JP2000072760A - 新規シストチアゾール類縁体 - Google Patents
新規シストチアゾール類縁体Info
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- JP2000072760A JP2000072760A JP33000598A JP33000598A JP2000072760A JP 2000072760 A JP2000072760 A JP 2000072760A JP 33000598 A JP33000598 A JP 33000598A JP 33000598 A JP33000598 A JP 33000598A JP 2000072760 A JP2000072760 A JP 2000072760A
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- Japan
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- cystothiazole
- compound
- analog
- culture
- cystobacter
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 強力な抗真菌活性を有し、動物細胞に対
する細胞毒性が低く、しかも、工業的大量生産の容易な
新規シストチアゾール類縁体及びこれを有効成分とする
抗真菌薬を提供する。 【解決手段】 上記課題は、下記の化学構造を有するシ
ストチアゾール類縁体 【化１】 Ｒ1＝−ＯＣＨ3または−ＯＨ Ｒ2＝−ＯＣＨ3または−ＯＨ Ｒ3＝−ＣＨ(ＣＨ3)2，−Ｃ(ＣＨ3)＝ＣＨ2または−Ｃ
Ｈ(ＣＨ3)ＣＨ2ＯＨ または、 【化２】 Ｒ4＝−ＯＣＨ3または−ＯＨ Ｒ5＝−ＣＨ(ＣＨ3)2，−Ｃ(ＣＨ3)＝ＣＨ2または−Ｃ
Ｈ(ＣＨ3)ＣＨ2ＯＨ によって解決される。このシストチアゾール類縁体は特
定のシストバクター属細菌を培養することによって取得
することができる。
する細胞毒性が低く、しかも、工業的大量生産の容易な
新規シストチアゾール類縁体及びこれを有効成分とする
抗真菌薬を提供する。 【解決手段】 上記課題は、下記の化学構造を有するシ
ストチアゾール類縁体 【化１】 Ｒ1＝−ＯＣＨ3または−ＯＨ Ｒ2＝−ＯＣＨ3または−ＯＨ Ｒ3＝−ＣＨ(ＣＨ3)2，−Ｃ(ＣＨ3)＝ＣＨ2または−Ｃ
Ｈ(ＣＨ3)ＣＨ2ＯＨ または、 【化２】 Ｒ4＝−ＯＣＨ3または−ＯＨ Ｒ5＝−ＣＨ(ＣＨ3)2，−Ｃ(ＣＨ3)＝ＣＨ2または−Ｃ
Ｈ(ＣＨ3)ＣＨ2ＯＨ によって解決される。このシストチアゾール類縁体は特
定のシストバクター属細菌を培養することによって取得
することができる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は新規シストチアゾー
ル類縁体及びこれを有効成分とする抗真菌剤に関する。
ル類縁体及びこれを有効成分とする抗真菌剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、抗生物質を主とする多くの化学療
法剤の使用によって、細菌に起因する動植物の感染症は
容易かつ効果的に治療されるようになっている。しか
し、カビ、酵母などいわゆる真菌類の感染により引き起
こされる動、植物の疾病は現在も重要な問題とされてい
る。例えば、カンジダ属やアスペルギルス属によるヒト
の深在性真菌症やフィトフトラ属やピリキュラリア属な
ど多くのカビで引き起こされる穀物、野菜などの植物病
は経済的にも重大な問題を引き起こしている。
法剤の使用によって、細菌に起因する動植物の感染症は
容易かつ効果的に治療されるようになっている。しか
し、カビ、酵母などいわゆる真菌類の感染により引き起
こされる動、植物の疾病は現在も重要な問題とされてい
る。例えば、カンジダ属やアスペルギルス属によるヒト
の深在性真菌症やフィトフトラ属やピリキュラリア属な
ど多くのカビで引き起こされる穀物、野菜などの植物病
は経済的にも重大な問題を引き起こしている。
【０００３】従来より、これら真菌類を病原体とする真
菌症に対しては様々な抗真菌剤が用いられている。この
ような抗真菌薬としては現在アンホテリシン、ミコナゾ
ール、グリセオフルビンあるいはポリオキシン等が知ら
れている。
菌症に対しては様々な抗真菌剤が用いられている。この
ような抗真菌薬としては現在アンホテリシン、ミコナゾ
ール、グリセオフルビンあるいはポリオキシン等が知ら
れている。
【０００４】しかし、これら従来の抗真菌剤は抗真菌活
性は有するものの、動植物細胞等の真核細胞一般に対す
る細胞毒性が強い。従って、使用に際して十分な量を投
与することが出来ず、必ずしも十分な抗菌効果を上げる
ことが出来ない。このため強力な抗真菌活性を有すると
ともに、他の動物細胞等に対する細胞毒性の低い物質が
要望されていた。
性は有するものの、動植物細胞等の真核細胞一般に対す
る細胞毒性が強い。従って、使用に際して十分な量を投
与することが出来ず、必ずしも十分な抗菌効果を上げる
ことが出来ない。このため強力な抗真菌活性を有すると
ともに、他の動物細胞等に対する細胞毒性の低い物質が
要望されていた。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は上述した点に
鑑みてなされたものであり、強力な抗真菌活性を有し、
動物細胞に対する細胞毒性が低く、しかも、工業的大量
生産の容易な新規抗生物質シストチアゾール類縁体及び
これを有効成分とする抗真菌薬を提供することを目的と
する。
鑑みてなされたものであり、強力な抗真菌活性を有し、
動物細胞に対する細胞毒性が低く、しかも、工業的大量
生産の容易な新規抗生物質シストチアゾール類縁体及び
これを有効成分とする抗真菌薬を提供することを目的と
する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者は上記目的を達
成するため、鋭意研究を続けた結果、シストバクタ−属
に属する細菌を培養し、この培養物より抽出される新規
物質が強い抗真菌作用を有することを発見し本発明を完
成した。即ち、本発明は、下記の化学構造を有するシス
トチアゾール類縁体
成するため、鋭意研究を続けた結果、シストバクタ−属
に属する細菌を培養し、この培養物より抽出される新規
物質が強い抗真菌作用を有することを発見し本発明を完
成した。即ち、本発明は、下記の化学構造を有するシス
トチアゾール類縁体
【化７】 Ｒ1＝−ＯＣＨ3または−ＯＨ Ｒ2＝−ＯＣＨ3または−ＯＨ Ｒ3＝−ＣＨ(ＣＨ3)2，−Ｃ(ＣＨ3)＝ＣＨ2または−Ｃ
Ｈ(ＣＨ3)ＣＨ2ＯＨ または、
Ｈ(ＣＨ3)ＣＨ2ＯＨ または、
【化８】 Ｒ4＝−ＯＣＨ3または−ＯＨ Ｒ5＝−ＣＨ(ＣＨ3)2，−Ｃ(ＣＨ3)＝ＣＨ2または−Ｃ
Ｈ(ＣＨ3)ＣＨ2ＯＨ、 シストバクター属に属する粘液細菌を培地中で培養して
上記のシストチアゾール類縁体を生成蓄積せしめ、該培
養物よりこれを採取することを特徴とする上記のシスト
チアゾール類縁体の製造方法、及び上記のシストチアゾ
ール類縁体またはその薬理学的に許容される塩を有効成
分とする抗真菌剤に関するものである。
Ｈ(ＣＨ3)ＣＨ2ＯＨ、 シストバクター属に属する粘液細菌を培地中で培養して
上記のシストチアゾール類縁体を生成蓄積せしめ、該培
養物よりこれを採取することを特徴とする上記のシスト
チアゾール類縁体の製造方法、及び上記のシストチアゾ
ール類縁体またはその薬理学的に許容される塩を有効成
分とする抗真菌剤に関するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】このような本発明に係わる新規シ
ストチアゾール類縁体を生産する生産菌としては、例え
ばシストバクター属に属するシストバクター・フスカス
（Ｃｙｓｔｏｂａｃｔｅｒ ｆｕｓｃｕｓ；ＦＥＲＭ−
Ｐ１５９９７）が挙げられる。
ストチアゾール類縁体を生産する生産菌としては、例え
ばシストバクター属に属するシストバクター・フスカス
（Ｃｙｓｔｏｂａｃｔｅｒ ｆｕｓｃｕｓ；ＦＥＲＭ−
Ｐ１５９９７）が挙げられる。
【０００８】このようなシストチアゾール類縁体生産菌
は一般的な微生物の培養方法を用いて培養することが可
能である。
は一般的な微生物の培養方法を用いて培養することが可
能である。
【０００９】培養に用いられる培地としては、シストチ
アゾール類縁体生産菌が利用できる栄養源を含有するも
のであればよく一般的な細菌培養用培地を利用できる。
例えば炭素源及び窒素源としてカゼイン、グルテン、大
豆粉、酵母エキスなどの各種タンパク質やアミノ酸混合
物などが適している。また発酵生産に用いた酵母や細菌
の菌体あるいはグルコ−ス、デンプン、デキストリンな
どの糖質類や尿素、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニ
ウムなどの無機窒素源も利用可能である。また培地は必
要に応じて、炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム、硫酸
マグネシウム等の無機塩を含有することができる。培地
のｐＨは６〜９で培養することができるが、特に７．０
〜８．５で培養することが好ましい。また生産物の収量
を上げる目的で培地中に各種の吸着樹脂を添加して培養
することも可能である。
アゾール類縁体生産菌が利用できる栄養源を含有するも
のであればよく一般的な細菌培養用培地を利用できる。
例えば炭素源及び窒素源としてカゼイン、グルテン、大
豆粉、酵母エキスなどの各種タンパク質やアミノ酸混合
物などが適している。また発酵生産に用いた酵母や細菌
の菌体あるいはグルコ−ス、デンプン、デキストリンな
どの糖質類や尿素、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニ
ウムなどの無機窒素源も利用可能である。また培地は必
要に応じて、炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム、硫酸
マグネシウム等の無機塩を含有することができる。培地
のｐＨは６〜９で培養することができるが、特に７．０
〜８．５で培養することが好ましい。また生産物の収量
を上げる目的で培地中に各種の吸着樹脂を添加して培養
することも可能である。
【００１０】本発明のシストチアゾール類縁体生産菌は
１０℃〜３８℃で培養することができるが、特に２７℃
〜３０℃で培養することが最も望ましい。培養時間は通
常３日〜５日であるが、培養条件により適宜変更するこ
とが可能である。
１０℃〜３８℃で培養することができるが、特に２７℃
〜３０℃で培養することが最も望ましい。培養時間は通
常３日〜５日であるが、培養条件により適宜変更するこ
とが可能である。
【００１１】培養により生成される本発明のシストチア
ゾール類縁体は、菌体、培養上清ともに蓄積される。こ
の生産菌の培養物から本発明のシストチアゾール類縁体
を得るためには、微生物の代謝産物を採集するのに通常
用いられる方法を用いることが可能である。例えば、こ
のシストチアゾール類縁体と培養物中に含まれる他の物
質との溶解度を利用する方法、イオン結合力との差を利
用する方法、吸着親和力の差を利用する方法、分子量の
差を利用する方法等を単独で、あるいは適宜組み合わせ
て、または反復して使用することができる。具体的に
は、例えばシストチアゾール類縁体生産菌の培養物及び
菌体の抽出液をゲルろ過クロマトグラフィー、吸着クロ
マトグラフィー、液体クロマトグラフィー等を組み合わ
せて用いて精製することにより本発明のシストチアゾー
ル類縁体及びその他の活性成分を含む画分が得られる。
この画分を減圧濃縮して得られる固形物をさらに高速液
体クロマトグラフィーを用いて展開して精製することに
より、本発明のシストチアゾール類縁体を得ることがで
きる。
ゾール類縁体は、菌体、培養上清ともに蓄積される。こ
の生産菌の培養物から本発明のシストチアゾール類縁体
を得るためには、微生物の代謝産物を採集するのに通常
用いられる方法を用いることが可能である。例えば、こ
のシストチアゾール類縁体と培養物中に含まれる他の物
質との溶解度を利用する方法、イオン結合力との差を利
用する方法、吸着親和力の差を利用する方法、分子量の
差を利用する方法等を単独で、あるいは適宜組み合わせ
て、または反復して使用することができる。具体的に
は、例えばシストチアゾール類縁体生産菌の培養物及び
菌体の抽出液をゲルろ過クロマトグラフィー、吸着クロ
マトグラフィー、液体クロマトグラフィー等を組み合わ
せて用いて精製することにより本発明のシストチアゾー
ル類縁体及びその他の活性成分を含む画分が得られる。
この画分を減圧濃縮して得られる固形物をさらに高速液
体クロマトグラフィーを用いて展開して精製することに
より、本発明のシストチアゾール類縁体を得ることがで
きる。
【００１２】このようにして得られたシストチアゾール
類縁体Ｃ−Ｆは以下のような理化学的性質を有する。
類縁体Ｃ−Ｆは以下のような理化学的性質を有する。
【００１３】(１) 物性値 シストチアゾールＣ： ａ）外観：無色粉末状物質 ｂ）旋光度：［α］23 D）旋光度：［α］23 D＋１４５
（ｃ ０.２，ＣＨＣｌ3） ｃ）赤外部吸収スペクトル(ＣＨＣｌ3):３６００−３２
００(ｂｒ)、３１２４、１７０６、１６２１ ａｎｄ １
１５０ｃｍ-1 ｄ）紫外部吸収スペクトル（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ ２
２２（ε ３３９００）、２４２（３０５００） ａｎｄ
３１２（１０４００）ｎｍ ｅ）1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3)：δ １.１８（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.４
４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ）、２.９１(ｂｒ)(ｓ，
ＯＨ)、３.３７(ｓｅｐｔ，J ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ)、３.
６５(ｓ，３Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、４.１７(ｄ
ｑ，Ｊ＝４.８，７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.５１(ｄｄ，Ｊ
＝４.８，４.８Ｈｚ，１Ｈ)、５.０９（ｓ，１Ｈ）、
６.６０（ｄｄ，Ｊ＝１５.６，４.８Ｈｚ，１Ｈ）、
６．６８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６
（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ） ｆ）13Ｃ−核磁気共鳴スペクトル(１００ＭＨｚ,ＣＤＣ
ｌ3)：δ １２.５(ｑ)、２３.１(ｑ)、３３.３（ｄ）、
４０.５（ｄ）、５１.１（ｑ）、５５.７(ｑ）、７４.
８(ｄ)、９１.６(ｄ)、１１４.８(ｄ)、１１５.１
(ｄ)、１２３.５(ｄ）、１３２.７(ｄ)、１４８.８
(ｓ)、１５４.６(ｓ)、１６２.６（ｓ）、１６８．７
（ｓ）、１７６．９（ｓ）、１７８．６（ｓ） ｇ）質量分析： ＭＳ(ＦＡＢ，ｍａｔｒｉｘ：ｍ−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚ
ｙｌａｌｃｏｈｏｌ)；ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋Ｎａ）＋、
４０９（Ｍ＋Ｈ）＋、３９１、３５９ ａｎｄ２６５
（ｂａｓｅ）
（ｃ ０.２，ＣＨＣｌ3） ｃ）赤外部吸収スペクトル(ＣＨＣｌ3):３６００−３２
００(ｂｒ)、３１２４、１７０６、１６２１ ａｎｄ １
１５０ｃｍ-1 ｄ）紫外部吸収スペクトル（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ ２
２２（ε ３３９００）、２４２（３０５００） ａｎｄ
３１２（１０４００）ｎｍ ｅ）1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3)：δ １.１８（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.４
４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ）、２.９１(ｂｒ)(ｓ，
ＯＨ)、３.３７(ｓｅｐｔ，J ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ)、３.
６５(ｓ，３Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、４.１７(ｄ
ｑ，Ｊ＝４.８，７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.５１(ｄｄ，Ｊ
＝４.８，４.８Ｈｚ，１Ｈ)、５.０９（ｓ，１Ｈ）、
６.６０（ｄｄ，Ｊ＝１５.６，４.８Ｈｚ，１Ｈ）、
６．６８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６
（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ） ｆ）13Ｃ−核磁気共鳴スペクトル(１００ＭＨｚ,ＣＤＣ
ｌ3)：δ １２.５(ｑ)、２３.１(ｑ)、３３.３（ｄ）、
４０.５（ｄ）、５１.１（ｑ）、５５.７(ｑ）、７４.
８(ｄ)、９１.６(ｄ)、１１４.８(ｄ)、１１５.１
(ｄ)、１２３.５(ｄ）、１３２.７(ｄ)、１４８.８
(ｓ)、１５４.６(ｓ)、１６２.６（ｓ）、１６８．７
（ｓ）、１７６．９（ｓ）、１７８．６（ｓ） ｇ）質量分析： ＭＳ(ＦＡＢ，ｍａｔｒｉｘ：ｍ−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚ
ｙｌａｌｃｏｈｏｌ)；ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋Ｎａ）＋、
４０９（Ｍ＋Ｈ）＋、３９１、３５９ ａｎｄ２６５
（ｂａｓｅ）
【００１４】高分解能ＭＳ(ＦＡＢ)；計算値 Ｃ１９Ｈ
２５Ｎ２Ｏ４Ｓ２(Ｍ＋Ｈ) ４０９．１２５６、実測値
ｍ／ｚ ４０９．１２５５． シストチアゾールＤ： ａ）外観：無色粉末状物質 ｂ）旋光度：［α］23 D＋１３４（ｃ ０．０５，ＣＨＣ
ｌ3） ｃ）赤外部吸収スペクトル(ＣＨＣｌ3):３６００−３２
００(ｂｒ)、３１２１、１７０６、１６２２ ａｎｄ １
１５０ｃｍ-1 ｄ）紫外部吸収スペクトル（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ ２
３５（ε ３７０００）ａｎｄ ３０６（１１９００）ｎ
ｍ ｅ）1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3）：δ １.１８(ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、２.２
８（ｓ，３Ｈ）、２.８６(ｂｒ）（ｓ，ＯＨ）、３.６
６（ｓ，３Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、４.１８(ｄ
ｑ，Ｊ＝４.６，７.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２（ｄｄ，
Ｊ＝４.９，４.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.１０（ｓ，１
Ｈ）、５.３６(ｓ，１Ｈ)、６.６３(ｄｄ，Ｊ＝１５.
６，４.９Ｈｚ，１Ｈ)、６.６９（ｄ，Ｊ＝１５.６Ｈ
ｚ）、７.０８（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｓ，１Ｈ） ｆ）13Ｃ−核磁気共鳴スペクトル(１００ＭＨｚ,ＣＤＣ
ｌ3)：δ １２.５(ｑ)、２０.４(ｑ)、４０.５（ｄ）、
５１.１（ｑ）、５５.7 （ｑ）、７４.８(ｄ）、９１.
６(ｄ)、１１５.３(ｄ）、１１５.９（ｄ）、１１７.３
（ｔ）、１２３.３(ｄ)、１３３.０（ｄ）、１３７.８
（ｓ）、１４９.５（ｓ）、１５４.５(ｓ)、１６２.５
（ｓ）、１６８.７（ｓ）、１６９.８（ｓ）、１７６.
９（ｓ） ｇ）質量分析： ＭＳ(ＦＡＢ，ｍａｔｒｉｘ：ｍ−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚ
ｙｌａｌｃｏｈｏｌ)；ｍ／ｚ ４２９（Ｍ＋Ｎａ）＋、
４０７（Ｍ＋Ｈ）＋、３８９、３５７ ａｎｄ２６３
（ｂａｓｅ）
２５Ｎ２Ｏ４Ｓ２(Ｍ＋Ｈ) ４０９．１２５６、実測値
ｍ／ｚ ４０９．１２５５． シストチアゾールＤ： ａ）外観：無色粉末状物質 ｂ）旋光度：［α］23 D＋１３４（ｃ ０．０５，ＣＨＣ
ｌ3） ｃ）赤外部吸収スペクトル(ＣＨＣｌ3):３６００−３２
００(ｂｒ)、３１２１、１７０６、１６２２ ａｎｄ １
１５０ｃｍ-1 ｄ）紫外部吸収スペクトル（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ ２
３５（ε ３７０００）ａｎｄ ３０６（１１９００）ｎ
ｍ ｅ）1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3）：δ １.１８(ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、２.２
８（ｓ，３Ｈ）、２.８６(ｂｒ）（ｓ，ＯＨ）、３.６
６（ｓ，３Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、４.１８(ｄ
ｑ，Ｊ＝４.６，７.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２（ｄｄ，
Ｊ＝４.９，４.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.１０（ｓ，１
Ｈ）、５.３６(ｓ，１Ｈ)、６.６３(ｄｄ，Ｊ＝１５.
６，４.９Ｈｚ，１Ｈ)、６.６９（ｄ，Ｊ＝１５.６Ｈ
ｚ）、７.０８（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｓ，１Ｈ） ｆ）13Ｃ−核磁気共鳴スペクトル(１００ＭＨｚ,ＣＤＣ
ｌ3)：δ １２.５(ｑ)、２０.４(ｑ)、４０.５（ｄ）、
５１.１（ｑ）、５５.7 （ｑ）、７４.８(ｄ）、９１.
６(ｄ)、１１５.３(ｄ）、１１５.９（ｄ）、１１７.３
（ｔ）、１２３.３(ｄ)、１３３.０（ｄ）、１３７.８
（ｓ）、１４９.５（ｓ）、１５４.５(ｓ)、１６２.５
（ｓ）、１６８.７（ｓ）、１６９.８（ｓ）、１７６.
９（ｓ） ｇ）質量分析： ＭＳ(ＦＡＢ，ｍａｔｒｉｘ：ｍ−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚ
ｙｌａｌｃｏｈｏｌ)；ｍ／ｚ ４２９（Ｍ＋Ｎａ）＋、
４０７（Ｍ＋Ｈ）＋、３８９、３５７ ａｎｄ２６３
（ｂａｓｅ）
【００１５】高分解能ＭＳ(ＦＡＢ)；計算値 Ｃ１９Ｈ
２３Ｎ２Ｏ４Ｓ２(Ｍ＋Ｈ) ４０７．１０９９、実測値
ｍ／ｚ ４０７.１１１９． シストチアゾールＥ ａ）外観：無色油状物質 ｂ）旋光度：［α］23 D＋１７．８（ｃ ０．２，ＣＨＣ
ｌ3） ｃ）赤外部吸収スペクトル(ＣＨＣｌ3）：３１２４、１
７１０ ａｎｄ １０８４ｃｍ-1 ｄ）紫外部吸収スペクトル（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ ２
２０（ε ２３９００）、２４７（２１６００） ａｎｄ
３１１（１１１００）ｎｍ ｅ）1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3)：δ １.１９（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.４
４（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，６Ｈ）、２.２０（ｓ，３
Ｈ）、２.７９（ｄｑ，Ｊ＝６.０，７.０Ｈｚ，１
Ｈ）、３.３３(ｓ，３Ｈ)、３.３８（ｓｅｐｔ，Ｊ＝
６.９Ｈｚ）、４.０１(ｄｄ，Ｊ＝７.４，６.０Ｈｚ，
１Ｈ）、６.４６（ｄｄ，Ｊ＝１５.６，７.４Ｈｚ，１
Ｈ）、６.６１（ｄ，Ｊ＝１５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１
１（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ） ｆ）13Ｃ−核磁気共鳴スペクトル(１００ＭＨｚ,ＣＤＣ
ｌ3)：δ １１.９(ｑ)、２３.１(ｑ，２Ｃ)、２９.９
(ｑ)、３３.３(ｄ)、５１.９(ｄ)、５７．０(ｑ)、８
２.７(ｄ)、１１５.０(ｄ)、１１６.０（ｄ）、１２６.
２（ｄ）、１３０．１(ｄ)、１４８.６（ｓ）、１５３.
８（ｓ）、１６２.９（ｓ）、１７８.７(ｓ)、２１０．
６（ｓ） ｇ）質量分析： ＭＳ(ＦＡＢ，ｍａｔｒｉｘ：ｍ−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚ
ｙｌａｌｃｏｈｏｌ)；ｍ／ｚ ３７３（Ｍ＋Ｎａ）＋、
３５１（Ｍ＋Ｈ）＋、３１９、３０７ ａｎｄ２６５
（ｂａｓｅ）
２３Ｎ２Ｏ４Ｓ２(Ｍ＋Ｈ) ４０７．１０９９、実測値
ｍ／ｚ ４０７.１１１９． シストチアゾールＥ ａ）外観：無色油状物質 ｂ）旋光度：［α］23 D＋１７．８（ｃ ０．２，ＣＨＣ
ｌ3） ｃ）赤外部吸収スペクトル(ＣＨＣｌ3）：３１２４、１
７１０ ａｎｄ １０８４ｃｍ-1 ｄ）紫外部吸収スペクトル（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ ２
２０（ε ２３９００）、２４７（２１６００） ａｎｄ
３１１（１１１００）ｎｍ ｅ）1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3)：δ １.１９（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.４
４（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，６Ｈ）、２.２０（ｓ，３
Ｈ）、２.７９（ｄｑ，Ｊ＝６.０，７.０Ｈｚ，１
Ｈ）、３.３３(ｓ，３Ｈ)、３.３８（ｓｅｐｔ，Ｊ＝
６.９Ｈｚ）、４.０１(ｄｄ，Ｊ＝７.４，６.０Ｈｚ，
１Ｈ）、６.４６（ｄｄ，Ｊ＝１５.６，７.４Ｈｚ，１
Ｈ）、６.６１（ｄ，Ｊ＝１５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１
１（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ） ｆ）13Ｃ−核磁気共鳴スペクトル(１００ＭＨｚ,ＣＤＣ
ｌ3)：δ １１.９(ｑ)、２３.１(ｑ，２Ｃ)、２９.９
(ｑ)、３３.３(ｄ)、５１.９(ｄ)、５７．０(ｑ)、８
２.７(ｄ)、１１５.０(ｄ)、１１６.０（ｄ）、１２６.
２（ｄ）、１３０．１(ｄ)、１４８.６（ｓ）、１５３.
８（ｓ）、１６２.９（ｓ）、１７８.７(ｓ)、２１０．
６（ｓ） ｇ）質量分析： ＭＳ(ＦＡＢ，ｍａｔｒｉｘ：ｍ−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚ
ｙｌａｌｃｏｈｏｌ)；ｍ／ｚ ３７３（Ｍ＋Ｎａ）＋、
３５１（Ｍ＋Ｈ）＋、３１９、３０７ ａｎｄ２６５
（ｂａｓｅ）
【００１６】高分解能ＭＳ(ＦＡＢ)；計算値 Ｃ１７Ｈ
２３Ｎ２Ｏ２Ｓ２(Ｍ＋Ｈ) ３５１．１２０１、実測値
ｍ／ｚ ３５１.１２０１． シストチアゾールＦ ａ）外観：無色油状物質 ｂ）旋光度：［α］23 D＋７７．０（ｃ ０．０７４，Ｃ
ＨＣｌ3） ｃ）赤外部吸収スペクトル(ＣＨＣｌ3):３６００−３２
００(ｂｒ)、３１２４、１７０６、１６２４ ａｎｄ １
１５０ ｄ）紫外部吸収スペクトル（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ ２
２２（ε ３０４００）、２４２（２６８００） ａｎｄ
３１１（９９９０）ｎｍ ｅ）1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3)：δ １.２２（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、１.４
５（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、３.２８(ｂｒ)(ｓ，
ＯＨ)、３.６６(ｓ)、３.３４(ｓ，３Ｈ)、３.３９
（ｍ，１Ｈ）、３.６０(ｓ，３Ｈ)、３.８２（ｄｄ，Ｊ
＝７.７，７.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｄｄ，Ｊ＝１
１.０，７.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｄｄ，Ｊ＝１１.
０，４．５Ｈｚ，１Ｈ)、４.１７（ｄｑ，Ｊ＝７.７，
６.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.９７(ｓ)、６.４４（ｄｄ，Ｊ
＝１５.８，７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.６０（ｄ，Ｊ＝１
５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、７．９０
（ｓ，１Ｈ） ｆ）13Ｃ−核磁気共鳴スペクトル(１００ＭＨｚ,ＣＤＣ
ｌ3)：δ １４.１(ｑ)、１７.３(ｑ)、３９.８（ｄ）、
４０.２（ｄ）、５０.８（ｑ）、５５.５(ｑ）、５７.
０(ｑ)、６６.９(ｔ)、８４.４（ｄ）、９１.１
（ｄ）、１１５.１(ｄ）、１１５.２(ｄ)、１２５.４
(ｄ)、１３１.９（ｄ）、１４８.９(ｓ）、１５４.６
(ｓ)、１６１.９（ｓ）、１６７.７（ｓ）、１７５.４
（ｓ）、１７６.７（ｓ） ｇ）質量分析： ＭＳ（ＦＡＢ，ｍａｔｒｉｘ：ｍ−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚ
ｙｌａｌｃｏｈｏｌ）；ｍ／ｚ ４６１（Ｍ＋Ｎａ）
＋、４３９（Ｍ＋Ｈ）＋、４０７，３７５ ａｎｄ２９
５（ｂａｓｅ）
２３Ｎ２Ｏ２Ｓ２(Ｍ＋Ｈ) ３５１．１２０１、実測値
ｍ／ｚ ３５１.１２０１． シストチアゾールＦ ａ）外観：無色油状物質 ｂ）旋光度：［α］23 D＋７７．０（ｃ ０．０７４，Ｃ
ＨＣｌ3） ｃ）赤外部吸収スペクトル(ＣＨＣｌ3):３６００−３２
００(ｂｒ)、３１２４、１７０６、１６２４ ａｎｄ １
１５０ ｄ）紫外部吸収スペクトル（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ ２
２２（ε ３０４００）、２４２（２６８００） ａｎｄ
３１１（９９９０）ｎｍ ｅ）1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3)：δ １.２２（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、１.４
５（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、３.２８(ｂｒ)(ｓ，
ＯＨ)、３.６６(ｓ)、３.３４(ｓ，３Ｈ)、３.３９
（ｍ，１Ｈ）、３.６０(ｓ，３Ｈ)、３.８２（ｄｄ，Ｊ
＝７.７，７.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｄｄ，Ｊ＝１
１.０，７.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｄｄ，Ｊ＝１１.
０，４．５Ｈｚ，１Ｈ)、４.１７（ｄｑ，Ｊ＝７.７，
６.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.９７(ｓ)、６.４４（ｄｄ，Ｊ
＝１５.８，７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.６０（ｄ，Ｊ＝１
５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、７．９０
（ｓ，１Ｈ） ｆ）13Ｃ−核磁気共鳴スペクトル(１００ＭＨｚ,ＣＤＣ
ｌ3)：δ １４.１(ｑ)、１７.３(ｑ)、３９.８（ｄ）、
４０.２（ｄ）、５０.８（ｑ）、５５.５(ｑ）、５７.
０(ｑ)、６６.９(ｔ)、８４.４（ｄ）、９１.１
（ｄ）、１１５.１(ｄ）、１１５.２(ｄ)、１２５.４
(ｄ)、１３１.９（ｄ）、１４８.９(ｓ）、１５４.６
(ｓ)、１６１.９（ｓ）、１６７.７（ｓ）、１７５.４
（ｓ）、１７６.７（ｓ） ｇ）質量分析： ＭＳ（ＦＡＢ，ｍａｔｒｉｘ：ｍ−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚ
ｙｌａｌｃｏｈｏｌ）；ｍ／ｚ ４６１（Ｍ＋Ｎａ）
＋、４３９（Ｍ＋Ｈ）＋、４０７，３７５ ａｎｄ２９
５（ｂａｓｅ）
【００１７】高分解能ＭＳ(ＦＡＢ)；計算値 Ｃ２０Ｈ
２７Ｎ２Ｏ５Ｓ２(Ｍ＋Ｈ) ４３９．１３６１、実測値
ｍ／ｚ ４３９.１３５１．
２７Ｎ２Ｏ５Ｓ２(Ｍ＋Ｈ) ４３９．１３６１、実測値
ｍ／ｚ ４３９.１３５１．
【００１８】以上の物性値を基に構造解析を行い、各シ
ストキアゾール類縁体の構造を次のように決定した。
ストキアゾール類縁体の構造を次のように決定した。
【００１９】シストチアゾールＣ
【００２０】
【化９】 シストチアゾールＤ
【００２１】
【化１０】 シストチアゾールＥ
【００２２】
【化１１】 シストチアゾールＦ
【００２３】
【化１２】
【００２４】本発明のシストチアゾール類縁体は、本発
明で開示した発酵生産で得られる化合物から通常の化学
反応を行うことで得られる。
明で開示した発酵生産で得られる化合物から通常の化学
反応を行うことで得られる。
【００２５】例えば、シストチアゾールＤを出発原料に
してＤＭＦ中、Ｋ2ＣＯ3，ＭｅＩと反応させてＲ2を(−
ＯＨ）から−ＯＭｅへ変えることができる。また、同じ
くシストチアゾールＤを原料としてＭｅＯＨ中、５％Ｐ
ｄ−Ｃａｒｂｏｎと反応させてＲ3を−Ｃ（ＣＨ3）＝Ｃ
Ｈ2から−ｅＨ（ＣＨ3）2へ変換可能である。
してＤＭＦ中、Ｋ2ＣＯ3，ＭｅＩと反応させてＲ2を(−
ＯＨ）から−ＯＭｅへ変えることができる。また、同じ
くシストチアゾールＤを原料としてＭｅＯＨ中、５％Ｐ
ｄ−Ｃａｒｂｏｎと反応させてＲ3を−Ｃ（ＣＨ3）＝Ｃ
Ｈ2から−ｅＨ（ＣＨ3）2へ変換可能である。
【００２６】また、シストチアゾールＤを原料としてＴ
ＨＦ中でＢＨ3と反応させて、次いでｍ−ＣＰＢＡと反
応させることにより、Ｒ3を−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2から
−Ｃ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨへ変換できる。
ＨＦ中でＢＨ3と反応させて、次いでｍ−ＣＰＢＡと反
応させることにより、Ｒ3を−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2から
−Ｃ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨへ変換できる。
【００２７】本発明のシストチアゾール類縁体は各種真
菌類に対し強い抗菌活性を有する。カンジダ等の酵母類
及びフィトフトラ、アスペルギルス等の糸状菌類のいず
れに対しても抗菌活性を有する。
菌類に対し強い抗菌活性を有する。カンジダ等の酵母類
及びフィトフトラ、アスペルギルス等の糸状菌類のいず
れに対しても抗菌活性を有する。
【００２８】従って、このシストチアゾール類縁体は抗
真菌薬として利用することが可能である。即ち、このシ
ストチアゾール類縁体はそれを有効成分とする真菌症治
療薬として有用である。
真菌薬として利用することが可能である。即ち、このシ
ストチアゾール類縁体はそれを有効成分とする真菌症治
療薬として有用である。
【００２９】この抗真菌薬は経口、非経口で投与するこ
とができる。
とができる。
【００３０】経口投与の場合は、錠剤、カプセル剤、エ
リキシル剤等の剤型に、非経口投与の場合は、無菌溶液
剤、懸濁溶剤等の剤型に調製することが望ましい。投与
量は疾病の種類、程度、患者の年齢や体重等の因子によ
り適宜変更することが可能であるが、ヒトに対しては
０．１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で投与することが望まし
い。
リキシル剤等の剤型に、非経口投与の場合は、無菌溶液
剤、懸濁溶剤等の剤型に調製することが望ましい。投与
量は疾病の種類、程度、患者の年齢や体重等の因子によ
り適宜変更することが可能であるが、ヒトに対しては
０．１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で投与することが望まし
い。
【００３１】また、このシストチアゾール類縁体は、理
化学的に許容される塩として調製することができ、また
薬剤上必要な、賦形剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、酸化
防止剤、香料等を用いて調製することが可能である。
化学的に許容される塩として調製することができ、また
薬剤上必要な、賦形剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、酸化
防止剤、香料等を用いて調製することが可能である。
【００３２】
【実施例】１．シストチアゾールＣ−Ｆの製造 下記の組成を有するシード用培地を調製し、その１００
ｍｌを５００ｍｌ容三角スラスコに注入して加熱蒸気滅
菌した（１２０℃，２０分）。これにシストバクター・
フスカス（ＦＥＲＭ−Ｐ１５９９７）を一白金耳接種
し、２８℃で３日間旋回浸透培養（１８０ｒｐｍ）した
（プレシード培養）。 （シード用培地組成） カジトン（ディフコ社製） １０ｇ／ｌ 乾燥酵母（エビオス、アサヒビール製） ５ｇ／ｌ 麦芽エキス（ディフコ社製） ２ｇ／ｌ 酵母エキス（ディフコ社製） １ｇ／ｌ ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ １ｇ／ｌ Ｈｅｐｅｓ １０ｇ／ｌ （ｐＨ７．２）
ｍｌを５００ｍｌ容三角スラスコに注入して加熱蒸気滅
菌した（１２０℃，２０分）。これにシストバクター・
フスカス（ＦＥＲＭ−Ｐ１５９９７）を一白金耳接種
し、２８℃で３日間旋回浸透培養（１８０ｒｐｍ）した
（プレシード培養）。 （シード用培地組成） カジトン（ディフコ社製） １０ｇ／ｌ 乾燥酵母（エビオス、アサヒビール製） ５ｇ／ｌ 麦芽エキス（ディフコ社製） ２ｇ／ｌ 酵母エキス（ディフコ社製） １ｇ／ｌ ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ １ｇ／ｌ Ｈｅｐｅｓ １０ｇ／ｌ （ｐＨ７．２）
【００３３】次に、同じくシード用培地１０００ｍｌを
３０００ｍｌ容三角フラスコに注入し、加熱蒸気滅菌
（１２０℃，２０分）した。これに上述のプレシード培
養液１００ｍｌを接種し、２８℃で２日間旋回培養(１
８０ｒｐｍ)した(シード培養)。
３０００ｍｌ容三角フラスコに注入し、加熱蒸気滅菌
（１２０℃，２０分）した。これに上述のプレシード培
養液１００ｍｌを接種し、２８℃で２日間旋回培養(１
８０ｒｐｍ)した(シード培養)。
【００３４】以下に示す組成の生産培地を調製し、３０
０ｌ容ジャーファーメンターに１５０Ｌ注入して加熱蒸
気滅菌した（１２０℃，２０分）。これにシード培養液
を４．５Ｌ添加し、２８℃、６７時間培養した。培養は
通気量７．５Ｌ／分、回転数２００ｒｐｍ．で行った。 （生産培地組成） カジトン（ディフコ社製） １０ｇ／ｌ 乾燥酵母（エビオス、アサヒビール製） ５ｇ／ｌ 麦芽エキス（ディフコ社製） ２ｇ／ｌ 酵母エキス（ディフコ社製） １ｇ／ｌ ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ １ｇ／ｌ Ｈｅｐｅｓ １０ｇ／ｌ 吸着樹脂ＳＰ２０７（三菱化学製） ２０ｇ／ｌ （ｐＨ７．２）
０ｌ容ジャーファーメンターに１５０Ｌ注入して加熱蒸
気滅菌した（１２０℃，２０分）。これにシード培養液
を４．５Ｌ添加し、２８℃、６７時間培養した。培養は
通気量７．５Ｌ／分、回転数２００ｒｐｍ．で行った。 （生産培地組成） カジトン（ディフコ社製） １０ｇ／ｌ 乾燥酵母（エビオス、アサヒビール製） ５ｇ／ｌ 麦芽エキス（ディフコ社製） ２ｇ／ｌ 酵母エキス（ディフコ社製） １ｇ／ｌ ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ １ｇ／ｌ Ｈｅｐｅｓ １０ｇ／ｌ 吸着樹脂ＳＰ２０７（三菱化学製） ２０ｇ／ｌ （ｐＨ７．２）
【００３５】得られた生産培地の培養液から、以下の手
順でシストチアゾールＣ−Ｆの単離を行った。
順でシストチアゾールＣ−Ｆの単離を行った。
【００３６】即ち、この培養液１５０Ｌをふるい及び遠
心分離にかけて上清を除去し、湿菌体と吸着樹脂を得
た。これにアセトン１２Ｌを加えて、１昼夜室温で静置
して活性物質を抽出した。次いで、ろ過によって菌体及
び吸着樹脂を除去し、得られたアセトン抽出液を減圧濃
縮して１Ｌの水に懸濁した。このものをヘキサン−酢酸
エチル(３：１)１Ｌで３回抽出し、有機層を集めて濃縮
乾固し、油状物質（１０ｇ）を得た。これをシリカゲル
（１５０ｇ）のカラムクロマトグラフィーに供した。溶
離液としてヘキサン−酢酸エチル(４：１)、酢酸エチル
次いでメタノールで溶出したこのうちヘキサン−酢酸エ
チル(４：１)溶出液のうち、中間部４００ｍｌ(５５０
〜９５０ｍｌ溶出)からシストチアゾールＡ（＝ＹＳＩ
−４０−２）を再結晶により主活性成分として単離した
（１．１２ｇ）。次いで、ヘキサン−酢酸エチル（４：
１）溶出液のうち後半部（９５０〜１１５０ｍｌ）と酢
酸エチル溶出画分（４００ｍｌ）の混合物の一部(７７
０ｍｇ)をシリカゲルの中圧液体クロマトグラフィー(野
村化学(株) Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ−ＬＯＰ６０，２４Ｉ
Ｄ×３６０ｍ）により分離した。溶離液としてアセトン
ーベンゼン系混液（アセトン２％→４２％，１６０分の
直線グラジエント）を用いた。溶出画分Ａ（アセトン１
０〜１３％，３５ｍｇ）はＨＰＬＣ（Ｄｅｖｅｌｏｓｉ
ｌ−ＯＤＳ−１０，野村化学製，溶離液６０％ＣＨ3Ｃ
Ｎ，７ｍｌ／ｍｉｎ.及びＤｅｖｅｌｏｓｉｌ−ＯＤＳ
−６０−５，野村化学製，溶離液ヘキサン−酢酸エチル
（４：１），２ｍｌ／ｍｉｎ．）で精製し、純粋なシス
トチアゾールＥ（５．０ｍｇ）を得た。溶出画分Ｂ（ア
セトン１６〜１８％，１１２ｍｇ）はさらにシリカゲル
クロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル溶出(２
０：１〜２：１)）を行い、３つの活性物質の混合物を
得た。これをさらにＨＰＬＣ（Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ−Ｏ
ＤＳ−１０，２０ＩＤ×２５０ｍｍ，７０％ＣＨ3ＯＨ
溶出，７ｍｌ／分)にかけて精製し、シストチアゾール
Ｂ(溶出時間３５.３分，３１ｍｇ）、シストチアゾール
Ｃ（溶出時間４７分，２３．７ｍｇ）、シストチアゾー
ルＤ（溶出時間６４分，３ｍｇ)を得た。溶出画分Ｃ(ア
セトン１８〜２０％，６５.１ｍｇ)はシリカゲルの中圧
液体クロマトグラフィー(野村化学(株) Ｄｅｖｅｌｏｓ
ｉｌ−ＬＯＰ６０，アセトン対ヘキサン−ジクロロメタ
ン混液(１：１)の直線グラヂエント溶出（４〜４２
％））により分離し粗シストチアゾールＦを得た。これ
をさらにＨＰＬＣ(Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ−ＯＤＳ−ＨＧ
５，５０％ＣＨ3ＣＮ溶出，２ｍｌ／分）にかけて精製
し、純粋なシストチアゾールＦ（１ｍｇ）を得た。
心分離にかけて上清を除去し、湿菌体と吸着樹脂を得
た。これにアセトン１２Ｌを加えて、１昼夜室温で静置
して活性物質を抽出した。次いで、ろ過によって菌体及
び吸着樹脂を除去し、得られたアセトン抽出液を減圧濃
縮して１Ｌの水に懸濁した。このものをヘキサン−酢酸
エチル(３：１)１Ｌで３回抽出し、有機層を集めて濃縮
乾固し、油状物質（１０ｇ）を得た。これをシリカゲル
（１５０ｇ）のカラムクロマトグラフィーに供した。溶
離液としてヘキサン−酢酸エチル(４：１)、酢酸エチル
次いでメタノールで溶出したこのうちヘキサン−酢酸エ
チル(４：１)溶出液のうち、中間部４００ｍｌ(５５０
〜９５０ｍｌ溶出)からシストチアゾールＡ（＝ＹＳＩ
−４０−２）を再結晶により主活性成分として単離した
（１．１２ｇ）。次いで、ヘキサン−酢酸エチル（４：
１）溶出液のうち後半部（９５０〜１１５０ｍｌ）と酢
酸エチル溶出画分（４００ｍｌ）の混合物の一部(７７
０ｍｇ)をシリカゲルの中圧液体クロマトグラフィー(野
村化学(株) Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ−ＬＯＰ６０，２４Ｉ
Ｄ×３６０ｍ）により分離した。溶離液としてアセトン
ーベンゼン系混液（アセトン２％→４２％，１６０分の
直線グラジエント）を用いた。溶出画分Ａ（アセトン１
０〜１３％，３５ｍｇ）はＨＰＬＣ（Ｄｅｖｅｌｏｓｉ
ｌ−ＯＤＳ−１０，野村化学製，溶離液６０％ＣＨ3Ｃ
Ｎ，７ｍｌ／ｍｉｎ.及びＤｅｖｅｌｏｓｉｌ−ＯＤＳ
−６０−５，野村化学製，溶離液ヘキサン−酢酸エチル
（４：１），２ｍｌ／ｍｉｎ．）で精製し、純粋なシス
トチアゾールＥ（５．０ｍｇ）を得た。溶出画分Ｂ（ア
セトン１６〜１８％，１１２ｍｇ）はさらにシリカゲル
クロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル溶出(２
０：１〜２：１)）を行い、３つの活性物質の混合物を
得た。これをさらにＨＰＬＣ（Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ−Ｏ
ＤＳ−１０，２０ＩＤ×２５０ｍｍ，７０％ＣＨ3ＯＨ
溶出，７ｍｌ／分)にかけて精製し、シストチアゾール
Ｂ(溶出時間３５.３分，３１ｍｇ）、シストチアゾール
Ｃ（溶出時間４７分，２３．７ｍｇ）、シストチアゾー
ルＤ（溶出時間６４分，３ｍｇ)を得た。溶出画分Ｃ(ア
セトン１８〜２０％，６５.１ｍｇ)はシリカゲルの中圧
液体クロマトグラフィー(野村化学(株) Ｄｅｖｅｌｏｓ
ｉｌ−ＬＯＰ６０，アセトン対ヘキサン−ジクロロメタ
ン混液(１：１)の直線グラヂエント溶出（４〜４２
％））により分離し粗シストチアゾールＦを得た。これ
をさらにＨＰＬＣ(Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ−ＯＤＳ−ＨＧ
５，５０％ＣＨ3ＣＮ溶出，２ｍｌ／分）にかけて精製
し、純粋なシストチアゾールＦ（１ｍｇ）を得た。
【００３７】抗真菌活性試験 各シストチアゾール類縁体の抗真菌活性は、フィトフト
ラ・カプシッシに対して生育阻止を起こす最小濃度をペ
ーパーディスク法を用いて求めた（参考文献Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ,５１巻,２７５〜２
８１頁（１９９８年））。結果を表１に示す。
ラ・カプシッシに対して生育阻止を起こす最小濃度をペ
ーパーディスク法を用いて求めた（参考文献Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ,５１巻,２７５〜２
８１頁（１９９８年））。結果を表１に示す。
【００３８】
【表１】
【００３９】表１から明らかなように、本発明のシスト
チアゾール類縁体（Ｃ−Ｆ）は優れた抗真菌活性を有す
ることがわかった。
チアゾール類縁体（Ｃ−Ｆ）は優れた抗真菌活性を有す
ることがわかった。
【００４０】
【発明の効果】以上の説明から明らかなように、本発明
によれば抗真菌効果にすぐれ細胞毒性が比較的弱いシス
トチアゾール類縁体の提供が可能になる。また、このシ
ストチアゾール類縁体は通常の微生物培養法で生産する
ことができ、抽出、精製にも特別の方法を用いないので
工業的な大量生産が可能である。
によれば抗真菌効果にすぐれ細胞毒性が比較的弱いシス
トチアゾール類縁体の提供が可能になる。また、このシ
ストチアゾール類縁体は通常の微生物培養法で生産する
ことができ、抽出、精製にも特別の方法を用いないので
工業的な大量生産が可能である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ１２Ｒ 1:01） (72)発明者 小鹿 一 愛知県名古屋市千種区不老町 名古屋大学 農学部内 (72)発明者 坂神 洋次 愛知県名古屋市千種区不老町 名古屋大学 農学部内
Claims (4)
- 【請求項１】 下記の化学構造を有するシストチアゾー
ル類縁体 【化１】 Ｒ1＝−ＯＣＨ3または−ＯＨ Ｒ2＝−ＯＣＨ3または−ＯＨ Ｒ3＝−ＣＨ(ＣＨ3)2，−Ｃ(ＣＨ3)＝ＣＨ2または−Ｃ
Ｈ(ＣＨ3)ＣＨ2ＯＨ または、 【化２】 Ｒ4＝−ＯＣＨ3または−ＯＨ Ｒ5＝−ＣＨ(ＣＨ3)2，−Ｃ(ＣＨ3)＝ＣＨ2または−Ｃ
Ｈ(ＣＨ3)ＣＨ2ＯＨ - 【請求項２】 下記の化学構造を有する請求項１記載の
シストチアゾール類縁体 【化３】 【化４】 【化５】 または、 【化６】 - 【請求項３】 シストバクター属に属する粘液細菌を培
地中で培養して請求項１または２記載のシストチアゾー
ル類縁体を生成蓄積せしめ、該培養物よりこれを採取す
ることを特徴とする請求項１または２記載のシストチア
ゾール類縁体の製造方法 - 【請求項４】 請求項１または２記載のシストチアゾー
ル類縁体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分
とする抗真菌剤
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33000598A JP2000072760A (ja) | 1998-06-19 | 1998-11-19 | 新規シストチアゾール類縁体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10-173458 | 1998-06-19 | ||
| JP17345898 | 1998-06-19 | ||
| JP33000598A JP2000072760A (ja) | 1998-06-19 | 1998-11-19 | 新規シストチアゾール類縁体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000072760A true JP2000072760A (ja) | 2000-03-07 |
Family
ID=26495426
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33000598A Pending JP2000072760A (ja) | 1998-06-19 | 1998-11-19 | 新規シストチアゾール類縁体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000072760A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005534332A (ja) * | 2002-07-29 | 2005-11-17 | オプティマー ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド | チアクマイシン生産 |
| JP2006213662A (ja) * | 2005-02-04 | 2006-08-17 | Ajinomoto Co Inc | 新規環状デプシペプチド抗生物質 |
| US8883986B2 (en) | 2005-01-31 | 2014-11-11 | Optimer Pharmaceuticals, Inc. | Macrolide polymorphs, compositions comprising such polymorphs, and methods of use and manufacture thereof |
| US9808530B2 (en) | 2013-01-15 | 2017-11-07 | Astellas Pharma Europe Ltd. | Composition of tiacumicin compounds |
-
1998
- 1998-11-19 JP JP33000598A patent/JP2000072760A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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