ（ＣＨ3）2）；０．８８（９ Ｈ，ｓ，ｔＢｕ）；１．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ2a-2e ＝１４Ｈｚ，Ｊ2a-1＝８．５Ｈｚ，Ｊ2a-3＝３．５Ｈｚ ，Ｈ2a）；２．０３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ2e-2a＝１４ Ｈｚ，Ｊ2e-1＝２Ｈｚ，Ｊ2e-3＝４Ｈｚ，Ｈ2e）；２． ０５（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ3）；２．１３（３Ｈ，ｓ， ＣＯＣＨ3）；４．０５−４．１２（１Ｈ，ｍ，Ｈ5） ；４．１７−４．２２（３Ｈ，ｍ，Ｈ3，Ｈ6および Ｈ6'）；４．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ4-5＝９．５Ｈｚ， Ｊ4-3＝３．５Ｈｚ，Ｈ4）；５．０２（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ1-2a＝８．５Ｈｚ，Ｊ1-2e＝２Ｈｚ，Ｈ1）。ステップ３ Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−３−アジド−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ− アラビノヘキソピラノシド ５ ステップ２で得られた誘導体３（３ｇ；７．７ｍｍｏｌ）の無水メタノール（ ４０ｍｌ）溶液中に１Ｍナトリウムメトキシド（１．９ｍｌ）溶液をアルゴン下 で添加する。２０℃で１時間３０分反応後、Ｈ+樹脂（amberlite IRC 50 S）を 添加して反応媒体のｐＨを７に調整する。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で 濃縮すると５が２．２７ｇ得られる（９７％）。 特性： ＴＬＣ：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：２／１；Ｒf＝０．３６ ［α］20 D＝−２６（ｃ＝１；ＣＨＣｌ3） ＭＳ：ｍ／ｚ ３０４（Ｍ＋Ｈ）+３２１（Ｍ＋ＮＨ4）+ ｍ．ｐ．＝７０−７２℃ Ｃ12Ｈ25Ｎ3Ｏ4ＳｉＭ＝３０３ステップ４ Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−３−アジド−２，３−ジデオキシ−４，６− Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−アラビノヘキソピラノシド （６） アセトアルデヒドジエチルアセタール０．９４ｍｌ（６．６ｍｍｏｌ）および 次いでパラ−トルエンスルホン酸１５ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を、ステップ３ で得られた５（０．２０ｇ；０．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液 中に添加する。この反応媒体を室温で１時間撹拌し、次いで酢酸エチル（２０ｍ ｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液（ｐＨ＝９）（２０ｍｌ）に続いて水（ ２０ｍｌ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮す るど粗生成物０．２５ｇが得られる。シリカゲル精製（シクロヘキサン／ ＡｃＯＥｔ：９５／５）により純粋な６の０．１９ｇ（８６％）が単離される。 特性： ＴＬＣ：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：７／３；Ｒf＝０．８９ ［α］20 D＝−１９（ｃ１．１，ＣＨＣｌ3） ＭＳ：ｍ／ｚ ３４７（Ｍ＋ＮＨ4）+ Ｃ14Ｈ27Ｎ3Ｏ4ＳｉＭ＝３２９ Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ５１．０４ ８．２６ １２．７５ 測定値 ５１．６４ ８．４３ １２．５１ステップ５ Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−３−アミノ−２，３−ジデオキシ−４，６− Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−アラビノヘキソピラノシド （７） ステップ４で得られた６（２ｇ；６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０ｍｌ）溶液 中にトリエチルアミン５０μｌおよび次いで１０％パラジウム（カーボン上）０ ．５ｇを添加する。この反応媒体を水素雰囲気（大気圧）下に置く。室温で６時 間撹拌後、触媒を濾別し、有機相を減圧下で濃縮すると純粋な７の１．８２ｇ（ ９８％）を与える。 特性： ＴＬＣ：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／１；Ｒf＝０．２３ ［α］20 D＝−２８°（ｃ１．３，ＣＨＣｌ3） ＭＳ：ｍ／ｚ ３０４（Ｍ＋Ｈ）+ Ｃ14Ｈ29ＮＯ4ＳｉＭ＝３０３ステップ６ Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−３−アミノベンジルオキシカルボニル−２， ３−ジデオキシ−４，６−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−アラビノヘキソピラノシド （８） ステップ５で得たアセタール７（１．８２ｇ；６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメ タン（３０ｍｌ）および無水トリメチルアミン（１．２７ｍｌ；９．１ｍｍｏｌ ）混合液（予め０℃に冷却）中にベンジルオキシカルボニルクロライド （１．１２ｍｌ；７．８８ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加する。８時間撹拌後、 この反応媒体を水１００ｍｌ中に注ぎ、水相をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）で抽出 し、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマ トグラフイー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：６／１および４／１）で精製する と８の１．９ｇが単離する（７２％）。 特性： ＴＬＣ：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／１；Ｒf＝０．６４ ［α］20 D＝−２７° （ｃ１．１４，ＣＨＣｌ3） ＭＳ：ｍ／ｚ ４３８（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ．ｐ．＝１０２℃ Ｃ22Ｈ35ＮＯ6ＳｉＭ＝４３７ Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６０．３８ ８．０６ ３．２０ 測定値 ６０．２７ ８．１０ ３．２９ステップ７ ４’−ベンジルオキシカルボニルエピポドフィロトキシン ３−アミノベンジル オキシカルボニル−２，３−ジデオキシ−４，６−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−ア ラビノヘキソピラノシド （９） ステップ６で得られる糖 ８（２．０ｇ；４．５７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロ メタン（１００ｍｌ）溶液中にテトラブチルアンモニウムフルオライド（１．１ Ｍ ＴＨＦ溶液；５．５ｍｍｏｌ）の５．０６ｍｌを添加する。ＴＬＣ（２時間 撹拌）により８の完全消失が観測されたら、この反応媒体を−２０℃に冷却する 。ＤＭＥＰＴ４’−ＯＺ（２．５７ｇ；４．８ｍｍｏｌ）および次いでＢＦ3・ Ｅｔ2Ｏの８．４４ｍｌ（６８．６ｍｍｏｌ）を順次添加する。−２０℃で１時 間撹拌後、この反応媒体を飽和ＮａＨＣＯ3溶液２００ｍｌ（ＮａＨＣＯ3塩の添 加）（ｐＨ＝９）中に注ぐ。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、 次いで粗残渣（６．２ｇ）をシリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン：９８／２、次 いで９７／３）上のクロマトグラフイーに付すと、９（２．１ｇ；５４％）を与 える。 特性： ＴＬＣ：ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン：９２／８；Ｒf＝０．６１ ［α］20 D＝−７４°（ｃ＝１．１；ＣＨＣｌ3） ＭＳ：ｍ／ｚ ８５７（Ｍ＋ＮＨ4）+ ｍ．ｐ．＝１７５℃ Ｃ45Ｈ45ＮＯ15ＳｉＭ＝８３９ Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６４．３６ ５．４０ １．６７ 測定値 ６４．２１ ５．３０ １．５８ステップ８ トリエチルアミン３０μｌおよび１０％パラジウム（カーボン上）１５０ｍｇ を９（０．２８ｇ；０．３３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍｌ）溶液中に添加 する。この反応媒体を水素雰囲気（大気圧）下に置く。室温で１時間３０分撹拌 後、触媒を濾別し、有機相を減圧下で濃縮し、シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯ Ｈ：９７／３および次いで９５／５）上でのクロマトグラフイーを行なうと純粋 化合物１０の１７２ｍｇ（９０％）が得られる。（ＣＨ2Ｃｌ2／ペンタンから再 結晶）。 特性： ＴＬＣ：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９５／５；Ｒf＝０．３１ ［α］20 D＝−１２０° （ｃ＝１．０５；ＣＨＣｌ3） ＭＳ：ｍ／ｚ ５９４（Ｍ＋Ｎａ）+６１０（Ｍ＋Ｋ）+ ｍ．ｐ．＝２１９℃ Ｃ29Ｈ33ＮＯ11Ｍ＝５７１ Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６０．９４ ５．８２ ２．４５ 測定値 ６０．４５ ５．７８ ２．５８1 Ｈ ＮＭＲ３００ＭＨｚ ＣＤＣｌ3δ１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＣＨ3 −ＣＨ）；１．５１（１Ｈ，ｍ，Ｈ2"a）；２．０５（１Ｈ，ｍ，Ｈ2"e）；２ ．８８（１Ｈ，ｍ，Ｈ3）；３．０２（２Ｈ，ｍ，Ｈ3"およびＨ4"）；３．２８ （１Ｈ，ｍ，Ｊ2-1＝５．２Ｈｚ，Ｈ2）；３．３０（１Ｈ，ｍ，Ｈ5"）；３．５ ７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｈ6"a）；３．７５（６Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3）；４． １５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｈ6"e）； ４．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｈ11a）；４．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈ ｚ，Ｈ11b）；４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｈ1）；４．７５（１Ｈ， ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｈ7"）；４．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｈ1" ）；４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，Ｈ4）；５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｏ ＣＨAＯ）；６．００（１Ｈ，ｄ，ＯＣＨBＯ）；６．２４（２Ｈ，ｓ，Ｈ2およ びＨ6'）；６．５５（１Ｈ，ｓ，Ｈ8）；６．７５（１Ｈ，ｓ，Ｈ5）。塩酸塩の調製 このアミン１０（６１ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（６ｍ ｌ）溶液中に０．０９８Ｍ ＨＣｌ性メタノール溶液（１．０９ｍｌ； ０．１０６ｍｍｏｌ）を添加する。この反応媒体を１０分間撹拌する。エーテル （２０ｍｌ）を添加すると所望する生成物が沈殿する。１０の塩酸塩５６ｍｇ（ ８６％）が回収される。 特性： ｍ．ｐ．＝２３０℃ Ｃ29Ｈ32ＮＯ11ＣｌＭ＝６０６ 溶解性テスト：水０．３ｍｌ中２．５６ｍｇ Ｃ＝０．０１４Ｍ実施例２ 一般式Ｉ（ＮＲ1Ｒ2＝βＮＭｅ2；ＸＹ＝ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ2） ４’−デメチル−４−Ｏ（３−ジメチルアミノ−２，３−ジデオキシ−４，６− エチリデン−β−Ｄ−アラビノヘキソピラノシル）エピポドフイロトキシン（化 合物１１） １０（０．１９ｇ；０．３３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１５ｍｌ）溶 液中にホルムアルデヒド（１３．５μｌ）およびナトリウムシアノボロヒドライ ド（８５ｍｇ）を順次添加する。室温で４５分間撹拌後、これらの同一試薬を加 えて反応を４５分間継続する。反応媒体をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）で希釈し、 水（４０ｍｌ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する 。残渣をシリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９７／３）上でのクロマトグラフ イーに付すると１１が１０１ｍｇ（５１％）得られる。 特性： ＴＬＣ：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９５／５；Ｒf＝０．４ ［α］20 D＝−１２１°（ｃ＝１；ＣＨＣｌ3） ＭＳ：ｍ／ｚ ６００（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ．ｐ．＝２７０℃ Ｃ31Ｈ37ＮＯ11Ｍ＝５９９1 ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ ＣＤＣｌ3δ１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＣＨ3 −ＣＨ）；１．５５（１Ｈ，ｍ，Ｈ2"a）；１．９６（１Ｈ，ｍ，Ｈ2"a）；１． ９６（１Ｈ，ｍ，Ｈ2"e）；２．３３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3−Ｎ）；２．９１−２． ８２（１Ｈ，ｍ，Ｈ3）；２．９１−２．８２（１Ｈ，ｍ，Ｈ3"）；３．３５− ３．２５（１Ｈ，ｍ，Ｈ5"）；３．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ4"-5"＝９Ｈｚ，Ｊ4"-3" ＝９Ｈｚ，Ｈ4"）；３．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ6"a-5"＝１０Ｈｚ，Ｊ6"a-6"e＝１ ０Ｈｚ，Ｈ6"a）；３．７５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3Ｏ）：４．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ6"e-5" ＝５Ｈｚ，Ｊ6"e-6"a＝１０Ｈｚ，Ｈ6"e）；４．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ9b-9 a ＝９Ｈｚ，Ｊ9b-3＝８Ｈｚ，Ｈ9b）；４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ9a-9b＝９Ｈｚ ，Ｊ9a-3＝１０．５Ｈｚ，Ｈ9a）；４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ1-2＝５．２Ｈｚ， Ｈ1）；４．７４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＣＨ−ＣＨ3；４．８２（１Ｈ，ｄｄ ，Ｊ1"-2"a＝９．５Ｈｚ，Ｊ1"-2"e＝２Ｈｚ，Ｈ1"）；４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ4-3 ＝３．２Ｈｚ，Ｈ4）；５．９７（１Ｈ，ｄ，ＯＣＨAＯ）；６．００（１Ｈ ，ｄ，ＯＣＨBＯ）；６．２５（２Ｈ，ｓ，Ｈ2およびＨ6'）；６．５５（１Ｈ， ｓ，Ｈ8）；６．７６（１Ｈ，ｓ，Ｈ5）。塩酸塩の調製 アミン１１（１０１ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（７ｍｌ ）溶液中に０．０９８Ｍ塩化水素性メタノール（１．７２ｍｌ；０．１７ ｍｍｏｌ）溶液を添加する。この反応媒体を１０分間撹拌する。エーテル（２０ ｍｌ）を添加すると所望生成物が沈殿し、１１の塩酸塩８６ｍｇ（８１％）が回 収される。 特性： ｍ．ｐ．＝１９９℃ Ｃ31Ｈ33ＮＯ11ＣｌＭ＝６３５ 溶解性テスト：水０．１ｍｌ中２．５ｍｇ Ｃ＝０．０３８Ｍ実施例３ −般式Ｉ：ＮＲ1Ｒ2＝α−ＮＨ2；ＸＹ＝ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ2 ４’−デメチル−４−Ｏ−（３−アミノ−２，３−ジデオキシ−４，６−エチリ デン−β−Ｄ−リボヘキソピラノシル）エピポドフイロトキシン（化合物１９）ステップ１ Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−３−アジド−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ− リボヘキソピラノシド（化合物１２） 化合物４を使用する以外は実施例１のステップ３と同様の方法で化合物１２が 得られ、このものは直接ステップ２に使用する。ステップ２ Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−３−アジド−２，３−ジデオキシ−４，６− Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−リボヘキソピラノシド （１３） アセトアルデヒドジエチルアセタール１．１ｍｌ（８ｍｍｏｌ）および次いで カンフアースルホン酸５２ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を、ステップ１で得られた １２（０．２５ｇ；０．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１０ｍｌ溶液中に添加す る。反応媒体を室温で９時間撹拌し、次いで酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈後、 炭酸水素ナトリウム（ｐＨ＝９）および次いで水（３０ｍｌ）で洗浄する。有機 相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、粗生成物０．３ｇを与える。 シリカゲル（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１５／１）上で精製すると、純粋な １３の０．１５ｇが単離する（５５％）。 特性： ＴＬＣ：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：４／１；Ｒf＝０．７７ ［α］20 D＝−３５°（ｃ＝１．１；ＣＨＣｌ3） Ｃ14Ｈ27Ｎ3Ｏ4ＳｉＭ＝３２９ステップ３ ４’−ベンジルオキシカルボニルエピポドフイロトキシン ３−アジド−２，３ −ジデオキシ−４，６−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−リボヘキソピラノシド（化合 物１４） 第１合成ルート： ＤＭＥＰＴ４’−ＯＺ（４３８ｍｇ；０．８２ｍｍｏｌ）、ステップ２で得た １３（２７０ｍｇ；０．８２ｍｍｏｌ）、およびモレキュラーシーブ４Ａ（１． ５ｇ）の−４０℃に冷却した無水ジクロメタン（３０ｍｌ）中の混合物中にトリ メチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＯＴｆ）（４４６μｌ； ２．４６ｍｍｏｌ）を添加した。−４０℃で１時間１５分反応後、トリエチルア ミン（３４２μｌ）で反応媒体を中和し、濾過し飽和ＮａＣｌ（２０ｍｌ）溶液 で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、次いでこの粗残 渣をシリカゲル（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：６５／３５）上でのクロマトグ ラフイーにより１４（２６０ｍｇ；４５％）が得られる。 第２合成ルート： ＤＭＥＰＴ４’ＯＺ（１．８５ｇ；３．４６ｍｍｏｌ）と、−１５℃に冷却し た無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の、ステップ２で得られた１３（１．２ ０ｇ；３．６４ｍｍｏｌ）との混合物中にボロントリフルオライドエーテレート （ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ）（４２５μｌ；３．４６ｍｍｏｌ）を添加する。−１５℃で ２時間反応後、反応媒体をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）で希釈し、次いで飽和Ｎａ ＨＣＯ3（２００ｍｌ）中に注ぐ。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮 し、次いでこの粗残渣（２．９ｇ）をシリカゲル（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ：６５／３５）上のクロマトグラフイーにより１４（１．１９ｇ；４７％）が得 られる。（Ｅｔ2Ｏ／ヘキサンから再結晶）。 特性： ＴＬＣ：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：６／４；Ｒf＝０．４１ シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：６５／３；Ｒf＝０．２７ ［α］20 D＝−１０５°（ｃ＝１０５；ＣＨＣｌ3） ＭＳ：ｍ／ｚ ７４９（Ｍ＋ＮＨ4）+ ｍ．ｐ．＝１３９℃ Ｃ37Ｈ37Ｎ3Ｏ13Ｍ＝７３１ステップ４ エピポドフイロトキシン ３−アミノ−２，３−ジデオキシ−４，６−Ｏ−エチ リデン−β−Ｄ−リボヘキソピラノシド １５ エタノール（１０ｍｌ）および酢酸エチル（５ｍｌ）混合物中の、ステップ３ で得られる１４（１１０ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）溶液中にトリエチルアミン（ ２０μｌ）および次いで１０％パラジウム２０ｍｇ（カーボン上）を添加する。 反応媒体を水素雰囲気（大気圧）中に置く。室温で２時間撹拌後、触媒を濾過し て除き、有機相を減圧下で濃縮し、次いでシリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ： ９７／３）上のクロマトグラフイーに付すと純粋な１５の６３ｍｇ（７２％）得 られる。 特性： ＴＬＣ：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９５／５；Ｒf＝０．３９ ［α］20 D＝−１００°（ｃ＝１．０５；ＣＨＣｌ3） ＭＳ：ｍ／ｚ ５７２（Ｍ＋１）５８９（Ｍ＋ＮＨ4）+ ｍ．ｐ．＝２１７℃ Ｃ29Ｈ33ＮＯ11Ｍ＝５７１1 ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ ＣＤＣｌ3δ：１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＣＨ3 −ＣＨ）；１．７３（１Ｈ，ｍ，Ｈ2"a）；１．９０（１Ｈ，ｍ，Ｈ2"e）；２ ．８３（１Ｈ，ｍ，Ｈ3）；３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ2-1＝５．２Ｈｚ，Ｊ2-3 ＝１４Ｈｚ，Ｈ2）；３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ4"-3"＝９．５Ｈｚ，Ｊ4"-5"＝ ３．５Ｈｚ，Ｈ4"），３．７４（６Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3）；３．４９−３．６０（ ２Ｈ，ｍ，Ｈ3"およびＨ6"）；３．９４−４．０２（１Ｈ，ｍ，Ｈ5"）；＝４． １０−４．２０（２Ｈ，ｍ，Ｈ6"およびＨ11b）；４．４２（１Ｈ，ｄｄ，−Ｊ1 1a-3 ＝９Ｈｚ，Ｌ11a-11b＝９．５Ｈｚ，Ｈ11a），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ1-2 ＝５．２Ｈｚ，Ｈ1）；４．７８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｈ7"）；４．９１（ １Ｈ，ｄ，Ｊ4-3＝３．４Ｈｚ，Ｈ4）；５．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1"-2"e＝２Ｈ ｚ，Ｊ1"-2"a＝９Ｈｚ，Ｈ1"）；５．９３（１Ｈ，ｓ，ＯＣＨAＯ）；５．９７ （１Ｈ，ｓ，ＯＣＨBＯ）；６．２５（２Ｈ，ｓ，Ｈ2'およびＨ6'）；６．５１ （１Ｈ，ｓ，Ｈ8）；６．８６（１Ｈ，ｓ，Ｈ5）。塩酸塩の調製 ステップ４で得られるアミン１５（５０ｍｇ；０．０８７ｍｍｏｌ）中に０． ０９８Ｍ ＨＣｌ性メタノール溶液（０．０８７ｍｍｏｌ）８９０μｌを添加す る。１０分間撹拌後、エーテル（１０ｍｌ）を添加し濾過すると、結晶すなわち 塩酸塩（５２ｍｇ、９８％）が得られる。 特性： ｍ．ｐ．＝１７５℃ Ｃ29Ｈ34ＮＯ11ＣｌＭ＝６０７ 溶解性のテスト；水０．２ｍｌ中２．２ｍｇ Ｃ＝０．０２Ｍ実施例４ 一般式Ｉ：ＮＲ1Ｒ2＝α−ＮＭｅ2；ＸＹ＝ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ2 ４’−デメチル−４−Ｏ（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２，３−ジデオキシ− ４，６−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−リボヘキソピラノシル）エピポドフイロトキ シン ２０ 実施例３のステップ４で得られる１５（２９ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ）のアセ トニトリル（１ｍｌ）溶液中に、ホルムアルデヒド（１０．３μｌ）およびナト リウムシアノボロヒドライド（１２ｍｇ）を添加する。室温で２時間撹拌後、反 応媒体をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）で洗浄する。有機相 をＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。この残渣を再度同一条件下で反応 物（the reaction）に添加し、シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９７／３） 上で同様にクロマトグラフイーで同じ処理すると２０の２９ｍｇ（９５％）が得 られる。 特性： ＴＬＣ：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９５／５；Ｒf＝０．５ ［α］20 D＝−８５°（ｃ＝１．０６；ＣＨＣｌ3） ＭＳ：ｍ／ｚ ６００（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ．ｐ．＝１４０℃ Ｃ31Ｈ37ＮＯ11Ｍ＝５９９1 Ｈ ＮＭＲ３００ＭＨｚＣＤＣｌ3δ：１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）；１ ．５５（１Ｈ，ｍ，Ｈ2"a）；２．２０（１Ｈ，ｍ，Ｈ2"e）；２．３６（３Ｈ， ｓ，ＣＨ3Ｎ）；２．６２（１Ｈ，ｍ，２．６２，Ｈ3"）；２．８５（１Ｈ，ｍ ，Ｈ3）；３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ2-1＝５．２Ｈｚ，Ｊ2-3＝１４Ｈｚ，Ｈ2） ；３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ4"-3＝３Ｈｚ，Ｊ4"-3"＝９Ｈｚ，Ｈ4"）；３．６ １（１Ｈ，ｔ，Ｊ6"a-6"e：１０Ｈｚ，Ｊ6"a-5"＝１０Ｈｚ，Ｈ6"a）；３．７５ （３Ｈ，ｓ，ＣＨ3Ｏ）；４．２２−４．０２（１Ｈ，ｍ， Ｈ5"）；４．２２−４．０２（１Ｈ，ｍ，Ｈ6"e）；４．２２−４．０２（１Ｈ ，ｍ，Ｈ9b）；４．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ9a-9b＝９Ｈｚ，Ｊ9b-3＝１０．５Ｈ ｚ，Ｈ9b）；４．６２−４．５７（１Ｈ，ｍ，Ｊ1-2＝５．２Ｈｚ，Ｈ1）；４． ６２−４．５７（３Ｈ，ｍ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＣＨ−ＣＨ3）；４．８８（１Ｈ，ｄ ，Ｊ4-3＝３．４Ｈｚ，Ｈ4）；５．９６（１Ｈ，ｄ，ＯＣＨAＯ）；５．９８（ １Ｈ，ｄ，ＯＣＨBO）;６．２５（２Ｈ，ｓ，Ｈ2およびＨ6'）；６．５２（１Ｈ ，ｓ，Ｈ8）；６．８０（１Ｈ，ｓ，Ｈ5）。塩酸塩の調製 アミン２０（５９ｍｇ；０．１ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２ｍｌ）（１ｍ ｌ；０．１ｍｍｏｌ）溶液中に０．０９８Ｍ ＨＣｌ性メタノール溶液を添加す る。反応媒体を１０分間撹拌する。エーテル（２０ｍｌ）を添加して所望生成物 を沈殿させると結晶として３３ｍｇ（５３％）が回収される。 特性： ｍ．ｐ．＝１５０℃ Ｃ31Ｈ38ＮＯ11ＣｌＭ＝６３５ 溶解性のテスト：水０．１ｍｌ中２．６ｍｇ Ｃ＝０．０４Ｍ実施例５ 一般式Ｉ＝ＮＲ1Ｒ2＝α−ＮＨＣＨ2ＣＮ；ＸＹ＝ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ2 ４’−デメチル−４−Ｏ−（３−シアノメチルアミノ−２，３−ジデオキシ−４ ，６−エチリデン−β−Ｄ−リボヘキソピラノシル）エピポドフイロトキシン（ 化合物１６） 実施例３のステップ４で得られる１５（１２０ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）のジ エチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液中にトリエチルアミン２００μｌ（１．４７ ｍｍｏｌ）および次いでヨードアセトニトリル１００μｌ（１．４７ｍｍｏｌ） を添加する。反応媒体を室温で２０時間撹拌し、次いで酢酸エチル（３０ｍｌ） で希釈後、水（４×３０ｍｌ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、減 圧下で濃縮し、シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン：９２／８）上のクロマトグ ラフイーにより純粋な１６の７１ｍｇを与える（５５％）。 特性： ＴＬＣ：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９５／５；Ｒf＝０．２５ ［α］20 D＝−８６°（ｃ＝０．８０；ＣＨＣｌ3） ＭＳ：ｍ／ｚ ６１１（Ｍ＋Ｈ）+６２８（Ｍ＋ＮＨ4）+ Ｃ31Ｈ34Ｎ2Ｏ11Ｍ＝６１０1 Ｈ ＮＭＲ３００ＭＨｚＣＤＣｌ3δ：１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＣＨ3 ＣＨ）；１．６９（１Ｈ，ｍ，Ｊ2"a-1＝９．５Ｈｚ，Ｊ2"-a-2"e＝１３Ｈｚ， Ｊ2"a-3＝３Ｈｚ，Ｈ2"a）；１．９３（１Ｈ，ｍ，Ｈ2"e）；２．８６（１Ｈ， ｍ，Ｈ3）；３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ2-1＝５．２Ｈｚ，Ｊ2-3＝１４Ｈｚ，Ｈ2 ）；３．５１−３．５６（２Ｈ，ｍ，Ｈ4"およびＨ6"a）；３．５６（２Ｈ，ｍ ，ＣＨ2ＣＮ）；３．７６（６Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3）；３．８８（１Ｈ，ｍ，Ｈ5"） ；４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ11a-3＝８Ｈｚ，Ｊ11a-11b＝１０Ｈｚ，Ｈ3"およびＨ11b ）；４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ6a"-6"b＝１０Ｈｚ，Ｊ6"b-5"＝５Ｈｚ，Ｈ6" b ）；４．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ11a-3＝９Ｈｚ，Ｊ11a-11b＝１０Ｈｚ，Ｈ11a） ；４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ1-2＝５．３Ｈｚ，Ｈ1）；４．７５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝ ５Ｈｚ，Ｈ7"）；４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ4-3＝３．３Ｈｚ，Ｈ4）；５．１７（ １Ｈ，ｄｄ，Ｊ1"-2"c＝２Ｈｚ，Ｊ1"-2"a＝９．５Ｈｚ，Ｈ1"）；５．９９（１ Ｈ，ｓ，ＯＣＨAＯ）；６．００（１Ｈ，ｓ，ＯＣＨBＯ）；６．２５（２Ｈ，ｓ ，Ｈ2およびＨ6'）；６．５４（１Ｈ，ｓ，Ｈ8）；６．７９（１Ｈ，ｓ，Ｈ5） 。実施例６ 一般式Ｉ＝ＮＲ1Ｒ2＝α−モルホリノ；ＸＹ＝ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ2 ４’−デメチル−４−Ｏ−（３−Ｎ−モルホリノ−２，３−ジデオキシ−４，６ −エチリデン−β−Ｄ−リボヘキソピラノシル）エピポドフイロトキシン（化合 物１７） 実施例３のステップ４で得られる１５（６０ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）のジメ チルホルムアミド（２ｍｌ）溶液中にトリエチルアミン５８μｌ（０．４２ｍｍ ｏｌ）および次いでジヨードエチルエーテル５１２ｍｇ（１．５７ｍｍｏｌ）を 添加する。この反応媒体を９６時間室温暗所で撹拌し、次いで酢酸エチル３０ｍ ｌで希釈し、水洗（４×３０ｍｌ）する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、シリ カゲル（ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン：９２／８）上でのクロマトグラフイーにより純 粋な１７の４６ｍｇ（６８％）を与える。 特性： ＴＬＣ：ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン：９２／８；Ｒf＝０．３１ ［α］20 D＝−９８°（ｃ＝１．０４；ＣＨＣｌ3） Ｃ33Ｈ39ＮＯ12Ｍ＝６４１1 Ｈ ＮＭＲ３００ＭＨｚＣＤＣｌ3δ：１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＣＨ3 ＣＨ）；１．５５（１Ｈ，ｍ，Ｊ2"a-1"＝９．５Ｈｚ，Ｊ2"a-2"e＝１３Ｈｚ， Ｊ2"a-3"＝３Ｈｚ，Ｈ2"a）；２．１５（１Ｈ，ｍ，Ｈ2"e）；２．８４−２．９ ０（５Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＮおよびＨ3）；２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ3"-4"＝３Ｈｚ ，Ｊ3"-2"a＝３Ｈｚ，Ｊ3"-2"e＝３Ｈｚ，Ｈ3"）；３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ2- 1 ＝５．２Ｈｚ，Ｊ2-3＝１４Ｈｚ，Ｈ2）；３．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ6"a-6"b＝１ ２Ｈｚ，Ｊ6"a-5"＝１２Ｈｚ，Ｈ6"a）：３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ3"-4"＝３Ｈ ｚ，Ｊ4"-5"＝９Ｈｚ，Ｈ4"）；３．６６−３．７６（１０Ｈ，ｍ，ＯＣＨ3およ びＯＣＨ2）；４．０８−４．１６（２Ｈ，ｍ，Ｈ5"およびＨ6"b）；４．２０（ １Ｈ，ｔ，Ｊ11a-3＝８Ｈｚ，Ｊ11a-11b＝９Ｈｚ，Ｈ11a）；４．４３（１Ｈ， ｄｄ，Ｊ11b-3＝９Ｈｚ，Ｊ11b-11a＝９Ｈｚ，Ｈ11b）；４．５７−４．６２（ ２Ｈ，ｍ，Ｈ1およびＨ7"）；４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ4-3＝３．４Ｈｚ，Ｈ4） ；５．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1"-2"e ＝２Ｈｚ，Ｊ1"-2"a＝９．５Ｈｚ，Ｈ1"）；５．９７（１Ｈ，ｓ，ＯＣＨAＯ） ；６．００（１Ｈ，ｓ，ＯＣＨBＯ）；６．２５（２Ｈ，ｓ，Ｈ2およびＨ6'）； ６．５４（１Ｈ，ｓ，Ｈ8）；６．７３（１Ｈ，ｓ，Ｈ5）。実施例７ 一般式Ｉ＝ＮＲ1Ｒ2＝α−ＮＨ2（ＣＨ2）2ＮＨ2；ＸＹ＝ ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ2 ４’−デメチル−４−Ｏ（３−（２−アミノエチルアミノ）−２，３−ジデオキ シ−４，６−エチリデン−β−Ｄ−リボヘキソピラノシル）エピポドフイロトキ シン １８ 実施例３のステップ４で得られる１５（１７３ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）のジ メチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液中にトリエチルアミン（１２７μｌ；０． ９１ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンジルオキシカルボニル−２−ヨードエチルアミン （０．２８ｇ；０．９１ｍｍｏｌ）を添加する。この反応媒体を室温で５日間撹 拌し、次いで水（３０ｍｌ）で希釈する。酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出後、水 （５×２０ｍｌ）で洗浄し，有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、 次いでシリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９７／３）上でのクロマトグラフイ ーにより純粋な１８の１５５ｍｇを与える（６８％）。 特性： ＴＬＣ：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９５／５；Ｒf＝０．７０ ［α］20 D＝−７４°（ｃ＝１．１７；ＣＨＣｌ3） ＭＳ：ｍ／ｚ ７４９（Ｍ＋Ｈ）+ Ｃ39Ｈ44Ｎ2Ｏ13Ｍ＝７４８ これを次の脱ベンジル化ステップに使用する： １８（０．１５ｇ；０．２０ｍｍｏｌ）の酢酸エチルおよびエタノール（１０ ｍｌ、１／１）混合物溶液中にトリエチルアミン（３０μｌ）および１０％パラ ジウム（（カーボン）上）０．１ｇを添加する。この反応媒体を水素雰囲気（大 気圧）下に置く。 大気圧、水素存在下、室温で１時間３０分撹拌後、濾過により触媒を除去し、 有機相を減圧下で濃縮、シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（ＮＨ3）：９７／ ３）上でのクロマトグラフイーにより１９が１０７ｍｇ（８４％）得られる。 特性： ＴＬＣ：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（ＮＨ3）：９５／５；Ｒf＝ ０．２２ ［α］20 D＝−７７°（ｃ＝１；ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝１３０℃ Ｃ31Ｈ38ＮＯ11Ｍ＝６１４1 Ｈ ＮＭＲ３００ＭＨｚＣＤＣｌ3δ：１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，）； １．５５（１Ｈ，ｍ，Ｈ2"a）；２．１５（１Ｈ，ｍ，Ｈ2"e）；２．３３（３Ｈ ，ｍ，ＮＨ2およびＮＨ、交換可能）；２．８４−２．９０（５Ｈ，ｍ，ＣＨ2− ＮおよびＨ3）；３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ3"-4"＝３Ｈｚ，Ｊ3"-2"a＝３Ｈｚ， Ｊ3"-2"e＝３Ｈｚ，Ｈ3"）；３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ2）；３．４８（１Ｈ， ｔ，Ｊ6"a-6"b＝１２Ｈｚ，Ｊ6"a-5"＝１２Ｈｚ，Ｈ6"a）；３．５７（１Ｈ，ｄ ｄ，Ｊ4"-3"＝３Ｈｚ，Ｊ4"-5"＝９Ｈｚ，Ｈ4"）；３．７５（６Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3 ）；４．０８−４．１６（２Ｈ，ｍ，Ｈ5"およびＨ6"b）；４．２０（１Ｈ，ｔ ，Ｊ11b-3：８，Ｊ11b-11a：９Ｈｚ，Ｈ11b）；４．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ11a-3 ＝９Ｈｚ，Ｊ11a-11b＝９Ｈｚ，Ｈ11a）；４．５７−４．６２（２Ｈ，ｍ，Ｈ1 およびＨ7"）；４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ4-3＝３．４Ｈｚ，Ｈ4）；５．２０（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ1"-2"e＝２Ｈｚ，Ｊ1"-2"a＝９．５Ｈｚ，Ｈ1"）；５．９７および ６．００（２Ｈ，ｄ，ＯＣＨ2Ｏ）；６．２５（２Ｈ，ｓ，Ｈ2およびＨ6'）；６ ．５４（１Ｈ，ｓ，Ｈ8）；６．７３（１Ｈ，ｓ，Ｈ5）。塩酸塩の調製 このジアミン１９（６４ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）の無水メタノール（３ｍｌ ）溶液中に０．０９８Ｍ 塩化水素性メタノール溶液（２．１３ｍｌ；０．２１ ｍｍｏｌ）を添加する。この反応媒体を１０分間撹拌する。エーテル（２０ｍｌ ）添加により所望生成物を沈殿させると、５０ｍｇ（７３％）の塩酸塩が回収さ れる。 特性： ｍ．ｐ．＝１７０℃ Ｃ31Ｈ39Ｎ2Ｏ11Ｃｌ2Ｍ＝６４９ 溶解性のテスト：水０．０５ｍｌ中２．０ｍｇ Ｃ＝０．０６Ｍ実施例８ 一般式Ｉ＝ＮＲ1Ｒ2＝α−ＮＨ2；Ｘ＝ＯＨ；Ｙ＝ＣＨ3 ４’−デメチル−４−Ｏ（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−β−Ｄ−リ ボヘキソピラノシル）エピポドフイロトキシン（化合物２６）ステップ１ Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−３−アジド−２，３−ジデオキシ−６−Ｏ− トシル−β−Ｄ−リボヘキソピラノシド ２１ 実施例３のステップ１で得られるジオール１２（２．０６ｇ；６．７９ ｍｍｏｌ）の溶液（予め０℃に冷却）中にトシルクロライド（１．５５ｇ；８． １５ｍｍｏｌ）ピリジン（１０ｍｌ）溶液を滴下する。同温で１時間、２０℃で １８時間撹拌後、反応媒体をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、有機相を 水洗（２×１００ｍｌ）し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣を シリカゲル（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：８／２）上で精製する。２１の２． ０２ｇ（６５％）を与える。 特性： ＴＬＣ：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：２／１；Ｒf＝０．４６ ＭＳ：ｍ／ｚ ４７５（Ｍ＋Ｈ）+ Ｃ19Ｈ31Ｎ3Ｏ6ＳＳｉＭ＝４５７ステップ２ Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−３−アジド−６−ヨード−２，３−６−トリ デオキシ−β−Ｄ−リボヘキソピラノシド２２ ステップ１で得られる化合物２１（２．０２ｇ；４．４２ｍｍｏｌ）のアセト ン（１２０ｍｌ）溶液を還流下、ヨウ化ナトリウム（２．６５ｇ；１７．６８ｍ ｍｏｌ）の存在下、７２時間加熱する。冷却後、この反応媒体を減圧下で濃縮し （３０ｍｌ）、次いでジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈する。チオ硫酸ナト リウム１０％水溶液で洗浄後、ＭｇＳＯ4上で乾燥、減圧下で蒸発し、残渣をシ リカ（シロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：８／２）で精製すると２２が１．５ｇ（８２ ％）得られる。 特性： ［α］20 D＝−３０°（ｃ＝１．０６；ＣＨＣｌ3） ＭＳ：ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋ＮＨ4）+ Ｃ12Ｈ24Ｎ3Ｏ3ＩＳｉＭ＝４１３ Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ３４．８７ ５．８１ １０．１７ 測定値 ３５．０７ ５．７６ １０．２５ステップ３ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−３−アジド−６−ヨード−４−Ｏ−クロロア セチル−２，３，６−トリデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソピラノシド（化合物２ ３） 先行ステップで得られる２２（１．０３ｇ；２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタ ン（２０ｍｌ）およびピリジン（４０４μｌ；５ｍｍｏｌ）混合物溶液中にクロ ロアセチルクロライド（３９６ｍｌ；５ｍｍｏｌ）を添加する。−１０℃で１時 間撹拌後、反応媒体をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）で希釈し、水洗（３×２０ｍｌ） する。常法処理に続いてシリカ（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１０／１）上の クロマトグラフイーにより化合物２３が１．１ｇ（９０％）得られる。 特性： ［α］20 D＝−１４°（ｃ＝１．０３；ＣＨＣｌ3） ＭＳ：ｍ／ｚ ５０７（Ｍ＋ＮＨ4）+ Ｃ14Ｈ25Ｎ3Ｏ4ＣｌＩＳｉＭ＝４８９ Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ３４．３５ ５．１１ ８．５９ 測定値 ３４．６９ ５．１６ ８．２２ステップ４ ４’−デメチル−４−Ｏ（３−アジド−６−ヨード−２，３，６−トリデオキシ −β−Ｄ−リボヘキソピラノシル）エピポドフイロトキシン（化合物２４） 先行ステップから得られる２３（１ｇ；２．０４ｍｍｏｌ）とＤＭＥＰＴ４’ −ＯＺ（１ｇ；１．８５ｍｍｏｌ）との混合物の無水ジクロロメタン（１００ｍ ｌ）（予め−１５℃に冷却）液中にボロントリフルオライドエーテレート（ＢＦ3 ・Ｅｔ2Ｏ）（４５５μＬ；３．７ｍｍｏｌ）を添加する。５時間（−１５℃→ ０℃）反応後、反応媒体をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）で希釈し、次いで飽和Ｎａ ＨＣＯ3溶液（２００ｍｌ）中に注ぐ。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で 濃縮する。粗残渣をシリカゲル（シクロヘキサン／Ａｃ０Ｅｔ：７／３）上のク ロマトグラフイーにより、２４（０．８ｇ；４８％）を与える。 特性： ＴＬＣ：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／１；Ｒf＝０．５８ ［α］20 D＝−８５°（ｃ＝１．２６；ＣＨＣｌ3） ＭＳ：ｍ／ｚ９０９（Ｍ＋ＮＨ4）+ ｍ．ｐ．＝１４３℃ Ｃ37Ｈ35Ｎ3Ｏ13ＣｌＩＭ＝８９１ステップ５ ４’−デメチル−４−Ｏ（３−アジド−６−ヨード−２，３，６−トリデオキシ −β−Ｄ−リボヘキソピラノシル）４’−ベンジルオキシカルボニルエピポドフ イロトキシン（化合物２５） このアジドグリコシド２４（２５７ｍｇ；０．２９ｍｍｏ１）のＣＨ2Ｃｌ2／ ＭｅＯＨ混合物（１５ｍｌ）２／１）溶液中にＯＨ−樹脂（Amberlite IRA 410 ）を添加する。２０℃で３時間反応後、この反応媒体を濾過し、減圧下で濃縮す ると純粋な２５が０．２２ｇ得られる（９４％）。 特性： ＴＬＣ：シクロヘキサンＡｃＯＥｔ：１／１；Ｒf＝０．４６ ［α］20 D＝−５７°（ｃ＝１．０２；ＣＨＣｌ3） ＭＳ：ｍ／ｚ ８３３（Ｍ＋ＮＨ4）+ ｍ．ｐ．＝１１５℃ Ｃ35Ｈ34Ｎ3Ｏ12ｌＭ＝８１５ステップ６ ４’−デメチル−４−Ｏ（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−β−Ｄ−リ ボヘキソピラノシル）エピポドフイロトキシン（化合物２６） 先行ステップからの２５（０．２０ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ ０ｍｌ）溶液中にトリエチルアミン（１００μｌ）および次いで１０％パラジウ ム（カーボン上）０．２ｇを添加する。水素（大気圧）の存在下、室温で３０時 間撹拌後、触媒を濾別後、有機相を減圧下で濃縮し、次いでシリカゲル（ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９２／８）上でのクロマトグラフイーにより２６が５０ ｍｇ（３８％）得られる。 特性： ＴＬＣ：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９０／１０；Ｒf＝０．３３ ［α］20 D＝−９０°（ｃ＝０．５；ＣＨＣｌ3） ＭＳ：ｍ／ｚ ５３０（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ．ｐ．＝１４０℃ Ｃ27Ｈ31ＮＯ10Ｍ＝５２９塩酸塩の調製 先行アミン２６（７０ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）の無水メタノール（６ｍｌ） 溶液中に０．０９８Ｍ ＨＣｌ性メタノール溶液（１．４４ｍｌ；０．１４ｍｍ ｏｌ）を添加する。この反応媒体を１０分撹拌する。エーテル（２０ｍｌ）の添 加により抽出物を沈殿させる。結晶塩酸塩が４０ｍｇ（５３％）回収される。 特性： ｍ．ｐ．＝１６４℃ Ｃ27Ｈ32ＮＯ10ＣｌＭ＝５６５ 溶解性テスト：水０．２ｍｌ中２．６ｍｇ Ｃ＝０．０２Ｍ実施例９ −般式Ｉ＝ＮＲ1Ｒ2＝α−ＮＨ2；Ｘ＝ＯＨ；Ｙ＝ＣＨ2ＮＨ2 ４’−デメチル−４−Ｏ−（３，６−ジアミノ−２，３，６−トリデオキシ−β −Ｄ−リボヘキソピラノシル）エピポドフイロトキシン（化合物２９）ステップ１ ４’−デメチル−４’−ベンジルオキシカルボニル−４−Ｏ−（３，６−ジアジ ド−４−アジドアセチル−２，３，６−トリデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソピラ ノシル）エピポドフィロトキン（化合物２７） 実施例８のステップ４で得られる２４（０．４５ｇ；０．５１ｍｍｏｌ）のジ メチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液中にアジ化ナトリウム（０．１ｇ； １．５ｍｍｏｌ）を添加する。この反応媒体を室温で６４時間撹拌し、水（３０ ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈する。有機相を水で洗浄（４×２０ ｍｌ）し、ＭｇＳＯ4上で乾燥、減圧下で濃縮し、シリカゲル（シクロヘキサン ／ＡｃＯＥｔ：７／３）上でのクロマトグラフイーにより２７が０．３６ｇ得ら れる（９０％）。 特性： ＴＬＣ：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：６／４；Ｒf＝０．４４ ［α］20 D＝−６４°（ｃ＝１；ＣＨＣｌ3） ＭＳ：ｍ／ｚ ８３１（Ｍ＋ＮＨ4）+ ｍ．ｐ．＝１２０℃ Ｃ37Ｈ35Ｎ9Ｏ13Ｍ＝８１３ステップ２ ４’−デメチル−４’−ベンジルオキシカルボニル−４−Ｏ（３，６−ジアジド −２，３，６−トリデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソピラノシル）エピポドフィロ トキン（化合物２８） このアジドグリコシド２７（７０ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2／Ｍ ｅＯＨ混合物（２／１、ｖ／ｖ）溶液中にＯＨ−樹脂(Amberlite IRA 410)を添 加する。２０℃で５時間反応後、反応媒体を濾過し、次いで減圧で濃縮すると純 粋な２８が５９ｍｇ（９４％）得られる。 特性： ＴＬＣ：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：６／４；Ｒf＝０．２５ ［α］20 D＝−５３°（ｃ＝１．０４；ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝１２５℃ Ｃ35Ｈ34Ｎ6Ｏ12ＩＭ＝７３０ステップ３ ４’−デメチル−４−Ｏ（３，６−ジアミノ−２，３，６−トリデオキシ−β− Ｄ−リボヘキソピラノシル）エピドフイロトキシン（化合物２９） 先行ステップから得られる２８（０．１１ｇ；０．１５ｍｍｏｌ）の酢酸エチ ル／エタノール（１０ｍｌ、１／１）混合物溶液中にトリエチルアミン（２０μ ｌ）および次いで１０％パラジウム（カーボン上）７０ｍｇを添加する。大気圧 、水素の存在下、室温で１６時間撹拌後、触媒を濾別し、有機相を減圧下で濃縮 す ると２９の７８ｍｇ（９５％）を与える。 特性： ＴＬＣ：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（ＮＨ3）：９０／１０； Ｒf＝０．０６ Ｃ27Ｈ32Ｎ2Ｏ10Ｍ＝５４４二塩酸塩の調製 先行ジアミン２９（７８ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２ｍｌ ）溶液中に０．０９８Ｍ ＨＣｌ性メタノール溶液（２．９２ｍｌ；０．２８ｍ ｍｏｌ）を添加する。この反応媒体を１０分間撹拌する。エーテル（２０ｍｌ） を添加すると期待生成物が沈殿する。結晶化二塩酸塩が７０ｍｇ（７９％）回収 される。 特性： ｍ．ｐ．＝９５℃ Ｃ27Ｈ34Ｎ2Ｏ10Ｃｌ2Ｍ＝６１６ 溶解性テスト：水０．０５ｍｌ中２．１ｍｇ Ｃ＝０．０７Ｍ 生物学的実験 上記の分子を生物学的実験によりテストしたところ、ｉｎ ｖｉｖｏでのマウ スの白血病P388のテストにおいて、これらの抗がん剤としての有用性が判った。 このテストは抗がん物質の研究分野で通常使用される（R.Geran，N.H.Greenberg ，M．M．MacDonald，A．M．SchumacherおよびB．J．Abbott，Cancer Chemoterap y reports 1972，3，No．2）（Protocools for screening chemical agents and natural products against animal tumors and other biological sysyems）。 しかし、この実験モデルは極端に化学的敏感性であり、大多数の化合物が良好 な活性を示すので、このテストによる選別が困難である。 本発明者らはこのテスト方法を一層選択性にするように修飾した。腫瘍細胞は 腹腔内ルートではなしに静脈内ルートにより投与される。このようにするとそれ らは全身の循環により急速に分散される。次いでテスト用生成物（product）を 腹腔内ルートで投与する。この化合物の活性を実証する目的で２種のパラメータ ーを定義する： ・ 未処置対照動物との比較で動物の有意生存率を得る目的で、投与されるべき 化合物の最少１回服用量を示す有効投与中間値量（ＥＤ50）の決定 ・ １回注射により投与される服用量には無関係に、動物の最大生存時間の決定 。大用量の化合物の投与が可能で、かつ高生存率の観測が可能なので、達成可能 な、生成物の最大治療効果の測定が可能になる。 腫瘍の起源 ＤＢＡ／２マウス中に３−メチルコラントレンを用いて１９５５に化学的に白 血病P388を誘発させた（Am．J．Pathol．33，603，1957）。 薬理学的手法 毎週、腫瘍はＤＢＡ／２マウス（原のライン）の腹腔内に腹水形態に継代接種 させて維持させ、実験は２０±２ｇのＣＤＦ1ハイブリッドメスマウス（bal b/c メスXDBA／2オス）について行った（Cancer chemother．Rep．3，9，1972）。腫 瘍細胞は静脈ルートで０日目に移植する（マウス当り１０６細胞）。動物を無作 為に選び、各シリーズに対し２グループに配分した。白血病細胞の接種後１日で 、腹腔内ルート（ｉｐ）で抗腫瘍物質を投与した（急性処置）。マウスｋｇ当り １０ｍｌ量の溶液を注射する。抗腫瘍活性評価の判断基準は処置動物の生存の延 長である。腫瘍移植後７日目に８６％のマウスが死亡する。８日を超える生存が 誘導されれば、その物質は活性であると考慮される。 次表は、本発明の生成物の水溶解度をｍｇ／ｍｌで表示可能にしたもので、こ れら化合物のＥＤ50表示の活性、日数またはＴ／Ｃ％表示の生存率を示し、これ は対照動物グループの平均生存に対する処理動物グループの平均生存の比を示す 。 本発明の化合物はＥｔｏｐｏｓｉｄｅ等の参照化合物の活性水準を維持し、そ の上、処方および投与に際して有利な水溶解性を示す利点を有することが判る。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年９月８日（１９９７．９．８） 【補正内容】 誘導体 ４： ０．１（６Ｈ，ｓ，Ｓｉ（ＣＨ3）2）；０．８８（ ９Ｈ，ｓ，ｔＢｕ）；１．６４（１Ｈ，ｄｄｄ， Ｊ2a-2e＝１４Ｈｚ，Ｊ2a-1＝８．５Ｈｚ，Ｊ2a-3＝ ３．５Ｈｚ，Ｈ2a）；２．０３（１Ｈ，ｄｄｄ， Ｊ2e-2a＝１４Ｈｚ，Ｊ2e-1＝２Ｈｚ，Ｊ2e-3＝４Ｈｚ ，Ｈ2e）；２．０５（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ3）； ２．１３（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ3）；４．０５− ４．１２（１Ｈ，ｍ，Ｈ5）；４．１７−４．２２（ ３Ｈ，ｍ，Ｈ3，Ｈ6およびＨ6'）；４．８９（１Ｈ， ｄｄ，Ｊ4-5＝９．５Ｈｚ，Ｊ4-3＝３．５Ｈｚ，Ｈ4） ；５．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1-2a＝８．５Ｈｚ， Ｊ1-2e＝２Ｈｚ，Ｈ1）。ステップ３ Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−３−アジド−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ− アラビノヘキソピラノシド ５ ステップ２で得られる誘導体３（３ｇ；７．７ｍｍｏｌ）の無水メタノール（ ４０ｍｌ）溶液中に１Ｍナトリウムメトキシド（１．９ｍｌ）溶液をアルゴン下 で添加する。２０℃で１時間３０分反応後、Ｈ+樹脂（AmberliteTM IRC 50 S） を添加して反応媒体のｐＨを７に調整する。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下 で濃縮すると５が２．２７ｇ（９７％）得られる。 特性： ＴＬＣ：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：２／１；Ｒf＝０．３６ ［α］20 D＝−２６°（ｃ＝１；ＣＨＣｌ3） ＭＳ：ｍ／ｚ ３０４（Ｍ＋Ｈ）+３２１（Ｍ＋ＮＨ4）+ ｍ．ｐ．＝７０−７２℃ Ｃ12Ｈ25Ｎ3Ｏ4ＳｉＭ＝３０３ 特性： ［α］20 D＝−１４°（ｃ＝１．０３；ＣＨＣｌ3） ＭＳ：ｍ／ｚ ５０７（Ｍ＋ＮＨ4）+ Ｃ14Ｈ25Ｎ3Ｏ4ＣｌＩＳｉＭ＝４８９ Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ３４．３５ ５．１１ ８．５９ 測定値 ３４．６９ ５．１６ ８．２２ステップ４ ４’−デメチル−４−Ｏ（３−アジド−６−ヨード−２，３，６−トリデオキシ −β−Ｄ−リボヘキソピラノシル）エピポドフイロトキシン（化合物２４） 先行ステップから得られる２３（１ｇ；２．０４ｍｍｏｌ）とＤＭＥＰＴ４’ −ＯＺ（１ｇ；１．８５ｍｍｏｌ）との混合物の無水ジクロロメタン（１００ｍ ｌ）（−１５℃に冷却された）液中にボロントリフルオライドエーテレート（Ｂ Ｆ3・Ｅｔ2Ｏ）（４５５μｌ；３．７ｍｍｏｌ）を添加する。５時間（−１５℃ →０℃）反応後、反応媒体をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）で希釈し、次いで飽和Ｎ ａＨＣＯ3溶液（２００ｍｌ）中に注ぐ。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下 で濃縮する。粗残渣をシリカゲル（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：７／３）上で クロマトグラフイーを行なうと、２４（０．８ｇ；４８％）を与える。 特性： ＴＬＣ：シクロヘキサンＡｃＯＥｔ：１／１；Ｒf＝０．５８ ［α］20 D＝−８５°（ｃ＝１．２６；ＣＨＣｌ3） ＭＳ：ｍ／ｚ ９０９（Ｍ＋ＮＨ4）+ ｍ．ｐ．＝１４３℃ Ｃ37Ｈ35Ｎ3Ｏ13ＣｌＩＭ＝８９１ステップ５ ４’−デメチル−４−Ｏ（３−アジド−６−ヨード−２，３，６−トリデオキシ −β−Ｄ−リボヘキソピラノシル）４’−ベンジルオキシカルボニルエピポドフ イロトキシン（化合物２５） このアジドグリコシド２４（２５７ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2／ ＭｅＯＨ混合物（１５ｍｌ）２／１）の溶液中にＯＨ-樹脂（AmberliteTM IRA 4 10）を添加する。２０℃で３時間反応後、この反応媒体を濾過し、減圧下で濃縮 すると純粋な２５（９４％）が０．２２ｇ得られる。 特性： ＴＬＣ：シクロヘキサンＡｃＯＥｔ：１／１；Ｒf＝０．４６ ［α］20 D＝−５７°（ｃ＝１．０２；ＣＨＣｌ3） ＭＳ：ｍ／ｚ ８３３（Ｍ＋ＮＨ4）+ ｍ．ｐ．＝１１５℃ Ｃ35Ｈ34Ｎ3Ｏ12ＩＭ＝８１５ステップ１ ４’−デメチル−４’−ベンジルオキシカルボニル−４−Ｏ（３，６−ジアジド −４−アジドアセチル−２，３，６−トリデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソピラノ シル）エピポドフィロトキシン（化合物２７） 実施例８のステップ４で得られる２４（０．４５ｇ；０．５１ｍｍｏｌ）のジ メチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液中にアジ化ナトリウム（０．１ｇ；１．５ ｍｍｏｌ）を添加する。この反応媒体を室温で６４時間撹拌し、水（３０ｍｌ） および酢酸エチル（３０ｍ１）で希釈する。有機相を水で洗浄（４×２０ｍｌ） し、ＭｇＳＯ4上で乾燥、減圧下で濃縮し、シリカゲル（シクロヘキサン／Ａｃ ＯＥｔ：７／３）上でのクロマトグラフイーに付すると２７が０．３６ｇ得られ る（９０％）。 特性： ＴＬＣ：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：６／４；Ｒf＝０．４４ ［α］20 D＝−６４°（ｃ＝１；ＣＨＣｌ3） ＭＳ：ｍ／ｚ ８３１（Ｍ＋ＮＨ4）+ ｍ．ｐ．＝１２０℃ Ｃ37Ｈ35Ｎ9Ｏ13Ｍ＝８１３ステップ２ ４’−デメチル−４’−ベンジルオキシカルボニル−４−Ｏ（３，６−ジアジド −２，３，６−トリデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソピラノシル）エピポドフィロ トキシン（化合物２８） このアジドグリコシド２７（７０ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2／Ｍ ｅＯＨ混合物３ｍｌ（２／１、ｖ／ｖ）溶液中にＯＨ-樹脂(AmberliteTM IRA 41 0）を添加する。２０℃で５時間反応後、反応媒体を濾過し、次いで減圧下で濃 縮すると純粋な２８が５９ｍｇ（９４％）得られる。 特性： ＴＬＣ：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：６／４；Ｒf＝０．２５ ［α］20 D＝−５３°（ｃ＝１．０４；ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝１２５℃ Ｃ35Ｈ34Ｎ6Ｏ12ＩＭ＝７３０ ８． ジアセトキシアジドグリコシドＶＩ をイミダゾールの存在下でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライドと反応さ せ、この反応で得られた生成物を分離し、これら生成物のそれぞれを脱アセチル 化し、酸性媒体触媒中でアセトアルデヒドのアセタールを用いて４，６−エチリ デンに環化させるこにより式ＩＶの化合物を調製する； ことを特徴とする、請求項７に記載の式Ｉにて表される化合物の調製方法。 ９． 薬剤としての、請求項１から６のいずれか１項に記載の式Ｉにて表され る化合物。 １０． 請求項１から６のいずれか１項に記載の式Ｉにて表される少なくとも １つの化合物および適当な賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。 １１． がん治療用および、特に例えば小細胞肺がん、畢丸がん、胎児腫瘍、 神経芽細胞腫、腎臓がん、胎盤じゅう毛膜がん、乳腺がん、結腸直腸がん、色素 細胞腫、Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓおよび非Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓリンパ腫、および急性 白血病等の形態のがんの治療用の薬剤の調製のための、請求項１から４のいずれ か１項に記載の、式Ｉにて表される化合物の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アンベール，ティエリ フランス国ビビエ−レ−モンターニュ、ル ート、ド、ザイ、16 (72)発明者 ヒル，ブリジェ フランス国カストル、リュ、マルベック、 10

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 一般式 Ｉ： ［式中、３”Ｎ（Ｒ1Ｒ2）の基は、環に関してβ−位(２−デオキシＤアラビノ 系列）またはα−位(２−デオキシＤリボ系列）にあり、Ｒ1およびＲ2は同種も しくは異種であって、かつ水素原子；酸素もしくは窒素等のヘテロ原子を含み得 る環の形成が可能なＣ1からＣ6までのアルキル基；Ｃ1からＣ6までのアミノアル キル基；またはシアノメチル基；を示し、 ＸおよびＹは同種もしくは異種であって、かつＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ2−ＮＨ2を示 し、ＸおよびＹは連結して例えば２−メチル−１，３−ジオキサン等の環を構成 して４，６−エチリデン−３−アミノ−２，３−ジデオキシグリコシド型の二環 式グリコシド骨格を形成していてもよい］ にて表される化合物、および薬剤的に許容される無機酸または有機酸とのその付 加塩。 ２． 基ＮＲ1Ｒ2がＮＨ3またはＮ（ＣＨ3）2基である、請求項１記載の一般 式Ｉにて表される化合物。 ３． 基ＮＲ1Ｒ2が、メチル、ＣＨ2ＣＮまたはＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2に より１回もしくは２回置換されたアミノ基であることを特徴とする、請求項１記 載の一般式Ｉにて表される化合物。 ４． ＸおよびＹが結合ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ2を有する環を形成することを 特徴とする、請求項１から３のいずれか１項記載の一般式Ｉにて表される化合物 。 ５． 次の化合物： ・ ４’−デメチル−４−Ｏ（３−アミノ−４，６−エチリデン−２，３−ジ デオキシ−β−Ｄ−アラビノヘキソピラノシル）エピポドフイロトキシン、 ・ ４’−デメチル−４−Ｏ（３−アミノ−４，６−エチリデン−２，３−ジ デオキシ−β−Ｄ−リボヘキソピラノシル）エピポドフイロトキシン、 ・ ４’−デメチル−４−Ｏ（３−ジメチルアミノ−４，６−エチリデン−２ ，３−ジデオキシ−β−Ｄ−アラビノヘキソピラノシル）エピポドフイロトキシ ン、 ・ ４’−デメチル−４−Ｏ（３−ジメチルアミノ−４，６−エチリデン−２ ，３−ジデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソピラノシル）エピポドフイロトキシン、 ・ ４’−デメチル−４−Ｏ（３−シアノメチルアミノ−４，６−エチリデン −２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソピラノシル）エピポドフイロトキシ ン、 ・ ４’−デメチル−４−Ｏ（３−（Ｎ−モルホリノ）−４，６−エチリデン −２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソピラノシル）エピポドフイロトキシ ン、 ・ ４’−デメチル−４−Ｏ［３（２−アミノエチルアミノ）−４，６−エチ リデン−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソピラノシル）］エピポドフイ ロトキシン、 ・ ４’−デメチル−４−Ｏ［３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−β− Ｄ−リボヘキソピラノシル）］エピポドフイロトキシン、 ・ ４’−デメチル−４−Ｏ（３，６−ジアミノ−２，３，６−トリデオキシ −β−Ｄ−リボヘキソピラノシル）］エピポドフイロトキシン； から選択される、請求項１から４のいずれか１項記載の一般式Ｉにて表される化 合物。 ６． 塩酸塩の形で提供されることを特徴とする、請求項４記載の化合物。 ７． 式ＩＩＩまたはＩＶまたはＶにて表される次の化合物を低温の不活性溶剤中でＢＦ3エーテレートまたはトリメチルシリルトリフルオ ロメタンスルホレートを用いて４’−デメチル−４’−ベンジルオキシカルボニ ルエピポドフィロトキシンと反応させることを特徴とし； 式ＩＩＩおよびＩＶの場合、３−位の置換基はαもしくはβであって、Ｎ Ｒ1Ｒ2は基Ｚにより保護されていてもよく、 式Ｖの場合、Ｐはアルコール−保護基を示し、かつこの縮合生成物は脱保 護基され、さらに水素化されて式Ｉにて表される化合物を与え、 グリコシルの３−位の第１級アミンはホルマリンおよびナトリウムシアノ ボロヒドライドを用いてメチル化される、 請求項１から４のいずれか１項記載の一般式Ｉにて表される化合物の調製方法。 ８．ジアセトキシアジドグリコシドＶＩ とｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライドとの混合物をイミダゾールの存在 下で反応させ、反応生成物を分離し、これら生成物のそれぞれを脱アセチル化し 、酸性媒体触媒中でアセトアルデヒドのアセタールを用いて４，６−エチリデン に環化させる、 ことを特徴とする、式ＩＶにて表される化合物の調製方法。 ９． 薬剤としての、請求項１から６のいずれか１項記載の式Ｉにて表される 化合物。 １０． 請求項１から６のいずれか１つに記載の式Ｉにて表される少なくとも １つの化合物および適当な賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。 １１． 抗がん治療用および、特に例えば小細胞肺がん、睾丸がん、胎児腫瘍 、神経芽細胞腫、腎臓がん、胎盤じゅう毛膜がん、乳腺がん、結腸直腸がん、色 素細胞腫、Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓおよび非Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓリンパ腫、および急 性白血病等の形態のがんの治療用薬剤調製のための、請求項１から４の何れか１ つに記載の、式Ｉにて表される化合物の使用。
JP9514777A 1995-10-12 1996-10-11 エピポドフイロトキシン２”，３”−ジデオキシグリコシドの新規アミン誘導体、その調製方法、ならびに薬剤用および抗がん治療用としてのその使用 Pending JP2000505053A (ja)

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