JP2000502066A - 徐放性シサプリド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、水または胃腸液に不溶性またはほとんど不溶である一種またはそれ以上のポリマーから本質的になる多孔性構造物中に含まれるシサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩またはその前駆物質形態を含んでなりそして多孔性構造物の細孔が水または胃腸液に可溶性の物質を剤形の表面に近接して含んでなる製薬投与剤形に関する。本発明はさらに、かかる製薬投与剤形の製造方法並びにこれらの製薬投与剤形の医薬品としての使用、特に胃腸障害、さらに詳しくは胃食道逆流疾患を治療する際の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 徐放性シサプリド 本発明は、水または胃腸液に不溶性またはほとんど不溶である一種またはそれ 以上のポリマーから本質的になる多孔性構造物中に含まれるシサプリド−（Ｌ） −酒石酸塩またはその前駆物質形態を含んでなる製薬投与剤形であって、かつ多 孔性構造物の細孔が水または胃腸液に可溶性の物質を前記剤形の表面に近接して 含んでなる製薬投与剤形に関する。本発明はさらに、かかる医薬剤形の製造方法 並びにこれらの医薬投与剤形の医薬品としての使用、特に胃腸障害、さらに具体 的には胃食道逆流疾患を治療する際の使用に関する。 欧州特許第０，０７６，５３０号明細書は、胃運動性剤シサプリドおよびその 古典的な組成物を開示している。シサプリドは以下の構造式を有する。 シサプリドの系統的化学名は、シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［ ３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−３−メトキシ−４−ピペリジニル ］−２−メトキシベンズアミドである。シサプリドは二種の鏡像異性体のラセミ 混合物である。シサプリドは優れた胃腸自動運動刺激特性を有しそして抗ドパミ ン作用活性を有しないと報告されている。各種の胃腸障害に対するその効能はす でに広範に報告されてきた。 それは現在、胃食道逆流疾患の症状、消化不良並びに胃腸自動運動障害に関連す る他の症状を治療する医薬品として市販されている。 シサプリドの現在の投与剤形では、シサプリド錠剤の少なくとも１日２回の摂 取が必要である。もっと患者に優しい摂取養法、従って患者のコンプライアンス を高める摂取養法は１日１回の投与頻度であろう。シサプリドの１日１回の摂取 を可能にする剤形は、本発明の徐放性製剤で提供される。 用語、徐放性（“ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓe”）、延放性（“ｅｘ ｔｅｎｄｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ”）および遅放性（“ｓｌｏｗ−ｒｅｌｅａｓｅ ”）は本発明の文脈において類義語と考えることができる。 経口投与のためのシサプリドの有用な延放性製剤は、活性成分即ちシサプリド を、１２〜３０時間、好適には１５〜２４時間の長期間に亙って、即ち種々のｐ Ｈ値を持つ胃腸全路に亙って、活性成分を放出すべきである。しかし、シサプリ ドの溶解度は周囲のｐＨに極度に依存する。シサプリドの溶解度は、例えば、胃 液中のようなｐＨ１〜２の強酸性媒体中で最高である。溶解度は、（生理学的） 媒体のｐＨが上昇する場合、例えば、腸中では急速に減少する。それ故、シサプ リドの有効な徐放性製剤は、強酸性媒体のみならず弱酸性または中性媒体中でも 機能すべきである。さらに、延放性製剤は、製剤が投与されると直ぐに活性成分 を放出すべきであり、そして一定の様式、好適には０次乃至１次速度論に従って 活性成分を放出すべきである。このプロフィールは、それが投与直後に患者に救 済を提供しそして製剤の連続投与の際にも過量が回避されるから、望ましい。 シサプリドの溶解性が極めてｐＨ依存性であるという問題点に対する解決は、 （＋）−シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［３−（４−フルオロフェ ノキシ）プロピル］−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズ アミド［Ｒ（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２，３−ジヒドロキシブタン二酸塩（１：１）（ 以下「シサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩」と呼称する）の使用に見出された。シサ プリド−（Ｌ）−酒石酸塩は、ラセミシサプリドと（＋）−Ｌ−酒石酸との塩で あり、そして欧州特許第０，０７６，５３０号明細書に化合物番号２４１として 例示されている。 シサプリドの他の塩と比較して、［Ｒ（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２，３−ジヒドロキ シブタン二酸、即ち（＋）−Ｌ−酒石酸（天然型の酒石酸）との塩形態は水中で 極めて良好な溶解性を示す。シサプリドはラセミ混合物でありそしてＬ−酒石酸 は単一の鏡像異性体であるから、得られる塩形態は主として二種のジアステレオ マー塩：（＋）−シサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩および（−）−シサプリド−（ Ｌ）−酒石酸塩の混合物である。 意外にも、そのシサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩はジアステレオマー［（３Ｒ４ Ｓ）（２Ｒ３Ｓ）］と［（３Ｓ４Ｒ）（２Ｒ３Ｓ）］との混合物であり、それは １：１比の複塩として晶出することが見出された。（このことはＸ線によって確 認される。）（３Ｒ４Ｓ）および（３Ｓ４Ｒ）はシサプリドの各鏡像異性体を指 し、そして（２Ｒ３Ｒ）は光学的に純粋なＬ−酒石酸塩を指す。 シサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩を含有する製剤は、ラセミ型のシサプリドすな わち（＋）−シサプリドおよび（−）−シサプリドの同量を放 出する、即ち換言すればジアステレオマー塩型（＋）−シサプリド−（Ｌ）−酒 石酸塩および（−）−シサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩は意外にも同じ溶解速度を 有することが見出された。 さらに、シサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩の製造中に、二種のジアステレオマー 塩型の一つが豊富になることは全く検出されないことも見出された。 本出願人の同時係属出願、国際特許出願番号第ＥＰ９５／０４１９８号明細書 は、シサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩が粘性のポリマーの混合物中に埋封されてい るマトリックス製剤を開示している。前記同時係属出願はまたシサプリド−（Ｌ ）−酒石酸塩の製造方法も開示している。 この種類のマトリックス製剤の持つ問題点は、かかるマトリックス製剤が食物 と同時に摂取される場合、製剤は（数ある中で）機械的応力のために急速に浸食 され、そして活性成分の望ましくない即時放出を行うことである。 この問題点は、食物と同時に摂取される場合に投与剤形に掛かる機械的応力に もっと抵抗性がある、以下に記載される剤形を使用することによって解決される 。それ故、本発明の目的は、活性物質の溶解速度が長時間に亙って実質的に一定 である徐放性製剤を提供することである。このことは、コーティングの速度決定 特性がいずれの機械的影響、酵素、表面張力、ｐＨおよび塩濃度もしくはイオン 強度にも実質的に非依存性であることを意味する。 本発明は、水または胃腸液に不溶性または実際的に不溶性である実質的に一種 またはそれ以上のポリマーからなる多孔性構造物中に含まれるシサプリド−（Ｌ ）−酒石酸塩またはその前駆物質形態を含んでなる製 薬投与剤形であって、かつ多孔性構造物の細孔が水または胃腸液に可溶性の物質 を前記剤形の表面に近接して含んでなる製薬投与剤形を包含する。 特に企図されている製薬投与剤形は、経口投与に特に適する徐放性錠剤である 。 シサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩はこの投与剤形から放出される。シサプリド− （Ｌ）−酒石酸塩はそのままで存在することができるか、またはインサイチュで 形成されることができる。後者の場合、シサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩の前駆物 質が存在する。 水または胃腸液に不溶性のポリマーは、例えば合成樹脂、ポリアミド、酢酸セ ルロース、エチルセルロースまたはほとんど不溶性のポリビニルアルコールであ る。他の例は疎水性単量体成分および親水性単量体成分の非架橋コポリマーであ り、疎水性成分は一般式ＣＨ₂＝ＣＲＣＯＯＲ¹（式中、Ｒは水素またはＣＨ₃で ありそしてＲ¹は直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基である）で示される不飽 和酸の少なくとも一種のエステルから選ばれそして親水性単量体成分は一種もし くはそれ以上のＮ−ビニルピロリドン、一般式ＣＨ₂＝ＣＲＣＯＯＲ²（式中、Ｒ は水素またはメチルでありそしてＲ²はヒドロキシ末端アルキルまたはアルキル オキシ基である）で示されるアクリル酸またはメタクリル酸から選ばれる。 前記のポリマーは架橋または非架橋であってもよい。前記のポリマーは膨潤性 または非膨潤性であってもよい。 かかるポリマーの混合物もまた企図されている。前記の不溶性またはほとんど 不溶性のポリマーは製薬学的に許容性であるべきである。 本発明の第一態様は、製薬学的に許容される合成樹脂のような、不溶 性またはほとんど不溶性のポリマーからなる固く凝集した骨格構造物を提供する 。その構造物は、構造物の外側に開口した、細孔様の相互接続した管（ｃａｎａ ｌ ｏｒ ｄｕｃｔ）並びにかかる管中に含有される液に可溶性である、シサプ リド−（Ｌ）−酒石酸塩を含有する物質を含む。この種類の医薬剤形中では、活 性成分、即ち、シサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩は細孔中に固体として存在しても よい。 胃腸液に暴露された場合、シサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩を含有する物質は徐 々に溶解して活性成分を放出する。投与剤形の表面に近接して、前記の細孔は、 シサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩自体以外の水または胃腸液に可溶性の物質で充填 されてもよい。 本発明の第二態様は、シサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩を含んでなる薬物含有コ アおよび前記コア上のコーティングからなる徐放性錠剤を提供する。コーティン グは、水または胃腸液中で実質的に無傷で残りそして不溶性であるポリマー物質 よりなる。水に易溶性の物質の微小粒子はコーティング中に不規則に分布してい る。水または胃腸液と接触した場合、これらの物質は前記の液中に容易に溶解し 、そして細孔は「開口」（“ｏｐｅｎｅｄ”）または「形成」（“ｆｏｒｍｅｄ ”）される。それ故、前記の水に易溶性の物質はまた「細孔形成物質」と呼ばれ る。前記のポリマーコーティングは、ポリアミド、酢酸セルロース、エチルセル ロースまたは低い水溶性のポリビニルアルコールであってもよい。かかるコーテ ィングの例は英国特許第１，１８６，９９０号明細書および米国特許第３，５３ ８，３１４号明細書に見出される。 本発明に従って使用される細孔形成物質は水溶性でありかつ製薬学的に許容性 であるべきである。興味を起こさせる細孔形成物質はサッカロ ース（スクロース）である。使用されてもよい他の物質として、ポリビニルピロ リドン、塩化ナトリウム、および１５００ｇ／モル、４０００ｇ／モルまたは６ ０００／モルのような高分子量のポリエチレングリコールが挙げられる。 細孔形成物質は好適には、錠剤をコーティングするために使用される溶媒に不 溶性であるが、必ずしも必要なわけではない。細孔形成物質の粒径は好適には０ ．５〜５０μｍの範囲内で変わってもよい。 本発明の特別な態様では、細孔形成物質はシサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩自体 である。 本発明の他の特別な態様では、不溶性ポリマーは、易溶性の酸、好適には酒石 酸または酸性緩衝剤形成物質を含んでなる。この態様は、酸性の微小環境が剤形 の表面の近辺に作り出され得るという追加の利点を有する。この酸性の微小環境 は、シサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩の一部が、例えば、胃を通過する間に形成さ れたシサプリド塩酸塩のような低い可溶性の塩に転化される場合、幾つかまたは すべての細孔の潜在的目詰まりを除去してもよい。低い可溶性の塩の生成は、胃 中の環境が酸性であるから、胃中では問題点ではないが、いったん剤形がもっと 弱い酸性である腸系に入ると、それは問題を形成することができる。シサプリド の低い可溶性の塩が細孔中になお存在する場合、腸が低い酸性環境であるので、 シサプリドの低い可溶性の塩は沈殿し、剤形の細孔を目詰まりさせてもよい。 細孔中の酸または酸性緩衝剤形成物質の存在はこの問題点を除くことができる 。 潜在的目詰まりの問題点は、他の方法によって、例えば、易溶性の酸 または酸性緩衝剤を含んでなる他のコーティングを塗布することによって、解決 されてもよい。 上記で使用された用語、酸性緩衝剤とは、シサプリドが可溶性である酸性環境 を作り出す緩衝系を指す。 本発明のさらに他の特別な態様では、細孔形成物質は上記の細孔形成物質の混 合物である。 上記に説明されたように、コーティングが胃腸液に暴露される場合、細孔形成 物質は溶解して細孔が作り出される。製造中、細孔形成粒子は錠剤の表面上およ びポリマー層中に不規則に分布する。溶解媒体、即ち、水または胃腸液は、細孔 を通ってコアまたは固有錠剤中に貫入し、そしてその中に含有された薬物を溶解 する。次いで、膜内に生成する溶液は細孔を通って外部に拡散する。拡散速度は 、細孔数、細孔の大きさ、胃腸液中での薬物の溶解度のような多数の因子に依存 する。これらのパラメーターは容易に制御することができ、そしてそれらは広い 範囲内で変わることもできる。膜を通過する拡散速度は、膜内と膜外の間の濃度 勾配によって支配され、そして固形形態のいずれの薬物も膜内に存在する限り、 薬物の内部濃度は全く一定である。膜外の薬物濃度は、溶解媒体が大量にありそ して薬物が患者の胃腸系によって継続的に吸収されるという事実のために、極め て低い。 特に興味を起こさせるコーティングは、欧州特許第０，２１１，９９１号明細 書、１９８７年３月４日公表に記載され、そして実質的にポリ塩化ビニル、ポリ 酢酸ビニルおよびポリビニルアルコールのターポリマーからなり、そしてターポ リマー中には細孔形成物質が不規則に分布している。 細孔形成物質は好適には、各１〜１０部のポリマーについて１〜２０部の量で 存在してもよい。 本発明によるコーティング錠剤の製造方法は、適切な溶媒中にポリマーまたは ポリマーの混合物を溶解し、細孔形成物質の懸濁液または溶液を製造し、医薬錠 剤を提供し、細孔形成物質の懸濁液または溶液とポリマーまたはポリマーの混合 物の溶媒溶液とを合併してコーティング液を形成し、溶液または懸濁液の形態の コーティング液を錠剤に塗布し、そして錠剤上のコーティング液を乾燥してコー ティング内に不規則に分布した水溶性の細孔形成物質を有するポリマーコーティ ング錠剤を提供する諸工程を含んでなる。 出発製剤は以下の方式で製造される： １）ポリマーまたはポリマーの混合物を適切な溶媒または溶媒の混合物中に溶解 する。 ２）細孔形成物質を、ボールミル中の乾式微粉砕によってかまたはガラスビーズ 粉砕機中の湿式微粉砕によって、規定の粒径、好適には０．５〜５０μｍの粒径 にまで摩砕する。粒子を、上記の適切な溶媒または溶媒の混合物中に分散させそ してポリマー溶液と混合させる。 ３）次いで、この様に形成した、溶液または懸濁液の形態のコーティング液を、 薬物含有コア上に通常のコーティング法によって塗布する。 かかるコーティング法の例は、パンコーティング法、手動または噴霧コーティ ング法、バースター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）コーティング法および他の流動床含有操 作法である。 可塑剤もまた、包装および輸送中の膜の弾性を改良するために、コーティング 液中に使用されてもよい。可塑剤は一般的に、コーティング液 組成物および最終製品の弾性の必要性の両方に依存して、コーティング液中の０ ．２〜４％（ｗ／ｗ）の濃度で使用される。適切な可塑剤の代表例はアセチルク エン酸トリブチル、ポリエチレングリコールである。 着色剤もまたコーティング液中に取り込むことができる。 コーティング量は、例えば、所期の放出時間並びにコア組成物中のシサプリド −（Ｌ）−酒石酸塩の溶解度のような因子に依存する。コーティング量はコーテ ィングの５ｍｇ〜２００ｍｇ（ｗ／ｗ）の範囲内である。 上記の薬物含有コアは、シサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩の外に、ラクトース、 トウモロコシ澱粉、微結晶性セルロース、ポリビドン、ステアリン酸マグネシウ ム、コロイド状無水シリカおよびポリソルベートのような該技術分野で既知の賦 形剤を含んでなる。 第二コーティングは塗布されることでき、そして急速放出が望ましい、一つも しくはそれ以上の同一または異なる薬物を含有してもよい。好適には前記の第二 コーティングは、シサプリド、シサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩またはその前駆物 質を含んでなる。このコーティング液は好適には水を基材とする糖コーティング であり、それ故後者とターポリマー膜コーティングとの間の封止コーティングが 必要であるかまたは望ましいことが多い。 本投与剤形は好適には、約１〜１００ｍｇの活性成分を含んでなり、興味のあ るのは活性成分量は２０ｍｇ〜４０ｍｇの範囲内である。 本発明の主題である製薬投与剤形は特発性または糖尿病性神経障害に併発する 胃不全麻痺、不振迷走神経切断または部分的胃腸切断後の神経性食欲、（症状は 主として早期満足、食欲不振、吐き気および嘔吐よりなる）；食道炎の治療的お よび維持的処置を含む、早期満足、食後充満、 正常量の食事を完結できないこと、鼓張、過剰おくび、食欲不振、吐き気、嘔吐 または潰瘍様病訴（上胃分焼けまたは痛み）、胃食道逆流障害を特徴とする、Ｘ 線または内視鏡検査陰性の上方消化性不快の症状、；位置的および食事的手段が 役に立たなかった場合の乳児中：慢性および過剰調節または嘔吐；不十分前方ぜ ん動および胃および腸内容物の静止を引き起こす運動性機能不全に併発する腸疑 似閉塞症；慢性便秘の長期治療として結腸の前方移動性の回復のような胃腸障害 を治療するための医薬品として使用することができる。従って、本発明は、胃腸 障害、特に胃食堂逆流疾患を治療する方法をさらに提供する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．水または胃腸液に不溶性またはほとんど不溶である一種またはそれ以上の ポリマーから本質的になる多孔性構造物中に含まれるシサプリド−（Ｌ）−酒石 酸塩またはその前駆物質形態を含んでなる製薬投与剤形であって、かつ多孔性構 造物の細孔が前記剤形の表面に近接して水または胃腸液に可溶性の物質を含んで なる製薬投与剤形。 ２．経口投与に適した錠剤である請求の範囲１に記載の製薬投与剤形。 ３．多孔性構造物がコーティングである請求の範囲１または２に記載の投与剤 形。 ４．徐放性錠剤である請求の範囲２または３に記載の錠剤。 ５．コーティングが実質的にポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニルおよびポリビニ ルアルコールのターポリマーからなる請求の範囲４に記載のコーティングされた 錠剤。 ６．水または胃腸液に可溶性の物質がサッカロース、塩化ナトリウム、ポリビ ニルピロリドンまたはポリエチレングリコールである請求の範囲５に記載のコー ティングされた錠剤。 ７．水または胃腸液に可溶性の物質がシサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩またはそ の前駆物質である請求の範囲５に記載のコーティングされた錠剤。 ８．コーティング錠剤が第二の外側コーティングでコーティングされる請求の 範囲５に記載のコーティングされた錠剤。 ９．前記の第二の外側コーティングがシサプリド、シサプリド−（Ｌ）−酒石 酸塩またはその前駆物質を含んでなる請求の範囲８に記載のコーティングされた 錠剤。 １０．医薬品として使用するための請求の範囲１〜９に記載の製薬投与剤形。 １１．適切な溶媒中にポリマーまたはポリマーの混合物を溶解する工程、物質 の懸濁液または溶液を調製する工程、製薬錠剤を提供する工程、細孔形成物質の 懸濁液または溶液とポリマーまたはポリマーの混合物の溶媒溶液とを併わせてコ ーティング液を形成する工程、溶液または懸濁液の形態のコーティング液を錠剤 に塗布する工程、および錠剤上のコーティング液を乾燥してコーティング内に不 規則に分布した水溶性の細孔形成物質を有するポリマーでコートされた錠剤を提 供する工程を含んでなる請求の範囲２に記載の錠剤の製造方法。