HU228004B1 - Cyclic depsipeptide pf1022 derivatives - Google Patents

Description

ŰJ íTie22-ClKÍX>©EPSZIPEFlTö~SZÁRMAZÉKOK ÉS EZEKET TARTALMAZÓ GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK

A találmány a FF1022 új származékaira vonatkozik, amelyek. fö vázként a PFW22-vel azonos ciklodepszipeptídet tartalmaznak, vagyis egy mikroorganizmus fermentációs termékeként ismert és antólmintikns hatással rendelkező ciklodepszipeptid, amelyek fokozott antelminíikus hatékonysággal rendelkeznek, A találmány kiterjed az áj PF1Ö22 származékokat tartalmazó vermicíd és aníelminíikus készítményekre. A találmány szerinti új PF1022 származékok kiváló antelmintikns hatékonysággal rendelkeznek állatokban élő férgek és paraziták ellen, és· ezért anteímmtikns szerként előnyösen alkalmazhatok.

A FF 1022 egy ismert ciklodepszípeptid, amelyet orsógiliszták elleni antelmmtikus anyagok tanulmányozása során azonosítottak (JF Kel 3-35.796 és EP 0.382.173 számó irat, valamint,/ Arntótórtós, 45, 692 (1992)). A PFÍÖ22 egy fermentációs termek, amely a PF1022 rostos gombatörzs (a National ínstifeste ox Biosctence and Humán-Technology Agency, Tsnknba, Japán gyűjteményben FERM BP-2671 számon deponálva a .Budapesti Szerződés szerint) tenyésztésével állítható elő, amely az Agonomyeetales gombák közé tartozik. A FF 1922 a ciklodepszipeptidek közé tartozik, és az (A) általános képlettel ábrázolható, ahol Me jelentése metilcsoport,

Az (A) általános képletű ciklodepszipeptidek közé tartozik a következő nyolc anyag: FF1O22: R^f és E? jelentése metiicsoport,

R² és R'· jelentése · CB 2QH5: képletű csoport;

PPIÖ22 B: R\ R², iV és R.⁴ jelentése -CH₂C<M₅ képletó csoport;

PF1022 C: R^; jelentése xnetilcsoport,

RA R' és R* jelentése -ClGCfTfe képlet» csoport;

PF1922 D; R.\ R·’ es F7 jelentése metílesopori,

R^z jelentése -CFfeCTfe képletű csoport;

87558T649/SL

PF1G22 E: R^f és R;' jelentése metilcsoport,

IV jelentése -ΟΗΧΙΠΠΟΗ-ρ képtetű csoport R⁴ jelentése -CH^CeHs képletü csoport;

PF1022 F: R^f, R², R¹ és R jelentése metilcsoport;

FF1Ö22 G: R \ R² és R' jelentése ntetilesopoxt,

R⁴ jelentése -CHzQMjöH-p képletü csoport;

PF1022 H; R? és R’jelentése metilcsoport és

R^z és R* jelentése -CHzQFUÖH-p képletü csoport.

A FF1022 egy eiklodepszipepiid, amely észterkötésekkel és amídokötésekkel összekapcsolt L-N-raetil-ieucmhói ((CH₃)2CHCH₂CH(N'HCíI₃}CöOH, rövidítése H-L-MeLeu-OH), D-tejsavból {€H₃CH(OH)-C<>ÖH, rövidítése H-D-Lac-OBj és D-fentFíejsavbóí (C$HsCH₃GH(ÖH)COGH, rövidítés H-D-FhLae-OH) áik és amely a következő (R) általános képlettel is ábrázolható:

dkML-MeLen-B-Lae-L-MeLeu-D-FH.ae-L-MeLeo-D-l.ae-L-Mel.eo-D-Pü.l.ac) (B>

A rostos FF1022 gombatörzs tenyésztésével fő termékként nemcsak a FF1022 állítható elő, hanem a FF 1022 B, PFT022 C, FF1022 D, FF1022 E, FF 1022 F, PFI022 G és PF1022 FI nevű anyag Is, amelyet szintén az (A) általános képlettel ábrázolhatunk (JP Hei 3-35.796, JP 5-170.749, JP Hei 6-184.126 és JP Heí 8-208.201 számú irat).

A FF 1022 nevű anyag és a FF 1022 B-H nevű anyagok valamennyien aníetnűn tikos hatással rendelkeznek, és specifikus szerkezeti jellemzőket mutatnak, amelynek alapját egy közös cíidodepszipepfid-szerkezef képezi, amely oldallánekéut négy metilcsoporiot, négy izohutilcsoportot, Ο-4-metil-csoportot, -Ö-4-benzil-esoportoí és Ο-2-p-hidroxí-beuzil-csoportot tartalmaz, és amelyek molekulájukban nyolc aszimmetrikus szénatomot hordoznak. .Feltételezhető, hogy az (A) általános képlettel ábrázolt és négy észterkőtéssel és négy amídokötéssel kialakított 24-tagű gyűrű fontos szerepet játszik a biológiai hatékonyság kifejtésében.

Az úgynevezett féregfertozés komoly sérüléseket okozhat az ember és állatok egészségében, és ezen keresztül a mezőgazdasági állattenyésztésben, ezért mindig nagy szükség volt űj és hatékony anyagok kidolgozására, amelyek antelmintikus hatással rendelkeznek.

Mint fent említettük, a FF 1022 eredetileg egy fermentációs termék, és kémiai szintézisét később dolgozták ki (JF Heí 5-320.148 számú irat, valamint Rio,sci. RiotecÁ. 58,

1193(1994}).

Ismeri, hogy a PF102-2 nevű anyag és a FFI022 B-H nevű anyagok erős antelmintikus hatékonysággal rendelkeznek, de továbbra is kutatnak olyan, űj rokon vegyületek után, ameiyek erősebb antelmintikus hatást mutatnak, és kiindulási anyagként FF 1022 nevű anyagból előáll ítba tok.

A találmány célja szintén a PF 1022-ből kiindulva olyan új származékok kidolgozása, amelyek .antelmintikus hatással rendelkeznek. Ilyen új származékokat ismertet a WO 94/19334, EP ö 685 469 és JP Hol 7--244.051 számú irat. ismertek továbbá olyan új származékok, amelyek teljes szintézissel állíthatók elő (WO 93/19033 és WO 95/07262 számú írat).

Mint feni említettük, a találmány feladata a PF1022-nél erősebb antelmintikus hatással rendelkező új származékok kidolgozása, amelyek, a FF1022-ből kiindulva kémiai szintézissel előállíthatok. Ennek eredményeként olyan új FF1022 származékokat találtunk, amelyek az ismert FF 1022 csoportba tartozó vegyietekkel azonos vagy ennél nagyobb antelmintikus hatékonysággal rendelkeznek.

Kutatásaink során a PFIÖ22 egyik alapvető részét képező D-feníl-tejsav-részhől indultunk ki, és olyan új clkiodepszipepdd-származékokat szintetizáltunk, amelyek együttesen az (I), (li) és (IH) általános képlettel ábrázolhatok, és amelyek a PF1022 nevű anyagból, PF1022 B nevű anyagból, és PPI022 K nevű anyagból kiindulva kémiai szintézissel előállíthatok. Az elvégzett állati kísérletek szerint az. űj PF1022 származékok erős antelmintikus hatékonysággal rendelkeznek.

Ennek megfelelően, a. találmány tárgyát képezik a PF1022 anyagból származó (I) általános képletű cifclodepszípeptld-származékok, a képletben (0

R* jelentése, hidrogénatom és

R² jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport, amely egy 5-ő-tagú telített vagy telítetlen, heterociklusos gyűrűvel van szubsztituálva, ahol a heterociklusos gyűrű lehet pirrolidín, ímidazol, űazok furán, tetrahidroíurán, 1-6 szénatomos 5~a3kil-l,2,4-oxadiazoh feníirészében adott esetben halogénatommal szubsztituált 5-fcml-l,2,4-oxadlazol, 3-6 szénatomos 5-cik!oaIkit-l,2,4-oxadiazoh adott esetben halogénatommal szubsztituált piridin, vagy adott esetben N-alkilcsoporttal szubsztituált íenulűdrophirnidin, és ahol a heterociklusos gyűrű adott esetben további szubsztituenst hordoz, amely lehet adott esetben 1-6 szénatomos alkí.lesoportíal vagy 3-6 szénatomos eikteal.idlesoportiai szubsztituált leni lesöpört vagy halogénfenilesoport, ahol a .halogénatom klóratom, hrómatom vagy flueratom, vagy

R^! és R² jelentése azonos, és egyenként lehet 1-6 szénatomos alkoxiosoport, amely egy 5-6-tagú telített vagy telítetlen heterociklusos gyárSvel van sznbsztítuálva, ahol a he4 terocikiusos gyűrű tehet pirrolídin, hoidazol, tiazoi, furán, tetrahidrofurán, 1-6 szénatomos 5--alkil-l,2,4-oxadiazok fenilrészefeen adott esetben halogénatommal szubsztítuált 5-feail-í,2,4oxa<b.azol, 3-6 szénatomos: 5-clkloalkíl-l,2,4-oxadiazok adott esetben haiogénatommal szubsztituált piridín, vagy adott esetben N-alkitesoporttai szubsztítuált •tetrahidropinmidin, és ahol a heterociklusos gyűrű adott esetben további szubsztituenst hordoz, amely lehet adott esetben 1-6 -szénatomé» alkilcsoporttal vagy 3-6 szénatomos cikloalkílcsoporttal szubsztituált fenilesoport vagy halogénfenílesoporí, ahol a halogénatom klóratom, brómatom vagy fiuoratom,

Me jelentése metilcsoport.

Előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében (1)

R' jelentése hidrogénatom és

R² jelentése metoxiesoport, -amely egy heterociklusos gyűrűvel van szubsztituálva, ahol a heterociklusos gyűrű lehet pirrolidin, Imídazoh tiazoí, furán, tetrahidrofurán, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú 5-aIkil~l,2,4-oxadtazoL fenilrészében adott, esetben halogénatommd szubsztituált S~fenil~l ,2,4-oxadiazol, 3-6 szénatomos 5-ciki.oal-ki-l-í,2,4-oxaáiazol, adott esetben halogénatommal szubsztituált. piridín, vagy 1-6 .szénatomos N-alkíl-tetrahídropírimidin, vagy («>

R: és R² jelentése azonos, és egyenként lehet metoxiesoport, amely egy hétérbcíklúsos gyűrűvel van szubsztituálva, ahol a heterociklusos gyűrű fehet pirrolidin, imidazol, tíazol, farán, i-etrahidrofurán, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú 5-aÖd1-l,2,4-oxadiazol, fenilrészében adott esetben hatógénatonmal sznbszíhuáh 5-£enil~l,2,4-oxadiazol, 3-6 szénatomos 5~eíkloalkil-l,2,4-oxadiazok adott esetben halogénatommai .szubsztituált pirídi-n, vagy 1 -6 szénatomos Ή-aHdl-teóahídropirímidin.

Különösen előnyös a- ciklo[MeLeu-Lac-MeLe«>(furfuriloxi}FÍiLac-MeLeu-Lac-MeLeU“

-FhLac]: vagy eíkte{MeL.su-Lac~MeLeu-(2-píkohloxi)l^>hLacj?.

A találmány tárgya továbbá antetmbíikus készítmény, amely hatöanyagként legalább egy, 1. igénypont szerinti (I) általános képletű ciktedepszipepdd-származékot vagy ennek •savaddiciós .sóját tartalmazza.

Az (I) általános képletű ciklodepszipepfid-származókokra konkrét példaként nevezzük meg a 13,, 16., 17., 19., 32. és 39-44. példa szerinti vegyületeket, valamint a következő vegyületeket

4. példa:

cildo[MéLeu-Lac~MeLeu-(NCCH2O)PhL^c-M!e£w-Lc--MeLeu-P&Íjac'l

5. példa:

cÍléj'MeLe«4..-ae-MeLeu~(BoeNHCH2~CH>ö}PhLa£~M£Le«~t.ac~MeLeu4^>hLae] ó. példa:

cíkiofMe^;Le«-I^c-lVíeLeu~(NH2CH2CH2O)PM^c-MsL«u-I^e-M'eLeu-PhLac) (vegyület kődszáma; PF1022-278)

7. példa:

eiklofMetei-ljMJ-MeEeu-RCHajaNCHjCHsOjPhLac-MeLeu-Lac-Me.Lea-Pbl^ac) (vegyület ködszáma.; FF 1022-235)

5, példa:

Λ1ΝΜεΕο«-Ε8ο-Μ«Ιχν-((€’2Η5)2Ν€Η2<Έ2'Ο)Ρ1ι^-Μδ1©α-1βϋ-Μδ1^η -PhLac] (vegyület kódszáma: PF 1022-236)

2. példa:

ciklo|.:MeLe«-Lac-MeLea“(Pr₂NCH2CH20)Fhl^.c~MeLeu-Lae-Me'Leu-PliLae] (vegyület kódszáma: PF 1022-270)

10. példa:

d.klo(MeLeu~Lae-M.eLe«-(By ^NCHfcCHíQlFbl^c-MeLeu-l^-Mei^tt-PfeLaej (vegyület kódszáma; PFÍ022-271)

IL példa:

cik.lo(MeLeu~((CH3OCH2CH2)2N'CH2CH2Ö>FhL^-Mel/eu-Lac-Mete«”PhLae-MeL«u-Lac} (vegyület kódszáma: PF1022-23 8)

12. Aám:

clkl©[MeLeu-(MorCH2CH2O)PfeI-ac-MeLeu-Lae-MeLe-a-PhLac~MeLeu -Lse] (vegyület kódszáma: PF 1022-239) /3. példa:

clklo{M.eíx;u-l>ae-MeLe«~(PyrCH2CH2Ö)PhLae“Mele«-Lac-MeL<at-PhLac] (vegyület kódszáma; PF .1022-284)

14, pé/öb?

eiklo(MeLeu-Lae-MeLett“(pipCH2CH2Ö).Phl^c-MeLeu-Lac-MéLea-PhlAc] (vegyület ködszáma; FF1022-285) /5. példa:

ο181ο(Μ0Ϊ^-1^-Μ£[^;^((€2Β₅)2ΝΓΗΑΗ₃€Η₂0)Ρίίί^-Μ6ΐ^-{,3ν-ΜοΕοο-Ρ1ιί^] (vegyidet ködszáma; PF 1022-274) /6. példa:

dktefMelx-u4^ac-MeLeu~((S)-pírro'HdínÍl-2-metoxi)FhLac-MeLeu-Lac-MeLeU“Phí^ac3 (vegyület kődszáma: PF 1022-302)

17. példa:

ciktotMelm-Lac-MeLeu-fé-iniídazoiiM-metoxOPfel.ac-MeLeo^Lac-MeLeU’tPliLac] (vegyület kódszáma: FF 1022-304)

IS. példa:

cíkIo[MeI.^^I,ac-MeLen-(H7N(?S<:FhO)Phí,ac-MeMu~Lae-Mel,eu-FhL_Jae] /2 móy.

cikÍo(MeF.ea-Lac-MeLea~(2-imídazolil-metoxi)Phl,.ae~Me:Lea-l..ac-MeL.ea-PhI.ae) (vegyület kódszáma: PF1022-305)

20. példa:

cikloíMeLeu-Lae-MeLeafF-tiazolil-metoxilFliLsc-MeLea-Lac-MeLeu-PhLael (vegyület kódszáma: FF 1022-300) dklö(Mel..e«-Lae~MeL£u-(3~í5~metd-l_í2,4~axadiazoÍÍ!)~nteíöxi)PliLac-MeLeu~Lae-Mel.,ea~ -FbLac] (vegyület kódszáma; FF 1022-309)

22. yó/íá?.cIkio[Mel..e«-Lae-MeLeu-(3-(5-lzobuíll-l,2,4-oxadiazölíl)-metoxi)PhLae-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLacj (vegyület kódszáma: PF1022-310)

22. péíVu;

ciklö(Melx»'-Lac-MeLeu-(3-(5-(2_>6-difíuor-feail)-IA4-oxadia2olíí)-metoxi)PhLac-MeLe«-I.ac-MeLea~Pbl.aej (vegyület kódszáma: PF 1022-3 Π)

24. példa:

e5kle[MeLeu-Lac-MeLeu-(&rfenl-oxi)PhLac-Meteu-Lac-Meteu-Phtae] (vegyület kódszáma: PF1022-312)

25. pétóá;

eiklö[Meí^«-l>ae-MeI^ü-(tetrahidro~furfúnÍ~exí)PhI<ac-MeI«u-La€“MeLeu-Phtac] (vegyület kódszáma: PF1022-313)

24. /jé/íár dklo[Mel ma-Lae-MeI.ea-(2-pikoli 1 -oxí)PhLac-MeLe«-Lac-MeLea-FhLac] (vegyület kódszáma: PF 1022-314)

Jt« példa:

eiklo[Me.L.eu-Í..ae-MeLea-(3-píkolíl)PáLae~MeLeu-í.ae-MeIa2a-PhF.ac| (vegyület kódszáma: PF1022-315)

24. példa:

clklo[M.eLeu-Lac--MeLeu-(4-plkold)PhFiae~MeL.eu-Lac-MeLe«-PhLae] (vegyület kódszáma; PF1.022-316)

25. példa:

eíkIo:[MeLeu-Lac-MeLe«-(ó-klór-3-pikol.il-exi^:)PhLae*MeLe'u-Lac-MeLett-PfeLae] kódszáma: P'F 1022-317) (vegyület

3ft ρε/όσ;

eikt©(MeIjeu-Lac-MeLeu~(2-(lN-m€áil-i,4,.5,6-íeRafeídro-píríxnjdiO-metoxi)Phí>ac-Me.Ij5«-í^ac-MeLeu-PhLae] (vegyület kódszáma: PF1022-318)

5/. példa:

cikto[MeI..ea-Lac-MeLea-(3-(5-ízopi-opil-l_f2_í4-exadlazüld)-meíoxi)Phl._;ae~MeLea-Lac-Mete-tt-Phtac] (vegyület ködszáma: FF 1022-341) példa:

eíklo[MeIxu-Lac-MeLeu-(3-(5-cIkIobexö-l,2,4-ox:adiazólil)-metoxi)PhI^c-MeLeu-Lac-MeLeu-FliLae) (vegyület kódszáma: FF1022-343)

53. ρε/Ód;

eiklo(MeLea-Lac- MóLeuRNCCHjö) Fhlme -] 2

54. póké;;

eiklo[MeLee-Lae-MeLett-(BoeNHCHjCH₃O)FhLach 5d, példa:

-ciklö[MéLeu -Lac-MeLeu-((CHj)2NCH;€FUO)PhLae]2 (vegyület kódszáma: FF 1022-262)

37. példa:

eíklö[Mel..ea-í,ae-:Mel.eu-((C2H5)2NÍK2FH2O)Fhlmeü (vegyület kódszáma: PFt 022-263)

35. ρε/dd;

dkío{MeLeu-í^ae~Mel.e«-(MorCH2H'2Ö)PhLae}2 (vegyület kódszáma: PF1022-266}

35. pe/íkr dkfo[MeLe«-Lae-MeL£u~(3~(5~5zobudM_>2,4~ox3diszoHl~metoxi)Pl'sLa£]:_!. (vegyület kódszámú PF1Ö22-33O)

40. példa:

cikle[MeLea-l..aG~Mel..eu-(3~(5-(2_f6-dlfíÍmr-íeml)-F2,4-oxadlazoHl)-metoxi}Fh.Lae]? (vegyület' kódszáma: FF 1022-331)

41. példa:

dklorMeLeu~í.ae-MeLeu-(íetrskdtro-ntrfurtl-exl)PliLae]2 (vegyület kódszáma: PF1022-333}

42. példa:

ciklo(MeLeu-Lac-Meí>eu-(2-píkolO-oxi)PhLac]2 (vegyület kódszáma: P.F1022.-334}

43. példa:

eiklo[MeLetí-Lac~MeLeu-(3-(5-izopröptl-l _>2,4-oxadiazoÜl)-metoxi)PFLac]3 (vegyület kódszáma: PF1022-345)

44. példa:

eiklo(MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-ciklokexil-t,2,4-oxadi.az.oIil)-metoxt)PhLac]^:2 (vegyület kódszáma: PF1022-347}

45. példa:

ciklofMeLeu-í^ae-MeLea-PfeLae-Mel.ea.-Lac-Meí^eulNHsCölPliLac] (vegyület ködszáma: PF1022-242)

46. példa:

dk}o(MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CÖ)PbI-acj2: (vegyület ködszáma: PF1022-247}

47. példa:

ciklo[MeLe«-Lac-MeLeu-(HÖCO)Iuae)₂ (vegyület kódszáma: PF1022-03Ö) és ciklo[MeLeu-Lae-MeLeu-(H(3(2ö)í..ae~MeLeu-Lac--MeLeu-PhLac} (vegyület .kódszáma: PP1022-03.1)

44. példa:

cíklo[ MeI.eu-Lsc-Mei.e«-(C6pÍ5);CHOCO)PhLae}2 (vegyület kódszáma: PF1022-045} és ciklo[MeLea-Iac-MeLea-(C6H5)zCHOCö)-Lac-Met>m-Lac-MeLeu-PhLac} (vegyület kődszáma; PP 1022-046)

49. példa:

eiklofMeLeu-Lac-MeLeu-CCHsCOiPFLae-MePeu-Lae-MeLea-PhLacJ és cíklo(MeLeu-Lae-Me[_Jev-((4[3ÍlO)PhLae-MeI._ie»-I.ae-MeLeu-(CH3CO)PhLac] (vegyület kődszáma: PF1022-049 és PP 1022-048}

50. példa:

dkfe(MeLee-Lae-MeLee-(BrCH2CO)PhLae-MeLeu-l,ae~MeI.ee~PhLael 57. példa:

'CÍk'b(MeLea-Lac~MeLeu-(HCOCX2H2-CÖ}P'h:Lac-Mel^«-Lac~MeLe«rPhLacl 52. pe/At;

cüdoíMe.Lea-Lae-Mel.eti-(Pl.(XlH2CX))l^>hI.ac-Meí..ee~Lac-MeLeü-PliLae]

55. példa:

ciklofMeLea-Lac-MeLea-CHOCOjPbLae-MéLea-L^-MeLeu-PhLaeJ (vegyűiet ködszáma PF1022-241)

54. példa:

ciklo(MeLeu-Lac-MeI.eu-(MorCO)~Rdac-Mel.ea-Lac--MeLeu-PhLac} (vegyűiet ködszáma: PF1022-244)

55. /xddí?;

eiklo[Mel>eu-I,ae-MeLet5-((CH>)2HCO)-PhLae-iMeI,ea~I.zie-MeIz:a-PhI,ae]: (vegyűiet ködszáma: PF 1022-243)

56. példa:

elkÍotMeFeu-Lac-MeLee-ÜOHjhNCKíCHjOCOlPldme-MeLeu-Lac-MeLea-PhLae] (vegyület kódszáma: PFW22-245) példa:

ciklo(Melxíu-Lac-MeLeu-(yor(3H2€lH20CO)PliLac-MeLeu~Lac-Meí^i-PM.ac] (vegyűiet kódszáma: PF 1022-246) ciklo[MeLe«-Lac-MeLeu-(BrCH2CO)Phl^cj:2.

yddftz:

ciklo(MeUu-I^c-MeLett-(HCOOCH₂CO)PhLacl₂

60. ptüdö.' eiklö:[Me{,öa-l,ac-M:&L.eü-(HOCH₂CO)FhLae]₂

61. példa:

cíkIo[MeLeö-Lac-MeLeu-(HOCÖ).PH^c]2 ciklo(MeLeu-Uc-MeLeu-((CH₃)₂NCO)Phlaeh (vegyűiet kódszáma; PF1022-248)

65. példa:

ciklo|MeLeu-Lac~MeLeu-(M»T<3O)PhLac}2 (vegyidet kódszáma: PF 102.2-249) pe/dö;

ciklolMeLeu-Lac-MeLeu-fMorCWCHjC3€Ö)P&Lach (vegyűiet ködszáma: FF1022-251)

65. példa:

eiklo(MeLeu-(Mor)PhLac-MeLeu-Lae-MeLeu-Pbl^e-MeLeu-l^c'j (vegyűiet ködszáma: PPI022-233) ««»» φ* «**♦ ** .ί ; »« ♦»

- Hí 65. példa:

ciklo(MeLeu-(o-Mor)PhLae-Ptil^e-Mei.eu-Lac'-Melea~(p-Mor)PhLae-MeLea-La-cj (vegyűlet kődszáma: PF 1022-2 80) és ciklo[MeLeö-(o-Mor)PhLae-MeLeu-tac]2 (vegyűlet kódszáma; PH022-2S1.)

67. példa:

ciklöíMeLeu.-Lac-Metee-ft-BujPhL^-Melzsn-Lac-MeLeu-PhLac'j és cíkló(MeLen-Lac-MeLeu-(t-Bu)PhLac]2 (vegyiket kódszáma; PF 1022-051 és PF1.022-050)

66. uéúm.' ciklo[MeLe«Lae-MeLeu-(í-B«O)PhLacj2 (vegyűlet kódszáma: PF1022-222)

66. peZííc?:

ciklo[MeLen-Lae-^:MeLw-(BHT)i^ac-MeLsu-Lac-MeLeu-PltLacj (vegyűlet kódszáma: PF1022-03 8)

76. példa:

eikloíMeLeu-Lae -MeLeu-(BBT)Lacl;j (vegyűlet ködszáma: PF 1022-037)

7/. pé/nü;

cíkloíMe[.-ead.ae-MeLeo~(BlM)I,ao-Mel..eu-i,ae-MeLeu-PhLacj (vegyűlet kódszáma; PF1022-040)

72. ρΑΟ/ο;

•cíklo(MeLen~Lac-Meteit-(ÁTH)PMzacja (vegyűlet fcódszáma: PF1022-056).

L

Az (I) általános képletű új PFI022 származékok előállítását az alábbiakban ismertetjük.

1. 4 FF7622 E teld aavap kémiai dialaldtósa

Az eljárás során kiindulási anyagként az ismert PF1Ö22 B jelű anyagot alkalmazzuk, amely olyan (I) általános képletű vegyűlet, amelynek képletében

B? jelentése hidrogénatom, és

R² jelentése hldroxiicsoport.

Az eljárás során olyan (1) általános képletű vegyületek állíthatók elő. amelyek képletében R^l jelentése hidrogénatom, és

R² jelentése Hő szénatomos ciano-alkoxí-csöpott 1-6 szénatomom üo-karbamoíl-alkoxi-esopott, 1-6 szénatomos amlno-alkoxi-osoport, 1-6 szénatomos védett amíno-alkoxl.......

csoport, álkérészeiben 1-6 szénatomos N-monoalkil-amíno-alkoxl-csoport, alkilrészeiben 1-6 szénatomos NjN-diíalkoxi-alkilpamino-alkoxi-esopori vagy 1-6 szénatomos ciklusos anűno-aiköxi-csoport, ahol a ciklusos aminoosoport 5- vagy 6-tagú gyűrű, aΦΦ Φ* _Λ ί « * φ * *

Α * Φ * * ’,Α \-Α 4«,

- η mely egy vagy több nitrogéaatomot és adott esetben további beíeroaíomként egy vagy több oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz, vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, amely 5-6-tagö telített vagy telítetlen heterociklusos gyűrűvel szubsziituálva van, amely legfeljebb három heteroafomként niírogénatomot, oxigénatomot. és/vagy kénatomot tartalmaz, és amely 1~Ő szénatomos alkifesoporttal, 3-6 szénatomos cikbalkilcsoporttal vagy adott esetben halogénaíommal szubsztituált rendcsoporttal szubsztínudva lehet, vagy

R² jelentése terc-butoxl-csoport.

A FF1Ö22 E előállítható a FF 1022 jelű anyagot termelő törzs fenyészközegéből, és önmagában antelmmtikus hatással rendelkezik az állatokat károsító férgek ellen. A FF 1022 E kémiai módosítása a két benzolgyűrű egyikén para-heiyzetben található fenolos hídroxíiesoport alapján lehetséges. Ez -azt jelenti, hogy a PF1Ö22 E jelű anyag kémiai átalakításával lehetővé válik a találmány szerinti új származékok előállítása. Maga a FF 1022 £ jelű anyag is szintetizálható a FF 1022 jelű anyagból a következő módszerrel;

M - EE1022jj^Mitása.FF1022-ből

A FF1022 E előállítható fermentációs eljárással (JP Hei 6484.120 szánta irat) vagy kémiai sziöíémssél (WO 94/19.334 számú irat). A FF1022 E előállítható továbbá a PF.1022 jelű anyagból egy négylépéses kémiai szintézissel. Ebben a négylépéses szintézisben a. FF 1022 E jelű anyagot olyan, eljárással, állítjuk elő, amelynek első lépésében a FF 1022 benzolgyűröjén para-helyzetben található hidroxilesoportot nitrátjuk,, második lépésében a niteocsoportot ammocsoporttá redukáljuk, harmadik lépésben az aminocsoportot diazotáljnk, es negyedik lépésben a diazóniumsót hidrolizáfjuk. A fenti négylépéses szintézis első lépését az alábbiakban részletezzük;

Első lépes:

Ismert, hogy a benzolgyűrün található hiérogémüom koncentrált kénsav (vagy kén-trioxid) és koncentrált salétromsav elegyével vagy önmagában füstölgő salétromsavval és hasonló reagensekkel nitrálhatő, ami elektrofil szubszfitóciós reakcióval játszódik le. A FF 1022 nitrálása során, azonban nehéz, hogy a két benzolgyűrö közöl csak az egyikre vigyünk be aitrocsoportot;. és ezt nagy szelektivitással a. benzolgyúrö para-helyzetébea végezzük, mivel a FF 1022 kémiai szempontból egymással ekvivalens két benzolgyürúvel rendelkezik.

A FF1Ö22 femlcsoportján para-helyzetben található fenolos hidroxilesopor^a hatásosan nitrálhatő, ha a FF 1022 jelű anyagot eeetsav-anhidtódben oldjuk, majd sztöehíötnetrikös mennyiségű, füstölgő salétromsavval reagáltatiuk -30 X és -lő X közötti hőmérsékleten.

- 12 Másodlkjépés;

Az aromás nítroesopert redukcióját általában katalitikus redukcióval végezzük hidrogéngáz vagy náírium-horohldrid segítségével, katalizátorként palládium, platina, Raney-nikkei vagy hasonló katalizátor jelenlétében. A. redukció megvalósítható kémiai redukcióval is egy sav és egy fém, igy vas, ón vagy cink kombinációjával.

A PF1Ö22. ni iro-származéka. redukálható hidrogéngázzal légköri nyomáson 5~lö tömeggé palládium/széa jelenlétében alkoholos oldatban, vagy ón és koncentrált sósav jelenlétében ínért oldószerben, igy dioxánhan. Ennek során nagy kitermeléssel kapjuk a PF1Ö22 kívánt amin-származékáí.

Harmadík,,és.negyedik..lépés;

Á második lépésben kapott amin-származékot saléíromos savval reagáltatjuk az aromás amino-vegyületek dlazotálasának szokásos körülményei között, amelynek során a. viszonylag stabil, megféleiő diazómumsót kapjuk; A gyakorlatban a második lépésben kapott anúno-származékot előnyösen nátrítsm-niirattal vagy a saléírontossav rövídszénláncú aikil-észterével, így amií-nitrittel kezeljük megfelelő sav, így sósav, kénsav vagy trifluor-ecetsav jelenlétében, amikorís a salétromossav űr kialakul, és könnyen reakcióba lép az amino-származékkal, amelynek során a kívánt díazőniumsó keletkezik.

Ezután a negyedik lépésben a kapott diazóniumsöt hidrolizálva kapjuk a PF1022. E jelű anyagot.

1-2. Különböző FFI 022..szánnazékpkőlőálIítaaa,FFI022Ejdőmgfeó| (A) Kiindulási anyagként FF 1022 E jelű anyagot alkalmazva bizonyos (í) általános képletö vegyületek. például, amelyek képletében R^; jelentése hidrogénatom, és

R² jelentése. 2-amino-etoxt-csopori vagy 2-aHcil-amino-etoxi-csoport, könnyen előállíthatok egy háromlépéses kémiai átalakítással, amelynek L lépésében a FFI 022 E iénolos hidroxi lesoportját ciano-metil-éterezésnek vetjük alá, majd a 2. lépésben a. ciano-metil-csoportot 2~amino-eül-csopordá redukáljuk, és a 3, lépésben a 2-amino-etiiesoport anmiöesoporíjáí N,N~d.iaíkilezzük, Ezt az eljárást az alábbiakban részletesen ismertetjük.

Uénés:

A PF1022 E iénolos hidraxilesoportja ciano-metil-csoporttal éierezheíö halogénezett aeeíositriilel, így klór-acetomtrillel, bróm-acctonitnllel vagy jód-acetonitriüel inért szerves oldószerben, így éterben, például etil-éterben, izopropii-éterben, tetrahidro&ránban (THF) vagy 1,4-dioxánban; ketonban, például acetonban vagy 2-butanonban; halogénezett szénhidrogénben, például díklör-mctánban, ktorofbrmban vagy hasonló oldószerekben, valamint N,N-

-dimetd-fisrmami&an (DMF) vagy dimeti't-szaifoxidban (DMSÖ),. bázis, így fcálium-terc-butoxid, nátóum-hidrid, kálium-karbonát, nátrium-karbonát vagy amin, így trietilamin vagy í,S-diazabicíklo[5.,4.0}-7-undécén jelenlétében, amelyek hidrogén-hdogeníd csapdaként működnek. Ezt az első lépést előnyösen úgy végezzük, hogy a kiindulási anyagot hróm-acetonitrí Kel reagáltatok nátóum-hidrid jelenlétében teirahidroferánfean yagy kálium-karbonát jelenlétében acetonban. A fenti körülmények között a reakció szobahőmérsékleten kielégítő sebességgel lejátszódik, és nagyobb kitermeléssel nyerhető a kívánt cíano-ínetil-éter-származek, mint más reakciókörülmények között.

LJénés:

A fenti 1. lépésben kapott eíano-meti kéter-származékot a megfelelő 2-amioo-etil~éíer- származékká alakítjuk katalitikus redukcióval katalizátor, így palládium vagy platína-oxid jelenlétében. A reakciót oldószerben. így rövidszénláncú alkoholban, például metanolban vagy etanoiban végezzük, ilyen körülmények között a reakció szobahőmérsékleten és légköri nyomású hidrogéngázzal megvalósítható, amelynek során nagy kitermeléssel képződik a kívánt S-amino-etil-éter-származék.

3. lépés:

A fenti 2. lépésben kapott 2-amlno~etii-éter-szánnazék.ot ezután N,N~díalkiiezzük inért szerves oldószerben (1) alkil-haiogeníddel bázis jelenlétében, vagy (2) rövidszénláncú álkanállal redukáló· körülmények között, például katalitikus redukcióval katalizátorként palládium vagy platína-oxid alkalmazásával és nyomás alatt, vagy kémiai redukcióval nátrinm-ciano-hór-bidrid vagy nátrium-boro-cianid alkalmazásával. Ennek során a kiindulási származék könnyen a kívánt végtermékké alakítható. A lenti (í) változat előnyösen megvalósítható oldószerként DMF vagy DMSÖ jelenlétében és bázisként kálium-karbonát alkalmazásával. Alkil-haiogenidként előnyösen alkalmazhatók az alkil-bromidok vagy alkil-jodídok, mivel nagyobb kitermelést eredményeznek, mint az alkil-kloridok. A fenti (2) eljárásban rövidszénláncú alkoholként alkalmazható metanol vagy etanol. Az ammo-etil-éter-származek aminocsoportjának alkilezése bizonyos körülmények között elősegíthető kis mennyiségű sav, így hidrogén-klorid vagy ecetsav adagolásával.

A PF1022 E fenolos hidroxiiesoportjának helyére bevihető szuhsztituensek általában az egyenes vagy elágazó szénláncű alkilcsoportok, alkenilcsoportok és aikinifcsoportok, valamint ezek szubsztituált származékai.. A bevihető szubsziituensekre előnyös példaként említhető a metilesoport, etílesoport, n-propilcsoporí, izopropilcsoport, n-buíiicsoport, ízobutilcsoport, szek-butílesoport, amilcsoport, hexílesoport, aililcsoport (2-propeHÍicsoport), 2-hidroxi-etíl,.|4~

-csoport, 2~me£oxi-etil~csoport és benzi lesöpört. Gyűrűatomként az amínocsoport. nitrogénatomját tartalmazó ciklusos nminocsoportok, így morfolinocsoport, pírrolídinocsoport és piperidinocsoport, a fent említett dialkiícsoport bevitelével azonos módon kialakíthatók:

(B) Az R^l helyén hidrogénatomot és ÍV helyén 3-amino-propo'x.i-osoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyüietek előállíthatok például, ha a FF 1022 E jelű anyagot l~halogén~3·· -amino-propánnal kondenzáljuk, amely a védeti ammocsoportoí éterkötés formájában tartalmazza, és igy a kívánt 3-amíno-propil-éter-sztejazékot kapjuk. A fenti 2-ammo-etil-éter- származékokkal kapcsolatban említett szubsztituensek nitrogén szubsztituens: formájában a a-andno-propil-éter-szánnazékoknál Is kialakíthatók.

(C) Az R‘ helyén hidrogénatomot és R² helyén heterociklusos gyűrűvel szubsztituált iuetoxícsoportot tartalmazó (!) általános képletű vegyüietek előállíthatok, ha a FF 1022 E jelű anyagot megfelelő (IV) általános képletű

Heten» - CM (IV) halogénezett heterociklusos vegyüiettel kompenzáljuk, a képletben Hetem jelentése heterociklusos gyűrű,

X jelentése klóratom, brómatom, jödaíom vagy hidroxilesoport.

A reakció során a fent ismertetett eljárásokkal hasonló módon éterkötés alakul ki, amelynek során a PFIÖ22 E megfelelő heterociklusos származékát kapjuk.

A (IV) általános képletben található X előnyős jelentése fegg a jelenlévő heterociklusos gyűrű típusától. Ha X jelentése halogénatom, akkor a FF 1022 E jelű anyag és a (IV) általános képleté halogénezett vegyűlet reakcióját általában bázis jelenlétében, végezzük ínért oldószerben, ahol a bázis hídrogén-halogeníd csapdaként szolgál. Ha X jelentése klóratom vagy brómatom, akkor a reakció fémjodid adagolásával gyorsítható. A fenti eljárásban oldószerként ah kalmazhatők éterek, így etil-éter, izopropil-éter, íetráfedrofnrán (THF) vagy 1,4-dloxán; ketonok, így aceton vagy 2-butanon; halogénezett oldószerek, így diklór-metán, vagy kloroform; valamint Ν,Ν-dimetil-formamid (D.MF) vagy dimedl-sznlfoxid (DMSO). Bázisként alkalmazható kálinm-tere-butoxid, nátrímn-hidrid, kálium-karbonát, nátri.um-karbonát vagy cézium-karbonát, valamint szerves bázisok, így tóetilmnm vagy l,8-diazabícík.loj5.4.()j-7-unde~ eén. A reakcióhomérsékler a heterociklusos származék típusától, valamint az alkalmazott oldószertől és bázistól függ. A legtöbb esetben jó eredmények érhetők el szobahőmérséklet és 90 °C közötti hőmérsékleten,

X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (ÍV) általános képletű vegyűlet alkalmazása esetén az eljárás könnyen megvalósítható az úgynevezett Mitsunobu reakció alapján. Ennek során a FF1Ö22 Éjein anyagot konáenzálószerként díazo-dikarhonsav-származékkal, így diazo-karX χ

- 15 honsav-eül-észterrd vagy azo-dikarbonil-dipíperldlnnel vagy 3-értékü foszfor-vegyülettel, igy irifeníl-foszfínnal vagy tríbutil-fosz.fmnal reagáítatjuk ínért oldószerben, előnyösen THF-ben.

Megjegyezzük azonban, hogy abban az esetben, ha a (IV) általános képiéin halogén-vegyület heterociklusos gyűrűjében az éterező reakciót gátló aktív hidrogénatom fordul elő, akkor ezt az aktív hidrogénatomot előzetesen egy könnyen lehasítható védőcsoporttal kell blokkolni.

Heterociklusos gyűrűként 2-ímidazolil-esoportoí vagy' 2-tíazolíl-esoportot tartalmazó (IV) általános képletű haiogén-vegyülel alkalmazása esetén alternatív módon is eljárhatunk.. Ennek során a cíaao-metil-éter-származékot először O,-Ö’-diedl-ditío~foszfá.ttai reagál tatjuk vizes oldószerelegyben, például víz/kloroform/toluol elegyben, reSux hőmérsékleten, amelynek során öokarfeamoil-metil-éter-származékot kapunk. Ezt a tíokarbamoil-metíl-éter-származékot bróm-acetaldehid-dietil-acetálial reagálhatjuk aromás szénhidrogén oldószerben, igy benzolban, toluolban vagy xílolban, savkataíizátor, így koncentrált kénsav jelenlétében, és 70~ -106 °C közötti hőmérsékleten, amelynek során 2-üazolii-származékot kapunk. Hasonló módon, a dokarb^noil-metíl-észter-származék metil-iodlddal reagáliaihatö példád acetonban, és a kapott termék mníno-acetaldelüd-dimetíl-acetállal reagáltatható aromás- szénhidrogén oldószerben, így benzolban, toluolban vagy Kilóiban, hidrogén-klorid jelenlétében és 70-1CX) °C közötti hőmérsékleten, amelynek során 2-imidazohl-szűrmazékot kapunk.

(>) Az R’ helyén hidrogénatomot és R^z helyén iem-hritoxi-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállíthatok, ha a PF1022 E jelű anyagot izobuténnel .reagáHaíjuk savas katalizátor jelenlétében, amelynek során a PF 102-2 E hídroxílcsopordának O-terc-buíilezésével a kívánt terc-butíl-éter-szártnazékot kapjuk.

2. .4 AF/Ű22 //jelű twőg fe/műu drpEAfefen

Az olyan (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R^! és R² jelentése azonosait 1-6 szénatomos ciano-álkoxi-csoport, 1-6- szénatomos tlo-fcarbarndl-alkoxi-csoport, 1-6 szénatomos amino-alkoxí-osoport, 1-6 szénatomos védett amino -alkoxi-csoport, alkilrészeíbcn 1-6 szénatomos N-monoalkil-ammo-alkoxí-csoport, alkilrészeíbcn 1-6 szénatomos H,H-didkil-aminö~alköxi-csoporb aíkilrészeíben 1-6 szénatomos N',N-dÍ(aÍkoxi-dkíl}-amino-'dkoxi-csoport vagy 1-6 szénatomos ciklusos amino-alkoxí-csoport, ahol a ciklusos amínoesoport 5- vagy 6-tagű gyűrű, amely egy vagy főbb mtrogénatomot, és adott esetben további heteroatomként egy vagy több oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz, előállíthatok R⁵ és R² helyén hidroxilcsoporiot tartalmazó (1) általános képletű. vegyöletekböl, vagyis a PFI Ö22 H jelű. anyagból.

♦ ♦

- 16 A FFl022 Η jelű anyag előállítása megvalósítható teljes szintézissel (WO 93/19.053 számú írat) vagy PF1Ö22 jelű anyagból kiindulva (WO 93/19.053 és· WO 94/19.334 számú irat). A PF1Ö22 H megtalálható továbbá a .FFIO22 jelű anyagot termelő mikroorganizmus fermentálásával kapott ienyészközeghen (JP Hét 8-208.201 számú irat). A FF1Ö22 H kémiai szerkezete megfelel a PFIÖ22 kémiai szerkezetének, .azzal a különbséggel, hogy a két benzolgyűrű para-belyzetben hidroxilcsoporttaí van szubszrituálva. Ez azt jelenti, hogy a PF1022 H jelű anyagból különböző származékok szmtetizálhatók, amelynek során a PFIÖ22 H jelű anyagon ugyanazokat a kémiai módosításokat végezzük el, amiket a PF1022 E jelű anyag átalakítása során ismertettünk, amelynek szerkezete annyiban tér el a PFI 022 szerkezetétől, hogy csak az egyik beazolgyűrün található para-belyzetű hídroxlíesoport Lehetséges továbbá, hogy a PF1022 H jelű anyagokon más, a fenolos hidtoxilcsoporioknál szokásos kémiai reakciókat végzünk el. Az ilyen típusú kémiai reakciókra példaként említhető az acilezés (karboxil.savv&I történő észterezés) és éterezés. így például, PFI-Ö22 H és izobutén reakciójával sa vas katalizátor jelenlétében O-terc-butilezés játszódik, le a PF1022 H mindkét fénolos hidroxílcsoportján, és így a megfelelő alkil-őtor-származékot kapjuk.

3. fe&gröggg A yvy vnyr v FA. «tág*

Azok az (I) általános képiem vegyüietek, amelyek képletében R^; vagy R², vagy R^{: és Pf jelentése adott esetben halogénatommal vagy 'hidroxilcsoporttaí szubsztítuált 3-6 szénatomos aíkanoílesöpört, 1-6 szénatomos N-monoalkil-karhamoíl-esoport, álkérészeiben 1-6 szénatomos N,N-diaíkíl-kafbamoíl-.esoport, vagy ciklusos amino-karbond-csoport, ahol a ciklusos amínocsoport 5- vagy ő-tagó gyűrű, amely egy vagy több nitrogénatomot és adott esetben további heteroatomként egy vagy több oxigénatomot, és/vagy kénatenaot tartalmaz, vagy álkérészeiben 1 -6 szénatomos N-monoalkil-araiuo-alkoxi-karboni'l-csoport, alkilrészetben 1 -6 szénatomos N,N-di'alkil-am.íno-alkoxi-karbonil-csoport vagy 1-6 szénatomos ciklusos amino-alkoxi-karbonii-csoport, ahol a ciklusos amínocsoport 5- vagy 6-íagű gyűrű, amely egy vagy több mtrogénutomot és adott esetben további heteoatomként egy vagy több oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz, vagy 1-6 szénatomos .fornúl-oxi-alkál-karboníl-csoport, valamint karboxhesoport, terc-buti lesöpört, vagy 2-ami.no-tlazolil-esoport, két módszerrel is előállítható. Az egyes módszer szerint a PF1022 jelű anyagon kémiai átalakítási végzőnk, a. kettes· módszer szerint teljes szintézist valósítunk meg.

Az egyes módszer szerint a PF1022 jelű anyagon kémiai átalakítást végzünk négy eljárással ((a)-(d) eljárás).. Az (a) eljárás során a PFIŰ22 benzol gyűrűjén aoilezést, előnyösen acetilezést végzünk, a (b) eljárás során a kapott acil-származékok közé tartozó acetil17

-származékot kémiai átalakítással karboxil-származékká -alakítjuk, a (c) eljárás során a karboxi 1-származékból PF1Ö22 származékot képezünk, és a (d) eljárás során a PF1Ö22 nitro-szúrmazékáhól új PF1Ö22' származékokat szintetizálunk.

f7) .módszer α PF/022 (g)~(á) e/fárásakhté történő kémiai átalakítására

Az (a) eljárás a PH 022 benzolgyüröjén adlezési végzünk.

A. PF1Ö22 két benzolgyúrüjének acilezése különböző, a szokásos aromás vegyületek aebezésénél közismert elektrofil. szubsztítúeiós reakciókkal megvalósítható. Az ismert eljárásokkal különböző PF1022 származékok, állíthatók elő.

Különböző példák ísmenek, amikor a .FF 1022 benzolgyórűjébez heteroatomot, igy oxigénatomot, nitrogénatomot vagy más atomot kötnek. Nem ismert azonban olyan származék, amelynél egy új szén-szén kötést alakítunk ki a PF 1022 henzolgyürüjén, A FF 1022 benzolgyűrűjén szén-szén kötést tartalmazó új származékok előállítása hatékonyan megvalósítható Friedel-Cmrts reakcióval. A PH 022 benzolgyürűjének acílezósóhez a szokásos Friedel-Crahs eljárások alkalmazhatók. A PF1022 acilezése megvalósítható például, úgy, hogy a PH 022 jelű anyagot aeilezőszetrek így karbonsav-klórt ddaí vagy tebonsav-anhidríddel kezeljük inért oldószerben, így ntírobenzolban, szénteírakioridban vagy széndísznífidbatn és kívánt, esetben akíiválószer, így Lewis-sav, előnyösen alnminium-klortd jelenlétében.

A PH 022 benzolgy&öjén az acetíl csoport, bevitele fenti inért oldószerekkel megvalósítható. Jobb eredményeket kapunk azonban, ha a PF1Ö22 jelű anyagot acetil-kionddal reagáltótjuk, amely egyidejűleg szolgai oldószerként és aeilezőszerként alumínmm-kloríd jelenlétében. Ezzel az acllezési reakcióval általában ortn-belyzetben és para-helyzetben sznbszíiluáh származékokat kapunk, amely származékok kromatográfiás módszerekkel egymástól elválaszthatók és tisztíthatok.

Karbonsav-klondként pivaloíl-klond alkalmazása esetén aeílezésí reakció nem játszódik le, de olyan PH022 származékot kapunk, amelyben a benzoígy&ű egy vagy több hidrogénatomját terc-bntíiesoport helyettesíti.

A (b) eljárás során az acetíl-származékot a megfelelő karboxil-szánnazékká alakítjuk.

Ehhez az (a) eljárással kapott acetil-származékon a következő uégylépéses reakciót végezzük el, amelynek sorún a megfelelő karboxii-százmazékoi kapunk, amely további származékokká alakítható.

Á fend uégylépéses reakció első lépésében a megfelelő bróm-aeetíl-származékot állítjuk elő úgy, hogy az acetil-származékot brómozószerrd, így N-bróm-szukdnimíddel, piridiuíum-perbromiádal vagy brőrnrnal reagáltaíjuk inért halogénezett oldószerben, így széntetraklondban vagy ktorofónnban. Előnyösen ügy járunk el, hogy az. acetil-szánnazékot .sztöchiomet.♦♦·«♦ ♦♦

X *

- 18 ríkus mennyiségű brómmal reagáltatok kloroformban katalitikus mennyiségű ludrogén-brpmid. jelenlétében, amelynek során nagy kitermeléssel nyerhető a kívánt termék. Á második lépésben a megfelelő formikoxí-acetil-származékot állítják elő ágy, hogy a bróm-aeedl-származékot nátriunt-főrmiáttal reagáltatok hangyasavban, A harmadik lépésben a formil-exi-acetil-származékot metanolizáijuk, amelynek során deformílezett származékot, vagyis hídroxi-acetil·származékot kapunk. A negyedik lépésben, vagyis a végső lépésben a hidroxi-acetil-származékot oxidálószerrei, így náírium-petjodáttal, ólom-tetra-aeetáttal vagy perjpdsawal, előnyösen nátrium-pegodáttal reagáltatjdk, amelynek során a kívánt karboxil-származékot kapjuk.

Emellett, a fent említett bróm-acetil-származék tiokarbamíddal reagálíatható ínért oldószerben. előnyösen éterben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban, bázis, például nátrium·......

hidrogén-karbonát vagy nátrium-karbonát jelenlétében, amelynek során 2-amino-HazoÍ-györü képződik, vagyis a benzolgyűrű para-helyzetében 2-amino-tiazol-gyöi’űt tartalmazó származékot kapunk..

(c) eljárás PF1Ö22 származékok előállítására a megfelelő karboxil-származókból:

A. fenti (b) eljárással kapott karboxil-származék a. kafboxifesoporton általánosan alkalmazott minden kémiai átalakításnak alávethető, és így új PF1Ö22 származékok állíthatók elő. Az: ilyen kémiai átalakításokra példakánt említhető az észterezés és amidálás, amit a szokásos módon végzünk.

(d) eljárás PF1022 származékok előállítására a PF1022 níh-o-származékai hói:

A fent említett Friedel-Craíts reakció mellett a FF1022 benzolgyfeüjébe karboxilosoport beviteléhez szükséges szén-szén kötés kialakítása megvalósítható Sandmeyer reakcióval ís.

Érmek során a PF 1022 jelű anyagot először jútráljnk, majd a nitrocsoportot megfelelő antíuo-szánnazékliá redukáljuk. Ezt az amino-származékot salétromos savval kezelve a PF1022 egyik vagy mindkét benzolgyőrüjén a megfelelő diazóniumsöt tartalmazó származékot kapjuk (WO 93/19033 számú irat). A diazóniumsöt végül fém-eianiddai reagáltatva a megfelelő clano-származékot kapjuk, amelyben a PF1022 egyik vagy mindkét benzolgyőrüjén cianocsoport található.

A kapott, cíano-származékot az. aromás nitól-vegyületeknél szokásos módon tovább alakíthatjuk. így például, a eíano-származékból hatékonyan előállítható a megfelelő karboxíl-származék.

A fent említett Fdedel-Crafts reakcióval szemben a fenti módszer előnye, hogy a ciauocsoport abban a pozícióban alakítható ki, ahol a nitrocsopon kötődik a benzoigyüröhöz, és így elkerülhető a regio-izomerek kialakulása, ami a Friedel-CraSs eljárásnál mindig képződik.

*♦*·

- 19 (2) módszer a teljes szintézis megvalósdósórd

Az (i) általános képletü vegyüietek előállíthatok továbbá teljes szintézissel is, amelynek során L-fenll-íejsavszármazékből indulunk ki, amelyben a fenilcsoport egy vagy több hidrogénatomját karböxilcsoporítal helyettesíti ük,

Az egyik gyakorlatilag alkalmazható módszer a fent ismertetett Friedel-Cratts reakció. Ilyenkor olyan kiindulási anyagot érdemes használni, amely a karboxllcsoportíá alakítható funkciós csoportot pont a karboxi lesöpört vonatkozásában kívánt pozícióban hordozza, így például, kiindulási anyagként előnyösen alkalmazható a. kereskedelmi forgalomban beszerezhető p-smiao^-L-fenil-alanin vagy p-niíro-L-fenil-afenín, ha cél vegy ülőiként a PF1022 parahelyzeíben .szubsztituált származékát kívánjuk előállítani. Ennek előnye, hogy a p-karboxíI-L-fenö-alanin-származék melléktermékként más regiodzomemk előállítása nélkül szintetizálható, és· igy nincs szükség további tisztítási és izolálást lépésekre.

Ha kiindulási anyagként a fent említett p-amino-L-íeml-alanint alkalmazzuk, akkor a jelenlévő két anrmocsoport közül csak az egyiket kell reagáltatok ezért a másik aminoesoportót szelektív módon megfelelő amino védóesoportiai blokkoljuk. Az így bevitt védocsoportot áz. eljárás egyik későbbi lépésében le kell hasítani. Ezzel ellentétben, ha kiindulási anyagként p-nitto-E-fwil-alaíúnt alkalmazunk, akkor eljárhatunk ágy, hogy az alanin-szánnazék «-amino-csoportját a szokásos módon díazóniumsóvá alakítjuk, a diazőuiumsót hidroxi.lesoporttá alakítjuk, és igy p-nitro-L-fenihiejsavaí kapunk, amelynek nitroesoportja aminoesoportíá redukálható, és az aminocsoport. karboxilcsoporttá alakítható. Ez utóbbi eljárás előnyösebb, mivel a kívánt p-karboxl-L-fenil-tejsav~szánnazék amino vődőesopori alkalmazása nélkül előállítható.

p-Nitro-L-fenii-alanin alkalmazása esetén előnyösen úgy járunk el, hogy a p-nitro-L-fenil-alaníní először rémnitritfel vagy alki!-nihittel reagáltatjuk vizes-savas oldatban, amelynek sorún a. fent említeti diazóuiumsót kapjuk, Vizes-savas oldatként előnyösen alkalmazható a vizes sósav oldat, kénsav oldat vagy ecetsav oldat. Különösen előnyös -a vizes ecetsav oldat Fénaütritként előnyösen alkalmazható a káiíum-nitrh, és náttium-nitrii. Alkil-nitrítként előnyösen alkalmazható az izoamil-nitrh vagy buítl-niírlti Előnyös a nátrium-mtnti A könnyebb kezelhetőség érdekében a kapott p-nitro-L- tenil-íejsavaf hidrogén-ktorid/mstatml, Itidrogén-klorid/etanol vagy' difeníl-diazometán alkalmazásával észterezzök, amikoris p-nhro-L-fönil-iaktátot kapunk. A kapott észter p-nítrocsoportját ezután a fent ismerteteti Sandmeyer módszemet díazóniumsóvá alakítjuk. A kapott diazoníumsöt ezután fém-cianiddal kezelve p-clauo-L-feníl-laktátot kapunk. Fém-ciarudként. előnyösen alkalmazható a náíriutu-ckmíd, kálium-dsnid és réz-darád, a lényegesen nagyobb kitermelés miatt különösen előnyös a réz. \:

••cianid. A p-ciano-L-íenil-laktái cíanocsoporfját ezután karhoxilcsoporttá, karbonsav-észter-csoporttá, karboxil-amklo-csoporUá vagy más csoporttá alakítjuk az aromás eianocsoport átalakításánál szokásos módszerekkel.

Az így kapott L-fénil-tejsavat egyik kiindulási anyagként alkalmazva teljes szintézissel könnyen előállíthatok a találmány szerinti új FF1022 származékok.

A találmány szerinti FF1022 cikiodepszipeptíd-szánuazékok előfordulhatnak savaddíeiős só tormájában. Ezekhez savként alkalmazhatók a fermakoiógiaílag alkalmazható szervetlen savak, így hidrogén-kiorid, kénsav és foszforsav, valamint a fmnafcológiaílag alkalmazható szerves savak, így ecetsav, propíonsav, citrömsav és .metán-szulfonsav. Ezenkívül, a találmány szerinti új PFÍ022 származékok és ezek sőt antelmintikus készítménnyé alakíthatók, amelyhez a vegyűletet szilárd vagy folyékony, farmakológlailag alkalmazható hordozóanyaggal keverjük.

Ennek értelmében, a találmány további tárgya vermseid vagy antelmintikus készítmény, amely hatóanyagként legalább egy (I) általános képletü FF1022 ciklodepszipeptid-szánnazékot vagy ennek sóját tartalmazza.

Az új (1) általános képletü ciklodepszipeptíd-származékok és ezek sói, valamint az ezeket tartalmazó készítmények adagolhatok orálisan vagy parenterálísan. A hatóanyagok dózisát megfelelő előkísérlefekkei határozzuk meg, ahol a dózis függ a kezelt parazita típusától, a kezeit állat fajtájától és egy sor más faktortól. így például, csirkékben élősködő orsóférgek kezelésére orális adagolás esetén az (!) általános képletü vegyület dózisa általában legalább 0,05 mg/kg, előnyösen 0,2-3 mg/kg.

A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületeket hasonló módon alakítjuk át vermieid vagy antelmintikus készítménnyé, rnint a FF1022 jelű anyagot (JF Idei 3-35.796, és EF 0.382.173 számú irat).

Antelmintikus szerként a találmány szerinti új PFI022 dklodepszipeptid-származékokkai kezelhető gazdaállatokra példaként említhetők a tenyészállatok, baromflk, kísérleti állatok és társas állatok, így sertés, szarvasmarha, nyúl, juh, kecske, báziszárnyas, pulyka, egér, fehérpatkány, íengerimalac, majom, kutya, macska, lő és kisméretű madarak, A fenti állatokban élősködő parazitákra példaként említhetők a szarvasmarhákban élősködő gyomorféreg, Ostenagia rendbe tartozó gyomorféreg, kis húrtéreg, C'ooperia rendbe tartozó féreg, Oesophagostomnm rendbe tartozó göbös féreg, Amphisoma, bélgalandtéreg (Moniezía benedeni), tüdőféreg és májméíeiy: a sertésekben élősködő orsóféreg, ostorféreg, és gőbös: féreg; a kutyákban élősködő orsóféreg, horgas féreg, ostorfereg és szívféreg; a macskákban élősködő orsóféreg és Spirometra mansoni; valamint a csirkékben élősködő orsóféreg, húr\ ϊ féreg és iyükféreg. A találmány szerinti vegyüietek felhasználhatók továbbá az emberi szervezetben élősködő paraziták ellen, amelyekre példaként említhető az orsőíéreg, bélféreg, horgas féreg (Ancyciostoma dnodenale, Ancyciostoma ceylanícum és Necator amerícanus), keleti húr féreg, Sttöngvloídes hői féreg, és ostorféreg.

A találmány szerinti áj FFIÖ22 ciklodepsfépeptid-származékok felhasználhatók tehát parazita fertőzések kezelésére és megelőzésére. A kezelés céljára a vegyü leteket orálisan: vagy pareníerálisan adagoljuk. Az orális adagolás különltóző módszerekkel megvalósítható. így például a folyékony készítmény adagolható például .gyomorkatéteren keresztül vagy a napi táplálékhoz vagy itatóvízhez keverve, vagy orális adagolásra alkalmas készítmény, így tabletta, kapszula, pellet, bólusz, por vagy lágykapszula formájában.

A parenterális adagolás megvalósítható például injekció, így szubkután, intramuszkuláris, intravénás vagy mtraperítooeáös injekció formájában. Parenterális adagolásra alkalmas készítmény a vízben oldhatatlan készítmény, így foldhnogyorőolajban vagy szójababolajban felvett készítmény, valaaunt a vízben oldható készítmény, így glicerinben vagy polietilén-ghkolban felvett készítmény. Az ilyen parenterális készítmény haíóanyagtaríalnia a készítmény ossz tömegére vonatkoztatva általában 0,1-10 tömeg%.

A parazita fertőzés megelőzésére a találmány szerinti vegyűíeteket általában orálisan adagoljuk a napi táplálékhoz keverve, A megelőzési céllal végzett, kezelés időtartama tetszőleges lehet. A legtöbb esetben azonban elegendő, ha a találmány szerinti vegyűíeteket mintegy két hónapon keresztül adagoljuk bróker csirkéknél vagy öt hónapon keresztül adagoljuk sertéseknél. A hatóanyag koncentrációja a takarmányban legalább 1 ppm, előnyösen 5-10 ppm. Az adagolást előnyösen folyamatosan végezzük.

A találmány szerinti üj FF1Ö22 eikfodepszípeptíd-származékok tesztekkel igazolható módon alacsony toxfeífással rendelkeznek, így példáéi, a 300 mg/kg dózisban kezelt kísérleti egerek elváltozást nem mutatnak, és testtömegük a szokásos módon növekszik.

A találmány szerinti új PP1Ö22 cikiodepszipepíid származékok antelmíntikas hatását vizsgáló állatkísérletek szerint a találmány szerinti vegyüietek erős anteimintikus hatékonysággal rendelkeznek, amely azonos vagy erősebb, mint az ismert FF1022 származékok hatékonysága. Megjegyezzük emellett, hogy a találmány szerinti új FF 1022 származékok előnyösen előállíthatok a fermentációs termékként kapott FF 1022 jelű anyagból, és annak homológjaiból kiindulva,

Á találmány szerinti ciklodepszipeptid-származékok antelmintikns hatékonyságát a következő biológiai példákkal igazoljuk.

Az antetointikus Itatás in vivő vizsgálata luhparaziták eliten

Haemonebus contortus neraatódákkal fertőzött juhoknak vizsgált hatóanyagot adagolunk zselatin kapszula formájában orálisan a vizsgált állatok testtömege alapján pontosan meghatározott dózisban.

A teregpelék számát a juhok székletében kvantitatíve meghatározzuk a vizsgáit hatóanyag adagolása előtt és után. Az autelmmtlkus hatékonyságot ez alapján számoljuk. A mérési eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg, ahol szerepel a vizsgált hatóanyagok kódszáma. Az I. táblázatban megadjuk továbbá a vizsgált hatóanyagnak azt a dózisát amelynél peték a székletben nem mutathatók ki, vagyis azt a dózist, amelynél a találmány szerinti új PFW22 ciklodepszipeptid-szánnazék a parazitát teljesen elpusztítja. A mérési eredményekből látható, hogy a találmány szerinti új PF1022 származékok nagyon erős antelmintikus hatással rendelkeznék, ami 2,5-25-ször nagyobb, mint a PFIÖ22 hatékonysága, és 2-5-ször nagyobb, mint az. Ismeri PF1022 származékok, így a eiktó[Meteu(Mor)PltLae-Meteu-tac] (WO 93/19.035 számú irat) hatékonysága.

Hatóanyag példaszáma	Dózis (mg/kg)
PF 1022 ((A) képletü összebasonk anyag)	0,25
dklo(MieLeu-(Mer)Phlurc-Mel,eu-Lac] ((B) képleté összehasonlító anyag)	0,05
PF1Ö22-235 jelű anyag (?. példa)	0,1
PF1022-236 jelű anyag. (8. példa)	0,01
PF1022-238 jelö anyag (11. példa)	0,01
PF1Ö22-239 jelű anyag (12. példa)	0,025
PF1022-263 jelű anyag. (37, példa)	0,01
PF1022-285 jelű anyag (14. példa)	0,1
PF1022-304 jelű anyag (í 7, példa)	0,05
PF1022-312 jelű anyag (24. példa)	0,05
PF 1022-242 jelű anyag (45. példa)	0,01
FF1022-037 jelű anyag (70. példa)	0,1
PF1022-045 jelű .anyag (48. példa)	0,1
PFIÖ22-046 jelű anyag (48. példa)	0,1
ΡΠ022-233 jelű anyag (65. példa)	0,05
PF 1022-222 jelű anyag (68. példa)	0,05

« ·>

Β biológiai példa

Az aatefanmdkns hatás in vivő vizsgálata Nrpponstrongytos brasilieosis elten

Wístar típusú hím patkányokat Nipponsírongylus btasliiensis férgekkel fertőzünk. A vizsgált hatóanyagok dózisát a patkányok testtömege alapján pontosan számoljuk. A vizsgált hatóanyagokat dimetii-szulfoxidban vagy metanolban felvett oldat formájában alkalmazzuk. Az oldatot Ringer oldattal hígítjuk., és orálisan adagoljuk a vizsgált patkányoknak. 10 nappal az adagolás után a patkányokat megöljük, és a vékonybélben maradó felnőtt paraziták számát meghatározzuk. A hatékonyságot a kezeletlen kontrol állatokban talált .felnőtt paraziták számához viszonyítva határozzuk meg. és a 2. táblázatban adjuk meg.

A vizsgáit találmány szerinti új FF'1022 származékok erős antelmintikus hatást mutatnak, amely 2-10-szer erősebb, mint a FF 1022 hatékonysága.

2. táblázat

J Hatóanyag (példa száma) j	Dózis (mg/kg) i	Hatás (%)
J FF 1022 ((A) képiéin összehasonlító anyag i	10	80,2
PF1022-233 jelű anyag (65. példa) j	5 | ? 1 1	100 100
j	1 |	99,1
	5 i	99,7
PF1022-270 jelű anyag (9. példa) j 1	2 í ?	94,2
FF 1022-271 j élű anyag (1 ö. pé Ida) I	5 1	100
FF1022-280 jelű anyag (66. példa)	5 2	100 99,3
1	1	95,8

A találmány szerinti (I) általános képletű áj FFI022 származékok előállítását a kővetkező 4-72. példában mutatjuk be. A példákban a következő rövidítéseket alkalmazzuk:

Boo: tere-hutoxí-karbonil-csoport,

Cbz: benzi i-oxi-karhonil-csoport

Mór: morfelmocsoport

Pyr: 1 -N-helyzetben kapcsolódó pirrolidlnocsoport

Plp: 1 -N-heíyzetfeen kapcsolódó píperldlnocsopoft

BHT: 2-helyzetben kapcsolódó henzotiazolilcsoport * ί « *

ΑΤ11; 4-helyzetben kapcsolódó atníno-tíazolílcsoport BIM: 2-helvzetben kapcsolódó benzimidazolilcsoport Me; metílcsoport

Pr n-propt lesöpört

Bí.k n-buti (csoport

Lac: (a) képletű D-lej sav-maradék

PhLac: (b) képletű D-fenil-tejsav-maradék (R)tae: metilcsop?srtján R csoporttal sznbsziiíuálf D-tejcav-maradék (R)PhLac; feniicsoportján para-helyzetben R csoporttalszubsztituált D-fenil-tejsav-maradék (o-R)PbLac: fémlcsoportján orto-helyzetben R csoporttal szubsztituált D-fenil-tejsav-maradék

Meteu; (e) képlet N-meiil~L~ÍeucÍ«~maradék

THF; fetrahldroferárt

DMP: N_yN-áímetíbformamid

DMSÖ: dimetil-szulfoxíd.

DBÁD: dietil-azo-dikarboxilát

TFA; íríOuor-eeetssv

BiBoc reagens: dí-terc-butil-díkarbonát

HOBt: 1 -N~bidpoxi-benzotriazol

BOP-C1: bisz(2-oxo-3-oxazolidlnil)~foszfinsav-kiort:d.

Az 1. példában a PFÍ 022 jelű anyag nítro-származékának előállítását mutatjuk a PF1Ö22 niírálásával. A 2. példában a megfelelő amino-származék előállítását mutatjuk be a nitro-származék nítrocsoportjának redukálásával. A 3. példában PFÍ022 B előállítását mutatjuk be az anrino-származék amínocsoportjmak átalakításával,

t. példa

Okl.oiMeLea-LacrMeLeufQgNlPhLac-MeLeu-Lae-MeLen-gfeLacl g PF1022 250 ml eceísav-anhidridben felvett oldatához .10 *C alatti hőmérsékleten és jeges hűtés mellett 25 ml füstölgő salétromsavat csepegtetünk. A kapott eiegyet 3 órán keresztül kevertetjük. Ezután 2,5 liter etibaeetáttaí hígítják, majd egyenként 2,5 liter vízzel vizes telített nátrium-feídrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-sztdíáton szántjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk, A maradékot szilíkagéllel töltött oszlopon etil-seetádhexán 1:1 térfogatarányú eleggyel elnáiva kromatográfiásan tisztítjuk. Így 18,6 g (kitermelés 35,5 %) eím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában.

NMR (CDCÍs): Ő - 0,73-1,60 (24H,m,ö-CHXMeLea}}, L10-1,86(1 SH, m, p-CHj(Lac), β-CH₃,y-ÜH(MeLeu)}, 2,70-3,25(16H,m, N-Me, p-CH₂((O2N)lfe.Lac, PhLac}), 4,45-5,75 **** ♦ »

- 25 (Sík m, Ö.-CH), 7,15-7,25(513, m, aromás (FhLac)), 7,45, 8,15 (mind 2H, egyenként d,.J ~ 8 Hz, aromás ((íbNjPhLae).

ClfeMMeLea~Lae.MeLeu-(H2N)FhLae-Me^:Len-Lac-MeLen-FhLacl

18,6 g 1. példa szerinti cikío[Mel.eu-Lae-MeI.eu(ö?H)PliLac-_!MeLen“I,ac-Mei.,ea-PhLaej 190 ml metanolban felvett. oldatához 1,9 g 10 tösneg% palládium/szén. katalizátort adunk, és a kapott eiegyet szobahőmérsékleten légköri nyomáson redukáljuk. A reakclóelegyből a katalizátort kiszúrjuk, és a szűrt reakciőoldatot bepároljuk. A maradékot szllikagellel töltött oszlopon eíil-acetát/hexán 2:1 térfogatarányú Heggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 71 g (kitermelés 39,4 %} cím szerinti vegyűletet kapunk fehér por formájában.

4í_0sös

7,1 g 2. példa szerinti cikloíMeLeo-Lao-MeLeu-(H₃N)PbLac-MeLeu-Lae-Mel.e«-Fhtaej 70 ml TFA-han felvett oldatát 4,76 g nátrium-nitrítteí elegyítjük. A kapott reakciőeiegyet 1 órán keresztül 60-65 ^cC hőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert eltávolítjuk, A maradékot 140 ml 1,4-dioxán és 28 ml víz elegyében oldjuk, és 6,18 g nátríum-hidrogén-karbooátta! elegyítjük, A reakeióeíegyet 5 őrá» keresztül szohal'sőmérsékleten reagáltatjuk, majd 500 ml etil-acetáttal hígítj uk, és kétszer 500 ml vízzel mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szllikagéilel töltött oszlopon etil-aceíát/hexán 4:3 térfogatarányú eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. Etil-acetátből áíkristályositva 2,1 g (30 %) cím szerinti vegyűletet kapunk kristályos fehér por formájában.

A kapott FF 1022 E jelű anyag (a]o, NMR és MS adatai alapján azonos a fermentálással előálhtott termékkel.

ClkloíMeLett-Lac-MeLejj ε-ftíeLes-Lae~ M eLe»- Ph I. acl

482 mg ciklo(MeLeu-Lac-MeLctt(HO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PbLacj (vagyis FF 1(122 Fj 1(1 ml THF-hen felvett oldatához 0,12 ml brőm-aceíonlíriit és 100 mg nátrium-hidrádét (55 lömog%~os, ásványi olajos diszperzió) adunk jeges hűtés közben. A. kapott reakciőeiegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és egy órán keresztül ezen a hőmérsékleten reagáltatjuk. Ezután 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, kétszer 50 mi vízzel mossuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot szllikagéilel töltött oszlopon klorofonn/etii-acelát 2:1 térfogatarányú eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 477 mg (kitermelés 94,4 %) dm. szerinti vegyűletet kapunk fehér por formájában.

NMR (CüCb>: Ó - 0,82-l,05(24H,m,S~CH₃(Metefe, 1,26-1,71 (ISHun.P-CHkLac), β-ΟΗ₂,

Y-CH<M.eleu)>, 2,73-3,20 (16H,m,N-Me,p-CH₂((NCCI-(₂O)PhI.ac,Pbí.ac)), 3,90-5,70 (8H,m,a.~CH), 4,70 (2Η,δ,Ν€€Ή₂Ο), 6,86-6,94 (2H,m,aromás((NCCH₂O)PhLac):),7,20-7,30(7H,m, aromás ((NCCPI₂O}PhLac,PhLac))·

MSffD): 1059 (ΜΉ).

SjeÉíh

Ctkto|MeLe«-Ljac~MeLeu-<jBueNiICH₂CIl₂O7Pbk_;ae-MeI.<eu~Lae-MeLen-Pbfeel

461 mg 4. példa szerinti ciklo(MeLen-Lac-McLen(NCCH₂O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLen-PhLaej 1,5 ml etanoiban felvett oldatához 0,2 ml koncentrált sósavat és 50 mg 10 tömeg% palládimn/szén katalizátort adunk. A kapott reakciőelegyet 3,1 x 10' Pa hidrogénnyomáson 16 órán keresztül szobahőmérsékleten redukáljuk, A katalizátort kiszűrjük, és a szúrietet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradék a következő 6, példának megfelelő terméket tartalmaz nyers hidrokloríd formájában.

A maradékot 10 ml dioxán és 10 ml víz elegyében okijuk, és az. oldathoz 0,25 ml trietilamint és 240 mg di-Boc reagenst adunk. A kapott elegyet 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a díoxánt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Á maradékhoz. 5 % vizes cítromsavat és etil-acetátoí adunk, majd a vizes fázist és a szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szllikagéllel töltött oszlopon kloroíorm/etíl-aeeíát 2:1 eleggyei elnálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 296 mg (58,2 %} cím szerinti vegyületet kapunk fehér por tonnájában.

NMR. (CDCk): δ - 0,83-1,()5(33H,m,Ő-€B₂(MeLeu},_: Boc), 1,35-2,01(1 SHpn,p-Cífe(Lae}, β-CH₂,y-CH<M.eLeu)), 2,74-3,15(20H,m,N-Me,p--CH₂((BoeNHCH₂ CH₂O)

PhLac,hLac) BocNHCH₂CH₂O), 3,50-5,75 (8H,m,a-CH),6,86-6,94 (2H,m,aromás í(BoeNHeB₂€B₂Ö>PhLac)), 7,2ö-7,30(?N,m, aromás ((BocNHCH₂CH₂ö)PhLac,PhLac)), i-PhLael (ve296 mg 5. példa szerinti cikio[Mel..en-l.,ae~b1:e:[.eu(BoeNBCH₂.CH₂O)PhLae-Mef.,eu-Lae-MeLen-PhLacj 3 ml tnetilén-kloridban felvett oldatához lassan és jeges hűtés közben 0,5 ml TFA-f adagolunk. A kapott elegyet 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd jégen Ismét lehűtjük, és további 0,2 ml TFA-t adunk hozzá. A reakciőelegyet 45 percen keresztül szobaláhnérsekleten kevertetjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonát és eth-acetát elegyében felvesszük, és a fázisúkát szétválasztjuk, A szerves· fázist csökkentett nyomáson szárazra párolva cím szerinti vegyületet kapunk kvantitatív kitermeléssel és fehér por formájában.

CíklolMeLeu-I,ac-MeLes í₃hNCB₂CB₂CBFhLae-MeLeu-Lac-MeLeu283 rng cikiolMeteu-Lac-Meleu-fNBxCHaCHjOj-Phl^-Meten-Lac-MeLeu-PhLacj-hidroktorld 6 mi etanoiban felvett oldatához 0,43 ml 37 % vizes· formaldehid oldatot és 65 mg 1 ö tömeg% palládium/szén katalizátort adunk. A reakcióelegyet légkört nyomáson, szobaihőmérsékleten és 8 órán keresztöl hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet -csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagéilei töltött oszlopon kloroform/tnetand 20:1 tértbgatarányá eleggyel elválva kromatográfiásan tisztítjuk. így 192m g (68,5 %) cint szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában.

ia j :> - -71,0* (c - 0,13, McÖH).

NMR (CDÜh): S - 0,§0~L05 (24B,rn,6-CB₃(Mel.eu)}, 1,25-1,80 (18H,m, β-€Η₃(1οο),β-€H₂.y-CB<MeLem>, 2,41(6H,s,N(CB₃)₂), 2,73-3,2Ö(20H,m,N-CB₃(MeLeu), β-CH₂((CH₃)N<;li₂CfI₂<))RfeLac,PhLae),(€H₃)NC/H₂Cli₂ö), 4,08-5,75 <8B,m,a-CH), 6,84, 7,14 (egyenként 2H, egyenként jegyenként 1-SBz, aromás (C€H₂>NOWbOPhtac), 7,26 (5H,s,aromás(FhLac).

MS (SIMS): 1036 (MM >.

^tt-Lao-MeLea-RChjHg) kódszáma FF1022-236)

425 mg 6. példa szerinti cíklo[Meí,eu~I..ac~RíeLeu(NB₂CB₃.CH₂0}PhLac~MeLeu-Lac•MeLeu-PhLacj-hidroklofíd 5 ml etanoiban felvett oldatához 39 ml 90 % vizes acetaldehid oldatot és 60 mg lö íömeg% palládium/szén katalizátort adunk. A reakcióelegyet légköri nyomáson, szobahőmérsékleten és 8 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Á maradékot szlhkagéllel töltött, oszlopon kloroform/metnnol 20:1 térfogatarányú eleggyel eladva kromatográfiásan tisztítjuk. így 289 mg (66,7 %) dm szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában.

[a].» ~ -54,8* (c “ 0,21, MeOB)

NMR (CDCb): 6 - 0,80-1,07 (24H,m,S~CH₃(MeLe j 1,25-1,8 l(18B,m, £~CT₃.(Lac), β--€Η₂, γ-CB (MeLeu)), 1,38 (6B,t,J-7Bz,N(CH₂CH₃}₂), 2,61-3,15 <24H,m,N-CliR (MeLeu), β-Cfb(((C₂B5)₂NCH₂CH₂O)Phl,ac,FhLac))₅ 4,00-5,67 (8B,m, a-CB), 6,79-6,83, 7,1.1--7,14 (egyenként 2Η, egyenként m, aromás (((CaH-sjaNCHgCHsOjPhl^ac)), 7,24-7,25 (5H,m,aromás (FhLac)),

MS (SMS); 1064 (M+l), 1065 (M-:-2).

9. példa

LeM-Lac-MgLea-fPrgN'CHtCBa (vegyület feódszáma PFÍ 022-270)

500 mg 6, példa szerinti eIklo[MeLeu-Lac-Meí.eu{NIl2CH;;CH2O)FhLac-MeL,eu~Lac-Mel,cu-FhLacj (vagyis PF1Ö22-278 kódszámú vegyület) 5 ml DMF-ben felvett oldatához 112 mg kálnun-karbonátot és 86 μί 1-jóá-propánt adunk, A reakcióelegyet egv éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverted ük, majd etil-acetáttal és vízzel hígítjuk, és a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Így 160 mg (54 %) cím szerinti vegyületet kapunk, [öjö = -SÍ,9° (c -0,21, MeOH)

NMR (CDCb): δ - 0,80-1,05(30H,m,d-CHj<yeteu>, Clb(propíl)), 1,25-Ι,80(22Βρη,β~ ~€H<LaeX p-CH₂(MeI,eu), y-CH(MeLea), CB₂CB₃(prepil)), 2,48 (4H,t, CHjNCpmpil)), 2,75-2,83, 3,00-3,15(20H,m,N-Me(MeLeu), p-€ff₂(PhLac>, ÖCFLCFfiN), 3,90-5,67 (8B, m,a-€8(MeteigLa£,FhLac), 6,79-6,82 (2H,m,aromás), 7,12-7,2*9 (7B,m, aromás).

MS (SIMS): 1092 (M-H).

(vegyület kódszáma: FF1022-271)

L08 s cíkloíMeLeu-Lsc~MeLeu(NH7;CH?LB?O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhI,a<

(vagyis FF1022-278 kódszámú vegyület) 10 ml DMF-ben felvett oldatához 296 mg kálíum-karhonátöt és 270 ml 1-jőd-huiánt .adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverteijük, majd etil -acetáttal és vízzel hígítjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és sz oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítva S29 mg (44 %) cím szerinti vegyületet kapunk.

[a]n^::: -81,^(c -0,17, MeOH)

NMR (CDCls): δ - 0,74-1,05 (30H,m,ő-CHXMeLeu), €%<butil)), 1,24-1,74 <26H,m>

-CBhíLacxp-ei b (Meteu), y-CH(MeLe«), CH₂CH₂CH₂CHMbutil)), 2,49 (4H,t,C%N (hűti 1», 2,73-3,16 (20H, m,N-Me (MeLeu),j3-C%(Fhtac), 0CH₂CH₂N>, 4,00-5,65 (8H, m,a~CH(MeLeu,Lac,PhLac), 6,70-6,80 (2FLnr,aromás), 7,12-7,29 <7H,m, aromás).

** ***«

MS(FAB); 1120 (ΜΗ).

a

406 mg cikío[MeLea-(NH2CH2CH2O)PhLae’Meteu-Lac-Mete«~PfeLac-MeLeu~I^e]-hídrokíorid 6 mí DMF-hen felvett oldatához 158 ul 2-hróm-etll-metíi-étert, 86 mg nátrium-jodidof és 212 mg kálium-karbonátot adunk. A reakeiöelegyet 3 őrén keresztül 80 ^eC hőmérsékleten reagáltatjuk, majd 50 ml etii-acetáttal hígítjuk, és kétszer 50 ml vízzel mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szsrikagéliel töltött oszlopon klóroíonn/eül-aceiát 2:1 tárfogatarányú eleggyel eluálva kromatográfiásan fis,Altjuk. így 132 mg (30,6 %} cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában.

[«]- - -81,8° (c - 0,1 k MeOH)

NMR (CDC!₃): Ó ^::: 0,82-1,05 (24H,m,ö-CH3(MeLen)), 1,23-1,81 (18H,m,8-CN3(ímc), β-Ο% γ-CBÍMeLeu)}, 2,74--3,18 (34H,m,N~CH3(MeLen), p-CH2((CB3O CH> CH2)2NCH2CH2O) PhUc, Phlmc)), 3,77-5,70 (8H,m, α-Cil), 6,82,7,16 (egyenként 211, egyenként d, egyenként .í^:::8fiz, aromás (((CHs0CH2CH₂)5NCH₂CH₂O)PhLae), 7,25-7,20 (5H,m, aromás (Phtac)).

MS(FD): 1125 (MM?.),

12. példa

..ae-Mel,en~Lae,ae« kódszáma: PF1022-239)

227 mg eikío{MeLeu-(NlÍ2CH₃CH2O)l^:i'bL-ae-MeLeu-l,ae-MeLeu-PhLac-Mel,eu-Lac] ~ - hídrokíorid í ml ÖMF-ben felveti oldatához 32 μί 2-bróm-etíl-étert, 24 mg nátrium-jodidot és 59 mg kálíum-kafbonátot adunk. A reakcióeiegyet 6 órán keresztül 80 *€ hőmérsékleten reagáltatjuk, majd 20 ml etii-acetáttal hígítjuk, és kétszer 20 ml vízzel mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szllikagéllel töltött oszlopon kloroform/metanol 50:1 térfogatarányú eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 95 mg (40 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában.

[α]_π - -70,6° fe - 0,095, MeOH).

NMR. (CDCh): 0-0,75-1,05 (24H,m,S-CH.₃(MeLeu)), 1,25-1,81 (18H,m,d-CH₃(Lac), β-ΟΗ₂, v-CH(MeLeu)), 2,56-3,75 (2SH,m,N-CHXMeI,en), β-Cífc ((Mór CH₂ C’H₂O} PhLac,PhLae), 4,05-5,6? (8H,m,a~CH), 6,83, 7,13 (egyesiként 2H, egyenként d, egyenként J^::::8Hz, aromás ((Mór CH₂ CH₂O)PhLac>), 7,26 (5H,s, aromásfPhL-ac))..

4<2Μ

MS (S1MS): 1078 (Μ+Ι).

CikíoíMete»~tac«eLe^

-Lae-ő

150 mg ciklo(MeLeu-í^ac-MeLeu(N'fí2.CH₂!CH 7O)FhLae-MeLeu-Lue-MeLeu-Phl..ae1 (vagyis PF1O22-278 kódszámú vegyület) 15 ml ÜMF-ben felvett oldatához 41 g kálium-karbonátot, 49 mg kálium-jodídot és 19,4 pl 1,4-dihróm-buíánt adunk. A reakcióelegyet 5,5 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd eril-aeetátíal és vízzel hígítjuk. A szerves fázist magnézium-szulfefen szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélle! töltött oszlopon ktömatögrafelva 55 mg (39 %) cím szerinti vegyületet kapunk.

[öJD ~ -85,Oo (e ^::: 0,2, MeöO).

NMR (CDCR): S - 0,80-1,04 (24H,m^-CH₃(MeLeu)), 1,35-1,89 (22H,m,^-CH₃(Lac), β-CHAMeLeu), y-CH(MeLeu), pirrölidmö-íí), 2,64-3,15 (14H,m,N-Me(Me-Leu), β-C%(PbLac), pirmbdino-H, ÖCffeCífeN), 4,00-5,70 (81(,m,a-CH(MeLeu,Lac,PbLac), 6,80-6,86 (2íkm,aromás), 7,12-7,32 (7Il,m,aromás).

MS(FAB): 1062 (MM).

CiktofMeLeu-I,ac-MeI.eoAoinCHgCHjO)PhLaCMeLeu-í,ac-Meí.,eu-Phl_;ael <vegyület kódszáma: PF1Ö22~285)

296 mg ciklolMeten-í^c-MeleíuCNH^CKsCHsOjFhLac-MéLeu-Lac-Mel^u-PhLacj (vagyis PFI022-278 kódszámú vegyület) 3 ml DMF-ben felvett oldatához 66 mg kalium-karbonátot, 79 mg nátríum-jodídot és 35,5 pl 1,5-dibróm-pentánt adunk. A reakcióelegyet 5,5 órán keresztül 50 ^eC hőmérsékleten keverietjüfc, majd etíl-aeetáttal es vízzel hígítjuk, és a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. így 172 mg (74 %) cím szerinti vegyületet kapunk.

[a]D - -79.5ο (c - 0,22, MeOH)

NMR (CDCh): § - 0,80-1,05 (24H,m,6-ClF(MM.^u)), 1,35-1,81 (24H^^-CH₃(Lac), S-CHj(McLen), y~CH(MeLeu), piperidino-H), 2,48-3,15 (24H^n,N-Me(MeLeu), β-CH₂(PbLac), (WM piperidíno-H), 4,07-5,67 (8H,m,a-CH(Mel.,eu,l.ae,PbI.ac), 6,80-6,86 (2.H,m,aromás)·, 7,12-7,32 <7H,ra,aromás).

MS (FAB): 1076 (MM).

15, példa

TAN ί ί , ν > λ'**

CikterMeLe¾-L¾c-MeL·e»4(C2HghNCl¾¢3H2C-¾θ)^phLac-^^e·^{Lε¾jl 1}-^¾ε-^M¢1-^“

-Fhtacl (vegyüld kódszáma: FFf 022-274) (/} 3-Bensií~oxi-lm^)ppi/-Pininö~3~prűipanol előat/Bása

5,0 g 3-ammo~l -propanol 50 ml díoxáa és 50 ml víz elegyében felvett oldatához jeges hűtés közben 43 ml nátrímn-hidrogén-karbonátot és 15,6 ml henzíl-oxi-kloridot adunk. A kapott reakcióelegyet 1,5 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjűk, majd etil-acetáttal és vízzel hígítjuk. A szerves fázist magnézíom-szulfátrm. szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva 8,5 g (62. %) cím szerinti vegyületet kapunk.

NMR (CDC1?): δ - 1,70 (2H,m), 2,55 (IH,t,), 3,36 <2H,q), 3,68 (2H,q), 5,11 (2B,s), 7,32-73?

(5H,m).

(2)

8.1 g 3-benzíl-oxÍ-karhonii-amino-1 -propánul 200 nd ntetíién-ktoridban felvett oldatához. 4,1 g trietil-amint és 7,1 g tere-butil-dimetií-szihl-klorídot adunk. A reakcióelegyet 1 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertetjűk, majd etíl-aeetáttal és vízzel hígítjuk, rí szerves Fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatograíálva 10,1 g (82 %) dm szerinti vegyületet kapunk.

NMR (CDCh): S - 0,12 (ÓH,s), 0,96 (9H,s), 1,79 (2B,m), 3,39 (2H,q), 3,78 (2H,t), 5,16 (211, s), 7,38-7,42 (5H,m).

(3)

10.1 g 3-benzd-oxi-karbonil-amíno-l-propanoi-tere-butíi-dirnetíi-szhií-eíer 250 ml THF-hen felvett oldatához jeges hűtés közben 5,1 ml etil-jodidot és 2,0 g nátrium-hidndet (66 %-os, ásványi olajos diszperzió) adunk. A reakcióelegyet jeges hűtés közben 30 percen keresztül, majd szobahőmérsékleten 15 órán keresztül kevertetjűk. Ezután etil-acetáttal és vízzel hígítjuk, és a szerves fázist vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szántjuk. Az oldószert elíávolitva, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítva 8,5 g (80 %)· cím szerinti vegyületet kapunk.

NMR (CDCh): S - 0,03 (6H,s), 0,88 (9H,s), 1,12 (3H,t), 1,74 (2H,q), 3,39 (4H,q), 3,61 (2H,t), 5,12 (2H,s), 7,29-7,36 (5H,m).

8,5 g N-ehl-3-benAl-oxí-karbonil-amÍno-f-propanol-íere~butd-dirnetíÍ-szllil-éter 120 ml: THF-ben felvett oldatához jeges hűtés közben 48 ml In, THF-ben felvett tetrafeutil-annoónimn-fiuorid oldatot adunk. A reakeíöelegyet í órán keresztül szobahőmérsékleten ksvertetjűk, majd etil-acetáttal és vízzel hígítjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, és magnéziumV

32.

-szulfáton szárítjuk.. Az oldószert eltávolííva és: a maradékot szílikagéien kromatografálva 4,0 g (71 %) cím szerinti vegyületet kapunk,

NMR (CDCb): §·- 1,13 (3144), 1,74-1,78 (3H,m), 3,27 (2Hq), 3,43 (2H,t>, 3,57 (2H,bs), 5,15 (2B,s>, 7,27-7,39 (5fhm).

0).......w propán eMágfidsn

4,0 g N-efil-3-benzri-oxi-fcarhoníl-amino-l-pn)pnnol 20 ml meriién-kloridban felvett oldatához 1,8 ml piridint és 3,9 g tozil-kloridot adunk, A reakelóelegyet 2 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd etii-acetátial és vízzel hígítják, A szerves fázist vizes káhunt-hidrogén-sznífát oldattal, majd vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert eltávoíítva és a maradékot szílikagéien kromatográfiásan tisztítva 4,4 g (69 %) dm szerinti vegyületet kapunk.

NMR (CDCri): δ 1,08 (3H4), 1,90 (3K,bs), 2,44 <3H,s), 3,19-3,30 (4H,m), 4,05 <2H,hs), 5,15 (2id,s), 7,15-7,34 (7H,m), 7,76 (2H,m).

1.02 g N-efil-3~benzil-oxl-karbonlÍ-amino-l-tozll-oxi~propáu 20 ml acetonban felvett oldatához 0,80 g náírinm-jodidoí adunk. A reakelóelegyet .2 órán keresztül 45 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd etü-aeetáítal és vízzel hígítjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az. oldószert eltávolítva, és a maradékot sziiikagelen kromatográfiásan tisztítva 0,69 g (76 %) cím szerinti vegyületet kapunk.

NMR (CDCF); Ó - 1,33 (3H4), 2,10 <3H,hsj, 3,14 3,33 (4H,t), 5,12 <2H,s), 7,28-7,40 (7H,m), 7,76 (2H,m).

412 mg FF .1022 E 5,5 ml DMF és 16 ml aceton elegvében felvett oldatához 530 mg (6) szerinti N-etÍi-3~benzll-oxl-karbonfi- amino-1 -jöd-propánt, valamint 400 mg cézium-karbonátot és 56 mg nátri um-iodidot adunk. A reakelóelegyet 7 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd etil-acetáttal és vízzel hígítjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, és magnézium-szulfáíon szárítjuk. Az oldószert eltávolítva és a maradékot szllikgélen kromatográfiásan tisztítva 401 g (77 %) cím szerinti vegyületet kapunk.

NMR (CDCI₃>: 6 - 0,82-1,04 (27Han,d-OF(MeLeu), CH₃CH₂N), 1,31-1,81 08H,m,y-CM(MeEeu), Cft(Lsc)), 2,03 (2H,m,NCH₂aFCH₂O}, 2,71-3,15 (16H, m,

NMe(MeUu), F-CHí(FhLac)), 3,32 (2Rm, CH₃CB₂Net), 3,43 {2ΗΛΝ€Ή₂(::Η₂0Η₂Ο}, 3,91 (2H,m, NCH₂€H₂€H₂Ö), 4,44-5,68 (10H,m,CH₂(Cbz}, a-CH), 6,76-6,80 (2M,m,aromás ((C₂H5}N(Cbz)CH₂CH₂CH₂O) PhLae)), 7,06-7,38 (12H,m,. aromás (PhLae, (C.H5)N(Cbz)€H₂CH₂a-POíFhI,ac).

MS (FAB): 1184 (M+l).

Ál

401 mg (?) szerinti cikIo(MeLea-Lac-MeLeu<C₂H_s)N<€bz)CH₂CH₂CH₂0)PhUc•MeLen-Lae-MeLeu-FltLac] 6 ml etanolban felvett oldatához 51. mg lö tömsg% Fd/szén katalizátort adunk. A reakeióelegyet szobahőmérséklétw és 17 órán keresztül kevertetés közben hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szürletet bepároljuk. A maradékot 5 ml ciánéiban oldjak, és az oldalhoz 38 mg 10 tömegéé Fd/szén katalizátort adunk. Ezután jeges fürdőn lehűtjük, 5 ml aceíaldehiáet adunk hozzá, és szobahőmérsékleten és egy éjszakán keresztül hidrogén atmoszférában kevertetjük. A katalizátort kiszűrjek, és az oldószert bepároíjuk. A maradékot szilikagéien kromatográfiásan tisztítva 24(1 mg (73 %) eim szerinti vegyületet. kapunk.

{«In - -84,9⁰ (c - 0,11, M.eOH)

NMR (CDCfe): S - 0,75-1,08 (30H,m, S-CÍF(MeLeo), CH₃€H₂N), 1,31-1,7? (I8H,m,p~CH₂, y-CH(MeLenL .CH₃(Lac)), 1,92 (2H,m,NCH₂CH₂C8₂O)_s 2,49-3,15 (22H, m, NMe (Meí.eu), fi~CH₂(PhLae, (C₂H_s)₂NCH₂CH₂aí₂O)PhLae), CH₃CH.₂N, NCH₂CH₂CH₂O>, 3,98 (28,m, N CH₂ CH₂ €H₂O), 4,44-5,68 (8JÍ,m,a-CH), 6,78-6,84 (2H,m, aromás (C₂B₅)₂NCH₂CH₂CH₂O)FhLac)), 7,10-7,31. (7¾¾ aromás (Phlac, (C₂Hs)₂N(Cbz)CH₂CH2CH₂O)FhIzie)).

MS (FAB): 1079 (M+l).

0,99 mi (S)-phToIidín-2~metanol 10 ml vízben felvett oldatához 4,20 ml tríetilamin és 2,40 g DiBoc reagenst adunk. A reakeióelegyet. 1.6 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal hígítjuk. Ezután 5 % vizes citromsavval mossuk, vízmentes magnézinrn-sznlfüton szárítjuk, és bepároíjuk. A maradékot szilikagéien kromatográfiásan tisztítva 1,625 g (80,8 %} elm szerinti vegyületet kapunk.

(Ti

Φ a

522 mg (1) szerinti N-Boc-(S)~pirrolidin~2-metanol 5 ml THF-ben felvett oldatához 16 ml DEAD-t és 271 ml trííéníl-foszfin? adunk. A reakeióelegyet 3ö percen keresztül szobahómérsékleten kevertetjük, majd 500 mg PF1022 E jelű anyagot adunk hozzá, és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. További 0,16 ml. DEAD-t és 271 mg írifenil-íoszfint adunk hozzá, és 10 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután bepároljuk, és a maradékot etil-aoetáí és víz elegyében felvesszük. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot sziiikagélen kromatográfiásan tisztítva 386 mg (64,8 %) cím szerinti vegyületet kapónk, kV gŐkíZdAFo

386 mg (2) szerinti ciklo[MeLen-Lae-MeLe«-<N-Boc-(S>p3JTolidiml-2-metoxi)-PíiLacrMeLeu4>ac-MeLm-PhLac] 4 ml metílén-kloridhan felvett oldatához 0,4 ml TFA-f adunk jeges hűtés közben. A reakeióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és víz elegyében felvesszük, A szerves fázist vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer! elíávohíva, és a maradékot sziiikagélen kromatográfiásan tisztítva 182 mg (51 %) dm szerinti vegyületet kapunk, [α]α - -80,0 (c - 0 J L MeOH)

NMR (CDCfe); S - 0,80-1,05 (24H,m, O-CIL (MeLen), 1,36-2,01 (22H, m, p-CIL(Lae), &-Chh(MeLeu), γ-CH (MeLen), pimohdmíi-ΗΪ 2,75-3,15 (19H, m, N-Me (MeLeu), β-CH₂ (PbtacX pirrobdími-B), 3,65-3,71, 3,97, 4,44, 5,09, 5,31-5,67 (UH, m, a-CH (MeLeu, Lac, PhLael ΟΟΗζ,ΝΗ), 6,81-6,85 (2H, ni, aromás), 7,12-7,27 (7H, m, aromás).

MS (FAB): 1048 (M+l).

CiklolMeLeu-La£-MeLeu-(4-lmidazo.fif-4-metoxi)-PbLae-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLael (vegyűlet kódszámú: PF1922-304) (7/ TlBac-lfhilraxi-me/ih-imáiazalelőáhÍaÓÍa

955 mg 4-(bidroxi-mefi.l)-imiíhmol~bidrokferid 10 ml 1.4-díoxán és 10 ml víz elegyében felvett oldatához 3,1 ml trietilmnint és 1,86 g DiBoe reagenst adunk. A reakeióelegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot etil•acélát és 5 % ecetsav elegyében felvesszük. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk, A maradékot sziiikagélen kromalográfiáscm tisztítva 560 mg (39,8 %i) dm szerinti vegyületet kapunk.

- 35 (2)

J/hhicEd&ídiíásii

200 mg PF1022 E 2 ml THF-ben felvett oldatához 65 pl DEAD-t, 108 mg tri fenil-foszfint és 205 mg N-BoC“4-(feIdroxi-metil}-inudazoh adunk. A kapott reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal hígítjuk, és az oldhatatlan részeket kiszűrjük. A szürletet vízzel mossuk, és vízmentes magnézíum-szulfeton szárítjuk. Az oldószert eltávolltva és a maradékot szilikagélen kromatográfiása® tisztítva töd mg (46,3 %) cím szerinti vegyüleíet kapunk.

(71 c/d·110 mg (2) lépés szerinti cikIo.[MeLeu-I^-MeLetr-{N-Boc-rmidazofil-4-metoxi)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] 1 ml metiién-kloridban felvett oldatához 0,1 ml TFA~t adunk jeges hűtés közben. A reakcióelegyet 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, és igy az amino védócsoportot eltávolítjuk.. A reakcióelegyet ozmán, bepároljuk, a maradékot eíil-acetát és vizes telített nátrium-Indrogán-karbonát oldat elegyében felvesszük, a szerves fázist vízmentes niagnczinm-szulfetön szárítjuk, és az: oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítva 6L4 mg (61,2 %) cím szerinti vegyületet kapunk.

[ajo^:::: -80,0° (c - 0,17, MeOH).

NMR (CDCb); ő - 0,82-1,05 (24H,m,Ö-CH₃(MeLeu), 1,26-1,78 (lSH,m,0-ak(lmc), β-CFBíMetcu), y-CH(MeLeu), 2,72-3,16 (16H,m,N~Me(MeLeu), p-CH₂(PhLac), 5,03 (2H,s,OC%), 4,48, 5,06, 5,34-5,70 ('SH^a-HCMeLeuXac^hUc), 6,88-6,94 (2H,m, aromás), 7,10-7,27 (7H,m,aromás).

MS (FAR); 1045 (ΜΉ).

18. példa

CikioIMeLcu-I>ac-MeI,eMH3NCSCH;O>Pbhae~Mef_;eu-i._lag-MeLeu-PbI_Jacl

2,07 g eíkb[MeLeu-Lac-MeLeu-(NCCH2Ö)~FhLae-Meí.eu-Lae-Maí..en-PhLacj és 3,0 mi O,OMiefiI~dítio-£oszfát 0,35 ml víz, 2 ml kloroform és 2 ml toluol elegyében felvett oldatát 30 -percen keresztül refluxáljuk. A kapott reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hülni, majd 100 ml etil-acetáttal higitjuk, 50 ml vízzel, majd vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, és vízmentes•nátrmm-ssxdfáton. szántjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot -szilikagélen töltött, oszlopon kloroiorm/etil-aceíát 5:1-1:1 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,67 g efen szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában.

19.

ClkkdMel.eu-I.ag-Me.Leu-l'l-ínildazolll-meto.sD-FhLae-MeLeu-Lac-Mel.eK-FkLael (wgyiOet kMszáma: FF1922-3Ö5)

403 mg 18. példa szerinti eÍkloCMéLeu-Lae-MeEeu-íH^NCSCHaöjPhí^c-MeLeu-i^c-MeLeu-Phtac] 20 mi acetonbau felvett oldatához ö,25 ml meril-jodidot adunk, és a reakcióelegyet 2 napon keresztül 30 ^cC hőmérsékleten kevertetjük. Ezután bepároljuk, és a maradékot 4 ml benzolban oldink. Az oldathoz 40 μΙ arnino-aeeíaldslud-dimehl-aeetáli adunk, és 90 percen keresztül 8Ő X hőmérsékleten kevertetjük, Ezután 4 ml ón sósavval elegyítjük, és 1 órán keresztül 100 “C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd 50 ml eril-aceiáttaí hígítjuk, és 10 mi 2n nátrium-hidroxid oldat és 30 ml vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat elegyével mossuk, majd 30 ml vizes telített nátrium-klorid oldattal mossuk, végül vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A száraz oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szdíkagéllel töltött oszlopon klorotbrm/metanol 100:1-30:1 elegygyel eiuálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 230 mg cím szerinti vegyűietet kapunk fehér por formájában.

{«]o^::: ~94,2* (c — 0,12, MeOH).

’ll-NMR (CDCb): Ő - 0,71-1,00 (27H,m), 1,18-1,82 2,7-3,22 <16H,m), 4,46 (lH,m), 5,0-5,72 (9H,m), 6,85-0,94 (2H,m), 7,07 (2H,s), 7,1-7,34 <7H,m)_:, 10,2 <lH,bs).

MS (FAB): 1045 <MH).

-^η-ΐ,ηε-Γ

..eu-o í^ae-MeLe^-Lac^MeLeu-PhLacl (vegyidet kádszáma: FFW22-366)

280 mg 18. példa szerinti οι^ο[ΜβΕβη-Ι^σ-Μ6ΐθ0-(Η2Ν€§€Η2θ)ΡΙιΕαο-Μβϊ,«η-Έ8.€-MeLso-FhLae] 1,5 mi tolaolban. felvett oldatához 0,5 ml brőm-acetaldehid-díedl-aceíált és 2 csepp koncentrált kénsavat adunk. A reakcióelegyet 30 percen keresztül 90 °C hőmérsékleten: melegítjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Ezután 30 ml etil-acetáttal hígítjuk, 20 mi vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A. száraz oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szllíkagéllel töltött oszlopon kloroforín/etil-acetát 4:1-2:1 eleggyel eiuálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 86,9 mg cím szerinti vegyűietet kapunk fehér por formájában, (tép - -101,7o (c - 0,11, MeOH) *H-NMR (CDCb): δ - 0,74-1,08 (27H,m), 1,18-1,86 (15H,m), 2,7-3,22 (lóffim), 4,47 (l.H,m), 5,02-5,72 (9H,m). 6,88-6,98 (2H,m), 7,14-7,34 (7H,m), 7,37 (Ihkd, >3,2Hz), 7,80 (lH,d>3,2 Hz).

, ·. J

MS(FAB): 1062 (MM),

CíklofMeLeu-Lae-MeLen-Cd-ÍS-metil-LSrá-oxadiaz^

-viet..en-nn.vaeí tvesvutet

PhLae-MeLeu-Lac300 mg PF1022 E 9 ml aeetonban felveti oldatához 214 mg kálium-karbonátot, 323 ing nátrí.um-jodidot és 268 mg 3~kl6r-meül-5-meüi-L2,4-öxadiazolí adónk. A reakcióelegyet 8 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetát és víz elegyében okijuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szílikagélen kromatográfiásan tisztítva 260 mg (79 %) cím szerinti vegyüíetet kapunk..

[oJD - -89,6o (c - 0,28, MeOH)

NMR (CDCh): 8 - 0,83-1,04 (24Hjn,6-CfF(MeLeu)), 1,264,76 (18H,m>CH₃(Laeó β-QB(MeLeu), y-CH<MeLm)), 2,67 (3Η,δ,5-Μφχ.8ΖθΤΠ}'), 2,72-3,13 (ΙόΗ,πι,Ν-Me(MeLeu), ^-CH?(PliLac)), 4,50-5,67 (811, m/x-CH(Meteu,Lac,Phl>ac)), 6,93-6,95 (2H,m,aromás), 7,16-7,26 (?H,m,aromás)<.

MS (FAB); 1061 (MM).

-Lac-MeLen-PbLae| (vegvület kódszáma: PFj622-310)

509 mg PF1022 E 4 ml DMF és 13 ml acélon elegyében felvett oldatához 512 mg 3-klór-metíl-5-izobutíl-l,2,4-oxadiazolt és 522 mg cézium-karbonátot adunk, és 5 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután etil-acetát és víz elegyéveí hígítjuk, és a szerves fázist vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert eitávolítva, és a maradékot szílikagélen kromatográfiásan tisztítva 465 mg (81 %) cím szerinti vegyüíetet kapunk. [«]!>- -88,2ο (c - 0,11, MeOH).

NMR (CDOb); 8 - 0,82-1,04 <3OH,m,6-CH₃<Meteu), o.-C8₃<Lac), CH(CH₃)CH₂CH₃ (izobuül)), 1,35-1,90 (20H,m, β~ΟΗ₂, y-CH(MeI^u), CH.r(Lac), CH(CH₃), CH₂CH₃(izobutíl)), 2,63-3,15 (18H ,m,NMe(MeLeu), p-CH2{Pld.&e,3-(54zeb«fii-í,2,4~oxadiazoKI-metoxi)PhLac), 4,40-5,67 (8R,m,«-€H), 6,90-6,96 (2ll,m, ammás (3~(5-izobtüil-l,2,4~oxadiazoiil-met©xi)PhLac), 7,14-7,28 (7H,m,aromás (PhLae,3-(5-izóhufil-l,2,4-oxadiazolíl-uxetox i)Pld.uc)

MS (FAB): 1103 (M-1).

***:

** ♦ ♦ #·

250 mg FF 1022 E, 108 mg kálium-karbonát 47,0 mgsá&ium-jodid és 210 mg 3-(5~(2,6-di0imr-feiyd)-L2,4-oxad?aoo.lil)-meíil-klorid 5 mi aeetoubasi felvett elegyét 2 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 50 ml etil-acetáttal hígítsuk, 30 mi víz és 1 ml 2n sósav elegyéveí, majd 30 ml vizes telített nátrium-klorld oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, A száraz oldatot csökkented nyomáson, bepótoljuk, és a maradékot szillkagéllel tököd oszlopon klorofbrm/etil-aceiát 8:1 eleggyel etuálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 270 mg eim szerinti vegyűletet kapunk, fehér por formájában.. Γα|ο « -88,4* íe - 0,11, MeOH), ’H-NMR. <Cí>Ct₃): S ^:::: 0,75-14 (27H,m), 1,2-1,82 (15H,m), 2,7-3,22 (I6H,m), 4,48 <lH,m), .5,00-5,74 (9H,m), 6,05-7,38 (llLEm), 7,59 (H!,if>5,9; 8,2 Hz).

MS (FAB): 1159 (MM).

CiktofMeI.,eu-I._Jac-Mgl_Jeu-ffnrfurIl-osl)FbI.>ae-MeLen-Lae-hfeLet tvegva306 mg PF1022 E 6 nil THF-ben felvett oldatához jeges hűtés közben 83,2 mg triféuü-foszfim, 0,049 ml DEAD-t és 0,027 ml furfűril··alkoholt adunk, A reakcióelegyet 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd jeges hűtés közben ismét fent megadott mennyiségű trifeoil-foszfmt DEÁD-t. és ferforil-aikoholt adunk hozzá, és további 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután ízoprepil-éterrel -és etil-acetáttal hígítjuk, és a kivált oldhatatlan triféml-fószfin-oxidot kiszűrjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot prepáraíiv reverz fázisú folyadékkromatográfiásán ÖDS alkalmazásával tisztítjuk. így 168 mg (50,6 %) dm szerinti vegyűletet kapunk fehér por formájában.

(aj₀ - -92,6* (c - Ο,Π, MeOH),

NMR (CDCh): 6 - 0,80-1,95 (m,27H,(27H,m>CH,(Leu), β-CHTlae)), 1,39 (3Η,ηι,β-CFhCLac)), 1,47-1,76 (12Η,ηί,β-ΟΗ₃, v-CH(Leu)}, 2,73-3,02 (12H,m,NMe), 3,055-3,15 (4H,m,P-CH₂(Fh[.,ac), 4,47-5,68 i8H,m,a~CHK 4,97 (2íUOCH₂(furfuri1:)), 6,40 (2H,m,C-CH-CH™CH~ö(ferthri!))_:, 6,89. 7,15 (egyenként 2H, egyenként d, egyenként aromás (fhrlhril-oxi-PhL.se)), 7,27 (5H,m, aromás (PhL.se)),, 7,44 (lH,d,J~^:ö,!4,

C-CH-CH-CH-O).

MS(FAB): 1045 (Mr!).

, -.ι φφ

.. 39 .

CiklglMeLen~LuerM.eLe«4Mrahi^ro~farf«Hl~oxi)PhLae-Mel.e»-Lac>M.eLea~

-Ph t ael (vegyület kúdszáma: FF j 022-313 >

.202 mg PF1022 E 4 ml THF-ben felvett oldatához jeges hűtés közben 164 mg tdfeníl-foszfint, 0,097 ml DEAD-t és 0,12 ml. tetrahi-dro-furferíi-alkoholt adunk. A .reakcióelegyet 94 órán keresztül, szobahőmérsékleten, majd 23 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután izopropíl-éterrel és etlhacetáttal hígítjuk, a kivált oldhatatlan trifenil-foszfin-oxidot kiszűrjük, és az. oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, A maradékot preparatív referz fázisú Iblyadékkromatográfiásats tisztítjuk ODS alkalmazásával· így 116 mg (45,6 %) cim szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában.

[ctlö==== -96,0° (c - 0,10, MeOH).

NMR. (CDCE): S == 0,80-1,04 (nn27H,{27B,m3-€H₃(Len), p-CHj(Lae)), 1,39 í3H,m,0~

-CfísíLae)), 1,26-2,14(140, mAHOCKlfeCH? <tetrahídro4urf«ril)_s β<%, γ~

-CH(Leu)), 2,73-2,82 (12H,m,NMe), 3,01-433 (ΠΗ,ηηβ-CfWbLac, tetrahídro-furfuril-oxi- Phbae), OCifeAHOCBjCSjCBjttetmhidro-fefeil}}, 4,47-5,68 (8H,m,a-CH), 6,83, 7,12 (egyenként 2H, egyenként d, egyenként 1=0,77., aromás .(tetrahídro-ínrftn'íl-oxi-Ph.Lac)), 7,27 (5H,m, aromás (PhLae)),

MS (FAB): 1049 (M+l),

26. példa

CikloíMel,en-Lae-Me.Len-l2-nlkolií-oxijPh.l.ae-MeLen-Lac-MeLeu~PhI.acl (vegy&fet kódszáma; ΡΠ. 022-314)

200 mg PFÍÖ22 E 4 ml acetonban felvett oldatához 169 mg cézímn-karbonátoi, 532 ing

2-ptkolihkloríd 9 ml dimetö-formarmdban télveit oldatát és 36 mg nátónm-jodidot adunk. A reakcióelegyet 5 órán keresztül referáljuk, majd 15,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután etil-acetáttal hígítjuk, és egyenként 20 mi vízzel, 5 töme-g% vizes kálinm-hidrogén-szulfát oldattal és 7 tömeg% vizes nátrium-kloríd oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon n-hexán/eríl-aceiát 3:2-2:1 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 167 mg (76,5 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában, [«]» = -87,2° (c - 0,11, MeOH).

NMRfCDCh): § = 0,80-1,04 (27H₅m3-CHj(Len), p-CB₃(f.ac)), 138 (3H,m,p-CH₃(Lac)),

1,47-1,76 (12B, m>-CH₂, y-CH(Leu)), 2,72-3,61 (1.2H,m,We), 3,05-3,16 (4H,m,p-ClF(PhLae), 4,45-5,67 (8H,m,a-€B), 5,17 (2B,s,(}CH₂<2~pikoliÍ-oxi>), 6,91, 7,16 (egyenként 2IE egyenként d, egyenként 3====0,84, aromás ((2-pikolil~oxi)-PhLac)), 7,25 . rt ί φ»

... 49 (6Fl,tn, aromás (PhLac, 2-pikohl)), 7,51 (lH,dJ“Ö,76, aromás Í2~pikoli.ll}, 7,70 (IH, 1.1=0,70, aromás (2-pikolil)), 8,60 íd, 1H,.J~Ö,46 aromás (2-pi.koli1)).

MS (FAB): 1056 (MAI).

kódszámú: PFÍÖ22-3.15) l,ö g 3-plkolil-klorid-htdrokloridoí adnak 30 ml metllén-klorid és 30 ml vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat elegyéhez, majd a fázisokat szétválasztjuk, Á szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 501 mg PF 1022 E jelű anyagot, 676 mg cézium-karbonátot, 77,5 mg nátrium-jodidot, 8 ml acetont és 4 ml DMF-t adunk. A reakeióelegyet 18 érán keresztül 70 ^ÖC hőmérsékleten, majd 4,5 órán keresztül 90 T hőmérsékleten kevertetjük. Ezután hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, 40 mi vízzel, 40 ml O.ln sósavval, majd 40 ml vizes telített nátrium-klorid oldattal mossuk, végül vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk.. A száraz oldatot csökkentett nyomáson bepároijuk, és a maradékot szilikagéliel töltött oszlopon n-hexán/etil-acetát 1:1 eleggyel, majd etil-acetáttal elnálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 137 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

(ajo - -84,9* (c - 0,12, MeOH).

⁵ H-NMR (CDCb): δ - 0,72-1,08 (27Hpn), 1,2-1,86 HSHgn), 2,7-3,22 (16H,m), 4,48 (ÍH,m),

5,0-5,72 (9H,m), 6,86-6,94 (2H,m), 7,14-7,36 fl0H,m), 7,76 (lH,dJ-7,ő Hz), 8,59 {lH,dJ~3,7 Hz, 8,68 (lH,s).

MS (FAB): 1056 iMri).

<yv

775 g 4-píkohl-klorid-hídrokioridot adunk 30 ml tnetilén-klorid és 30 ml vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat elegyéhez, majd a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékhoz 251 mg PF 1022 E anyagot, 220 mg cézium-karbonátot, 38,1 mg nátrium-jodidot, 15 ml acetont és .5 ml DMF-t adunk. A reakeióelegyet 8,5 órán keresztül 80 *C hőmérsékleten, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 50 ml eth-acetáttal hígítjuk, és 50 ml vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 40 ml ö,2n sósavval és 40 mi vizes telített nátrium-klorid oldattal mossuk, végül vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szársz oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagéliel töltött oszlopon

« * . ·. ί

- 41 n-hexánZetil-acetát 2:1 eieggyel, majd etil-acetáttal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így ?ö,4 mg dm szerinti vegyüietet kapunk fehér por formájában.

Ho^::: -84,4° (c - 0,11, MeOH) (CDCk): o - 0,76-1,06 (27H,m), 1,24,82 (15H, m), 2,72-3,22 (I6H,m), 4,48 (lH,m), 5,02-5,72 (9H, m), 6,84-6,93 (2H,m), 742-7,35 <7H,m), 7,35 (2R& >5,4 Bz), 8,62 (2.H,d, >5,4 Hz).

MS (FAB): 1056 (M).

01<1η1Μόί.€η1.η^ΜοΙ.,ρη-(6-|{10Γ-3~ρΙ1ίο1ί1-οχΙ)-ΡΰΕ.&£-Μ€:Ι.Λ:η-Ε·ηο-ΛΜ€ΐ,&η“Ρ0Ι.%ο1 (vegyidet kédszáma: ΡΓΙ622-31 ?)

1.78 mg PF1Ö22 E .1,5 ml DMF és 5 ml acélon begyében felvett oldalához 97 mg 2-klór-4-ktor-menl-píríáínt és 194 mg cézium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet 4 órán keresztül refluxálás közben kevertetjük. Ezután etil-acetát és víz elegyével hígítjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert eltávobtva és a maradékot szííikagélen kromatográfiásan tisztítva 162 mg (76 %) dm szerinti vegyöletet kapunk.

[ab-9U ⁰ (c - 0,69, MeOH).

NMR (CDCb): δ- 0,72-1,07 (27H,m,ö-CH₃(í.ea), bCBÓ(Lae)), 1,23-1,81 (15Η,β-ΟΗ₂, γ-CH(MeLeu), b-CH₃<I.ac», 2,98-3,17 (16H,m,NMe(MéI.eu), OCH₂(píkolil), b-CfE (PhLac, (6-klór-3-pikoiil-oxí)PhLac)·, 4,45-5,69 (8H,m,a-CH), 6,78-6,84 (2H,m,aromás ((6~klór-3-pikolíl-oxí)PhLac)), 7,10-7,31 (7FLm, aromás (PhLac, (6-klór-3-pIkolIÍ-oxííPhEae), 8,38 (lí:Lm,H~2-(pikolíl), 8,40 (2.H,dd,H-4,5(píkolil)).

M.,pdda

ClkloIMeLeu-LaeMe.l.en-(2AlN“merilt.4,5.6-tetrahidro-nirbuidÍl)-mefoxi)Pbl.ae403 mg ciklo[MeEeu-Lae-MeI.,eu-(B.₂NCSCIL())PfeLac-MeLeu-Lac~MeLeu~PhLue) 20 ml .acetonban felvett oldatához 0,25 ml metii-lodídot adónk. A reakciöelegyet 24 órán keresztül 30 43 hőmérsékleten, majd egy napon keresztül 40 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután bepároijuk, és a maradékot 8 ml benzolban oldjuk, és az oldathoz. 41 ul N-metd-l ,3-propán-diammí és 0,15 ml 1 ö % metanolos hidrogén-klorid oldatot adunk. A reakcióelegyet. 1. napon keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd S ml etanollal hígítjuk., és további egy órán keresztül 80 ^KÍC hőmérsékleten kevertetjük. Ezután hagyjuk szobahőnsémékletre hűlni, 50 ml etil-acetáital .hígítjuk, 30 ml vizes telített oátrium-hidrogenAarbooát oldattal, és 30 ml vizes telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A száraz oldatot csökkentett nyomáson bepároijuk, és a maradékát szilikagéllel töltött oszlopon kloroform/metanol 30:1-1():1 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 133 mg cim szerinti vegyűletet kapunk.

[íxjD - -724o (e - 0,10, MeOH) ^!H-NMR (CDCb): δ « (),7-2,0 (4ŐH,m), 2,76-3,60 (23H, m), 4,47 (lH,m), 5,0-5,72 (9H,m), 740-7,36 (9H,m>.

MS (FAB): 1075 (M+l),

CíklolMeLen-Lag-MeLen-(3-(5-ízonronil-14,4-oxadiazoliI3-mefoxi)FhLac-MeI>eu300 mg PF1022 Is 6 ml acetonban felvett oldatához 215 mg kállum-kabonátoí, 233 mg flátóuffi-jödídot és 250 mg 3-k.I6r-.meíil-5-í.z.opropi.l-l,2/l~oxadmolt adunk. A .reakeióeíegyet 30 órán keresztül 40 ^OC hőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetát és víz «legyével. oldjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. Á maradékot szilikagéien kromatograialva 241 mg (71 %) cim szerinti vegyűletet kapunk.

[ajo «-SS,8° (c « 042, MeOH)

NMR (CDCR): δ = 0,83-1,04 {24H,m>CH₃.(MeLeu))_s 1,43 (6H,á4=?,0, CH₃(izopropil)), 1,36-1,76 (ISH, m, p-CH/Lae), ^-CH₂(MeLe«), y-CH(MeLcu)), 2,72-3,31 (I6H,m,N~ -MeCMeLeu), ^-CH₂(PfeI.ae)), 3,26 (lIl,ru,CH (izopropil))·, 4,50-5,67 (§H,m,«-CH(MeLes,Lac, PbUc), 5,12 (2H,s,OCH₂), 6,93-6,96 (2H,m,aromás), 7,15-7,29 (7H,m,aromás).

MS(FAB): 1089 (M+l).

Len-Eac&3dl“.L2.48xadiazolil)-metexÍ)PhLac-MeI..eu-I.ae-Met.eu-Pbl.ael (vegyület kádszáma; FF.1022-343)

300 mg 1Ψ1022 E 6 ml acetonban felvett oldatához 214 mg kálium-karbonátot, 233 mg náírlum-jodidcá és 312 mg 3“klór-metil-5-eikIohexil-l,2,4-öxadiazoh adunk. A reakeióeíegyet órán· keresztül 40 ^ftC hőmérsékleten keveríetjűk, majd az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot efil-acetát és víz elegyében oldjuk. A szerves: fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagéien kromatográfiásan tisztítva 260 mg (74 %) cím szerinti vegyűletet kapunk.

ícriD «-8I,0o (c - 041, MeOH).

NMR (CDCfe): δ - 0,83-1,05 (24H,m,Ó-€H₃(MeLeu), 1,26-2,13 (28H,m^-CH₃(Lac), 6-CH₂(Me.Uu), y-CBíMeLeuk (CH^jsfciklobexil)), 2,72-3,15 (17H,m,N~Me(MeLeu>, β-CH₂(PhLae), CH(elkbhexlt)), 4,50-5,67 (8!H,m,a-CH (MeLeu,Uc,PhLac), 5,12 (2H,s, OCH>), 6,93-6,96 (2B,m,aromésk 7,15-7,29 (7H,m, aromás).

MS (FAB): 1129 (M-H).

CiktoBIeLm-Lae-MeLe«-(N<X^feO)PhLach

201 rag FF 1022 B, 144 mg kálium-karbonát, 0,15 ml hróm-aeeíomtril és 5 rnl aeeton elegyét 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 25 ml etil-acetáttal hígítjuk, 10 ml víz és 2 ml 2n sósav efegyévei mossuk, majd námum-szulíáton szárítjuk, A száraz oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilíkagéllel töltött oszlopon kloro.form/eíil-aeetát 4:1-1:1 eleggyel eluába kromaiográEásan tisztítjuk. így 210 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában.

‘H-NMR (CBXID): o = 0,78-1,06 (27H,m), 1,1-1,9 (1511,m), 2,78-3,22 (16H,m), 4,94 (!I!,m), 5,13-5,53 (7H,m), 6,95-7,04 (4H,m), 7,25-7,35 <4H,m).

34, példa

9,5 g 33. példa szerinti cikio(MeLeu-Lac-MeLe«(NCCH2O)PíiLac32 100 ml etanolban felvett oldatához 1,0 g 10 tömeg% Pd/szén katalizátort adunk, és 1,5 ml koncentrált sósavval elegyítjük. A reakcióelegyet közepes nyomáson és Parr berendezésben 15 órán keresztül hidrogénezzük (a eranocsoportot ammocsoporttá redukáljuk). Ezután a katalizátort kiszűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 260 ml díoxán és 200 ml víz eíegyében oldjuk, és az oldathoz 15 g DtBoc reagenst és 6 ml trleülamínt adunk. A reakcióelegyet 15 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd etiLacetáttal hígítjuk, és a szerves fázist vízzel mossuk, és magnézánm-szulfáton szárítjuk. Az oldószert eltávoíítva, és a maradékot szilikagéien kromatográfiásan tisztítva .3,67 g (34 36) cím szerinti vegyületet kapunk.

NMR (CD€b): Ö - 0,79-1,64 (27H, 6~Ckfe(MeLeo), β-Cffc (Lac)), 1,31-1,77 (33H, m, β-Ckfe, y-CH(MeLeu), p-Chfe (Lac), BocNH), 2,73-3,68 (16H, m, NMe ÍMeUu), β-Qfe ((BocNHCH₂CH₂O)PhLae)), 3,51 (2íign, ΝΙΚΉ₂€Ή₂Ο)> 3,97 (2H_st,NHCH₂CH₂<>), 4,44-5,68 (8H,m,a-Ci:i), 6,78-6,84 (4H,rn,aromás), 7,10-7,301 (4H,m,aromás).

CrkMMetm~tae~M

35,

XX >'· **« #·< β »

2,03 g 33. példa szerinti c.iklo(MeEeu-J.^e-Meí^u-(NCCH2:O)Ph;Lac]:2 50 ml etanolban felveti oldatához 0,5 ml koncentrált sósavat és 204 mg 10 tömeg% Pd/szén katalizátort adunk. A reakcióeíegyet Parr 'berendezésben egy éjszakán keresztül 3,1 x IÖ⁵ Pa nyomáson. hidrogénezzük. A katalizátort ezután kiszűrjük, és a. szürletet 100 ml kloroformmal és 50 ml vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal hígítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, és 50 ml kloroformmal extmhálj'ök. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szántják, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.

így 2,21 g szabad aminoesoporíoí tartalmazó vegyüíetet kapunk nyerstermék formájában, amit 50 ml metfiés-kloridban oldunk, és az oldalhoz jeges hűtés közben 0,8 ml trietil-ammt és 0,7 ml henzil-oxi-karboníl-kforidoi adunk. A reakdóefegyeí 2,5 órán keresztül jeges hűtés közben kevertetjük, majd 50 ml kloroformmal hígítjuk, 10 iömeg% nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A száraz oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon etií-acetát/hexán 1:2-2:1 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 693 mg cím szerinti vegyüíetet kapunk fehér por formájában.

^fH-NMR (CDjöD): δ - 0,75-1,05 (27H,m), 1,38 (3H,t, >7,0 Hz), 1,3-2,0 (12H,m), 2,81,

2,87, 2,90, 2,99 (egyenként 3H, egyenként s). 2,9-3,2 (4H,m), 3,49 (4H, t, 3-5,5 Hz),

3,99 (4H, t, 3^::: 5,5 Hz), 4,75 (IH, dd, 3-4,6, 10,8 Hz), 5,07 (4H. s), 5,1-5,8 (7H,mk 6,87 (4H, d, >8,3 Hz), 7,19 (4H, d, >8,3 Hz), 7,2-7,4(10H, m).

MS (SIMS): 13:35 (MR), (yegyüfot kódszámú:

300 mg 35. példa szerinti cíklo{MeL.©u-Lac-Mel..eu(C.:bzNPiCíH?C1:Í2O)PhLacj2 5 ml etanolban felvett oldatához 0,66 ml In sósavat és 30 mg 10 tőmeg% Pd/szén. katalizátort adunk. A reakcióeíegyet légköri nyomáson, szobahőmérsékleten és 2 órán keresztül fcevertetés közben hidrogénezzük. Ezután 0,71 ml 37 % vizes formaldehid oldatot adunk az elegyhez, egy éjszakán keresztül kevertetjük, majd Ismét 3,6 ml 37 % vizes formaldehid oldatot adunk hozzá, és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Á katalizátort kiszűrjük, és az; oldószert eltávolítjuk. A maradékot eíil-aeetátbau felvesszük, és vizes telített nátrium-hklrogén-kaxbonát oldattal mossuk, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton, szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagéíen kromatograláiva 118 mg (48 %) cim szerinti vegyüíetet kapunk.

fedő - -83,3 (c - 0,21, MeOH).

ϊ».

NMR (CDCb): 3 - 0,80-1,05 (24Rm, b-CR(MeLeu), 1,26-2,02 (30Η, m, f>,~C%{Lac), β-CH^MeLsu), γ-CH (MeLeu), (CRbN), 2,74-3,06 (20H,m, H-Me(Meteu), β-CB₂(PhUc), OCR-CRN), 4,5ö, 5,04-5,65 (SR m, a-H(MeLeu,Lac,Phíac), 6,78-6,90 (2H,m,aromás), 7,16-7,18 (7H,m,aromás).

MS (SIMS): 1123 (M-H).

37. nélda

PF1022J63)

312,1 mg cikIo'(.MeLeu-Lac-MeLeo(CbzNHCH2CH2O)P''h'Lac)2 és 33,7 mg 10 ©meg% PdAzén katalizátor 5 ml -etanoiban felvett Megyéhez 8,3 ml 2n sósavat adunk, és az elegyet 5 órán keresztül hidrogén atmoszférában keverietjük. A kapott reakcíóoldathoz jeges hűtés közben 6 rnl 90 % vizes aeetaldehldet csepegtetünk, majd a fenti redukáló körülmények közöd egy éjszakán keresztül keverietjük, amelynek során lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A katalizátort kiszűrjük,, és a szűrletet csökkenteti nyomáson bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkrotnatográfíásau kloroform/metanol 20:1 eleggyel futtatva tisztítjuk, így 204 mg dm. -szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában, {etfe ~ -8'8,:0“ (e ~ 0,22, MeOH).

Ή-ΗΜΚ (CDCfe): ö - 0,78-1,10 (3.9H, m), 1,2-1,84 (15H, m), 2,64 (SR q, >7,3 Hz), 2,7-3,14 (20H, m), 4,01 (4H, t, 7-6,2 Hz), 4,47 (IH, m), 5,08 {IR q, >7,0 Hz), 5,17 (ÍR dd, 3-5,4, 9,7 Hz), 5,28-5,68 (5R m), 6,81 (4R d, .6-8,5 Hz), 7,13 (4H, d, > 8,5 Hz).

MS (SIMS); U79(M-M).

CikteíMeLet^Lae-M-eLea-OMorCjBgHgö^Pfelnch (venvűlet ködszáma: PFI022^266)

296 mg ciklojAíeLeu-Lae-MeI,eu(ChzHHCH₂CHjO)PhLaej₂ 5 ml etanoiban felvett oldatához 0,3 ml 2n sósavat adunk, és 30 mg 10 tömsg% Pd/szén katalizátor jelenlétében 2,5 órán keresztül hidrogén atmoszférában keverietjük. A katalizátort kiszűrjük, és a. szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 180 rng káhnm-karbonátet, 40 mg nátrium-jodidoi és 0,07 ml bisz(bróm~etil-éter)-t adunk. A kapott reakcióelegyet 5 ml DMF-ben oldjuk; majd S órán keresztül 80 °C hőmérsékleten keverietjük. Ezután hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd 30 ml vízzel hígítjuk. Az elegyet először 50, majd 20 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A. maradékot szillkagéllei töltött oszlopon klorofortu/meíanol 20:1 ϊ ,*z

5»

- 46 eleggyei eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 181 mg: cim szerinti vegyületet kapunk fehérpor formájában, [a]o ~ ~84,3^y(c - 0,19, MeQH) ⁵ H-NMR (CDCb): δ - 0,70-1,10 (27H, m), 1,2-2,0 (15H, m), 2,57 (SH, t, > 4,5 Hz), 2,7-3,15 (20H, m), 3,73 (8H, t, >4,5 Hz), 4,07 (4H, t, >5,0 Hz), 4,47 (IH, m), 5,07 (IH, q, >7,0 Hz), 528 (IH, dd, 3-5,5, 10,0 Hz), 5,30-5,66 (5H, m), 0,81 (4H, d, >8,4 Hz), 72 4 (4H, dd, >8,4 Hz).

MS (SiMS): 1207 (M3-1).

MMdszámay

ΡΠ 022-330)

500 mg P-F1Ö22 Η H) ml aceton és I ml DMF elegyében felvett oldatához 352 mg kálium-karbonátot, 442 mg 3-ki6r-motd-5-Ízobutíi-2,2,4-oxadiazoh. és 382 mg náirinm-jodídot adunk. A kapott reakciöelegyt 24 órán keresztül szobahőmérsékleten, majd 31 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten reagáltatjuk. Ezután 50 ml etil-aeetáttal és 50 mí vízzel lugiquk, és a fizi sokat szétválasztjuk. A -szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot szilíkagéllel töltött oszlopon klorofonn/etíbacetát 2:1-12 eleggyei elnálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 467 mg (72,8 %) cím szerinti vegyületet. kapunk fehér por formájában.

(a]r> - -78,1^£; (c - 0,11, MeOH).

NMR (CDCb): δ - 0,80-1,05 (33H, m, Ő-€H₃(MeLeu), Ü~C%(tac), CH(CH₃)CH₂CH₃(izobutíl)), 1,36-1,41 <9H, m, 3-CH₃(Lao), CH(CH₃)CH₂CH₅(izobutil)), í ,49-2,01 (26H, m, P-CH₂, v-CH(MeLeu), CH(CH₃)C%CHXizobutiI», 2,63-3,03 (12H, m, NMe), 4,45-5,02 (8H, m, ct-CH), 5,13 (4H, s, ÖCH?), 6,93, 7,16 (egyenként 2H, egyenként d, egyenként >0,77, aromás), 6,94, 7,17 (egyenként 2H, egyenként d, egyenként »,67, aromás).

MS (FAB): 1257 (M-H).

ÍMeLen~I^e-MyLen^(3-(S-{2,6-<iriluor-fenil3-H2,4-ozadiazolH)- tnetnzí)h (vegyűlet kónszáma: FF 1.02-331)

2.51 mg PF1022 H, 171 mg kálium-karbonát, 103 mg náírinm-jodid, 358 mg 3-(5-(2,6-dífíuor-fenil)-l,2,4~oxadiazoíil)-mebí-klorid és 6 ml -eceten elegyét 64 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 50 ml etii-acetáttal hígítjuk, 30 ml víz és 1 ml 2» sósav eíegyével, majd 30 ml vizes telített nátriam-klorid. oldattal mossuk, és vízmentes nátríum-szulíáton szárítjuk. A száraz oldatot -csökkentett nyomáson bepároljuk, és -a maradékot szilikagélíel töltött oszlopon kloroform/etíl-aeetát 10:1-1:1 eleggyel duóivá kromatográfiásan tisztítjuk. így 311 mg cím szerinti vegyületet kapunk, [aj_D = -84,4°(e -0,11, MeOH).

Ή-NMR (CDCb): δ - 0,70-1,08 (27H, m), 1,2-1,84 (ISH, m), 2,7-3,2 (16H, m), 4,48 (IH, ml 5,02-5,72 (1111, m), 0,86-7,36 (ί 211, m), 7,58 (2H, tt, 3-5,9, 8,2 Hz).

MS (FAB): 1369 (M+l).

ClkfoíMeí.,en~Lae-MeLeu-(tetrabdiro-farfuríl-oxO-Fbí.ac j? (vegyület kódszáma:

150 mg PF1Ö22 H 3 ml THF-ben felvett oldatához jeges hűtés közben 0,15 mi teírahidm-ferforil-alkoholt, 281 mg trifenil-foszfint és ö,17 ml DEAD-t adunk. A kapott reakcióelegyeí 3,5 őrén keresztül szobahőmérsékleten, majd 3 érán keresztül 50 ^ÖC hőmérsékleten, végül 1.6 órán -keresztül ismét szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot izopropil-éterben felvesszük, a kivált tófoníl-foszfin-oxídoí kiszűrjük, és. a. szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot preparatív reverz fázisú folyadékkromatográSásan tisztítva 62 mg (35,3 %)· cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában.

[«],<>-- -91 .,M (c - 0,11, MeOH),

NMR (CDCh); δ - 0,80-1,46 (27H, m, S-CH₃ (W, β-CHj (I..uc))_:, 1,35-1,46 <3H, m, β~Ο%. (Lac)), 1,49-2,11 (16H, m, tetrahídro-furfml-4-CH₂, β~€%, y-CH(Len)), 2,73-3,02 (12H, m, NMe), 3,04-3,08 (411, m, P-CHj, tetrahidro-.fur&ril-oxijPíiLac))» 3,79-4,32 (14H, m, tebalüdro-.f«rffml-2_s.3,5-CH_3>OCH2CH(tetrahi<horínríurí.l^X 4,67-5,65 (8H, m, a-CH), 6,83. 7,12 (egyenként 211, egyenként d, egyenként 3-0,77, aromás- (tetrahidro-íúrfuríl-oxí).PhLac)), 6,84, 7,14 (egyenként 2H, egyenként d, egyenként J~0,67, aromás (temahidro-furftMl-oxijlOtLac)).

MS (FAB): .1149 (M+l).

42. példa

300 mg FF.1022 H 6 ml acetonban felvett oldatához 787 mg 2-pikoHI-klorid 12 ml DMF-ben felvett oldatát, 500 mg cézium-karbonátot és 87 mg nátrium-jodidüt adunk. A reak♦ * · φ * ν Φ ♦ » * Φ * Φ *·♦.« * * ν Φ φ φ ♦ χ ♦Φ ΦΦ φχφ φφ

- 48 ciöelegyet 2 órán keresztül refiuxáljuk, majd 17 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertekjük. Ezután 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, egyenként 50 ml 10 tömeg% vizes nátrium-klorid oldattal, majd 5 tőmeg% vizes nátriuru-szulfit oldattal mossuk, és vízmentes nragnézium-szdfáton szárítjuk. Az oldószert csökkented nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon klorofemi/etíhaeetát 5:1 eleggyel, majd etil-acetáttal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 175 mg (5(1 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában.

íajo - -52,6“ (c - 0,12, MeOH).

NMR (CDCls): Ó - 0,80-0,96 (24H, m, > CB₃(l.eu)),_: 1,02 <3H, t, >1,4, β-CHs (Laci), 1,38 <3H, m, β-€Η₃ (Lae)), 1,50-1,83 (12H, m, β-Ο1₂, y-CH(Leu)), 2,73-3,01 (Í2H, m, NMe), 3,0.2-3,09 (4H, m, p-CH₂(Pbtac)), 4,45-5,65 <8H, m, «-CH>, 5,17 (4B, s, OCH2<2-píkolil--oxi)), 6,91, 7,15 (egyenként 4H, egyenként d, egyenként JM},73, aromás ((2-pikofil-oxÍ)Ph-Lac), 7,21-7,27 (2H, m, aromás (2~plkolfi)), 7,47-7,52 (2H, m, aromás(2-pikoiil)), 7,68-7,77(2¾ m, aromás(2-pikoii1)), 8,59-8,61 (2H, m, aromás(2-pikolil)).

MS (FAB): 1163 (M+l).

400 mg PF1022 H 8 mi aeetonban felvett oldatához 563 mg kálium-karbonátot, ól 1 mg nátrámj-jodidot és 655 mg 3-klór-ra.efil-5~izopropíl-l»2,4~exadíazolt adunk. A kapott reakcióelegyet 48 órán keresztül 40 *C hőmérsékleten keveríetjök, majd az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetát es víz elegyében felvesszük. A szerves fázist magnézium-szulfáton -szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan, majd ODS alkalmazásával preparatív reverz felső folyadékkromatográfiásán tisztítva 137 mg (27,3 %) cím szerinti vegyületet kapunk.

[ajo - -88,6_O (c ~ 0,1, MeOH).

NMR (CDCls): 6 - 0,814,04 (24H, m, 6-CH₃(MeLeu), 1,43 (12H, d, J-7,0, CB₃6zopropil),

1,35-1,75 (l&H, m, p-CH₃(tae, p-CH₂(MeLen),. y-CH(Meteu)), 2,72-3,08 (16H, m, N-Mc<Meteu), p-CH₂(Phtac)), 3,26 <2H, m, CB(izopropií)), 4,50, 5,02-5,70 (8H, m, a~H(MeLen,Lae,PirLae)), 5,11 <4H, s, OCH₃), 6,91-6,96 (2H, m, aromás), 7,15-7,19 (?H, ra, aromás).

MS (FAB): 1229 (MM).

44. példa

409 mg FF1022 H 8 ml aceton és 4 ml DMF ©legyében felvett oldatához 563 mg kálium-karbonátot, 611 mg nátríum-jodídot és 818 mg 3-klör-ntetíb5-ciklohexíM,2,4-oxadiazolt adunk. A reakeióelegyet 48 órán keresztül 40 X hőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot ettl-acetáí és víz elegyében felvesszük, es a szerves fázist magnézínm-szulfaton szántjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot szilikagéien kromatográfiásan, majd ODS alkalmazásával preparatív reverz fázisú folyadékkromatográfiásán tisztítva 135 mg (25 %) cim szerinti vegyületet. kapunk, («fe - -62,r (c - 0,21, MeOH).

NMR (CDCb): 6 - 0,91-1,15 (24H, m, ő-CH'₃<Me.Leu)), 1,30-2,25 (38H, m, β-CHXLac), β-CHfeMeLen), y-CH(MeLeu), (í3H₂}₅(cAlohexil}>, 2,50-3,25 (18H, m, H-Me(Meteu), p~CH₂(Fhlmc), CH(ciklofeexil)), 4,20, 4,50, 5,35-5,75 (SH, m, a~CH(MeLeu, Lac,PhLae)), 5,12(4H, s, OCH₂), 6,95-7,05 (214, m, aromás), 7,23-7,27 (714, m, aromás).

MS (FAB): 1309 (MAI).

JAegyüfet

1.5,2 g L-p-nitröfenil~alanin-monohidrát 230 ml víz, 230 ml 1,4-dioxán és 230 ml ecetsav elegy ében felvett oldatához 4,58 g nátrium-nitrit vizes oldatát adjuk négy egyenlő részben 30 perc alatt és 10 X alatti hőmérsékleten. A kapott elegyet 39 percen keresztül ezen a hómérsékíéten reagáltatok, majd az 1,4-dioxánt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot jeges hűtés közben és In .sósavval pH ~ 1,0 értékre állítjuk, és 500 ml etíí-aeetáttal extraháljuk. Az extraktumot 500 ml 20 íomeg% vizes nátrium-klorid oldattál mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároíjuk.

A. maradékot 150 ml 90 % vizes metanolban oldjuk, és jeges hűtés közben és 2n vizes nátrium-hidroxid oldattal pH -- 12 értékre állítjuk.. Egy ólán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd jeges hűtés közben és In sósavval pH = 7,0 értékre állítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 300 ml vízben oldjuk, és jeges hűtés közben és In sósavval pH = 2,0 értékre állítjuk.. Ezután 450 ml eífi-aeeíáttal extrahábuk, az exiraktumot 450 ml. 10 tömeg% vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnéziom-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároíjuk. Így 19,7 g cím szerinti vegyületet kapunk nyerstermék formájában, amely sárga olaj. A tennék további tisztítás nélkül a következő lépesben felhasználható.

NMR (CD5OD): ö - 2,99-3,31 (2H, m, p-Otek 4,391H, m, a-CH), 7,84 (4H, dd, >17,4, 9,0, aromás).

10,7 g H-L-(O?N)FhLac~OH 215 ml metanolban felvett oldatához jeges hűtés közben 7,4 ml tiend-kloridot adunk. A reakciőelegyet 45 percen keresztül szobahőmérsékleten reagáltatjuk, majd jeges hűtés közben és 2n vizes nátrimn-lúdroxid oldattal pH ~ 7,0 értékre állítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot 450 ml etil-acetátban oldjuk, kétszer 450 ml vízzel mossuk, és vízmentes magnézámr-szulíáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot sztiikagéílel töltött oszlopon toluol.fetil-acetát 6:1 iérfogatarányá eleggyel eínálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 9,59 g (a p-rútrofonil-alauínm vonatkoztatva 74,2 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok formájában. (a]_n - -6-,79⁰ (c - 0,22, MeOH).

NMR (CDO₃): 6 - 2,97 (ÍH, d, >0,5, OH), 3,16 (2H, ddd, >0,4, 0,7,- M, 4,9, p-C%), 3,80 (3H, s, COOMe), 4,49 (IH, dí, > 0,5,0,7, α-CH), 7J7 (4H, dd, >0,8, 20,4, aromás.

(3)

9,59 g H-L-({>2.N)PhlAC-OMe 192 ml metanolhon és nitrogén atmoszférában fel vett oldatához 966 mg 10 tömeg% Fd/szén katalizátort és 0,2 ml ecetsavat adunk. A reakciőelegyet 5 órán keresztül légköri nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így nyerstermékként 8,3 7 g cte szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok formájában. A terméket további tisztítás- nélkül a következő lépésben felhasználjak. NMR (CDClj): δ - 2,93 (2H, ddd, »6, 0,7, 1,4, 3,9, β-€Η> 3,27 (2H, bs, NH₂), 3,74 <3H, s, COOMe), 4,37 (Hl, dd, >0,4,ÖA a-CH), 6,79 (4H, dd,>0,8,10,0,aromás).

8,30 g H-L-fHíNjPhLae-OMe 83 ml In sósavban felvett oldatához jeges hűtés közben 3,42 g nátrium-nitrii vizes oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 30 percen keresztül reagáltatva az amlno-vegyületet a megfelelő diazönlumsóvá alakítjuk. Az elegyet ezután lö íömeg% vizes kálium-karbonát oldattal pH ~ 6,5 értékre állítjuk. Ettől elkülönítve 8,86 g réz-klorideí szuszpendálnnk 35 ml vízben, és a szuszpenziőhoz jeges hűtés közben 11,36 g káliuru-cíaníd vizes oldatát csepegtetjük. Az elegyet 3 órán keresztül kevertetjük, majd a kapott réz-cíanid oldathoz hozzáadjuk a fenti díazóniumsó oldatát (pH -- 6,5), és 83 mi etü-acetáttal hígítjuk. Az elegyet két órán keresztül szobahőmérsékleten reagáltalak.

- 51 A reakeióelegyet ezután szűrjük, a szödetet 200 ml etíl-acetáttal hígítjuk, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist 8ÖÖ mi vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon foluol/eiil-aeetáí 3:1 térfogatarányú eieggyel eiuálva kromatográfiásan tisztítjuk.. így 4,53 g (50,í) %) dm szerinti vegyületet kapunk sárga olaj formájában.

NMR (CDCb): § - 2,91 (IH, d, >0,5,OH), 3,10 (20, ddd, >0,4, 0,7, 1A 5,0, β-ΟΗ₂), 3,79 <3B, s, COOMe), 4,47 (IH, dt, >0,7, 0,5, a-CH), 7,47 <4H, dd, >0,8,6,6, aromás).

(7)

4,25 g H-L~(NC)Phl.,ac-OMe 42,5 ml metanolban felvett oldatához 7,05 ml 30 tömeg%-os vizes hidrogén-petoxid oldatot és 4,33 ml trietilamint adunk jeges kötés közben, A reakciőélegyet 2 órán keresztül jeges hűtés mellett kevertetjük, majd további kétszer 4,7 ml 30 tőmeg%~os vizes hidrogén-peroxid oldatot adunk hozzá. 3 órás időközökben, végül a reakcióelegyet 18 órán keresztül reagáltatok. Ezután In sósavval. pH ^:::: 6,9 értékre állítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így cím szerinti vegyületet. kapunk fehér kristályok formájában. A nyersterméket további tisztítás nélkül a következő lépésben felhasználjuk,.

NMR (CDCb): S - 3,04 (2H, ddd, >0,5, 0,8, 1,4, 4,3, β~€Η₂), 3,69 (3H, s, COOMe), 4,40 (IH, dd, >0,5,0,8, a-CH), 7,56 (4H, dd, >0,8, 1.2,4, aromás).

4,6.3 g H-L-CNHjCOlFhLac-OMe 93 ml aceton és 46 ml víz elegyében felvett oldatához jeges hűtés közben 31 ml In vizes nátrium-hídroxíd oldatot adunk. A reakeióelegyet 15 órán keresztül jeges hűtés mellett reagáltatjuk, majd 1 n sósavval pH ^:::: 7 értékre állítjuk, és az oldószert csökkenteti nyomáson eltávolítjuk. így nyerstermékként cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok formájában. A termék további tisztítás nélkül a következő lépésben felhasználható.

(7)

4,34 g H-L-tNHjCOjPhLae-OH 90 ml DMSO-ban felvett oldatához 4,9 ml benzil-bromidot és 8,6 g kálium-karbonátot adunk. A reakeióelegyet 3 órán keresztül 40 ^ÖC hőmérsékleten reagáltatjuk, majd további 2,5 ml bsnzil-bromidot és 4,3 g kálium-karbonátot adunk hozzá,, és további 1 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten reagáltatjuk.

Ezután 400 ml etíl-acetáttal hígítjuk, 400 ml vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk.. Áz oldószert csökkentett nyomáson eltávolitjük, és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kloroform/metanol 20; 1 térfogatarányú eieggyel eiuálva kromatográfiásan tisztítjuk. Így 6,26 g (a H-L~(NC)PhLae~öMe vegyidéire számolva 99 %) cím szerinti vegyületeí kapunk fehér kristályok formájában.

- 52 (α]Η = -19,1ο <c - 0,21, MeOH).

NMR (CD3OD): § - 3,04 (2H, ddd, J-0,5, 0,7, 1,4, 2, β-ΗΗ?), 4,44 (Hl dd, >0,6, 0,8, íx-CB), 5,11 (2H, s, CÖOCIBPh), .7,25-7,33 <7B, m, aromás), 7,74 (2H, d, >0,8, aromás).

490 mg 'H^NHjCOjPhLae-OBn 12,3 ml THF-ben felvett oldalához 442 mg Roc-Melxu-OH-t és 515 mg trifenil-foszfint adunk. Ezután 0,31 ml DEAD-t csepegtetünk hozzá, és az elegyel 1 órán keresztül szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot 50 ml etü-aeetáthím oldjuk. Az oldatot egymás után és egyenként 5(1 ml vízzel, 5 tömeg% vizes káhumdúdrogén-szultat oldattal, 7 tÖmeg% vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 20 tó.még%· vizes nátrium-kloríd oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert' csökkenteti nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kloroíorm/ebi-acatáí 5:1 téífogatarányú eleggyel eluáíva kromatográfiásan tisztítjuk. így 594 mg (68,8 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok formájában.

NMR (CD3OD); 8 - 0,89 (ÓH, m, ö-CH₃ (MeLeu)), 1,41,1,48 (9H, 2s, Boci, 1,48-1,57 (2H, m, p-CFh (MeLeu)), 2,59 (3H, s, NMe{Meíeu)), 3,19-3,26 (2H, m, β-Ο% (PfeLac)), 4,08-4,18 (IH, m, a-CH(MeLeu)), 5,Π (2H, m, COOCH₂Pfe), 5,34 (IH, m, a-CH(PbLac)), 7,25-7,36 (7H, m, aromás), 7,79 (2H, d, >0,7, -aromás).

(?)

535 mg Boc-Meí..ei5-(NH?C())PhLac-OBn 5,35 ml jéghideg trifiuor-ecetsavban. felvett oldatát 3 órán keresztül jeges hűtés mellett keverietjük. Az oldószert, csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a triíluor-eeetsav maradék menynyiségét toluoílal végzett azeotrop deszíillálással eltávolítjuk. A maradékot 50 mi etíl-acetáthas· oldjuk, és az oldatot egymás, után és egyenként 50 ml 7 lömeg% vizes nátrinm-hldtogén-fcirbonáí oldattal és 20 tömeg% vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkenteti nyomáson eltávolltva nyerstermékként 387 mg (89,8 %) cím szerinti vegyüleíet kapunk olaj formájában. A termék további tisztítás nélkül a következő lépésben felhasználható. M® (CDjOD): δ - 0,47 (ÓH, sx2, ÓH, ó-€H₃(Meteu)), 1,33 (2H, m, p-CB₂(MeEea)), 2,14 (3H, s, NMe), 3,12-3,20 (2B, m, p-CH₂(Phlme)), 3,30-3,67 (IH, m, IH, a-CH (MeLeu)), 5,16 <2H, s, CCXXIftPh), 5,37 (Hl, dd, >0,4, 1,9, a-CH(PhLac>), 7,29-7,35 (7H, m, aromás), 7,82 (2H, d, >0,8, aromás).

(7 *«« X » ♦ ♦ X * «

2,64 g Boe-MeLeu-Lae-OH 53 ml metílén-klorídban felvett oldatához '3,42 g H-MeLeu~(NFh€O}Phi..ae~f}Bn-t adunk. A reakcióelegyhez jeges hűtés közben 3,6 ml düzopropil-ráll-amint és 2,65 g N,N-bisz(2-oxo~3~öX3zohdinii)-íbszfinsav-klondot (BÖP-C1) adunk. A reakcióelegycl jeges hűtés közben 24 órán keresztül reagáltatjuk, majd az oldószert eitávoiitjuL és a maradékot 200 ml ettl-aceíátban oldjuk. Az oldatot 2ÖÖ ml 5 tömeg% vizes kálium-hídrogén-szulfáí oldattal, majd 200 ml 20 tömeg% vizes nátríum-klorid oldattal mossuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szillkagéllel töltött oszlopon kloroform/mctanol 30; 1 térfogatarányú eleggyei eluálva. kromatográfiásan tisztítjuk, így 55,18 g (89,1 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában.

[a}₀ - -28,7° (c - 0,21, MeOH).

NMR (CDCb): δ =- 0,83-0,93 (12H, m, Ó~€B₃(MeLeu)), 0,83-1,4? (12H, m, Boo, β-CHsCLae}}, 1,60-1,77 (4H, m, P-CHsCMeLen)), 2,82,2,85 (egyenként 3H, egyenként s,

NMe), 2,20 (d, 2H, >0,ó, p~CH>(PhLac}), 4,30-5,37 (m, ÓH, <x-CH(MeLeu,Lae,PhLae),

COOClHsPh), 7,18-7,38 (7H, m, aromás), 7,72 (2H, d_s J~ 0,8, aromás). ű 1}

3,1 g Boc-MeLen-tae-MeLeu-(NB?CO)Ph.Lae-O8n 15,5 ml mefilén-kloridban felveti oldatához jeges hűtés közben 9,3 ml irifíuor-eceisavat adunk. A reakcióelegyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten reagáltatjuk, majd az. oldószert és a trilluor-eeetsavaí csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradék TFA-t toiuollal végzett azeotropos deszfillálással eltávolítjuk. A maradékot 200 ml etil-aeetáton oldjuk, és az oldatot 200 ml 7 tőmeg% vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 200 ml 20 tomegrf vizes nátrimn-klorid oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A2 oldószert csökkentett nyomáson eltávohiva nyerstermékként 2,62 g (97,9 %) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában. A termék további tisztítás nélkül a következő lépésben felhasználható.

1,07 g Boc-MeLeu-Lse-MeLeu~FhLac-ÖH és 1,06 g B-MeLeu-Lae-MeLeu-(NIBCÖjFhLae-OBn 2ö ml meiiién-kioridhan felvett oldatához jeges hűtés közben 0,6 ml dlizoproplbedl-amint és 0,52 g BOP-CI-t adunk. A reakcióelegyet jeges hűtés mellett. 2 órán keresztül reagáltatjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot 100 ml etíl-aceíátban oldjuk. Az oldatot .100 ml 20 tömegek vizes nátrium-kioríd oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, Áz oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot sziitkagéllel töltött oszlopon kloroform/meianol 40:1 térfögatarányó eleggyei kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,68 g (82,2 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában.

[α]_δ· - -39,5° íc - 0,11, MeOH).

NMR (CDCI?): δ ·« 0,78-0,97 (24H, m, S-CHj(MeLen)), 1,43 (9H, s, 9B, Boe), 1,14-1,73 (8H, m, ^-CHaCMeLeu)), 2,68, 2,79,2,83, 2,88 (egyenként s, egyenként 3H, NMe), 2,76-3,74 (4H, m, β-Clfe (PhLae)), 4,76-5,60 (1 OH, m, α-CH (MeLen, Lae, PhLae), CfXXTBPhk 7,21-7,76 (14H, m, aromás).

C 51 H-Maí

1,6 g Boc-MoLeu-í,ao-MeLeu-PhLac-MeLen-Lae-Mcl..eu-(NB2CO)PhLac~OBo 8,0 ml motílén-kloridban felvett oldatához jeges, hűtés közben 4,8 ml triíluor-ecetsavat aduk, majd 30 percen keresztül szobahőmérsékleten reagáitatjuk. Az oldószert és a TFA-t csökkentett nyomáson ekávolltjuk, és a maradék TFA-t toluollal. végzett azeotropos desztillálással eltávolítjuk, A maradékot 150 ml etil-acetátban oldjuk, 150 ml 7 tömsg% vizes náttíum-hídrogén-karbonát oldattal és 150 ml 20 tőmegH vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert, csökkentett nyomáson eltávolitva nyerstermékként 1,59 g (100 %) cím szerinti, vegyűietet kapónk olaj formájában. A termék további tisztítás nélkül a következő termékben felhasználható-..

NMR (CDCI.?): Ó - 0,80-0,98 (24B, m, Ő-CH₃(McLeu)), 1,34-1,53 (6H, s, CH₃(Lac)), 1,14•2,05 (8H, m, β-CB? (MeLeu)), 2,41, 2,73, 2,87, 2,95 (egyenként 4H, egyenként s,

NMe), 2,61-3,34 (4H, m, p-CH?(Phkac)), 5,05-5,47 (WH, m, a-CH(MeLe»,Lac,PhLac), CÖOCTLPh), 7,22-7,38 (I2H, rm aromás), 7,73 (2H, d, 3=0,8, aromás).

1,46 g B-.MeLeu-Lac~MeLeu-PbI.ae-Mef..eu-Lac-MeLem(NHj.COjPhLae-OBn 30 ml metanolban fölvett oldatához 146 mg 10 tömeg% Pd/aktív szén katalizátort és 0,1 ml ecetsavat adunk nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet légköri nyomáson és 1 órán keresztül hidrogénezzük, majd a katalizátort kiszűrjük, és a szörletet. csökkentett nyomáson bepároljuk. így 1,25 g (93,6 %) cím szerinti vegyűietet kapunk olaj formájában. A tennék további tisztítás nélkül a következő lépésben felhasználható.

NMR (CDCb): Ó = 0,86-1,02 (27B, m, 0-CH?(Lae), p-CH₃(MéUn), 1,29-1,72 <1 IH,. m, β-CH₃.(Lac), (LCH?(MeLeu)), 2,40-2,52 (3H, NMe), 2,77-3,21 (13H, m, NMe, β~CH₂(Phtac)), 5,02-5,51 (SH, m, a~CH(MeLen,Lac,Pblme)>, 7,21-7,78 (9H,m, aromás), fi ÍL QMXfecfe · 5 5

1,24 g H-MeU^Lac~MeI.eu-PhLac-MéUu-tac-Metea-(NH₂CO)Phtac-OH 174 ml THF-ben felvett oldatához kevertetés közben Ö..83 g 1-hidroxl-benzoíriazolt és 0,54 rnl N-meíii-morfolint adunk. A reakcióeíegyhez 0,52 g Ktium-kloríd, 0,72 g .nátrium-klorid, 0,92 g kálium-klorid. 2,07 g eézhrnnkioríd, 2.35 g 1-(3-0ΰηοί5ΐ-8ΐηίηο-ρΓορ11)~3~Ηί1-Ε305θάι^ίό~ -hidrokiorid, 1120 ml THF és 320 mi DMF elegyét adagoljuk. A kapott reakeióelegyet 18 órán. keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük.

Az oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot 120 ml etil-aeetáthan oldjak. Az oldatot egyenként 120 ml 5 tőmeg% vizes kálium-hidrogén-szulfát oldattak 7 tömeg/o vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 5 tömeg% vizes nátrium - klorid oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítj uk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a. maradékot szilikagéliel töltött oszlopon etil-acetáttal elválva kromatográfiásan tisztítjuk, Így 0,77 g (63,3 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában.

[ofe = -78,4* (e — 0,14, MeOH).

NMR (CDCb): 8 - 0,69-1,04 (27H, m, b-Cfb(Lac), Ó-CFh (MeLeu)k 1,23-1,41 (311, m,

CHs(Lac)), 1,44-1,84 (SH, m, p-CH₂(MeLeu)), 2,62-3,08 (I2H, m, NMe), 3,10-3,24 (4'H, m, p-CH₂(PhLac)), 4,45-5,79 <8H, m, a-CH(MeLeu, Lac, PhLae)), 7,25-7,34 (7H, m, aromás), 7,79 (211, d, 3=0,8, aromás).

46. példa f 0 6«oMA£e«~A;_?Í>A^

1,8 g .Boc-Mel,eu-Lac~Melz;u-(Nlb(lO)Phl^ac-OBn 36 mi metanolban íeivett -oldatához 1,18 g 10 tömeg% Pd/aktív szén katalizátort és 0,1 ml ecetsavat adunk nitrogén atmoszférában. A reakeióelegyet légköri nyomáson és 2,5 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrieiet csökkentett nyomáson bepároÍjuk. Így nyerstermékként. 1,53 g (99,1 %) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában. A tennék további tisztítás nélkül a következő lépésben felhasználható.

(2) őA&ós

1,56 g Boc-Mel.en-L&c-MeLe.u-fNHsCOjPi'iLac-OH és 1,53 g MeLeu-Lac-MeLeu-(NHjCOjPhLg^-OBn 31. ml meíilén-kioridban felvett oldatához jeges hűtés közben 0,85 ml diizopropií-etil-amiut és 0,96 g BOP-Cl-t adunk. A. reakeióelegyet jeges hűtés közben 6 órán keresztül reagáltaíjuk. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot

200 ml etil-acetátban oldjuk. A kapott oldatot egymás után egyenként 200 ml 5 tömeg% vizes . Ϊ :, ·, »* «.y

- 56 kálium-hidrogétoszulfát oldattak 7 tömeg% vizes uátríum-hidTOgéu^karhouát oldattal és 20 íomeg% vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes magiréziuTU-sznlfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot sztlikagélle! töltött oszlopon kloroform/metanol 30:1 térfogatarányű eleggyel eluáha kromatográfiásan tisztítjuk, így 1,92 g (73,1 %) cím szerinti vegyüíetet kapunk fehér por formájában.

[«b - -37.9° (c - 0,10, MeOH).

NMR (CDCI.?): δ ^::: 0,70-0,85 Í24H, m, p~CH₃(Iuc), β-€Η₃· (MeLeu)), 1,18-1,86 (1 IH, m, β~C%(tac), β-CH? (MeLeu)), 2,08-3,15 (16H, m,NMe, 0-CH<liLae)), 5,03-5,32 (10H, m, «-CH (MeLeu,Lac,PbLac), COOCfb), 7,0-7,70 (13H, m, aromás),

1,8 g Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CÖ)PhLaC'Metm-Lac-Meíxu-(NH2C<))PbLnC“

-OBn 9 túl metilén-kloridban felvett oldatához jeges hűtés közben .5,4 ml TFA-t adunk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten reagábatjuk, majd az oldószert és atrífluor-eeetsavat csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradék rtifluor-eeetsavat tofoollal végzett azeotrop désztiUálássaí eltávolítjuk. A maradékot 20Ö ml etil-aceíátban oldjuk, és az oldatot 200 ml 7 tömeg% vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 200 ml 20 tömeg'% vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes magxfozinm-sznlfáton szárítják. Az oldószert csökkentett nyomáson eitávolítva nyerstermékként 1,64 g (99 %) dm szerinti vegyüíetet kapunk olaj formájában. A tennék további tisztítás nélkül a következő lépésben felhasználható·.

1,63 gH-MeI.e.n-Lac-MeLeu-(NH2CÖ)Phíztc-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH₂CO)PbFzrc-ÖBn ml metanolban felvett oldatához nitrogén atmoszférában 163 mg l ö tömeg% Pd/aktiv szén katalizátort és ö,2 ml ecetsavat adunk. A reaakeióelegyeí légköri nyomáson 2,5 órán keresztül hidrogénezzük, A katalizátort kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így nyerstermékként 1,44 g (95,9 %) cím szerinti vegyüíetet kapunk olaj formájában. A termék további tisztítás nélkül a következő lépésben felhasználható.

g H-MeLeu-;Lac-tMéLeu-.(NH2CO)Phí^c-Mel^i-üm-MeLeu(NH2CO)PhLac-OH

202 ml THF-ben felvett oldatához. 0,92 g 1 -lüdroxi-beuzoíriazol és 0,6 ml N-metil-morfolin elegyét adjuk. A reakcióelegyet kevertetjük, majd 0,58 g litium-kloridot, 0,80 g nátrium-klorídoi, 1,02 g kálium-klorídot, :2,30 g cézium-klcrídot, 2,62 g l-(3~dímetll-aminö-propil)~3~

-etil-karbodiímiá-hídrokloridot, 1,31 ml THP-t és 37,5 ml FIMF-t adunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük.

-5 ΑΝ Ν * ?

Ezután csökkentett nyomáson bepároijuk, a maradékot 150 ml etíl-aeetátban oldjuk, és egymás után egyenként 150 ml 5 tömeg% vizes kálium-hidrogén··szulfát oldattal, 7 tömeg% vizes nátriunt-hidrogén-karhonát oldattal, és 20 tőmeg% vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, Az. oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, es a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kloroform/metanol 10:1 térfogatarányű eíeggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,93 g (65,4 %) cím szerinti vegyületet kapunk: fehér por formájában.

íctfo = -75,4° (c - 0,11, MeOH).

NMR (CDCb); ö - 0,56-1,04 (27H, m, p-CHjflac), Ő-CH₃ (MeLeu)), 1,41 (3H, m, β-CHgLac}), 1,25-1,80 (8H, m, p-CH₂(Mekeu)}, 2,79, 2,82, 2,86, 3,07 (12H, egyenként s,

NMe), 3,12-3,27 <4H, m, p-CH_;(PliLac)), 4,45-5,71 (8H, m, α-CH (MeLeu,Lac,FhLac)), 5,91, 6,31 (egyenként IH, egyenként bs, CÖNIF}), 7,30-7,81 <&B, m, aromás).

47, példa

COjLae^MeLeu-Lae-MéLen-PfeLael (vegyület kódszáma:

(1) 4,(12 g PF1022 és 9,15 g orto-perjődsav 8 ml szénietrsklorld, 8 ml acetonitril és 12 ml víz eiegyében felvett oldatához kevertetés közben 11,4 mg ruténium-biklorid-N-hidniíot adunk, és az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután további 9,10 g orto-pepődsavat adunk hozzá, további. 2,5 órán keresztül kevertetjük, és Ismét 9,12 g orto-perjődsavat adunk hozzá. A. kapott elegyet egy éjszakán' keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 5 ml dietíl-étert adunk hozzá vegyes hűtés közben, és 50 percen keresztül kevertetjük, Végül 30 ml kloroformmal és 3(1 ml vízzel hígítják, és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 3(1 ml klorofonmnal extraháljuk, és az egyesített kloroformos fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szílikagéílel töltött oszlopon klörofbtm/meíanol 20:1-8:1 eleggyei eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 2,85 g terméket kapunk, amely e két cím szerinti vegyület keveréke.

(21 0,95 g FE1022-045 kódszámú vegyület (lásd a 48. példát) 3 ml mefilén-klorídban felvett oldatához kevés vizet és 3 ml trifluor-eceísavat adunk, A reakcíóelegyet 3,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szllikagellei töltött oszlopon klorofómi/etíl-acetát lö: 1, majd kforofonn/meianol. 10:1 eleggyei eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 617 mg PFW22-Ö3Ö kódszámú vegyületet kapunk fehér por formájában, **Ίί

Emellett, '5,11 g PF 1.622-046 kódszámú vegyület (lásd a 48. példát) 100 ml metanolban felvett oldatához 248 mg 10 tömeg% Pd/szén katalizátort adunk, és az elegyet 24 órán keresztül hidrogén atmoszférában kevertetjük. A katalizátort kiszűrjük, és a szörletet csökkentett nyomáson hepároljuk. A maradékot, szílikagéilel töltött oszlopon, klorotorm/metanol 50:1-10:1 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 4,08 g FF 1022-031 kódszámú vegyületet kapunk fehér por tormájában.

PF7 022-630 kódkzdmú vegyfiféó

MS (FAB): 885 (M) [ajo--70,(4 (e - 04k MeOH) *H-NMR. (CDCh): ö ==== 0,78-1,10 (27H, m), 1,12-1,92 (15H, m), 2,3-3,3 (1811, m), 4,44-4,76 (IH, m), 5,02-5,96 <7H, m), 7,2-7,36 (5H, m).

MS(FÁB-r}:9í7<M+),

CIklof MeLeu-Lac-MeLeu-íChHg'h€:HOCÖ)Ph.l>ae1 ? (vegyület kádszáma: PFÍ 622 _és clklniMeLeu-Lae-MeLeu-fChHsHOIOCOFl.ae-Mei.en-l^c-Mel.en-PbLacl (vegyület kódszáma: PFÍ022-046)

2,85 g 47, példa (1) szerinti vegyületek 30 ml etil-aeetáthan felvett oldatához 45 perc alatt 1,52 g difénll-diazometán 15 ml ettl-aeeíátban felvett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 1,0 ml ecetsavval hígítjuk, és további 6 órán keresztül kevertetjük. Ezután egymás után egyenként 56 mi vizes telített nátrinnohídrogén-fcarinmái oldattal, 10 tömeg% vizes káiium-hidrogén-szuitát oldattal és vizes telített nátrium-klorld oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szántjuk. Áz oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szílikagéilel töltött oszlopon etíl-acetáí/n-hexán 1:3-1 :2 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,64 g és 0,23 g dm szerinti vegyületeket kanunk fehér por formájában.

[a]» --56# (c -0,11, MeOH).

^}H-NMR (CDíOD, KSCN adagolva): δ - 0,74-1,0 (24H, m), 1,22-2,0 (ÍSH, m), 2,86 (ÓH, s).

3,09 (6H, s), 2,86-3,20 (4H, m), 5,25-5,77 (8H, m>, 6,94 <2H, s), 7,23-7,45 (20H, tn). MS (FD): 1217 (MAI) .PEZ922-07Ó jórferimú 431102¾ [aj_ö - -74,Γ (c - 0,11, MeOH).

Ή-NMR (CDClj): ö =- 0,7-1,1 (27H, m), 1,2-2,0 Π5Η, m), 2,63-3,26 (16H, m), 4,36-4,52 (IH, ml 4,96-5,94 (7H, m), 6,81-6,90 (lH,m), 7,16-7,40 (15H,xn).

MS (FD): 1082 (M)

5,02 g alumínlum-klofidof adunk 3,5 rnl jéghideg acetil-kloridhoz nitrogén atmoszférában, majd az oldathoz intenzív kevertetek közben 2,0 g PF1Ö22 5 ml acetil-kloridban felveti oldatát csepegtetjük, A reakcióeíegyet 30 percen keresztül rofetxáijuk, majd szobahőmérsékletre hütjük, és a szilárd csapadékot 10 mi etil-acetát hozzáadásával feloldjak. A kapott teljes reakciód egyet 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, 80 ml hideg víz és 2 ml koncentrált sósav elegyével, 80 ml vízzel, kétszer 50 ml vizes telített nátóenotfidrogén-karbonái oldattal, majd 50 ml vizes telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szol fáton szárítjuk. Csökkentett nyomáson bepároijuk, és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon etií-acetát/hexán 1:1 eleggyel eluálva kromatográfiásan, majd ODS alkalmazásával preparatív reverz fázisú HPLC eljárással (eluens· 0,05 % TFA-t tartalmazó 75-70 % vizes acetonitril) tisztítjuk. így 200 mg PFW22-049 kódszámú vegyüíetet és 190 mg FF 1022-098 kódszámú vegyüíetet kapunk fehér por formájában. Ezenkívül feltárható 808 mg PF1022.

’H-Μ (CDCL): 6 - 0,7-1,08 (27H, m), 1,18-1,82 (15H, m), 2,56-3,28 (19H, m), 4,46 (IH, m), 5,0-5,76 <7H, m), 7,16-7,46 (7H, m), 7,8-7,92 (2H, m).

PP7622-69.9 kdr/tarbuti wgyúfe?,· ^!H-NMR (CDCfi): δ - 0,7-1,1 (27H, m), 1,16-2,02 (15H, m), 2,56-3,28 (22H, m), 4,47 <1H, m), 5,0-5,72 (7H,m), 7,2-7,5 (4H, m), 7,3-7,95 (4H, m).

101 mg 49. példa szerinti eíklo(MeLeu-Lac-MeLen-(CH3CÖ}PhLae-Mei.eU“Lac-Meiz;u~Phl..acj lö ml kloroformban felvett oldatához 0,07 ml 1,56 möi/1 koneentráciöjü, kloroformban felvett bróm oldatot és egy csepp 48 tómeg%-os hidrogén-bromidot csepegtetünk. A reakcióeíegyet 3,5 órán keresztül 25 ^&C hőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk, és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon etií-acetát/hexán 1:1 eleggyel eluálva kromatográfiásan tiszti tjük. Így 88,1 mg cím szerinti vegyüíetet kapunk.

β * ‘H-NMR (CDClj): 6 = 0,7-1,1 (27H, m), 1,2-1,8 (15H, m), 2,68-3,30 (16H, m>, 4,40 (2H, s), 4,46 (1H, m), 5,0-5,74 (7H, m), 7,14-7,44 (7H, m), 7,84-7,97 <2H, m).

51. példa lo

i.ae~f ,e«P’bLae-M ele» - L ac-MeLeu-Ph Laci

88,1 mg eikloiMeLen-Lae-MeLen-fBrCíECOjPhLae-MeLeu-Lae-MeLeu-PhLacj 8 ml acetonban felvett oldatához 2 ml 0,7 mél/1 hangyasav/nátrimn-fonníát pufferoldaíoí (pH = 4,2) adunk. A reakcióelegyet 90 percen keresztül 60 T hőmérsékleten kevertetjük, majd hagyjak szobahőmérsékletre hülni, 50 ml erii-scetáltzi hígítjuk, egymás után és egyenként 30 ml 10 tömeg% káíinm-hídrogén-szulfát oldattal, vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, és vizes tel ített nátrium-kíorid oldattal mossak, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva 82,5 mg cím szerinti vegyületet. kapunk. A kapott termék további tisztítás nélkül a következő lépésben felhasználható.

‘H-NMR (CDClj): δ = 0,7-1,06 (27H, ml 1,2-1,8 (15H, m), 2,68-3,30 (I6H, m), 4,46 (IH,

m), 5,40(2H, s), 5,0-5,72 (7H, m), 7,16-7,44 (7fí,m), 7,75-7,90 <2H,m), 8,28 (IH, s).

ClkioíMeLeu-Lae-Mel.en-ÍHÖCHsCOjPhLac-MeLen-l.ae-MeLeu-Phl.ael

82,5 mg cikk^Melxm-Lac-MeLeu-íHCOOCHsCOjPhLac-MeLeu-Lac-Mel^eu-PhLac}:

9,5 mí metanolban felvett oldatához 0,5 ml 2n sósavat adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül .szobahőmérsékleten kevertetjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. így 83,1 xng cím szerinti vegyületet kapunk, -amely további tisztítás nélkül a következő lépésben, felhasználható·.

Ή-NMR (CDC'b): δ -0,7-1,06 (27H, m>, 1,15-1,8 (I5H, m), 2,65-3,30 (I6H, m), 4,46 (IH, m), 4,84 (2H, s>, 5,0-5,74 (7H, m), 7,1-7,45 (7H, ro)> 7,75-7,90 (2H, m).

CikloíMeLen-Lac-MeLcu-íHÖCOlFhLac-Mel.eu-i^ac-Mel^en-Phí.acI (vegyület kódszáma: PFW22-24O

Ciklo(Mel^u-Uo-Me.í^u-(H<X3H₂CO)Phl^c-Me.Leu~tac-MeL€u-PhLac] 5 ml ΊΉΡ-ben felvett oldatához 174 mg nátríum-perjodátot és 1 -csepp vizet adunk. A reakcióelegyet 7 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, 30 ml 10 tőmeg% vizes nátrium-kíorid oldat és 2 ml 2n sósav elegyével mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Áz oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon klorofonn/metanol 50:1-50:2 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 71,1 mg cím szerinti vegyületet kapunk. fehér por formájában.

Ή-NMR (CDCb): § - 0,7-1,1 (27H, m), 1,17-1,82 (1SB, m), 2,68-3,32 (16H, m), 4,48 (IH, m), 5,0-5,73 (7H, m), 7,12-7,40 <711,1«), 7,95-8,07 (2H, m).

MS (SIMS); 993 (MM),

34. példa :OVPMae-MgLen-La.c-MeLeu-PbLacl

121 mg cikto[MeLeü~T^ac'-MeLe«-(HOCO)PhLac-M'sLm-Lac-.MeIueu-FhLacJ 4 ml m» idén-kloridban nitrogén atmoszféra alatt felveti oldatához 40 pl tnetil-ammt és 13 μί etil-klór-karbonátot adunk -15 43 hőmérsékleten. A reakeióeíegyet 10 percen keresztül keveríetjűk, majd 12 μΐ morfoiint adunk hozzá. Az eiegyet lassan szobahőmérsékletre melegítjük, és 30 percen keresztül kevertetjük. Ezután 10 ml 10 tömeg?·» vizes kálium-hidrogén-szulfát oldatot adunk hozzá, és 15 ml kloroformmal extraháljuk. A vizes fázist 10 ml klonotórmmal ismét extraháljuk, ős az egyesített szerves fázisokat .vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szüíkagéllel töltött oszlopon kiorofomütnetanol 80:1-20:1 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így ?5,g mg cím szerinti vegyűletet kapunk fehér por formájában.

[ah - -83,2° (c - 0,03, MeOH),

Ή-NMR (CDCb): S - 0,73-1,06 (27H, m), 1,10-1,85 (I5H, m), 2,65-3,24 (16H, m), 3,27-4,0 (813, hs), 4,47 (IH, m), 5,0-5,72 (7H, m), 7,16-7,40 (911, m).

MS-CSIMS): 1062 (MM).

55. néldn ,eu-Luc-MeLeu-<(CH0gNQ

Leu~Lac~ó gyület kódszáma: FI022-243)

150 mg ciklo[MeLe«-Lac -Me'Leu-CHOCO)Phtac-MeLea-I^e-MeÍ4JU-FhLaej (a vegyület kődszáma: PF1022-241) 3 ml THF-ben felvett oldatához jeges hűtés közben 46,7 mg DCC-t, 26,5 mg HGBT-i, 0,046 ml tríetilamint. és 14,8 mg ditnetíl-amín-hidrokloridot adunk. A reakeióeíegyet 2 órán keresztül kevertetjük, majd ismét fenti menynyiségő €DD-t, HOBT-i, tríeúi&mmt és dímeril-amin-hídroklorídot adunk, hozzá. Az eiegyet 3,5 órán keresztül reagálfatjuk, majd ismét fenti mennyiségű DCC-t, BÖBT-t, triefilamint és dimetil-amín-bidrokloridot adunk hozzá, és további 15 órán keresztül reagáltatjuk.

A reakcióelegyből ezután az oldhatatlan részeket kiszűrjük, a szurletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 20 ml etil-acetátban oldjuk. Egymás után és egyenként 20 ml 5 tömeg% vizes káiium-hidrogén-szulfát olduttaí, 7 tömeg% vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 20 tömeg% vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes magnézi* ♦ um-szuifáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szilíkagéllel töltött oszlopon edhacetátíal eluálva kromatográfiásait tisztítjuk. így 117 mg (76,6 %) cím szerinti vegyüietet kapunk fehér por formájában.

[a]» - -87,4“ (c - 0,10, MeOH).

NMR (CDCb): S - 0,80-1,05 .(27¾ m, Ó-€PH(MeLeu), β-ClL (I.acj), 1,25-1,42 (3ki, m, ö-CH₃(Lac)), 1,48-1,68 (12H, m, β-€%, y-CH(MeLeu)), 2,73-3,19 (2211, m, NME (MeLeu), Me₂NCO, β-CIN (Phtac, (CH₃)₂N<X>) PhLae), 4,48-5,68 (SB, m, a-CH), 7,24-7,39 (911, m, aromás)..

MS (SXMS); 1020 (ΜΗ).

-PhLael (vegyület kódszáma: PF1022-245)

183 mg cíklo{MeLeu-l,ae~Meí.eu-(HíXlO)PhLac-MeLeu-Lao-MsLeu--PfeLac] (a vegyület kódszáma: PF1O22-241) 3,7 ml THF-ben felvett oldatához jeges hűtés közben 57 mg DCC-t, 33 mg HÖBT-t, 0,031 ml trietilamint és 0,022 ml dimetil-amíno-etanolt adunk, A reakoioeíegyet 4 órán keresztül kevertetjük majd 19 mg DCC-t, 12 ml HÖBT-í, 0,013 ml íriedlamlrá és 0,01 ml dimetil-ammo-etanolt adunk hozzá, és további 18 órán keresztül keverteíjük. Ezután ismét a fent megadott mennyiségű DCC-t, HOST-t, trietilamint és dimetll-anrino-etanolí adunk hozzá, és további 15 órái·! keresztül kevertetjük.

A reakeióefegyből az. oldhatatlan részeket ezután kiszűrjük, a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 20 ml etií-aceíátban oldjuk. Egymás után, egyenként. 20 mi 5 tőmeg/ó vizes kálium-hidrogén-szulfát oldattal 7 tömeg% vizes itáirium-hídmgén-karbonát oldattal, és 20 tömeg% vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton száritjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolitjuk, és a maradékot szilikagellel töltőd oszlopon kiorofonn/metanoi 15:1 eieggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 131 mg (66,986) cím szerinti vegyüietet kapunk fehér por formájában.

[a]_ö - -89,3° íe « 0,10, MeOH).

NMR (CDaj): δ - 0,80-1,05 (27H, m, Ö-Cl fe (Metea), β-ΟΗ (Lac)), 1,25-1,41 <3H, m, β-CH₃ (Lac)), 1,42-1,75 (12H, m, β-ΟΗ, γ-CH (MeLeu)), 2,34 (ŐFÍ, s,

NMe₂((CH₃)₂NCH₂CH₂OCö)), 2,69-2,83 (12H, m, NME (MeLen)), 3,01-3,20 (ÓH, m, β~€% {PhLac, (Cfb^NCíbCHiOCOjFhtac), CH₂((CH₃)2NCH₂CH₂OCO)), 4,41 (2H, t, -05, C^2«CH₃)₂NCH₂CH₂OCO)), 4,47-5,68 <8H, m, α-CH (Lac)), 7,25-7,34 <?H, m, PhLac, (Clíj jsNCHjCHíOCOjPhlac), 7,97 (214, ®, (CHs^NCHiCifcOCOjPhtac).

- *:

- 63 MS (FAB): 1064 (M+l).

H₂C»?OCOPFbI,ac-MeI,eu-Lac-MeLcu-FhLac1 vegyület kódszámú; PFÍ 022-246)

207,5 mg eiklo(MeI.en-Lac-MeLeu~(HOCO)PhLac-MeI^:u~Lac-M:eí.eu-Pirf.ae] (a vegyük! kódszáma: PF1022-241) 4 ml THF-be» felveti oldatához jeges hűtés közben 62 mg DCC-t, 35 mg HOBT-t, 0,034 ml hietílanünt -és 0,029 ml morfolmo-etanolí adunk. A reakcióelegye! 16 órán keresztül kevertetjük, majd 21 mg DCC-t, 14 mg ΗΟΒΪ-t, 0,008 ml trictilaminí és 0,007 ml morfolmo-etanolt adunk hozzá, és további 18 órán keresztül kevertetjük.

A reakcióelegyből azután az oldhatatlan részeket kiszárjuk, a szörletet csökkentett nyomáson bepároljük, és a maradékot 20 ml etil-acetátban. oldjuk. Egymás után egyenként 20 ml tömeg% vizes káliom-hidrogén-sznliat oldattal, 7 tömeg% vizes nátrium-hídrogén-karbonát oldattal és 20 tötneg% vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézinm-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szilikagéilel töltött oszlopon kloroformriuetanol 30:1 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 115 mg (49,8 %) eím. szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában,

F«b - -105° (c - O.l. 1, MeOH).

NMR (CDCh): δ - 0,80-1,06 (27H, m, S-CH₃ (MeLeu), β-€Η₃ (Lse)), 1,38-1,43 (3H, m, β-CH₃ (Lac)), 1,53-1,91 (12H, m, β-0Β₂, v-CH (MeLeu», 2,59 (4H, t, >0,4, Mór), 2,76-2,85 (12H, m, NMe (MeLeu)), 3,03-3,38 (ŐB, m, β-CH? (PhLac, (CÍL)?, NOL.CH,OeO) PhLac), CCH₃)₂NCM₂CB₂OCO) PhLac), CH?(MorCH?CH?OCO)), 3,73 (4H, m, >0,4, Mór), 5,99-5,71 (SH, m, α-CH (Lac)), 7,28 (5H, m, aromás (PhLac), 7,34, 7,99 (egyenként 2H, egyenként m, (MoAfil₂Cíí?O<A3)PhI.ao).

MS (FAB): 1106 (MM),

1,10 g eikio{MeLeu-Lac-Me.Lea-(CH3C€l)PhLac]₂ 100 ml kloroformban felvett oldatához 1,5 ml 1,56 mól/1 koncentrációjú, kloroformban felvett bróm oldatot és egy csepp 48 tömeg%-os bidrogén-hromidot adunk. A reakcióelegyet 1 óra 40 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 75 ml telített vizes nátrium-hídrogén-karbonát oldattal mossuk, és a vizes fázist 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített-szerves fázisokat vízmentes nátrium.~szulfáton szántjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. így' 0,96 g cím szerinti vegyületet kapunk.

-χ κ *

-· 64 0,96 g eiklojMeLeu-Lac-MeLeu-CBríJHsCOjPbLacjg 80 ml acetonban- felvett oldatához 20 ml Ö,7n .hangyasav/nátrium-formiát puffét oldatot (pH - 4,2) adunk. A reakciőelegyet 75 percen keresztül 60 ^eC hőmérsékleten kevertetjük, majd az acetont csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékhoz 50 ml 10 tömeg% vizes nátrium-klorid oldatot és 2 ml 2rs. sósavat adunk. Az elegyet kétszer 60 ml kloroformmal extraháijuk; és az egyesített szerves fázisokat, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Csökkentett nyomáson bepárolva 0,90 g cím szerinti vegyületet kapunk.

-Lac-MeLeuiCOimach

0,90 g cíkloíMeLen-Lae-MeUMHCOOCH₂€O)Phk8eh 95 ml metanolban felvett oldatához 5 ml 2n sósavat adunk. A. reakcíóeiegyt 2 órán keresztül 30 '°C hőmérsékleten kevertétjük. Csökkentett nyomáson bepárolva 0,90 g cím szerinti vegyületet kapunk,

61, példa

0,90 g ciklo{MeLeu-Lac-MeLen~(HOÜH₂CO)PhLac]2 90 ml THF-ben felvett oldatához

4,15 g nátrium-perjodátoí és 10 ml vizet adunk. A reakcióetegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a TH.F-1 eltávolítjuk, és a maradékhoz 100 mi .10 tomeg% vizes nátrium-klorid oldatot és $ ml 2n sósavat adnak. Az elegyet 100 ml, majd 50 ml kloroformmal extraháijuk, az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton -szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolj tát. A maradékot szilíkagéllel töltött oszlopon kloroíbrm/metmol 50:1-50:3 eleggyei eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 855 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában.

^; H-NMR CCífoOP + KSCN): δ - 1,86 (ÓH, d, J-ő,7 Hz), 0,89 Ü2H, d, >6,7 Hz), 0,94 (ÓH, d, J-6,7 fiz), 1,18-1,42 (4H, m), 1,46 (ÓH, d, >6,7 Hz), .1,5-7 (4fi, dd, >7,0, S,2), 1,81 (4H, -dd, J-6,7, 7,9), 2,92 (ÓH, s), 3,06 (ÓH, s), 3,16 <2H, dd, J-9,0, 14,1), 3,27 (213, dd, >5,3, 14,1), 5,32-5,45 (ÓH, m), 5,62 <2H, dd, >5,3, 9,0), 7,48 (4.H, d, 3-8,2 Hz), 8,00 (4H, d, >8,2 Hz).

MS(SÍMS): 1060 (M+Na), 1037 (M>).

kódszáma:.PF1.022-248)

50,2 mg ciklo(Melteu-Lae-Mei.eu-(HOCÖ)PhLaej₂,42,0 mg HOBT, 36,2 mg dimetil-anhn-lndroklorid és 0,1 ml trietiiamin 3 ml THF-hen fel vett oldatához 53,7 rag DCC-t adunk. A reakciőelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az oldhatatlan

-X * * * ** .ί..

részeket kiszűrjük, a szűrletet 20 ml etil-acetáttal hígítják, és 10 ml 10 íömeg.% kálium-hidrogén-szuiíát oldattal, majd 10 ml vizes telített nátrium-klorid oldattal mossuk.,. és vízmentes .nátrium-szulfáton szárítjuk, Az oldószert csökkentett nyomáson -eltávolítjuk, és a maradékot szílikagéllei töltött oszlopon kloroíbrntónetanci 50; 1 Meggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 52,8 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában.

[ab - -85,7* fo - 0,10, MeOH).

^!H-NMR (CDCljs): 0 - 0,76-1,08 (27R m), 1,10-1,84 (15R m), 2,72-3,26 (28H, m), 4,50 (IH, m), 5,03-5,70 (?R m), 7,26-7,44 (8R m).

MS(FD): 1091 (M-H).

CikíniMyLea-I,ac-MeI,eu-<MorCÖ)Phi._Jac|;? (vegyűlet kádszáma: PPI022-249)

203 mg ciklo(Meíueu-í^ac-Me{^:u-(HÖCO)Phí^3]2 10 ml rnetílen-klorídban nitrogén atmoszférában felvett, oldatához 0,14 ml írietílaminí és 0,05 ml etíi-kíór-karbonátot adunk -10 ^ÖC hőmérsékleten. A reakeíóeiegyet 5 percen keresztül -10 *C hőmérsékleten keverietjük.

majd 0,05 ml moríoiínt adunk hozzá ezen a hőmérsékleten, és lassan szohahőmérsékletre melegítjük, és 2 órán keresztül keverietjük. Az oldathoz ezután 20 ml lö tömeg% vizes kálium-hidrogén-sznlfát oldatot adunk, majd 20 ml kloroíonnmai extraháljuk. A vizes fázist ismét. 20 mi kloroformmal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrinm-sznifatón szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, es a maradékot szilikagél lel töltött oszlopon kloTofonu/etfi-acetát 4:1-1;! eleggyel, majd klomferm/metanot 50:1-20:1 eleggyel eluál'va kromatográfiásan tisztítjuk. így 120 mg dm szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában.

(aj_D - -73,0° fc - 0,04, MeOH).

⁵H-NMR (CDCh); δ - 0,74-1,04 (27H, m), 1,10-1,80 (15H, m), 2,70-3,23 (1.6R m), 3,24-4,0 (Ϊ6Η, bs), 4,4-7 (IH, dd, >5,1, 9,5 Hz), 5,06 (ÍR q, >6,7 Hz), 5,2-5,68 (ŐR m), 7,18-7,37 (-8R m)

MSfFD): 1075 (M>).

193 mg ciklo[Mef.en~lme-MeLeu-fHOCO)PhUej₂, 541 mg HOBT és 0,06 ml morfoíino-etanoí 5 rnl THF-ben felvett oldatához 118 mg DCC-t adunk, A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverietjük, majd az oldhatatlan neszeket kiszűrjük, és a szűrletet 20 mi etil-acetáttal hígítjuk. Egymás után 10 rnl 10 tÖmeg% kálium-hidrogén. ·<ϊ :

«* 99

-szulfát oldattal és 10 ml vizes telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfaton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kloroform/metanol 25:1 eieggyel elválva kromatográfiásan tisztítjuk. így 210 mg cim szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában.

íafo - -75,6^ÍJ (c - 0,09, MeOH }.

d-l-NMS (CDCls): δ - Ö,?Ö~LÖ8 (27H, m), 1,16-1,82 (1SH, m), 2,56 (8H, t, >4,5 Hz), 2,65-3,28 (2ÖH, m), 3,70 (8B, t, >4,5 Hz), 4,44 (5H, m), 5,06 (IH, % >6,7 Hz), 5,15-5,74 (6H, m), 7,32 (4H, d, >8,2 Hz), 7,96 (4H, d, 1-8,2 Hz).

MS (PD); 1263 (Mó l).

CiklofMeLeMMurIF.hLaoMeLeu-L'ae-lMleLea-yhLac-Met.eg-’Lac.l (vejgyület kódszáma: FF.1022-233)

1,06 g ciklo(MeI..en-(H2N)PhLae-MeLen-Lac-Melmu-Phf<ac~MeLeu-I.ac] 5 ml DM'F-ben felvett oldatához 383 mg 2-bróm~etil~étert, 228 mg kálium-karbonátot és 124 mg nátrium -jodldot adunk. A reakeióelegyet 5 órán keresztül 90 '^s5C hőmérsékleten: kevertetjük, majd löö ml etil-acetáttai hígítjuk. Kétszer IÖÖ ml vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon etd-acetát/hexátt 1:1 térfogatarányü eieggyel eiuálva kromatográfiásan tisztítjuk. így jafo - -75,3° (c - 0,19, MeOH).

NMR (CDCl.í): § - 0,80-1,05 (24H, m, 6-0¾ .(MeLeu)), 1,24-1,86 (1SH, m, β-CHj <tac), β-0%, γ-CH (MeLeu)), 2,64-3,49 (2ÖH, m, N-Me, β-CH, ((Mor)PhLae, PhLae), CH2NCH2 (Mór)), 3,73-3,86 (4H, m, 01000¾ (Mór)), 4,32-5,70 (8H, m, a-CH), 6,81, 7,12 (egyenként 211, egyenként d, egyenként >9 Hz, aromás ((Mór) PhLac)), 7,27 <5H, m, aromás (PhLac)).

66, példa ta®»:

VfeEen-Lac-MeLeu-fp-M és ei.klolMeLcu-('u-Mm

Lac-MeLeuLeu-Lae

100 g füstölgő salétromsavat -40 ^ύ0 és -50 °C közötti hőmérsékletre hűtőnk, majd lassan és -20 °C alatti hőmérsékleten 20 g PF1022 jelű anyagot adunk hozzá. A kapott elegyet 1 órán keresztül -25 ^UC és -20 ^ÖC közötti hőmérsékleten keveríetjük. Ezután egy liter jeges vízre öntjük, és intenzíven kevertetjük a halványsárga por kialakulásáig. Ezt a port szűrjük, szárítjuk &►» és további tisztítás nélkül 400 ml metanolban oldjuk. Az oldathoz 2 g 10 tőmeg% Pd/szén katalizátort adunk, és 3 órán keresztül légköri nyomáson redukáljuk.

A katalizátort ezután kiszűrjük, és a szürletet szárazra pároljuk. A szilárd maradékot további tisztítás nélkül 60 ml DMF-ben oldjuk, 8 ml bróm-etíl-étert, 8,9 g kálium-karbonátot és 4,8 g nátrium-jodídot adunk hozzá, és 3 órán keresztül 9ö °€ hőmérsékleten kevertetjük. Ezután egy liter etil-aeetáűal hígítjuk, kétszer egy liter vízzel mossuk, és vízmentes nátríum-szulfáton szárítjuk. Áz oldószert csökkentett nyomáson eltávolítók, és a maradékot szihkagéllet töltött oszlopon etil-acetát/hexán 2;i térfogatarányú eieggyei eluálva kromatográfiásan, majd ODS alkalmazásával és CICCN/HX) 2:1 térfogatarányú eieggyei eluálva. reverz fázisú oszlopkromatográfiásau tisztítjuk, így 310 mg és 180 mg cim szerinti vegyületeket kapunk, mindkettőt fehér por formájában.

[öjn^;:: -104° (c ^:::: 0,38. CHC.b)

NMR (CDCb): 6 - 0,80-1,06 (24H, m, Ó-CK₂ (MeLeu)), 1,22-1,8I (18H, m, β-CH;» (Lee), β-CH3, γ-CH (Meteu)), 2,73-3,18 (2411, m, N-Me, β~€% <(o-Mor)PhUc,(Mor) PhLae),

ClfeNCHAMor)), 3,80-3,87 (8H, m, CHAXlHAMor)), 4,46-5,72 (8H, m, a-CH), 6,73-6,84 (SÍI, m, aromás), 7,12-7,21 (311, m, aromás).

MS (S1MS): 1U9 (M-M).

[ajn«-85,9^e(c«0,22,CHCÍ3)

NMR (CDCb): 6 - 0,78-1,04 (2411, m, S-Cll·, (MeLen)), 1,10-1,84 (18H, m, β-CH.? (Lac), p-CH₂, γ-CH (Meleu)), 2,75-3,27 (24H, m, N~Me, β-Οί₂ (<ó-Mor)EbLac,(Mor) PhLae),

CH₂NCH₂(Mor)), 3,83 (8H, bs, CH₂OCH₂(Mor)), 4,32-6,00 (SH, m, a-CH), 7,00-7,30 (8H, m, aromás).

MS(SIMS): 1119 (M-H),

.,ae-F ^e-MeLeu-Lae-MeLen-PhLael és cikto |MeLea~Eae-Meten~< t~

2,0 g PP1022 10 ml pivaloil-kloridban felvett szuszpenziójához jeges hűtés közben és kis részietekben 2,13 g alnminium-kloridot adunk. A reakeióelegyet I óra alatt 80 ^c'C hőmérsékletre melegítjük, majd közvetlenül azután 30 perc alatt hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni.

A szilárd anyagot elválasztjuk és 4 rnl etil-acetátban oldjuk. Az oldatot 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, és egymás után SG ml hideg víz és 2 ml koncentrált sósav elegyével, 50 ml vízzel, 50

- 68 φ φ ►„«Λ*. «’ ml vizes telített nátrium-lüdrogén-karbonát oldattal és 50 ml vizes telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett: nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon efil-acetát/hexán 1:5-1.:1 elegygyei eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 229 mg FF ÍÖ22-ÜS0 kódszámú vegyületet és 400 mg PFIÖ22-Ö5-1 kódszámú vegyületet kapunk, mindkettőt lekér por formájában. Ezenkívül 460 mg FF 1022 tárható fel.

^{H-NMR (CDCb): δ === 0,7-1,1 (2719, m), 1,15-1,90 (33H, m), 2,6-3,25 (16H, m), 4,47 (1Ή, m), 5,0-5,8 (7H, m), 7,0-7,35- (8H, m).

MS (SIMS): 1060 (M+l).

^}H-NMR (CDCl-j): fi = 0,7-1,1 (27H, m), 1,2-1,85 (24H, ra), 2,64-3,29 (UH, m), 4,46 (1H, m), 5,0-5,75 <7H, m), 7,0-7,45 (9H, m).

MS(SIMS); 1005 (M-H).

CiklnlMeLeu-Lae-MeLeu-lt-BuölPbl^aeiifregyület kódszáma: PFÍ 822-222)

3,59 g PF1Ö22 H 36 ml metii-én-klorid és 1,8 ml sfil-aeetát elegyében felvett oldatához 7 ml izobutént és 0,6 ml koncentrált kénsavat adunk -40 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyeí 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverteijük egy lezárt reakelóedenyben. Ezután ismét -40 °C hőmérsékletre hűtjük, a reakcióedényt kinyitjuk, és a reakcióelegyhez ismét 7 ml. izobutént adunk. A reakcióelegyet újból lezárjuk, és- tartalmát. 14 órán keresztül .szobahőmérsékleten keverteijük, majd -30 X hőmérsékletre hűljük. A reakcíőedényt kinyitjuk, és a reakéióelegyhez 4 ml trietllamint adunk. Az elegyet ezután csökkentett nyomáson beparolf uk.

A maradékot 250 ml etil-acetátban oldjuk, és egymás után 5 tőmeg% kálíum-hidrogén-szulfát oldattal és 20 tömeg% vizes .nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk; Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot .szilikagéllel töltött oszlopon kforoform/etíl-acctát 2:1 térfogatarányú eleggyel eluálva kromatográfiásai tisztítjuk. így 1,43 g (35,7 % cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában, [a]o --113° (c = 0,1, MeOH) ^lH-NMR (CDCb): fi - 0,85-1,05 (27H, m), 1,32 (18H, s), 1,39 (31-1, d, J-0,7), 1,41-1,93 (12H, m), 2,69-2,96 (1211, m), 3,08 (413, m), 4,50-5,64 (8H, m), 7,02 (8H, dd).

MS (SIMS): .1093 (MM).

Cükbj MeLeu-l.ae-MeLett-(RHT)I,ae-MeLen-f.ag-MeLett-FhLae | (vegyület kódszáma: ΡΕ11>22~038)

1,79 g tri feni i-Foszfin-oxid lö mi metiién-kloridban nitrogén atmoszféra alatt felvett oldatához 4,5 mi 0,7 mői/L metiién-kloridban felveti, vízmentes trifiuor-metán-szulfonsavat adunk jeges hűtés közben. A reakcióelegyet 30 percen. kérésziül íi ⁸C hőmérsékleten keveríetjük, majd 1,18 g clklo[Mel>su~I.ae-MeLeu-(HOCÖ)Eac-MeEeu-La.c~hfoLeu-EhLac] és 0,14 ml orío-amíno-íio-fénoi 5,5 ml metílén-klorídfeaa felvett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióeíegyet 2 órán keresztül 0 ^eC hőmérsékleten kevertepük.

Ezután 30 ml. kloroformmal hígítjuk, és egymás után 30 ml 5 törneg% kálium-hidrogén-szulfát oldattak kétszer 30 ml vizes telített náttium-hidrögén-karhonáí oldattal és 30 ml vizes telített náttiiua-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulíáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradékot 30 mi etü-acstáíhan és 5Ö ml diettl-éterhen felvesszük. A kapott csapadékot kiszűrjük, és a szürletet szárazra pároljuk. Ettől elkülönítve 4,5 ml 0,7 mól/1, metiién-kloridban felvett vízmentes trifluor-meían-szuífonsavat adagolunk 1,79 g tri feni 1-foszfin-oxíd lö ml metiién-kloridban felvett oldatához jeges hűtés közben és nitrogén atmoszférában, majd az elegyet egy órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután hozzáadjuk a fend maradék metílén-kíoridb&u felvett oldatát, és az elegyet lassan szobahőmérsékletre melegítjük, és 2 öra 45 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük.

Ezután 30 ml kloroformmal hígítjuk, és egymás után 30 mi vízzel és 30 mi vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáíors szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot I ml etil-acetátban és 20 ml dielil-éíerben felvesszük. A kapott csapadékot kiszürjtík, és a szürletet bepároljuk. A maradékhoz ismét 15 ml dietli-étert adunk. A csapadékot ismét kiszutjük, és a szürletet bepároljuk. A maradékot kétszer sztiikagéílel töltött oszlopon kloroferm/efil-aeeíát 8:1 és tolooí/etll-aeefát 3:1-2:1 eleggyel eluáíva kromatográfiásan tisztítjuk, igy 418 mg eún szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában, [a]D ™ -109o (c ~ 0,11, MeOH).

(CDaOD -«SCN): ö - 0,70-1,02 (24H, m), 1,18-1,90 (1SH, m), 2,93 (311, s), 2,96 (311, s), 3,03 (311, s>, 3,08 (3H, s), 3,0-3,2 (211, m>, 3,0-3,8 (211, m), 5,28-5,50 (üld, ml,

5,5Ő (ÍH, dd, 3-5,9, 8,6 Hz), 5,95 (IH, dd, 1-5,4,8,2 Hz), 7,22-7,00 (7H, m), 8,0 (20, t, >8,1 Hz).

MS(SIMS); iQOö(Ml-l).

OkfofMeLo~Eae»MéLeMBliT)LaeMv-egyőlet kódszáma.; PFf022-637)

3,65 g trifenil-foszfin-oxid 26 ml 1,2-diklór-etánban nitrogén atmoszféra alatt felvett.

oldalához jeges hűtés közben 9,5 ml 0,7 mői/1, metilén-kloridban felvett trifiaor-metán-szxüfonsav-anhíárídet adunk, A reakcióeiegyet 36 percen keresztül Ö °C hőmérsékleten keverleljük, majd 1,16 g -cikio[MeLeu-Lac--MeLeu-(14(3CÍO)L,a.c~MeLeu-Lac--MeLeu-(f lOCÖlLae] és 6,31 ml orto-amino-tio-fenöl 11 ml t,2-.di-klór-etánban felveti oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióeiegyet 45 pere alatt 80 ’^!C hőmérsékletre- melegítjük, majd 1 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevenetj ük..

Ezután 50 ml kloroformmal hígítjuk, 36 ml vízzel mossuk, és vízmentes náírium-szuifáion szárítjuk.. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szllikagéllel töltött oszlopon klorofomifotlbacefát 8:1-16:3 eleggyel -eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,26 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában.

[ajj> - -65,l* (c - 0,10, MeOH).

’H-NMR (CDCrí): δ - 0,5-1,1 (27H, m), 08-1,85 (1511 m), 2,76-3,76 (16H, m), 4,49 (IH, dd, >5,3, 9,7 Hz), 5,09 (ÍH, q, >6,8 Hz), 5,22-5,62 (414, m), 6,08 <1H, t, 3-7,5 Hz), 6,17 (IH, t, 3-7,3 Hz), 7,30-7,58 (4H, m), 7,80-8,00 <4H, m).

MS (FD): 1062 (M).

CifeJeíMeLen-Lac-M&Leo-(BIM)Lae-MeLeu-Lac-MeI.en-FhI.acl (vegyület kódszáma: PF1022-04Q)

366 mg cikto(MeLeu-Lac-MeLen-(HÖCO)lae-MeLeu-I^c-MeLeu-PhLac], 55,9 mg orto-íénilén-díamin, 142,7 mg BOP-Cl és 0,16 ml diizopropíl-etd-amin 15 ml metilén-kloridban felvett oldatát 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 30 ml kloroformmal hígítjuk, 30 ml vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szül faion szárítjuk. Áz oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk.

A maradékot xzihkagéöel töltött oszlopon klomform/metanol 100:1 eleggyel elválva kromatográfiásan tisztítjuk. A 389 mg főterméket 40- ml benzolban oldjuk, és 14,5 mg p-tolnol-sznlfonsav-bidráttal elegyítjük', A reakcióeiegyet 4 órán keresztül Dean-Stark feltéten reíluxáljuk. Azután további 70 mg p-toluol-szulfonsav-hidrátot adunk hozzá, és a refloxálásí további 5 órán keresztül folytatjuk. Ezután a reakcióeiegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, 50 ml etii-acetáttal hígítják, 40 ml vizes nátrium-bodrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szllikagéllel töltött oszlopon klorofbrm/metanol 106:1 -56:1 eleggyel eluálva kromatográfiásan: tisztítjuk, így 243,7 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában.

♦:*·«* ·* **'*> ♦ ♦ * <

♦·* [«.jn - -108*(c - 0,1 1, MeOH).

’H-NMR (CDjOD 4- KSCN): 8 - 0.66 <3H, d, 3-6,5 Hz), 0.77 (3H, d, 9-9,5 Hz), 0,80-0.98 (Í8H, m), 1,10-1,88 <1 SH, m), 2,90, 2,92, 3,01, 3,15 (3H x 4, egyenként s), 3,0-3,2 (2H, ra), 3,33 (HL dd, 3=40,0, 15,0 Hz), 3,48 (1.H, dd, 3-4,9, 15,0 Hz), 5,26-5,48 (6H, m),. 5,54 (IH, dd, 3-5,5, 9,0 Hz), 5,84 (IH, dd, 3-4,9, 10,0 Hz), 7,20-7,38 (7H, m), 7,55 (2H, bs).

MS(FáB):989(MM).

72. yélda

Okín|MeLea-Lac~MéLe».-(ATH)Fh.Lacl^{yegySfet kédszáma: FF1622-0SÓ)

321 mg 49, példa szednti eiklofMeLetnLae-MeLeuHCHjCOjlriiLacj? (a vegyület kódszáma: FFI022-048) 20 ml kloroformban felvett oldatához 0,4 ml 1,56 mól/1, kloroformban felvett bróm oldatot és egy csepp 48 % hidrogén-bromidöt adunk. A reakeióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 30 rnl kloroformmal hígítjuk, és 30 ml vizes nátrimn-hidrogéu-karbonáí oldattal mossuk. A vizes fázist 30 ml kloroformmal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároijuk.

A maradékot 15 mi THF-ben oldjuk, és az oldathoz 96 mg tíekarbamidet, 130 m.g nátriom-hidrogén-karbonátoí és 1 mi vizet adunk. A reakeióelegyet egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, 30 ml vizes telített nátrium-hidrogén-kadxmát oldallal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson hepároljuk, A maradékot szilikagéliel töltött oszlopon kloroform/metanol 5-0:1-59:2 eleggyel cicáivá kromatográfiásan tisztítjuk, így 216 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában.

|«}n - -86,2° (c = 0,11, MeOH).

(CDC1.0; ó = 0,74-1,06 (27H, m), 1,20-1,84 (I5H, m), 2,70-3,22 (16H, m), 4,48 (IH, m), 4,96 (4H, bs), 5,08 (1.H, q, > 7,0 Hz), 5,16-5,72 (6H,m), 5,71 <2H, s), 7,20-7,30 (4H, tn), 7,64-7,67 (4H, m).

MS (elekírospray): 1145 (ML 1), li67(MAhfe).

ipari alkalmazhatóság:

.A találmány szerinti új (ί), (Π) és (Hl) általános képletű PF1Ö22 ciklodepszípeptid-származékok antelmintíkus hatással rendelkeznek az emberi és állati szervezetben élősködő különböző férgek és paraziták ellen. Hatékonyan alkalmazhatók ezért antelmintíkus szerként a parazita fertőzés megelőzésére és terápiás kezelésére.

Claims (4)

1. I . A ΡΡ1022 anyagból származó (I) általános képletü cikíodepszipeptid-szúrtnazékök, a képletben ÍV

   R^! jelentése hidrogénatom és

   R* jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport, amely egy 5-6-tagú· telített vagy telítetlen heterociklusos gyűrűvel van szubsztituálva, ahol a heterociklusos gyűrű lehet pírrolldln, imidazol, tiazoh furán, ietrahidroíbrán, 1-6 szénatomos 5-a0áÍ-l,2,4-oxadiazo!, íenilrészében adott esetben halogénatommal szubsztítuált 5-fenií-l,2,4~oxadiazoL 3-6 szénatomos 5-cikioalkil~l,2,4-oxadiazol, adott esetben halogénatommal szubsztítuált páriáin, vagy adott esetben N-alkilesoporttal szubsztítuált teímhkhopírimidm, és ahol a heterociklosos gyűrű adott esetben további szubsztituenst hordoz, amely lehet adott esetben 1.-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy 3-6 szénatomos cikloaíkilesoporttal szubsztítuált fenílcsoport. vagy halogénfeni lesöpört, ahol a halogénatom klóraíorn, hrómatom vagy fluoratom, vagy (íí)

   R* és R² jelentése azonos, és egyenként lehet 1-6 szénatomos alkoxicsoport, amely egy 5-6-tagú telített vagy telítetlen heterociklusos gyűrűvel vau szubsztituálva, ahol a heterociklusos gyűrű lehet. pirroíidín, imidazol, tiazol, furán, tetrahidrofurán, 1~6 szénatomos 5-alkil-l,2,4-oxadiazol, ieaíhészében adott esetben halogénatommal szubsztítuált. S-fe«il~l,2,4~oxadiazol, 3-6 szénatomos 5-cikloalkü~l,2,4-oxadíazol, adott esetben ha.logénaíommai szűbsztltoáh pirídín, vagy adott esetben N-alkilesoporttal szubsztítuált tetrahidropirimidin, és ahol a heterociklusos gyűrű adott esetben további szubsztituenst hordoz, amely lehet adott esetben 1-6 szénatomos alkdesoportta! vagy 3-6 szénatomos cíkloalkilcsoporttal szubsztituált fenílcsoport vagy halogénfenilcsoport, ahol a halogénatom klóraíorn, hrómatom vagy ftooratom,

   Me jelentése outti lesöpört.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek, a képletben

   ÍO

   R^! jelentése hidrogénatom és

   R·'· jelentése metoxiesoport, amely egv heterociklusos gyűrűvel vau szubsztituálva, ahol a heterociklusos gyűrű lehet pirroíidín, imidazol, tiazol, furán, tetrahidrofurán, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó széhláneű 5-alkíl-1,2,4-oxadiazol, fejrészében adott esetben halogénatommal szubsztítnált 5-fönil-l ,2,4-üxndÍazol,.3-6 szénatomos 5-ciktoaIkfi~I,2,4--öxadiazok udotí esetben halogénatommal szubsztituált piridin, vagy i-ő szénatomos N-alkil-tetrahídropirimídin, vagy

   R^! és R.² jelentése azonos, és egyenként lehet metoxiesoport, amely egy heterociklusos gyűrűvel van szubsztítuálva, ahol a heterociklusos gyűrű lehet pirrolidín, ímidazol, önzők furán, tetrahidroíbrán, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú 5-alkil-1,2,4-oxadiazol, fejrészében adott esetben halogénatommal sznbszlituálí 5-fer»I-l,2,4~oxadiazol, 3-6 szénatomos 5-cikioalkd-t,2,4-oxadiazok adott esetben halogénatommal szubsztituált piridin, vagy 1-6 szénatomos N-alkíi-tetralúdropirimídín.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (í) általános képletű vegyületek szőkébb körét képező cikÍo[MeLeu-Lac-MeI>en-(fui'f«rijoxl)PhLac-MeLeu-l..ac~MeLeu-PhLaej vagy cíklofMeLeu-Lae-MeLe«-(2-plköhIoxi)PhLncri,
4. 4. Antelmintikus készítmény, íkxö/ jellem ez ve, hogy hatóanyagként legalább egy, I, igénypont szerinti (1) általános képletű ciklodepszipeptid-szánnazékot vagy ennek savaddicíós sóját tartalmazza.

   A. meghatalmazott ;

   •.Λν

   Sehktter László szabadalmi ügyvivő * X ♦ χ.

   a ·♦:

   Melléklet a P00Ö1164 ögyiratszámon. 2005. november 24-én benyújtott nyilatkozathoz Összehasonlító vizsgálatok a feltalálói tevékenység Igazolására

   C biológiai példa

   Az antelmintikns hatás m w (p,m) vizsgálata TríchiaeHa spirális ellen

   Egereket kísérletileg Triehinella spirális nematődákköl fertőzünk, majd a vizsgált hatóanyagot orálisan adagoljuk a vizsgált állatok testtömege alapján pontosan meghatározott dózisban.

   A féregpeték számát az egerek székletében kvantitatíve meghatározzuk a vizsgált hatóanyag adagolása előtt és után. Az antelmíntikus hatékonyságot ez alapján számoljak. A mérési eredményeket a 3. táblázatban adjuk meg, ahol megadjak a vizsgáit hatóanyaggal kezeit egereknél a székletben kimutatható peték száma és a parazitával azonos módon fertőzött, de kezeletlen egereknél (kontroli csoport) a székletben kimutatható peték száma összehasonlításával kiszámolt százalékos hatást, A mérési eredményekből látható, hogy az ismert PF1022 anyag nern lejt ki antelmintikns hatást erre a parazitára még 100 mg/kg dózisban sem, és a D2 iratból ismert PF1022-morfilino származék (B összehasonlító) 50 mg/kg dózisban csak 14% hatást ér el. Ezzel szemben a találmány szerinti vegyületek hatékonysága ebben a dózisban 40% és 100%.

   4;.fábiáz.al

   Hatóanyag Dózis (mg/kg) Hatás (%) i FF 1022 (A összehasonlító anyag) 100 0 50 14 PF1022-moríblmo származék (B összehasonlító anyag) 25 3 10 0 50 40 FF1022-3Í2 jelű anyag (találmány szerinti) 25 10 10 0 50 100 PF1Ö22--334 jelű anyag (találmány szerinti.) 2.5 50 10 0

   Az anteteíniikus. hatás in vjtyefepd vizsgálata Tnchineila spirális ellen

   Egereket kísérletileg Triehinella spirális nematodákkal fertőzünk, .majd a vizsgált hatóanyagot iutraperiíoneálisan adagoljuk a vizsgált állatok testtömege alapján pontosan meghatározott dózisban.

   ♦-<•1·:· <φ * * * ♦ ♦ « 6 Φ ♦ * -» * φ ♦ * · * ♦ » X > β ^φ ‘ * ♦ X > ; φ φ φ φφ

   A féregpeték számát az egerek székletében kvantitatíve meghatározzuk a vizsgált hatóanyag adagolása előtt és után. Az aatelmintikus hatékonyságot ez alapján számoljuk. Á mérési eredményeket a 4. táblázatban adjuk meg, ahol megadjuk a vizsgáit hatóanyaggal kezeit egereknél a székletben kimutatható peték száma és a parazitával azonos módon feztözőtt, de kezeletlen egereknél (kontroll csoport) a székletben kimutatható peték száma összehasonlításával kiszámolt százalékos hatást. A mérési eredményekből látható, hogy az ismert PFW22 anyag és a D2 vagy D3 iratból ismeri FF1022-moríiliso származék (B összehasonlító) nem fejt ki antelmmtikus hatást erre a parazitára még 100 mg/kg dózisban sem, míg a találmány szerinti vegyület 50 mg/kg dózisban teljes hatást ér ek.

   iktóhlázat

   r~7'....... Dózis (mg/kg) Hatás (%) : FF1022 (A összehasonlító anyag) 100 0 PFlö22-morfolino származék (B összehasonlító anyag) 100 0 50 90 PF1022-312 jelű anyag (találmány szerinti) 25 80 10 20 5 30

   £ biológiai

   Áz autefaainttktts hatás in vivő vizsgálata Áscarídia galli ellen

   Csirkéket kísérletileg Ásearidía galli parazitával fertőzünk, és a fertőzés tényét szkatoszkópla segítségével ellenőrizzük, A vizsgált hatóanyagot a vizsgált állatok testtömege alapján pontosan meghatározott dózisban karboxkuetllceliulozí tartalmazó vízben szuszpendáijuk és egyszeri dózisban orálisan adagoljuk egy gyomorszonda .alkalmazásával. Az adagolás után naponta meghatározzuk az ürített paraziták számát. Hét nappal az adagolás után az állatokat megöljük, és a bélben maradó paraziták számát meghatározzuk, A százalékos hatást az alábbi egyenlettel számoljuk.

   Hatás (%) [A/(A^B)]xWÖ, ahol

   At a 7' nap alatt ürített paraziták száma

   Bt a bélben maradt paraziták száma

   A mérési eredményeket az 5, táblázatban adjuk meg. A mérési eredményekből látható, hogy a

   Dl irat 7. példájából ismert FF1022-201 jelű anyag 5 mg/kg dózisban hatástalan a vizsgált parazita ellen, míg a találmány szerinti vegyüietek 2-5 mg/kg dózisban kiemelkedő hatást, akár

   10ő% hatékonyságot rou tatnak.

   Hatóanyag j Dózis (mg/kg) Hatás (%} j PF1022 (A összehasonlító anyag) í 2 100 PF1022-201 (C összehasonlító anyag. Dl irat, 7, példa) i { 5 0 PFi 022-305 jelű anyag (19. példa) 5 99 PFÍÖ22-306 jelű anyag (20, példa) ⁵ 100 PFI022-312 jelű anyag (24. példa) 1 2 100 j PF1022-31 Tjein anyag (29. példa) ; ? | PFI022-334 jelű anyag (42. példa) j 5 53 | PFI 022-341 jelű anyag (31. példa) j 5 j 96 j

   F biológiai példa Az antelminríkus hatás in vivő vizsgálata iu bnsr; sziták ellen

   Haemonchtts ceoíortus semaíódákkal fertőzött juhoknak vizsgált hatóanyagot adagolunk zselatin kapszula formájában orálisan a vizsgált állatok testtömege alapján pontosan meghatározott dózisban.

   A föregpeték számát a juhok székletében kvantiiatíve meghatározzuk a vizsgált hatóanyag adagolása előtt és után. Ezután, néhány nappal az adagolás után meghatározzuk a vizsgált hatóanyagnak azt a dózisát, amelynél peték a székletben nem mutathatók ki, ami a 100% itatáshoz szükséges minimális dózisnak tekinthető.

   Emellett, a vizsgált vegyüietek antetómtíkus: hatását az ürített: peték számának százalékos csökkenése alapján .az alábbi táblázat szerint értékeljük:

   Ertékszám Csökkenés (%) 0 ( hatástalan) <50% 1 (közepesen hatásos) 50-75% 2 (hatásos) 75-95% 3 (nagyon hatásos) >95-100%

   Az eredményeket a 6. táblázatban adjuk meg, ahol szerepeinek a. Dl irat szerinti 2. teszt, intravénás adagolással kapott eredményei is.

   A mérési eredményekből látható, hogy a PFIÖ22 hatása nagyon kicsi, és az intravénás vizsgálatban alkalmazott 0,05 mg-'kg dózist, ötszörösére kell növelni az orális vizsgálatban azonos hatás eléréséhez.

   A PF1022-201 intravénás adagolás esetén hatástalan, ezért az orális vizsgálatban nem alkalmaztuk. Ez egyben azt is igazolja, hogy a PF1022-201 jóval kisebb -.hatékonysággal rendelkezik, mint a PF1022.

   'Ezzel szemben, a találmány szerinti vegyüietek orális adagolás esetén lényegesen, kisebb dózisban elérik ugyanazt a halast, vagyis jóval hatékonyabbak, mint a PF1022.

   Összefoglalva megállapítható, hogy a találmány szerinti vegyüietek előre nem látható módon nagyobb hatékonyságot mutatnak, mint az eredeti FF 1022 jelű anyag, és mint a legközelebb álló PF1022-2Ö1 jelű anyag.

   Hatóanyag Orális a dagelás Intravénás adagolás Dózis Hatás Dózis Hatás PF1022 (összehasonlító) 0,25 3 0,05 3 PF 1022-201 (C összehasonlító) 1 n.a. 0,25 0 PF.1022-302 (12., példa) 0,01 3 n.a. PFi022-304 (17. példa) 0,05 3 n.a. PF1022-305 (19. példa) 0,01 3 n.a. PF1022-31.2 (24. példa) 0,05 3 n.a. PF1022-317 (29. példa) 0,05 3 n.a. ....... t PF1022-333 (41. példa) 0,01 3 n.a. PF1022-334 (42. példa) 0,025 3 n.a. -