HU191586B - Process for preparing new derivatives of pyridazine and pyrimidine - Google Patents
Process for preparing new derivatives of pyridazine and pyrimidine Download PDFInfo
- Publication number
- HU191586B HU191586B HU84246A HU24684A HU191586B HU 191586 B HU191586 B HU 191586B HU 84246 A HU84246 A HU 84246A HU 24684 A HU24684 A HU 24684A HU 191586 B HU191586 B HU 191586B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- hydrogen
- nitrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Polymerisation Methods In General (AREA)
- Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Rs hidrogén- vagy halogénatöm, azzal a megkötéssel, hogy R5 jelentése csak akkor lehet halogénatom, ha X2 jelentése nitrogénatom, és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sói előállítására.
, I
I i
A találmány tárgya eljárás új heterociklusos vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületek a központi idegrendszerre hatnak.
A találmányunk szerint előállított (I) általános képletű, két nitrogénatomot tartalmazó heterociklikus vegyületek képletében
Xi jelentése nitrogénatom vagy 1
-C-N\
I XR2
-C--N
R2 azzal a feltétellel.
általános képletű csoport,
X2 jelentése nitrogénatom vagy általános képletű csoport, hogy Xj és X2 jelentése egymástól különböző, Rt és R2 jelentése — (CH2)nOÍI általános kcpletű csoport , ahol n értéke 1,2,3 vagy 4, vagy (a) jelentése egy nilrogénatomot tartalmazó, 5 vagy 6 tagú telített heterociklikus csoport, mely a 3. vagy 4. helyzetben az alábbi szubsztituensek egyikét tartalmazza :
i) egy -(CH2)„,OR6 általános képletű csoport, ahol m értéke 0, 1 vagy 2, R<; jelentése hidrogénatom vagy —C(O)-R7 vagy -C(O)-NR8R9 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoport, és Rs cs R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy I-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, ii) oxo-csoport, iii) spiro-1,3-dioxolán-2-il-csoport,
Ar jelentése (b) általános kcpletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogén- vagy' halogénaloin, vagy 1-5 szónatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-5 szénatomos alkoxi-csoport, trifluor-metil-, hídroxil-, nitro- vagy cjano-csoport, R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy
Ar jelentése naftil-csoport,
Rs jelentése hidrogén- vagy halogénatöm, azzal a megkötéssel, hogy Rs jelentése csak akkor lehet halogénatom, ha X2 jelentése nitrogénatom.
A találmány szerinti vegyületeket pontosabban az (la) vagy (Ib) képletekkel jellemezhetjük.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek sóit is előállíthatjuk, λζ (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas sóinak előállítása is fontos részét képezi a találmánynak.
Az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő keton-származékból állítjuk elő, melyet a szakirodalomban ismert módon útiítItatunk elő. A keton-származékot a megfelelő klórozott aromás vegyületté alakítjuk át, majd az utóbbiból a megfelelő amin· vegyületet képezzük.
Az (la) általános képletű vegyületek előállítására példát az I. ábrán mutatunk be.
A 3-piridazinokat a Journal of the America! Che10 mica! Society, 1953, 1117- 1119, illetve a Journal of Organic Chemistry 1973, 38 4044 4048. szerint állíthatjuk elő.
Az ismeri 6-aril-3-klór-piridazinokat például a Journal of Heterocyclic Chemistry 1973, 38 88115 892. oldalán leírtak szerint állíthatjuk elő.
Ha az R3 szubsztituens hidroxil-csoportot jelent, akkor az R4-re védőcsoportot kell felvinni, például a 6-aril-3-klór-piridazin előállítása során klórhangyasav-etilészterrel való reakciónál.
2 ' A piridazinnak a hidroxilezett —NR] R2 csoporttal való szubsztitúcióját úgy hajtjuk végre, hogy a 6-aril3-klór-pirldíizint és a HNR, R2 amint egy alkanolban forráshőmérsékleten melegítjük.
Ezután a terméket savkloriddal észterezhetjük ter25 Jer amin jelenlétében egy aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban való melegítéssel.
Az N-monoszubszlituált karbamátot szintén, előállíthatjuk a hidroxilezett amin és egy izocianát reak,θ dójával, amelyet egy aprolikus oldószerben, például 'etrahidrofuránban való melegítéssel hajtunk végre.
Hasonlóan a diszubsztituált Ν,Ν-karbamát okát is előállíthatjuk az oldat refluxhőmérsékletén karbamoilkloriddal ''aló reakcióval oldószer, mint például a
2^ dioxán és savmegkötöszer, például trietil-amin jelenlétében.
Ha a ciklikus amin oxo-csoporttal helyettesített, ?z (I) általános képletű vegyületet a megfelelő ciklikus acetál savas hidrolízisével állíthatjuk elő.
Ennek megfelelően az (l) általános képletű vegyületeket és savaddiciós sóit úgy állítjuk elő, hogy egy (Π) általános kcpletű vcgyüietet, mely képletben
X'i jelentése nitrogénatom vagy
X2 jelentése nitrogénatom vagy „C—O csoport,
C—O csoport, azzal a feltétellel, hogy Xj és. X2 jelentése egymástól különböző,
Ar jelentése a tárgyi körben megadott, foszforoxi-kloridda! reagáltatunk a reakcióelegy forráshőmérsékletén, és az így kapott (Hl) általános kép55 letű vegyületet, mely képletben
X” jelentése nitrogénatom vagy ^,C-C1 csoport,
X2 jelentése nitrogénatom vagy „.C—Cl csoport, azzal a feltétellel, hogy X és Xj jelentése egymástól különböző, és
191 586
Ar jelentése a tárgyi körben megadott, • egy HN
RÍ rí általános képletű aminnal reagáltatjuk, mely képletben
R’i és RÍ jelentése (CH2),,011 általános képletű csoport, ahol n jelentése 1, 2, 3 vagy 4, vagy (a') jelentése egy nitrogéntomos tartalmazó, öt- vagy hattagú, telített heterociklikus csoport, mely 3. vagy,4-helyzetében vagy egy -~(CH2 )mÓH általános képletű csoportot (R6 jelentése hidrogénatom), ahol m jelentése 0, 1 vagy 2, vagy egy spiro-1,3-dioxolán-2il-csoportot tartalmaz, egy alkoholban a reakcióelegy forráshőmérsékletén, és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, mely képletben
Xi jelentése nitrogénatom vagy „C-N' rí
Rí általános képletű csoport, mely képletben Rj és Rí vagy (a') jelentése a fentiekben rpegadott, % ^Rí
X2 jelentése nitrogénatom vagy C—N .
XRÍ általános képletű csoport, mely képletben Rí és Rí vagy (a') jelentése a fentiekben megadott, azzal a feltétellel, hogy X2 és X2 jelentése egymástól különböző,
Ar jelentése a tárgyi körben megadott, .
R5 jelentése hidrogénatom, kívánt esetben a kapott
- R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet észterezve az R6 helyén —C(0)R7 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, mely képletben R7 jelentése a fentiekben megadott, vagy — R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet 1-5 szénatomot alkil-izocianáttal reagáltatva R6 helyén -C(0)NHR, (mely képletben R9 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, vagy — R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet di(l -5 szénatomos alkilj-karbainoil-halogeniddcl reagáltatva R6 helyén -C(O)NR8R9 általános képletű csoportot (mely képletben R8 és R9 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport) tartalmazó (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, vagy — savas közegben hidrolizálva az (a) általános képletű csoport szubsztituenseként jelenlevő spiro-1,3-dioxolán-2-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket az (a) csoport szubsztituenseként oxocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át, és/vagy az így kapott (Ϊ) általános képletű vegyületet, mely képletben X, ,X2 , Ar jelentése a tárgyi körben megadott, R5 jelentése hidrogénatom, halogénezéssel az Rs helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk át, és kívánt esetben az így kapott terméket szerves vagy ásványi savakkal gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítjuk.
1. példa θ 3-( 4-hidroxi-piperidino)-6-(2-nitro-fenU)-piridazin (SR 41673) előállítása
Az irodalomban leírt módszereket használva
3-klór-6-(2-nitro-fenil)-piridazint (o. p.: 138—140 °C) állítottunk elő. A termék 3 g-ját 3,86 g 60 ml butanolban oldott 4-liidroxi-piperidinnel kevertük össze, és az elegyet 5 órán keresztül 100 °C-on tartottuk állandó keverés közben.
A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot vízzel felvettük és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízzel mostuk, nátriumszulfáton szárítottuk és ismét bepároltuk. A maradék olajat szilikagél oszlopon kromatografáltuk eluens25 ként kloroform: metanol 90: I térfogatarányú elegyét használva. Az oldószerek lepárlása után a maradék olaj kikristályosodik. Az anyagot aectonilrilből átkristályosítottuk, így 2,6 g cím szerinti terméket nyertünk. O. p.: 138-139 °C.
2. példa
3-(4-hídroxi-pipcridino)-6-(2-klt>r-feiul)-piridazin (CM40907) előállítása
A kiindulási 3-klór-6-(2-kIór-fenil)-piridazint (o.p.: 146-147 °C) az irodalomban ismertetett módszerek szerint állítottuk elő. A kapott anyag 5 g-ját 120 ml n-butanolban oldottuk és 6,74 g 4-hidroxi-piperidinnel kevertük össze, majd forrásig melegítettük és refluxáltattuk. Az 1. példa szerinti eljárást követve 5 g CM 40907-et állítottunk elő absz. etanolból való átkristályosítás után. O.p.: 154-155 C.
3. példa
3f4-butiroiloxi-piperidino)-6-(2-klór-feml)-piridazin (SR 41172) előállítása
2,9 g CM 40907-et 100 ml tetrahidrofuránban oldottunk fel, majd 3,5 ml trietil-amint és 2,6 g butiril-kloridot adtunk hozzá, és az elegyet 3 napon keresztül refluxáltattuk. Ezután 0,7 ml trietil-amint és 0,52 ml butiril-kloridot adtunk hozzá, és a reakcióelegyet további 24 órán keresztül refluxáltattuk. A reakcióközeget szárazra pároltuk, a maradékot 1 N ÖU sósavval felvettük és éterrel mostuk.
Ezután nátrium-karbonátot adtunk hozzá, és az elegyet etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd szárazra párol65 tűk. A maradék olajat szilikagél oszlopon kromatogra-35
191 586 faltuk etil-acetátot használva eluensként. Bepárlás és izopropil-éterből való átkristályosítás után 2,7 g SR 41172-t nyertünk. O.p.: 89—90 bjC.
4. példa
3-/4/N-metil-karbamoiloxi)-piperidino/-6-(2-klórfenilj-piridazin (SR 41820) előállítása
2,7 g CM 40907-et 50 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd 48 órán keresztül refluxáltatjuk 1,65 ml metil-izocianát jelenlétében, majd 1,65 ml metil-izocianátot adunk hozzá, és a melegítést további 48 órán keresztül folytatjuk.
A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk eluensként ctilacelátot használva. A bepárlás után a terméket etilacetátból átkristályosítjuk. 1 g SR 41820-at kaptunk. O.p.: 134-136 °C,
5. példa
3-/4/N (N-dimetil-karbamoil-Oxi)-piperidino/-6(2,4-diklór-fenil)-piridazin (SR 42432) előállítása
a) 3-(4-hidroxi-piperidino)-6-(2,4-diklór-fenü)piridazin (SR 413 78) előállítása
3-klór-6-(2,4-dikIór-fenil)-piridazint és 4-hidroxipiperidint reagáltattunk az 1. példában leírt módon. A kapott termék olvadáspontja etanolból való átkristályosítás után 151—153 C.
b) SR 42432
4,7 g a fentiek szerint előállított terméket 60 ml dioxánban oldunk, majd 6,3 ml trietil-amint és 4,1 ml dimetil-karbamoil-kloridot adpnk hozzá. Az elegyet 7 napon keresztül refluxáltatjuk, majd az oldószert vákuumban lehajtjuk, és a maradékot szárazra pároljuk. A maradékot 10 %-os nátrium-karbonát oldattal felvesszük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oídószert vákuumban lehajtjuk. A szárazra párolt maradékot szilikagélen kromatografáljuk eluensként eiil-acelálol használva. A kapott termék krislályosod k, Etil-acc! át ból való átkristályosítás után 2,8 g cím szerinti terméket kapunk. O. p.: 197—198 °C.
ő példa
3-[l ,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5 ]dekán-8-il)-6-{ 2-klórfenil)-píridazin (SR 42 487) előállítása
4,5 g 3-k!ór-6-(2-k!órfenil)-piridazin és 8,2 g 1,4-droxa-8-az.a-spirol[4.5 jeleként 100 ml butanolban oldrnk, majd az. elegyet 18 órán keresztül refhixáltarjuk.
A butanolt vákuumban lehajtjuk, és a szárazra 20 párolt maradékot vízzel felvesszük. Az elegyet etilacetáttal extraháljuk és a szerves oldatot nátriumsz rlfáton szárítjuk. Az. oldószert vákuumban lehajtjuk, és a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. 5,2 g cím szerinti terméket kapunk. O.p.: 156—
158°C.
7. példa nn
3/ 4-oxo-piperídino)-6f 2-klörfenil)-piridazin (SR 42 488) előállítása
A 6. péida szerinti termék 4 g-ját 40 ml hangyasavbau és 60 ml vízben oldjuk és 4 órán keresztül refluxáltatjuk. A reakcióelegyet jeges, vizes nátriumhidroxid oldat fölöslegére öntjük. Az elegyet metilénklrriddal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk és nátrium-szulfáton szárítjuk.
4Q Az oldószert vákuumban lehajtjuk, és a szárazra páiolt maradékot absz. etanolból átkristályosítjuk. A kapott termék 3,2 g tömegű. O.p.: 158—160 °C.
Hasonló módszerek szerint állítottuk elő az. 1. táblázatban felsorolt találmány szerinti vegyületeket is (X; : nitrogénatom; Rs: hidrogénatom).
1. táblázat
| A termék száma | -NR, R2 | Ar | o.p. (’C) az. átkristályosításhoz használt oldószer |
| CM 40857 | 4-hidroxi-l-piperidil | 3-trilluor-i aetil-fenil | 130 °C etil-acetát |
| CM 41096 | 3-hidroxi-l-piperidil | 2-klórfenil | 134°C etil-acetát |
| CM 41127 | 4 -hidfoxi-l -piperidil | 4-klórfenil | 174-176°C |
absz.olút etanol
191 583
I. táblázat folytatása
| A termék száma | NR, Rj | Ar | O.p. (°C) az á 1 ki isiály osll áslroz használt oldószer |
| SR41155 | 4-hidroxi-l -ptperid.il | 3,4-dtkIór-fenil | 150-152’C etil-acetát |
| SR41171 | 4-hidroxi-l -piperidil | fenil | 150°C (acetonitril) |
| SR41173 | 4-(p-klórbenzoil-pxi)-l- piperidil | 2-klórfenil | 142-144 ’C (acetonitril) |
| SR 41174 | 4 (ciklopropil-karboniloxi)-l- piperidil | 2-klói fenil | 88 90 °C metilén-klorid-diizopropil-éter |
| SR41175 | 4-(2,2-dimetil-propanoiloxi)1-piperidil | 2-klórfenil | 145 °C (acetonitril) |
| SR41I84 | 4-hidroxi-l -piperidil | 4-fluc r-fenil | 162-164°C etil-alkohol |
| SR41185 | 4-hidroxi-l -piperidil | 4-metoxi-fenil | 182-184’C etil-alkohol |
| SR41188 | 4-hidroxi-l-piperidil | 3-klór -fenil | 152-154 °C etilacetát |
| SR 41254 | 3-hidroxi-l -pirrolidil | 2-klór-fenil | 170-172’C etil-alkohol |
| SR41259 | 3-(hidroxi-metil)-l-pirrolidil | 2-klór-fenil | 136-138’C e t il-alko hol -dii zo pro pil-éter |
| SR 41261 | 4-(hldroxi-etil)-l-piperidil | 2-klór fenil | 88-90 °C izopropanol-diizopropil-éter |
| SR41558 | 4-hidroxi-l -piperidil | 2-f!uo -fenil | 132-134’C etanol-diziopropil-éier |
| SR41559 | 4-hidroxi-l-piperidil | 2-hidroxi-fenil | 141-143’C acetonitril |
| SR41673 | 4-hidroxi-l -piperidil | 2-nitrr -fenil | 138 139°C acetonitril |
| SR41900 | 4-(metil-amipo-karboniIoxi)1-piperidil | 3,4-diklór-fenil | 168-170’C acetonitril |
| SR41915 | 4-(metil-amino-karboniloxi)1 -piperidil | 4-klór fenil | 216-218’C acetonitril |
| SR41917 | 4-(metil-amino-karboniloxi)1-piperidil | 4-fluor-fenil | 170 172’C acetonitril |
| SR41950 | 4-hidroxi-l -piperidil | 4-hidroxi-fenil | 230’C etanol |
| SR41931 | 4-hidroxi-l-piperidil | 3-nitrofeiiil | 165’C |
acetonitril
191 586
I. táblázat folytatása
| A termék száma | -NR,R2 | Ar | O.p- (ec) az átkristályosltáshoz használt oldószer |
| SR 41935 | 4-(metil-amino-karboniloxi)1 -piperidil | 3-klór-l cni! | 164-166 °C etilacetát |
| SR 41965 | 4-(metjl-amino-karboniloxi)1 -piperidil | 2-klór-fenil | 166-167°C etilacetát |
| SR 41932 | 4-hidroxi-l -piperidil | 2,5-diklór-feníl | 172-173 °C etanol |
| SR 42087 | 4-(butil-aniino-karboniloxi)- piperidil | 4-klór-fűnil | 156-158 °C etilacetát |
| SR 42093 | 4;(butil-amino-karboniloxi)- píperidil | 2-klór-feni! | 154-155°C etilacetát-díizopropil-éter |
| SR 42095 | 4-(dimetil-amino-karboniloxi)-l-piperidil | 2-klór-fenil | 131 °C ctilacetát-diizopropil-éter |
| SR42I59 | 4-hidroxi-l -piperidil | ’-ciano-feit il | 136 (38°C etiíacetát-diizopropil-éter |
| SR 42356 | 4-hidroxi-l-piperidil | 2-metil-ferül | 187-188°C metanol |
| SR 42368 | 4-hidroxi-l-piperidil | 2 -klór-4-hí droxi-fenil | 176-178 °C etilacetát |
| SR 42399 | 4-hidroxi-l -piperidil | 1-naftil | 148-150°C etilacetát |
Az (Ib) általános képletű vegyületek előállítását a 2. reakcióvázlat mutatja.
A (Ilb) általános képletű 6-aril-pirimidin-2-onokat a Journal of Organic Cfoemistry, 1953, 18, 588— 593. oldalán leírtak szerint állítottuk elő.
A (Illb) cs (IVb) általános képletű vegyületeket a píridazin vegyületek előállítására szakember számára ismeretes módszerekkel állítottuk elő.
Ha R5 jelentése hidrogénatom, az (Ib) általános képletű vegyületek előállítására a pirimidin-gyűrű halogénezését a Tetrahedron Letters, 1966,22, 2401. oldalán leírlak szerint hajtottuk végre.
8. példa
2-( 4-hidroxi-piperidino)-4-(2-klórfeitil)-piriniidin (CM 40724) előállítása a) 4/2-klórfenil)-pirimidin-2-on előállítása
A 2-klór-benzoil-acetaIdehidet a Berichte dér Deutschen Chemischen Gesejíschaft, 1901, 34, 3889— 3897. oldalán leírtak szerint állítottuk elő.
A termék 53,6 g-ját 2,5 1 absz. alkoholban oldottuk, amelyhez 17,63 g karbamidot és 29,35 ml konc. sósavat adtunk. Az elegyet egy éjszakán keresztül refluxáltattuk, majd bepároltuk. A maradékot nátrium-hidroxid oldattal vettük fel, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízzel mostuk, nátriumszulfáton szárítottuk, cs szárazra pároltuk.
A kristályos maradékot kromatográfiásan tisztítottuk, majd 10,1 g-ját 500 mi etanolban oldottuk. 4,54 g kálium-hidroxidot 50 ml vízben oldottunk, majd az előző elegyhez adtuk, és 30 percen kere.sztül refluxáltattuk a kapott oldatot. A reakcióelegyet vákuumban bepároltuk és a maradékot hígított sósavval semlegesítettük.
A szerves fázist metilén-kloriddal extraháltuk, vízzel mostuk, nátrium-szulfáton szárítottuk, majd bepároítuk. A kristályos maradékot 50 ml etil-acetáttal mostuk, így 6 g fehér színű terméket kaptunk, O.p.: 210-212 °C.
b) 2-klór-4-{ 2-klórfenil}-pirimidin
A cím szerinti terméket az I. példában leírtak szerint állítottuk elő foszforoxi-klorid segítségével.
O.p.: 100 °C (hexánból való átkristáíyosítássaí).
-611
191 586
c) CM40724
Az 1. példában leírtak szerint jártunk el 4-hidroxipipcridint használva. O.p.: 102 104 °C (diizopropi! éterből való átkristályosítással).
9. példa
5-klór-4 / 2-klörfenil)-2-( 4-hidroxi-piperidino )pirimidin-hidrobromid (SR 40858) előállítása
2,7 g CM 40724-et oldottunk 50 ml kloroformban, majd 1,37 g N-klór-szukcinimidet adtunk hozzá, és a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül refluxájtattuk, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot 50 ml forró vízzel vettük fel, az enyhén lehűlt oldatot etilacetáttal extraháltuk. A szerves fázist dekantáltuk, nátrium-szulfáton szárítottuk, majd bepároltuk. A maradék olajat szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítottuk ciklohexán/etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyét használva eluensként. Az anyag szenynyeződései az oszlop tetején maradtak, termékként 1,9 g olajat kaptunk, melyet 100 ml éterrel vettünk fel.
Az oldatba addig buborékoltattunk hidrogén-bromid gázt, amíg az elegy pH-ja savas nem lett, ekkor a termék hidrogén-bromid só formájában kivált. A terméket acetonitrilből kristályosítottuk át. O.p.: 192-194°C.
A fenti eljárást követve a 11. táblázatban felsorolt vegyületeket állítottuk elő (X2: nitrogénatom).
A találmány szerit ti vegyűletek hipnogén és nyugtató hatását, valamint epilepszia ellenes aktivitását vizsgáltuk.
Ι.Λ hipnogén és a szedatív hatás vizsgálata
a) A termékek hatása a spontán mozgásképességre
A szedatív hatást az állatok spontán mozgáskészsé10 gének csökkenéséből állapítottuk meg. Ezt az ún. aktimetriás teszt segítségével mértük, melyet Boissier és Simon fejlesztctl ki 1965-ben. A készüléket Apelab-típusú 26 X 21,5 X 10 cm-es aktimetrikus ketrecekből állítottuk össze, amelyeken keresztül két fénysugár hatol át, mely egy fotoelektromos cellába jut. A kísérleteinkhez 12 db 20-24 g tömegű Charles Kiver CDI nőstény egeret használtunk. Az egereket egyesével a ketrecekbe helyeztük
45 perccel a vizsgált anyag 250 vagy 100 mg/kg dózisával való kezelés után. Az egereknek a fénysávon való átfutásának a számát automata számlálóval mértük. Az állatok mozgásának számának megfelelő eredményeket 10 percig mértük, majd összehasonlítottuk
2θ a kontroll állatokéval, melyek csak a hordozóanyagként használt 0,1 N sósav-oldatot kapták.
100, illetve 250 mg/kg p.o. kezelés után megmutatkozott, hogy a találmány szerinti vegyűletek jelentős nyugtató hatással rendelkeznek, amely az állatok mozgásképességének jelentős csökkenésében nyilvánult meg.
100 mg/kg-os dózis esetén a CM 41378 vegyület a körülfordulási reflex elvesztését okozta a kezelt állatok 50 %-ánál, amely az altató hatás jellemzője.
II. táblázat
| A tennék száma | -NR, R2 | Rs | Ar | O.p. (°C) a kristályosításhoz használt oldószer |
| SR41554 | 4-hidroxi-piperidil | H | 4-klór-fenil | 140-142°C diizopropil-éter |
| SR41556 | 4-hidroxi-piperidil | Cl | 4-klór-fenil | 144 °C diizopropil-ctcr |
| SR41590 | di(hidroxi-etil)-amino | H | 4-klór-fenil | 114°C diizopropil-éter |
| SR 41591 | di(hidroxi-ctil)-amino | H | 2-klói -fenil | 106 108°C diizopropil-éter |
-713
191 586
III. táblázat
| Termékek | Dózis (p.o.; mg/kg) | Mozgásaktivitás (% kontroll) |
| CM 40857 | 100 | -87%** |
| CM 40907 | 100 | -66%** |
| CM 41127 | 100 | - 68%** |
| SR 41155 | 100 | -82%** |
| SR41171 | 100 | -34% |
| SR41172 | 100 | -32 %** |
| SR41184 | 100 | -91 %** |
| SR 41188 | 100 | -77%** |
| SR41254 | 100 | -34 %* |
| SR41259 | 100 | -19% |
| SR41261 | 100 | -27 %* |
| CM 40858 | 250 | -20 % |
| SR41185 | 250 | -78 %** |
| SR41554 | 250 | -26 %* |
| SR4I556 | 250 | 29 %** |
| SR41558 | 250 | -93 %** |
| SR41559 | 250 | -66 %** |
| SR 41654 | 250 | -57 %** |
| SR4I673 | 250 | -61 %** |
| SR41174 | 100 | -15% |
| SR41932 | 150 | -59%** |
| SR 42095 | 10 | -28 %* |
| SR 42487 | 100 | -42 %** |
*ρ 0,05 (Student teszt) **p0,01 (Student teszt)
b) Pentobarbitái okozta narkózis
A hipnogén hatás vizsgálata céljából vizsgáltuk, mennyire képesek a vegyületek pótencírozni egerekben pentobarbitái szubnarkotikus dózisát. A kísérletekhez 10 db 20-24 g-os Charles River CDI egeret használtunk. A pentobarbitált (20 mg/kg, i.p.) 60 perccel a találmány szerinti termékekkel való kezelés után adtuk az egereknek. Az altató hatás megnyilvánulásának kritériuma a körülfordulási reflex hiánya volt. Azokat az egereket számoltuk meg, amelyek ezt a reflexet nem mutatták.
Termék EDSO (mg/kg, p.o.)
| CM 40907 | 96 |
| SR41155 | 20 |
| SR41378 | 21 |
| SR41554 | 66 |
| SR 42095 | 7,4 |
| SR 42488 | 67 |
A találmány szerinti vegyületek képesek a pentobarbitái okozta narkózist potencírozni; ez a tulajdonság a hipnogén hatásra utal.
II. A találmány szerinti vegyületek anti-epilepsziás hatásának vizsgálata
A találmány szerinti vegyületek epilepsziaellenes hatását elektromos ütés és egy kémiai anyag, bicucullin által kiváltott görcsök modelljén mértük.
a) Elektromos ütés okozta görcsök feloldása
A Swinyard és munkatársai (1952) és Asami és munkatársai (1974) által kidolgozott tesztet kissé módosítottuk. A készülék egy Racia generátorból állt, melyet két okulárig elektróddal szereltünk fel, hogy 12,5 V feszültségű áramot mérhessünk 0,3 másodpercen keresztül az állatokra. A kísérlethez 10 Charles River CDI, 20-24 gramm súlyú egeret használtunk. A találmány szerinti vegyületeket orálisan adagoltuk 60 perccel az elektromos ütés előtt. Azokat az állatokat tekintettük védettnek a görcs ellen, amelyek hátsó végtagjainak tónikus megnyúlását nem tapasztaluk.
b) Bicucullin okozta görcsök ellensúlyozása
Charles River CDI egeret (20-22 g tömegű) használtunk vizsgálatainkhoz. A találmány szerinti vegyületeket orálisan adagoltuk 60 perccel a bicucullinnal (80 mg/kg, i.v.) való kezelés előtt. A bicucullinnal való kezelés után a tónikus görcsök megjelenését figyeltük 60 percen keresztül.
A találmány szerinti termékeket orálisan adagolva, azok az elektromos ütés cs bicucullin által okozott görcs esetén anticpileptikus tulajdonságokat mutatnak.
IV. táblázat
| Termékek | EDSO (mg/kg, p.o.) Elektromos ütés Bicucullin okozta gátlás okozta gátlás | |
| CM 40857 | 63 | |
| CM 40858 | 49 | |
| CM 40907 | It. | 38 |
| CM 41127 | 28 | 98 |
| SR41171 | 86 | 83 |
| SR41172 | 28 | 39 |
| SR41184 | 48 | |
| SR41188 | 45 | |
| SR41378 | 30 | 5,7 |
| SR41554 | 145 | 147 |
| SR41558 | 115 | 30 |
| SR41673 | 27 | 81 |
| SR41820 | 10 | 13 · |
| SR41174 | 92 | |
| SR4I932 | 30 | 131 |
| SR 42095 | 2 | 1,6 |
| SR 42399 | 38 | |
| SR42 487 | 57 | |
| SR42 488 | 40 | 35 |
-815
191 586
111. A találmány szerinti vegyűleteket akut módon adagolva a letölis dózis meghatározása egereken
A termékeket orálisan adagoltuk 5 nőstény Charles' River CDI egérnek (súly: 20-24 g). A vegyűleteket; 0,1 N sósavban oldottuk. 1
A toxicitást a kezelést követő 72 órán keresztül figyeltük ineg. Az LD5() értéket két termék esetén' számítottuk ki.
V. táblázat %-os toxicitás vagy LDS0
| Termesek - | 250 mg/kg p.o. | 500 mg/kg. p.o. 1000 mg/kg p.o. | |
| CM 40585 | 0 | 0 | 0 |
| CM 40907 | LDSO = 807 | ||
| CM 41127 | 0 | 0 | |
| SR41155 | 0 | 100 | 100 |
| SR41171 | 0 | 0 | 100 |
| SR41172 | 0 | 0 | 100 |
| SR4II84 | 0 | 60 | 100 |
| SR41185 | 0 | 0 | 0 |
| SR41188 | 0 | 0 | 60 |
| SR 41254 | 0 | 0 | 20 |
| SR41378 | LDso =423 | ||
| SR41554 | 0 | 0 | 0 |
| SR41556 | 0 | 0 | 0 |
| SR41558 | 0 | 0 | 80 |
| SR 41559 | 0 | 0 | 0 |
| SR41590 | 0 | 0 | 40 |
| SR41591 | 0 | 0 | 0 |
| SR41654 | 0 | 0 | 60 |
| SR 41673 | 0 | 0 | 20 |
| SR41932 | 0 | 0 | 100 |
| SR 42094 | 0 | 0 | 0 |
| SR 42399 | 0 | 0 | |
| SR 42487 | 0 | 0 | 0 |
| SR 42488 | 0 | 0 | 0 |
Az eredmények azt fejezik ki, hogy az előző táblázatban felsorolt vegyületek orális adagolása lilán 71 órán belül a kezelt állatok hány százaléka hullott el.
Az így végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal és alacsony toxícitássa! rendelkeznek. Felhasználhatók humán terápiában, különösen pszichikai, neurológiai vagy neuromuszkuláris zavarok esetén.
A találmány szerinti vegyületek hangulati és viselkedési zavarok (például ideggyengeség, ingerlékenység, álmatlanság, epilepszia) kezelésére használhatók különösen előnyösen.
A vegyűleteket orálisan vagy injekció formájában adagolhatjuk. A gyógyászati készítmények szilárdak vagy folyékonyak lehetnek, például tabletta, kapszula, szemcse, kúp vagy injektálható készítmény formájúak.
Az alkalmazón adag nagysága széles határok között mozoghat a kezelendő betegség típusától és súlyosságától, valamint a kezelés módjától függően. Felnőtt orális kezelése esetén általában 1500 rng/nap g az alkalmazott dózis, melyet több adagra oszthatunk szét.
Gyógyászati készítményként a következő összetételű galcnikus készítményt említhetjük példaként:
Kapszula
CM 40907 100 mg
Aerosil 0,5 mg
Magnézium-sztearát 1,5 mg
Keményítő STA RX 1500 48 mg
I 5 0,0 mg
Claims (6)
1. Eljárás az (l) általános képletű, két nitrogénatomot tartalmazó heterociklikus vegyületek, mely képletben ^R
X( jelentése niliogénatom vagy C ^R.
X2 általános képletű csoport, 1 jelentése nitrogénatom vagy —C—N
I \r2 általános képletű csoport, azzal a feltétellel, hogy Xi és X2 jelentése egymástól különböző, Rí és R2 jelentése — (CII2)n0H általános képletű csoport, ahol n értéke 1,2, 3 vagy 4, vagy (a) jelentése egy nitrogénatomot tartalmazó, 5 vagy 6 tagú telített heterociklikus csoport, mely a 3. vagy 4. helyzetben az alábbi szubsztituensek egyikét tartalmazza:
’) egy -(CH2)mOR6 általános képletű csoport, ahol m értéke 0, 1 vagy 2, R6 jelentése hidrogénatom vagy — C(O)-R? vagy -C(O)-NR8R9 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoport, és Rg és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, ii) oxo-csoport, iii) spiro-l ,3-dioxolán-2-il-csoport,
Ar jelentése (b) általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-5 szénatomos alk oxi-cső port, trifluormetil-, hidroxil-, nitro- vagy ciano-csoport, R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy
Ar jelentése naftil-csoport,
Rs jelentése hidrogén- vagy halogénatom, azzal
191 586 a megkötéssel, hogy Rs jelentése csak akkor lehet halogénatom, ha X2 jelentése nitrogénatom, és gyógyászalilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy ,(11) általános képletű vegyületet, mely képletben
Xi jelentése nitrogénatom vagy ^,C=O csoport,
X2 jelentése nitrogénatom vagy ^C=O csoport, azzal a feltétellel, hogy X', és X2 jelentése egymástól különböző,
Ar jelentése a tárgyi körben megadott, foszforoxi-kloriddal reagáltatunk a reakcióelegy forráshőmérsékletén, és az így kapott (111) általános képletű vegyületet, mely képletben
Xi jelentése nitrogénatom vagy C-Cl csoport,
X2 jelentése nitrogénatom vagy C- Cl csoport, azzal a feltétellel, hogy X és X2 jelentése egymástól különböző, és
Ar jelentése a tárgyi körben megadott, rí egy HNy ‘általános képletű aminnal reagáltatjuk, r;
mely képletben
Rj és Rl jelentése — (CH2)nOH általános képletű csoport, ahol n jelentése 1, 2, 3 vagy 4, vagy (a') jelentése egy nitrogénatomot tartalmazó, ötvagy hattagú, telített heterociklikus csoport, mely 3. vagy 4. helyzetében vagy égy -(CH2)m OH általános képletű csoportot (Rc jelentése hidrogénatom), ahol m jelentése 0, 1 vagy 2, vagy egy spiro-I,3-dioxolán-2-il-csoportot tartalmaz, egy alkoholban a reakcióelegy forráshőmérsékletén, és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, mely képletben
Xr jelentése nitrogénatom vagy^C-N
Rí r2 általános képletű csoport, mely képletben Rí és Rj vagy (a')jelentése a fentiekben megadott, Kr
X2 jelentése nitrogénatom vagy ^C-N XRÍ általános képletű csoport, mely képletben Rí és Rí vagy (a)jelentése a fentiekben megadott, azzal a feltétellel, hogy X| és X2 jelentése egymástól különböző,
Ar jelentése a tárgyi körben megadott,
R5 jelentése hidrogénatqm, kívánt esetben a kapott
- R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet észterezve az Rfi helyén -C(O)R7 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, mely képletben R7 jelentése a tárgyi körben megadott, vagy
- R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet I-5 szénatomos alkil-izocianáttal reagáltatva Re hilyén C(0)NIIR9 (mely képletben R9 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, vagy
- R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet di(l -5 szénatomos alkii)-kaibamoil-halogeniddel reagáltatva R6 helyén —C(O)NR8R9 általános képletű csoportot (mely képletben Rg és R9 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport) tartalmazó (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, vagy
- savas közegben hidrolizálva az (a) általános képletű csoport szubsztituenseként jelenlevő spiro-1,3-dioxolán-2-il-esoporlol tartalmazó (I) általános képletű vegyületet az (a) csoport szubsztituenseként oxo-csopertot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át, és/vagy az így kapott (I) általános képletű vegyületet, mely képletben X, , X2, Árjelentése a tárgyi körben megadott, R5 jelentése hidrogénatom, halogénexéssel az Rs helyén Imlogénatoniot tartalmazó (1) általános kcplctű vcgyülclté alakítjuk át, és kívánt esetben az így kapott terméket szerves vagy ásványi savval gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1984. 01.20.)
2. Eljárás az (I) általános képletű, két nitrogénatomot tartalmazó heterociklikus vegyültek, mely képletben
X.
Xr
Ar
Ar
Rs jelentése nitrogénatom vagy — C— 1 Rr általános képletű csoport,
I .-Rr jelentése nitrogénatom vagy -C-N „ 1 Rr általános képletű csoport, azzal a feltétellel, hogy X, és X2 jelentése egymástól különböző, Ri és R2 jelentése (C112)„O1I általános képiéin csoport, almi n értéke 1,2, 3 vagy 4, vagy (a) jelentése egy nitrogénatomot tartalmazó, 5 vagy 6 tagú telített heterociklikus csoport, mely a 3. vagy 4. helyzetben szubsztituensként egy - (CII2 ),,, ORe általános képletű csoportot tartalmaz, ahol ni értke 0, 1 vagy 2, R6 jelentése hidrogénatom vagy -C(0)-R7 vagy
-C(O)-NR8R9 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-csoport vagy adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoport, R8 jelentése hidrogénatom, és R9 jelentése hidrogénatom vagy 1 -5 szénatomos alkilcsoport, jelentése (b) általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, trifluor-metil-, hidroxi-, nitro- vagy ciano csoport, R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy jelentése naftil-csoport, jelentése hidrogén- vagy halogénatom, azzal a megkötéssel, hogy Rs jelentése csak akkor
-1019
191 586 lehet halogénatom, ha X2 jelentése nitrogénatom, és győgyászatilag alkalmas savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képlet fi vegyületet, mely képletben
X’i jelentése nitrogénatom vagy X2 jelentése nitrogénatom vagy \
C=O csoport, \
OO csoport, azzal a feltétellel, hogy Xj és X2 jelentése egymástól különböző,
Ar jelentése a tárgyi körben megadott, foszforoxi-kloriddal reagáltatunk a reakcióelegy forráshőmérsékletén, és az így kapott (III) általános képletű vegyületet, mely képletben
X jelentése nitrogénatom vagy J^C-C1 csoport,
Xí' jelentése nitrogénatom vagy ^C—Cl csoport, azzal a feltétellel, hogy X és XÍ jelentése egymástól különböző, és
Ar jelentése a tárgyi körben megadott, egy HN általános képletű aminnal reagáltatjuk, XRÍ mely képletben
RÍ és RÍ jelentése -(CH2)n0H általános képletű csoport, ahol n jelentése 1, 2, 3 vagy 4, vagy (a’) jelentése egy nitrogénatomot tartalmazó, ötvagy hattagú, telített heterociklikus csoport, mely 3. vagy 4. helyzetében vagy egy ~(CH2)m0H általános képletű csoportot, (Re. jelentése hidrogénatom), ahol m jelentése 0, ! vagy 2, tartalmaz, egy alkoholban a reakcióelegy forráshőmérsékíetén, és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, mely képletben 1 /Rí
Xi jelentése nítrogénatom vagy -C-N általános kcpletű csoport, mely képletben Rj és R2 vagy (a') jelentése a lentiekben megadott,
X2 jelentése nitrogénatom vagy -C-N;
-Rí
RÍ általános képletű csoport, mely képletben Rj és R2 vagy (a') jelentése a fentiekben megadott, azzal a feltétellel, hogy Xj és X2 jelentése egymástól különböző,
Ar jelentése a tárgyi körben megadott,
Rs jelentése hidrogénatom, kívánt esetben a kapott
R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet észterezve az R6 helyén -C(O)R7 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, mely képletben R7 jelentése a tárgyi körben megadott, vagy — R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet 1-5 szénatomos atkil-izocianáttal reagáltatva Rs helyén ~C(0)NHR9 (mely képletben R9 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport) általános képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet állítunk elő', és/vagy az így kapott (I) általános képletű vegyületet, mely képtetben X(, X2, Ar jelentése a tárgyi körben megadott, Rs jelentése hidrogénatom, halogénezéssel az Rs helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át, és kívánt esetben az így kapott terméket szerves vagy ásványi savval győgyászatilag alkalmas sóvá alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1983. 01.21.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás X, helyén nitrogcnatoinot és X2-ben -NR,R2 jelentésében (a) csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként egy 3-piridazinont alkalmazunk, melyet a megfelelő 6-3ril-3-klór-piridazinn;í alakítunk át, melyre az (a) amin-csoportot, melynek jelentése az 1. igénypontban megadott, visszük fel.
(Elsőbbsége: 1984.01.20.)
4. Az 1, igénypont szerinti eljárás X2 helyén nitrogénatomot és X,-ben -NRjR2 jelentésében (a) csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként egy 6-aril-pirimidin-2-ont alkalmazunk, ezt a megfelelő 2-klór-6-aril-pirimidinné alakítjuk át, majd erre egy (a) általános képletű amin-csoportot — melynek jelentése az 1. igénypontban megadott, viszünk feL (Elsőbbsége: 1984. 01.20.)
5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyászati felhasználásra alkalmas inért, szilárd vagy folyékony hordozóanyag(ok)kal és kívánt esetben adalékanyag(ok)kal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
(Elsőbbsége: 1984. 01.20.)
6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, a 2. igénypont szerint előállított (1) általános képletű vegyületet gyógyászati felhasználásra alkalmas inért, szilárd vagy folyékony hordűzóanj'ag(ok)kal és kívánt esetben adalékanyag(ok)kal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8300954A FR2539741A1 (fr) | 1983-01-21 | 1983-01-21 | Composes a noyau heterocyclique diazote, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU191586B true HU191586B (en) | 1987-03-30 |
Family
ID=9285183
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU84246A HU191586B (en) | 1983-01-21 | 1984-01-20 | Process for preparing new derivatives of pyridazine and pyrimidine |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4624952A (hu) |
| EP (1) | EP0114770B1 (hu) |
| JP (1) | JPS59137469A (hu) |
| KR (1) | KR910000640B1 (hu) |
| AT (1) | ATE28453T1 (hu) |
| AU (1) | AU563160B2 (hu) |
| CA (1) | CA1217490A (hu) |
| CS (1) | CS242894B2 (hu) |
| DD (1) | DD216014A5 (hu) |
| DE (1) | DE3464909D1 (hu) |
| DK (1) | DK25684A (hu) |
| EG (1) | EG16212A (hu) |
| ES (1) | ES8407040A1 (hu) |
| FI (1) | FI79537C (hu) |
| FR (1) | FR2539741A1 (hu) |
| GR (1) | GR79766B (hu) |
| HU (1) | HU191586B (hu) |
| IE (1) | IE56569B1 (hu) |
| IL (1) | IL70740A (hu) |
| MA (1) | MA20007A1 (hu) |
| NO (1) | NO159170C (hu) |
| NZ (1) | NZ206906A (hu) |
| OA (1) | OA07638A (hu) |
| PH (1) | PH21060A (hu) |
| PL (1) | PL143224B1 (hu) |
| PT (1) | PT77966B (hu) |
| SG (1) | SG2189G (hu) |
| SU (1) | SU1342415A3 (hu) |
| YU (1) | YU10384A (hu) |
| ZA (1) | ZA84342B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5001125A (en) * | 1984-03-26 | 1991-03-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-virally active pyridazinamines |
| FR2567518B1 (fr) * | 1984-07-11 | 1987-11-13 | Sanofi Sa | Nouveaux composes a noyau heterocyclique azote, leur preparation et les medicaments qui en contiennent |
| DE3517617A1 (de) * | 1985-05-15 | 1986-11-20 | Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München | Neue pyridaziniumverbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende fungizide und algizide mittel |
| US5106973A (en) * | 1987-11-23 | 1992-04-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyridzainamine derivatives |
| FI895821A0 (fi) * | 1988-12-07 | 1989-12-05 | Wellcome Found | Farmaceutiskt aktiva cns foereningar. |
| US5656631A (en) * | 1989-02-07 | 1997-08-12 | Sanofi | Pyridazine derivatives |
| FR2676444B1 (fr) * | 1991-05-16 | 1995-03-10 | Sanofi Elf | Nouveaux derives d'amino-3 pyridazines actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| TW440563B (en) * | 1996-05-23 | 2001-06-16 | Hoffmann La Roche | Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof |
| US5958934A (en) * | 1996-05-23 | 1999-09-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Aryl pyrimidine derivatives and uses thereof |
| US5952331A (en) * | 1996-05-23 | 1999-09-14 | Syntex (Usa) Inc. | Aryl pyrimidine derivatives |
| US8575167B2 (en) * | 2007-02-06 | 2013-11-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Spiro compounds having stearoyl-CoA desaturase action |
| EP3290419B1 (en) * | 2015-04-29 | 2019-08-07 | Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co., Ltd | Fused-ring or tricyclic aryl pyrimidine compound used as kinase inhibitor |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1345880A (en) * | 1971-06-18 | 1974-02-06 | Cepbepe | Pyridazine derivatives |
| US4302455A (en) * | 1980-04-14 | 1981-11-24 | Merck & Co., Inc. | 2-(4-Aminopiperidino)pyrazines |
| FR2510997A1 (fr) * | 1981-08-10 | 1983-02-11 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la methyl-4 phenyl-6 pyridazine, procede pour leur preparation et medicaments actifs sur le systeme nerveux central en contenant |
| FR2511366A1 (fr) * | 1981-08-11 | 1983-02-18 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent |
-
1983
- 1983-01-21 FR FR8300954A patent/FR2539741A1/fr active Granted
-
1984
- 1984-01-12 AU AU23236/84A patent/AU563160B2/en not_active Ceased
- 1984-01-12 CA CA000445186A patent/CA1217490A/en not_active Expired
- 1984-01-13 MA MA20228A patent/MA20007A1/fr unknown
- 1984-01-16 GR GR73515A patent/GR79766B/el unknown
- 1984-01-16 US US06/570,832 patent/US4624952A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-01-16 PT PT77966A patent/PT77966B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-01-17 ZA ZA84342A patent/ZA84342B/xx unknown
- 1984-01-17 ES ES528921A patent/ES8407040A1/es not_active Expired
- 1984-01-18 AT AT84400101T patent/ATE28453T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-18 DE DE8484400101T patent/DE3464909D1/de not_active Expired
- 1984-01-18 IE IE102/84A patent/IE56569B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-01-18 EP EP84400101A patent/EP0114770B1/en not_active Expired
- 1984-01-19 CS CS84424A patent/CS242894B2/cs unknown
- 1984-01-19 DD DD84259497A patent/DD216014A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-20 YU YU00103/84A patent/YU10384A/xx unknown
- 1984-01-20 KR KR1019840000249A patent/KR910000640B1/ko active IP Right Grant
- 1984-01-20 PH PH30134A patent/PH21060A/en unknown
- 1984-01-20 SU SU843696574A patent/SU1342415A3/ru active
- 1984-01-20 FI FI840238A patent/FI79537C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-01-20 DK DK25684A patent/DK25684A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-01-20 NO NO840214A patent/NO159170C/no unknown
- 1984-01-20 OA OA58210A patent/OA07638A/xx unknown
- 1984-01-20 HU HU84246A patent/HU191586B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-01-20 PL PL1984245836A patent/PL143224B1/pl unknown
- 1984-01-20 IL IL70740A patent/IL70740A/xx unknown
- 1984-01-20 NZ NZ206906A patent/NZ206906A/en unknown
- 1984-01-21 JP JP59009383A patent/JPS59137469A/ja active Pending
- 1984-01-21 EG EG40/84A patent/EG16212A/xx active
-
1989
- 1989-01-11 SG SG21/89A patent/SG2189G/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SI9111966A (sl) | N-acil-2,3-benzodiazepinski derivati in postopek za njihovo pripravo | |
| JP6611736B2 (ja) | 疼痛に対する多様な活性を有する１−オキサ−４，９−ジアザスピロウンデカン化合物のアルキル誘導体 | |
| HU191586B (en) | Process for preparing new derivatives of pyridazine and pyrimidine | |
| DE69511086T2 (de) | Pyrimidinderivate | |
| CS229941B2 (en) | Production method of aminated pyridazine derivatives | |
| SU1356960A3 (ru) | Способ получени производных пиридазина | |
| CS274405B2 (en) | Method of 4-cyanopyridazines preparation | |
| NZ209166A (en) | 1-piperazinecarboxamides and pharmaceutical compositions | |
| JPH0610192B2 (ja) | ビ―２ｈ―ピロール―ジオン化合物 | |
| FI73982C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som anxiolitiska, hypnotiska och antiepileptiska medel anvaendbara, i 2-position med en hydroxiaminogrupp substituerade 6-klor-4-fenyl- kinazolinderivat. | |
| KR870001681B1 (ko) | 히단토인 유도체의 제조방법 | |
| US4587245A (en) | Method of treating neuropsychic disturbances by benzodiazepine derivatives and composition therefor | |
| SK279224B6 (sk) | Imidazolylmetylpyridín, spôsob jeho prípravy, tent | |
| US4540696A (en) | 1-Piperazinyl 4-phenylquinazoline compounds having antidepressant properties and drugs containing same | |
| US5635521A (en) | Imidazolylmethyl-pyridines | |
| KR970004912B1 (ko) | 신규 2-카르보닐 치환 n,n'-디-(트리메톡시벤조일)피페라진, 이들의 제조방법 및 이들을 함유한 치료 조성물. | |
| JPH0324054A (ja) | 学習・記憶力増強のための１―アシル―２―ピロリジノンおよびその組成物 | |
| SU784763A3 (ru) | Способ получени производных 6- метокси-2-ацетилнафтилоксима или их хлоргидратов | |
| US3920687A (en) | 2,3,6,7-tetrahydro-6-phenyl-5h-imidazo(1,2-d)+8 1,4)benzodiazepin-5-ones and diazepines | |
| EP4310088A1 (en) | Heterocyclic jak inhibitor | |
| US3300510A (en) | Hydantoins | |
| US3825533A (en) | N-carboxymethyl-n-substituted glycinate esters of 3-hydroxy-1,4-benzo-diazepin-2-ones | |
| HU192564B (en) | Process for producing pyrrolidinones | |
| KR970004913B1 (ko) | 신규 2-메톡시카르보닐 치환 n,n'-디-(트리메톡시벤조일)피페라진, 이들의 제조방법 및 이들을 함유한 치료 조성물 | |
| DE69104155T2 (de) | 6-Alkylpyridazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |