HU227124B1 - Polymorphs of 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin - Google Patents
Polymorphs of 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin Download PDFInfo
- Publication number
- HU227124B1 HU227124B1 HU0103702A HUP0103702A HU227124B1 HU 227124 B1 HU227124 B1 HU 227124B1 HU 0103702 A HU0103702 A HU 0103702A HU P0103702 A HUP0103702 A HU P0103702A HU 227124 B1 HU227124 B1 HU 227124B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- ethyl
- phenyl
- phenylcarbamoyl
- dimethyl
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 title description 2
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 title description 2
- -1 phenylcarbamoyl Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 39
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 31
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 7
- NPPZOMYSGNZDKY-ROJLCIKYSA-N tert-butyl 2-[(4r,6r)-6-[2-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]ethyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(C)(C)O[C@@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 NPPZOMYSGNZDKY-ROJLCIKYSA-N 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical group CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 4
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GIGCMLLQJKOOGM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl)acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC1CCOC(C)(C)O1 GIGCMLLQJKOOGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- XCYUVHXNCMIWFY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(1,3-dioxan-4-yl)acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC1CCOCO1 XCYUVHXNCMIWFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAMVUEOWGCGEFN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1-phenylethyl]-n,4-dimethyl-3-oxo-n-phenylpentanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)C(=O)C(C(=O)C(C)C)C(C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 HAMVUEOWGCGEFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000237536 Mytilus edulis Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- FKIQSOGFDBALHA-UHFFFAOYSA-L aluminum trimagnesium potassium dioxido(oxo)silane oxygen(2-) difluoride Chemical compound [O--].[F-].[F-].[Mg++].[Mg++].[Mg++].[Al+3].[K+].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O FKIQSOGFDBALHA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000020638 mussel Nutrition 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-5-(1 -metil-etil)-pirrol-1 -il]-etil]-2,2dimetil[1,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butil-észter új polimorf kristályformáira és ezek előállítására vonatkozik.
Találmányunk tárgya közelebbről az (I) képletű (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-5-(1 -metil-etil)-pirrol-1 -il]-etil]-2,2-dimetil[1,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butil-észter új 1. és 2. kristályformája, valamint ezek előállítási eljárása.
Műszaki háttér
Az (I) képletű (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-5-(1 -metil-etil)-pirrol-1 -ilj-etilj-2,2dimetil[ 1,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butil-észter-vegyület értékes ismert közbenső termék, amely a gyógyszeriparban kedvező gyógyászati tulajdonságokkal rendelkező végtermékek pl. az atorvastatin néven ismert HMG-CoA (hidroxi-metil-glutaril koenzim A) redukáló enzim inhibitor, azaz a (3R-5R)-3,5-dihidroxi-(3-fenil-4-(fenil-amino)-karbonil)-2-(4-fluor-fenil)-5-(1 -metiletil)-1 H-pirrol-1 -il)-etil)-heptánsav hemikalciumsó előállítására alkalmazható.
Műszaki háttér
Az (I) képletű (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-5-(1 -metil-etil)-pirrol-1 -ilj-etilj-2,2dimetil[ 1,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butil-észter-vegyületet először a 330 172 EP sz. európai szabadalmi leírásban ismertették. A szabadalom szerint az (I) képletű (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2(4-fluor-feni I )-5-( 1 -meti l-eti l)-pi rrol-1 -ilj-eti l]-2,2-di metil[1,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butil-észter-vegyületet oly módon állítják elő, hogy a (II) képletű (4R-cisz)-1,1 dimetil-etil-6-(2-amino-metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxán-4acetátot a (III) képletű 2-[1 -fenil-2-(4-fluor-fenil)-2-oxoetil]-4-metil-N-metil-N-fenil-3-oxo-pentánamiddal heptán és toluol 9:1 arányú elegyében, forralás közben, 24 órán át reagáltatják, majd a reakcióelegyet lehűtik, kevés 2-propanolt adnak hozzá és a kiváló terméket szűréssel izolálják. A szabadalmi leírásban a termék olvadáspontját nem közölték és kristályformájáról sem történt említés.
Az 5 103 024 US sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a reakciót a 330 172 EP sz. európai szabadalmi leírásban leírtak szerint, azonban toluol és heptán 9:1 arányú elegyében végzik el. A reakcióelegyet 24 órás forralás után lehűtik, majd az (I) képletű vegyületet kevés 2-propanol hozzáadása után szűréssel izolálják. A termék olvadáspontjáról és kristályformájáról azonban ezen az irodalmi helyen sem tettek említést.
Az US 5 155 251 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az EP 330 172 sz. európai szabadalmi leírás példáját ismertetik. Az (I) képletű vegyület olvadáspontjáról és kristályformájáról azonban ebben a szabadalmi leírásban sem tettek említést.
A Tetrahedron Letters Vol. 33, No. 17, 2283-2284 (1992) irodalmi helyen közöltek értelmében a (II) és (III) képletű vegyület reakcióját 1:4:1 arányú toluol-heptán-tetrahidrofurán elegyben, pivalinsavkatalizátor jelenlétében hajtják végre. A terméknek a reakcióelegyből való izolálását nem írták le és azt sem közölték, hogy az (I) képletű vegyület szilárd formában keletkezett-e.
Az utóbbi időben jelentős igény merült fel tiszta és morfológiailag egységes termékek iránt. Gazdaságossági szempontok miatt is reprodukálható módon, mindig azonos kristályformájú anyagot eredményezően, egyszerűen méretnövelhető és ipari méretekben is előnyösen végrehajtható eljárással előállítható morfológiailag egységes termékekre van szükség.
Ismeretes, hogy az amorf termékek nagyon nehezen szűrhetők és száríthatok, előállítási eljárásuk során a méretnövelés rendkívül nehézkes, valamint a termék stabilitása is komoly kívánalmakat hagy maga után.
A találmány összefoglalása
Találmányunk célkitűzése a (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil4-(fenil-karbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-5-( 1 -metil-etil)-pirrol-1 -il]-etil]-2,2-dimetil[1,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butil-észter jól szűrhető és szárítható, hosszú időn át stabil és jól tárolható új kristályos formáinak a kifejlesztése.
A fenti célkitűzést a jelen találmány segítségével oldjuk meg.
Találmányunk alapja az a felismerés, hogy az (I) képletű (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2(4-fluor-fenil)-5-(1 -metil-etil)-pirrol-1 -il]-etil]-2,2-dimetil[1,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butil-észter a fenti követelményeket kielégítő, morfológiailag egységes két polimorf kristályos formában állítható elő.
A morfológiailag egységes két új polimorfot a jelen szabadalmi leírásban 1. és 2. formaként jelöljük.
A találmány részletei
Találmányunk tárgya 1. kristályformájú (4R-cisz)-6[2-[3-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-5-(1 -metil-etil)-pirrol-1-il]-etil]-2,2-dimetil[1,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butil-észter, amelynek polimorf CuKa sugárnál por alakban felvett röntgendiffrakciós felvétele az 1. diagramnak felel meg és jellemző adatai az alábbi 1. táblázatban megadottak:
1. táblázat
1. polimorf diffrakciós vonalak helyzete és a relatív intenzitások (>10%)
| Csúcs No. | 2*th [deg] | d(hkl) [L] | l(abs) [cts] | l(rel) [%] |
| 1. | 9,85 | 8,9800 | 6 701 | 100,00 |
| 2. | 11,20 | 7,8983 | 996 | 14,86 |
| 3. | 13,14 | 6,7401 | 771 | 11,51 |
| 4. | 15,89 | 5,5793 | 1 043 | 15,56 |
| 5. | 17,76 | 4,9940 | 2 565 | 38,28 |
| 6. | 18,29 | 4,8508 | 2 710 | 40,44 |
HU 227 124 Β1
1. táblázat (folytatás)
| Csúcs No. | 2*th [deg] | d(hkl) [L] | l(abs) [cts] | l(rel) [%] |
| 7. | 18,69 | 4,7483 | 2 152 | 32,11 |
| 8. | 19,17 | 4,6300 | 3 325 | 49,62 |
| 9. | 19,66 | 4,5155 | 983 | 14,67 |
| 10. | 20,24 | 4,3865 | 10 064 | 15,88 |
| 11. | 21,10 | 4,2107 | 671 | 10,01 |
| 12. | 21,49 | 4,1351 | 1 362 | 20,33 |
| 13. | 22,05 | 4,0310 | 889 | 13,27 |
| 14. | 22,90 | 3,8836 | 863 | 12,88 |
| 15. | 26,41 | 3,3749 | 681 | 10,16 |
| 16. | 26,95 | 3,3080 | 597 | 8,91 |
| 17. | 27,89 | 3,1995 | 612 | 9,13 |
Az 1. kristályformájú új polimorf por alakban felvett röntgendiffrakciós adatait az alábbi körülmények között határozzuk meg:
Készülék: PHILIPS - XPERT PW 3710 pordiffraktométer
Sugárzás: CuKa (λ: 1.54190L)
Monokromátor: grafit
Gerjesztőfeszültség: 40 kV
Anódáram: 30 mA
Standard reference anyag: SRM 675
Mica Powder (synthetic fluorophlogopite), serial number: 981307.
A mérés folyamatos Θ/2Θ scan: 4,5°-35,00° 2Θ Lépésméret: 0,04°
Minta: sík felületű, 0,5 mm vastag, kvarc mintatartóban, szobahőmérsékleten mérve és tárolva. Találmányunk tárgya továbbá eljárás az 1. kristályformájú (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2(4-fluor-feni I )-5-( 1 -meti l-eti l)-pi rrol-1 -ilj-eti l]-2,2-di metil[1,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butil-észter előállítására, oly módon, hogy
a) amorf (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2(4-fluor-fenil )-5-(1 -metil-etil )-pi rrol-1 -ilj-etilj-2,2dimetil[ 1,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butil-észtert poláris protikus oldószerben, dipoláris aprotikus oldószerben vagy éter típusú oldószerben melegítés közben oldunk, majd az 1. kristályformájú (4Rcisz)-6-[2-[3-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2-(4-fluor-fen i 1)-5-(1 -metil-etil )-pi rrol-1 -ilj-eti l]-2,2-dimetil[1,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butil-észtert kikristályosítjuk és izoláljuk; vagy
b) 2. kristályformájú (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil-4-(fenilkarbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-5-( 1 -metil-etil)-pirrol1 -il]-etil]-2,2-dimetil[1,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butil-észtert poláris protikus oldószerben, vagy dipoláris aprotikus oldószerben vagy éter típusú oldószerben melegítés közben oldunk, majd az 1. kristályformájú (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-5-( 1 -metil-etil)-pirrol-1 -il]-etil]-2,2-dimetil [1,3]dioxán-4-il-ecetsavtercier butil-észtert kikristályosítjuk és izoláljuk; vagy
c) amorf vagy 2. kristályformájú (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil4-(fenil-karbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-5-( 1 -metil-etil)pirrol-1 -il]-etil]-2,2-dimetil[1,3]dioxán-4-il-ecetsavtercier butil-észtert poláris protikus oldószerben, dipoláris aprotikus oldószerben vagy éter típusú oldószerben 1-120 órán át szuszpendálunk, majd az 1. kristályformájú (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-5-(1 -metil-etil)-pirrol-1 -ilj-etilj2,2-dimetil[1,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butil-észtert izoláljuk.
Poláris protikus oldószerként valamely kis szénatomszámú alkanolt (előnyösen metanolt, etanolt, 2-propanolt), vizet vagy a fenti oldószerek elegyeit alkalmazhatjuk. Az eljárás előnyös foganatosítási módja szerint poláros protikus oldószerként etanolt, 2-propanolt, vizet vagy 2-propanol és víz elegyét alkalmazhatjuk.
Dipoláris aprotikus oldószerként acetont, acetonitrilt, etil-acetátot, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot alkalmazhatunk. E célra előnyösen acetonitrilt használhatunk.
Éter típusú oldószerként előnyösen diizopropil-étert használhatunk.
Az 1. kristályformájú (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil-4-(fenilkarbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-5-( 1 -metil-etil)-pirrol-1 -iljeti l]-2,2-dimetiI[ 1,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butil-észter előállításának pontos körülményeit kísérleti úton állapíthatjuk meg.
Az a) és b) eljárás során az amorf, illetve 2. kristályformájú (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2(4-fluor-fenil)-5-(1 -metil-etil)-pirrol-1 -il]-etil]-2,2-dimetil[1,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butil-észtert poláris protikus oldószerben, dipoláris aprotikus oldószerben vagy éter típusú oldószerben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben oldjuk, az oldatot néhány percen át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és állni hagyjuk. Ezután a kristályokat szűréssel vagy centrifugálással izoláljuk.
A c) eljárás során amorf vagy 2. kristályformájú (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2-(4-fluor-fen i I )-5-( 1 -meti I-éti I )-pi rrol -1 -i l]-eti I ]-2,2-d i meti I [ 1,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butil-észtert poláris protikus oldószerben, dipoláris aprotikus oldószerben vagy éter típusú oldószerben 1-120 órán keresztül szuszpendálunk, majd a kiváló 1. kristályformájú (4R-cisz)-6[2-[3-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-5-(1 -metil-etil)-pirrol-1 -il]-etil]-2,2-dimetil[1,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butil-észtert szűréssel vagy centrifugálással izoláljuk. A szuszpendálás időtartama az alkalmazott oldószertől függ és kísérleti úton megállapítható.
Találmányunk tárgya továbbá 2. kristályformájú (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2-(4-fluor-fen i I )-5-( 1 -meti I-éti I )-pi rrol -1 -i l]-eti I ]-2,2-d i meti I [ 1,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butil-észter, amelynek polimorf CuKa sugárnál por alakban felvett röntgendiffrakciós felvétele a 2. diagramnak felel meg, és jellemző adatai a 2. táblázatban megadottak.
HU 227 124 Β1
2. táblázat
2. polimorf diffrakciós vonalak helyzete és a relatív intenzitások (>10%)
| Csúcs No. | 2*th [deg] | d(hkl) [L] | l(abs) [cts] | l(rel) [%] |
| 1. | 6,45 | 13,7061 | 463 | 18,54 |
| 2. | 6,94 | 12,7356 | 1639 | 65,64 |
| 3. | 11,43 | 7,7393 | 1331 | 53,30 |
| 4. | 12,21 | 7,2491 | 1039 | 41,61 |
| 5. | 12,53 | 7,0652 | 866 | 34,68 |
| 6. | 13,17 | 6,7223 | 1247 | 49,94 |
| 7. | 14,29 | 6,1983 | 2497 | 100,00 |
| 8. | 15,05 | 5,8866 | 998 | 39,97 |
| 9. | 16,45 | 5,3873 | 6250 | 25,03 |
| 10. | 17,50 | 5,0665 | 1837 | 73,57 |
| 11. | 17,85 | 4,9690 | 2325 | 93,11 |
| 12. | 18,65 | 4,7584 | 1685 | 67,48 |
| 13. | 19,03 | 4,6626 | 1105 | 44,25 |
| 14. | 19,97 | 4,4468 | 1367 | 54,75 |
| 15. | 20,16 | 4,4055 | 1457 | 58,35 |
| 16. | 20,90 | 4,2495 | 946 | 37,89 |
| 17. | 21,36 | 4,1606 | 1616 | 64,72 |
| 18. | 21,99 | 4,0426 | 1169 | 46,82 |
| 19. | 22,24 | 3,9972 | 1486 | 59,51 |
| 20. | 22,74 | 3,9111 | 1471 | 58,91 |
| 21. | 23,80 | 3,7391 | 279 | 11,17 |
| 22. | 24,37 | 3,6526 | 422 | 16,90 |
| 23. | 24,69 | 3,6060 | 323 | 12,94 |
| 24. | 25,35 | 3,5141 | 628 | 25,15 |
| 25. | 25,71 | 3,4648 | 635 | 25,43 |
| 26. | 26,41 | 3,3750 | 332 | 13,30 |
| 27. | 27,73 | 3,2172 | 483 | 19,34 |
| 28. | 28,05 | 3,1812 | 395 | 15,82 |
| 29. | 28,64 | 3,1173 | 449 | 17,98 |
| 30. | 29,33 | 3,0452 | 409 | 16,38 |
| 31. | 29,77 | 3,0010 | 400 | 16,02 |
| 32. | 30,48 | 2,9330 | 249 | 9,97 |
A 2. kristályformájú új polimorf por alakban felvett röntgendiffrakciós adatait az 1. kristályforma kapcsán megadott körülmények között határozzuk meg.
A 2. kristályformájú (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil-4-(fenilkarbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-5-(1 -metil-etil)-pirrol-1 -il]-etil]-2,2-dimetil[1,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butil-észter por alakban felvett röntgendiffrakciós felvételét a 2. ábrán tüntetjük fel és jellemző adatait a fenti 2. táblázatban foglaljuk össze.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás 2. a kristályformájú (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2(4-fluor-fenil)-5-(1 -metil-etil)-pirrol-1 -il]-etil]-2,2-dimetil[1,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butil-észter előállítására oly módon, hogy
a) amorf (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2(4-fluor-fenil)-5-( 1 -metil-etil )-pi rrol-1 -i l]-etil]-2,2dimetil[ 1,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butil-észtert apoláris oldószerben melegítés közben oldunk, majd a 2. kristályformájú (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil-4(feni l-karbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-5-( 1 -metil-eti I)pirrol-1 -il]-etil]-2,2-dimetil[1,3]dioxán-4-il-ecetsavtercier butil-észtert kikristályosítjuk és izoláljuk; vagy
b) 1. kristályformájú (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-5-(1 -metil-etil)-pirrol-1 -il]-etil]-2,2-dimetil[ 1,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butilésztert apoláris oldószerben melegítés közben oldunk, majd a 2. kristályformájú (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-5-( 1 -metiletil)-pirrol-1 -il]-etil]-2,2-dimetil[1,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butil-észtert kikristályosítjuk és izoláljuk; vagy
c) a (II) képletű (4R-cisz)-1,1 -dimetil-etil-6-(2-aminometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxán-4-acetátot a (III) képletű 2-[ 1 -fen i l-2-(4-f I uor-feni I )-2-oxo-eti l]-4-meti I-Nmetil-3-oxo-pentánamiddal toluol, heptán és tetrahidrofurán 1:4:1 arányú elegyében, pivalinsav katalizátor jelenlétében reagáltatjuk, a reakcióelegyhez a reakció végén diizopropil-étert adunk, majd a 2. kristályformájú (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-5-(1-metil-etil)-pirrol-1-il]-etilj2,2-dimetil[1,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butil-észtert izoláljuk.
Az a) és b) eljárást az 1. kristályformájú (4R-cisz)6-[2-[3-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-5(1 -metil-etil)-pirrol-1 -il]-etil]-2,2-dimetil[1,3]dioxán-4-ilecetsav-tercier butil-észter előállításánál leírt körülmények között végezhetjük el. Apoláris oldószerként különösen előnyösen ciklohexánt, heptánt, hexánt vagy toluolt vagy ezek elegyeit alkalmazhatjuk. Az inért oldószer az apoláris jelleg megtartása mellett kevés éter típusú oldószert (pl. diizopropil-éter vagy tetrahidrofurán) tartalmazhat.
A 2. kristályformájú (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil-4-(fenilkarbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-5-( 1 -metil-etil)-pirrol-1 -illeti l]-2,2-d i metil[1 ,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butil-észter előállításánál alkalmazott pontos körülményeket kísérleti úton állapíthatjuk meg.
A c) eljárás során a (II) és (III) képletű vegyület toluol, heptán és tetrahidrofurán 1:4:1 arányú elegyében, pivalinsavkatalizátor jelenlétében végzett reakciójakor kapott reakcióelegyhez a reakció végén diizopropil-étert adunk, majd a 2. kristályformájú (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2(4-fl uor-fen il)-5-( 1 -metil-etil )-pirrol-1 -il]-etil]-2,2-dimetil[1,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butil-észtert izoláljuk.
A fentiekből látható, hogy a 1. és 2. kristályformájú polimorfok egymásba átalakíthatok.
Találmányunk segítségével egységes kristályszerkezetű (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil-4-(fenil-karbamoil)-24
HU 227 124 Β1 (4-fluor-feni I )-5-( 1 -meti l-eti l)-pi rrol-1 -il]-eti l]-2,2-di metil[1,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butil-észter állítható elő és a találmányunk szerinti eljárás igen nagy tisztaságú (I) képletű vegyületet eredményez.
Találmányunk az alábbi előnyöket mutatja:
- technológiailag egységes szűrési és szárítási tulajdonságokkal rendelkező, igen könnyen szűrhető és szárítható terméket kapunk;
- az átkristályosítási eljárás és morfológiailag egységes kristályszerkezet igen nagy tisztaságú termék előállítását teszi lehetővé;
- a HPLC úton meghatározott tartalom >99,5%;
- a találmány szerinti egységes morfológiájú termék hosszú időn át stabil és tárolható;
- speciális tárolási körülményekre nincs szükség;
- a találmány szerinti eljárás könnyen méretnövelhető és ipari méretekben is egyszerűen végrehajtható.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.
1. példa
2. kristályformájú (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil-4-(fenilkarbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-5-(1-metil-etil)-pirrol-1-il]etil]-2,2-dimetiI[ 1,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butilészter előállítása 1. kristályformát tartalmazó (4Rcisz)-6-[2-[3-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2-(4-fluor-fenil)5-(1 -metil-etil)-pirrol-1 -il]-etil]-2,2-dimetil[1,3]dioxán4-il-ecetsav-tercier butil-észterből. 10 cm3-es, visszacsepegő hűtővel és hőmérővel ellátott gömblombikba bemérünk 2 g 1. kristályformájú (4R-cisz)-6[2-[3-fe ni l-4-(fen i I-karba moil)-2-(4-fl uor-fen il)-5(1 -meti I-éti I )-p i rrol-1 -i l]-eti I ]-2,2-d i m éti I [ 1,3]dioxán-4il-ecetsav-tercier butil-észtert és 5 cm3 ciklohexánt. Az elegyet 5 percen át refluxáljuk, ezután szobahőmérsékletre hűtjük és egy éjjelen át állni hagyjuk. A szuszpenziót szűrjük, mossuk, majd 35-40 ’C-on tömegállandóságig szárítjuk. így 1,87 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 128-130 ’C.
2. példa
1. kristályformájú (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil-4-(fenilkarbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-5-(1-metil-etil)-pirrol-1-il]etil]-2,2-dimetil[ 1,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butilészter előállítása 2. kristályformát tartalmazó (4Rcisz)-6-[2-[3-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-5(1 -metil-etil)-pirrol-1 -il]-etil]-2,2-dimetil[1,3]dioxán-4-ilecetsav-tercier butil-észterből. 25 cm3-es, visszacsepegő hűtővel és hőmérővel ellátott gömblombikba bemérünk 2 g 2. kristályformájú (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil-4(fenil-karbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-5-(1 -metil-etil)-pirrol1 -il]-etil]-2,2-dimetil[ 1,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butil-észtert és 5 cm3 etanolt. Az elegyet 5 percen át refluxáljuk, szobahőmérsékletre hűtjük és egy éjjelen át állni hagyjuk. A szuszpenziót szűrjük, mossuk, majd 35-40 °C-on tömegállandóságig szárítjuk. így 1,81 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 140-142 ’C.
3. példa
1. kristályformájú (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil-4-(fenilkarbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-5-(1-metil-etil)-pirrol1 -ilj-eti l]-2,2-d i meti I [ 1,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butil-észter előállítása cm3-es, visszacsepegő hűtővel és hőmérővel ellátott gömblombikba bemérünk 2 g amorf (4R-cisz)6-[2-[3-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-5(1 -metil-etil)-pirrol-1 -il]-etil]-2,2-dimetil[1,3]dioxán-4-ilecetsav-tercier butil-észtert és 3 cm3 acetonitrilt. Az elegyet 5 percen át refluxáljuk, ezután szobahőmérsékletre hűtjük és egy éjjelen át állni hagyjuk. A szuszpenziót szűrjük, a terméket mossuk, majd 35-40 ’C-on tömegállandóságig szárítjuk. így 1,84 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 140-142’C.
4. példa
1. kristályformájú (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil-4-(fenilkarbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-5-(1-metil-etil)-pirrol1 -ilj-eti l]-2,2-d i meti I [ 1,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butil-észter előállítása cm3-es, visszacsepegő hűtővel és hőmérővel ellátott gömblombikba bemérünk 2 g amorf (4R-cisz)6-[2-[3-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-5(1 -metil-etil)-pirrol-1 -il]-etil]-2,2-dimetil[1,3]dioxán-4-ilecetsav-tercier butil-észtert és 3,5 cm3 2-propanolt. Az elegyet 5 percen át refluxáljuk, ezután szobahőmérsékletre hűtjük és egy éjjelen át állni hagyjuk. A szuszpenziót szűrjük, a terméket mossuk, majd 35-40 ’C-on tömegállandóságig szárítjuk. így 1,85 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 140-142’C.
5. példa
1. kristályformájú (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil-4-(fenilkarbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-5-(1 -metil-etil)-pirrol1 -ilj-eti l]-2,2-d i meti I [ 1,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butil-észter előállítása
100 cm3-es, visszacsepegő hűtővel és hőmérővel ellátott gömblombikba bemérünk 2 g amorf (4R-cisz)6-[2-[3-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-5(1 -metil-etil)-pirrol-1 -il]-etil]-2,2-dimetil[1,3]dioxán-4-ilecetsav-tercier butil-észtert és 47 cm3 diizopropil-étert. Az elegyet 5 percen át refluxáljuk, ezután szobahőmérsékletre hűtjük és egy éjjelen át állni hagyjuk. A szuszpenziót szűrjük, a terméket mossuk, majd 35-40 ’C-on tömegállandóságig szárítjuk. így 1,74 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 140-142 ’C.
6. példa
1. kristályformájú (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil-4-(fenilkarbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-5-(1 -metil-etil)-pirrol1 -ilj-eti l]-2,2-d i meti I [ 1,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butil-észter előállítása
250 cm3-es, visszacsepegő hűtővel és hőmérővel ellátott gömblombikba bemérünk 2 g amorf (4R-cisz)-6[2-[3-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-5-(1 -metil-etil)-pirrol-1 -il]-etil]-2,2-dimetil[1,3]dioxán-4-il-ecet5
HU 227 124 Β1 sav-tercier butil-észtert és 130 cm3 2-propanol-víz 2:1 arányú elegyet. Az elegyet 5 percen át refluxáljuk, ezután szobahőmérsékletre hűtjük és egy éjjelen át állni hagyjuk. A szuszpenziót szűrjük, a terméket mossuk, majd 35-40 °C-on tömegállandóságig szárítjuk. így 1,80 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 140-142°C.
7. példa
1. kristályformájú (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil-4-(fenilkarbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-5-(1 -metil-etil)-pirrol1 -i l]-eti l]-2,2-d i metil [ 1,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butil-észter előállítása cm3-es, visszacsepegő hűtővel és hőmérővel ellátott gömblombikba bemérünk 2 g amorf (4R-cisz)-6[2-[3-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-5-(1 -metil-etil)-pirrol-1 -il]-eti l]-2,2-dimetil[1,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butil-észtert és 19 cm3 2-propanol-víz 4:1 arányú elegyet. Az elegyet 5 percen át refluxáljuk, ezután szobahőmérsékletre hűtjük és egy éjjelen át állni hagyjuk. A szuszpenziót szűrjük, a terméket mossuk, majd 35-40 °C-on tömegállandóságig szárítjuk. így 1,86 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 140-142 ’C.
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1.1. kristályformájú (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil-4-(fenilkarbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-5-(1 -metil-etil)-pirrol-1 -il]-etil]-2,2-dimetil[1,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butil-észter, amelynek polimorf CuKa sugárnál por alakban felvett röntgendiffrakciós felvétele az 1. diagramnak felel meg és jellemző adatai az alábbiak:1. polimorf diffrakciós vonalak helyzete és a relatív intenzitások (>10%)
Csúcs No. 2*th [deg] d(hkl) [L] l(abs) [cts] l(rel) [%] 1. 9,85 8,9800 6 701 100,00 2. 11,20 7,8983 996 14,86 3. 13,14 6,7401 771 11,51 4. 15,89 5,5793 1 043 15,56 5. 17,76 4,9940 2 565 38,28 6. 18,29 4,8508 2710 40,44 7. 18,69 4,7483 2 152 32,11 8. 19,17 4,6300 3 325 49,62 9. 19,66 4,5155 983 14,67 10. 20,24 4,3865 10 064 15,88 11. 21,10 4,2107 671 10,01 12. 21,49 4,1351 1 362 20,33 13. 22,05 4,0310 889 13,27 14. 22,90 3,8836 863 12,88 15. 26,41 3,3749 681 10,16 Csúcs No. 2*th [deg] d(hkl) [L] l(abs) [cts] l(rel) [%] 16. 26,95 3,3080 597 8,91 17. 27,89 3,1995 612 9,13 - 2. Eljárás az 1. igénypont szerinti 1. kristályformájú (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2-(4-fluor-fen i I )-5-( 1 -meti I -éti I )-pi rrol-1 -i I ]-eti l]-2,2-d i meti I [ 1,3]d ioxán-4-il-ecetsav-tercier butil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogya) amorf (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2(4-fluor-fenil)-5-( 1 -metil-etil )-pi rrol-1 -i l]-etil]-2,2dimetil[ 1,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butil-észtert poláris protikus oldószerben, dipoláris aprotikus oldószerben vagy éter típusú oldószerben melegítés közben oldunk, majd az 1. kristályformájú (4Rcisz)-6-[2-[3-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2-(4-fluor-fen il )-5-(1 -meti l-etil )-pi rrol-1-il]-etil]-2,2-dimetil[1,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butil-észtert kikristályosítjuk és izoláljuk; vagyb) 2. kristályformájú (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-5-(1 -metil-etil)-pirrol-1 -il]-etil]-2,2-dimetil[ 1,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butilésztert poláris protikus oldószerben, dipoláris aprotikus oldószerben vagy éter típusú oldószerben melegítés közben oldunk, majd az 1. kristályformájú (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2-(4-fluorfenil)-5-( 1 -meti l-etil)-pirrol-1 -il]-etil]-2,2-dimetil[1,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butil-észtert kikristályosítjuk és izoláljuk; vagyc) amorf vagy 2. kristályformájú (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil4-(fenil-karbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-5-(1-metil-etil)pirrol-1 -il]-etil]-2,2-dimetil[1,3]dioxán-4-il-ecetsavtercier butil-észtert poláris protikus oldószerben, dipoláris aprotikus oldószerben vagy éter típusú oldószerben 1-120 órán át szuszpendálunk, majd az 1. kristályformájú (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-5-(1 -metil-etil)-pirrol-1 -il]-etil]2,2-dimetil[1,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butil-észtert izoláljuk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy protikus oldószerként valamely kis szénatomszámú alkanolt, vizet vagy ezek elegyét alkalmazunk.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy metanolt, etanolt, 2-propanolt, vizet vagy 2-propanol és víz elegyét alkalmazunk.
- 5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy dipoláris aprotikus oldószerként acetont, acetonitrilt, etil-acetátot, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot alkalmazunk.
- 6. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy éter típusú oldószerként diizopropil-étert alkalmazunk.
- 7. 2. kristályformájú (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil-4-(fenilkarbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-5-(1-metil-etil)-pirrol-1-il]-etil]-2,2-dimetil[1,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butil-észter, amelynek polimorf CuKa sugárnál por alakban felvett röntgendiffrakciós felvétele a 2. diagramnak felel meg, és jellemző adatai az alábbiak:HU 227 124 Β12. polimorf diffrakciós vonalak helyzete és a relatív intenzitások (>10%)
Csúcs No. 2*th [deg] d(hkl) [L] l(abs) [cts] l(rel) [%] 1. 6,45 13,7061 463 18,54 2. 6,94 12,7356 1639 65,64 3. 11,43 7,7393 1331 53,30 4. 12,21 7,2491 1039 41,61 5. 12,53 7,0652 866 34,68 6. 13,17 6,7223 1247 49,94 7. 14,29 6,1983 2497 100,00 8. 15,05 5,8866 998 39,97 9. 16,45 5,3873 625 25,03 10. 17,50 5,0665 1837 73,57 11. 17,85 4,9690 2325 93,11 12. 18,65 4,7584 1685 67,48 13. 19,03 4,6626 1105 44,25 14. 19,97 4,4468 1367 54,75 15. 20,16 4,4055 1457 58,35 16. 20,90 4,2495 946 37,89 17. 21,36 4,1606 1616 64,72 18. 21,99 4,0426 1169 46,82 19. 22,24 3,9972 1486 59,51 20. 22,74 3,9111 1471 58,91 21. 23,80 3,7391 279 11,17 22. 24,37 3,6526 422 16,90 23. 24,69 3,6060 323 12,94 24. 25,35 3,5141 628 25,15 25. 25,71 3,4648 635 25,43 Csúcs No. 2*th [deg] d(hkl) [L] l(abs) [cts] l(rel) [%] 26. 26,41 3,3750 332 13,30 27. 27,73 3,2172 483 19,34 28. 28,05 3,1812 395 15,82 29. 28,64 3,1173 449 17,98 30. 29,33 3,0452 409 16,38 31. 29,77 3,0010 400 16,02 32. 30,48 2,9330 249 9,97 - 8. Eljárás a 7. igénypont szerinti 2. kristályformájú (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2-(4-fluor-fen i I )-5-( 1 -meti I-éti I )-pi rrol -1 -i l]-eti I ]-2,2-d i meti I [ 1,3]d ioxán-4-il-ecetsav-tercier butil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogya) amorf (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2(4-fluor-fenil )-5-( 1 -metil-eti l)-pirrol-1 -il]-etil]-2,2dimetil[ 1,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butil-észtert apoláris oldószerben melegítés közben oldunk, majd a 2. kristályformájú (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil-4(fenil-karbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-5-(1-metil-etil)-pirrol-1 -il]-etil]-2,2-dimetil[1,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butil-észtert kikristályosítjuk és izoláljuk; vagyb) 1. kristályformájú (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-5-(1-metil-etil)-pirrol-1-il]-etil]-2,2-dimetil[ 1,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butilésztert apoláris oldószerben melegítés közben oldunk, majd a 2. kristályformájú (4R-cisz)-6-[2-[3-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-5-( 1 -metiletil)-pirrol-1 -il]-etil]-2,2-dimetil[1,3]dioxán-4-il-ecetsav-tercier butil-észtert kikristályosítjuk és izoláljuk.
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy apoláris oldószerként ciklohexánt, toluolt, hexánt, heptánt vagy ezek elegyét alkalmazunk.
Priority Applications (17)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0103702A HU227124B1 (en) | 2001-09-14 | 2001-09-14 | Polymorphs of 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin |
| AT02758667T ATE394393T1 (de) | 2001-09-14 | 2002-09-13 | Neue polymorphe formen eines 1-pyrrol-derivates, zwischenprodukt zur herstellung von atorvastatin |
| UA20040402706A UA76496C2 (uk) | 2001-09-14 | 2002-09-13 | Поліморфні форми похідної 1-піролу, проміжної сполуки для одержання аторвастатину |
| CZ2004469A CZ2004469A3 (cs) | 2001-09-14 | 2002-09-13 | Polymorfy derivátu �@pyrroluŹ meziproduktu pro přípravu atorvastatinu |
| JP2003528806A JP2005505572A (ja) | 2001-09-14 | 2002-09-13 | アトルバスタチンの調整用中間体である１−ピロール誘導体の多形体 |
| SK172-2004A SK1722004A3 (en) | 2001-09-14 | 2002-09-13 | Polymorphs of a 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin |
| DK02758667T DK1430049T3 (da) | 2001-09-14 | 2002-09-13 | Polymorfer af et 1-pyrrolderivat, mellemprodukt til fremstilling af atorvastatin |
| DE60226463T DE60226463D1 (de) | 2001-09-14 | 2002-09-13 | Neue polymorphe formen eines 1-pyrrol-derivates, zwischenprodukt zur herstellung von atorvastatin |
| PCT/HU2002/000088 WO2003024959A1 (en) | 2001-09-14 | 2002-09-13 | Polymorphs of a 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin |
| EP02758667A EP1430049B1 (en) | 2001-09-14 | 2002-09-13 | Polymorphs of a 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin |
| KR10-2004-7003753A KR20040029482A (ko) | 2001-09-14 | 2002-09-13 | 아토르바스타틴의 제조를 위한 1-피롤 유도체, 중간체의다형체 |
| PT02758667T PT1430049E (pt) | 2001-09-14 | 2002-09-13 | Polimorfos de um derivado de 1-pirrole, intermediários para a preparação de atorvastatina |
| ES02758667T ES2306778T3 (es) | 2001-09-14 | 2002-09-13 | Polimorfos de un derivado de 1-pirrol, utiles como compuestos intermedios destinados a la preparacion de la atorvastatina. |
| US10/489,686 US7186848B2 (en) | 2001-09-14 | 2002-09-13 | Polymorphs of a 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin |
| EA200400391A EA007104B1 (ru) | 2001-09-14 | 2002-09-13 | Полиморфные формы производного 1-пиррола, промежуточного соединения для получения аторвастатина |
| PL369227A PL217253B1 (pl) | 2001-09-14 | 2002-09-13 | Odmiany polimorficzne pochodnej 1-pirolu oraz sposób ich otrzymywania |
| CY20081100812T CY1108235T1 (el) | 2001-09-14 | 2008-07-31 | Πολυμορφα ενος παραγωγου 1-πυρρολιου ενδιαμεσου για τη παρασκευη ατορβαστατινης |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0103702A HU227124B1 (en) | 2001-09-14 | 2001-09-14 | Polymorphs of 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0103702D0 HU0103702D0 (en) | 2001-11-28 |
| HUP0103702A2 HUP0103702A2 (hu) | 2003-06-28 |
| HUP0103702A3 HUP0103702A3 (en) | 2007-08-28 |
| HU227124B1 true HU227124B1 (en) | 2010-07-28 |
Family
ID=89979680
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0103702A HU227124B1 (en) | 2001-09-14 | 2001-09-14 | Polymorphs of 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7186848B2 (hu) |
| EP (1) | EP1430049B1 (hu) |
| JP (1) | JP2005505572A (hu) |
| KR (1) | KR20040029482A (hu) |
| AT (1) | ATE394393T1 (hu) |
| CY (1) | CY1108235T1 (hu) |
| CZ (1) | CZ2004469A3 (hu) |
| DE (1) | DE60226463D1 (hu) |
| DK (1) | DK1430049T3 (hu) |
| EA (1) | EA007104B1 (hu) |
| ES (1) | ES2306778T3 (hu) |
| HU (1) | HU227124B1 (hu) |
| PL (1) | PL217253B1 (hu) |
| PT (1) | PT1430049E (hu) |
| SK (1) | SK1722004A3 (hu) |
| UA (1) | UA76496C2 (hu) |
| WO (1) | WO2003024959A1 (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050119270A1 (en) * | 2000-08-04 | 2005-06-02 | Mason R. P. | Synergistic effect of amlodipine and atorvastatin on aortic endothelial cell nitric oxide release |
| JP2007517028A (ja) * | 2003-12-29 | 2007-06-28 | レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー | 非晶質の（４ｒ−シス）−６−［２−［３−フェニル−４−（フェニルカルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−ピロール−１−イル］−エチル］−２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキサン−４−イル−酢酸を調製する方法 |
| WO2006032959A2 (en) * | 2004-08-06 | 2006-03-30 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Processes for the preparation of pyrrole derivatives |
| KR101255204B1 (ko) * | 2012-07-23 | 2013-04-23 | 주식회사 베프스 | 보안 기능을 갖는 저장 장치 리더기 및 이를 이용한 보안 방법 |
| CN106938996B (zh) * | 2016-01-05 | 2019-11-19 | 天方药业有限公司 | 一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法 |
| CN111362856B (zh) * | 2020-04-29 | 2023-08-18 | 福建海西新药创制股份有限公司 | 一种利用微反应装置生产阿托伐他汀钙的方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5003080A (en) * | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5103024A (en) * | 1990-10-17 | 1992-04-07 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US5217453A (en) * | 1991-03-18 | 1993-06-08 | Wilk Peter J | Automated surgical system and apparatus |
| EP0688536B1 (de) * | 1994-03-23 | 2000-08-02 | Erbe Elektromedizin GmbH | Multifunktionales Instrument für die Ultraschall-Chirurgie |
| US5526822A (en) * | 1994-03-24 | 1996-06-18 | Biopsys Medical, Inc. | Method and apparatus for automated biopsy and collection of soft tissue |
| SI0848705T1 (en) * | 1995-07-17 | 2002-04-30 | Warner-Lambert Company | Crystalline r-(r*,r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4- (phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) |
| US5871495A (en) * | 1996-09-13 | 1999-02-16 | Eclipse Surgical Technologies, Inc. | Method and apparatus for mechanical transmyocardial revascularization of the heart |
| SI20814A (sl) * | 2001-01-23 | 2002-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
-
2001
- 2001-09-14 HU HU0103702A patent/HU227124B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-13 JP JP2003528806A patent/JP2005505572A/ja active Pending
- 2002-09-13 DE DE60226463T patent/DE60226463D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-13 EA EA200400391A patent/EA007104B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-09-13 CZ CZ2004469A patent/CZ2004469A3/cs unknown
- 2002-09-13 DK DK02758667T patent/DK1430049T3/da active
- 2002-09-13 PL PL369227A patent/PL217253B1/pl unknown
- 2002-09-13 PT PT02758667T patent/PT1430049E/pt unknown
- 2002-09-13 KR KR10-2004-7003753A patent/KR20040029482A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-09-13 SK SK172-2004A patent/SK1722004A3/sk unknown
- 2002-09-13 WO PCT/HU2002/000088 patent/WO2003024959A1/en active IP Right Grant
- 2002-09-13 EP EP02758667A patent/EP1430049B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-13 ES ES02758667T patent/ES2306778T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-13 US US10/489,686 patent/US7186848B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-13 UA UA20040402706A patent/UA76496C2/uk unknown
- 2002-09-13 AT AT02758667T patent/ATE394393T1/de active
-
2008
- 2008-07-31 CY CY20081100812T patent/CY1108235T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0103702A2 (hu) | 2003-06-28 |
| EA007104B1 (ru) | 2006-06-30 |
| EP1430049B1 (en) | 2008-05-07 |
| ATE394393T1 (de) | 2008-05-15 |
| KR20040029482A (ko) | 2004-04-06 |
| DE60226463D1 (de) | 2008-06-19 |
| WO2003024959A1 (en) | 2003-03-27 |
| HUP0103702A3 (en) | 2007-08-28 |
| DK1430049T3 (da) | 2008-09-01 |
| EA200400391A1 (ru) | 2005-02-24 |
| SK1722004A3 (en) | 2004-08-03 |
| US7186848B2 (en) | 2007-03-06 |
| EP1430049A1 (en) | 2004-06-23 |
| HU0103702D0 (en) | 2001-11-28 |
| PL369227A1 (en) | 2005-04-18 |
| US20040249168A1 (en) | 2004-12-09 |
| CZ2004469A3 (cs) | 2004-08-18 |
| ES2306778T3 (es) | 2008-11-16 |
| PT1430049E (pt) | 2008-08-08 |
| JP2005505572A (ja) | 2005-02-24 |
| CY1108235T1 (el) | 2014-02-12 |
| PL217253B1 (pl) | 2014-06-30 |
| UA76496C2 (uk) | 2006-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60127583T2 (de) | Neues verfahren zur synthese von n-phenyl-5-(4-fluorphenyl)-1-(2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxotetrahydropyran-2-yl)ethyl)-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrol-3-carbonsäureamid | |
| US5103024A (en) | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate | |
| KR100790766B1 (ko) | 아토르바스타틴의 결정 형태, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| AU2004317570B2 (en) | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form | |
| SK5192002A3 (en) | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium | |
| EP1732886B1 (en) | Polymorphs of atorvastatin tert.-butylester and use as intermediates for the preparation of atorvastatin | |
| AU2002330735A1 (en) | Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof | |
| HU227124B1 (en) | Polymorphs of 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin | |
| WO2004050618A2 (en) | Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt | |
| US20080269315A1 (en) | Crystalline form | |
| JP2017197570A (ja) | アトルバスタチンヘミカルシウム塩の新規な結晶形、その水和物、及びその製造方法 | |
| US5808088A (en) | Preparation of mibefradil via an acetamide anion | |
| US7943786B2 (en) | Process for preparing amorphous (4R-cis)-6-[2-[3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-2-(4-fluorophenyl)-5-(1-methylethyl)-pyrrol-1-yl]-ethyl]-2,2-dimethyl-[1,3]-dioxane-4-yl-acetic acid | |
| WO2007039919A1 (en) | Crystalline forms of anastrozole | |
| WO2010069593A1 (en) | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates | |
| JP3174600B2 (ja) | ラセミ体ピロシニン誘導体の調製法 | |
| CA2538995A1 (en) | Novel process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy -6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide | |
| US20040063969A1 (en) | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium | |
| CA2058641A1 (en) | Dihydropyridine amides, processes for their preparation, and their use in medicaments | |
| NO180119B (no) | Utgangsmaterialer for fremstilling av trans-6-[2-(substituert-pyrrol-yl)alkylÅpyran-2-on-inhibitorer for kolesterolsyntese |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR NYILVANOSAN MUEKOEDOE RESZV, HU Free format text: FORMER OWNER(S): EGIS GYOGYSZERGYAR RT., HU |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |