HUT65302A

HUT65302A - Azaquinoxaline- derivatives with antiviral effect and process for the production of these compounds and of pharmaceutical preparatives containing it

Info

Publication number: HUT65302A
Application number: HU9302696A
Authority: HU
Inventors: Manfred Roesner; Christoph Meichsner; Uta-Maria Billhardt-Troughton; Rudolf Bender
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1992-09-26
Filing date: 1993-09-24
Publication date: 1994-05-02
Also published as: PT590428E; CA2106882C; NZ248762A; AU4755393A; ZA937081B; KR940007035A; PH30348A; CA2106882A1; EP0590428B1; IL107081A; GR3032520T3; JPH06211855A; DK0590428T3; AU664643B2; DE59309902D1; IL107081A0; CZ9302005A3; EP0590428A1; MX9305894A; HU9302696D0

Description

A találmány azakinoxalin-származékokra és előállítási eljárásukra, valamint alkalmazásukra vonatkozik.

A pteridinek és a piridopirazinok alapváza régóta ismert (Brown D. J.: Fused Pyrimidines, II. kötet: Pteridines in The Chemistry of Heterocyclic Compounds, kiadó: Taylor E. és Weissberger A., John Wiley and Sons, Inc., 1988; Cheesemann G. W. H. és Cookson R. F.: Condensed Pyrazines in The Chemistry of Heterocyclic Compounds, kiadó: Taylor E. C. és Weissberger A. , John Wiley and Sons, Inc., 1979). A pirazinopiridazinokról csak keveset írnak az irodalomban (Castle R.

N. : Condensed Pyridazines Including Chinolines and Phthalazines in The Chemistry of Heterocyclic Compounds, kiadó: Taylor E. C. és Weissberger A., John Wiley and Sons, 1973) .

A telítetlen xantopterin- és izoxantopterin-származékok a természetben előforduló legfontosabb pteridinekhez tartoznak. Tumorellenes hatékonyságuk számos szintetikus munkára ösztönözte a kutatókat [pl. Taylor B. E. C. , Abdulla R. F. , Tanaka K. és Jacobi P. A., J. Org. Chem. 40, 2341 (1975); Pf leiderer W. , Chem. Bér. 107, 785 (1974).]

A tetrahidro-2-oxo-8-amino-pirido[2,3-b]pirazin-7-karbonsavakat a Squibb & Inc. egy szabadalmi bejelentésében (US 4 077 955, 1977. 02. 17.) gyulladásgátló és nyugtató hatású

I vegyületekként írják le. A Ferrosan A/S egy szabadalmi bejelentésében (EP 320 136 A, 1987. 12. 08.) a 3-szubsztituált

4,5-dihidro-5-izopropil-4-oxo-imidazo[ 1,5-a] -kinoxalinokat és -6-azakinoxalinokat olyan vegyületekként írják le, amelyek erős affinitást mutatnak a benzodiazepin-receptorokhoz. A

Carbipem SA egy szabadalmi bejelentésében (EP 162 776 A,

1984. 05. 18.) az N-karboxi-metil-pirido[2,3-b]pirazin-2(1H)onokat mint aldóz-reduktáz-inhibitorokat ismertetik.

Most meglepő módon azt találtuk, hogy bizonyos azakinoxalinok vírusellenes hatékonyságot mutatnak. Ennek megfelelően a találmány (I) általános képletü vegyületekre és azok (la) általános képletü tautomer alakjára vonatkozik. A képletekben

1) n jelentése 0, 1, 2 vagy 3, az egyes R¹ szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom; trifluor-metil-, trifluormetoxi-, hidroxil-, merkapto-, alkil-, cikloalkil-, alkoxi-, alkoxi-alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkilszulfonil- vagy alkil-amino-csoport, ahol az alkilcsoportok fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, amino-, alkoxi-, alkil-amino-, dialkil-amino-, acil-oxi-, acil-amino-, karboxi-, amino-karbonil- vagy alkil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituálva lehetnek;

nitro-, amino-, azido-, dialkil-amino-, piperidino-, piperazino-, n-metil-piperazino-, morfolino-, 1-pirrolidinil-, acil-, acil-oxi-, acil-amino-, ciano-, karbamoil-, karboxi-, alkil-oxi-karbonil-, hidroxi-szulfonil- vagy szulfamoil-csoport, vagy szubsztituálatlan vagy legfeljebb öt egymástól független R^ csoporttal szubsztituált fenil-, fenoxi-, fenoxi-karbonil-, fenil-tio-, fenil-szulfinil-, fenil-szulfonil-, fenoxi-szulfonil-, fenil-szulfonil-oxi-, anilino-szulfonil-, fenil-szul-4• · «· · 4 • 4 4 4·

4··· «II 4 4· · 4 fonil-amino-, benzoil-, heteroaroil- vagy heteroaril-csoport, ahol R⁶ fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy ciano-, trifluormetil-, trif luor-metfOxi-, nitro-, amino-, azido-, alkil-, cikloalkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkilszulfonil-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkil-oxi-karbonil-, fenil-, fenoxi- vagy heteroaril csoport lehet,

V, W, Y és Z jelentése CH, CR¹ vagy N lehet, ahol a gyűrű legalább egy és legfeljebb két nitrogénatomot tartalmaz,

X oxigén-, kén- vagy szelénatomot vagy N-R² képletű szubsztituált nitrogénatomot jelent, ahol R² az alább meghatározott jelentésű,

R² és R⁵ azonos vagy eltérő lehet, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-csoport vagy alkilcsoport lehet, amely utóbbi adott esetben szubsztituálva lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy fenil-, ciano-, amino-, merkapto-, hidroxil-, aciloxi-, benzoil-oxi-, benziloxi-, fenoxi-, alkoxi-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkiltio-, alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil-, oxo-, tioxo-, karboxi- vagy karbamoilcsoporttal;

alkenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy fenil-, ciano-, amino-, merkapto-, hidroxil-, acil-oxi-, benzoil-oxi-, benzil-oxi, fenoxi-, alkoxi-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkil-tio-, alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil-, oxo-, tioxokarboxi- vagy karbamoilcsoporttal;

í alkinilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy fenil-, ciano-, ami···· ··· ·· ««·

-5ηο-, merkapto-, hidr,oxil-, acil-oxi-, benzoil-oxi-, benziloxi-, fenoxi-, alkoxi-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkiltio-, alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil-, oxo-, tioxo-, karboxi- vagy karbamoilcsoporttal;

cikloalkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy fenil-, ciano-, amino-, merkapto-, hidroxil-, acil-oxi-, benzoil-oxi-, benzil-oxi, fenoxi-, alkoxi-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkil-tio-, alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil-, 0x0-, tioxo-, karboxi- vagy karbamoilcsoporttal;

cikloalkenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy fenil-, ciano-, amino-, merkapto-, hidroxil-, acil-oxi-, benzoil-oxi-, benzil-oxi, fenoxi-, alkoxi-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkil-tio-, alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil-, 0x0-, tioxo-, karboxi- vagy karbamoilcsoporttal;

(cikloalkil)-(alkil)-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy fenil-, ciano-, amino-, merkapto-, hidroxil-, acil-oxi-, benzoil-oxi-, benzil-oxi, fenoxi-, alkoxi-, alkil-amino-, di alkil-amino-, alkil-tio-, alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil-,

0x0-, tioxo-, karboxi- vagy karbamoilcsoporttal;

(cikloalkenil)-(alkil)-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy fenil-, ciano-, amino-, merkapto-, hidroxil-, acil-oxi-, benzoil-oxi-, benzil-oxi, fenoxi-, alkoxi-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkil-tio-, alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil-, 0x0-, tioxo-, karboxi- vagy karbamoil-csoporttal;

-6• · · · · • ··· · ··« • · · · · • ··· ··· ·· ··· alkil-karbonil-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor-, klór-,' bróm- vagy jódatommal vagy fenil-, ciano-, amino-, merkapto-, hidroxil-, acil-oxi-, benzoil-oxi-, benzil-oxi, fenoxi-, alkoxi-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkil-tio-, alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil-, oxo-, tioxo-, karboxi- vagy karbamoilcsoporttal;

alkenil-karbonil-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, alkoxi-, oxovagy fenilcsoporttal;

(cikloalkil)-karbonil-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, alkoxi-, oxo- vagy fenilcsoporttal;

(cikloalkenil)-karboriil-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, alkoxi-, oxo- vagy fenilcsoporttal;

(cikloalkil) - (alkil)-karbonil-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, alkoxi-, oxo- vagy fenilcsoporttal;

(cikloalkenil) - (alkil)-karbonil-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, alkoxi-, oxo- vagy fenilcsoporttal;

alkil-oxi-karbonil-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor-, klór- vagy brómatommal vagy hidroxil-, alkoxi-, alkil-amino-, dialkil-amino- vagy alkil-tio-csoporttal;

alkenil-oxi-karbonil-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, alkoxi-, oxo- vagy fenilcsoporttal;

• · · · <

• ··· · ··· • · · · · ···· ··« ·· · ··

-7 — alkinil-oxi-karbonil-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, alkoxi-, oxo- vagy fenilcsoporttal;

alkil-tio-karbonil-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, alkoxi-, oxo- vagy fenilcsoporttal;

alkenil-tio-karbonil-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, alkoxi-, oxo- vagy fenilcsoporttal;

alkil-amino- és dialkil-amino-karbonil-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, alkoxi-, oxo- vagy fenilcsoporttal;

alkenil-amino- és dialkenil-amino-karbonil-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, alkoxi-, oxo- vagy fenilcsoporttal;

alkil-szulfonil-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, alkoxi-, alkil-tio-, oxo- vagy fenilcsoporttal;

alkenil-szulfonil-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, alkoxi-, oxovagy fenilcsoporttal;

vagy legfeljebb öt egymástól független R⁶ csoporttal szubsztituált aril-, aril-karbonil-, aril-(tio-karbonil) -, (ariltio)-karbonil-, (aril-tio)-tio-karbonil-, aril-oxi-karbonil-, (aril-amino)-tio-karbonil-, aril-szulfonil-, aril-alkil-, aril-alkenil-, aril-alkinil-, aril-alkil-karbonil-, aril-alkenil-karbonil- vagy aril-alkoxi-karbonil-csoport, ahol R⁶ jelentése a fenti, » · * • · ·

-8vagy legfeljebb három egymástól független R⁶ csoporttal szubsztituált heteroaril, heteroaril-alkil-, heteroaril-alkenil-, heteroaril-alkil-karbonil- vagy heteroaril-alkenilkarbonil-csoport,

R³ és R⁴ azonos vag'y eltérő lehet és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, amino-, merkapto-, acil-oxi-, benzoil-oxi-, acilamino-, benzil-oxi-, fenoxi-, alkoxi-, alkilamino-, dialkilamino-, alkil-tio-, alkil-szulfonil-, alkil-szulfinil-, karboxi-, alkil-oxi-karbonil-, amino-karbonil- vagy karbamoilcsoporttal;

alkenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, amino-, merkapto-, acil-oxi-, benzoil-oxi-, benzil-oxi-, fenoxi-, alkoxi-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkil-tio-, alkil-szulfonil-, alkil-szulfinil-, karboxi- vagy karbamoilcsoporttal;

cikloalkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, amino-, merkapto-, acil-oxi-, benzoil-oxi-, benzil-oxi-, fenoxi-, alkoxi-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkil-tio-, alkil-szulfonil-, alkil-szulfinil-, karboxi- vagy karbamoilcsoporttal;

cikloalkenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, amino-, merkapto-, acil-oxi-, benzoil-oxi-, benzil-oxi-, fenoxi-, alkoxi-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkil-tio-, alkil-szulfonil-, alkil-szulfinil-, karboxi- vagy karbamoilcsoporttal;

vagy • · · ·

-9legfeljebb 5 egymástól független R⁶ csoporttal szubsztituált aril-, aril-alkil-, heteroaril- vagy heteroaril-alkil-csoport, ahol R⁶ jelentése a fenti, azoknak a vegyületeknek a kivételével, amelyekben R² és R⁵és/vagy R³ és R⁴ egyidejűleg hidrogénatomot jelent.

Előnyösek azok az (I) , ill. (la) általános képletü vegyüI letek, amelyekben:

2) n jelentése 0, 1 vagy 2, az egyes R¹ szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül fluor-, klór- vagy brómatom vagy trifluor-metil-, trifluormetoxi-, hidroxil-, merkapto-, C^g-alkil-, C5_₆-cikloalkil-, Ci_4~alkoxi-, (Ci_4-alkoxi)-(C₃_2~alkoxi)-, Ci_4-alkil-tio-, Ci_4~alkil-szulf inil-, C₁_4-alkil-szulf onil- vagy

Ci_4-alkil-amino-csoport, ahol az alkilcsoportok fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, amino-, karboxi-, amino-karbonilvagy Ci_4-alkil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituálva lehetnek;

amino-, di(Ci_4-alkil)-amino-, Ci_4-acil, Cj_4-acil-oxi-, C₁_₄-acil-amino-, ciano-, karbamoil-, karboxi- vagy (^_₄-alkil)-oxi-karbonil-csoport vagy egy R⁶ szubsztituenssel helyettesített fenil-, fenoxi-, benzoil-, heteroaroil- vagy heteroarilcsoport, ahol R⁶ jelentése fluor- vagy klóratom vagy trifluor-metil-, C₁_4-alkil-,

C3_g-cikloalkil-, vagy C₁_4~alkoxicsoport lehet,

V, W, Y és Z jelentése CH, CR¹ vagy N ahol a gyűrű legalább egy és legfeljebb két nitrogénatomot tartalmaz, • ···t 4·« » 4 4 44

4444 ··· 44444

-10X jelentése oxigén vagy kénatom vagy N-R² általános képletű csoport, ahol R² az alább megadott jelentésű

R² és R⁵ azonos és eltérő lehet, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxil-, C^.g-alkil-, C₂_6-alkenil-, C3_g-alkinil-, Cg-g-cikloalkil-, Cs-g-cikloalkenil-, (03-5-cikloalkil)-(C_x_₂-alkil)-, (Cs-g-cikloalkenil)-(Ci_₂-alkil)-, C-L-g-alkil-karbonil-, C₂_₆-alkenil-karbonil-, (¢3-6-cikloalkil)-karbonil-, (C5_₆-cikloalkenil)-karbonil-, (03-6-cikloalkil)-(C_x_₂-alkil)-karbonil-, (Cs-g-cikloalkenil)-(C_x_₂-alkil)-karbonil, (C_x_g-alkil-oxi-karbonil-, C₂_6-alkenil-oxi-karbonil-csoport, adott esetben fluor- vagy klóratommal vagy fenil- vagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva;

C₂-6-alkinil-oxi-karbonil-csoport, adott esetben fluor- vagy klóratommal vagy fenilcsoporttal szubsztituálva;

C_x_6-alkil-tio-karbonil-, C₂_5-alkenil-tio-karbonil-, C_x_g-alkil-amino- és di(C^-g)-alkil-amino-karbonil-, C₂_6-alkenil-amino-karbonil-, di(Ci-g-alkenil)-amino-karbonil-, C^-g-alkil-szulfonil- vagy C₂_6-alkenil-szulfonil-csoport;

vagy egy R⁶ csoporttal helyettesített aril-, aril-alkil-, aril-alkenil-, aril-alkinil-, aril-alkil-karbonil-, aril-alkenil-karbonil- vagy aril-alkoxi-karbonil-csoport, ahol az alkil-, alkenil-, ill. alkinilcsoport bármelyike 1-3 szénatomot tartalmazhat, és R⁶ jelentése a fenti, vagy legfeljebb két egymástól független R⁶ csoporttal szubsztituált heteroaril-, heteroaril-alkil-, heteroaril-alkenil-, heteroaril-alkil-karbonil- vagy heteroaril-alkenil-karbonil-csoport, ahol az alkil-, ill. alkenilcsoport bár< * · ·« «

-11ί melyike 1-3 szénatomot tartalmazhat,

R³ és R⁴ azonos vagy eltérő lehet, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom vagy C^.g-alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet hidroxil-, amino-, merkapto-, C-l_₄-alkoxi-, C₁_₄-alkil-amino-, di(C₁_₄-alkil)-amino-, Ci_₄-alkil-tio-, C₃_₄-alkil-szulfonil-, Ci_₄-alkil-szulfinil-, karboxi-, C₃_₄-alkil-oxi-karbonil- vagy amino-karbonilcsoporttal;

C2-6~alkenil-, C₃_5-cikloalkil- vagy C₃_6-cikloalkenilcsoI port, legfeljebb két egymástól független R⁶ csoporttal szubsztituált aril-, aril-alkil-, heteroaril- vagy heteroaril-alkilcsoport, ahol az alkilcsoportok bármelyike 1-3 szénatomot tartalmazhat, és R⁶ jelentése a fenti, kivéve azokat a vegyületeket, amelyekben R² és R⁵ és/vagy R³és R⁴ egyidejűleg hidrogénatomot jelent.

A (I), ill. (la) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben

3) n jelentése 0, 1 vagy 2, az egyes R¹ szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül fluor-, klór- vagy bíómatom vagy trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, hidroxil-, merkapto-, C^-g-alkil-, Ci_₄-alkoxi-, C₁_₄-alkil-tio-, amino-, Ci_₄-alkil-amino-, di(Ci_₄-alkil) -amino-, (C₁_2-alkil)-oxi-karbonil-(C₁_₄-alkil)-amino-, Cj_g-acil- vagy C₃_₄-acil-amino-csoport, vagy egy R⁶ csoporttal szubsztituált fenilcsoport, * «··· • 4 · • -· · ·1| ·* *

-12ahol R⁶ jelentése fluor- vagy klóratom vagy trifluor-metil-, C₁_₄-alkil- vagy C₁_₄-alkoxicsoport lehet,

V, W, Y és Z jelentése CH, CR¹ vagy N, ahol a gyűrű legalább egy és legfeljebb két nitrogénatomot tartalmaz,

X jelentése oxigén- vagy kénatom, r2 és R⁵ azonos vagy eltérő lehet, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxil-, C^-g-alkil-, C₂_6-alkenil-, C3_g-alkinil-, C^-g-alkil-oxi-karbonil-, C₂_5~alkenil-oxi-karbonil-, C^.g-alkil-tio-karbonil-, C₂_₆-alkenil-tio-karbonil-, Ci-g-alkil-szulfonil- vagy C₂-6-alkenil-szulfonilcsoport; , vagy egy R⁶ csoporttal szubsztituált aril-alkil- vagy aril-alkenil-csoport, ahol az alkil-, ill. alkenilcsoport bármelyike 1-3 szénatomot tartalmazhat, és R⁶ jelentése a fenti, vagy legfeljebb két egymástól független R⁶ csoporttal szubsztituált heteroaril-alkil-csoport, ahol az alkilcsoport 1-3 szénatomot tartalmazhat,

R³ és R⁴ azonos vagy eltérő lehet, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom vagy C^-g-alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet hidroxil-, amino-, merkapto-, Ci_₄-alkoxi-, C₁_₄-alkil-tio-, C₁_₄-alkil-szulfonil-, C₁_₄-alkil-szulfinil- vagy karboxicsoporttal;

C₂_g-alkenilesöpört, legfeljebb két egymástól független R⁶ csoporttal szubsztituált fenil- vagy benzilcsoport, ahol R⁶ jelentése a fenti, kivéve azokat a vegyületeket, amelyekben R² és R⁵ és/vagy R³

-13és R⁴ egyidejűleg hidrogénatomot jelent.

A (I), ill. (la) általános képletű vegyületek közül kü<

lönösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben

Különösen előnyösek azok az (I), ill. (la) általános képletű vegyületek, amelyekben:

4) n jelentése 0 vagy 1, az egyes R¹ szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül fluor- vagy klóratom vagy trif luor-metil-, hidroxil-, merkapto-, C₁_₃-alkil-, C₁_₃-alkoxi-, C₁_₃-alkil-tio-, amino-, Ci_₃-alkil-amino-, di(Ci_₃-alkil)-amino-, (Ci_2~alkil)-oxi-karbonil-(C₁_4~alkil)-amino vagy Ci_₃-acil-amino-csoport,

X oxigén- vagy kénatomot jelent,

R² és R⁵ azonos vagy eltérő lehet, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxil-, Ci_₃-alkil-, C2-6~alkenil-, C₁_4-alkil-oxi-karbonil- vagy C2-4~alkenil-oxi-karbonil-csoport, vagy 2-, 3- vagy 4-pikolincsoport,

R³ és R⁴ azonos vagy eltérő lehet, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 0^-4-alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet C₁_2^_alkil-tio-, C₁_₂-alkil-szulfonilvagy C₁_2-alkil-szulfinil-csoporttal, kivéve azokat a vegyületeket, amelyekben R² és R⁵ és/vagy R³és R⁴ egyidejűleg hidrogénatomot jelent.

Különösen előnyös alapmolekulák a fentebb megnevezett

-14(I) , ill. (la) általános képletű vegyületek közül a követke zők:

3,4-dihidro-l,4,5-triazanaftalin-2(1H)-on,

3,4-dihidro-l,4,6-triazanaftalin-2(1H)-on,

1,2-dihidro-l,4,6-triazanaftalin-3(4H) -on,

ill.	-tion,
ill.	-tion,
ill.	-tion,

3,4-dihidro-l,4,5,7-tetrazanaftalin-2(1H)-on, ill. -tion,

1,2-dihidro-l,4,5,7-tetrazanaftalin-3(4H)-on, ill. -tion.

I

A korábbi meghatározásokban megnevezett alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek. Ha nem adunk más meghatározást, az alkilcsoportok előnyösen 1-8, még előnyö sebben 1-6, különösen előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaznak. Példaként említjük a metil-, etil-, propil-, 1-metil-etil-, butil-, Ι-metil-propil-, 2-metil-propil- és 1-dimetil-etilcsoportot, valamint a hasonló csoportokat.

A korábbi meghatározásokban megnevezett alkenilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek, és 1-3 kettős kötést tartalmaznak. Ha nem adunk más meghatározást, ezek a csoportok előnyösen ,2-8, különösen előnyösen 2-6 szénatomot tartalmaznak. Példaként említjük a 2-propenil-, 1-metil-etenil-, 2-butenil-, 3-butenil-, 2-metil-2-propenil-, 3-metil-2-butenil-, 2,3-dimetil-2-butenil-, 3,3-diklór-2-propenil- és pentadienilcsoportot, valamint a hasonló csoportokat.

A korábbi meghatározásokban megnevezett alkinilcsopor tok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek és 1-3 hármas kötést tartalmaznak. Ha nem adunk más meghatározást, ezek a csoportok előnyösen 2-8, különösen előnyösen 3-6 szénatomot tartalmaznak. Példaként megemlítjük a 2-propinil-és a 3-buti • ·

-15nilcsoportot, valamint a hasonló csoportokat.

A korábbi meghatározásokban megnevezett cikloalkil- és cikloalkenilcsoportok, ha nem adunk más meghatározást, előnyösen 3-8, különösen előnyösen 4-6 szénatomot tartalmaznak. Példaként megemlítjük a ciklopropil, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklopentenil-, ciklohexil- és ciklohexenilcsoportot.

A korábbi meghatározásokban megnevezett acilcsoportok alifásak, cikloalifásak vagy aromásak lehetnek. Ha nem adunk más meghatározást, előnyösen 1-8, különösen előnyösen 2-7 szénatomot tartalmaznak. Példaként megemlítjük a formil-, acetil-, klór-acetil-, trifluor-acetil-, hidroxi-acetil-, glicil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, pivaloil-, ciklohexanoil- vagy benzoilcsoportot.

A korábbi meghatározásokban megnevezett arilcsoportok előnyösen 6-14 szénatomos, előnyösen 6-10 szénatomos aromás csoportok, mint például a fenil- és a naftilcsoport.

A fentebb megnevezett heterociklusos gyűrűkben, ill. heteroarilcsoportokban különösen például az oxigén-, kén- és nitrogénatomok jönnek számításba, ahol ha egy ezen a helyen telített, nitrogén-tartalmú gyűrűben N-Z csoport fordul elő, abban Z hidrogénatomot vagy R² szubsztituenst jelent, amelynek jelentése a fenti.

Ha nem adunk más meghatározást, a heterociklusos gyűrűk előnyösen 1-15 szénatomot és 1-6 heteroatomot, különösen előnyösen 3-11 szénatomot és 1-4 heteroatomot tartalmaznak.

Az előző meghatározásokban megnevezett heterociklusos gyűrűkként, ill. heteroarilcsoportokként például a tiofén, furán, piridin, pirimidin, indol, kinolin, izokinolin, oxa• ·

-16I zol, izoxazol, tiazol vagy izotiazol jön számításba.

Az előző meghatározásokban említett aralkilcsoportok például benzil-, fenil-etil-, naftil-metil- vagy stirilcsoportok.

A fentebb megnevezett RÍ-R⁶ szubsztituensek a mindenkor megadott szubsztituensekkel előnyösen háromszorosan, különösen előnyösen kétszeresen, még előnyösebben egyszeresen lehetnek szubsztituálva.

Az összetett szubsztituens-definiciókra (mint pl. arilalkoxi-karbonil-csoport) az egyes szubsztituensekkel kapcsolatban fentebb előnyösként megadott tartományok szintén előnyösnek tekinthetők.

A különböző szubsztituensek függvényében az (I) és az (la) általános képletű vegyületek több aszimmetrikus szénatommal rendelkezhetnek. Ennek megfelelően a találmány oltalmi körébe tartoznak mind a tiszta sztereoizomerek, mind azok elegyei, mint pl. a megfelelő racemát. A tiszta sztereoizomerek ismert módszerekkel vagy ismert módszerek analógiájára közvetlenül előállíthatok vagy utólag szétválaszthatok.

A találmány tárgya továbbá eljárás a fentebb l)-4) pontokban ismertetett (I) és (la) általános képletű vegyületek előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy

A) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából, amelyekben X oxigénatomot jelent, míg R¹, R², R³R⁴, R⁵, valamint V, W, Y, Z és n jelentése megegyezik az 1)4) pontokban adott meghatározás szerintivel, egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R¹, R³, R⁴, V, W, Y, Z és n jelentése megegyezik az l)-4) pontokban adott meghatározás * · · «

-17szerintivel - egy (III) általános képletű vegyülettel - ahol R jelentése megegyezik az l)-4) pontokban R² és R⁵ vonatkozásában adott meghatározás szerintivel, kivéve a hidrogénatom, hidroxil-, alkoxi-, aril-oxi-, acil-oxi-, amino-, alkil-amiI no-, dialkil-amino-, aril-amino- és acil—amino- jelentéseket, és L¹ egy lehasadó csoportot jelent - reagáltatunk, vagy

B) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából, amelyekben X oxigénatomot jelent, míg R¹, R², R³, R⁴ és R⁵, valamint V, W, Y, Z és n jelentése az 1)—4) pontokban adott meghatározás szerinti, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben X oxigénatomot jelent, míg RÍ-R⁵, V, W, Y, Z és n jelentése az l)-4 pontokban adott meghatározás szerinti, kénezőszerrel reagáltatunk, vagy

C) olyan (la) általános képletű vegyületek előállítása céljából, amelyekben X, R^-R⁵, valamint V, W, Y, Z és n jelentése az l)-4) pontokban adott meghatározás szerinti, egy (IV), ill. (IVa) általános képletű vegyületet - ahol X, R¹, R³, R⁴, R⁵, V, W, Y, Z és n jelentése az l)-4) pontokban adott meghatározások szerinti - egy (III) általános képletű vegyülettel - ahol R jelentése megegyezik az l)-4) pontokban az R² szubsztituensre adott meghatározások szerintivel, kivéve R² hidrogénatom, hidroxil-, alkoxi-, aril-oxi-, aciloxi-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, aril-amino- vagy acil—amino-csoport jelentéseit, míg L¹ kilépő csoportot jelent - reagáltatunk, vagy

D) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából, amelyekben X oxigénatomot jelent és RÍ-R⁵, valamint V, W, Y, Z és n jelentése az 1)—4) pontokban adott meghatá• · · • · · · « • · · ····· ·· ··· rozás szerinti, egy (V) általános képletű vegyületet - ahol

R^x-R⁵ , V, W, jelentése az l)-4) pontokban adott meghatározás szerinti, és

L² jelentése hidroxil-, alkoxi-, adott esetben halogénezett acil-oxi-csoport vagy klór-, brómvagy jódatom - ciklizálunk, vagy

E) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából, amelyekben X oxigénatomot jelent, R⁴ és R⁵ jelení tése hidrogénatom, míg R^x-R³, valamint V, W, Y, Z és n jelentése az 1)—4) pontokban adott meghatározás szerinti, egy (XI) általános képletű azakinoxalinon - ahol R^x-R³, V, W,

Y,

Z és n jelentése az l)-4 pontokban adott meghatározás szerinti - C=N kötésére hidrogénatomot kapcsolunk, vagy

F) olyan (I) általános képletű vegyületek céljából, amelyekben X oxigénatomot jelent, míg

R^x-R⁵, V, W,

Y, Z és n jelentése az l)-4) pontokban adott meghatározás szerinti, egy (VI) általános képletű vegyületet - ahol R^x,

R², R⁵, V, W, Y, Z és n jelentése az l)-4) pontokban adott meghatározás szerinti - kloroformmal vagy bromoformmal és egy (XIII) általános képletű vegyülettel - ahol R³ és R⁴ jelentése az 1)—4) pontokban adott meghatározás szerinti - vagy egy (XIV) általános képletű a- (trihalogén-metil) -alkanollal

- ahol Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, míg R³ és R⁴ jelentése az

l)-4) pontokban adott meghatározás szerinti reagáltatunk, vagy

G) olyan előállítása céljából, amelyekben X oxigénatomot jelent, míg

R¹, R², R³,

R⁴, V, W, Y, Z és n jelentése az l)-4) pontokban adott meghatározások szerinti, és • · • · · · • · • ·♦·

-19R⁵ jelentése

Ci_g-alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy fenil-, merkapto-, hidroxil-, C^-g-acil-oxi-, benzoil-oxi-, fenoxi-, ^cl-6^_-alkoxi-, Ci-g-alkil-amino-, di(C^-g-alkil)-amino-, Ci_g-alkil-tio-, ciano-, karboxi- vagy karbamoilcsoporttal;

C3_g-alkenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy fenil-, merkapto-, hidroxil-, Cj-g-ac^l-oxi-, benzoil-oxi-, fenoxi-, ^ci-6” -alkoxi-, Ci_g-alkil-amino-, di (Cj-g-alkil) -amino-, C-L_₆-alkil-tio-, ciano-, karboxi- vagy karbamoilcsoporttal;

C3_g-alkinilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy fenil-, merkapto-, hidroxil-, C^-g-acil-oxi-, benzoil-oxi-, fenoxi-, C;l_₆-alkoxi-, C₁_₆-alkil-amino-, di(Cj.g-alkil)-amino-, Cj.g-alkil-tio-, ciano-, karboxi- vagy karbamoilcsoporttal;

C4_g-cikloalkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy fenil-, merkapto-, hidroxil-, C^-g-acil-oxi-, benzoil-oxi-, fenoxi-, Ci-^-alkoxi-, C^-g-alkil-ainino-, di (C^-g-alkil-) amino-, Ci_g-alkil-tio-, ciano-, karboxi- vagy karbamoilcsoporttal;

C5_g-cikloalkenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy fenil-, merkapto-, hidroxil-, Ci-g-acil-oxi-, benzoil-oxi-, fenoxi-, C-^-g-alkoxi-, Ci-g-alkil-amino-, di (Cj^.g-alkil) -amino-, Ci_₆-alkil-tio-, ciano-, karboxi- vagy karbamoilcsoporttal;

(Ci-g-alkoxi) - (C^.g-alkil) , di (C^g-alkil-amino) - (C^.g-alkil)-, (C3_g-cikloalkil)-alkil-, (C₆_₈-cikloalkenil)-alkil-, ♦ ··

-20ί legfeljebb öt egymástól független R⁶ csoporttal szubsztituált aril-alkil-, naftil-alkil- vagy heteroaril-alkil-csoport, ahol bármelyik alkilcsoport 1-3 szénatomot tartalmazhat, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R⁵hidrogénatomot és X oxigénatomot jelent, míg R¹, R², R³, R⁴, V, W, Y, Z és n jelentése az 1)—4) pontokban adott meghatározások szerinti, reduktíven alkilezünk egy (XV) általános képletű karbonilvegyülettel, amelynek képletében R*' és R* ’ ¹ azonos vagy eltérő lehet, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom vagy Ci_7~alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy merkapto-, hidroxil-, C^-g-acil-oxi-, benzoiloxi-, fenoxi-, Ci-g-alkoxi-, C^-g-alki1-amino-, di(C₃_g-alkil)-amino-, C^-g-alkil-tio-, ciano-, karboxi- vagy karbamoilcsoporttal ;

C₃_7-alkenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy fenil-, merkapto-, hidroxil-, Ci-g-acil-oxi-, benzoil-oxi-, fenoxi-, C₃_g-alkoxi-, C₁_5-alkil-amino-, di (C^-g-alkil)-amino-, C^-g-alkil-tio-, ciano-, karboxi- vagy karbamoilcsoporttal;

C₃_7~alkinilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy fenil-, merkapto-, hidroxil-, C^-g-acil-oxi-, benzoil-oxi-, fenoxi-, C-^-g-alkoxi-, Ci-g-alkil-amino-, di (C^g-alkU)-amino-, C^-g-alkil-tio-, ciano-, karboxi- vagy karbamoilcsoporttal;

C4_3-cikloalkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy fenil-, merkapto-, hidroxil-, C-L_g-acil-oxi-, benzoil-oxi-, fenoxi-,

-21• 4 · · • *·· · 4·· ···«· «« ·»·

C^_₆-alkoxi-, C^.g-alkil-amino-, di (C^.g-alkil)-amino-, C^_g-alkil-tio-, ciano-, karboxi- vagy karbamoilcsoporttal; C5_g-cikloalkenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy fenil-, merkapto-, hidroxil-, Ci-g-acil-oxi-, benzoil-oxi-, fenoxi-, Ci-e-alkoxi-, Ci-^-alkil-amino-, di(Ci-g-alkil)-amino-, C^-g-alkil-tio-, ciano-, karboxi- vagy karbamoilcsoporttal;

(C₁_₆-alkoxi) - (Cx-5-alkil) -, di (Cj^.g-alkil-amino) - (C-L_5-alkil)-, (C3_g-cikloalkil)-alkil-, (Cg_g-cikloalkenil)-alkil-, legfeljebb öt egymástól független R⁶ csoporttal szubsztituált aril-alkil-, naftil-alkil- vagy heteroaril-alkilcsoport, ahol bármelyik alkilcsoport 0-2 szénatomot tartalmazhat, és ahol R' ' és R’’' 4-8-tagú gyűrű képzése mellett egymással össze lehet kapcsolva.

A fenti (A) módszer előnyösen az alábbi feltételek mellett valósítható meg:

Az L' szubsztituens a (III) általános képletben megfelelő kilépőcsoport, így például klór-, bróm- vagy jódatom, a kénsav megfelelő csoportja, egy alifás vagy aromás szulfonsavészter vagy adott esetben halogénezett acil-oxi-csoport lehet.

A reakciót előnyösen inért oldószerben folytatjuk le. Előnyös oldószerek például az aromás szénhidrogének, mint a toluol vagy a xilol, a rövidszénláncú alkoholok, mint a metanol, az etanol vagy az 1-butanol, az éterek, mint a tetrahidrofurán vagy a glikol-dimetil-éter, a dipoláris aprotikus oldószerek, mint az Ν,Ν-dimetil-formamid, az N-metil-2pirrolidon, az acetonitril, a nitro-benzol, a dimetil-22» « * * · • · · ♦ · ··· • · · · · • ··· ··· * · ··· szulfoxid vagy ezeknek az oldószereknek az elegyei.

Bázisok vizes oldataival kialakított kétfázisú rendszerek is lehetségesek fázisátvivő katalizátorok, így például benzil-trietil-ammónium-klorid jelenlétében.

Hasznos lehet egy megfelelő bázis a reakcióban felszabaduló sav megkötésére. Ilyen bázisként felhasználhatók például alkáli- vagy földalkálifém-karbonátok vagy -hidrogénkarbonátok, így a nátrium-karbonát, a kalcium-karbonát vagy a nátrium-hidrogén-karbonát, az alkáli- vagy földalkálifémhidroxidok, így a kálium-hidroxid- vagy a bárium-hidroxid, az alkoholátok, így a nátrium-metanolát vagy a kálium-tercbutilát, a lítiumorganikus vegyületek, így a butil-lítium vagy a lítium-diizopropil-amid, az alkáli- vagy földalkálifém-hidridek, így a nátrium-hidrid vagy a kalcium-hidrid, az alkáli-fluoridok, így a kálium-fluorid, továbbá a szerves bázisok, így a trietil-amin vagy a piridin. Egyes esetekben célszerű lehet jódsó, például kálium-jodid hozzáadása. A reakciót általában -10 °C és 160 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékletne folytatjuk le.

Megfelelő vegyületek formájában bizonyos nukleofil szubsztituenseket, így például hidroxil-, merkapto- vagy aminocsoportokat célszerű a reakció lefolytatása előtt hozzáadni a reakcióelegyhez, de ezek a szubsztituensek nem lehetnek jelen a (II) vagy (III) általános képletü vegyületek 1-es és/vagy 4-es helyzetében. Egyes esetekben szükség lehet újra lehasítható szokásos védőcsoportok, így például acetilvagy benzilesöpörtök bevitelére.

A fentebb B) pontban leírt reakcióhoz előnyösen felhasz« « · < · • ··· · · ·a • « · · · • ··· ··· ·· *i«

-23nálhatunk kénbevivő reagensként 2,4-bis(4-metoxi-fenil)-l,3ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfidőt (Lawesson-reagens), bisz(triciklohexil-ón)-szulfidőt, bisz (tri-n-butil-ón)-szulfidot, bisz(trifenil-ón)-szulfidőt, bisz(trimetil-szilil)szulfidot vagy foszfor-pentaszulfidőt.

A reackiót célszerűen inért szerves oldószerben, így például szén-diszulfidban, toluolban vagy xilolban folytatjuk le szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontján, lehetőleg vízmentes körülmények között. Az említett ón- vagy xilil-szulfidők alkalmazása esetén célszerű a kénezési reakciót egy Lewis-sav, így például bór-triklorid jelenlétében lefolytatni.

Abban az esetben, ha az (I) általános képletű vegyületben másmilyen karbonilcsoportok vannak jelen, például egy olyan vegyület esetén, amelyben X oxigénatomot jelent, és az R¹R⁶ csoportok közül az egyiknek vagy többnek a jelentése acilcsoport, célszerű a karbonilcsoportot a kénezési reakció előtt ismert módszerekkel védeni, például acetalizálással. Az ezt követő védőcsoportlehasítás a kívánt vegyülethez vezet.

A fentebb C) pontban ismertett reakcióban R¹ megfelelő kilépő csoportot, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatomot, megfelelő kénsavcsoportot, alifás vagy aromás szulfonsavésztert vagy adott esetben halogénezett acil-oxi-csoportot jelent.

Ennek az átalakításnak a reakciókörülményei megfelelnek az A) módszernél alkalmazottaknak.

A D) pontban ismertetett ciklizálást megfelelő oldószerben folytatjuk le, például metanolban, etanolban, N,N-dimetil-formamidban vagy N-metil-pirrolidonban egy bázis jelen-24χ :·* létében. Megfelelő bázisok például az alkáli- vagy földalkálifém-karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok, így a nátriumkarbonát, a kalcium-karbonát vagy a nátrium-hidrogén-karbonát, az alkáli- vagy földalkálifém-hidroxidok, így a káliumhidroxid- vagy a bárium-hidroxid, az alkoholátok, így a nátrium-metanolát vagy a kálium-terc-butilát, a lítiumorganikus vegyületek, így a butil-lítium vagy a lítium-diizopropilamid, az alkáli- vagy földalkálifém-hidridek, így a nátriumhidrid vagy a kalcium-hidrid, vagy egy szerves bázis, így a

I trietil-amin vagy a piridin; az utóbbiak oldószerként is felhasználhatók, de erre a célra alkalmazhatunk szerves vagy szervetlen savakat is, így jégecetet, trifluor-ecetsavat, sósavat vagy foszforsavat. A reakciót előnyösen 20 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen szobahőmérsékleten folytatjuk le.

Az (V) általános képletű vegyületeket - ahol RÍ-R⁵, V, W, Y, Z és n jelentése az 1)-5), ill. D) pontokban adott meghatározások szerinti - a (VI) általános képletű vegyületekből - ahol R¹, R², R⁵, V, W, Y, Z és n jelentése az l)-4) pontokban adott meghatározások szerinti - (VII) általános képletű vegyülettel - ahol R³, R⁴ és L² jelentése az 1)-4), ill. D) pontokban adott meghatározások szerinti és L¹ jelentése az A) pontban adott meghatározás szerinti - végzett alkilezéssel állíthatjuk elő. Az ennél az alkilezésnél alkalmazott reakciókörülmények megegyeznek az A) módszer kapcsán ismertetettel .

Megfelelő reakciókörülmények esetén ilyenkor egyidejűleg gyűrűzárás is végbemegy az (I) képletű azadihidrokinoxalin

-25* · · · · • · ·· ··· • · · 4· • ··· · · · 4«·4· képződése közben.

Olyan (V) általános képletű vegyületeket, amelyekben R¹,

I

R³, R⁴, R⁵ és L² jelentése az 1)-4), ill. D) pontokban adott meghatározások szerinti és R² hidrogénatomot jelent, (VIII) általános képletű vegyületekből is előállíthatjuk - a képletben R¹, R³, R⁴, R⁵, V, W, Y, Z és n jelentése az 1)-4), ill.

D) pontokban adott meghatározások szerinti - olyan módon, hogy a nitrocsoportot ismert módszerekkel aminocsoporttá redukáljuk.

Megfelelő feltételek mellett, például ha a redukciót sav jelenlétében folytatjuk le, ilyenkor egyidejűleg gyűrűzárás is végbemegy (I) általános képletű azadihidrokinoxalin képződése közben.

A redukciót ismert módszerekkel folytatjuk le, például ón(II)-kloriddal jégecetben, titán-kloriddal (TiCl₃) sósavban vagy katalikus hidrogénezéssel (például Houben-Weyl: Methoden dér organischen Chemie, kiadó: E. Müller, G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1957, XI/1. kötet, 360-490. oldal). A reakcióhoz a reagenseket az R¹, R³ és R^ szubsztituensek kémiai stabilitásának figyelembevételével határozzuk meg; ha Pl· az egyik ilyen szubsztituens alkenilcsoport, az első módszert, vagyis az ón(II)-kloridos redukciót választjuk annak érdekében, hogy a kettős kötés megmaradjon.

Az ismertetett szintézisekhez kiindulási anyagként szükséges O-diamin-piridinek, -piridazinok és -pirimidinek az irodalomból ismertek vagy a kereskedelemben beszerezhetők, vagy pedig az irodalomból ismert módszerekkel szintetizálha tok.

• · * ·«· · · ·4 • · » · « ·’···*» «<· III

-26Α (VIII) általános képletű N-orto-nitro-piridil-, Norto-nitro-piridazil- és N-orto-nitro-pirimidil-aminosavszármazékokat - amelyek képletében R¹, R³, R⁴, R⁵, V, W, Y, Z és n jelentése az l)-4) pontokban adott meghatározások szerinti, és L² jelentése OR⁷ általános képletű csoport, amelyben R⁷ jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált fenil-, benzil- vagy 9fluorenil-metil-csoport - például a (IX) általános képletű orto-halogén-nitro-piridinek, ill. -pirimidinek - ahol R¹, V, W, Y, Z és n jelentése az l)-4) pontokban adott meghatározások szerinti, míg L³ jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom - (X) általános képletű aminosavakkal vagy azok észtereivel - ahol R³, R⁴, R⁵ és L² jelentése az l)-4) pontokban adott meghatározások szerinti - végzett aminezésével lehet előállítani

A reakciót szervetlen vagy szerves segédbázis, így példul nátrium- vagy kálium-karbonát, nátrium-hidroxid vagy trietilamin jelenlétében lehet lefolytatni. Előnyös egy inért oldószer használata 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen a visszafolyatás hőmérsékletén. Megfelelő oldószerek a nyílt szénláncú vagy gyűrűs éterek, például a tetrahidrofurán vagy a glikol-dimetil-éter, az aromás szénhidrogének, például a toluol vagy klór-benzol, az alkoholok, például az etanol, az izopropanol vagy a glikol-monometil-éter, a dipoláris aprotikus oldószerek, például az N,N-dimetil-formamid, az N,Nmetil-pirrolidon vagy az 1,3-dimetil-tetrahidro-2(1H)pirimidon.

A (VIII) általános képletű olyan N-orto-nitro-fenil-27aminosavak, amelyekben L² hidroxilesöpört, kívánt vagy szükséges esetben jól ismert standard módszerekkel átalakíthatok az olyan (VIII) általános képletű savszármazékokká, amelyekben L² jelentése alkoxiesoport, adott esetben halogénezett acil-oxi-csoport vagy klór-, bróm- vagy jódatom.

A (IX) általános képletű orto-halogén-nitro-piridinek és -pirimidinek és a (X) általános képletű aminosavak az irodalomból ismertek vagy a kereskedelemben kaphatók, vagy az irodalomból ismert módszerekkel állíthatók elő.

A fentebb E) pontban leírt átalakítást előnyösen katalitikus hidrogénezéssel vagy hidroszililezéssel (alkil-szilánokkal, pl. difenil-szilánnal) folytatjuk le hidrogénező katalizátor, pl. Raney-nikkel vagy csontszenes palládium jelenlétében 1-5 bar hidrogénnyomáson vagy a komplex fémhidridek osztályából választott redukálószerrel, így nátrium-bór-hidriddel vagy nátrium-cián-bór-hidriddel vagy fémekkel, ill. fémsókkal és savval, így pl. cinkkel és jégecettel vagy ón(II)-kloriddal és sósavval. Célszerű a reakciót közömbös oldószerben lejátszatni, így rövid szénláncú alkoholokban, pl. metanolban vagy izopropanolban, éterekben, így tetrahidrofuránban vagy glikol-dimetil-éterben, dipoláris aprotikus oldószerekben, így N,N-dimetil-formamidban, aromás szénhidrogénekben, így toluolban vagy xilolban, vagy ezeknek az oldószereknek az elegyeiben -20 és -100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten.

Ha a (XI) általános képletű vegyületekben olyan szubsztituensek - pl. oxocsoport - vannak, amelyek az ismertetett körülmények között hidrálhatók, ill. redukálhatok, a (XI) kép

-28letű vegyületnek egy olyan közbenső származékát kell használni, amelynek szubsztituensei nem támadhatók meg, de a kívánt

I csoporttá - pl. hidroxilcsoporttal - alakíthatók. A szubsztituensek védhetők a szokásos védőcsoportokkal is, pl. acetálvédőcsoporttal.

A (XI) általános képletü aza-kinoxalinok - amelyekben R¹, R², R³, V, W, Y, Z és n jelentése az l)-4) pontokban adott meghatározások szerinti - ismert módszerekkel állíthatók elő olyan módon, hogy egy (VI) általános képletü orto-amint - ahol R¹, R², V, W, Y, Z és n jelentése az l)-4) pontokban adott meghatározások szerinti és R$ jelentése hidrogénatom egy (XII) általános képletü α-ketokarbonsavval - ahol R³ jelentése az l)-4) pontokban adott meghatározások szerinti és R⁸ hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent - kondenzálunk.

A reakciót célszerű inért oldószerben lefolytatni 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten; megfelelő oldószerek pl. az alkoholok, így az etanol vagy a 2-metoxi-etanol, a nyílt szénláncú vagy gyűrűs éterek, pl. a glikol-dimetil-éter vagy a tetrahidrofurán, vagy a dipoláris aprotikus oldószerek, pl. az N,N-dimetil-formamid vagy az acetonitril.

A fentebb F) pontban leírt reakciót célszerű egy szerves, vízzel nem elegyedő oldószerből vagy oldószerelegyből, pl. halogénezett szénhidrogénekből, pl. diklór-metánból vagy 1,2diklór-etánból, vagy aromás szénhidrogénekből, pl. toluolból vagy xilolból és egy alkáli- vagy földalkalifem-hidroxid tömény vizes oldatából, pl. nátrium- vagy bárium-hidroxidból álló oldószerelegyben lefolytatni. Előnyös, ha fázisátvivő katalizátor, így pl. benzil-trietil-ammónium-klorid vagy

-29tetrabutil-ammónium-bromid is jelen van a rendszerben.

A reakciót általában 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten folytatjuk le.

A (VI) és (Χία),, ill. (XIV) általános képletű vegyületek olyan szubsztituenseit, amelyek a reakciókörülmények között nem stabilak, olyanokra kell kicserélni, amelyek a kívánt csoportokká átalakíthatok. A szubsztituenseket elláthatjuk olyan szokásos védőcsoportokkal is, amelyek a fentebb leírt reakció után ismét eltávolíthatók.

A fentebb G) pontban ismertetett reakciót előnyösen katalitikus hidrogénezéssel folytatjuk le hidrogénező katalizátor, pl. csontszenes palládium jelenlétében, 1-5 bar hidrogénnyomáson, vagy egy a komplex fémhidridek csoportjába tartozó redukálószer, így pl. nátrium-bór-hidrid, nátrium-triacetoxi-bór-hidrid vagy nátrium-cián-bór-hidrid segítségével. A reakciót célszerű közömbös oldószerben, így pl. rövidszénláncú alkoholokban, pl. metanolban vagy izopropanolban, éterekben, pl. tetrahidrofuránban vagy glikol-dimetil-éterben, halogénezett szénhidrogénekben, pl. diklór-metánban vagy 1,2diklór-etánban lefolytatni -20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. Előnyös, ha egy sav van jelen, így pl. ecetsav vagy trifluor-ecetsav vagy egy Lewis-sav, így pl. titán-tetraklorid. Az (I) és (XV) általános képletű vegyületek olyan szubsztituenseinek - így pl. oxocsoportnak - a jelenlétében, amelyek a leírt körülmények között hidrálhatók vagy redukálhatok, olyan (I) és (XV) általános képletű közbenső vegyület felhasználása szükséges, amelynek a szubsztituensei nem támadhatók meg, de a kívánt • 4 * ·«« «4 · · • 4 44 • 4·· 44« 444«.

-30ι csoporttá alakíthatók; ilyen szubsztituens pl. a hidroxilcsoport. Kerülni kell, ill. szokásos védőcsoporttal kell ellátni a savval szemben nem ellenálló csoportokat, így pl. az acetálokat és a reakciókörülmények között reagáló csoportokat, így pl. a primer aminokat.

A találmány tárgyához tartoznak az olyan gyógyszerek is, amelyek legalább egy a találmány oltalmi körébe tartozó vegyületet tartalmaznak. Ezenkívül a találmány tárgya kiterjed az olyan (I) általános képletű vegyületek és azok (la) általános képletű tautomerjeinek a felhasználására is, amelyek képletében

I n jelentése 0, 1, 2 vagy 3, az egyes R¹ szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, hidroxil-, merkapto-, alkil-, cikloalkil-, alkoxi-, alkoxi-alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkilszulfonil- vagy alkil-amino-csoport, ahol az alkilcsoportok fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, amino-, alkoxi-, alkil-amino-, dialkil-amino-, acil-oxi-, acil-amino-, karboxi-, amino-karbonil- vagy alkil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituálva lehetnek;

nitro-, amino-, azido-, dialkil-amino-, piperidino-, piperazino-, η-metil-piperazino-, morfolino-, 1-pirrolidinil-, acil-, acil-oxi-, acil-amino-, ciano-, karbamoil-, karboxi-, alkil-oxi-karbonil-, hidroxi-szulfonil- vagy szulfamoil-csoport vagy szubsztituálatlan vagy legfeljebb öt egymástól független R⁶ • · · · · • ·· ♦***· • · · · ··· · · β · 4 élcsoporttal szubsztituált fenil-, fenoxi-, fenoxi-karbonil-, fenil-tio-, fenil-szulfinil-, fenil-szulfonil-, fenoxi-szulfonil-, fenil-szulfonil-oxi-, anilinoszulf onil-, fenil-szulfonil-amino-, benzoil-, heteroaroil- vagy heteroaril-csoport, ahol R⁶ fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, nitro-, amino-, azido-, alkil-, cikloalkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkil-oxi-karbonil-, fenil-, fenoxi- vagy heteroaril csoport lehet,

R² és R⁵ azonos vagy eltérő lehet, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy alkilcsoport lehet, amely utóbbi adott esetben' szubsztituálva lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy fenil-, ciano-, amino-, merkapto-, hidroxil-, acil-oxi-, benzoil-oxi-, benzil-oxi-, fenoxi-, alkoxi-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkil-tio-, alkilszulfonil-, fenil-szulfonil-, oxo-, tioxo-, karboxi- vagy karbamoilcsoporttal;

alkenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy fenil-, ciano-, amino-, merkapto-, hidroxil-, acil-oxi-, benzoil-oxi-, benzil-oxi, fenoxi-, alkoxi-, alkil-amino-, dialkil-amino-, al-32kil-tio-, alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil-, oxo-, tioxo-, karboxi- vagy karbamoilcsoporttal;

alkinilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy fenil-, ciano-, amino-, merkapto-, hidroxil-, acil-oxi-, benzoil-oxi-, benziloxi-, fenoxi-, alkoxi-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkiltio-, alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil-, 0x0-, tioxo-, karboxi- vagy karbamoilcsoporttal;

cikloalkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor-, klór-, bróm-^ vagy jódatommal vagy fenil-, ciano-, amino-, merkapto-, hidroxil-, acil-oxi-, benzoil-oxi-, benzil-oxi, fenoxi-, alkoxi-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkil-tio-, alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil-, 0x0-, tioxo-, karboxi- vagy karbamoilcsoporttal;

(cikloalkil) - (alkil)-^csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy fenil-, ciano-, amino-, merkapto-, hidroxil-, acil-oxi-, benzoil-oxi-, benzil-oxi, fenoxi-, alkoxi-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkil-tio-, alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil-, 0x0-, tioxo-, karboxi- vagy karbamoilcsoporttal;

(cikloalkenil)-(alkil)-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy • · « · · · • · • · · ·

-33fenil-, ciano-, amino-, merkapto-, hidroxil-, acil-oxi-, benzoil-oxi-, benzil-oxi, fenoxi-, alkoxi-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkil-tio-, alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil-, ΟΧΟ-, tioxo-, karboxi- vagy karbamoilcsoporttal;

alkil-karbonil-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy fenil-, ciano-, amino-, merkapto-, hidroxil-, acil-oxi-, benzoil-oxi-, benzil-oxi, fenoxi-, alkoxi-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkil-tio-, alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil-, oxo-, tioxo-, karboxi- vagy karbamoilcsoporttal;

(cikloalkenil)-karbonil-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, alkoxi-, oxo- vagy fenilcsoporttal;

(cikloalkil)-(alkil)-karbonil-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, alkoxi-, oxo- vagy fenilcsoporttal;

(cikloalkenil)-(alkil)-karbonil-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, alkoxi-, oxo- vagy fenilcsoporttal;

alkil-oxi-karbonil-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor-, klór- vagy brómatommal vagy hidroxil-, alkoxi-, alkil-amino-, dialkil-amino- vagy alkil-tio-cso-34porttal;

alkinil-oxi-karbonil-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, alkoxi-, oxo- vagy fenilcsoporttal;

alkenil-szulfonil-cspport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, alkoxi-, oxovagy fenilcsoporttal;

vagy legfeljebb öt egymástól független csoporttal szubsztituált aril-, aril-karbonil-, aril-(tio-karbonil)-, (ariltio)-karbonil-, (aril-tio)-tio-karbonil-, aril-oxi-karbo• · · · 4 • · 4 · ••••••«a····

-35nil-, (aril-amino)-tio-karbonil-, aril-szulfonil-, arilalkil-, aril-alkenil-, aril-alkinil-, aril-alkil-karbonil-, aril-alkenil-karbonil- vagy aril-alkoxi-karbonil-csoport, ahol R⁶ jelentése a fenti, vagy legfeljebb három egymástól független R⁶ csoporttal szubsztituált heteroaril, heteroaril-alkil-, heteroaril-alkenil-, heteroaril-alkil-karbonil- vagy heteroaril-alkenil-karbonil-csoport,

R³ és R⁴ azonos vagy eltérő lehet és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport, amely utóbbi adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, amino-, merkapto-, acil-oxi-, benzoil-oxi-, acil-amino-, benzil-oxi-, fenoxi-, alkoxi-, alkil-amino-, dialkilamino-, alkil-tio-, alkil-szulfonil-, alkilszulfinil-, karboxi-, alkil-karbonil-, amino-karbonil- vagy karbamoilcsoporttal;

alkenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, amino-, merkapto-, acil-oxi-, benzoil-oxi-, benzil-oxi-, fenoxi-, alkoxi-,

I alkil-amino-, dialkil-amino-, alkil-tio-, alkil-szulfonil-, alkil-szulfinil-, karboxi- vagy karbamoilcsoporttal;

cikloalkenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, amino-, merkapto-,

-36• · • · * · · · «

acil-oxi-, benzoil-oxi-, benzil-oxi-, fenoxi-, alkoxi-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkil-tio-, alkil-szulfonil-, alkil-szulfinil-, karboxi- vagy karbamoil-csoporttal;

vagy legfeljebb 5 egymástól független R⁶ csoporttal szubsztituált aril-, aril-alkil-, heteroaril- vagy heteroaril-alkil-csoport, ahol R⁶ jelentése a fenti.

Az R³ és R⁴ vagy az R³ és R⁵ szubsztituensek egy olyan, telített vagy telítetlen karbociklusos vagy heterociklusos gyűrű részét is képezhetik, amely adott esetben fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, amino-, alkil-, alkenil-, alkinil-, acil-oxi-, benzoil-oxi-, alkoxi-, alkil-tio-, oxo-, tio-oxo-, karboxi-, karbamoil- vagy fenilcsoporttal van szubsztituálva, ahol a heterociklusos gyűrű heteroatomként oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazhat, és ahol ezen a helyen a telített nitrogéntartalmú gyűrűben egy NR² vagy NH csoport van, amelyben R² jelentése a fenti. Az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények vírusmegbetege dések kezelésére, különösen a humán immunhiányos vírus (HÍV) által előidézett betegségek kezelésére használhatók.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket enterálisan (orálisan), parenterálisan (intravénásán), rektálisan, szubkután, intramuszkulárisan vagy lokálisan (topikusan) lehet alkalmazni.

A gyógyszerkészítmények oldatok, porok, tabletták, (kapszulák és mikrokapszulák) , kenőcsök (krémek vagy zselék) vagy kúpok alakjában alkalmazhatók. Az ilyen készítmények segédanyagaiként a gyógyszerkészítésben szokásos folyékony vagy ··· • · · · · ···· 4 « 4 4 ·

-37szilárd töltőanyagok, oldószerek, emulgátorok, csúsztatóanyagok, ízjavító anyagok, színezékek és/vagy pufferanyagok jönnek számításba.

Célszerű dózisként 0,1-30, előnyösen 0,2-10 mg/kg testsúly dózist célszerű naponta egyszer vagy többször adagolni. A felhasznált dózisegységek előnyösen a felhasznált anyag, ill. az alkalmazott galenuszi készítmény farmakokinetikájához igazodnak.

A találmány szerinti vegyületek alkalmazott dózisegysége Pl· 1-1500 mg, előnyösen 50-500 mg.

A találmány szerinti vegyületeket egyéb vírusellenes szerekkel, így pl. nukleozid-analogonokkal, proteáz-inhibitorokkal vagy adszorbciós inhibitorokkal és immunstimulátorokkal, interferonokkal, interleukinokkal és kolóniastimuláló faktorokkal (pl. GM-CSF-fel, G-CSF-fel, M-CSF-fel) kombinálva is adagolhatok.

Hatékonysági vizsgálatok

A készítmények vizsgálata HÍV sejtkultúrában

A módszer leírása

Közeg:

RMPI pH 6,8

A teljes közeg kiegészítésként még 20 % magzati borjúszérumot és 40 IU/ml rekombináns interleukin 2-t tartalmaz.

Sejtek:

I

Friss vérből ^RFicoll gradiens-centrifugálással elkülönített limfocitákat 2 g/ml fitohemagglutinin (Wellcome) hozzáadása • 9

-38mellett komplett közegben 36 órán át tenyésztettünk 37 °C-on, 5 % CC>2-t tartalmazó atmoszférában. A sejteket 10 % DMSO hozzáadása után 5xl0⁶ sejtsűrűség mellett befagyasztottuk és folyékony nitrogénben tároltuk. A kísérlethez a sejteket hagytuk felengedni, RPMI-közegben mostuk és komplett tápközegben 3-4 napon át tenyésztettük.

Munkamóds z er:

A vizsgálati készítményeket DMSO-ban oldottuk, és komplett tápközegben 1 mg/ml töménységre állítottuk be. 24-es Multiwell-csészékbe 0,4 ml tápközeget adagoltunk. A feloldott készítményből 0,1 ml mennyiséget adagoltunk a csésze felső sorába, és mindig 0,1 ml-nyi térfogat átvitelével geometriai hígítási sort létesítettünk. A készítménymentes kontrollok mindig 0,4 ml komplett tápközeget tartalmaztak 0,5 % DMSOval. Az 5xl0⁵ sejt/ml sejtszámú limfocitakultúrákat HIV-vel fertőzött limfocita-kultúra felülúszójából 1/50 térfogatarányban fertőztük. Az így kapott tenyészetek titerét végponthígítással l-5xl0⁶ fertőzőegység/ml értékként határoztuk meg. 37 °C-on 30 percig végzett inkubálás után a fertőzött limfocitákat lecentrifugáltuk és azonos térfogatú tápközegben ismét felvettük. Ebből a sejtszuszpenzióból a vizsgálati lemez mindegyik mélyedésébe 0,6 ml mennyiséget adagoltunk. Az így kapott tenyészeteket 3 napon keresztül 37 °C-on inkubáltuk.

Kiértékelés:

A fertőzött sejtkultúrákat mikroszkóp alatt olyan óriás cellák jelenlétére vizsgáltuk, amelyek a tenyészetben vírusszaporodásra engedtek következtetni. Azt a legkisebb készítmény

-39koncentrációt, amely mellett még nem voltak óriássejtek észlelhetők, HÍV elleni gátló koncentrációnak tekintettük. Kontrollként a tenyészlemezek felülúszóit az előállító cég (Organon) adatainak megfelelően HIV-antigén próba segítségével HIV-antigén jelenlétére vizsgáltuk.

Eredmények:

A vizsgálat eredményeit az 1. táblázatban adjuk meg.

1. táblázat

A vegyületnek megfelelő példa sorszáma	T-Sej tkultúra-próba MHK (ua/ml)
2.	> 0,8
8.	0,08
10.	1,0
11.	0,2
37.	> 1.0
41.	> 2.0

Az anyagok vizsgálata a HIV-reverz transzkiptáz gátlására

A reverz transzkiptáz (RT) aktivitását Scintillation Proximity Assay (SPA) próbával határoztuk meg. Az RT-SPA-hoz használt reagenskészletet Amersham/Buchler-től (Braunschweig) szereztük be. Az RT enzim (HIV-ből E. coli-ba klónozva) a HTBiotechnology LTD. cégtől (Cambridge, Nagy-Britannia) származott.

Munkamódszer

A próbát az előállító Amersham cég módszer-kézikönyve alapján

-40hajtottuk végre az alábbi módosításokkal:

- Az Assay-pufferhoz 0,5 mg/ml végkoncentrációnak megfelelő mennyiségű marhaszérumalbumint adtunk.

- A vizsgálatot 100 ml térfogatú Eppendorf-reakcióedényekben hajtottuk végre.

- Az előállító cég RT-koncentrátumát (5000 U/ml) 15 U/ml aktivitással hígítottuk 20 mM Tris-HCl pufferrel (pH = 7,2) 30 %-os glicerinben.

- Az egyes tételeket 60 percig inkubáltuk 37 °C-on.

- A reakció leállítása és gyöngyszuszpenzióval való kifejlesztés után 130 ml anyagot átvittünk 4,5 ml TrisHCl pufferbe (lOmM; pH = 7,4; 0,15 M NaCl) , és bétaszámlálóban mértük a trícium-aktivitást.

Anyagvizsgálat:

Az inhibitor-aktivitás előzetes vizsgálatához az anyagokat DMSO-ban oldottuk (törzsoldat c = 1 mg/ml) és DMSO-val készített 10^-1, ΙΟ^-2, 10^-3 stb. hígításokban vizsgáltuk az aktivitást.

Az IC5Q-értékek meghatározásához az inhibitor-törzsoldatokat Tris-HCl pufferral (50 mM, pH = 8) tovább hígítottuk, és a megfelelő koncentrációkat vizsgáltuk.

Az RT-aktivitást a mindenkori vizsgálati anyag koncentráció jalogaritmusának függvényében grafikusan ábrázolva meghatároztuk az 50 %-os enzimgátláshoz tartozó koncentrációt.

A vizsgálat eredményeit a 2. táblázatban közöljük.

2. táblázat

A vegyületnek megfelelő példa sorszáma	Reverztranszkiptáz próba IC₅₀ (ug/ml)
2.	1-10
8.	0,1-1
10.	0,1-1
11.	0,1-1
20.	1-10
37.	0,1-1

A találmányt az alábbi kiviteli példákkal közelebbről ismertetjük.

1. példa

3(S)-3-Metil-3,4-dihidro-l, 4,6-triaza-naftalin-2(1H)-on előállítása

3,1 g (0,02 mól) 3-metil-l,4,6-triaza-naftalin-2(1H)-on-t [J. W. Clark-Lewis és R. P. Singh: J. Chem. Soc. 3162 (1962)] 300 ml metanolban csontszénen 10 % palládiumot tartalmazó katalizátor jelenlétében 1 atmoszféra nyomású hidrogénnel hidráltunk. A hidrogénfelvétel befejeződése után az oldatot a katalizátorral leszívattuk, az oldószert eltávolítottuk, majd a maradékot dietil-éterrel elkevertük és leszívattuk. Ilyen módon 2,6 g (82 %) terméket kaptunk 230 °C olvadásponttal (bomlás).

¹H-NMR (200 MHz, DMS0-d₆) : <5 = (d, J = 7 Hz, 3 Η) ,

3,87 (dd, J = 7,2 Hz, 1 Η) , 6,24 (széles s, 1 Η), • ·

6.69 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 5 Hz, 1 H),

7,92 (s, 1 H), 10,53 ppm (széles s, 1 H) .

MS: (M + H)⁺ = 164

2. példa (3S) -6-Klór-3-metil-3,4-dihidro-l,4,5-triaza-naftalin-2(lH)-on előállítása (

N-(6-klór-3-nitro-2-piridil)-alanin-metil-észter (A) és

N-[6-(1-(metoxi-karbonil)-etil-amino)-3-nitro-2-piridil]alanin-metil-észter (B)

8,4 g (0,06 mól) L-alanin-metil-észter hidrokloridot feloldottunk 100 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban, majd 16,6 ml (0,12 mól) trietil-amint adtunk hozzá. Ezután lassan hozzácsepegtettünk erős keverés közben 10.7 g (0.05 mól) 2,6diklór-3-nitro-piridint 20 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban, miközben a reakcióhőmérséklet 40 °C fölé emelkedett. További 3 óra eltelte után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kb. 400 ml jeges vízre öntöttük, etil-acetáttal háromszor extraháltuk, nátriumszulfát fölött szárítottuk és betöményítettük. Kovasavgélen végzett kromatografálás (etil-acetát/ /heptán = 1:5, majd 1:2) után sárga olaj formájában 9,0 g (69 %) A vegyületet különítettünk el.

l-H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): S = 1,51 (d, J = 7 Hz, 3 H) ,

3.69 (s, 3 H), 4,73 (kvint., J = 7 Hz, 1 H),

6,89 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,48 (d, J = 8,5 Hz,

H), 8,67 ppm (d, J = 7 Hz, 1 H.

-43MS: (Μ + H) + = 260

Egy polárisabb frakciója 2,4 g (15 %) B vegyületből állt, amelyet sárga szilárd anyagként kaptunk, 113-114 °C olvadásponttal.

^XH-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) : S = 1,35 - 1,45 (m, 6 H) , 3,65 (s, 3 H), 3,69 (s, 3 H), 4,46 (kvint., J = 7 Hz, 1 H), 4,65 (kvint., J = 7 Hz, 1 H) , 6,09 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 8,48 (d, J = 7 ,Hz, 1 H), 8,96 ppm (d, J = 7 Hz, 1H).

MS: (M + H)⁺ = 327

9,0 g (0,05 mól) A vegyületet 200 ml metanolban oldottunk és Raney-nikkel katalizátor jelenlétében 1 atmoszféra nyomású hidrogénnel hidráltunk. A hidrogénfelvétel befejeződése után az oldatot a katalizátorról leszívattuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A szilárd terméket dietil-éterrel elkevertük, és így 2,4 g tiszta terméket kaptunk 236-237 °C olvadásponttal.

Az anyalúgból származó maradékot 150 ml forró jégecetben feloldottuk és szobahőmérsékleten állni hagytuk, miközben csapadék képződött. Az oldatot betöményítettük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elkevertük, és leszívattuk. így 4,9 g szilárd anyagot kaptunk 235-236 °C olvadásponttal. Izopropanolból végzett átkristályosítás után

2,4 g kívánt terméket kaptunk 239-240 °C olvadásponttal.

^XH-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): <5 = 1,43 (d,

J = 7,5 Hz, 3 H) ,

4,06 (q, J = 7,5 Hz, 1 H),	6,59	(d, J
1 H), 6,95 (d, J = 7,5 Hz,	1 H) ,	7,33
1 H), 10,45 ppm (széles s,	1 H) .

(széles s,

7,5 Hz,

-44MS: (Μ + H)⁺ = 198

3. példa (2RS) -1-N- (Izopropenil-oxi-karbonil-2-metil-l, 2-dihidro-

1,4,6-triaza-naftalin-3(4H)-on előállítása

570 mg (3,5 mmol) (2RS)-2-metil-l,2-dihidro-l,4,6-triazanaftalin-3(1H)-on-t [A. Albert és G. B. Bariin: J. Chem. Soc. 5156 (1963)] feloldottunk 30 ml vízmentes piridinben, majd az oldatot jégfürdőn lehűtöttük. 0,42 ml (3,8 mmol) klór-hangyasavas izopropenil-észtert csöpögtettünk hozzá, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük. Betöményítés, kovasavgélen végzett kromatografálás (etil-acetát/metanol = 2:1) és kristályosítás (pentán/dietil-éter) után 100 mg (12 %) kívánt terméket kaptunk 170-171 °C olvadásponttal.

^XH-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) : δ = 1,20 (d, J = 7,5 Hz, 3 Η) ,

1,98 (s, 3 Η) , 4,75 - 4, 90 (m, 3 Η) , 7,65 (d, J = 6 Hz, 1 Η), 8,19 (d, J = 6 Hz, 1 Η), 8,23 (s, 1 Η), 10,96 ppm (széles s, 1 H) .

MS: (Μ + H)⁺ = 248

4. példa (2RS) -1-N, 4-N-Bisz (izopropenil-oxi-karbonil) -2-metil-

1,2-dihidro-l,4,6-triaza-naftalin-3(4H) -on előállítása

570 mg (3,5 mmol) (2RS)-2-metil-l, 2-dihidro-l,4,6-triazanaf talin-3 (1H)-on-t [A. Albert és G. B. Bariin: J. Chem. Soc. 5156 (1963)] 80 ml vízmentes diklór-metánban szuszpendáltunk, majd 408 mg (3,5 mmol) nátrium-karbonát vizes oldatát adtuk hozzá. Erős keverés közben 0,42 ml (3,8 mmol) klór-hangyasa

-45vas izopropenil-észtert csepegtettünk hozzá, és ezt követően órán át szobahőmérsékleten kevertettük. Telített vizes nátrium-klorid-oldat hozzáadása után a fázisok elkülönültek. A vizes fázist diklór-metánnal kétszer extraháltuk, majd az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát fölött szárítottuk és betöményítettük. Kovasavgélen végzett kromatografálás (etil-acetát/heptán = 1:1) után világos olaj alakjábn 420 g terméket kaptunk, amelyet pentán és dietil-éter elegyéből kristályosítottunk. így 300 mg (35 %) terméket kaptunk 96-97 °C olvadásponttal.

ÍH-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 1,20 (d, J = 7,5 Hz, 3 H),

1,99 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 4,87 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 4,96 (q, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8,41 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8,63 ppm (s, 1 H) .

MS: (M + H)⁺ = 332

5. példa (3RS)-4-N-(Izopropenil-oxi-karbonil)-3-metil-3,4-dihidro-

1,4,6-triaza-naftalin-2(1H)-on előállítása

Az 1. példa szerinti vegyületből a 3. példa szerinti módon kaptuk meg a kívánt vegyületet 236 °C olvadásponttal.

ÍH-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 1,20 (d, J = 7 Hz, 3 H),

1,95 (s, 3 H), 4,6 - 5,0 (m, 3 H), 6,97 (d, J =

Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8,72 (széles s, 1 H), 11,11 ppm (széles s, 1 H).

MS: (M + H)+ = 248, (M - (CH₃)2CO + H)⁺ = 190

-46• · · · · • · · · · ·«· • · · « ·

6. és 7. példa (2RS) -2-Metil-l-N- (3-metil-2-buten-l-il) -1,2-dihidro-

1,4,6-triaza-naftalin-3(4H)-on hidrobromid (6. példa) és (2RS) -2-metil-l-N,4-N-bisz (3-metil-2-buten-l-il) -1,2dihidro-1,4,6-triaza-naftalin-3 (4H) -on hidrobromid (7. példa) előállítása

570 mg (3,5 mmol) (2RS)-2-metil-l, 2-dihidro-l, 4,6-triazanaf talin-3-(1H)-on [A. Albert és G. B. Bariin, J. Chem. Soc. 5156 (1963)] feloldottunk 20 ml vízmentes N,N-dimetilformamidban, majd 445 mg (4,2 mmol) nátrium-karbonát és 0,49 ml (4,2 mmol) 3-metil-2-buten-l-il-bromid hozzáadása után 4 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. A reakcióoldatot vákuumban betöményítettük és kovasavgélen kromatografáltuk (diklór-metán/metanol = 9:1). Ilyen módon nem poláris frakcióként a 7. példa szerinti 170 mg vegyületet kaptunk 110115 °C olvadásponttal.

!h-NMR	(200	MHz	, DMSO	-d₆): δ =	1,42	(d,	J	= 7	Hz, 3	H) ,
	1,69	(s,	3 H),	1,76 (s,	6 H) ,	1,	78	(s,	3 H),	4,4 -
	4, 55	(m	, 3 H)	, 4,83 (m,	, 2 H)	, 5	, 06	(m,	1 H)	/
	5,38	(m,	1 H),	6,90 (d,	J = 6	Hz	, 1	H) ,	7,80	(S,
	1 H) ,	8,	06 (d,	J = 6 Hz,	, 1 H)	, ⁹	, 20	ppm	(szé	les s,
	1 H) .
MS: (M	+ H) ⁺	=	300

A poláris frakció a 6. példa vegyületét tartalmazta; kitermelés: 630 mg; op.: 203 °C.

iH-NMR (200 MHz, DMSO-dg) : 6 = 1,42 (d, J = 7 Hz, 3 H) ,

1,75 - 1,8 (m, 6 H), 4,38 (q, J = 7 Hz, 1 H), 4,79 (d, J = 8 Hz, 2 H) , 5,35 (m, 1 H) , 6,83 (d, J =

7,5 Hz, 1 Η), 7,68 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,00 (dd, J = 7,5, 2 Hz, 1 H), 9,08 (széles s, 1 H), 10,93 ppm (széles s, 1 H).

MS: (M + H)⁺ = 232

8. példa (3S)-6-Klór-3-metil-4-N-(3-metil-2-buten-l-il) -3,4dihidro-1,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-on előállítása

988 mg (5,0 mmol) 2. példa szerinti vegyületet szuszpendáltunk 40 ml vízmentes 1,2-diklór-etánban. Keverés közben hozzáadtunk 840 mg (10 mmol) 3,3-dimetil-akroleint, és ezt követően 1,9 ml (25 mmol) trifluor-ecetsavat. A reakcióelegyet jégfürdőn lehűtöttük, részletekben hozzáadtunk 2,1 g í (10 mmol) nátrium-acetoxi-bór-hidridet, és 1 órán át 0 °C-on, majd 3 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. Ezután a reakcióelegyet kb. 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra adagoltuk, és a fázisokat elkülönítettük. A vizes fázist diklór-metánnal háromszor utóextraháltuk, és az egyesített szerves kivonatokat nátrium-szulfáton megszárítottuk, majd betöményítettük. Kovasavgélen végzett kromatografálás (etil-acetát/heptán = 1:2) után a kívánt vegyületből 650 mgot (49%) kaptunk szilárd kristályos anyagként, 136-137 °C olvadásponttal.

l-H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) : δ = 1,24 (d, J = 7 Hz, 3 H) , 1,71 (s, 6 H) , 3,74 (dd, J = 15,9 Hz, 1 H) , 4,05 (q, J = 7 Hz, 1 H), 4,37 (dd, J = 15,6, 1 H), 5,23 (m, 1 H) , 6,65 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 6,98 (d, J = 8 Hz, 1 H), 10,61 ppm (s, 1 H).

• ·

-48MS: (Μ + Η)⁺ = 266

9. példa (3S) -6-Klór-l-N-(izopropenil-oxi-karbonil)-3-metil-

3,4-dihidro-l,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-on előállítása

A 2. példa szerinti vegyületből 988 mg-ot (5,0 mmol) feloldottunk 3 0 ml vízmentes piridinben, majd 0,6 ml (5,5 mmol) klór-hangyasavas izopropenil-észter hozzáadása után 4 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. A betöményítés után kapott maradékot etil-acetátban oldottuk, vízzel háromszor mostuk, majd nátrium-szulfáton megszárítottuk, és betöményítettük. Kovasavgélen végzett kromatografálás (etil-acetát/heptán= 1:2) után a kívánt vegyületet dietil-éter és pentán elegyéből végzett kristályosítással elkülönítettük; kitermelés: 380 g (27%); op.: 86-87 °C.

iH-NMR (200 MHz, DMSO-dg) : <5 = 1,35 (d, J = 6 Hz, 3 H) , 2,0 (s, 3 H), 4,16 (q, J = 6 Hz, 1 H), 4,95 (s, 2 H) , 6,82 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,60 ppm (széles s, 1 H).

MS: (Μ + H) + = 282

10. példa (3S) -6-Klór-l-N,4-N-bisz(izopropenil-oxi-karbonil)-3metil-3,4-dihidro-l,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-on előállítása

988 mg (5,0 mmol) 2. példa szerinti vegyületet feloldottunk 80 ml vízmentes diklór-metánban, majd hozzáadtunk 593 mg (7,5 mmol) vízmentes piridint. 0 °C hőmérsékleten 663 mg

-49·· 4· · 4 «··· ·· 4 4 • · 4 ·4 • *·4 ···· • · 4 ·· (5,5 mmol) klórhangyasavas izopropenil-észtert csepegtettünk a reakcióelegyhez, majd 3 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. A reakcióelegyet vízzel háromszor mostuk, majd nátrium-szulfáton megszárítottuk és végül betöményítettük. Kovasavgélen végzett kromatografálás (aceton/heptán = 1:4) után 360 mg (25%) terméket különítettünk el olaj alakjában.

⁴H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) : δ = 1,20 (d, J = 7,5 Hz, 3 H) ,

1,98 (s, 3	H) ,	2,	01 (s, 3	H), 4,81	(s,	2	H), 4,97 (s,
2 H) , 5,04	(q,	J	= 7,5 Hz	, 1 H), 7,	49	(d,	J = 8 Hz,
1 H), 8,02	ppm	(	d, J = 8	Hz, 1 H).
MS: (M + H)+ =	366

11. és 12. példa (3S) -6-Klór-3-metil-4-N- (2-pikolil) -3,4-dihidro-l, 4,5triaza-naftalin-2(1H)-on (11. példa) és (3S) -6-klÓr-l-N-hidroxi-3-meti 1-4-N- (2-pikolil) -3,4dihidro-1,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-on (12. példa) előállítása ml 1,2-dimetoxi-etánban oldott 4,3 g (0,02 mól) 2,6diklór-3-nitropiridint és 3,3 ml (0,024 mól) trietil-amint

3,9 g (0,02 mól) N-(2-pikolil)-alanin-metil-észterrel 4 órán át forraltunk visszafolyató hűtő alatt. Betöményítés után a maradékot etil-acetátban felvettük és vízzel kétszer mostuk. Nátrium-szulfáton végzett szárítás és betöményítés után barna olajként 6,9 g N-(6-klór-3-nitro-2-piridil) - (2-pikolil)alanin-metil-észter maradt vissza, amelyet közvetlenül hidrálásnak vetettünk alá olyan módon, hogy 100 ml etanolban oldottuk, és Raney-nikkel katalizátorral 1 atm nyomású .··. r·· • « * · « • « · • ··♦ ··· ·« ···

-50hidrogénnel hidráltuk. A hidrogénfelvétel befejeződése után az oldatot a katalizátorról leszívattuk, betöményítettük és kovasavgélen kromatografáltuk (etil-acetát/metanol = 20:1). Nem poláris frakcióként a 11. példa szerinti vegyületből 720 mg-ot (12 %) eluáltunk; op.: 185 °C.

ÍH-NMR	(2	:oo	MHz, DMSO-d₆: 5=1,	27 (d,	J =	6,5 HZ	, 3 H) ,
	4,	11	(q, J = 6,5 Hz, 1 H)	, 4,43	(d,	J = 16	Hz,
	1	H) ,	5,15 (d, J = 16 Hz,	1 H) ,	6,69	(d, J	= 7,5
	HZ	1	H) , 7,03 (d, J = 7,	5 Hz,	1 H) ,	7,2 -	7,4 (m,
	2	H) ,	7,75 (dt, J = 8, 2,	5 HZ,	1 H) ,	8,53	(m,
	1	H) ,	10,68 ppm (s, 1 H).
MS: (M	+	H) ⁺	= 289

Poláris frakcióként a 12. példa szerinti vegyületből 1,75 g-ot (29%) eluáltunk; op.: 183 ⁰ C.

l-H-NMR (200	MHZ	, DMSO-dg:	δ = 1,31 (d, J	= 7 HZ	, 3	H) ,
4,33	(q,	J = 7 Hz,	1 H), 4,45 (d,	J = 16	Hz,	1	H)
5,15	(d,	J = 16 Hz,	1 H), 6,77 (d,	J = 8	Hz,	1	H)
7,2 ·	- 7,	4 (m, 2 H) ,	7,75 (dt, J =	7,5, 2	HZ,	1	H)

8,52 (m, 1 H), 10,92 ppm (s, 1 H).

MS: (M + H)⁺ = 305

13. és 14. példa (3RS) -3-Metil-4-N-(3-metil-4-buten-l-il)-3,4-dihidro-

1,4,6-triaza-naftalin-2(1H)-on hidrobromid (13. példa) és (3RS) -3-metil-l-N,4-N-bisz(3-metil-4-buten-l-il)-3,4dihidro-1,4,6-tríaza-naftalin-2(1H)-on hidrobromid «*<· ·«·· ··· · ·· * · 4 ·· · · · ·· •44 «4···

-51(14. példa) előállítása

Az 1. példa szerinti vegyületből 570 mg-ot (3,5 mmol) feloldottunk 20 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban, és 445 mg (4,2 mmol) nátrium-karbonát és 0,49 ml (4,2 mmol) dimetilallil-bromid hozzáadása után 5 órán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuumban betöményítettük és kovasavgélen kromatografáltuk (diklór-metán/metanol = 9:1). Nempoláris frakcióként 160 mg 14. példa szerinti vegyületet különítettünk el 103-105 ’C olvadásponttal.

ÍH-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) : <5 = 1,35 (d, J = 6,5 Hz, 3 H) ,

1,60 (s, 3 H), 1,80 (s, 3 H), 1,83 (s, 3 H), 4,26 (q, J = 6,5 Hz, 1 H), 4,58 (d, J = 7,5 Hz, 2 H),

4,95 - 5,1 (m, 3 H), 5,45 (m, 1 H), 7,32 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7,48 (széles s, 1 H), 8,01 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,25 ppm (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H).

MS: (M + H)+ = 300

A poláris frakció 300 mg 13. példa szerinti vegyületből állt, 167-168 °C olvadásponttal.

Í-H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): S = 1,35 (d, J = 6,5 Hz, 3 H) ,

1,79 (széles s, 3 H), 1,82 (széles s, 3 H), 4,20 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 7,5 Hz, 2 H),

5,41 (m, 1 H), 7,12 (d, J = 6,5 Hz, 1 H) , 7,36 (széles s, 1 H), 7,94 = (széles s, 1 H), 8,13 (dd, J = 6,5 2 Hz, 1 H), 11,58 ppm (széles s, 1 H).

MS: (Μ + H)+ = 232

15. példa

6-Klór-3,3-dimetil-3,4-dihidro-l,4,5-triaza-naftalin-52<>

>

-2(lH)-on előállítása

100 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldottunk

9,21 g (0,06 mól) 2-amino-izovajsav-metil-észter hidrokloridot és 16,6 ml (0,12 mól) trietil-amint, amikoris azonnal kicsapódott trietil-amin hidroklorid. A reakcióelegyhez ezután hozzácsepegtettük 10,7 g (0,05 mól) 2,6-diklór-3-nitro-piridin 20 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidos oldatát. 3 órán át 60 °C hőmérsékleten végzett melegítés után jeges vízre öntöttük, etil-acetáttal háromszor extraháltuk, nátrium-szulfáton szárítottuk és betöményítettük. Kovasavgélen végzett kromatografálás (metil-terc-butil-éter/heptán = 1:9) után

5,64 g (41%) N- (6-klór-3-nitro-2-piridil) -2-amino-izovajsavmetil-észtert különítettünk el 96-97 °C olvadásponttal.

^XH-NMR (200 MHz, DMS0-d₆): S = 1,60 (s, 6 H), 3,62 (s, 3 H), 6,89 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8,43 (széles s, 1 H), 8,47 ppm (d, J = 9 Hz, 1H) .

MS (M + H)⁺ = 274

4,0 g (14,6 mmol) N-(6-klór-3-nitro-2-piridil)-2-aminoizova j sav-metil-észtert 250 ml metanolban Raney-nikkel katalizátor jelenlétében 1 atm nyomású hidrogénnel hidráltunk. A hidrogénfelvétel befejeződése után az oldatot a katalizátorról leszivattuk, betöményítettük, majd kovasavgélen kromatografáltuk (etil-acetát/heptán = 1:2). Ilyen módon 1,89 g (61%) 15. példa szerinti vegyületet kaptunk 229 °C olvadásponttal .

ÍH-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) : S = 1,30 (s, 6 H) , 6,61 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 1 H),

7,36 (s, 1 Η), 1043 ppm (s, 1 H) .

MS (M + H)⁺ = 212

16. példa

3,3-Dimetil-6-metoxi-3,4-dihidro-l,4,5-triaza-naftalin-

-2(1H)-on előállítása

3,0 g (10,8 mmol) N-(6-klór-3-nitro-2-piridil)-2-aminoizova jsav-metil-észtert (előállítását lásd a 15. példában) nátrium-metanolát-oldat feleslegét tartalmazó 100 ml metanolban feloldottunk, majd 3 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. Betöményítés után a maradékot etil-acetátban felvettük, vízzel háromszor mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és betöményítettük. Metil-terc-butil-észter és heptán elegyéből végzett kristályosítás után 2,14 g (73%) N-(6-metoxi-

3-nitro-2-piridil)-2-amino-izovajsav-metil-észtert kaptunk 92 °C olvadásponttal.

Í-H-NMR (200 MHZ, DMS0-d₆) : <5 = 1,63 (s, 6 H) , 3,60 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 6,24 (d, J = 9 Hz, 1 H),

8,34 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8,73 ppm (széles s, 1 H).

1,5 g (5,6 mmol) N-(6-metoxi-3-nitro-2-piridil)-2-aminoizovaajsav-metil-észtert a 15. példában leírt módon hidráltunk. Ilyen módon dietil-éterből végzett kristályosítás után 770 mg (66%) kívánt vegyületet kaptunk 194-195 °C olvadásponttal .

MS (M + H)⁺ = 208

17. példa (3RS)-3,6-Dimetil-3,4-dihidro-l,4,5-triaza-naftálin- ·«<· . .... _:...

* · «4 • · · · • ··· ·*· ·· ··«

-54-2(ΙΗ)-on előállítása

3,0 g (0,024 mól) 2,3-diamino-6-metil-piridint és 3,2 ml (0,028 mól) piroszőlősav-etil-észtert 100 ml 1,2-dimetoxietánban 4 órán keresztül forraltunk visszafolyató hütő alatt. A csapadék formájában így kapott 3,9 g 3,6-dimetil-l,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-ont leszívattuk, megszárítottuk, és közvetlenül hidrálásnak vetettük alá. Az 1. példában ismertetett módon lefolytatott reakció útján a kívánt vegyületből 2,27 got (58%) kaptunk 203-205 °C olvadásponttal.

^XH-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): 5 = 1,28 (d, J = 7 Hz, 3 H),

2,20 (s, 3 H), 3,94 (dq, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,42 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 6,72 (széles s, 1 H) , 6,84 (d, J = 9 Hz, 1 H), 10,20 ppm (széles s, 1 H).

MS (M + H)⁺ = 178

18. és 19. példa (3RS) -4-N- (Izopropenil-oxi-karbonil) -3,6-dimetil-3,4-di-hidro-1,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-on (18. példa) és (3RS)-1-N,4-N-bisz(izopropenil-oxi-karbonil) -3,6-dimetil-3,4-dihidro-l,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-on (19. példa) előállítása

A 17. példa szerint előállított vegyületből 0,75 g-ot (4,2 mmol) feloldottunk 20 ml vízmentes diklór-metánban, majd 4 ml vízmentes piridint és 0,72 ml (5,1 mmol) klórhangyasavas propenil-észtert adtunk hozzá. 4 órán át 0 °C hőmérsékleten kevertettük, 1 normál vizes sósavval, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk és nátriumszulfát fölött szárítottuk. Az oldószer eltávolítása után

kovasavgélen kromatografáltuk (etil-acetát/heptán = 1:2). Nem-poláris frakcióként a 19. példa szerinti vegyületből olaj alakjában 480 mg-ot (31%) különítettünk el.

^XH-NMR (200 MHz, DMS0-d₆) : <5 = 1,14 (d, J = 7 Hz, 3 H) ,

1,95 (s,

H), 2,01 (s, 3 H), 2,45 (s, 3 H)

4,75 - 4,8 (m, 2 H), 4,93 (s

H), 5,02 (q

J = 7,5 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,81 ppm (d, J = 8 Hz, 1 H) .

MS (M + H)⁺ = 346

A poláris frakciót a 18. példa szerinti vegyület 200 ingja (18%) képezte 138-140 °C olvadásponttal.

^XH-NMR (200 MHz, DMS0-d₆): S = 1,16 (d, J = 7 Hz, 3 H),

1,93 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 4,65 - 4,85 (m

H), 7,07 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8 Hz,

H), 10,71 ppm (s, 1 H).

MS (M + H)⁺ = 262

20. példa (3RS) -4-N-(Izopropenil-oxi-karbonil)-3,6-dimetil-3,4-dihidro-1,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-tion előállítása A 18. példa szerinti vegyületből 100 mg-ot (0,38 mmol)

130 mg (0,23 mmol) Lawesson-reagenssel kevertettünk vízmentes toluolban 80 °C-on 3 órán át. Betöményítés után a maradékot kovasavgélen kromatografáltuk (etil-acetát/heptán = 1:1).

Ilyen módon a kívánt vegyületből 40 mg-ot (38%) különítettünk el 120-121 °C olvadásponttal.

^XH-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): 6 = 1,22 (d, J = 7 Hz, 3 H),

1,93 (s, 3 H) , 2,41 (s, 3 H) , 4,75 (s, 2 H) , 5,20

(q, J = 7 Hz, (d, J = 9 HZ,

H) , 7,14 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 7,44

H) , 12,75 ppm (széles s, 1 H)

MS (M + H)⁺ = 278

21. példa (1'S,3S)-6-[1'-(Metoxi-karbonil)-etil-amino]-3-metil-3,4-dihidro-1,4,5-triaza-naftalin-2-(1H)-on előállítása

A 2. példa szerinti B vegyületből 1,63 g-ot (5 mmol) 1 atmoszféra nyomású hidrogénnel Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidráltunk a 2. példa A vegyületének előállításához használt módon. Feldolgozás után a terméket kovasavgélen kromatografáltuk (etil-acetát/ecetsav = 150:1). Ilyen módon a kívánt termékből 510 mg-nyi mennyiséget (39%) kaptunk 191-192 °C olvadásponttal.

^XH-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 1,25 (d, J = 7,5 Hz,

Hz), 1,32 (d, J = 7,5 Hz, 3 H), 3,60 (s, 3 H),

3,84 (dq, J = 2 Hz, J = 7,5 Hz, 1 H), 4,35 (dq,

J = 7,5 Hz, J = 7,5 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 7,5 Hz,

H), 6,19 (s, 1 H), 6,26 (d, J = 7,5 Hz, 1 H),

6,74 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 9,8 (széles s, 1 H).

MS (M + H)⁺ = 265

22. példa ( 2RS)-2-Metil-l,2-dihidro-l,4,5,7-tetraaza-naftalin-3(4H)-on és (3RS)-3-metil-3,4-dihidro-l,4,5,7-tetraaza-naftalin—2(1H)—on előállítása

3,11 g (28 mmol) 4,5-diamino-pirimidint a 17. példában leírt módon reagáltattunk piroszőlásav-etilészterrel (reakciófeltételek: 12 óra 85 °C-on). A kapott csapadékot leszívattuk, megszárítottuk, és az 1. példában ismertetett módon palládiumos katalízisnek vetettük alá (10% Pd csontszénen). Az így kapott nyersterméket kovasavgélen kromatografáltuk (etil-acetát/metanol = 10:1). Ilyen módon

3,0 g (65%) (2RS)-2-metil-l,2-dihidro-l, 4,5,7-tetraazanaftalin-3-(4H)-ont kaptunk 165 °C olvadásponttal és 0,404 g (9%) (3RS)-3-metil-3,4-dihidro-l, 4,5,7-tetraazanaftalin-2-(1H)-ont >290 °C olvadásponttal.

(2RS) -2-Metil-l, 2-dihidro-l ,4,5,7-tetraaza-naftalin

-3(4H)-3on

ÍH-NMR (200 MHz, DMS0-d₆): δ = 1,29 (d, J = 7 Hz, 3 Η),

3,98 (dq, J = 7 Hz, J = 2 Hz, 1 Η), 6,48 (széles s, 1 Η), 7,95 (s, 1 Η), 8,16 (s, 1 Η), 11,1 (széles s, 1 H).

MS (M + H)+ = 165 (3S) - 3-Metil-3,4-dihidro-l, 4,5,7-tetraaza-naftalin-2(1H)-on ¹H-NMR (200 MHz, DMS0-d₆): δ = 1,36 (d, J = 7 Hz, 3 Η),

4,18 (dq, J = 7 Hz, J = 2 Hz,	1 Η) ,	7,68	(s, 1 Η) ,
7,81 (s, 1 Η), 8,08 (s, 1 Η),	10,45	(s, 1	H).
MS (M + H)⁺ = 165

(A két szerkezet meghatározását a 23. és 24. példa sze

-58rinti megfelelő karbamátok NOE-NMR-kísérletei segítségével végeztük.)

23. példa (3RS)-4-N-(Izopropoxi-karbonil)-3-metil-3,4-dihidro-1,4,5,7-tetraaza-naftalin-2(1H)-on előállítása

A 22. példa szerinti (3RS)-3-metil-3,4-dihidro-l, 4,5,7tetraaza-naftalin-2(1H)-on 0,1 g-ját (0,61 mmol) a 3. példa szerinti módon reagáltattuk 0,81 ml (0,73 mmol) izopropilklór-formiáttal, és a kapott nyersterméket kovasavgélen kromatografáltuk (etil-acetát). Ilyen módon 40 mg (26%) kívánt í terméket kaptunk 155-156 °C olvadásponttal.

iH-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): S = 1,21 (d, 3 Η) , 1,25 (d,

Η), 1,30 (d, 3 Η), 4,75 (q, 1 Η), 4,98 (hept.,

Η) , 8,29 (s, 1 Η), 8,64 (s, 1 Η) , 11,0 (széles s, 1 H).

MS (M + H)⁺ = 251

24. példa (2RS)-1-N-(Izopropoxi-karbonil)-2-metil-l,2-dihidro-1,4,5,7-tetraaza-naftalin-3-(4H)-on előállítása

A 22. példa szerinti (2RS)-2-metil-l, 2-dihidro-l, 4,5,7I tetraaza-naftalin-3(4H)-on-ból 0,5 g-ot (3,05 mmol) a 3. példa szerinti módon reagáltattunk 4,05 ml (3,66 mmol) izopropil-klór-formiáttal, és a kapott nyersterméket kovasavgélen kromatografáltuk (etil-cetát/heptán = 2:1). így 250 mg (33%) kívánt terméket kaptunk 160-162 °C olvadásponttal.

iH-NMR (200 MHz, DMSO-dg): 6 = 1,23 (d, 3 Η) , 1,28 (d,

-593 Η), 1,33 (d, 1 Η), 8,61 (S, s, 1 Η) .

Η), 4,88 (q, 1 Η), 4,98 (hept.,

Η), 8,88 (s, 1 Η), 11,68 (széles

MS (Μ + Η)+ = 251

25. példa (2RS) -1-Ν-(Izopropoxi-karbonil)-2-metil-l, 2-dihidro-1,4,5,7-tetraaza-naftalin-3(4H)-tion előállítása

A 24. példa szerinti 100 mg (2RS)-1-N-(izopropoxi-karbonil) -2-metil-l , 2 -dihidro-1 , 4 ,5,7-tetraaza-naftalin-3(4H)ont a 20. példa szerinti módon reagáltattunk Lawesson-reagenssel. A nyerstermék betöményítése után kapott anyagot kovasavgélen kromatografáltuk (etil-acetát/heptán = 1:1). Ilyen módon 30 mg (28%) kívánt terméket kaptunk 203-204 °C olvadásponttal.

¹H-NMR (200 MHZ, DMSO-d₆): δ = 1,26 (s, 3 H), 1,29 (s,

H), 1,33 (s, 3 H), 4,98 (hept., 1 H), 5,31 (q,

H), 8,70 (s, 1 H), 8,96 (s, 1 H), 13,40 (széles s, 1 H).

MS (M + H)⁺ = 267

26. példa

S-3-Metil-tio-metil-3,4-dihidro-1,4,5,-triaza-naftalin-2(lH)-on előállítása

A 2. példa szerinti módon, azonban egy mólekvivalens trietil-amin felhasználása mellett 5 g (27 mmol) (-)-S-metil-Lcisztein-metil-észtert reagáltattunk 3,51 g (22,5 mmol) 2klór-3-nitro-piridinnel 5 órán keresztül, 80 °C hőmérsékle

-60ten. A reakcióterméket feldolgozás után kovasavgélen kromatografáltuk (n-heptán/aceton/metil-terc-butil-éter = 5:1;1). Ilyen módon 3,3 g (45%) N-(3-nitro-pirid-2-il)-(-)-S-metil-Lcisztein-metil-észtert kaptunk 95-97 °C olvadásponttal.

A terméket közvetlenül tovább reagáltattuk olyan módon, hogy a kapott 3,3 g-ot (12,2 mmol) a 15. példa szerinti módon metanolban Raney-nikkel katalizátor jelenlétében 1 atm nyomású hidrogénnel hidráltuk. Feldolgozás és kovasavgélen való kromatografálás (etil-acetát/n-heptán = 2:1) után 891 mg (35%) S-3-metil-tio-metil-3,4-dihidro-l,4,5-triaza-naftalin-2(lH)-ont kaptunk 225-228 °C olvadásponttal.

^XH-NMR (200 MHz, DMSO-d₆):	δ = 2,07	(s,	3 H), 2,89 (m,
2 H), 4,36 (m, 1 H),	- 6,	55 (dd	, 1	H)	, 6,78 (széles
s, 1 H), 6,90 (d, 1	H) ,	7,61	(d,	1	H), 10,48

(széles s, 1 H).

MS (M + H)⁺ = 210

27. példa

3-(RS)-Fenil-3,4-dihidro-l,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-on előállítása

A 2. példa szerinti módon, azonban csupán egy mólekvivalens trietil-amin jelenlétében 4,45 g (27 mmol) D/L fenilglicin-metil-észtert reagáltattunk 3,51 g (22 mmol) 2-klór-3nitro-piridinnel. Feldolgozás és oszlopkromatograf álás (nheptán/aceton/metil-terc-butil-éter = 5:1:1) után 3,27 g (42%) N-3-nitro-pirid-2-il)-(D,L)-fenil-glicin-metil-észtert kaptunk 70 °C olvadásponttal.

3,17 g (11 mmol) N-(3-nitro-pirid-2-il)-(D, L)-fenil-gli-61- cin-metil-észtert a 2. példa szerinti módon hidráltunk Raneynikkel katalizátor jelenlétében. Ilyen módon kovasavgélen végzett kromatografálás (etil-acetát/heptán = 1:2) után 1,11 g (45%) 3-(R, S) -fenil-3,4-dihidro-l, 4,5-triaza-naftalin-2(lH)-ont kaptunk 250 °C olvadásponttal.

ÍH-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): <5 = 5,08 (m, 1 H) , 6,59 (m,

H), 6,96 (m, 1 H), 7,30 (m, 5 H) , 7,45 (széles s, 1 H) , 7,68 (m, 1 H) , 10,55 (széles s, 1 H) .

MS (M + H)⁺ = 226

28. példa

4-Izopropoxi-karbonil-3-(R, S) -fenil-3,4-dihidro-l,4,5-

-triaza-naftalin-2(1H)-on és bisz (1,4-izopropoxi-karbonil) -3- (R, S) -fenil-3,4-dihidro-1,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-on előállítása

A 3. példa szerinti módon reagálattunk a 27. példában ismertetett módon előállított 0,5 g (2 mmol) 3-(R, S)-fenil-3,4-dihidro-l,4,5-triaza-naftalin-2-(1H)-ont, hangyasav-halogenidként izopropil-klór-formiátot használva. Feldolgozás és kovasavgélen való kromatografálás (etil-acetát/n-heptán = 1:2) után 0,44 g (70,7%) 4-izopropoxi-karbonil-3-(R, S)-f enil-3,4-dihidro-l,4,5-triaza-naftalin-2-(1H)-ont kaptunk 227 °C olvadásponttal, valamint 0,1 g (13%) bisz(1,4-izopropoxi-karbonil) -3- (R, S) -fenil-3,4-dihidro-l, 4,5-triaza-naftalin-2-(lH)-ont 98 °C olvadásponttal.

4-Izopropoxi-karbonil-3- (RS) -fenil-3,4-dihidro-l, 4,5-triaza-naftalin-2(1H)-on:

1H-NMR (200 MHz, DMSO-dg) : 8 = 1,23 (d, J = 7 Hz, 3 H) ,

I, 33 (d, J = 7 Hz, 1 H) , 4,98 (hept., 1 H) , 5,91 (s, 1 H) , 7,11 - 7,37 (m, 7 H) , 8,08 (m, 1 H) ,

II, 07 (széles s, 1 H).

MS (M + H)⁺ = 312

Bisz (1,4-izopropoxi-karbonil) -3- (RS) -feni 1-3,4-dihidro-1,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-on:

iH-NMR (200 MHz, DMSO-dg) : δ = 1,26 (d, 3 H) , 1,31 (d,

H) , 1,35 (2 d, 6 H) , 5,01 (hept., 1 H) , 5,16 (hept., 1 H), 6,13 (s, 1 H), 7,11 - 7,38 (m, 6 H), 7,66 (m, 1 H), 8,25 (m, 1 H).

MS (M + H)⁺ = 398

29. példa

4-Izopropoxi-karbonil-3- (R, S) -feni 1-3,4-dihidro-l, 4,5-

-triaza-naftalin-2(1H)-tion előállítása

200 mg (0,64 mmol) 4-izopropoxi-karbonil-3-(R, S)-f enil-

3,4-dihidro-l, 4,5-triaza-naftalin-2 (1H)-ont a 20. példa szerinti módon 10 órán át reagáltattunk 4 00 mg Lawessonreagenssel 80 °C-on. A nyersterméket betöményítettük és kovasavgélen kromatografáltuk (etil-acetát/n-heptán = 1:2). Ilyen módon 130 mg (62%) 4-izopropoxi-karbonil-3-(R, S)-fenil-

3,4-dihidro-l, 4,5-triaza-naftalin-2-(1H)-tiont kaptunk 188189 °C olvadásponttal.

^XH-NMR (200 MHz, DMSO-dg) : δ = 1,28 (d, J = 7 Hz, 3 H) ,

1,31	(d, J = 7	Hz, 3 H), 5,00	(hept.	, 1 H), 6,38
(s, 1	H) , 7,18	(m, 1 H) , 7,25	-7,37	(m, 5 H) ,
7,51	(m, 1 H) ,	8,15 (m, 1 H),	13,11	(széles s,

• · • ♦ ·* » *·· ···· «·· ·· ···

-631 Η) .

MS (Μ + Η)⁺ = 328

Az alábbi 30-46. példák szerinti vegyületeket a fentebb ismertetett módszerekkel állítottuk elő. A szintetizált vegyületek fizikai adatait az alábbiakban adjuk meg.

30. példa

3,3-Dimetil-6-metoxi-7-pirÍd-4-il-3,4-dihidro-l,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-on

Olvadáspont: >270 °C.

l-H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) : δ = 1,33 (s, 6 H) , 3,83 (S,

3H), 7,15 (széles s, 1 H), 7,26 (széles s, 1 H), 7,50 (m,

2H), 8,51 (m, 2 H), 10,20 (széles s, 1 H).

MS (M+l)⁺ = 285

31. példa

3-Fenil-3,4-dihidro-l,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-on

Olvadáspont: 250 °C ^XH-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 5,08 (m, 1 H), 6,59 (dd,

J = 5Hz és 7 Hz, 1 H), 6,96 (dd, J = 747 és 1 Hz, 1 H), 7,30 (m, 5 H) , 7,45 (széles s, 1 H) , 7,68 (dd, 1 H), 10,55 (széles s, 1 H).

MS (M+l)⁺ = 226

32. példa

6-Klór-3-metil-tio-metil-3,4-dihidro-l,4,5-triaza-

-naftalin-2(1H)-on

Olvadáspont: 202-204 °C.

^XH-NMR (200 MHz, DMS0-d₆): 6 = 2,08 (s, 3 H), 2,73-3,05 (m, 2 H), 4,43 (m, 1 H), 6,53 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6,91 (d,

H) , 8,38 (széles s, 1 H), 10,62 (széles s, 1 H) .

MS (M+l)+ = 224

33. példa

4-Izopropoxi-karbonil-3-metil-tio-metil-3,4-dihidro-1,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-on

Olvadáspont: 127-130 °C.

¹H-NMR

(200

i MHz

, DMS

O-d₆)

<5

= i,

22

(d,

J = 7 Hz, 3 H),

4,30

(d

. J

= 7

Hz, 3

H) ,

2,

05

(s,

3

H) ,

2,49 (dd, J = 9

Zr

és 8

Hz

, i

H) ,

2,73

(dd,

J

=

5 HZ

és

13

Hz, 1 H), 4,90

(m,

1 H)

, ⁷

,18

(dd,

J =

5 Hz

és

8

Hz,

1

H) ,

7,33 (dd, J = 8

Hz

és 1

Hz

, i

H) ,

8,10

(dd,

J

=

5 Hz

és

1

Hz, 1 H), 10,88

(széles s, 1 H).

MS (M+l)⁺ = 296

34. példa

6-Κ10Γ-3-feni1-3,4-dihidro-l,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-on

Olvadáspont: 236 °C.

^XH-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): S = 5,13 (széles s, 1 H),

6,63 (d, J = 8 HZ, 1 H), 6,98 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,23-7,43 (m, 5 H), 7,93 (széles s, 1 H), 10,63 (széles s, 1 H).

MS (M+l) + = 260

35. példa

6-Klór-l-izopropoxi-karbonil-3-fenil-3,4-dihidro-l,4,5-65-

-triaza-naftalin-2(1H)-on

Olvadáspont: 162-163 °C.

iH-NMR (200 MHz, DMSO-dg) : <5 = 1,32 (d, J = 7 Hz, 6 H) ,

5,12 (hept, J = 7 Hz,, 1 H), 5,36 (m, 1 H), 6,77 (d, J = 8

Hz, 1 H), 7,20-7,45 (m, 6 H) , 8,36 (széles s, 1 H).

MS (M+l)⁺ = 346

36. példa

6-Klór-4-izopropoxi-karbonil-3-metil-tio-metil-3,4-

-dihidro-1,4,5-triaza-naf talin-2 (1H) -on

Olvadáspont: 198-200 °C.

^XH-NMR (200 MHz,	DMSO-dg)	: δ = 1,36 (d, J = 7	Hz,	6 H) ,
2,08 (s, 3 H), 2	,80-3,00	(m,	2	H), 4,52 (m,	1	H) ,	5,14
(hept. J = 7 Hz,	1 H), 6,	72	(d,	J = 9 Hz, 1	H)	, 7	,21 (d,

J = 9 Hz, 1 H), 7,64 (széles s, 1 H).

MS (M+l) ⁺ = 330

37. példa

4-Izopropoxi-karbonil-3-metil-tio-metil-3,4-dihidro-

-1,4,5-triaza-naftalin-2(1H) -tion

Olvadáspont: 188-191 °C.

1H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) : S = 1,23 (d, J = 7 Hz, 3 H) ,

1,28 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2,08 (s, 3 H) , 2,46 (dd, J = 4 Hz és 14 Hz, 1 H) , 2,83 (dd, J = 4 Hz és 14 Hz, 1 H) , 4,93 (hept. 1H), 5,31 (dd, J = 4 Hz és 12 Hz), 7,25 (dd, J =

Hz és 8 Hz, 1 H), 8,21 (dd, J = 1 Hz és 5 Hz, 1 H).

MS (M+l)⁺ = 312 • · · • ··

-66···

38. példa

3-Metil-tio-metil-3-metoxi-3,4-dihidro-l, 4,5-triaza-

-naftalin-2(1H)-on

Olvadáspont: 173-174 °C.

¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) : <5 = 2,08 (s, 3 H) , 2,86 (m,

2H) , 3,71 (s, 3 H) , 4,29 (m, 1 H), 5,95 (d, J = 8 Hz, 1 H),

6,77 (széles s, 1 H), 6,93 (d, 1H), 10,25 (széles s, 1 H). MS (M+l)⁺ = 240

39. példa

6-Klór-3-fenil-1-(izopropenil-oxi-karbonil) -3,4-dihidro-1,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-on

Olvadáspont: 147-148 °C, ^XH-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) : 6 = 2,02 (s, 3 H) , 4,96 (2s,

H) , 5,37 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 8 Hz, 1 H),

7,23-7,45 (m, 6 H) , 8,31 (d, J = 2 Hz, 1 H) .

MS (M+l)⁺ = 344

40. példa

3-Metil-szulf inil-metil-4-izopropoxi-karbonil-3,4-

-dihidro-1,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-on

Olvadáspont: 157-159 °C.

^XH-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): S = 1,22 (d, J = 7 Hz,

H)

1,28 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2,53 (s, 3

H), 2,78-3,13 (m,

H)

4,92 (hept., J = 7 Hz, 1 H),

5,20 (m, 1 H), 7,22 (m,

H)

7,36 (m, 1 H), 8,13 (m, 1 H),

10,95 (széles s, 1 H) .

MS (M+l)⁺ =

312 • · · <J • · · · · • « ♦ · ···· ··· ··

41. példa

3- Metil-szulfonil-metil-4-izopropoxi-karbonil-3,4-

-dihidro-1,4, 5-triaza-naftalin-2(1H)-on

Olvadáspont: 209-212 °C.

ÍH-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) : <5 = 1,20 (d, J = 7 Hz, 3 H) ,

1,28 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2,98 (s, 3 H), 3,20-3,48 (m, 2 H),

4,92 (hept., 1 H), 5,36 (dd, J = 4 Hz és 9 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J = 5 Hz és 8 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J = 2 Hz és 8 Hz,

H), 7,14 (dd, J = 5 Hz és 2 Hz), 11,03 (széles s, 1 H). MS (M+l)⁺ = 328

42. példa

4- Izopropoxi-karbonil-3-metil-tio-metil-3,4-dihidro-l,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-on

Olvadáspont: 176 °C.

ÍH-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): 5 = 1,20 (d, J = 7 Hz, 3 H),

1,26 (d, J = 1 Hz, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 4,92 (hept. és m ráhelyeződve, 2 H), 7,11 (dd, J = 4 Hz és 8 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J = 8 Hz és 1 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J = 4 Hz és 1 Hz,

H), 9,61 (széles s, 1 H), 10,03 (széles s, 1 H).

MS (M+l)⁺ = 311

43. példa

3-Metil-6-propil-amino-3,4-dihidro-l,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-on

Olvadáspont: 190 °C.

ÍH-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): 6 = 0,90 (t, J = 7 Hz, 3 H) ,

1,25 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1,49 (hex., 2 H) , 3,05 (dt, J = 7 ···

Ηζ, 2 Η), 3,83 (dq, J = 8 Hz és 2 Hz, 1 Η), 5,71 (d, J = 8

Hz, 1 Η), 5,75 (széles s, J = 7 Hz, 1 Η), 6,21 (széles s,

Η) , 6,73 (d, 1 Η), 9,78 (széles s, 1 H) .

MS (M+l)⁺ = 221

44. példa

3-Metil-6- (4-metil-l-piperazinil)-3,4-dihidro-l, 4,5triaza-naftalin-2(1H)-on

Olvadáspont: 172 °C.

^XH-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): 6 = 1,27 (d, J = 7 Hz, 1 Η),

2,18 (s, 3 Η) , 2,36 (t, J = 5 Hz, 4 Η) , 3,30 (t, 4 Η) , 3,88 (dq, J = 7 Hz és 2 Hz, 1 Η), 5,98 (d, J = 9 Hz, 1 Η) , 6,43 (széles s, 1 Η), 6,85 (d, 1 Η), 9,97 (széles s, 1 H) .

MS (M+l)⁺ = 262

45. példa

3-Metil-6- (N-n-propil-izopropoxi-karbonil-amino) -4-izopropil-karbonil-5-azakinoxalin-2(1H)-on

Olvadáspont: 65 °C.

^XH-NMR (200 MHz, DMS0-d₆): δ = 0,83 (t, J = 7 Hz, 3 Η), 1,09-1,33 (m, 15 Η) , 1,54 (pent., J = 7 Hz, 2 Η) , 3,81 (m,

Η) , 4,74-5,05 (m, 3 Η), 7,36 (pr 5, 2H) , 10,75 (széles S, 1 H) .

MS (M+l)⁺ = 393

46. példa

3-Metil-6- (izopropoxi-karbonil-amino) -1,4,5-triazanaftalin-2(1H)-on ·· ···· ···· <···

4* · 4 • ··· 4 ··«

Olvadáspont: hab.

ÍH-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) : <5 = 1,23 (d, J = 7 Hz,

H),

H)

1,28 (d, J = 7 Hz, 3 H), 3,94 (dq, J = 7 Hz és 2 Hz,

4,85 (hept, 1 H), 6,60 (széles s, 1 H) , 6,94 (p5q,

9,28 (széles s, 1 H), 10,22 (széles s, 1 H).

MS (M+l)+ = 265

A fentebb ismertetett példákon kívül a találmány oltalmi köre alá eső vegyületek példáiként még az alábbiakat nevezzük meg:

(2RS) -1-N- (izopropenil-oxi-karbonil) -2-metil-l, 2-dihidro-1,4,6-triaza-naftalin-3(4H)-tion (3RS)-4-N-(izopropenil-oxi-karbonil)-3-metil-3,4-dihidro-1,4,6-triaza-naftalin-2(1H)-tion (2RS) -2-metil-l-N- (3-metil-2-buten-l-il) -1,2-dihidro-l ,4,6-triaza-naftalin-3(4H)-tion (3S)-6-klór-3-meti1-4-N-(3-metil-2-buten-l-il) -3,4-dihidro-1,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-tion

6-klór-3-metil-4-N-(2-pikolil)-3,4-dihidro-l,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-tion

6-[1-(metoxi-karbonil)-etil-amino]-3-metil-4-N-(2-pikolil)-3,4-dihidro-l,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-on (3RS)-3-metil-4-N-(3-metil-4-buten-l-il)-3,4-dihidro-l,4,6-triaza-naftalin-2(1H)-tion

6-klór-3,3-dimetil-4-N- (izopropenil-oxi-karbonil) -3,4-dihidro-1,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-on

6-klór-3,3-dimetil-4-N-(izopropenil-oxi-karbonil) -3,4-70-

-dihidro-1,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-tion

6-klór-3,3-dimetil-4-N-(2-pikolil)-3,4-dihidro-l,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-on

6-klór-3,3-dimetil-4-Ν-(2-pikolil) -3,4-dihidro-l, 4,5-triaza-naftalin-2(1H)-tion

3,3-dimetil-4-N- (izopropenil-oxi-karbonil) -6-metoxi-3,4-dihidro-1,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-on

3.3- dimetil-4-N- (izopropenil-oxi-karbonil) -6-metoxi-3,4-

-dihidro-1,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-tion

3.3- dimetil-6-metoxi-4-N-(2-pikolil)-3,4-dihidro-l,4,5-

-triaza-naftalin-2(1H)-on

3.3- dimetil-6-metoxi-4-N-(2-pikolil)-3,4-dihidro-l,4,5-

-triaza-naftalin-2(1H)-tion

6-dimetil-amino-3,3-dimetil-6-metoxi-3,4-dihidro-l,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-on

3.3- dimetil-6-metoxi-4-N- (2-metil-tio-etil) -3,4-dihidro-l, 4,5-

-triaza-naftalin-2(1H)-on

3,3-dimetil-6-metoxi-4-N- (2-metil-tio-etil) -3,4-dihidro-l ,4,5-

-triaza-naftalin-2(1H)-tion

6-klór-3-metil-tio-metil-3,4-dihidro-l, 4,5-tr iaza-naf tálin-2(1H)-on

6-klór-4-N- (izopropenil-oxi-karbonil) -3-metil-tio-metil-3,4-dihidro-1,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-on

6-klór-4-N- (izopropenil-oxi-karbonil) -3-metil-tio-metil-3,4-dihidro-1,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-tion

6-metoxi-3-metil-tio-metil-3,4-dihidro-l, 4,5-triaza-naftalin-2(1H)-on

4-N- (izopropenil-oxi-karbonil) -6-metoxi-3-metil-tio-metil-3,4-71-

···· J···

-dihidro-1,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-on

4—N— (izopropenil-oxi-karbonil) -6-metoxi-3-metil-tio-metil-3,4-

-dihidro-1,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-tion

6-klór-4-N- (izopropil-oxi-karbonil) -3-metil-tio-metil-3,4-dihidro-1,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-on

6-klór-4-N- (izopropil-oxi-karbonil) -3-metil-tio-metil-3,4-dihidro-1,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-tion

4—N— ( izopropil-oxi-karbonil) -6-metoxi-3-metil-tio-metil-3,4-dihidro-1,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-on

4-N— (izopropil-oxi-karbonil) -6-metoxi-3-metil-tio-metil-3,4 — dihidro-1,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-tion

4-N-acetil-3-f enil-3,4-dihidro-l, 4,5-triaza-naftalin-2 (1H) -on

4-N-(izopropenil-oxi-karbonil)-3-fenil-3,4-dihidro-l,4,5-triaza-naftalin-2(1H) -on

4-N- (izopropenil-oxi-karbonil) -3-f enil-3,4-dihidro-l ,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-tion

4-N-(izopropenil-oxi-karbonil)-3-(2,6-diklór-fenil)-3,4-dihidro-1,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-on

4-N-(izopropenil-oxi-karbonil)-3-(2,6-diklór-fenil) -3,4-dihidro-1,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-tion

4-N-(izopropil-oxi-karbonil)-3-(2,6-diklór-fenil) -3,4I

-dihidro-1,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-on

4-N-(izopropil-oxi-karbonil)-3-(2,6-diklór-fenil) -3,4-dihidro-1,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-tion

1-N-(izopropenil-oxi-karbonil) -2-metil-tio-metil-l, 2-dihidro-1,4,6-triaza-naftalin-3(4H)-on

1-N- (izopropenil-oxi-karbonil) -2-metil-tio-metil-l, 2-dihidro-1,4,6-triaza-naftalin-3(4H)-tion

-72.·*. ϊ*·· »··χ χ··· • ··· · ·♦« * · · · · ··*· ··« ·· ···

1-N-(izopropil-oxi-karbonil)-2-metil-tio-metil-l,2-dihidro-1,4,6-triaza-naftalin-3(4H)-on

1- N- (izopropil-oxi-karbonil)-2-metil-tio-metil-l,2-dihidro-1,4,6-triaza-naftalin-3(4H)-tion

2- (etoxi-karbonil-metil)-1-N-(izopropil-oxi-karbonil)-1,2-dihidro-1,4,6-triaza-naftalin-3(4H)-on

3- (etoxi-karbonil-metil)-4-N-(izopropil-oxi-karbonil)-3,4-dihidro-1,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-on

6-klór-3-(etoxi-karbonil-metil)-4-N-(izopropil-oxi-karbonil)-3,4-dihidro-l,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-on

3-(etoxi-karbonil-metil)-4-N-(izopropil-oxi-karbonil)-6-metoxi-3,4-dihidro-l,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-on

6-dimetil-amino-3-(etoxi-karbonil-metil)-3,4-dihidro-l,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-on

6-dimetil-amino-3-(etoxi-karbonil-metil)-4-N-(izopropil-oxi-karbonil)-3,4-dihidro-l,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-on

5.8- di-(trifluor-metil)-4-N-(izopropenil-oxi-karbonil)-3,4-

-dihidro-1,4,6,7-tetraaza-naftalin-2(1H)-on

5.8- diklór-4-N-(izopropenil-oxi-karbonil)-3-metil-3,4-

-dihidro-1,4,6,7-tetraaza-naftalin-2(1H)-on

5-klór-4-N-(izopropil-oxi-karbonil)-3-metil-tio-metil-3,4-dihidro-1,4,6,7-tetraaza-naftalin-2(1H)-on

5-klór-4-N-(izopropil-oxi-karbonil)-3-metil-tio-metil-3,4-dihidro-1,4,6,7-tetraaza-naftalin-2(1H)-tion

8-klór-4-N-(izopropil-oxi-karbonil)-3-metil-tio-metil-3,4-dihidro-1,4,6,7-tetraaza-naftalin-2(1H)-on

8-klór-4-N-(izopropil-oxi-karbonil)-3-metil-tio-metil-3,4• · • ··· ··« • 4 · · · ···· *»t «· ·»«

-73-dihidro-1,4,6,7-tetraaza-naftalin-2 (1H) -tion

4-N- (izopropil-oxi-karbonil) -5-metoxi-3-metil-tio-metil-3,4-

-dihidro-1,4,6,7-tetraaza-naftalin-2 (1H) -on

4-N-(izopropil-oxi-karbonil) -5-metoxi-3-metil-tio-metil-3,4-dihidro-1,4,6,7-tetraaza-naftalin-2 (1H) -tion

4-N-(izopropil-oxi-karbonil) -8-metoxi-3-metil-tio-metil-3,4-dihidro-1,4,6,7-tetraaza-naftalin-2 (1H) -on

4- N- (izopropil-oxi-karbonil) -8-metoxi-3-metil-tio-metil-3,4-

-dihidro-1,4,6,7-tetraaza-naftalin-2 (1H) -tion

5- klór-4-N- (izopropil-oxi-karbonil) -3-metil-tio-metil-3,4-

-dihidro-1,4,6,7-tetraaza-naftalin-2 (1H) -on

5-klór-4-N- (izopropil-oxi-karbonil) -3-metil-tio-metil-3,4-

-dihidro-1,4,6,7-tetraaza-naftalin-2 (1H) -tion

8-klór-4-N- (izopropil-oxi-karbonil) -3-metil-tio-metil-3,4-dihidro-1,4,6,7-tetraaza-naftalin-2 (1H) -on

8-klór-4-N- (izopropil-oxi-karbonil) -3-metil-tio-metil-3,4-dihidro-1,4,6,7-tetraaza-naftalin-2 (1H) -tion

4-N-(izopropil-oxi-karbonil) -5-metoxi-3-metil-tio-metil-3,4-dihidro-1,4,6,7-tetraaza-naftalin-2 (1H) -on

4-N- (izopropil-oxi-karbonil) -8-metoxi-3-metil-tio-metil-3,4-dihidro-1,4,6,7-tetraaza-naftalin-2 (1H) -on

4-N- (izopropil-oxi-karbonil) -8-metoxi-3-metil-tio-metil-3,4-dihidro-1,4,6,7-tetraaza-naftalin-2 (1H) -tion

4-N- (izopropenil-oxi-karbonil) -3-metil-3,4-dihidro-l ,4,5,7-tetraaza-naftalin-2(1H)-on

4-N- (izopropenil-oxi-karbonil) -3-metil-3,4-dihidro-l, 4,5,7• · · · · • ··· · • w · · _Λ ··*-· »·> ·4

-74-tetraaza-naftalin-2(1Η)-tion

4-N- (izopropenil-oxi-karbonil) -3,3-dimetil-3,4-dihidro-1,4,5,7-tetraaza-naftalin-2(1H) -on

4-N- (izopropenil-oxi-karbonil) -3,3-dimetil-3,4-dihidro-1,4,5,7-tetraaza-naftalin-2(1H)-tion f

4-N- (izopropil-oxi-karbonil) -3-metil-tio-metil-3,4-dihidro-1,4,5,7-tetraaza-naftalin-2(1H) -on

4-N- ( izopropil-oxi-karbonil) -3-metil-tio-metil-3,4-dihidro-1,4,5,7-tetraaza-naftalin-2(1H)-tion

6-klór-4-N- (izopropenil-oxi-karbonil) -3-metil-3,4-dihidro-

-1,4,5,7-tetraaza-naftalin-2(1H)-on

6-klór-4-N- (izopropenil-oxi-karbonil) -3-metil-3,4-dihidro-

-1,4,5,7-tetraaza-naftalin-2(1H) -tion

6-klór-4-N- (izopropenil-oxi-karbonil) -3,3-dimetil-3,4-

-dihidro-1,4,5,7-tetraaza-naftalin-2 (1H) -on

6-klór-4-N-(izopropenil-oxi-karbonil) -3,3-dimetil-3,4-

-dihidro-1,4,5,7-tetraaza-naftalin-2 (1H) -tion

6-klór-4-N- (izopropil-oxi-karbonil) -3-metil-tio-metil-3,4-dihidro-1,4,5,7-tetraaza-naftalin-2 (1H) -on

6-klór-4-N- (izopropil-oxi-karbonil) -3-metil-tio-metil-3,4-dihidro-1,4,5,7-tetraaza-naftalin-2 (1H) -tion

6-amino-4-N- (izopropenil-oxi-karbonil) -3-metil-3,4-dihidro-1,4,5,7-tetraaza-naftalin-2(1H)-on

6-amino-4-N- (izopropenil-oxi-karbonil) -3-metil-3,4-dihidro-1,4,5,7-tetraaza-naftalin-2(1H)-tion

6-amino-4-N- (izopropenil-oxi-karbonil) -3,3-dimetil-3,4-dihidro-1,4,5,7-tetraaza-naftalin-2 (1H) -on • ·

-756-amino-4-N- (izopropenil-oxi-karbonil) -3,3-dimetil-3,4-dihidro-1,4,5,7-tetraaza-naftalin-2 (1H) -tion

6-amino-4-N- (izopropil-oxi-karbonil) -3-metil-tio-metil-3,4-dihidro-1,4,5,7-tetraaza-naftalin-2 (1H) -on

6-amino-4-N- (izopropil-oxi-karbonil) -3-metil-tio-metil-3,4-dihidro-1,4,5,7-tetraaza-naftalin-2 (1H) -tion

4-N- (izopropenil-oxi-karbonil) -6-metoxi-3-metil-3,4-dihidro-1,4,5,7-tetraaza-naftálin-2(1H) -on

4-N- (izopropenil-oxi-karbonil) -6-metoxi-3-metil-3,4-dihidro-1,4,5,7-tetraaza-naftalin-2 (1H) -tion

4-N- (izopropenil-oxi-karbonil) -3,3-dimetil-6-metoxi-3,4-dihidro-1,4,5,7-tetraaza-naftalin-2 (1H) -on

4-N- (izopropenil-oxi-karbonil) -3,3-dimetil-6-metoxi-3,4-dihidro-1,4,5,7-tetraaza-naftalin-2 (1H) -tion

4-N- (izopropil-oxi-karbonil) -6-metoxi-3-metil-tio-metil-3,4-dihidro-1,4,5,7-tetraaza-naftalin-2 (1H) -on

4-N- (izopropil-oxi-karbonil) -6-metoxi-3-metil-tio-metil-3,4-dihidro-1,4,5,7-tetraaza-naftalin-2 (1H) -tion

1-N- (izopropenil-oxi-karbonil) -2-metil-l, 2-dihidro-l, 4,5,7-tetraaza-naftalin-3(4H)-on

1-N- (izopropenil-oxi-karbonil) -2-metil-l, 2-dihidro-l, 4,5,7-tetraaza-naftalin-3(4H)-tion

1-N- (izopropenil-oxi-karbonil) -2,2-dimetil-l, 2-dihidro-1,4,5,7-tetraaza-naftalin-3(4H) -on

1-N- (izopropenil-oxi-karbonil) -2,2-dimetil-l, 2-dihidro-1,4,5,7-tetraaza-naftalin-3 (4H) -tion

1-N- (izopropil-oxi-karbonil) -2-metil-tio-metil-l, 2-dihidro-1,4,5,7-tetraaza-naftalin-3 (4H) -on • ··» · ···

I

-761-Ν- (izopropil-oxi-karbonil)-2-metil-tio-metil-l, 2-dihidro-1,4,5,7-tetraaza-naftalin-3(4H)-tion

4-N- (izopropil-oxi-karbonil)-3-metil-3,4-dihidro-l, 4,5,7-tetraaza-naftalin-2 (1H) -tion

4-N- (izopropenil-oxi-karbonil)-6-[1-(metoxi-karbonil)-etilamino] -3-metil-3,4-dihidro-l,4,5-triaza-naftalin-2(1H)-on.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben

1) n jelentése 0, 1, 2 vagy 3, az egyes RÍ szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom; trifluor-metil-, trifluormetoxi-, hidroxil-, merkapto-, alkil-, cikloalkil-, alkoxi-, alkoxi-alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkilszulfonil- vagy alkil-amino-csoport, ahol az alkilcsoportok fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, amino-, alkoxi-, alkil-amino-, dialkil-amino-, acil-oxi-, acil-amino-, karboxi-, amino-karbonil- vagy alkil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituálva lehetnek;

nitro-, amino-, azido-, dialkil-amino-, piperidino-, piperazino-, η-metil-piperazino-, morfolino-, 1-pirrolidinil-, acil-, acil-oxi-, acil-amino-, ciano-, karbamoil-, karboxi-, alkil-oxi-karbonil-, hidroxi-szulfonil- vagy szulfamoil-csoport, vagy szubsztituálatlan vagy legfeljebb öt egymástól független R⁶csoporttal szubsztituált fenil-, fenoxi-, fenoxi-karbonil-, fenil-tio-, fenil-szulfinil-, fenil-szulfonil-, fenoxi-szulfonil-, fenil-szulfonil-oxi-, anilino-szulfonil-, fenil-szulfonil-amino-, benzoil-, heteroaroil- vagy heteroaril-csoport, ahol R⁶ fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy ciano-, trifluormetil-, trifluor-metoxi-, nitro-, amino-, azido-, alkil-, cikloalkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-78szulfonil-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkil-oxi-karbonil-, fenil-, fenoxi- vagy heteroaril csoport lehet,

V, W, Y és Z jelentése CH, CR¹ vagy N lehet, ahol a gyűrű legalább egy és legfeljebb két nitrogénatomot tartalmaz,

X oxigén-, kén- vagy szelénatomot vagy N-R² képletű szubsztituált nitrogénatomot jelent, ahol R² az alább meghatározott jelentésű,

R² és R⁵ azonos vagy eltérő lehet, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-csoport vagy alkilcsoport lehet, amely utóbbi adott esetben szubsztituálva lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy fenil-, ciano-, amino-, merkapto-, hidroxil-, aciloxi-, benzoil-oxi-, benziloxi-, fenoxi-, alkoxi-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkiltio-, alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil-, oxo-, tioxo-, karboxi- vagy karbamoilcsoporttal;

alkenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy fenil-, ciano-, amino-, merkapto-, hidroxil-, acil-oxi-, benzoil-oxi-, benzil-oxi, fenoxi-, alkoxi-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkil-tio-, alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil-, 0x0-, tioxokarboxi- vagy karbamoilcsoporttal;

alkinilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy fenil-, ciano-, amino-, merkapto-, hidroxil-, acil-oxi-, benzoil-oxi-, benziloxi-, fenoxi-, alkoxi-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkiltio-, alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil-, 0x0-, tioxo-, karboxi- vagy karbamoilcsoporttal;

cikloalkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet • · · fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy fenil-, ciano-, amino-, merkapto-, hidroxil-, acil-oxi-, benzoil-oxi-, benzil-oxi, fenoxi-, alkoxi-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkil-tio-, alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil-, oxo-, tioxo-, karboxi- vagy karbamoilcsoporttal;

cikloalkenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy fenil-, ciano-, amino-, merkapto-, hidroxil-, acil-oxi-, benzoil-oxi-, benzil-oxi, fenoxi-, alkoxi-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkil-tio-, alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil-, 0x0-, tioxo-, karboxi- vagy karbamoilcsoporttal;

(cikloalkil)-(alkil)-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy fenil-, ciano-, amino-, merkapto-, hidroxil-, acil-oxi-, benzoil-oxi-, benzil-oxi, fenoxi-, alkoxi-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkil-tio-, alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil-, 0x0-, tioxo-, karboxi- vagy karbamoilcsoporttal;

(cikloalkenil)-(alkil)-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy fenil-, ciano-, amino-, merkapto-, hidroxil-, acil-oxi-, benzoil-oxi-, benzil-oxi, fenoxi-, alkoxi-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkil-tio-, alkil-szulfonil-, fenil-szul fonil-, 0x0-, tioxo-, karboxi- vagy karbamoil-csoporttal; alkil-karbonil-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy fenil-, ciano-, amino-, merkapto-, hidroxil-, acil-oxi-, benzoil-oxi-, benzil-oxi, fenoxi-, alkoxi-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkil-tio-, alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil-, 0x0-, tioxo-, • ·

-80karboxi- vagy karbamoilcsoporttal;

alkenil-karbonil-csojjort, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, alkoxi-, oxovagy fenilcsoporttal;

(cikloalkil)-karbonil-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, alkoxi-, oxo- vagy fenilcsoporttal;

(cikloalkenil)-karbonil-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, alkoxi-, oxo- vagy fenilcsoporttal;

(cikloalkil) - (alkil)-karbonil-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, alkoxi-, oxo- vagy fenilcsoporttal;

(cikloalkenil) - (alkil)-karbonil-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, alkoxi-, oxo- vagy fenilcsoporttal;

alkil-oxi-karbonil-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor-, klór- vagy brómatommal vagy hidroxil-, alkoxi-, alkil-amino-, dialkil-amino- vagy alkil-tio-csoporttal;

alkenil-oxi-karbonil-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, alkoxi-, oxo- vagy fenilcsoporttal;

alkinil-oxi-karbonil-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, alkoxi-, oxo- vagy fenilcsoporttal;

alkil-tio-karbonil-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, alkoxi-, oxo- vagy fenilcsoporttal;

alkenil-tio-karbonil-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, alkoxi-, oxo- vagy fenilcsoporttal;

alkil-amino- és dialkil-amino-karbonil-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, alkoxi-, oxo- vagy fenilcsoporttal;

alkenil-amino- és dialkenil-amino-karbonil-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, alkoxi-, oxo- vagy fenilcsoporttal;

alkil-szulfonil-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, alkoxi-, alkil-tio-, oxo- vagy fenilcsoporttal;

alkenil-szulfonil-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, alkoxi-, oxovagy fenilcsoporttal;

vagy legfeljebb öt egymástól független R⁶ csoporttal szubsztituált aril-, aril-karbonil-, aril-(tio-karbonil)-, (ariltio)-karbonil-, (aril-tio)-tio-karbonil-, aril-oxi-karbonil-, (aril-amino)-tio-karbonil-, aril-szulfonil-, aril-alkil-, aril-alkenil-, aril-alkinil-, aril-alkil-karbonil-, aril-alkenil-karbonil- vagy aril-alkoxi-karbonil-csoport, ahol R⁶ jelentése a fenti, vagy legfeljebb három egymástól független R⁶ csoporttal szubsztituált heteroaril, heteroaril-alkil-, heteroaril-alkenil-, heteroaril-alkil-karbonil- vagy heteroaril-alkenilkarbonil-csoport,

R³ és R⁴ azonos vagy eltérő lehet és jelentésük egymástól • ·

-82függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, amino-, merkapto-, acil-oxi-, benzoil-oxi-, acilamino-, benzil-oxi-, fenoxi-, alkoxi-, alkilamino-, dialkilamino-, alkil-tio-, alkil-szulfonil-, alkil-szulfinil-, karboxi-, alkil-oxi-karbonil-, amino-karbonil- vagy karbamoilcsoporttal;

alkenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, amino-, merkapto-, acil-oxi-, benzoil-oxi-, benzil-oxi-, fenoxi-, alkoxi-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkil-tio-, alkil-szulfonil-, alkil-szulfinil-, karboxi- vagy karbamoilcsoporttal;

cikloalkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, amino-, merkapto-, acil-oxi-, benzoil-oxi-, benzil-oxi-, fenoxi-, alkoxi-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkil-tio-, alkil-szulfonil-, alkil-szulfinil-, karboxi- vagy karbamoilcsoporttal;

cikloalkenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, amino-, merkapto-, acil-oxi-, benzoil-oxi-, benzil-oxi-, fenoxi-, alkoxi-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkil-tio-, alkil-szulfonil-, alkil-szulfinil-, karboxi- vagy karbamoilcsoporttal;

vagy legfeljebb 5 egymástól független R⁶ csoporttal szubsztituált aril-, aril-alkil-, heteroaril- vagy heteroaril-alkil-csoport, ahol R⁶ jelentése a fenti, azoknak a vegyületeknek a kivételével, amelyekben R² és R⁵és/vagy R³ és R⁴ egyidejűleg hidrogénatomot jelent.

-83·»*··· ♦ ··♦ • · ♦ ·

2. Az 1. igénypont szerinti (I), ill. (la) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
2) n jelentése 0, 1 vagy 2, az egyes R¹ szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül fluor-, klór- vagy brómatom vagy trifluor-metil-, trifluormetoxi-, hidroxil-, merkapto-, C₁_₆-alkil-, C₅_₆-cikloalkil-, C₁_₄-alkoxi-, (C₁_₄-alkoxi)-(C₁_₂-alkoxi)-, C₁_₄-alkil—tio—, C₁_₄-alkil-szulfinil-, C₁_₄-alkil-szulfonil- vagy

C₁_₄-alkil-amino-csoport, ahol az alkilcsoportok fluor- vagy klóratommal vagy hidroxil-, amino-, karboxi-, amino-karbonilvagy Ci_₄-alkil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituálva lehetnek ;

amino-, di(C₁_₄-alkil)-amino-, C₁_₄-acil, C₁_₄-acil-oxi-, Ci-₄-acil-amino-, ciano-, karbamoil-, karboxi- vagy (C^_₄-alkil)-oxi-karbonil-csoport vagy egy R⁶ szubsztituenssel helyettesített fenil-, fenoxi-, benzoil-, heteroaroil- vagy heteroarilcsoport, ahol R⁶ jelentése fluor- vagy klóratom vagy trifluor-metil-, C₁_₄-alkil-,

C3_6~cikloalkil-, vagy Ci_₄-alkoxicsoport lehet,

V, W, Y és Z jelentése CH, CR¹ vagy N ahol a gyűrű legalább egy és legfeljebb két nitrogénatomot tartalmaz,

X jelentése oxigén vagy kénatom vagy N-R² általános képletű csoport, ahol R² az alább megadott jelentésű

R² és R⁵ azonos és eltérő lehet, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxil-, Cj.g-alkil-, C₂_₆-alkenil-, • · • · • ··· · ··· • · · · · • · ·· · · · ·· ···

-84Cg-g-alkinil-, C3_g-*cikloalkil-, Cg-g-cikloalkenil-, (C3_g-cikloalkil) -(C₁_₂-alkil)-, (Cg-g-cikloalkenil)-(Ci_₂-alkil)-, Ci_g-alkil-karbonil-, C₂_g-alkenil-karbonil-, (C₃_6-cikloalkil)-karbonil-, (C5_g-cikloalkenil)-karbonil-, (¢3-6-cikloalkil)-(C₁_₂-alkil)-karbonil-, (C5_g-cikloalkenil)-(Ci_₂-alkil)-karbonil, (Ci_g-alkil-oxi-karbonil-, C₂_g-alkenil-oxi-karbonil-csoport, adott esetben fluor- vagy klóratommal vagy fenil- vagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva;

C₂_ö-alkinil-oxi-karbonil-csoport, adott esetben fluor- vagy klóratommal vagy fenilcsoporttal szubsztituálva;

Ci-g-alkil-tio-karbonil-, C₂_g-alkenil-tio-karbonil-, C^.g-alkil-amino- és di (,C^_g)-alkil-amino-karbonil-, C₂_g-alkenil-amino-karbonil-, di(Ci_g-alkenil)-amino-karbonil-, Cj.g-alkil-szulfonil- vagy C₂_g-alkenil-szulfonil-csoport;

vagy egy R⁶ csoporttal helyettesített aril-, aril-alkil-, aril-alkenil-, aril-alkinil-, aril-alkil-karbonil-, aril-alkenil-karbonil- vagy aril-alkoxi-karbonil-csoport, ahol az alkil-, alkenil-, ill. alkinilcsoport bármelyike 1-3 szénatomot tartalmazhat, és R⁶ jelentése a fenti, vagy legfeljebb két egymástól független R⁶ csoporttal szubsztituált heteroaril-, heteroaril-alkil-, heteroaril-alkenil-, heteroaril-alkil-karbonil- vagy heteroaril-alkenil-karbonil-csoport, ahol az alkil-, ill. alkenilcsoport bármelyike 1-3 szénatomot tartalmazhat,

R³ és R⁴ azonos vagy eltérő lehet, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom vagy Ci_g-alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet hidroxil-, amino-, merkapto-,

-85• « · · •·· · ···

-alkoxi-, C₁_₄-alkil-amino-, di(C₁_₄-alkil)-amino-, C₄_₄-alkil-tio-, Ci_₄-alkil-szulfonil-, C₁_₄-alkil-szulfinil-,

I karboxi-, Ci_₄-alkil-oxi-karbonil- vagy amino-karbonilcsoporttal;

C2-6~alkenil-, C₃_6-cikloalkil- vagy C₃_g-cikloalkenilcsoport, legfeljebb két egymástól független R⁶ csoporttal szubsztituált aril-, aril-alkil-, heteroaril- vagy heteroaril-alkilcsoport, ahol az alkilcsoportok bármelyike 1-3 szénatomot tartalmazhat, és R^ jelentése a fenti, kivéve azokat a vegyületeket, amelyekben R² és R⁵ és/vagy R³és R⁴ egyidejűleg hidrogénatomot jelent.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I), ill. (la) általános képletü vegyületek, ahol a képletben
3) n jelentése 0, 1 vagy 2, az egyes R¹ szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül fluor-, klór- vagy brómatom vagy trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, hidroxil-, merkapto-, C^-g-alkil-, C1_4-alkoxi-, Ci-4-alkil-tio-, amino-, C1_4-alkil-amino-, di(C1_4-alkil)-amino-, (C^_2^-alkil)-oxi-karbonil-(C^_4-alkil)-amino-, C₄_g-acil- vagy C₁_₄-acil-amino-csoport, vagy egy R⁶ csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol R⁶ jelentése fluor- vagy klóratom vagy trifluor-metil-,

Ci_₄-alkil- vagy Ci_₄-alkoxicsoport lehet,

V, W, Y és Z jelentése CH, CR¹ vagy N, ahol a gyűrű legalább egy és legfeljebb két nitrogénatomot tartalmaz,

X jelentése oxigén- vagy kénatom,

R² és R⁵ azonos vagy eltérő lehet, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxil-, C^-g-alkil-, C2_6-alkenil-, C₃_₆-alkinil-, Cj__g-alkil-oxi-karbonil-, C2-g-alkenil-oxi-karbonil-, Ci-g-alkil-tio-karbonil-, C2-6^_alkenil-tio-karbonil-, Cj-g-alkil-szulfonil- vagy C2-g-alkenil-szulf onilcsoport;

vagy egy R^ csoporttal szubsztituált aril-alkil- vagy aril-alkenil-csoport, ahol az alkil-, ill. alkenilcsoport bármelyike 1-3 szénatomot tartalmazhat, és R⁶ jelentése a fenti, vagy legfeljebb két egymástól független R⁶ csoporttal szubsztituált heteroaril-alkil-csoport, ahol az alkilcsoport 1-3 szénatomot tartalmazhat,

R³ és R⁴ azonos vagy eltérő lehet, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom vagy C₃_6-alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet hidroxil-, amino-, merkapto-, -alkoxi-, C₁_₄-alkil-tio-, C₁_₄-alkil-szulfonil-, C₁_₄-alkil-szulfinil- vagy karboxicsoporttal;

C2-θ-alkenilcsoport, legfeljebb két egymástól független R^ csoporttal szubsztituált fenil- vagy benzilcsoport, ahol R⁶ jelentése a fenti, kivéve azokat a vegyületeket, amelyekben R² és R⁵ és/vagy R³és R⁴ egyidejűleg hidrogénatomot jelent.

4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I), ill. (la) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
4) n jelentése 0 vagy 1, az egyes R¹ szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül

-87fluor- vagy klóratom vagy trifluor-metil-, hidroxil-, merkapto-, Ci_3~alkil-, Ci_3~alkoxi-, C^-g-alkil-tio-, amino-, Ci_3-alkil-amino-, di(Ci_3-alkil)-amino-, (Ci_₂-alkil)-oxi-karbonil-(C₁_4-alkil)-amino vagy Ci_3-acil-amino-csoport,

V, W, Y és Z jelentése CH, CRÍ vagy N, ahol a gyűrű legalább egy és legfeljebb két nitrogénatomot tartalmaz,

X oxigén- vagy kénatomot jelent,

R² és R⁵ azonos vagy eltérő lehet, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxil-, Cj_3-alkil-, C₂-6-alkenil-, Ci_4-alkil-oxi-karbonil- vagy C₂-4-alkenil-oxi-karbonil-csoport, vagy 2-, 3- vagy 4-pikolincsoport,

R³ és R⁴ azonos vagy eltérő lehet, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom vagy C^_4-alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet Ci_₂-alkil-tio-, C₁_₂-alkil-szulfonilvagy C₁_₂-alkil-szulfinil-csoporttal, kivéve azokat a vegyületeket, amelyekben R² és R⁵ és/vagy R³és R⁴ egyidejűleg hidrogénatomot jelent.

5. Eljárás az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I), ill. (la) általános képletű vegyületek előállítására - ahol R¹, R², R³, R⁴, R⁵, V, W, Y, Z és n jelentése az 1.

igénypontban adott meghatározás szerinti -, azzal jellemezve, hogy

A) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából, amelyekben X oxigénatomot jelent, míg R¹, R², R³,

R⁴, R⁵, valamint V, W, Y, Z és n jelentése megegyezik az 1.• · · I · • ··· · ··· « ♦ · · · ···· ··· ·· · · ·

4. igénypontokban az 1)-4) pontokban adott meghatározás szerintivel, egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R¹, R³, R⁴, V, W, Y, Z és n jelentése megegyezik az l)-4) pontokban adott meghatározás szerintivel - egy (III) általános

I képletű vegyülettel - ahol R jelentése megegyezik az l)-4) pontokban R² és R⁵ vonatkozásában adott meghatározás szerintivel, kivéve a hidrogénatom, hidroxil-, alkoxi-, aril-oxi-, acil-oxi-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, arilamino- és acil—amino- jelentéseket, és L¹ egy lehasadó csoportot jelent - reagáltatunk, vagy

B) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából, amelyekben X oxigénatomot jelent, míg R¹, R², R³, R⁴ és R⁵, valamint V, W, Y, Z és n jelentése az l)-4) pontokban adott meghatározás szerinti, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben X oxigénatomot jelent, míg R^x-R⁵, V, W, Y, Z és n jelentése az l)-4 pontokban adott meghatározás szerinti, kénezőszerrel reagáltatunk, vagy

C) olyan (la) általános képletű vegyületek előállítása céljából, amelyekben X, R^x-R⁵, valamint V, W, Y, Z és n jelentése az l)-4) pontokban adott meghatározás szerinti, egy (IV) , ill. (IVa) általános képletű vegyületet - ahol X, R^x, R³, R⁴, R⁵, V, W, Y, Z és n jelentése az l)-4) pontokban adott meghatározások szerinti - egy (III) általános képletű vegyülettel - ahol R jelentése megegyezik az 1) -4) pontokban az R² szubsztituensre adott meghatározások szerintivel, kivéve R² hidrogénatom, hidroxil-, alkoxi-, aril-oxi-, acil- (

oxi-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, aril-amino- vagy acil—amino-csoport jelentéseit, míg L¹ kilépő csoportot ϊ :·’· ··· • · · · · •·4· ··« ·· ···

-89jelent - reagáltatunk, vagy

D) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából, amelyekben X oxigénatomot jelent és R^x-R⁵, valamint V, W, Y, Z és n jelentése az l)-4) pontokban adott meghatározás szerinti, egy (V) általános képletű vegyületet - ahol r1_r5 , y, w, Y, Z és n jelentése az 1)—4) pontokban adott meghatározás szerinti, és L² jelentése hidroxil-, alkoxi-, adott esetben halogénezett acil-oxi-csoport vagy klór-, brómvagy jódatom - ciklizálunk, vagy

E) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából, amelyekben X oxigénatomot jelent, R⁴ és R⁵ jelentése hidrogénatom, míg R^x-R³, valamint V, W, Y, Z és n je-

I lentése az l)-4) pontokban adott meghatározás szerinti, egy (XI) általános képletű azakinoxalinon - ahol R^x-R³, V, W, Y, Z és n jelentése az l)-4 pontokban adott meghatározás szerinti - C=N kötésére hidrogénatomot kapcsolunk, vagy

F) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából, amelyekben X oxigénatomot jelent, míg R^x-R⁵, V, W, Y, Z és n jelentése az l)-4) pontokban adott meghatározás szerinti, egy (VI) általános képletű vegyületet - ahol R¹, R², R⁵, V, W, Y, Z és n jelentése az l)-4) pontokban adott meghatározás szerinti - kloroformmal vagy bromoformmal és egy (XIII) általános képletű vegyülettel - ahol R³ és R⁴ jelentése az l)-4) pontokban adott meghatározás szerinti - vagy egy (XIV) általános képletű a-(trihalogén-metil)-alkanollal - ahol Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, míg R³ és R⁴jelentése az l)-4) pontokban adott meghatározás szerinti reagáltatunk, vagy

-90 — .··. X...... χ··· • 4*4 4·· • · 4 »* ··*· ·** 44·*·

G) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából, amelyekben X oxigénatomot jelent, míg R¹, R², R³, R⁴, V, W, Y, Z és n jelentése az l)-4) pontokban adott meghatározások szerinti, és

R⁵ jelentése

Ci_3~alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy fenil-, merkapto-, hidroxil-, C^-g-acil-oxi-, benzoil-oxi-, fenoxi-, Οχ-β-alkoxi-, Cj-g-alkil-amino-, di(C₃_g-alkil)-amino-, Cj-g-alkil-tio-, ciano-, karboxi- vagy karbamoilcsoporttal;

C3_3-alkenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy fenil-, merkapto-, hidroxil-, C₃_g-acil-oxi-, benzoil-oxi-, fenoxi-, Ci_g-alkoxi-, Ci-g-alkil-amino-, di(C^-g-alkil)-amino-, C^.g-alkil-tio-, ciano-, karboxi- vagy karbamoilcsoporttal;

C3_3~alkinilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor-, klór-, bróm-¹ vagy jódatommal vagy fenil-, merkapto-, hidroxil-, Ci-^-acil-oxi-, benzoil-oxi-, fenoxi-, C^-g-alkoxi-, C^-g-alkil-amino-, di(C^.g-alkil)-amino-, Ci-6-alkil-tio-, ciano-, karboxi- vagy karbamoilcsoporttal;

C4_3-cikloalkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy fenil-, merkapto-, hidroxil-, C^-g-acil-oxi-, benzoil-oxi-, fenoxi-, Ci_5~alkoxi-, C^.g-alkil-amino-, di(C^_g-alkil-)amino-, C^_g-alkil-tio-, ciano-, karboxi- vagy karbamoilcsoporttal;

C5_3~cikloalkenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy fenil-, merkapto-, hidroxil-,, C^.g-acil-oxi-, benzoil-oxi-, fenoxi-,

-91Μ« *··* ···· ····

4 · ·· · • ··· t4·· • 4 4 ··

4 4 4 4 ··· ···4 4

Ci-g-alkoxi-, Ci-g-alkil-amino-, di (Cj^.g-alkil) -amino-, Cj-g-alkil-tio-, ciano-, karboxi- vagy karbamoilcsoporttal;

(Ci_g-alkoxi)-(Cj-g-alkil), di(Ci_g-alkil-amino)-(Cj-g-alkil)-, (C3_g-cikloalkil)-alkil-, (Cg_g-cikloalkenil) -alkil-, legfeljebb öt egymástól független R^ csoporttal szubsztituált aril-alkil-, naftil-alkil- vagy heteroaril-alkil-csoport, ahol bármelyik alkilcsoport 1-3 szénatomot tartalmazhat,

I egy olyan (I) általános képletü vegyületet, amelyben R⁵hidrogénatomot és X oxigénatomot jelent, míg R¹, R², R³, R⁴, V, W, Y, Z és n jelentése az l)-4) pontokban adott meghatározások szerinti, reduktíven alkilezünk egy (XV) általános képletü karbonilvegyülettel, amelynek képletében R* ' és R ’ azonos vagy eltérő lehet, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom vagy C₁_₇-alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy merkapto-, hidroxil-, C^-g-acil-oxi-, benzoiloxi-, fenoxi-, Ci_g-alkoxi-, C^.g-alkil-amino-, di(Ci_g-alkil)-amino-, Ci-g-alkil-tio-, ciano-, karboxi- vagy karbamoilcsoporttal;

C₃_₇-alkenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy fenil-, merkapto-, hidroxil-, C^-g-acil-oxi-, benzoil-oxi-, fenoxi-, C-L_₆-alkoxi-, Cj.g-alkil-amino-, di (C-^.g-alkil)-amino-, C₃_g-alkil-tio-, ciano-, karboxi- vagy karbamoilcsoporttal;

C3_₇-alkinilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy fenil-, merkapto-, hidroxil-, Ci_g-acil-oxi-, benzoil-oxi-, fenoxi-, ^ci-6~ -alkoxi-, Ci_g-alkil-amino-, di(Ci_g-alkil) -amino-, C-^-g-92-alkil-tio-, ciano-, karboxi- vagy karbamoilcsoporttal;

C4_8“^cikl°^alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy fenil-, merkapto-, hidroxil-, Ci_g-acil-oxi-, benzoil-oxi-, fenoxi-, Ci-g-alkoxi-, Ci_g-alkil-amino-, di (Ci_g-alkil) -amino-, Cj-g-alkil-tio-, ciano-, karboxi- vagy karbamoilcsoporttal;

Cg-g-cikioalkenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy fenil-, merkapto-, hidroxil-,i Ci_g-acil-oxi-, benzoil-oxi-, fenoxi-, Ci_g-alkoxi-, Cj-g-alkil-amino-, di(Ci_₆-alkil)-amino-, Ci_g-alkil-tio-, ciano-, karboxi- vagy karbamoilcsoporttal;

(Ci-g-alkoxi) - (Cj__5-alkil) -, di (Ci_g-alkil-amino) - (Cj-g-alkil)-, (C3_₆-cikloalkil)-alkil-, (Cg_₈-cikloalkenil)-alkil-, legfeljebb öt egymástól független R⁶ csoporttal szubsztituált aril-alkil-, naftil-alkil- vagy heteroaril-alkilcsoport, ahol bármelyik alkilcsoport 0-2 szénatomot tartalmazhat, és ahol R'' és R'¹' 4-8-tagú gyűrű képzése mellett egymással össze lehet kapcsolva.

6. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az

1-4.

igénypontok bármelyike szerinti (I), ill. (la) általános képletű - ahol a szubsztituensek jelentése az 1.

igénypont szerinti - egy vagy több vegyület hatásos mennyiségét tartalmaz za a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó- és adalékanyagokkal együtt.

7. Eljárás a 6. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I), ill. (la) általános képletű vegyület - ahol a szubsztituensek jelentése az

1. igénypont szerinti - hatásos mennyiségét a gyógyszerkészí&

··· tésben szokásosan használt hordozó-, adalék- és/vagy segédanyagokkal elegyítve a gyógyszerkészítésben szokásos módon a kívánt adagolási formájú gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.