HU189102B - Process for the production of 7,8,9,10-tetrahydrothieno/3,2-e/-pyrido/4,3-b/indoles and of therapeutic products containing such compounds - Google Patents
Process for the production of 7,8,9,10-tetrahydrothieno/3,2-e/-pyrido/4,3-b/indoles and of therapeutic products containing such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU189102B HU189102B HU841260A HU126084A HU189102B HU 189102 B HU189102 B HU 189102B HU 841260 A HU841260 A HU 841260A HU 126084 A HU126084 A HU 126084A HU 189102 B HU189102 B HU 189102B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methyl
- pyrido
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- -1 1-methyl-9-ethyl-4-fluoro-7.8.9.10-tetrahydrothiano [3,2-e] pyrido [4,3-b] indole Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 9
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- RMURYEOSJQKMPP-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-3,14-dimethyl-5-thia-10,14-diazatetracyclo[7.7.0.02,6.011,16]hexadeca-1,3,6,8,11(16)-pentaene Chemical group N1C2=CC(F)=C3SC=C(C)C3=C2C2=C1CCN(C)C2 RMURYEOSJQKMPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 5H-Pyrido[4,3-b]indole Chemical class C1=NC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XRBIFOVRFOKBEJ-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-3-methyl-5-nitro-1-benzothiophene Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(C)=CSC2=C1F XRBIFOVRFOKBEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 5
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 5
- XBBKXEIFGVVLNV-UHFFFAOYSA-N 7.8,9,10-tetrahydrothieno[3.2-e]pyrido[4,3-b]indole Chemical class N1C2=CC=C3SC=CC3=C2C2=C1CCNC2 XBBKXEIFGVVLNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 3
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- CHJXBRFKGDJTPZ-UHFFFAOYSA-N (7-fluoro-3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)hydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(NN)C=C2C(C)=CSC2=C1F CHJXBRFKGDJTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEYFKQBWBYDUSF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-acetyl-4,6-dinitrophenyl)sulfanylacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1SCC(O)=O CEYFKQBWBYDUSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKTORVAHDCVESW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5,7-dinitro-1-benzothiophene Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(C)=CSC2=C1[N+]([O-])=O VKTORVAHDCVESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAXDLKIUKWBNSN-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-nitro-1-benzothiophen-7-amine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(C)=CSC2=C1N IAXDLKIUKWBNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWAGPJLYQGHSTI-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-3-methyl-1-benzothiophen-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(N)C=C2C(C)=CSC2=C1F TWAGPJLYQGHSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 2
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- XWDAUHZODGDDJV-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(2-chloro-3,5-dinitrobenzoyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1Cl XWDAUHZODGDDJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N methylenecyclohexane Natural products C1CCCC2CC21 WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNKIWXODDDABSJ-UHFFFAOYSA-N tiflucarbine Chemical compound N1C2=CC(F)=C3SC=C(C)C3=C2C2=C1CCN(CC)C2 BNKIWXODDDABSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004654 triazenes Chemical group 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- QPMAQESMVSRCDB-UHFFFAOYSA-N (3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)hydrazine Chemical class C1=C(NN)C=C2C(C)=CSC2=C1 QPMAQESMVSRCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQMOERHEHTWPE-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperidin-2-one Chemical compound CCN1CCCCC1=O VUQMOERHEHTWPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADTKEYLCJYYHHH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3,5-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1Cl ADTKEYLCJYYHHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLBVCVQYZWLWAM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,5-dinitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=C(C(Cl)=O)C=C1[N+]([O-])=O OLBVCVQYZWLWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRWNQZTZTZWPOF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-phenylpyridine Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 CRWNQZTZTZWPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQGHIIIOEJLEDE-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-benzothiophen-5-amine Chemical class C1=C(N)C=C2C(C)=CSC2=C1 OQGHIIIOEJLEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHFCNWVBMJIBPC-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-nitro-1-benzothiophene Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(C)=CSC2=C1 ZHFCNWVBMJIBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXQNKKRGJJRMKD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1N RXQNKKRGJJRMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007045 Balz-Schiemann reaction Methods 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZHUTAUPAKOTFY-UHFFFAOYSA-N CCO[Mg].CCOC(=O)CC(=O)OCC Chemical compound CCO[Mg].CCOC(=O)CC(=O)OCC LZHUTAUPAKOTFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- UYJXRRSPUVSSMN-UHFFFAOYSA-P ammonium sulfide Chemical compound [NH4+].[NH4+].[S-2] UYJXRRSPUVSSMN-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- PYHRZPFZZDCOPH-UHFFFAOYSA-N amphetamine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(N)CC1=CC=CC=C1.CC(N)CC1=CC=CC=C1 PYHRZPFZZDCOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000002539 anti-aggressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003576 central nervous system agent Substances 0.000 description 1
- 229940125693 central nervous system agent Drugs 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 1
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N isopropyl chloride Chemical compound CC(C)Cl ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004006 stereotypic behavior Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- AYNNSCRYTDRFCP-UHFFFAOYSA-N triazene Chemical compound NN=N AYNNSCRYTDRFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Electrotherapy Devices (AREA)
- Gasification And Melting Of Waste (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új halogénezett
7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indolok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, különösen a központi idegrendszert befolyásoló készítmények előállítására.
Néhány 7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indol és központi idegrendszerre gyakorolt hatásuk, különösen antidepresszáns hatásuk szerepel a 12 347 számú európai szabadalmi leírásban. A vegyületek hatása azonban nem mindig kielégítő.
Azt találtuk, hogy az új, (I) általános képletű halogénezett 7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indolok, ahol R1 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése halogénatom - valamint savaddíciós sóik igen jó központi idegrendszerre gyakorolt, különösen antidepresszáns hatással rendelkeznek.
Meglepő módon az új (I) általános képletű szubsztituált 7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indol-származékok szélesebb spektrumban hatnak a központi idegrendszerre, különösen gyógyászatilag jobban hasznosítható in vivő hatást mutatnak, mint a technika állásából ismert és a 12 347 számú európai szabadalmi leírásban leírt vegyületek. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek tehát a gyógyszerállományt gazdagítják.
Az (I) általános képletű 7,8,9,10-tetrahidrotieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indol-származékok közül előnyösek azok, amelyeknél R1 jelentése egyenes vagy elágazó láncú R2 1-4 szénatomos alkilcsoport, jelentése hidrogénatom és fluor- vagy klóratom.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű hidrazin-származékot - ahol R2 és R3 jelentése a fenti és egy (III) általános képletű píperidont - ahol R1 jelentése a fenti - adott esetben sóik formájában reagáltatunk, szervetlen vagy szerves oldószerben, 20-250 °C közötti hőmérsékleten, kondenzálószer jelenlétében és egy így kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítunk.
Az új (I) általános képletű vegyületek meglepő módon előnyösebben hatnak és jobban hatnak a központi idegrendszerre. Megemlíthető antidepresszánsként történő alkalmazásuk.
Az új vegyületek előnye, hogy az R2 és R3-mal jelzett szubsztitúciós helyeken hidroxilezéssel nem metabolizálhatók.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése metil-, etil-, propil-, izopropií-, η-butil-, izo-butil-, vagy terc-butil csoport és R3 halogénként fluoratomot jelent. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése metil- vagy etil-csoport, R3 jelentése fluoratom és R2 jelentése hidrogénatom.
(I) általános képletű vegyületek előállításához szükséges (II) általános képletű kiindulási anyagok is újak.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása a (II) általános képletű hidrazin-vegyületekből és a (III) általános képletű piperidonokból az 1. reakcióvázlat szerint történik. A komponensek aktivitá2 sa szerint az eljárást két különböző változat szerint állíthatjuk elő:
A. változat
Ha a (II) és (III) általános képletű reagensek savra nem érzékenyek, akkor ezek sóit, előnyösen hidrokloridjait reagáltatjuk megfelelő hígítószerben.
B. változat
Ha a (II) és (III) általános képletű reagenseket bázis formájában reagáltatjuk, vagy a vegyületek savérzékenyek, akkor előnyösen magasabb hőmérsékleten dolgozunk, magas forrású oldószerek jelenlétében vagy oldószer nélkül.
Mindkét változatnál előnyös, hogyha a reakciót inért gáz atmoszférában, nitrogén- vagy argonáramban hajtjuk végre.
Az A. változatnál oldószerként valamennyi oldószer megfelelő, amelyek a Fischer-Indol-féle szintézisnél szokásosak (lásd E. Enders, HoubenWeyl, Bánd 10/2, 546-586. oldal, 1967; A. Weissberger, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Indole, I. rész, 232-370. oldal, 1972.)
Példaképpen megemlíthetők a víz, metanol, etanol, propil-, izopropil-alkohol, benzol, toluol, xilol, dioxán, ecetsav, propionsav, polifoszforsav-etilészter vagy a magas forráspont szénhidrogének.
Kondenzálószerként az indolgyűrűzárásnál szokásos katalizátorok használatosak. Példaképpen megemlíthető a cinkklorid, bórtrifluorid, bórtrifluoridéterát, sósavgáz, sósav, kénsav, foszforsav, polifoszforsav, polifoszforsavetilészter, hangyasav, trifluorecetsav, savanyú ioncserélők, például Amberlit, vagy a jégecet és sósav elegye.
A reakció hőmérséklete tág határokon belül változhat, 40-150, előnyösen 60-120 °C között dolgozunk. A reakció időtartama fél órától 20 óráig terjed a reakció hőmérsékletétől függően.
A reakciót rendszerint atmoszferikus nyomáson végezzük.
Az A. eljárásnál előnyösen 1 mól (II) általános képletű hidrazinvegyületre a (III) általános képletű píperidont 0,1-0,5 mól feleslegben használjuk.
Célszerű módon a reakciót inért gázban is végezhetjük például nitrogénben vagy argonban. A (III) általános képletű ketont bizonyos esetekben a megfelelő ketál, például etilénketál vagy propilénketál formájában reagáltathatjuk.
A feldolgozás célszerűen a reakcióelegy bepárlásával a koncentrátum megfelelő inért szerves oldószerben történő felvételével és például meglúgosítással, például nátriumhidroxiddal vagy ammóniával, és tisztítással, adott esetben kovasavgélen vagy alumíniumoxidon, vagy más megfelelő adszorbensen történő kromatografálással történik.
A B. eljárást előnyösen 150-220’C közötti hőmérsékleten végezzük. Előnyös lehet inért gázatmoszféra alkalmazása. Oldószerként ennél a változatnál példaképpen a következőket nevezzük meg: tetralin, diklórbenzol, acetamid, etilénglikol, dietilénglikol, glicerin, N-metil-pirrolidon, etilénglikol-2189 102 di-metil-éter, dietilén-glikol-dibutiléter, és különösen előnyös az etilénglikol.
Az I általános képletű vegyületek R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületekből is előállítható. Az ilyen utólagos helyettesítési reakció előnyösen ismert módon a megfelelő szubsztituált halogeniddel, például alkilhalogeniddel, előnyösen metiljodiddal, etilbromiddal, etiljodiddal, propilbromiddal, izopropilkloriddal, n-butilbromiddal, különösen metiljodiddal, etilbromiddal vagy etiljodiddal végezhető, vagy a megfelelő savhalogeni— dekkel, például acetilbromiddal vagy acetilkloriddal történő reagáltatással és ezt követő - ismert ' módon komplex fémhidrogénekkel, előnyösen líti umalumíniumhidriddel történő - redukálással.
Az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület tetrahidropiridin-részében az ^NH-csoport acilezése és alkilezése megfelelő bazicitás esetén közvetlenül is elvégezhető megfelelő protonakceptor jelenlétében. Ilyenek például a trimetilamin, trietilamin, N-metil-morfolin, Nmetil-piperidin, N,N-dimetil-anilin, Ν,Ν-dietilanilin, heterociklusos bázisok, például piridin, pikolin, kollidin, kinolin vagy izokinolin.
A reakció oldószer nélkül, de megfelelő oldásközvetítő jelenlétében is elvégezhető. Ilyen oldásközvetítőként valamennyi szerves oldószer használható, melyek inertek a reagensekkel szemben. Idetartoznak az aromás szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol vagy tetralin, éterek például dietiléter, diizopropiléter, tetrahidrofurán, dioxán, etilénglikol-dietiléter, nitrilek, például acetonitril, propionitril, karbonsavamidok, például dimetilformamid, dimetilacetamid, hexametil-foszforsavtriamid, N-metil-pirrolidon, dimetil-szulfoxid, heterociklusos bázisok, például piridin, kinolin vagy pikolin, továbbá ezen oldószerek kereskedelmi forgalomban levő elegyei. A reakció normális nyomáson, vagy magasabb nyomáson is végezhető. Különösen alacsony forráspontú alkilhalogenid esetében lehet magasabb nyomáson dolgozni.
A reakció hőmérséklete bizonyos határokon belül változtatható, általában 0-200, előnyösen 20 és 150 ’C, különösen 40-80 °C között végezhető a reakció, de bizonyos esetekben a szobahőmérséklet is megfelel.
A feldolgozás az A eljárásnál megadott módon történik.
A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű 3-metil-5-hidrazino-benzotiofének - ahol R3 halogénatom, mégpedig fluor-, és/vagy klóratom - is újak, ismert módon állíthatók elő úgy, hogy az új (IV) általános képletű 3-metil-5-nitrobenzotioféneket - ahol R2 és R3 jelentése a fenti megfelelő redukálószerrel a szintén új, (V) általános képletű 5-amino-3-metil-benzotiofénekké redukáljuk - ahol R2 ésR3 jelentése a fenti és egy kapott vegyületet ismert módon (II) általános képletű hidrazin-vegyületté alakítunk [lásd E. Enders Methoden dér Organischen Chemie (HoubenWeyl), 10. kötet 2. rész: Methoden zűr Herstellung und Umwandlung von Arylhydrazinen und Arylhydrazonen, 177-406. oldal (1967)], amint azt a 2. reakcióvázlat mutatja.
Az (V) általános képletű vegyület előállításához a (IV) általános képletű vegyületet megfelelő oldószerben, például metanolban, etanolban, vagy ecetsavetilészterben oldjuk és megfelelő katalizátor, például palládium, platina vagy Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük, hidrogén-atmoszférában 20-80’C hőmérsékleten, előnyösen 20-40 °C közötti hőmérsékleten, normális vagy magasabb nyomáson; eljárhatunk ügy is, hogy a (IV) általános képletű nitrovegyületet megfelelő oldószerben, például alkoholokban, előnyösen metanolban vagy etanolban feloldjuk, 1: 5, előnyösen 1 : 3 mól arányban hidrazinhidrátfelesleget adunk hozzá és egy hidrogénező katalizátort, például palládiumot vagy palládiumcsontszenet és az elegyet fél órától 5 óráig terjedő ideig 30-100 °C-ra melegítjük, előnyösen 1-2 óra hosszat 65-80 °C-on [Ν. B. Chapman és társai, J. Chem. Soc. (C), 1968, 518; A. Ricci és N. Cagnoli, Ann. Chim. (Romé), 45, 172 (1955); C. A. 50, 5564c (1956)].
A (II) általános képletű kiindulási anyagok és a (IV) általános képletű anyagok feldolgozása és izolálása ismert módon történik.
A (IV) általános képletű halogénszubsztituált 3metil-5-nitro-benzotiofén-származékok, ahol R2 és R3 jelentése a fenti, mint már említettük, újak. Előállításuk ismert módon történik; a (IV-1) képletű 7-fl uor-3-metil-5-nitro-benzotiofén-szintézisét, amely olyan (IV) általános képletű vegyületnek felel meg, amelyben R2 jelentése fluoratom és R3 jelentése hidrogénatom, a 3. reakcióvázlat szemlélteti.
Az i) változat két lépésből áll:
A (VI) általános képletű vegyületet diazotáljuk és a (VI 1) képletű diazónium-fluorborátot állítjuk elő. A Balz-Schiemann-féle reakcióként ismert módszer a magban fluorozott aromás vegyületek előállítására a technika állásához tartozik [lásd a) E. Forshe: Methoden dér Organischen Chemie (Houben-Weyl), 5/3. kötet 213-247. oldal; Georg Ghieme Verlag Stuttgart, 1962; b) H. Suschitzky: Stacy(Tatlow) (Sharpé, Advances in Fluorine Chemistry, 4. kötet, 1. oldal, Butterworths London, 1965; c) G. Schiemann és B. Comils, Chemie und Technologie cyclischer Fluorverbindungen, 9-17. oldal, Ferdinand Enke Verlag Stuttgart, 1969].
A ii) eljárásváltozat azon alapszik, hogy a triazén-csoportot, például a (VI-2) képletű vegyületben fluoratommal helyettesítjük úgy, hogy a (VI) általános képletű vegyület diazotálásával és a diazóniumvegyület szekunder aminokkal, előnyösen dimetilaminnal történő reagáltatásával kapott triazénszármazékot [lásd E. Müller: Methoden dér Organischen Chemie (Houben-Weyl), 10/2. kötet, 827-835. oldal, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1967] fluorsavval, hidrogénmentes fluoriddal, vagy piridin-hidrofluoriddal reagáltatjuk [lásd a) Μ. N. Rosenfeld és D. A. Widdowson, J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1979, 914; b). G. Schiemann és B. Comils, Chemie und Technologie cyclischer Fluorverbindungen, 8. oldal; Ferdinand Enke Verlag Stuttgart, 1969].
A (VI) általános képletű kiindulási anyag és ennek kiindulási anyagai is újak. Az A, B, C és D lépésekkel szemléltethetjük a szintézist, amely lépéseket az alábbi reakcióvázlatok szemléltetnek:
189 102
A lépés: 4. reakcióvázlat [lásd a) Ν. B. Chapman és társai, J. Chem. Soc. (C) 1968, 518; (b) A. P. G. Kieboom, Synthesis 1975, 327, c) S. R. Alpha, J. Org. Chem. 38, 3136 (1973)];
B lépés: 5. reakcióvázlat [lásd a) Ν. B. Chapman és társai, J. Chem. Soc. (C) 1968, 518, b) H. Henecka: Methoden dér Organischen Chemie (Houben-Weyl), 7/2b kötet, 1338 oldal ff; Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1976];
C lépés: 6. reakcióvázlat [lásd a) A. Ricci és N. Cagnoli, Ann. Chim. (Romé), 45, 1972 (1955); C. A. 50, 5564c (1956); b)
C. Angelini, Ann. Chim. (Romé) 47, 705 (1957); C.A. 52, 1136i (1958); c) S. Middleton, Austr. J. Chem. 12, 218 (1959)];
D lépés: 7. reakcióvázlat (lásd 3 031 738 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratot);
E lépés: 8. reakcióvázlat [lásd a) Organ. Synthesis Collect., Vol. III. 82-84. oldal (1955); b) C. Angelini, Ann. Chim. (Romé) 48, 637 (1958) C. A. 53, 5228c (1959)].
Az A-E lépéseknél a képletekben R3 jelentése a fenti és A-C lépéseknél X jelentése halogénatom, különösen bróm-, klór- vagy fluoratom, előnyösen klóratom.
Új hatóanyagként a következőket soroljuk fel: l,9-dimetil-4-fluor-7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido-[4,3-b]indol;
-metil-9-etil-4-fluor-7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indol;
A találmányhoz tartozik az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. A készítmények a hatóanyagok mellett nem-toxikus, inért, gyógyászatilag megfelelő hordozókat is tartalmaznak.
A találmány szerint a gyógyászati készítményeket dózisegységek formájában is előállíthatjuk, ez azt jelenti, hogy a készítményeket például tabletta, drazsé, kúp vagy ampulla formájában állítjuk elő, melyeknek hatóanyagtartalma az egyszeri dózis egy tört részének vagy többszörösének felel meg. A dózisegységek például 1, 2, 3 vagy 4 egyszeri dózist, vagy Ά, Va, V* egyszeri dózist tartalmazhatnak. Egy egyszeri dózis előnyösen az a hatóanyagmennyiség, amelyet egy alkalmazás során adagolunk és amely dózis rendszerint a napi adagnak vagy annak felének, harmadának vagy negyedének felel meg.
A nem-toxikus, inért, gyógyászatilag megfelelő. hordozókhoz tartoznak a szilárd vagy folyékony hígítószerek, töltőanyagok, formulázási segédanyagok bármilyen fajtái.
Előnyös gyógyászati készítmények tehát a tabletta, drazsé, kapszula, pirula, granulátum, szuszpenzió, oldat kúp és emulzió.
A tabletta, drazsé, kapszula, pirula és granulátum a hatóanyag vagy hatóanyagok mellett a szokásos hordozóanyagokat tartalmazhatják, például töltőanyagokat, például keményítőt, tejcukrot, nyerscukrot, mannitot és kovasavat vagy kötőanyagokat, mint például karboximetilcellulózt, alginátot, zselatint, polivinilpirrolidont, vagy nedvességtartószereket, például glicerint, vagy szétesést 4 elősegítő szereket, például agaragart, kálciumkarbonátot, nátriumkarbonátot, vagy oldáskésleltetőt, például paraffint, és felszívódásgyorsitót, például egy kvaterner ammónium vegyületet, továbbá nedvesítőszert, például cetilalkoholt, glicerinmonosztearátot, vagy adszorpciós szert, például kaolint vagy bentonitot, végül csúszáselősegítő szert, például talkumot, kalciumot, vagy magnéziumsztearátot és végül polietilénglikolokat, vagy a fent felsorolt anyagok elegyeit.
A tabletta, drazsé, kapszula, pirula és granulátum előállítható szokásos, adott esetben opalizálót tartalmazó bevonattal, vagy úgy is összeállítható, hogy a hatóanyagot, vagy a hatóanyagokat a készítmények csak előnyösen a béltraktus egy bizonyos részében - adott esetben késleltetve - adják le és így ehhez beágyazó anyagokat vagy polimeranyagokat vagy viaszokat alkalmazhatunk.
A hatóanyagokat adott esetben egy fent megnevezett hordozóval mikrokapszulázott formában is kikészíthetjük.
A kúpok a hatóanyag vagy hatóanyagok mellett a szokásos vízoldékony vagy vízben nem oldható hordozókat is tartalmazhatják, például polietilénglikolokat vagy zsírokat, például kakaózsírt, magasszénláncú észtereket, például C,4-alkohol és C16 zsírsav észtereit, vagy ezen anyagok elegyeit.
Az oldatok és emulziók a hatóanyagok vagy hatóanyag mellett a szokásos hordozókat is tartalmazhatják. Ilyenek például az oldószerek, az oldószerközvetítők, emulgeátorok, például víz, etilalkohol, izopropilalkohol, etilkarbonát, etilacetát, benzilalkohol, benzilbenzoát, propilénglikol, 1,3-butilénglikol, dimetilformamid, olaj, például gyapotolaj, mogyoróolaj, kukoricacsíraolaj, olívaolaj, ricinusolaj, szezámolaj, glicerin, glicerinformál, tetrahidrofurfurilalkohol, polietilénglikolok és a szorbitán zsírsavészterei, vagy ezen anyagok elegyei.
A parenterális alkalmazáshoz az oldatokat és emulziókat steril és vérizotóniás formában állíthatjuk elő.
A szuszpenziók a hatóanyag és hatóanyagok mellett tartalmazhatják a szokásos hordozókat, például vizet, etilalkoholt, propilénglikolt, szuszpendálószereket, például etoxilezett izosztearilalkoholokat, polioxietilénszorbitot és szorbitánésztert, mikrokristályos cellulózt, alumínium-metahidroxidot, bentonitot, agar-agart, és tragantmézgát, vagy ezen anyagok elegyeit.
A fent megadott kikészítési formák tartalmazhatnak még színezéket, konzerválóanyagot, valamint íz- és szagjavító adalékokat, például borsmentaolajat, eukaliptuszolajat, édesítőszert, szacharint.
A gyógyászati hatóanyagok a fent felsorolt gyógyászati készítmények formáiban, előnyösen 0,1-99,5, különösen 0,5-95 súly% koncentrációban fordulnak elő.
A fenti gyógyászati készítmények az (I) általános képletű vegyületeken és/vagy sóikon kívül más gyógyászati hatóanyagot is tartalmazhatnak.
A fent megadott készítmények előállítása ismert módon történik, például a hatóanyagok vagy hatóanyag hordozóanyag, illetve hordozóanyagokkal történő elkeverése útján.
A fent leírt módon előállított (I) általános képle-4- 189 102 tű vegyületeket és/vagy sóit tartalmazó gyógyászati készítményeket a humán gyógyászatban a fent megadott betegségek megelőzésére alkalmazzuk.
A hatóanyagokat vagy gyógyászati készítményeket előnyösen orálisan, parenterálisan és/vagy rektálisan, előnyösen orálisan és parenterálisan, különösen előnyösen orálisan és intravénásán alkalmazhatjuk. Általában előnyösnek mutatkozott, hogyha a hatóanyagot vagy hatóanyagokat parenterális intravénás vagy intramuszkuláris alkalmazás esetén mintegy 0,01-10, előnyösen 0,1-1 mg/ testsúly kg mennyiségben adagoljuk, 24 óránként, és orális adagolás esetén 0,05-100, előnyösen 0,1-10 mg/testsúly kg adagonként, 24 óránként, adott esetben több egyszeri adag formájában és így a kívánt hatást érjük el. Egy egyszeri adag a hatóanyagot vagy hatóanyagokat előnyösen 0,01-30, előnyösen 0,03-3 mg/testsúly kg mennyiségben tartalmazza.
Szükséges lehet, hogy eltérjünk a megadott dózisoktól, méghozzá a kezelendő páciens testsúlyától és a betegség súlyosságától, fajtájától függően, valamint meghatározó lehet a készítmény fajtája, a gyógyszerkészítmény alkalmazásmódja, valamint az adagolások közötti intervallum, vagy az adagolások közötti időtartam, így egyes esetekben kielégítő lehet, ha a fent megadott mennyiséget csökkentjük, míg más esetekben a fent megadott hatóanyagmennyiséget túl kell lépni.
Az optimális dózis és alkalmazásmód a szakember számára szaktudása alapján könnyen meghatározható.
A találmányhoz tartoznak azon gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek az (I) általános képletű vegyületek mellett még más hatóanyagot is tartalmaznak. Ilyenek előnyösen a β-receptorblokkolók, a paraszimpatikolitikumok, anxiolitikumok, neuroleptikumok, hipnotikumok és trankvillánsok.
A farmakológiai hatást négy vizsgálati modellen mutatjuk be, amelyek a pszichotrop tulajdonságok kimutatására alkalmasak.
1. Amfetamin-potenciálás
Az antidepresszív hatást kifejtő anyagok az amfetaminnal gerjesztett sztereotip viselkedést potencírozzák patkánynál. A megadott DE50 érték az a dózis, amely 50%-kal erősíti az amfetaminnal előidézett viselkedést 2 mg/kg DL-amfetaminszulfát intravénás adagolása után, lásd irodalom: J. L. Howard és társai: Antidepressants: Neurochemical, Behavioral and Clinical Perspectives, kiadó S. J. Enna és társai, Raven Press, New York, 107-120. oldal, 1981.
DE5o 0,4 mg/kg p.o.
2. Tetrabenazin-antagonizmus
Az antidepresszánSok a tetrabenazinnal gerjesztett süllyedést (ptózist) egéren antagonizálják. A DE so érték azt a dózist adja meg, amellyel a tetrabenazin 20 mg/kg intraperitoneális dózisával előidézett ptózist 50%-kal csökkentjük. Irodalom:
J. L. Howard és társai: Antidepressants Neurochemical, Behavioral and Clinical Perspectives, kiadta
S. J Enna és társai, Raven Press, New York, 107 -120 oldal, 1981.
DE50 5,5 mg/kg p.o.
3. Anti-agressziv hatás
Az elektromos lábsokkokkal előidézett agresszív viselkedést egerek között gátolják az anxiolitikumok és neuroleptikumok. A DE50 érték az a dózis, amelynél 50%-kal csökken az agresszív viselkedés.
Irodalom: Tedeschi és társai, J. Pharmacol. Exp. Ther. 129: 28-34, 1954.
DES0 7,7 mg/g i.p.
4. Kerülési viselkedés
A patkányok elkerülik, hogy belépjenek egy sötét dobozba, amelyben előzőleg elektromos lábsokkot kaptak. Ez az elkerúlési viselkedés nőtt az anxiolitikumok adagolása után. Megadjuk azt a legalacsonyabb hatásos dózist, amelynél ez az elkerúlési viselkedés jelentősen csökken.
Irodalom: Ader és társai, Psycon, Sci. 26: 125-128 oldal, 1972.
Legkisebb hatásos dózis: 2,5 mg/kg i.p.
A jelen találmányt a következő példákkal szemléltetjük részleteiben:
1. példa (í) képletű vegyület l-Metil-9-etil-4-fluor~7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e ]pirido[4,3-b Jindol
0,1 mól 3-metil-7-fluor-5-hidrazino-benzotiofénhidrokloridot és 0,11 mól 1-etil-piperidont 300 ml izopropanolban oldunk hidegen. Az oldatot felforraljuk és melegen 10 perc alatt 100 ml sósavval telített izopropanollal elegyítjük. Egy órás forralás után lehűtjük 0 °C-ra, majd a keletkezett kristályokat leszívatjuk. A tisztításhoz a nyers terméket 300 ml 10%-os nátronlúggal elegyítjük, majd felvesszük a bázist metilénkloridban és a szerves fázist vizes mosás után nátriumszulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer lepárlása után az oldószert izopropiléterböl kristályosítjuk.
Termelés 75%, olvadáspont ecetsav-etilészterből történő átkristályosítás után 182-183 ’C.
Laktát előállítása: 0,05 mól bázist 700 ml acetonban oldunk és 15 g L( + ) tejsavval elegyítjük. Színtelen kristályokat kapunk, termelés 95%, olvadáspont 203-205’C.
Analóg állítjuk elő az l,9-dimetil-4-fluor7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indolt.
Termelés: 45%; olvadáspont ecetsavetilészterből történő átkristályosítás után 234-235 ’C.
189 02
A kiindulási vegyület előállítása (2) képletű vegyület
3-Metil-7-fluor-5-hidrazino~benzotiofén-hidroklo0,1 mól 3-metil-7-fluor-5-amino-benzotiofénhidrokloridot 100 ml vízben és 100 ml koncentrált sósavban szuszpendálunk és -5 és 0°C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 0,11 mól nátriumnitritet 50 ml vízben oldva. A diazóniumsóoldatot egy 0 ’C-ra lehűtött és 0,21 mól óndiklorid. 2H2O és 200 ml koncentrált sósavból álló elegyhez csepegtetjük. Szobahőmérsékletre melegítjük, majd 60 ml izopropanollal elegyítjük és a kristályos tömeget leszívatjuk és izopropanolból átkristályosítjuk.
Termelés 88%, olvadáspont bomlás közben 205-210 ’C.
3-Metil-7-fluor-5-amino-benzotiofén-hidroklorid (3) képletű vegyület
a) eljárás
0,01 mól 3-metil-7-fluor-5-nitrobenzotiofént 300 ml metanolban hidrogénezünk 1 g palládiumcsőn tszénkatalizá tor jelenlétében 25 ’C-on. A katalizátort leszűrjük, majd a szűrletet 100 ml-re bepároljuk, hozzáadunk éter-sósav-oldatot és a hidrokloridot leszívatjuk. 30
Termelés 92%, olvadáspont 273-275 ’C (bomlik).
b) eljárás
0,09 mól 3-Metil-7-fluor-5-nitro-benzotiofént 220 ml metanolban 2 g palládiumcsontszénnel együtt forrásig melegítünk. Ezután hozzácsepegtetünk 30 perc leforgása alatt 0,35 mól hidrazinhidrátot. 2 óra hosszat forraljuk, majd leszűrjük és a 40 szűrletet bepároljuk, a maradékot éterben oldjuk és vízzel mossuk. Az éteres oldatból kicsapjuk a hidrokloridot.
Termelés 97%, olvadáspont 273-275 ’C (bomlik). 45
3-Metil~7-fluor-5-nitro-benzotiofén (4) képletű vegyület
0,5 mól l,l-Dimetil-3-(3-metil-5-nitro-benzotio- 50 fén-7-il)-triazént 10 mól fluorsavba részletekben beadagolunk. Ezt követőleg a készüléket lezárjuk, bar nitrogént nyomunk bele és 100 ’C-ra melegítjük. A keletkező nitrogént 9 barnái folyamatosan kiengedjük. A reakció vége után kb. 1 óra múlva az 55 elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, a maradéknyomást megszüntetjük és a felesleges hidrogénfluoridot vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot metilénkloridba keverjük, vízzel mossuk, majd nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük, 60 megszárítjuk és bepároljuk. A tisztítás átkristályosítással történik könnyűbenzinből.
Termelés: 60%, olvadáspont 109-110’C.
,l-dimetil-3~(3-metil-5-nitro-benzotiofén-7-il)triazén (5) képletű vegyület
0,05 mól 3-metil-5-nitro-7-amino-benzotiofént jeges hűtés közben 100 ml koncentrált kénsavban feloldunk és 10 ’C-on 0,05 mól nitrozilkénsav hozzácsepegtetésével diazotáljuk. 15 perc múlva az elegyet 700 g jégre öntjük és 0,06 mól 40%-os vizes dimetilamin-oldattal elegyítjük és 20%-os nátronlúggal meglúgosítjuk. Ezt követőleg a triazént metilénkloriddal kirázzuk, a szerves oldatot vízzel mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. A szűrés és az oldószer lepárlása után a kapott kristályos maradékot kevés metilénkloridban felvesszük és alumíniumoxidon kromatografáljuk. Eluálószerként metilénklorid és ciklohexán 1 : 1 arányú elegyét használjuk. Az eluálószer bepárlása után kapott terméket izopropanolból átkristályosítjuk.
Termelés: 63%, olvadáspont: 147-148 ’C.
3-Metil-5-nitro-7-amino-benzotiofén (E) lépés (6) képletű vegyület
0,4 mól 3-metil-5,7-dinitro-benzotiofén 1400 ml etanollal készített szuszpenziójához 55-60 ’C-on 453 ml (1,33 mól) 20%-os ammóniumszulfid-oldatot csepegtetünk és az elegyet 15 percig forrásig melegítjük. Azután 1400 ml vízzel hígítjuk, lehűtjük 0’C-ra és a kristályos terméket leszívatjuk. A tisztításhoz a kristályokat metilénkloridban oldjuk és kovasavgélen keresztül leszűrjük. Eluálószer metilénklorid és ciklohexán 9:11 arányú elegye. Az egyesített eluátumokból kapott anyagot izopropanolból átkristályosítjuk.
Termelés 79%, olvadáspont 147-148 ’C.
3-Metil-5,7-dinitro-benzo tiofén (D) lépés (7) képletű vegyület
0,8 mól (2-Acetil-4,6-dinitro-fenil-tio)-ecetsav 1 liter propionsawal készített oldatát a széndioxidfejlődés befejeződéséig, kb. 4 óra hosszat, melegítjük forrásig.
Ezt követőleg a propionsavat ledesztilláljuk, a kristályos maradékot metilénkloridban felvesszük és az oldatot alumíniumoxid-rétegen keresztül szűrjük. A szűrlet bepárlása után kapott terméket izopropanolból átkristályosítjuk, leszűrjük és szárítjuk.
Termelés 68%, olvadáspont 174-175 ’C.
( 2-Acetil-4,6~dinitro-fenil-tio)-ecetsav (C) lépés (8) képletű vegyület
0,85 mól 2-klór-3,5-dinitro-acetofenont és
1,7 mól nátriumhidrogénkarbonátot 650 ml izopropanol és 250 ml víz elegyében szuszpendálunk. 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 0,95 mól merkap-61
189 102 toecetsavat és 2 óra hosszat 25 °C-on, majd 30 per- I cig 45 °C-on keverjük. Ezután jeges vizet és 140 ml koncentrált sósavat adunk hozzá és a kristályokat leszivatjuk. A szárított terméket izopropanolból átkrístályosítjuk. s
Termelés 95%, olvadáspont 136-137’C.
2-Klór~3,5-dinitro-acetofenon (B) lépés (9) képletű vegyület
1,1 mól(2-klór-3,5-dinitro-benzoil)-malonsavdietilészter 500 ml propionsavval készített oldatát 6 ml koncentrált kénsav hozzáadása után 3 óra hosszat melegítjük forrásig. Ezután a propionsavat ledesztilláljuk, a maradékot másfél liter jeges vízzel elegyítjük. A kristályos reakcióterméket leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A terméket metilénkloridban feloldjuk és 6 cm vastag alumíniumoxid-rétegen át leszűrjük. A szűrletet 1 liter izopropanol hozzáadása után bepároljuk és a kiváló kristályokat leszivatjuk, szárítjuk.
Termelés 74%, olvadáspont 109-110’C.
( 2-Klór-3,5-dinitro-benzoil) -malonsav-dietilészter (A) lépés (10) képletű vegyület
1,7 mól etoximagnézium-malonsav-dietilészter 550 ml abszolút toluollal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 2-klór-3,5-dinitro-benzoesav és tionilkloridban 20 óra hosszat történő forralásával előállított, 1,14 mól 2-klór-4,5dinitro-benzoesavklorid 1,8 liter abszolút toluollal készített oldatát, majd az elegyet 30 percig keverjük és hozzáadjuk 1 kg jéghez és 150 ml 2 n sósavhoz. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel semlegesre mossuk és bepároljuk. 2 liter petroléter (forrástartomány 40-60 ’C) hozzáadása után történik a kristályosodás.
Termelés 95%, olvadáspont 71-72 ’C.
Összehasonlító vizsgálatok
Az Eur. J. Pharmacol. 62, 147-155 (1980)-ból ismert módszer az antidepresszánsok vizsgálatára a szerintonon-felvétel gátlásának kimutatása szinaptoszomákban. A teszt során az 1. példa terméke 10-szer hatásosabb a tienocarbinnál: IC 50 az 1. példa szerinti terméknél 100 nmól. 1 ~1 és a tienocarbinnál lOOOnmól.l-1 (a tienocarbin: 1,9-dimetil7.8.9.10- tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indollaktát).
Claims (6)
1. Eljárás (I) általános képletű halogénezett
7.8.9.10- tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indolok
- ahol Rl jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése halogénatom
- és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű hidrazinvegyületet
- ahol R2 és R3 jelentése a fenti - és egy (III) általános képletű piperidont - ahol R1 jelentése alkilcsoport -, adott esetben sóik, előnyösen hidrokloridjük formájában reagáltatunk, inért szerves oldószer jelenlétében 20-250 ’C-on, és egy kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1 jelentése metil- vagy etilcsoport, R3 jelentése fluoratom és R2 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
3. Eljárás a központi idegrendszerre ható gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy sóját - ahol R1, R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott - a szokásos gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé készítünk ki.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy antidepresszánsként olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R1 jelentése metil- vagy etilcsoport, R3 jelentése fluoratom és R2 jelentése hidrogénatom.
5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve hogy hatóanyagként l,9-dimetil-4-fluor7.8.9.10- tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indolt alkalmazunk.
6. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként l-metil-9-etil-4-fluor7.8.9.10- tetrahidro-tiano[3,2-e]pirido[4,3-b]indolt alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833311342 DE3311342A1 (de) | 1983-03-29 | 1983-03-29 | 7,8,9,10-tetrahydrothieno(3,2-e)pyrido(4,3-b) indole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT34198A HUT34198A (en) | 1985-02-28 |
| HU189102B true HU189102B (en) | 1986-06-30 |
Family
ID=6194946
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU841260A HU189102B (en) | 1983-03-29 | 1984-03-29 | Process for the production of 7,8,9,10-tetrahydrothieno/3,2-e/-pyrido/4,3-b/indoles and of therapeutic products containing such compounds |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4816461A (hu) |
| EP (1) | EP0120439B1 (hu) |
| JP (1) | JPS59184184A (hu) |
| KR (1) | KR840008366A (hu) |
| AT (1) | ATE24912T1 (hu) |
| AU (1) | AU558462B2 (hu) |
| DD (1) | DD222592A5 (hu) |
| DE (2) | DE3311342A1 (hu) |
| DK (1) | DK147384A (hu) |
| ES (1) | ES8504812A1 (hu) |
| FI (1) | FI841221A (hu) |
| GR (1) | GR81878B (hu) |
| HU (1) | HU189102B (hu) |
| IL (1) | IL71345A (hu) |
| NO (1) | NO841084L (hu) |
| PT (1) | PT78326B (hu) |
| YU (1) | YU55084A (hu) |
| ZA (1) | ZA842293B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3311342A1 (de) * | 1983-03-29 | 1984-10-04 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | 7,8,9,10-tetrahydrothieno(3,2-e)pyrido(4,3-b) indole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| AU1351192A (en) * | 1991-02-14 | 1992-09-15 | Brocades Pharma B.V. | Use of tetra:hydro-thieno-pyrido-indole derivatives for the preparation of a medicine for the treatment of skin disorders |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2854014A1 (de) * | 1978-12-14 | 1980-07-03 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | 7,8,9,10-tetrahydrothieno eckige klammer auf 3,2-e eckige klammer zu pyrido eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu indole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3311342A1 (de) * | 1983-03-29 | 1984-10-04 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | 7,8,9,10-tetrahydrothieno(3,2-e)pyrido(4,3-b) indole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
-
1983
- 1983-03-29 DE DE19833311342 patent/DE3311342A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-02-29 DK DK147384A patent/DK147384A/da not_active IP Right Cessation
- 1984-03-20 EP EP84103031A patent/EP0120439B1/de not_active Expired
- 1984-03-20 DE DE8484103031T patent/DE3462037D1/de not_active Expired
- 1984-03-20 AT AT84103031T patent/ATE24912T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-03-20 NO NO841084A patent/NO841084L/no unknown
- 1984-03-21 ES ES530806A patent/ES8504812A1/es not_active Expired
- 1984-03-26 IL IL71345A patent/IL71345A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-03-26 JP JP59056370A patent/JPS59184184A/ja active Pending
- 1984-03-27 GR GR74223A patent/GR81878B/el unknown
- 1984-03-27 FI FI841221A patent/FI841221A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-03-27 DD DD84261281A patent/DD222592A5/de unknown
- 1984-03-28 ZA ZA842293A patent/ZA842293B/xx unknown
- 1984-03-28 YU YU00550/84A patent/YU55084A/xx unknown
- 1984-03-28 PT PT78326A patent/PT78326B/pt unknown
- 1984-03-29 HU HU841260A patent/HU189102B/hu unknown
- 1984-03-29 AU AU26234/84A patent/AU558462B2/en not_active Ceased
- 1984-03-29 KR KR1019840001632A patent/KR840008366A/ko not_active Application Discontinuation
-
1987
- 1987-06-10 US US07/061,255 patent/US4816461A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES530806A0 (es) | 1985-05-01 |
| DK147384D0 (da) | 1984-02-29 |
| EP0120439B1 (de) | 1987-01-14 |
| JPS59184184A (ja) | 1984-10-19 |
| DK147384A (da) | 1984-09-30 |
| PT78326B (en) | 1986-04-30 |
| KR840008366A (ko) | 1984-12-14 |
| GR81878B (hu) | 1984-12-12 |
| YU55084A (en) | 1986-10-31 |
| EP0120439A1 (de) | 1984-10-03 |
| PT78326A (en) | 1984-04-01 |
| US4816461A (en) | 1989-03-28 |
| DE3311342A1 (de) | 1984-10-04 |
| HUT34198A (en) | 1985-02-28 |
| IL71345A (en) | 1987-11-30 |
| ES8504812A1 (es) | 1985-05-01 |
| ATE24912T1 (de) | 1987-01-15 |
| AU2623484A (en) | 1984-10-04 |
| DD222592A5 (de) | 1985-05-22 |
| NO841084L (no) | 1984-10-01 |
| ZA842293B (en) | 1984-10-31 |
| FI841221A0 (fi) | 1984-03-27 |
| AU558462B2 (en) | 1987-01-29 |
| DE3462037D1 (en) | 1987-02-19 |
| FI841221A (fi) | 1984-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2110574A1 (en) | Tryptamine analogues, their synthesis and their use as 5-ht1-like or 5-ht2 receptor agonists | |
| WO2002074746A1 (fr) | Derives de benzazepine | |
| HU204034B (en) | Process for producing new 1,3,4,5-tetrahydrobenz(c,d)indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| AU593605B2 (en) | New dihydrobenzofuran- and chroman-carboxamide derivatives, processes for the preparation thereof and use thereof as neuroleptics | |
| HU195208B (en) | Process for producing new tryptamine derivatives and pharmaceutical preparations comprising them | |
| CA1072086A (en) | Phenylindolines and process for their production | |
| US4328155A (en) | Meta-sulfonamido-benzamides | |
| HU215394B (hu) | 3-Fenil-izokinolin-1(2H)-on-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| IE47518B1 (en) | Indolo (2,3-a) quinolizidines,preparation and therapeutic use | |
| HU180998B (en) | Process for preparing new 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b/ /1,4/-benzodiazepin-6-ones substituted in position 11 | |
| HU189102B (en) | Process for the production of 7,8,9,10-tetrahydrothieno/3,2-e/-pyrido/4,3-b/indoles and of therapeutic products containing such compounds | |
| HU211155A9 (en) | Benzene derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH09501954A (ja) | イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾキサジン−１−オンのイミダゾリルアルキル誘導体およびそれらの製造法 | |
| HU214869B (hu) | Eljárás 11-helyettesített-20,21-dinoreburnamenin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására | |
| AU597319B2 (en) | Heteroaromatic acetylenes useful as antihypertensive agents | |
| CA1133483A (en) | Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents | |
| KR890000021B1 (ko) | 아릴옥시사이클로알칸올 아미노 알킬렌 아릴케톤 및 이의 제조방법 | |
| JP3274456B2 (ja) | 新規なアミノピロリン化合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物 | |
| HU181736B (en) | Process for producing new 3-amino-1-benzoxepine derivatives | |
| NO754001L (hu) | ||
| HU211589A9 (en) | Novel substituted derivatives of 20,21-dinoreburnamenine, process for their preparation and novel intermediates obtained by this way, their use as medicines, and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR100382998B1 (ko) | 6-메톡시-1h-벤조트리아졸-5-카르복사미드유도체,그제조방법및그것을함유하는의약조성물 | |
| US3985732A (en) | 1,2,3,11A-Tetrahydro-10-methyl-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5,11(10H)-diones | |
| KR830001838B1 (ko) | 페닐-퀴놀리지딘의 제조방법 | |
| PT93504A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de tetra-hidronaftaleno e de composicoes farmaceuticas que os contem |