HU207042B - Process for producing substituted indolinone derivatives - Google Patents
Process for producing substituted indolinone derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU207042B HU207042B HU906948A HU694890A HU207042B HU 207042 B HU207042 B HU 207042B HU 906948 A HU906948 A HU 906948A HU 694890 A HU694890 A HU 694890A HU 207042 B HU207042 B HU 207042B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- bromoethyl
- formula
- dihydro
- indol
- preparation
- Prior art date
Links
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás a (IV) általános képletű vegyületek - ahol X jelentése halogénatom, és n értéke 1,2 vagy 3- előállítására. A találmány lényege, hogy egy (III) általános képletű vegyületen - ahol X és n jelentése a fenti - redukáló ciklizálást hajtanak végre legalább 2 ekvivalens vízmentes vas(IH)-klorid és legalább 2 ekvivalens acetil-halogenid, valamint oldószer jelenlétében, és a kapott (ΠΙ) általános képletű vegyületet, ahol X és n jelentése a fenti és Z halogénatomot jelent; a Z helyén álló halogénatom eltávolítására dehalogénezik. A találmány szerinti vegyületeket intermedierként használják más helyettesített indoiinonszármazékok előállításánál. HU 207 042 B A leírás terjedelme: 6 oldal (ezen belül 1 lap ábra)The present invention relates to a compound of formula IV wherein X is halogen and n is 1,2 or 3. It is an object of the present invention to provide a reducing cyclization of a compound of formula (III) wherein X and n are as defined above in the presence of at least 2 equivalents of anhydrous iron (1H) chloride and at least 2 equivalents of acetyl halide and a solvent. A compound of formula (I) wherein X and n are as defined above and Z is halogen; dehalogenate to remove the halogen at the Z site. The compounds of the invention are used as intermediates in the preparation of other substituted indo-derivatives. EN 207 042 B Scope of the description: 6 pages (including 1 sheet)
Description
A találmány tárgya eljárás (IV) általános képletű helyettesített indolinszármazékok előállítására.The present invention relates to a process for the preparation of substituted indoline derivatives of formula IV.
Ezek a vegyületek intermedierek egyéb indolinonszármazékok előállítására szolgáló tökéletesített eljárásokhoz. A helyettesített indolinszármazék végterméket a 0113 964B számú európai szabadalmi leírás szerint szív-érrendszeri betegségek kezelésére alkalmazzák.These compounds are intermediates for improved processes for the preparation of other indolinone derivatives. The substituted indoline derivative is used in the treatment of cardiovascular diseases according to European Patent 0113 964B.
Helyettesített indolinonszármazékok előállítására szolgáló eljárásokat az irodalomban már közöltek, különösen olyanokat, amelyek során nitro-sztirolvegyületeken redukáló ciklizálást hajtanak végre acetil-klorid és vas(III)-klorid jelenlétében [1. például Guillanmel J. és munkatársai, Tetrahedron 36, 2459-2465 (1980) és Guillanmal J. és munkatársai, Heterocycles 17, 1531— 1536 (1980)]. Az ilyen eljárások hátránya, hogy a ciklizált termékek kitermelése alacsony, és más, nem ciklizált termékek keveréke jön létre. A fenti közlemények közül csak egy példában írnak egyedi ciklizált tennék képződéséről, amelynek kitermelése mindössze 49%.Processes for the preparation of substituted indolinone derivatives have already been reported in the literature, in particular by carrying out a reductive cyclization of nitrostyrene compounds in the presence of acetyl chloride and ferric chloride [1. for example, Guillanmel J. et al., Tetrahedron 36, 2459-2465 (1980) and Guillanmal J. et al., Heterocycles 17, 1531-1536 (1980)]. The disadvantage of such processes is that the yield of cyclized products is low and a mixture of other non-cyclized products is formed. Only one example of the above publications reports the formation of unique cyclized articles in a yield of only 49%.
Azt találtuk, hogy bizonyos szubsztituált indolinonszármazékok redukáló ciklizálási körülmények között jelentősen magasabb kitermeléssel állíthatók elő (a ciklizált termékek kitermelése elérheti a 98%-ot is) a fenti adatok alapján várhatónál.It has been found that certain substituted indolinone derivatives can be prepared under significantly reduced yields (up to 98% yield of cyclized products) under reducing cyclization conditions, based on the above data.
így saját megoldásunk szerint eljárást dolgoztunk ki az (I) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése 1-5 szénatomos alkil-csoport és n = 1,2 vagy 3és a vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására.Thus, according to our own invention, there is provided a process for the preparation of compounds of formula I wherein R is C 1 -C 5 alkyl and n = 1,2 or 3 and pharmaceutically acceptable salts thereof.
Jelen találmányunk az eljáráshoz alkalmas (IV) általános képletű vegyületek előállítására irányul, mely szerint a (H) általános képletű vegyületen - ahol X jelentése halogénatom és n jelentése a fenti redukáló ciklizálást hajtunk végre legalább 2 ekvivalens vízmentes vas(III)-klorid és legalább 2 ekvivalens aceíil-halogenid, továbbá oldószer jelenlétében és így (ΙΠ) általános képletű vegyületet kapunk, ahol X és njelentése a fenti ésSUMMARY OF THE INVENTION The present invention is directed to a process for the preparation of a compound of Formula IV wherein the compound of Formula H wherein X is halogen and n is a reduction cyclization of at least 2 equivalents of anhydrous ferric chloride and at least 2 equivalents. equivalents of acyl halide, and in the presence of a solvent, to give a compound of formula (ΙΠ), wherein X and n have the meanings given above and
Z halogénatomot jelent;Z is halogen;
ezután a (Hl) általános képletű vegyületből a Z szubsztituensnek megfelelő halogénatom eltávolítása útján (IV) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben X és n jelentése a fenti.then, from the compound of formula (H1), the compound of formula (IV) wherein X and n are as defined above is removed by removal of a halogen atom corresponding to Z.
Az így kapott termékben az X szubsztituenst -N(R)2 általános képletű csoporttalIn the product thus obtained, X is substituted with -N (R) 2
- ahol R jelentése a fenti - helyettesítve, éswhere R is as defined above, and
- adott esetben a vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá átalakítva az (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő.optionally converting the compound into a pharmaceutically acceptable salt to form compounds of formula (I).
A (II) általános képletű vegyületek ciklizálásához acetil-halogenidként előnyösen acetil-bromidot használunk. Előnyös oldószer a diklór-metán.Acetyl halide is preferably used as the acetyl halide for the cyclization of the compounds of formula (II). Dichloromethane is the preferred solvent.
Az X szubsztituens jelentése előnyösen brómatom.Preferably X is bromine.
A Z szubsztituens célszerűen brómatom, előnyösen klóratom.The substituent Z is preferably bromine, preferably chlorine.
njelentése 1,2 vagy 3, előnyösen 2.n is 1,2 or 3, preferably 2.
A (U) általános képletű vegyület ciklizálását célszerűen 2 ekvivalens acetil-klorid vagy acetil-bromid és 2 ekvivalens vas(III)-klorid jelenlétében hajtjuk végre. A ciklizáláshoz előnyösen 2 ekvivalens acetil-kloridot és 3 ekvivalens vas(UI)-kloridot használunk.The cyclization of the compound of formula (U) is conveniently carried out in the presence of 2 equivalents of acetyl chloride or acetyl bromide and 2 equivalents of ferric chloride. Preferably, 2 equivalents of acetyl chloride and 3 equivalents of ferric chloride are used for cyclization.
A találmány szerinti eljárás különösen alkalmas (ΙΠΑ) általános képletű vegyületek előállítására, melyek a (IV) általános képletű vegyületeken keresztül az (IA) általános képletű vegyületekké vagy ezek hidrokloridjává való átalakítására szolgálnak.The process of the invention is particularly suitable for the preparation of compounds of formula (ΙΠΑ) which are used to convert compounds of formula (IV) into compounds of formula (IA) or their hydrochloride.
A kiindulási (H) általános képletű nitro-sztirol-vegyületek a szakirodalomból jól ismert eljárások segítségével állíthatók elő. Például izokrománt (forgalmazza pl. az Aldrich Chemical Company) brómmal kezelve a megfelelő 2-(2’-bróm-etil)-benzaldehid jön létre, amelyet például nátrium-metoxid jelenlétében nitrometánnal reagáltatva a kívánt nitro-sztirol-vegyülethez, azaz 2-(2’-bróm-etil)-béta-nitro-sztirolhoz jutunk.The starting nitro-styrene compounds of formula (H) may be prepared by methods well known in the art. For example, isochromane (e.g. from Aldrich Chemical Company) treated with bromine gives the corresponding 2- (2'-bromoethyl) -benzaldehyde which is reacted with nitromethane, for example, in the presence of sodium methoxide, to give the desired nitro-styrene compound, e.g. 2'-Bromoethyl) -beta-nitrostyrene is obtained.
A találmányt a következő példák mutatják be.The invention is illustrated by the following examples.
1. példaExample 1
2-(2’-Bróm-etil)-benzaldehid preparálása és tisztításaPreparation and purification of 2- (2'-Bromoethyl) -benzaldehyde
Diklór-metánban (20 ml) oldott brómot (29,6 g, 185,2 mmól) 1 óra alatt, erős fényforrás közelében diklór-metánban (150 ml) oldott izokrománhoz (25 g, 186,0 mmól) adunk olyan ütemben, hogy a reakció-hőmérséklet mintegy 35 °C legyen. A keveréket még 1 óráig a fényforrás közelében tartjuk, a hőmérsékletet 40 °C alatt tartva. A keveréket csökkentett nyomáson bepárolva nehéz sárga olajat kapunk, amelyet nitrogénatmoszféra alatt 1,5 óráig 80 °C-os olajfürdőn tartunk. A nyersterméket diklór-metánban (150 ml) oldjuk és vízzel (100 ml) mossuk. A szerves fázis mosásához nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot (vízzel 100 ml térfogatra felhígított telített oldat, 30 ml) használunk. Ezután a szerves fázist vízzel mossuk és szárítjuk (Mg SO4). Az oldószer feleslegét csökkentett nyomáson lepárolva 34,07 g (88,9%) 2-(2’-bróm-etil)-benzaldehidet kapunk nehéz sárga olaj formájában.Bromine (29.6 g, 185.2 mmol) dissolved in dichloromethane (20 mL) was added over 1 hour to isochroman (25 g, 186.0 mmol) in dichloromethane (150 mL) near a strong light source at a rate such that the reaction temperature should be about 35 ° C. The mixture was kept near the light source for another hour, maintaining the temperature below 40 ° C. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a heavy yellow oil which was kept in an oil bath at 80 ° C for 1.5 hours under nitrogen. The crude product was dissolved in dichloromethane (150 mL) and washed with water (100 mL). The organic phase was washed with sodium bicarbonate solution (saturated solution diluted with water to 100 mL, 30 mL). The organic layer was washed with water and dried (Mg SO 4). The excess solvent was evaporated under reduced pressure to give 34.07 g (88.9%) of 2- (2'-bromoethyl) -benzaldehyde as a heavy yellow oil.
TisztításCleaning
Nátrium-metabiszulfitot (25 g) vízben (25 ml) oldunk és metanollal denaturált ipari szeszt (20 ml) adunk hozzá. Ezután hozzáadjuk a fenti benzaldehidet, 30 percig keverjük, majd diklór-metánt (75 ml) adunk hozzá. A képződött szuszpenziót leszűrve fehér port kapunk, amelyet nátrium-karbonát-oldathoz (13,5 g nátrium-karbonát 220 ml vízben) adunk, majd a keverékhez diklór-metánt (50 ml) adunk. Rázás után a szerves és a vizes réteget elválasztjuk. Az extrakciókat kétszer megismételjük. A kapott három kivonatot egyesítve, szárítva (Mg SO4) és bepárolva 14,99 g 2-(2’bróm-etil)-benzaldehidet kapunk áttetsző halványsárga olaj alakjában; kitermelés: 43,9%; forráspont: 110 °C/5,33 N.m~2.Sodium metabisulfite (25 g) was dissolved in water (25 mL) and methanol-denatured industrial carbon (20 mL) was added. The above benzaldehyde was added, stirred for 30 minutes, and dichloromethane (75 mL) was added. The resulting slurry was filtered to give a white powder, which was added to a solution of sodium carbonate (13.5 g of sodium carbonate in 220 mL of water) and dichloromethane (50 mL) was added. After shaking, the organic and aqueous layers were separated. The extractions were repeated twice. The three extracts were combined, dried (MgSO 4 ) and evaporated to give 14.99 g of 2- (2'-bromoethyl) -benzaldehyde as a translucent pale yellow oil; yield: 43.9%; boiling point: 110 ° C / 5.33 Nm- 2 .
A példaThe example
2-(2’-Bróm-etil)-béta-nitro-sztirol preparálásaPreparation of 2- (2'-Bromoethyl) -beta-nitrostyrene
Nitro-metánt (47,9 g, 0,785 mól) nitrogén-atmoszféra alatt metanolban (250 ml) oldunk és az oldatot lehűtjük -10 °C-ra. Metanollal (70 ml) készült nátrium-metoxid-oldatot (29,6%, 106,7 g) adunk hozzáNitromethane (47.9 g, 0.785 mol) was dissolved in methanol (250 mL) under nitrogen and cooled to -10 ° C. Sodium methoxide solution (29.6%, 106.7 g) in methanol (70 mL) was added.
HU 207 042 BHU 207 042 B
-10 °C-on 50 perc alatt és a képződött szuszpenziót további 50 percig -30° és -35 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A szuszpenzióhoz dimetil-formamidban (220 ml) oldott 2-(2’-bróm-etil)-benzaldehidet (106,5 g, 0,5 mól) adunk 30 perc alatt, -35 °C-on. A keveréket -30 °C hőmérsékleten 40 percig tovább keverjük, majd 0 °C-os sósavoldatba (1100 ml, 6 n) öntve hirtelen lehűtjük. A képződött sárga szilárd anyagot leszűrve, vízzel mosva és szárítva 102,0 g (70%) 2-(2’bróm-etil)-béta-nitro-sztirolt kapunk; olvadáspont 6768 eC.The mixture was stirred at -10 ° C for 50 minutes and the resulting slurry was stirred for an additional 50 minutes at -30 ° C to -35 ° C. To the suspension was added 2- (2'-bromoethyl) -benzaldehyde (106.5 g, 0.5 mol) in dimethylformamide (220 mL) over 30 minutes at -35 ° C. The mixture was further stirred at -30 ° C for 40 minutes and then quenched by pouring into 0 ° C hydrochloric acid solution (1100 mL, 6N). The resulting yellow solid was filtered, washed with water and dried to give 102.0 g (70%) of 2- (2'-bromoethyl) -beta-nitrostyrene; melting point 6768 e C.
2B példaExample 2B
2-(2’-Bróm-etil)-béta-nitro-sztirol preparálásaPreparation of 2- (2'-Bromoethyl) -beta-nitrostyrene
2-(2’-Bróm-etil)-benzaldehidet (10 g) előzetesen kis mennyiségű nátrium-raetoxid-oldattal (1 g, 30%-os metanolos oldat, tömeg/tömeg) meglúgosított metanolhoz (200 ml) adunk Az oldathoz ezután nitro-metánt (3,7 g) adunk és a kapott oldatot nitrogéngáz alatt lehűtjük 0 °C-ra. Ezután keverés közben mintegy 30 perc alatt metanolban (50 ml) oldott 30%-os nátrium-metoxid-oldatot (9 g) adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután mintegy 0 °C-on 1 óráig keverjük, majd 6 n sósavoldathoz (200 ml) adjuk. A sárga kristályok formájában kivált 2-(2’-bróm-etil)-béta-nitro-sztirolt (9,51 g, 80%) szűrés útján összegyűjtjük és levegőn 20-30 °C-on megszárítjuk.2- (2'-Bromoethyl) -benzaldehyde (10 g) was previously added to a solution of alkaline methanol (200 mL) in a small amount of sodium raethoxide solution (1 g, 30% methanol solution, w / w). methane (3.7 g) was added and the resulting solution was cooled to 0 ° C under nitrogen. A solution of 30% sodium methoxide (9 g) in methanol (50 mL) was then added with stirring for about 30 minutes. The reaction mixture was then stirred at about 0 ° C for 1 hour and then added to 6N hydrochloric acid (200 mL). The yellow crystals precipitated 2- (2'-bromoethyl) -beta-nitrostyrene (9.51 g, 80%) by filtration and air-dried at 20-30 ° C.
A metanol előzetes meglúgosítása lehetővé teszi, hogy csak egy oldószert használjunk, a hozzáadás biztonságosabb legyen és a reakció-hőmérsékletet könynyebben érjük el.The pre-alkalization of methanol allows only one solvent to be used, the addition is safer and the reaction temperature is more readily achieved.
A példaThe example
4-(2’-Bróm-etil)-3-klór-l,3-dihidro-2H-indol-2-on preparálásaPreparation of 4- (2'-Bromoethyl) -3-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one
2-(2’-bróm)-béta-nitro-sztirolt (1,69 g, 6,6 mmól) diklór-metánban (50 ml) oldunk és keverés közben lehűtjük 0 °C-ra. A kapott oldathoz acetil-kloridot (0,96 ml, 1,06 g, 13,5 mmól), majd por alakú vízmentes vas(IH)-kloridot (4,38 g, 27 mmól) adunk. A sötétvörös szuszpenziót 0 °C-on 5,5 órán át erőteljesen keverjük, majd 100 ml 5%-os sósavoldat és 100 ml kloroform keverékébe öntjük, 5 percig rázzuk és a rétegeket szétválasztjuk. MgSO* felett szárítva és a kloroformos fázist bepárolva 1,78 g (98%) 4-(2’-bróm-etil)-3-klórl,3-dihidro-2H-indol-2-ont kapunk sárgásfehér kristályos por alakjában. Éterrel triturálva vagy kloroform/etanol (15; 1) eiegyből átkristályosítva fehér por képződik. A nyerstermék klórmentesítését további tisztítás nélkül hajtjuk végre.2- (2'-Bromo) -beta-nitrostyrene (1.69 g, 6.6 mmol) was dissolved in dichloromethane (50 mL) and cooled to 0 ° C with stirring. To the resulting solution was added acetyl chloride (0.96 mL, 1.06 g, 13.5 mmol) followed by powdered anhydrous ferric chloride (4.38 g, 27 mmol). The dark red suspension was stirred vigorously at 0 ° C for 5.5 hours, then poured into a mixture of 100 ml of 5% hydrochloric acid and 100 ml of chloroform, shaken for 5 minutes, and the layers were separated. Dry over MgSO 4 and evaporate the chloroform phase to give 1.78 g (98%) of 4- (2'-bromoethyl) -3-chloro-3-dihydro-2H-indol-2-one as an off-white crystalline powder. Trituration with ether or recrystallization from chloroform / ethanol (15; 1) gives a white powder. The chlorination of the crude product is carried out without further purification.
3B példaExample 3B
4-(2’-Bróm-etil)-3-klór-l,3-dihidro-2H-indol-2-on preparálásaPreparation of 4- (2'-Bromoethyl) -3-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one
2-(2’-Bróm-etil)-béta-nitro-sztirolt (44 g, 172 mmól) diklór-metánban (1000 ml) oldunk és -10 °C-on egymást követően, gyorsan acetil-kloridot (24 ml, 338 mmól) és vas(HI)-kloridot (8,38 g, 615 mmól) adunk hozzá. A reakcióelegyet -10° és 0 °C közötti hőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd vizes 1 n sósavoldattal (2x750 ml) mossuk. Szárítás után a diklór-metánt vákuumban lepároljuk. A visszamaradt nyúlós barna anyagot (57 g) diklór-metán/benzin [4060 °C forráspont (3:1, 10 térfogat)] elegyben szuszpendáljuk. A képződött világosbarna szilárd anyagot összegyűjtve 30,76 g (65%) 4-(2’-bróm-etil)-3-klórl,3-dihidro-2H-indol-2-ont kapunk; olvadáspont 168— 170 °C.2- (2'-Bromoethyl) -beta-nitrostyrene (44 g, 172 mmol) was dissolved in dichloromethane (1000 mL) and acetyl chloride (24 mL, 338 g) was successively stirred at -10 ° C. mmol) and iron (HI) chloride (8.38 g, 615 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at -10 ° to 0 ° C for 5 hours and then washed with aqueous 1N hydrochloric acid (2x750 mL). After drying, the dichloromethane is evaporated in vacuo. The remaining viscous brown material (57 g) was suspended in dichloromethane / gasoline (4060 ° C (3: 1, 10 vol)). The resulting light brown solid was collected to give 30.76 g (65%) of 4- (2'-bromoethyl) -3-chloro-3-dihydro-2H-indol-2-one; mp 168-170 ° C.
A 4-(2’-bróm-etil)-3-klór-l,3-dihidro-2H-indol-2on ipari szintű előállítását a 3C., 3D. és a 3E. példa mutatja be.The commercial preparation of 4- (2'-bromoethyl) -3-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one is illustrated in Figures 3C, 3D. and 3E. example.
3C példaExample 3C
4-(2’-Bróm-etil)-3-klór-l,3-dihidro-2H-indol-2-on preparálásaPreparation of 4- (2'-Bromoethyl) -3-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one
Vas(III)-klorid (28,5 kg) diklór-metánnal (340 1) készült, előre lehűtött oldatához 0 °C-on acetil-kloridot (9,2 kg) adunk olyan ütemben, hogy a reakció-hőmérséklet ne legyen magasabb 5 °C-nál. A reakcióelegyet 0°-5 °C hőmérsékleten 15 percig keverjük. A keverékhez 2-(2’-bróm-etil)-béta-nitro-sztirol [12,88 kg (16,22 kg nedves tömeg: víztartalom 20,6%)] diklórmetánnal (551) készült, előzetesen vízmentesített oldatát adjuk olyan ütemben, hogy a reakció-hőmérséklet ne haladja meg az 5 °C-ot. A reakcióelegyet 5-10 °C hőmérsékleten 5 óráig keverjük. Vékonyrétegkromatográfiás (TLC) elemzéssel igazoljuk, hogy a reakció teljesen lezajlott. Ezután a reakciókeverékhez vizet (2401) adunk olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne legyen magasabb 20 °C-nál. Az elegyet 30 percig keverjük. A diklór-metános réteget izoláljuk és vízzel tovább mossuk (3x120 1). A diklór-metános fázist ezután mintegy 60 1 térfogatra bepároljuk. Lehűtés után (20 °C) petrolétert (forráspont 60-80 °C, 40 1) adunk hozzá és a képződött csapadékot 10 °C-on 30 percig keverjük. A nyers reakciókeverék nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) elemzése a várt termék 93,22%-os tisztaságát mutatja ki. A 4-(2’-brómetil)-3-klór-l,3-dihidro-2H-indol-2-ont szűréssel öszszegyűjtjük, a szűrletet petroléterrel mossuk (60 1) és éjszakán át 80 °C-on szárítjuk. 10,8 kg (78%) címben megadott vegyületet kapunk.To a pre-cooled solution of ferric chloride (28.5 kg) in dichloromethane (340 L) at 0 ° C was added acetyl chloride (9.2 kg) at such a rate that the reaction temperature was not higher At 5 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° to -5 ° C for 15 minutes. A premixed solution of 2- (2'-bromoethyl) -beta-nitrostyrene [12.88 kg (16.22 kg wet weight: water content 20.6%)] in dichloromethane (551) is added at a rate so that the reaction temperature does not exceed 5 ° C. The reaction mixture was stirred at 5-10 ° C for 5 hours. Thin layer chromatography (TLC) showed complete reaction. Water (2401) is then added to the reaction mixture at such a rate that the temperature is not higher than 20 ° C. The mixture was stirred for 30 minutes. The dichloromethane layer was isolated and further washed with water (3 x 120 L). The dichloromethane phase is then concentrated to about 60 L. After cooling (20 ° C), petroleum ether (boiling point 60-80 ° C, 40 L) is added and the resulting precipitate is stirred at 10 ° C for 30 minutes. High performance liquid chromatography (HPLC) analysis of the crude reaction mixture showed a purity of 93.22% of the expected product. 4- (2'-Bromomethyl) -3-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one is collected by filtration, the filtrate is washed with petroleum ether (60 L) and dried overnight at 80 ° C. Yield: 10.8 kg (78%).
3D példa3D example
4-(2’-Bróm-etil)-3-klór-l,3-dihidro-2H-indol-2-on preparálásaPreparation of 4- (2'-Bromoethyl) -3-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one
Megismételjük a 3C. példában leírt eljárást azzal a különbséggel, hogy a 2-(2’-bróm-etil)-béta-nitro-sztirol mennyisége 12,88 kg (16,95 kg nedves tömeg; víztartalom 24%). A nyers reakciókeverék HPLC elemzése azt mutatja, hogy a várt termék tisztasága 96,83%. A tennék izolálása után 7,5 kg (54%) címben megadott vegyületet kapunk.3C is repeated. except that the amount of 2- (2'-bromoethyl) -beta-nitrostyrene was 12.88 kg (16.95 kg wet weight; water content 24%). HPLC analysis of the crude reaction mixture showed the purity of the expected product to be 96.83%. Isolation of the product gave 7.5 kg (54%) of the title compound.
3E példaExample 3E
4-(2’-Bróm-etil)-3-klór-l,3-dihidro-2H-indol-2-on preparálásaPreparation of 4- (2'-Bromoethyl) -3-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one
A 3C. példa eljárását hajtjuk végre azzal a különbséggel, hogy a 2-(2’-bróm-etil)-béta-nitro-sztirol mennyisége 11,7 kg (15,28 kg nedves tömeg: 23,4%3C. Example 2 was carried out with the difference that the amount of 2- (2'-bromoethyl) -beta-nitrostyrene was 11.7 kg (15.28 kg wet weight: 23.4%).
HU 207 042 B víztartalom). A nyers reakciókeverék HPLC elemzése azt mutatja, hogy a várt termék tisztasága 96,2%. A termék izolálása után 5,7 kg (54%) címben megadott vegyületet kapunk.EN 207 042 B water content). HPLC analysis of the crude reaction mixture indicated that the expected product was 96.2% pure. Isolation of the product gave 5.7 kg (54%) of the title compound.
4A példaExample 4A
4-(2’-Bróm-etil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on preparálásaPreparation of 4- (2'-Bromoethyl) -1,3-dihydro-2H-indol-2-one
4-(2’-Bróm-etil)-3-klór-l,3-dihidro-2H-indol-2-ont (34,5 g, 126 mmól) 10% Pd/C katalizátorral (3,5 g) együtt keverünk és 85 °C-on 99%-os ipari denaturált szesz/víz 19:1 keverékében (400 ml) oldott nátriumhipofoszfit-hidrátot (45 g) adunk hozzá. HPLC elemzés szerint a reakció 1 óra alatt végbemegy. A reakciókeveréket leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A viszszamaradt sárga szilárd anyagot víz/ipari denaturált szesz [9:1 (200 ml)] elegyében szuszpendáljuk, keverés után leszűrjük és éjszakán át szárítjuk. 26,32 g (87%) 4-(2’-bróm-etil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-ont kapunk; olvadáspont 140-145 °C. A HPLC elemzése szerint a termék alapvetően egy komponensből áll (92,8% tisztaság).4- (2'-Bromoethyl) -3-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one (34.5 g, 126 mmol) with 10% Pd / C (3.5 g) stirring, and sodium hypophosphite hydrate (45 g) dissolved in 99% industrial denatured alcohol / water 19: 1 (400 mL) at 85 ° C. According to HPLC analysis, the reaction was complete within 1 hour. The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuo. The remaining yellow solid was suspended in water / industrial denatured alcohol (9: 1 (200 mL)), filtered, stirred, and dried overnight. 26.32 g (87%) of 4- (2'-bromoethyl) -1,3-dihydro-2H-indol-2-one are obtained; mp 140-145 ° C. HPLC analysis showed that the product consisted essentially of one component (92.8% purity).
4B példaExample 4B
4-(2’-Bróm-etil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on preparálásaPreparation of 4- (2'-Bromoethyl) -1,3-dihydro-2H-indol-2-one
4-(2’-Bróm-etil)-3-klőr-l,3-dihidro-2H-indol-2-ont (23,6 g, 86 mmól), nátrium-hipofoszfit-hidrátot (35 g) és 10% Pd/C katalizátort (60%, tömeg/nedves tömeg, 2,6 g) ipari denaturált szesz/víz elegyben (250 ml : 30 ml) 80 °C-on keverünk. HPLC elemzés szerint a reakció 2 óra alatt végbemegy. A szervetlen komponenseket szűréssel eltávolítjuk és a szerves oldószert vákuumban lepároljuk. A szilárd maradékot vízben (100 ml) szuszpendálva és éjszakán át szárítva 17,0 g (82%) 4-(2’-brómetil) -1,3-dihidro-2H-indol-2-ont kapunk.4- (2'-Bromoethyl) -3-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one (23.6 g, 86 mmol), sodium hypophosphite hydrate (35 g) and 10% Pd / C catalyst (60%, w / w, 2.6 g) in industrial denatured alcohol / water (250 mL: 30 mL) was stirred at 80 ° C. HPLC analysis indicated that the reaction was complete within 2 hours. The inorganic components are removed by filtration and the organic solvent is evaporated in vacuo. The solid residue was suspended in water (100 mL) and dried overnight to give 17.0 g (82%) of 4- (2'-bromomethyl) -1,3-dihydro-2H-indol-2-one.
4C példaExample 4C
4-(2’-Bróm-etil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on preparálásaPreparation of 4- (2'-Bromoethyl) -1,3-dihydro-2H-indol-2-one
10% Pd/C (0,5 g, 0,2 mmól), 4-(2’-bróm-etil)-3-klór1.3- dihidro-2H-indol-2-on (5 g, 19,2 mmól) és etil-acetát (100 ml) szuszpenzióját keverés és visszafolyatás közben forraljuk, és 15 perc alatt vízben oldott vizes nátrium-hipofoszfitot (5 g 30 ml-ben, 472 mmól) adunk hozzá. A hozzáadás után közvetlenül elvégzett vékonyrétegkromatográfia (metanol: metilén-diklorid, 1:30) a reakció lezajlását igazolja. A reakciókeveréket „Hi-Flow” ágyon forrón átszűrjük, a vizes réteget eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd maradékot vízben (120 ml) szuszpendálva keverjük és a szuszpenziót leszívatjuk. 4,16 g (95%) 4-(2’-bróm-etil)1.3- dihidro-2H-indol-2-ont kapunk fehér szilárd anyag formájában. A 4-(2’-bróm-etil)-l,3-dihidro-2H-indol-2on HPLC elemzéssel megállapított tisztasága 99,11%.10% Pd / C (0.5 g, 0.2 mmol), 4- (2'-Bromoethyl) -3-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one (5 g, 19.2) a suspension of ethyl acetate (100 mL) was heated to reflux with stirring and aqueous sodium hypophosphite (5 g in 30 mL, 472 mmol) dissolved in water over 15 minutes. Thin layer chromatography (methanol: dichloromethane, 1:30) immediately after addition confirmed the completion of the reaction. The reaction mixture was filtered through a "Hi-Flow" bed while hot, the aqueous layer was removed and the filtrate was evaporated to dryness in vacuo. The solid residue was suspended in water (120 mL) and the suspension was filtered off with suction. 4- (2'-Bromoethyl) -1,3-dihydro-2H-indol-2-one (4.16 g, 95%) is obtained as a white solid. The purity of 4- (2'-bromoethyl) -1,3-dihydro-2H-indol-2-one as determined by HPLC was 99.11%.
5A példaExample 5A
4-[2-(Dipropil-amino)-etil]-l,3-dihidro-2H-indol2-on preparálásaPreparation of 4- [2- (Dipropylamino) ethyl] -1,3-dihydro-2H-indol2-one
Nitrogénatmoszféra alatt 4-(2’-bróm-etil)-l,3dihidro-2H-indol-2-ont (245 mg, 102 mmól) nitrogéngázzal előzetesen gáztalanított di-(n-propil)aminban (1,00 g, 10 mmól, 1,35 ml) szuszpendálunk. 30 perc keverés után gázmentesített acetonitrilt (5 ml) adunk hozzá és így halványsárga oldatot kapunk. 1 óra múlva az oldatot melegíteni kezdjük és 5 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Környezeti hőmérsékletre lehűtve az oldatot 1 n sósavoldatba (35 ml) öntjük és éterrel (50 ml) extraháljuk. A vizes fázist szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük (pH 7-7,5) és diklór-metánnal (50 ml) extraháljuk. A fázisokat külön-külön megszárítjuk, majd az éteres réteg bepárlása után 4-vinil-indol-2-ont (60 mg, 37,7%) kapunk. A diklór-metános fázis bepárlása útján 4-[2-(dipropil-amino)-etil]-l,3-dÍhidro2H-indol-2-onhoz (155 mg, 58,5%) jutunk szabad bázis formájában, amelyet vízmentes etanolban (5 ml) oldunk és hidrogén-klorid-gázzal telítünk. Az oldószert vákuumban lepárolva nyers hidrokloridsót (170 mg) kapunk halványsárga szilárd anyag alakjában. Vízmentes etanolból (2 ml) átkristályosítva 4[2-(dipropil-amino)-etil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-onhidrokloridból álló halványsárga kristályokat kapunk (110 mg, 63% a szabad bázisból); olvadáspont 242244 °C.Under a nitrogen atmosphere, 4- (2'-bromoethyl) -1,3-dihydro-2H-indol-2-one (245 mg, 102 mmol) in di- (n-propyl) amine previously degassed with nitrogen (1.00 g, 10 mmol) (1.35 mL). After stirring for 30 min, degassed acetonitrile (5 mL) was added to give a pale yellow solution. After 1 hour, the solution is heated and refluxed for 5 hours. After cooling to ambient temperature, the solution was poured into 1N hydrochloric acid (35 mL) and extracted with ether (50 mL). The aqueous phase was neutralized with solid sodium bicarbonate (pH 7-7.5) and extracted with dichloromethane (50 mL). The layers were dried individually and the ether layer evaporated to give 4-vinylindol-2-one (60 mg, 37.7%). Evaporation of the dichloromethane phase afforded 4- [2- (dipropylamino) ethyl] -1,3-dihydro-2H-indol-2-one (155 mg, 58.5%) as the free base which was obtained in anhydrous ethanol. 5 mL) and saturated with hydrogen chloride gas. The solvent was evaporated in vacuo to give the crude hydrochloride salt (170 mg) as a pale yellow solid. Recrystallization from anhydrous ethanol (2 mL) gave pale yellow crystals of 4- [2- (dipropylamino) ethyl] -1,3-dihydro-2H-indol-2-one hydrochloride (110 mg, 63% of free base); mp 242244 ° C.
5B példaExample 5B
4-[2-(Dipropil-amino)-etil]-1,3-dihidro-2H-indol2-on-hidroklorid preparálásaPreparation of 4- [2- (Dipropylamino) ethyl] -1,3-dihydro-2H-indol2-one hydrochloride
Nitrogénatmoszféra alatt vizet (200 ml) melegítünk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. A vízhez 4-(2’-brómetil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-ont (10 g) és di-(zi-propil)amint (42 g) adunk, élénken keverjük, és 90 percig 9093 °C-on melegítjük. HPLC elemzés alapján az összes kiindulóanyag felhasználódott. A di-(n-propil)-amin feleslegét vákuumban azeotróp desztillációval eltávolítjuk, és a reakcióelegyet mintegy 30 °C-on keverjük. A reakciókeveréket etil-acetáttal (60 ml) extraháljuk, a szerves réteget eltávolítjuk, szárítjuk (MgSO4), szűrjük és izopropanollal (100 ml) hígítjuk. Az etil-acetát/izopropanolos oldatot 0 °C-on keverjük és tömény sósavoldatot (3 ml) adunk hozzá. A képződött sárga csapadékot leszívatjuk, izopropanollal (50 ml) mossuk, majd éjszakán át 80 °C-on „Mash Vacuum”-ban szárítjuk. 4-[2(dipropil-amino)-etil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-on-hidrokloridot (6,6 g, 53%) kapunk sárga por alakjában, melynek tisztasága HPLC elemzés alapján 97,00%.Water (200 mL) was heated under nitrogen and then cooled to room temperature. 4- (2'-Bromomethyl) -1,3-dihydro-2H-indol-2-one (10 g) and di-propylamine (42 g) were added to the water, stirred vigorously for 90 minutes. Heat at <RTI ID = 0.0> C </RTI>. All starting materials were consumed by HPLC analysis. Excess di- (n-propyl) amine is removed in vacuo by azeotropic distillation and the reaction mixture is stirred at about 30 ° C. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate (60 mL), the organic layer was removed, dried (MgSO 4 ), filtered and diluted with isopropanol (100 mL). The ethyl acetate / isopropanol solution was stirred at 0 ° C and concentrated hydrochloric acid (3 mL) was added. The resulting yellow precipitate was filtered off with suction, washed with isopropanol (50 mL) and dried overnight at 80 ° C in a "Mash Vacuum". 4- [2- (dipropylamino) ethyl] -1,3-dihydro-2H-indol-2-one hydrochloride (6.6 g, 53%) was obtained as a yellow powder with a purity of 97.00 by HPLC. %.
A kapott anyag mintáit jellemzően tovább tisztítjuk izopropanolból való átkristályosítás útján, vagy meglúgosítás és ismételt megsavanyítás segítségével; az így kapott termék tisztasága 98-99%.Typically, samples of the resulting material are further purified by recrystallization from isopropanol or by basification and re-acidification; the purity of the product thus obtained is 98-99%.
Claims (6)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB878714371A GB8714371D0 (en) | 1987-06-19 | 1987-06-19 | Process |
HU883123A HU202200B (en) | 1987-06-19 | 1988-06-17 | Process for producing substituted indolinone derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU207042B true HU207042B (en) | 1993-03-01 |
Family
ID=26292379
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU906948A HU207042B (en) | 1987-06-19 | 1988-06-17 | Process for producing substituted indolinone derivatives |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
HU (1) | HU207042B (en) |
-
1988
- 1988-06-17 HU HU906948A patent/HU207042B/en unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4736043A (en) | Process for the preparation of indole derivatives | |
HU202200B (en) | Process for producing substituted indolinone derivatives | |
JPH089610B2 (en) | Improved process for the production of substituted isoflavone derivatives | |
JP2846042B2 (en) | Method for producing indolecarboxylic acid derivative | |
JP2788548B2 (en) | Improved process for producing substituted indolone derivatives | |
DK2468716T3 (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF BENDAMUSTIN ALKYL ESTERS, BENDAMUSTIN AND DERIVATIVES OF SAME | |
HU207042B (en) | Process for producing substituted indolinone derivatives | |
EP0273321B1 (en) | 7-bromo-beta-carboline compound and method for producing same | |
JPS6031823B2 (en) | Method for producing carbazole derivatives | |
CA2306428C (en) | 3-oxo-2(h)-1,2,4 - triazine derivatives as ligands of 5ht1a receptors | |
JP2010189293A (en) | Method for producing 1,4-dihydropyridine derivative | |
CA1332948C (en) | Process for the preparation of substituted quinolines | |
EP1471058B1 (en) | Process for producing 1,2,3-triazole compound | |
EP1200404B1 (en) | Process for the preparation of spiro[(4-cyclohexanone)- [3h] indol-2'[1'h]-one derivatives | |
US3635962A (en) | 4 - bis-morpholino- and 2 | |
CN114560862A (en) | Synthesis method of pyrrolo [1,2-A ] quinoxaline-4 (5H) -ketone and derivative thereof | |
WO1984001773A1 (en) | Process for preparing 3-chloro-1-formyl-4-phenyl-pyrroles | |
JPH07215968A (en) | Method for producing azelastine | |
JPH0214348B2 (en) | ||
JPS609714B2 (en) | 3,4-dihydrocarbostyryl derivative | |
JPS6160831B2 (en) | ||
JPH021146B2 (en) | ||
JPS62201866A (en) | Production of indoleacetic acid derivative | |
IL35321A (en) | Tetrahydro-2h-indeno(1,2-c)pyridine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them | |
JP2004512329A (en) | Method for producing 1,5-disubstituted-3-amino-1,2,4-triazole and substituted aminoguanidine as intermediate compound |