HU207300B - Process for producing phenoxy-alkyl-imidazoline- and -tetrahydropyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing phenoxy-alkyl-imidazoline- and -tetrahydropyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU207300B
HU207300B HU906514A HU651490A HU207300B HU 207300 B HU207300 B HU 207300B HU 906514 A HU906514 A HU 906514A HU 651490 A HU651490 A HU 651490A HU 207300 B HU207300 B HU 207300B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
preparation
hydrogen
alkyl
Prior art date
Application number
HU906514A
Other languages
English (en)
Other versions
HU906514D0 (en
HUT55366A (en
Inventor
Jules Freedman
Mark W Dudley
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of HU906514D0 publication Critical patent/HU906514D0/hu
Publication of HUT55366A publication Critical patent/HUT55366A/hu
Publication of HU207300B publication Critical patent/HU207300B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A leírás terjedelme: 14 oldal (ezen belül 4 lap ábra)
HU 207 300 Β
A találmány tárgya eljárás depresszió, szorongás és magas vérnyomás kezelésében felhasználható új (I) általános képletű fenoxi-heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag elfogadható addíciós sóik előállítására. A találmány további tárgya eljárás az ezen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületben R| jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil-, 1-4 szénatomszámú alkoxivagy trifluor-metil-csoport, n jelentése 1, ha Rf hidrogénatom, és jelentése 1-3, haR] hidrogénatomtól eltér,
R2 jelentése 1-4 szénatomszámú alkil-, 1-4 szénatomszámú alkoxi-, hidroxi-, 1-4 szénatomszámú alkiltio- vagy 5-8 szénatomszámú cikloalkoxi-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil-, 1-4 szénatomszámú alkoxi- vagy 1-4 szénatomszámú alkiltio-csoport, m jelentése egész szám éspedig 1 vagy 2 és p jelentése 0 és 4 közötti egész szám.
Az (I) általános képletű vegyületek egyrészt szerotonin 5HT,a agonisták, másrészt affinitást mutatnak az a-2 receptorokhoz. Ezen farmakológiai tulajdonságaik folytán az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók a depresszió, szorongás és magas vérnyomás kezelésére.
A leírásban használt kifejezések:
a) a „halogénatom” fluor-, klór- vagy brómatomot jelent
b) a „kis szénatomszámú alkil-” és az „1-4 szénatomszámú alkilcsoport” 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil- stb. csoportot jelent;
c) a „kis szénatomszámú alkoxi-” és az „1-4 szénatomszámú alkoxicsoport” 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-, például metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, izobutoxi- stb. csoportot jelent;
d) az „alkiltio-csoport” -S-Alk általános képletű csoportot jelent, ahol Alk jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport;
e) a „gyógyászatilag elfogadható addíciós só” bázisos vagy savaddíciós sót jelent;
f) az „5-8 szénatomszámú cikloalkoxi-csoport” 5-8 szénatomot tartalmazó cikloalkoxi-, például ciklopentil-oxi-, ciklohexil-oxi-, cikloheptil-oxi- vagy ciklooktil-oxi-csoportot jelent.
A „gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só” az (1) általános képletű vegyületnek vagy bármely intermedierjének bármely nemtoxikus, szervetlen vagy szerves savval képzett savaddíciós só ját jelentheti. Ilyen sók képzésére alkalmas szervetlen savak például a sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, továbbá a savanyú fémsók, mint például a monohidrogén-orto-foszfát és a káliumhidrogén-szulfát. A megfelelő sók képzésére alkalmas szerves savak például a mono-, di- és trikarbonsavak, mint például ecetsav, glikolsav, tejsav, piroszőlősav, malonsav, borostyánkősav, glutársav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroximaleinsav, benzoesav, hidroxi-benzoesav, fenil-ecetsav, fahéjsav, szalicilsav, 2-fenoxi-benzoesav, p-toluolszulfonsav és egyéb szulfonsavak, mint például metánszulfonsav vagy 2-hidroxi-etán-szulfonsav. Ezek a sók lehetnek hidratált vagy lényegében vízmentes alakban. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói vízben és különböző hidrofil szerves oldószerekben általában oldhatók, és általában magasabb az olvadáspontjuk, mint a megfelelő szabad bázisoké.
A „gyógyászatilag elfogadható bázisaddíciós só” az (I) általános képletű vegyületnek vagy bármely intermedierjének valamilyen nemtoxikus, szervetlen vagy szerves bázissal képzett addíciós sóját jelenti. Ilyen sók képzésére alkalmas bázisok például az alkálifémek mint például a nátrium vagy kálium - hidroxidjai.
Minden (I) általános képletű vegyület legalább 1 aszimmetria-centrumot tartalmaz, tehát enantiomer formákban létezik. Ahol a leírásban egy (I) általános képletű vegyiiletre hivatkozunk, az lehet egy speciális enantiomer vagy enantiomerek keveréke. Az egyes enantiomereket egymástól elválaszthatjuk és kinyerhetjük a szakmában ismert módszerekkel, például optikailag aktív stacioner fázisokon végzett kromatográfiáva! vagy optikailag aktív sók képzése, majd az ezt követő szelektív kristályosítás útján.
A szakmában jártasak számára nyilvánvaló, hogy a heterogyűrűs molakularész egy tautomer-centrumot tartalmaz, tehát az itt található kettős kötés a két nitrogénatom között szabadon elmozdulhat. Ahol a leírásban egy (I) általános képletű vegyületet említünk, az az így létrejövő tautómer alakok bármelyikét jelentheti.
Az (I) általános képletű vegyület két fenilgyűrűt tartalmaz. Ezek egyike - amint az az R, szubsztituens leírásából látható - adott esetben szubsztituált. Ha R, jelentése nem hidrogénatom, akkor ezen a fenilgyűrűn legfeljebb 3 egy vegyértékű szubsztituens fordulhat elő. Ezek lehetnek azonosak vagy különbözők, és lehetnek orto-, méta- vagy para-helyzetűek.
A másik fenilgyűrűn az R2 szubsztituens feltétlenül a 2-es pozícióban helyezkedik el, ezenkívül a gyűrű adott esetben R3 csoporttal is szubsztituált.
Az (I) általános képlet leírásából látható, hogy a heterogyűrűs molekularész gyűrűje lehet 5- vagy 6-tagú, tehát a vegyületek vagy egy imidazolin- vagy pedig egy tetrahidropirimidin-csoportot tartalmaznak.
Példák az (I) általános képletű vegyületekre:
a) 2-[ 1 -(2-etoxi-fenox i)-2-fenil-etil]-imidazolin
b) 2-a-(2-metoxi-fenoxi)-benzil]-imidazolin
c) 2-[a-(2-etoxi-fenoxi)-benzil]-imidazolin
d) 2-[l-(2-metoxi-fenoxi)-2-fenil-etil]-imidazolín
e) 2-[l-(2,3-dimetoxi-fenoxi)-2-fenil-etil]-imidazolin
g) 2-[3-(4-kIór-fenil)-l-(2-metoxi-fenoxi)-propil]1,2,3,4-tetrahidropirimidín
h) 2-[l-(2-metoxi-fenoxi)-3-fenil-propil]-imidazolin
i) 2-[l-(2-etoxi-fenoxi)-3-fenil-propil]-imidazolin
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül előnyösen alkalmazhatók azok, melyekben p jelentése 1. Ugyancsak előnyösen alkalmazhatók azon vegyületek, melyekben R2 jelentése alkoxi-, még
HU 207 300 B előnyösebben etoxicsoport, továbbá azok, melyekben R3 jelentése hidrogénatom és m jelentése 1.
Az (I) általános képletű vegyületek a szakmában ismert módszerekkel szintetizálhatok. Az egyik ilyen módszer az 1. reakcióvázlaton látható.
A reakciósorozat első lépéseként egy (II) általános képletű brómozott észter - ahol p és Rv jelentése az (I) általános képletnél megadott és R4 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport - és egy (III) általános képletű fenol-származék - ahol R2 és R3 jelentése az (I) általános képletnél megadott - között alkilezési reakciót hajtunk végre.
A megfelelő kiindulási anyagok azok, melyeknél a brómozott észterben p és R,, a fenol-származékban pedig R2 és R3 jelentése azonos a végtermékben megjelenő szubsztituensekkel. Az, hogy az R4 helyen közeT lebbről milyen 1-4 szénatomszámú alkilcsoport szerepel, nem lényeges, mert ez a szubsztituens a végtermékben már nem jelenik meg.
Az alkilezési reakciót a szakmában ismert módszerekkel hajtjuk végre. A (II) általános képletű brómozott észtert és a (III) általános képletű fenol-származékot körülbelül ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk egymással valamely szerves oldószerben, például acetonban vagy benzolban. A reakciót általában egy mólfeleslegben alkalmazott bázisos anyag, például káliumkarbonát jelenlétében hajtjuk végre, Ezután a reakcióelegyet körülbelül 10-96 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk.
A fenti módon előállított (IV) általános képletű oxi-észter közbenső terméket a szakmában ismert módszerekkel nyerhetjük ki a reakcióelegyből és tisztíthatjuk. A kinyerést általában bepárlással, a tisztítást pedig desztíllálással vagy egy oldószerből, például pentánból vagy hexánból történő átkristályosítással végezzük.
Amint az az 1. reakcióvázlat B) lépésében látható, a szintézis folyatásaként a (IV) általános képletű oxi-észter közbenső terméket - ahol p, R,, R2 és R3 jelentése a fenti -egy (V) általános képletű alkilén-diaminnal-ahol m jelentése 1 vagy 2 - am ináljuk. A reakció terméke in situ ciklizálódik. Az együttesen lejátszódó aminálás és ciklizáció arra szolgál, hogy egy (IV) általános képletű oxiészter közbenső termékbe bevigyük az imidazolin- vagy tetrahidropirimidin-csoportot, és így megkapjuk a kívánt (I) általános képletű vegyületet.
Ha olyan (I) általános képletű vegyületet akarunk előállítani, mely imidazolin-gyűrűt tartalmaz, az e célra megfelelő alkilén-diaminban m jelentése 1, a tetrahidropirimidin-gyűrűt tartalmazó (I) általános képletű vegyüiet előállításához pedig a megfelelő alkiléndiaminban m jelentése 2.
Az aminálási reakciót a szakmában ismert módszerekkel végezzük. Az oxi-észter közbenső terméket és az alkilén-diamint szerves oldószerben, például toluolban, körülbelül ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk. A reakcióelegyhez egy alkalmas szerves fémvegyületet, például Al(CH3)3-at adunk, majd körülbelül 3-8 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk. A szerves fémvegyületet kb. 1 és kb. 1,5 ekvivalens közötti mennyiségben alkalmazzuk. Az aminálási reakció terméke a forralás időtartama alatt in situ ciklizálódik.
A fenti módon előállított (I) általános képletű vegyületet a szakmában ismert módszerekkel nyerhetjük ki a reakcióelegyből és tisztíthatjuk. A kinyeréshez alkalmazhatunk például bepárlást vagy extrahálást. Az ezt követő tisztítást végezhetjük az ismert kromatográfiás módszerekkel, például szil ikagéles kromatográfiával, vagy pedig úgy, hogy a vegyületet valamely oldószerből, például hexánból vagy ciklohexánból átkristályosítjuk.
A (III) általános képletű fenol-származékot, a (II) általános képletű brómozott észtert és az (V) általános képletű alkilén-diamint a szakmában ismert módszerekkel állítjuk elő.
A (IV) általános képletű oxid-származékot a 2. reakcióvázlat szerinti módon is előállíthatjuk.
Ennek első lépéseként egy (III) általános képletű vegyületet - ahol R2 és R3 jelentése a fenti - dietilklór-malonáttal kondenzálunk. Az így kapott (VI) általános képletű fenoxi-származékot - ahol R2 és R3 jelentése az (I) általános képletnél megadott - a B) lépésben egy (VII) képletű klór-(alkil)-fenil-származékkal ahol R, és p jelentése az (I) általános képletnél megadott - reagáltatva a (VIII) általános képletű közbenső terméket kapjuk. Ebből azután egy karbetoxi-csoport eltávolításával olyan (IV) általános képletű vegyületet kapunk, melyben R4 jelentése etilcsoport. A továbbiakban az (I) általános képletű vegyületet az 1. reakcióvázlat B) lépésében látható aminálási és ciklizációs reakcióval állítjuk elő.
Az A) lépés szerinti kondenzációs reakcióban alkalmas kiindulási anyagként olyan fenol-származékot alkalmazunk, melyben R2 és R3 jelentése ugyanaz, mint az előállítandó (I) általános képletű vegyületben. A reakciót a szakmában ismert módszerekkel hajtjuk végre. A fenol-származékot a dietil-klór-malonáttal egy bázisos anyag, például kálium-karbonát feleslegének jelenlétében, általában ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk. A reakcióelegyet szerves oldószerben, például acetonban 10-48 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk. A kapott (VI) általános képletű fenoxiszármazékot a szakmában ismert módszerek alkalmazásával szűréssel izoláljuk és desztíllálással tisztítjuk.
A B) lépés szerinti kondenzációs reakciót általában oly módon hajtjuk végre, hogy a (VI) általános képletű fenoxi-származékot 1,1 ekvivalensnyi nátrium-hidrid jelenlétében 5 és 10 °C közötti hőmérsékleten, 0,51 órán át, feleslegben jelen lévő dimetil-formamiddal reagáltatjuk. Ezután a reakcióelegyhez 1 ekvivalensnyi mennyiséget adunk a (VII) általános képletű klór-(alkil)-fenil-származékból, majd 2-6 órán át 55 és 60 °C közötti hőmérsékleten tartjuk. A kapott (VIII) általános képletű közbenső terméket a szakmában ismert módszerek alkalmazásával extraháljuk és desztíllálással tisztítjuk.
A kiindulási anyagokat a szakmában ismert módszerekkel állíthatjuk elő, így például
- a (II) általános képletű α-bróm-észtereket Goel és
HU 207 300 Β munkatársai Tetrahedron Let., 1983, 24 (2), 163 6. szerint,
- a (III) általános képletű vegyületek közül számos a kereskedelemben kapható, az alkoxifenolok és alkiltiofenolok a Melis és munkatársai J. Heterocycl. Chem., 1983, 20(5), 1413-14. szerint,
- az (V) általános képletű alkilén-diaminok, mint az etilén-diamin és propilén-diamin a kereskedelemben kapható, például Aldrich Chemical Co.-tól,
- a (VII) általános képletű vegyületek közül néhány a kereskedelemben kapható, a többi pedig a megfelelő alkoholból egyszerű helyettesítési eljárással, például a Wiley és munkatársai, J. Amer. Chem. Soc., 1964. 86, 964. szerint állítható elő.
Az (I) általános képletű vegyületek egyrészt szerotonin 5HT1A agonisták, másrészt affinitást mutatnak az a-2 receptorokhoz, így felhasználhatók a depresszió, szorongás és magas vérnyomás kezelésére.
A vegyületeknek az a-2 receptorok iránti affinitása kimutatható a szakmában ismert receptorkötési vizsgálatokkal, melyek egyikét például Perry és munkatársai [European Journal of Pharmacology, Vol. 76, p. 461-464 (1981)] íják le. Az 5HT,A receptorok iránti affinitás például a Gozlan és munkatársai [Natúré, Vol. 305, p. 140-142 (1983)] által leírt receptorkötési vizsgálatokkal mutatható ki. A Sleight és munkatársai [European Journal of Pharmacology, Vol. 154. p. 255-261 (1988)] által leírt eljárással bizonyítható, hogy ez az affinitás a receptorokra nézve agonista hatást eredményez.
Az irodalomból ismert tény, hogy az 5HT,A agonisták hatásosak a depresszió kezelésében. Ceroo és munkatársai [European Journal of Pharmacology, Vol. 144, p. 223-229 (1987)], továbbá [European Journal of Pharmacology, Vol. 158, p. 53-59 (1988)] vizsgálatai szerint az egyik 5HT1A agonista, a 8-hidroxi-2-(diN-propil-amino)-telalin-(8-OH-DPAT) hatásosnak bizonyult rágcsáló modell-állatok depressziójának kezelésében. Minthogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek 5HT1A agonisták, ezek szintén felhasználhatók a depresszió kezelésére.
Az antidepresszív hatás eléréséhez a betegnek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületből hatásos mennyiséget kell beadni. Ez a mennyiség - a depresszió súlyosságától, a beadandó vegyülettől, a beadás módjától, az egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszerektől és más betegségek fennállásától függően - széles határok között változó, általában 0,1 és körülbelül 100 mg/kg/nap közötti érték. A fenti körülményektől függően kívánatos lehet a gyógyszert naponta többször - általában 1-4-szer - beadni.
A „depresszió” kifejezésen olyan állapotokat értünk, melyek az orvosi gyakorlatban major depresszió, endogén depresszió, pszichotikus depresszió, involúciós depresszió, involúciós melankólia stb. néven ismertek. Ezen kifejezésekkel szokták leírni azt az állapotot, mikor a beteg általában erős szomorúságot, nyugtalanságot, pesszimista aggodalmakat érez, kétségbeesik, gondolkodása lelassul, koncentráló képessége csökken. A betegek sokszor fizikai panaszokról is beszámolnak, mint például álmatlanság, étvágytalanság, erőtlenség, a libidó csökkenése stb.
Az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények javítják a depresszióban szenvedő beteg kedélyállapotát, és fizikai panaszait is enyhítik vagy megszüntetik.
Mint említettük, az (1) általános képletű vegyületek szerotonin 5HT]A agonisták. Gloser és munkatársai [European Journal of Pharmacology, Vol. 88, p. 137— 138 (1983)], valamint Glaseat és munkatársai [Drugs of the Future Vol. 13, p. 429-439 (1988)] megállapították, hogy azon vegyületek, melyek az 5HTIA receptorra ilyen hatást fejtenek ki, egyben szorongásoldók is.
Az egyik 5HT!A agonistát jelenleg buspiron néven forgalmazzák szorongásoldó szerként. Minthogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek 5HT,A agonisták, felhasználhatók a szorongás kezelésére. A vegyületek szorongásoldó hatása kimutatható például azáltal, hogy blokkolni tudják a patkánykölykök vészjelző hangkibocsátását. Ez a vizsgálat azon alapul, hogy ha egy patkánykölyköt kiveszünk az alomból, akkor ultrahangot ad ki. Megállapították, hogy a szorongásoldó gyógyszerek ezt a hangjelzést blokkolják. A vizsgálati módszereket C. R. Gardner [Distress vocalization in rat pups: a simple sereening method fór anxiolytic drugs. J. Pharmacol Methods, 14: 181-187 (1985), valamint Insel és munkatársai [Rat púp ultrasonic isolation calls: Possible médiádon by the benzodiapine receptor complex. Pharmacol Biochem. Behav. 24: 1263-1267 (1986) írták le.
A „szorongás” kifejezést a leírásban az alábbi értelemben használjuk:
Az a kellemetlen érzelmi állapot, mely egy irreális vagy képzelt veszély előérzetére adott pszichofiziológiai reakcióból áll, és állítólag fel nem ismert intrapszichikus konfliktusokból ered. Fiziológiai kísérő tünetei: a szívműködés fokozódása, a légzési sebesség változása, izzadás, reszketés, gyengeség és fáradtság; pszichológiai kísérő tüneteiként a beteg veszély közeledtét, erőtlenséget, félelmet és feszültséget érez.
A szorongásoldó hatás eléréséhez a betegnek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületből hatásos mennyiséget kell beadni. Ez a mennyiség - a szorongás súlyosságától, a beadandó vegyülettől, a beadás módjától, az egyidjűleg alkalmazott egyéb gyógyszerektől és más betegségek fennállásától függően - széles határok között változó, általában körülbelül 0,1 és körülbelül 100 mg/kg/nap közötti érték. A fenti körülményektől függően kívánatos lehet a gyógyszert naponta többször - általában 1-4-szer - beadni.
A szerotonin 5HT,A agonisták vérnyomáscsökkentő hatásúak is. így például Dreteler és munkatársai [European Journal of Pharmacology, 180, p. 339-349 (1990)] kimutatták, hogy a 8-OH-DPAT és a Flesinoxan néven ismert 5HT,A agonisták csökkentik a vérnyomást. Minthogy az (I) általános képletű vegyületek 5HT1A agonisták, felhasználhatók a magas vérnyomás kezelésére. Dage és munkatársai [Journal of Cardiovascular Pharmacology 3: 299-315 (1981)] leírják, hogy a szóban forgó vegyületek vérnyomáscsökkentő
HU 207 300 Β hatása kimutatható a szakmában ismert modell-állatokon, például spontán hipertenzív patkányokon.
A vérnyomáscsökkentő' hatás eléréséhez a betegnek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületből hatásos mennyiséget kell beadni. Ez a mennyiség - a beteg állapotának súlyosságától, a beadandó vegyülettől, a beadás módjától, az egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszerektől és más betegségek fennállásától függően - széles határok között változó, általában 0,01 és körülbelül 100 mg/kg/nap közötti érték. A fenti körülményektől függően kívánatos lehet a gyógyszert naponta többször - általában 1-4szer beadni.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek beadhatók orálisan vagy parenterálisan, azaz szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy intraperitoneálisan.
A „beteg” kifejezésen a leírásban melegvérű állatot - például tengerimalacot, egeret, patkányt, macskát, nyulat, kutyát, majmot, csimpánzt - vagy embert értünk.
A „kezelni” kifejezésen azt értjük, hogy a vegyületek a rendellenességet enyhíteni, megszüntetni vagy a betegség előrehaladását lassítani képesek.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből a szakmában ismert módszerekkel gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő. A vegyületeknek antidepresszív vagy szorongásoldó szempontból hatásos mennyiségét általában egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal keverjük el.
Orális beadáshoz előállíthatunk szilárd vagy folyékony készítményeket, mint például kapszulák, pirulák, tabletták, cukorkák, olvadékok, porok, oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. A szilárd egységdózis forma lehet egy közönséges zselatin típusú kapszula, mely tartalmazhat például felületaktív anyagokat, lubrikánsokat és inért töltőanyagokat - mint laktóz, szacharóz vagy kukoricakeményítő - vagy lehet késleltetett hatóanyag-leadású készítmény. Az (I) általános képletű vegyületeket - hagyományos tabletta-alapanyagokkal, mint laktóz, szacharóz vagy kukoricakeményítő, kötőanyagokkal, mint például akácia, kukoricakeményítő vagy zselatin, dezintegráló szerekkel, mint például burgonyakeményítő vagy alginsav és lubrikánsokkal, mint például sztearinsav vagy magnézium-sztearát - tablettákká is feldolgozhatjuk. Folyékony készítményeket úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot vízben vagy egyéb, gyógyászatilag elfogadható oldószerben - mely tartalmazhat a szakmában ismert szuszpendáló, édesítő, ízesítő és tartósítószereket is - feloldjuk.
Parenterális beadáshoz a vegyületből valamely fiziológiailag elfogadható gyógyászati hordozóanyaggal oldatot vagy szuszpenziót készítünk. Alkalmas gyógyászati hordozóanyag például a víz, a fiziológiás sóoldat, dextróz- és fruktóz-oldatok, etanol, valamint az állati, növényi vagy szintetikus eredetű olajok. A gyógyászati hordozóanyag, mint ismeretes, tartalmazhat még tartósítószereket, puffereket stb. is.
Az (I) általános képletű vegyületeket arra is felhasználhatjuk, hogy valamely inért hordozóanyaggal elkeverve a szakmában ismert laboratóriumi vizsgálatokkal meghatározzuk az adott vegyület koncentrációját a beteg szérumában, vizeletében stb.
1. példa
Ezen példában egy (II) általános képletű brómozott észter és egy (III) általános képletű fenol között az 1. reakcióvázlat A) lépése szerint lezajló alkilezést mutatunk be.
Etil-a-(2-metoxi-fenoxi )-fenil-acetát
130 g (1,05 M) gvajakol, 243 g (1M) etil-a-brómfenil-acetát, 150 g kálium-karbonát és 1,5 liter aceton keverékét 96 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk, majd lehűtjük és leszűrjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot toluolban oldjuk. Az oldatot híg nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, azután az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot ledesztilláljuk. Azon frakcióból, melynek forráspontja 53 Pa nyomáson 158 és 163 °C között van 263 g-ot kapunk.
Elemanalízis eredmények a CI7H18O4 képlet alapján:
C H számított: 71,21 6,34 mért: 71,28 6,49
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
Etil-a-fenoxi-fenil-acetát (az irodalomból ismert vegyület) (referencia)
Etil-2-(2-etoxi-fenoxi)-fenil-acetát
Forráspont: 130-138 °C/6,7 Pa
Elemanalízis eredmények a C18H20O4 képlet alapján:
C H számított: 71,98 6,71 mért: 71,71 6,73
Etil-2-(2-metoxi-fenoxi)-3-fenil-propionát
Forráspont: 130-140 °C/40 Pa
Elemanalízis eredmények a C18 H20O4 képlet alapján: C H számított: 71,98 6,71 mért: 72,32 6,64
Etil-2-(2,3-dimetoxi-fenoxi)-3-fenil-propÍonát
Forráspont: 150-158 °C/40 Pa
Elemanalízis eredmények a Ci9H22O5 képlet alapján:
C H számított: 69,07 6,71 mért: 69,16 6,69
Etil-2-(2-etoxi-fenoxi)-3-fenil-propionát
Forráspont: 130-135 °C/33 Pa
Elemanalízis eredmények a C19H22O4 képlet alapján:
C H számítolt: 72,59 7,05 mért: 72,39 6,98
Etil-2-(2-metoxi-fenoxi)-4-fenil-butirát
Forráspont: 143-148 °C/13 Pa
Elemanalízis eredmények a C i9H22O4 képlet alapján:
C H számított: 72,59 7,05 mért: 72,50 7,05
Etil-2-(2-etoxi-fenoxi)-4-fenil-butirát
HU 207 300 Β
Forráspont: 175-182 °C/67 Pa
Elemanalízis eredmények a C20H24O2 képlet alapján:
C H számított: 73,14 7,37 mért: 72,75 7,25
Etil-2-(2,6-dimetoxi-fenoxi)-fenil-acetát
Forráspont: 165-175 °C/40 Pa
Elemanalízis eredmények a C,8H90O5 képlet alapján:
C ' 1-1' számított: 68,34 6,37 mért: 68,36 6,42
A fenti módszer alkalmazásával, de a megfelelő kiindulási anyagok helyettesítésével az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:
Etil-2-(2-etoxi-fenoxi)-5-fenil-valerát
Etil-2-(2-metoxi-fenoxi)-2-(3,4-diklór-fenil)-acetát
Metil-2-(2,5-dimetoxi-fenoxi)-4-fenil-butirát
Etil-2-(2-izopropil-tio-fenoxi)-3-fenil-propionát
2. példa
Ezen példában a 2, reakcióvázlat A) lépése szerinti kondenzációs reakciót mutatjuk be.
A) Dietil-2-(ízopropoxl)-fenoxi-malonát g (0,16 M) dietil-klór-malonát, 22,8 g (0,15 M) 2-izopropoxi-fenol, 25 g kálium-karbonát és 320 ml aceton keverékét 24 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk, majd lehűtjük és leszűrjük. A szűrletből az oldószert eltávolítjuk, a maradékot dietil-éterrel felvesszük, vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása és desztilláció után 36,3 g anyagot kapunk, melynek forráspontja 145— 148 °C/26 Pa.
Elemanalízis eredmények a C|6H22O6 képlet alapján:
C H számított: 71,92 7,15 mért: 61,44 7,06
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
Dietil-2-etoxi-fenoxi-malonát
Forráspont: 155-162 °C/40 Pa
Elemanalízis eredmények a C|5H20O6 képlet alapján:
C H számított: 60,80 6,80 mért: 60,73 6,73
Dietil-2-metil-tio-fenoxi-malonát
Forráspont: 177-182 °C/40Pa
Elemanalízis eredmények a C2]H24O5S képlet alapján:
C ’ H számított: 64,92 6,23 mért: 64,75 6,24
Az alábbi példában a 2. reakcióvázlat B) lépése szerinti kondenzációs reakciót mutatjuk be.
B) Dietil-a.-benzil-a-[2-(izopropil)-fenoxi]-malonát
2,2 g, jéggel hűtött, 60%-os olajos nátrium-hidrid szuszpenzióhoz 100 ml dimetil-formamidot adunk, majd hozzácsepegtetünk 16,1 g (0,05 M) dietil-2-(izopropoxi)-fenoxi-malonátot 25 ml dimetil-formamidban oldva. A reakcióelegyet 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd egyszerre hozzáadunk 7,0 g (0,055 M) benzil-kloridot 10 ml dimetil-formamidban oldva, és 5560 °C-os olajfürdőn 2 órán át melegítjük. Ezután jégben lehűtjük, és a nátrium-hidrid feleslegét ecetsavval elbontjuk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátot az extraktumokból eltávolítjuk, a maradékot ecetonitril és pentán elegyében felrázzuk. Az acetonitriles réteget bepároljuk, majd ledesztilláljuk, így 17,5 g anyagot kapunk, melynek forráspontja 175— 185 °C/26Pa.
Elemanalízis eredmények a C23H28O6 képlet alapján:
C H számított: 68,98 7,05 mért: 68,83 7,05
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket;
Dietil-a-(4-fluor-benzil)-a-(2-etoxi-fenoxi)-malonát
Forráspont: 180-183 °C/40 Pa
Elemanalízis eredmények a C22H25FO6 képlet alapján:
C ’ H számított: 65,33 6,23 mért: 65,23 6,45
Dietil-a-(4-t-butil-2,6-dimetil-benzil)-a-(2-etoxifenoxi)-malonát
Forráspont: 178-187 °C/26 Pa
Elemanalízis eredmények a Ci jH-^O,, képlet alapján:
C ' H számított: 70,71 8,35 mért: 70,57 8,62
Az alábbi példában a karbetoxiesoport eltávolítását mutatjuk be a 2. reakcióvázlat C) lépése szerint.
C) Etil-2-(2-izpropoxi-fenoxi)-3-fenil-propionát 17,2 g (0,043 M) dietil-ct-benzil-ct(2-izopropoxi-fenoxi)-malonát, 2,5 g (0,04 M) nátrium-klorid, 1,55 g (0,085 M) víz és 120 ml dimetil-szulfoxid keverékét nitrogén-atmoszférában 6 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk, majd vízzel hígítjuk. A keveréket 2x500 ml 4:1 arányú pentán: dietil-éter eleggyel extraháljuk, az extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után végzett desztillálással 10,6 g anyagot kapunk, forráspont: 138-143 °C/40 Pa.
Elemanalízis eredmények a C2nH24O4 képlet alapján:
C H számított: 73,14 7,37 mért: 72,54 7,42
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket: Etil-2-(2-etoxi-fenoxi)-3-(4-fluor-fenil)-propionát Forráspont: 137-143 °C/40 Pa
Elemanalízis eredmények a C19H21FO4 képlet alapján:
C H számított: 67,48 6,61 mért: 68,05 6,39
Etil-2-(2-etoxi-fenoxi)-3-(4-metoxi-fenil)-propionát
Forráspont: 175-178 °C/52 Pa
Elemanalízis eredmények a C20H24O5 képlet alapján:
C ’ H számított: 69,78 7,02 mért: 69,67 7,11
HU 207 300 B
3. példa
Ezen példában az 1. reakcióvázlat B) lépése szerinti aminálási és ciklizációs reakciót mutatjuk be.
2-/7 -(2-etoxi-fenoxi)-2 -fenil-etil] -imidazolin 6,28 g (0,02 M) etil-2-(2-etoxi-fenoxi)-3-fenil-propionát, 1,93 g (0,033 M) etilén-diamin és 150 ml vízmentes toluol keverékéhez szobahőmérsékleten történő keverés közben cseppenként hozzáadunk 17 ml 2 mólos toluolos trimetil-alumínium-oldatot. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, 3 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk, majd jégfürdőben lehűtjük. 10 ml vizet majd 20 ml metanolt adunk hozzá, azután 0,5 órán át gőzfürdőn forraljuk. A szilárd anyagot leszűrjük, az oldószert elpárologtatjuk. A szilárd maradékot ciklohexánból átkristályosítva 3,53 g anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 95-97 °C.
Elemanalízis eredmények a C|9H22N2O2 képlet alapján:
számított:
mért:
C
73,52
73,65
H
7,14
7,21
N
9,03
8,93
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyülete5
Elemanalízis eredmények a JoH; 24N2O2 képlet
alapján: C H N
számított: 74,04 7,46 8,64
mért: 73,84 7,52 8,49
2-[l-(2-etoxi-fenoxi)-2-fenil-etiI]-l,2,3,4-tetrahidropirimidin
Olvadáspont: 98-100 °C
Elemanalízis eredmények a C20H24N2O2 képlet alapján:
számított:
mért:
C
74,04
73,90
H
7,46
7,52
N
8,64
8,44
2-[l-(2-etoxi-fenoxi)-2-(4-fluor-fenil)-etíl]-imidazolin
Olvadáspont: 103-105 °C Elemanalízis eredmények alapján:
C számított: 69,49 mért: 69,23 a C|9H2)FN2O2 képlet
Η N
6,45 8,53
6,48 8,70
2-[l-(2-etoxi-fenoxi-)-2-(4-metoxi-fenil)-etil]imidazolin ket:
2-[a-(2-metoxi-fenoxi)]-benzil-amidazolin
Olvadáspont: 89-91 °C
Olvadáspont: 123-125 °C 25 Elemanalízis eredmények a C20H24FN2O3 képlet
Elemanalízis eredmények alapján: a CI7H i8N2O2 képlet alapján: C H N
C H N számított: 70,56 7,11 8,23
számított: 72,32 6,43 9,92 mért: 70,61 7,24 8,25
mért: 72,08 6,45 9,79 30 A2-[l-(2-etoxi-fenoxi)-2-(4-t-butil-2,6-dimetil-fe-
2-[ct-(-2-etoxi-fenoxi)]-benziI-imidazolin nil)-etil]-imidazolin oxalát-sója.
Olvadáspont: 116-118 °C Olvadáspont: 205-207 °C
Elemanalízis eredmények a C18H20N2O2 képlet Elemanalízis eredmények a C25H34FN2O2xC2H2O4
alapján: képlet alapján:
C H N 35 C H N
számított: 72,94 6,80 9,45 számított: 66,92 7,49 5,78
mért: 72,86 6,84 9,44 mért: 66,95 7,71 5,67
2-[l-(2-metoxi-fenoxi)-2-fenil-etil]-imidazolin 2-[l-(2-izopropoxi-fenoxi)-2-fenil-etil]-imidazolin
Olvadáspont: 97-100 °C Olvadáspont: 81-83 °C
Elemanalízis eredmények a C|gH20N2O2 képlet 40 Elemanalízis eredmények a C20H 24N2O2 képlet
alapján: alapján:
C H N C H N
számított: 72,94 6,80 9,45 számított: 74,27 7,17 8,66
mért: 72,48 6,80 9,58 mért: 73,87 7,50 8,38
2-[l-(2,3-dimetoxi-fenoxi)-2-fenil-etil]-imidazolin 45 2-[a-(2-ciklopentiloxi-fenoxi)-2-fenil-etil]-imid-
Olvadáspont: 86-87 °C azolin
Elemanalízis eredmények a C,9H: >2N2O3 képlet Olvadáspont: 110-112 °C
alapján: Elemanalízis eredmények a C22H 26NíO2 képlet
C H N alapján:
számított: 69,92 6,79 8,58 50 C H N
mért: 69,72 6,84 8,51 számított: 75,40 7,48 7,99
2-[l-(2-metoxi-fenoxi)-3-feniI-propil]-imidazolin mért: 75,10 7,46 7,73
Olvadáspont: 117-118 °C A2-[l-(2-etoxi-5-metoxi-fenoxi)-2-fenil-etil]-
Elemanalízis eredmények a C19H; >2N2O2 képlet imidazolin oxalát-sója
alapján: 55 Olvadáspont: 132-134 °C
C H N Elemanalízis eredmények a C20H24 N2O3xC2H2O4
számított: 73,52 7,14 9,03 képlet alapján:
mért: 73,53 7,23 8,96 C H N
2-[l-(2-etoxi-fenoxi)-3-fenil-propil]-imidazolin számított: 61,38 6,09 6,51
Olvadáspont: 74-77 °C 60 mért: 61,46 6,18 6,48
HU 207 300 B
2-[l-(2,6-dimetil-fenoxi)-2-fenil-etil]-imidazolin
Olvadáspont: 119-122 °C
Elemanalízis eredmények a υ19Η22Ν2Ο képlet alapR2 jelentése 1-4 szénatomszámú alkil-, 1-4 szénatom számú alkoxi-, hidroxi-, 1-4 szénatomszámú alkil· tio- vagy 5-8 szénatomszámú cikloalkoxi-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil-,
C H N 5 1-4 szénatomszámú alkoxi- vagy 1-4 szénatomszá-
számított: 77,51 7,53 9,52 mú alkiltio-csoport,
mért: 77,40 7,68 9,29 m jelentése egész szám, éspedig 1 vagy 2,
2-[a-(2,3-dimetoxi-fenoxi)-benzil]-imidazoIin p jelentése 0 és 4 közötti egész szám -
Olvadáspont: 86-87 °C és gyógyászatilag elfogadható addíciós sóik elő-
Elemanalízis eredmények a C19N22. N2O3 képlet 10 állítására, azzal jellemezve, hogy
alapján: i) egy (II) általános képletű vegyület - ahol n, p és R]
C H N jelentése a fenti, R4 jelentése pedig 1-4 szénatom-
számított: 69,92 6,79 8,58 számú alkilcsoport - és egy (III) általános képletű
mért: 69,72 6,84 8,51 fenolszármazék - ahol R2 és R3 jelentése a fenti -
A fenti módszer alkalmazásával, de a megfelelő 15 között alkilezési reakciót hajtunk végre, vagy
kiindulási anyagok behelyettesítésével az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:
2-[l-(2-metil-fenoxi)-2-(4-klór-fenil)-etil]-imidazolin,
2-[2-(4-metoxi-fenil)-l-(2-metoxi-fenoxi)-etil]-imidazolin,
2-[3-(4-klór-fenil)-1 -(2-metoxi-fenoxi)-propil]-1,2,3,4tetrahidropirimidin,
2-[l-(2-metil-tio-fenoxi)-2-fenil-etil]-imidazolin Olvadáspont: 112-114 °C, 2-[l-(2-etoxi-fenoxi)-4-fenil-butil]-imidazoIin
Olvadáspont: 84-85 °C,
2-[<x-(2-ciklohexiloxi-fenoxi)-2-fenil-etil]-imidazolin
Olvadáspont: 89-91 °C
2-[ct-(2-hidroxi-fenoxi)-2-fenil-etiI]-imidazoIin
Olvadáspont: 178-179 °C.
Az alábbi táblázat néhány találmány szerinti vegyület hatásosságátjelző IC50 értékeket tartalmaz.
(I) általános képletű vegyiilet IC50 (8-hicIroxi-DPAT kötés gátlása) η M
R, R2 R.t m P
H -och3 H 1 1 61
4-F -oc2h5 H 1 1 20
4-CH3O -oc2h5 H 1 1 15
H —O—ciklopentil H 1 1 13
H —O—ciklohex ii H 1 1 38
H -och3 H 1 2 128
H -och3 -3-OCH3 1 1 450
H -och3 H 1 3 105
H -oc2h5 H 1 2 37
H -OC2H5 H 1 1 14
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (10)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1, R,, p, n, R2 és R3 jelentése pedig az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
(Elsőbbsége: 1990. 10. 19.)
1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol R, jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil-, 1-4 szénatomszámú alkoxivagy trifluor-metil-csoport, n értéke 1, ha R, jelentése hidrogénatom, és n értéke 1-3, ha R, jelentése hidrogénatomtól eltérő, ii) egy (III) általános képletű fenol-származékot - ahol R2 és R3 jelentése a fenti - dietil-klór-malonáttal kondenzálunk, a kapott (VI) általános képletű fenoxi-származékot 20 egy (VII) általános képletű klór-(alkil)-fenil-származékkal - ahol R,, n és p jelentése a fenti - kondenzáljuk, majd az így kapott (VIII) általános képletű közbenső termékből az egyik karbetoxi-csoportot eltávolítjuk és az i) vagy ii) lépéssel a kapott (IV) általános képle25 tű oxi-észtert egy (V) általános képlketű diaminnal ahol m jelentése a fenti - amináljuk és ciklizáljuk, és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható addíciós sójává alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1990. 10. 19.)
30 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol m jelentése
2, R|, p, n, R2 és R3 jelentése pedig az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
(Elsó'bbsége: 1990. 10. 19.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol m jelentése
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol p jelentése 1, R,, m, n, R2 és R3 jelentése pedig az 1. igénypontban
45 megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
(Elsőbbsége: 1990. 10. 19.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése 1-4
50 szénatomszámú alkoxicsoport, n, m, R,, p és R3 jelentése pedig az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
(Elsőbbsége: 1990. 10. 19.)
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általá55 nos képletű vegyíiletek előállítására, ahol R2 jelentése etoxicsoport, n, m, RH p és R3 jelentése pedig az 1. igénypontban megadott, azzal jellem.ez.ve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
(Elsőbbsége: 1990. 10. 19.)
60
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általá1
HU 207 300 Β nos képletű vegyületek előállítására, ahol R3 jelentése hidrogénatom, n, m, Rj R2 és p jelentése pedig az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk, (Elsőbbsége: 1990. 10. 19.)
8. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol
Rí jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil-, 1-4 szénatomszámú alkoxivagy trifluor-metil-csoport, n értéke 1, ha R j jelentése hidrogénatom, és n értéke 1-3, ha R, jelentése hidrogénatomtól eltérő,
R2 jelentése 1-4 szénatomszámú alkil-, 1-4 szénatomszámú alkoxi-, hidroxi- vagy 1-4 szénatomszámú alkiltio-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil-, 1-4 szénatomszámú alkoxi- vagy 1-4 szénatomszámú alkiltio-csoport, m jelentése egész szám, éspedig 1 vagy 2, p jelentése 0 és 4 közötti egész szám és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyület - ahol n, p és R[ jelentése a fenti, R4 jelentése pedig 1-4 szénatomszámú alkilcsoport - és egy (III) általános képletű fenolszármazék - ahol R2 és R3 jelentése a fenti - között alkilezési reakciót hajtunk végre, majd a kapott (IV) általános képletű oxi-észtert egy (V) általános képletű diaminnal - ahol m jelentése a fenti - amináljuk és ciklizáljuk, és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1989. 10. 20.)
9. Eljárás a depresszió, szorongás és magas vérnyomás kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R,, R2, R3, m, n és p jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy valamely gyógyászatilag elfogadható addíciós sóját inért hordozóanyaggal elkeverve gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.
(Elsőbbsége: 1990.
10. 19.)
HU906514A 1989-10-20 1990-10-19 Process for producing phenoxy-alkyl-imidazoline- and -tetrahydropyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU207300B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42442989A 1989-10-20 1989-10-20

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU906514D0 HU906514D0 (en) 1991-04-29
HUT55366A HUT55366A (en) 1991-05-28
HU207300B true HU207300B (en) 1993-03-29

Family

ID=23682608

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU906514A HU207300B (en) 1989-10-20 1990-10-19 Process for producing phenoxy-alkyl-imidazoline- and -tetrahydropyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0423802B1 (hu)
JP (1) JP3097696B2 (hu)
KR (1) KR0182808B1 (hu)
CN (1) CN1028099C (hu)
AR (1) AR248400A1 (hu)
AT (1) ATE126217T1 (hu)
AU (1) AU627627B2 (hu)
CA (1) CA2027530C (hu)
DE (1) DE69021490T2 (hu)
DK (1) DK0423802T3 (hu)
ES (1) ES2088936T3 (hu)
FI (1) FI104717B (hu)
GR (1) GR3017775T3 (hu)
HU (1) HU207300B (hu)
IE (1) IE67049B1 (hu)
IL (1) IL96064A (hu)
NO (1) NO179367C (hu)
NZ (1) NZ235688A (hu)
PH (1) PH27290A (hu)
PT (1) PT95637B (hu)
ZA (1) ZA908234B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100276994B1 (ko) * 1992-02-06 2002-06-20 슈테펜엘.네스비트 아릴알콕시페녹시-이미다졸린화합물
KR100693139B1 (ko) * 2001-04-19 2007-03-13 엘지전자 주식회사 디스크 드라이브의 트레이 진동방지구조
KR100482010B1 (ko) 2002-11-05 2005-04-14 삼성전자주식회사 모니터장치
EP1958507A1 (en) 2007-02-15 2008-08-20 Syngeta Participations AG Chemical compounds
CA2691082A1 (en) * 2007-07-02 2009-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag 2 -imidazolines having a good affinity to the trace amine associated receptors (taars)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE614596C (de) * 1931-07-10 1935-06-13 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung von ?-Glyoxalidinarylmethylolen
US2893993A (en) * 1958-06-17 1959-07-07 Searle & Co 2-aryloxyaralkyl-1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidines
US3897431A (en) * 1969-04-24 1975-07-29 Sterling Drug Inc 2-{8 {60 -Alkoxy-arylmethyl{9 -2-imidazolines and -1,4,5,6-tetrahydropyrimidines
NL7804482A (nl) * 1977-04-29 1978-10-31 Ciba Geigy Preparaten ter bestrijding van ectoparasieten.
EP0011596B1 (de) * 1978-10-09 1981-12-30 Ciba-Geigy Ag Neue 2-(alpha-Phenoxy-alkyl)-imidazoline und ihre Salze, deren Herstellung und Verwendung sowie sie enthaltende Mittel zur Bekämpfung von pflanzenschädlichen und tierparasitären Milben
US4260626A (en) * 1979-03-26 1981-04-07 Richardson-Merrell Inc. Tetrahydro and imidazoline antisecretory compounds
IT1231237B (it) * 1987-09-21 1991-11-26 Angeli Inst Spa Derivati eterociclici

Also Published As

Publication number Publication date
IE67049B1 (en) 1996-02-21
AU6456590A (en) 1991-04-26
IL96064A (en) 1994-11-28
ATE126217T1 (de) 1995-08-15
ZA908234B (en) 1991-08-28
NO904535D0 (no) 1990-10-19
EP0423802B1 (en) 1995-08-09
DE69021490D1 (de) 1995-09-14
CA2027530C (en) 2001-05-08
PH27290A (en) 1993-05-04
ES2088936T3 (es) 1996-10-01
DE69021490T2 (de) 1996-02-01
CN1028099C (zh) 1995-04-05
NO179367B (no) 1996-06-17
HU906514D0 (en) 1991-04-29
FI905168A0 (fi) 1990-10-19
NZ235688A (en) 1992-02-25
IE903765A1 (en) 1991-04-24
CN1051039A (zh) 1991-05-01
JPH03135960A (ja) 1991-06-10
NO179367C (no) 1996-09-25
FI104717B (fi) 2000-03-31
GR3017775T3 (en) 1996-01-31
HUT55366A (en) 1991-05-28
JP3097696B2 (ja) 2000-10-10
KR0182808B1 (ko) 1999-05-01
PT95637A (pt) 1991-09-13
PT95637B (pt) 1998-04-30
KR910007887A (ko) 1991-05-30
DK0423802T3 (da) 1995-09-18
CA2027530A1 (en) 1991-04-21
EP0423802A1 (en) 1991-04-24
AU627627B2 (en) 1992-08-27
AR248400A1 (es) 1995-08-18
IL96064A0 (en) 1991-07-18
NO904535L (no) 1991-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IE913036A1 (en) Serotonin 5ht agonists
KR100885104B1 (ko) 아자비시클릭 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물
FR2518993A1 (fr) 2-(4-((4,4-dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl))-1-piperazinyl) pyrimidines, leur preparation et leur application pharmacologique
JPH0631222B2 (ja) グルタルイミド抗不安及び抗高血圧剤
FR2796644A1 (fr) Nouveaux derives de beta-carboline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1170288A2 (fr) Dérivés de diphenylurée et leur utilisation en tant qu&#39;antagonistes alpha2/5-HT2c
FR2562892A1 (fr) Nouveaux dihydropyridinyldicarboxylates amides et esters, utilisation de ces composes comme medicament, compositions pharmaceutiques comprenant de tels composes et procede pour la preparation de tels composes
EP0527081B1 (fr) Nouvelles pipérazinylalcoyl-3 dihydro-2,3 4H-benzoxazine-1,3 ones-4 substituées, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0049203A1 (fr) Nouvelles benzoxazolinones substituées en 6 par une chaîne aminoalcool ou aminocétone, leur préparation et leur application en thérapeutique
US6028073A (en) N-substituted 3-azabicyclo (3.2.0)heptane derivatives useful as neuroleptics
HU207300B (en) Process for producing phenoxy-alkyl-imidazoline- and -tetrahydropyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU186781B (en) Process for producing 2-bracket-1,4-benzodioxan-2-y1-alkyl-bracket closed-imidazoles and pharmaceutical compositions containing them
Boido et al. Synthesis and pharmacological evaluation of aryl/heteroaryl piperazinyl alkyl benzotriazoles as ligands for some serotonin and dopamine receptor subtypes
US5134154A (en) Phenoxy-heterocyclic compounds
FR2769312A1 (fr) Nouveaux composes de l&#39;indanol, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1275647A1 (fr) Nouveaux dérivés d&#39;octahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2744451A1 (fr) Nouvelles imidazolidinones, pyrimidinones, et 1,3-diazepin-2 -ones, leur preparation et leurs applications en therapeutique
AP899A (en) Indole derivatives useful in therapy.
FR2694005A1 (fr) Nouvelles aminoalkylchromones, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5407954A (en) Arylalkoxyphenoxy-imidazoline compounds
KR100848601B1 (ko) 알카노일 피페라진 유도체 또는 이의 약학적으로허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로함유하는 신경성 통증의 예방 및 치료용 약학적 조성물
FR2649981A1 (fr) Derives de dihydropyrimidothiazine, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP1413579B1 (fr) Dérivés de l&#39;imidazoline, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4497818A (en) 2-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl)imidazoles useful as antihypertensives and platelet aggregation inhibitors
US5216008A (en) Arylalkoxyphenoxy-imidazoline compounds

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee