HU179780B - Process for preparing thiazolidine-carboxylic acid derivatives - Google Patents

Process for preparing thiazolidine-carboxylic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU179780B
HU179780B HU78SU976A HUSU000976A HU179780B HU 179780 B HU179780 B HU 179780B HU 78SU976 A HU78SU976 A HU 78SU976A HU SU000976 A HUSU000976 A HU SU000976A HU 179780 B HU179780 B HU 179780B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dimethyl
acid
preparation
formula
acetylthio
Prior art date
Application number
HU78SU976A
Other languages
English (en)
Inventor
Miguel A Ondetti
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/907,452 external-priority patent/US4192878A/en
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of HU179780B publication Critical patent/HU179780B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az I általános'képletű új tiazolidin-karbonsav-származékok és sóik előállítására. Ebben ti képletben
Rj és R5 hidrogénatomot, R2 és R6 kevés szénatomos alkilcsoportot, vagy
R2és R6 hidrogénatomot, R, és R5 kevés szénatomos alkilcsoportot jelent,
R3 hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot,
R4 hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkanoilcsoportot jelent, p értéke 0 vagy 1.
A csillagok aszimmetrikus szénatomokat jelölnek.
Tiazolidin-karbonsav-származékokat ismertet például a Z. Naturforsch. 176, 765 (1962); J. Bioi. Chem. 1957, 607, továbbá a 861.454 számú belga szabadalmi leírás.
A kevés szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó
- szénláncú és 1—4 szénatomos lehet, például metil-, etil-, propil-,«izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-csoport. A kevés szénatomos alkanoilcsoport kevés (legfeljebb 4) szénatomot tartalmazó karbonsav savmaradéka, például acetil-, propionil-, butiril-csoport, ezek között előnyös az acetil-csoport.
A jelek az egész leírásban a fenti jelentésűek.
Az I általános képletű vegyületek a következő módon állíthatók elő.
- Egy II általános képletű savat vagy sóját — Rp R2, R5 és R6 a fenti jelentésű — egy III általános képletű savval — R3, R4 és p a fenti — acilezünk.
A JII általános képletű savat a II általános képletű savval való reagálás előtt aktiválhatjuk; ez az aktiválás lehet vegyes anhidrid, szimmetrikus anhidrid, savklorid, reakcióképes észter képzése, Woodward K 5 reagenssel, Ν,Ν'-karbonil-bisz-imidazollal, EED()-val (N-etoxikarbonil-2-etoxi-l,2-dihidro-kinolin) stb.-vel reagáltatás.
Ezeknek _a módszereknek az áttekintése a Methoden dér OrgSnischen Chemie [Houben—Weyl, XV. kötet, 10 1. és 2. rész (1974)] műben található.
A kapott vegyületet, ha R4 kevés szénatomos alkanoilcsoport, bázissal, például ammóniumhidroxiddal hidrolizálhatjuk; a kapott termékben R4 hidrogénatom. (IV általános képlet.) .
A II általános képletű savat természetesen szakaszosan is acilezhetjük.
Az I általános képletű vegyületeknek legalább 1 és legfeljebb 3 aszimmetrikus szénatomjuk lehet. Ezeket az aszimmetrikus szénatomokat az I általános képletben 20 csillaggal jelöljük. Ennek megfelelően ezek a vegyületek diasztereoizomer alakokban vagy ezek racém keverékeiként fordulhatnak elő. Mindezek az alakok a találmány körébe tartoznak. A fent leírt szintézisekben kiindulási anyagként a racemátot vagy az enantiomerek 25 egyikét használhatjuk. Ha a szintézisben r^cém kiindulási anyagot alkalmazunk, akkor a kapott termékből a sztereoizomereket szokásos kromatográfiás vagy frakcionált kristályosítási módszerekkel választhatjuk szét. Általában az aminosav szénatomjára vonatkoz30 tatott L-izomer az előnyös alak.
-1179780
A találmány szerinti vegyületek különféle szervetlen és szerves bázisokkal bázisos sókat alkotnak, ezek szintén a találmány körébe tartoznak. Ilyen sók például az ammóniumsók, alkálifémsók, például nátrium- és kálium-sók (ezek előnyösek), alkáliföldfémsók, például kalcium- és magnézium-sók, a szerves bázisokkal, példánl diciklohexil-aminnal, benzatinnal, N-metil-D-glukaminnal, hidrabaminnal, aminosavakkal, például argininnel, lizinnel stb. alkotott sók. Előnyösek a nemtoxikus, fiziológiailag elfogadható sók, bár egyéb sók szintén hasznosak lehetnek, például a termék elkülönítésére vagy tisztítására, mint például a diciklohexil-aminsó.
A sókat szokásos módon állítjuk elő úgy, hogy a vegyületet szabad sav alakjában a kívánt kationt szolgáltató alkalmas bázis egy vagy több egyenértékű.mennyiségével olyan oldószerben vagy közegben reagáltatjuk, amelyben a keletkezett só oldhatatlan, és szűréssel elválasztjuk, vagy vízben reagáltatjuk, és a vizet fagyasztva szárítással távolítjuk el. A sót oldhatatlan savval, például hidrogénalakBan levő, kationcserélő gyantával, például Dowex 50 polisztirol-szulfonsav gyantával közömbösítve [Mikes, Laboratory Handbook of Chromatographic Methods, Van Nostrand, 256. oldal, (1961)] vagy vizes savval közömbösítve és szerves oldószerrel, például etil-acetáttal, diklór-metánnal stb. extrahálva, a szabad savat kapjuk, és kívánt esetben másik sóvá alakíthatjuk.
További részleteket a példákban közlünk, ezek a példák a találmány előnyös megvalósításait szemléltetik, és a vegyüfetcsoport más tagjainak előállítására modellként is szolgálnak.
A találntSny szerinti vegyületek gátolják az angiotenzin I-dekapeptid átalakulását angiotenzin Il-vé, és ezért az angiotenzin okozta magas vérnyomás csökkentésére vagy enyhítésére használhatók, A _ renin enzimnek a vérplazmában levő pszeudoglobulinra, az angiotenzinogénre gyakorolt hatására angiotenzin I keletkezik. Az angiotenzin I-et az angiotenzint átalakító enzim (ACE) angiotenzin ΙΙ-vé alakítja. Ez utóbbi hatékony vérnyomást fokozó szer, és különféle emlős fajokban, például patkányokban, kutyákban stb. a különféle alakban megnyilvánuló magas’vérnyomás okozójaként tartják számon. A találmány szerinti vegyültek azáltal, hogy gátolják az angiotenzint átalakító enzim működését, és csökkentik vagy megszüntetik a vérnyomást fokozó angiotenzin II keletkezését, akadályozzák az angiotenzinogén —angiotenzin I — — angiotenzin II átalakulást.
Cushman és Cheung módszere [Biochem. Pharmacol. 20, 1637 (1971)] szerint házinyúltüdőből izolált, angiotenzint átalakító enzimmel végzett, valamint E. O’Keefe és munkatársai módszere [Federation Proc., 31, 511 (1972)] szerint kimetszett sima izom próbával in vitro mérhetjük az I általános képletű vegyületeknek az angiotenzint átalakító enzimre gyakorolt gátló hatását. Ezekben a vizsgálatokban az I általános képletű vegyületek az angiotenzin I érösszehúzó hatásának gátlásában és a bradikinin érösszehúzó hatásának elősegítésében nagyon hatásosnak bizonyultak.
Az I általános képletű vegyületek egyikét vagy több ilyen vegyületet vagy fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítményt magas vérnyomású emlősöknek beadva, az angiotenzin által okozott magas vérnyomás enyhül vagy csökken. A vegyületek naponta egyetlen adagként vagy előnyösen 2—4 részre osztott adagként beadott 5—1000 mg/kg, előnyösen 10—500 mg/kg mennyisége alkalmas a vérnyomás csökkentésére. Az S. L. Engel, T. R. Schaeffer, Μ. H. Waugh és B. Rubin módszere [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 143, 483 (1973)] szerint végzett modell állatkísérletek hasznos útmutatón! szolgálnak.
A vegyületeket előnyösen perorálisan adjuk be, de parenterális, például szubkután, intramuszkuláris, intravénás vagy intraperitoneális beadást is alkalmazhatunk.
A találmány szerinti vegyületeket a vérnyomás csökkentésére perorálisan tabletták, kapszulák, clixírek alakjában vagy parenterális bea'dás céljára steril oldat vagy t szuszpenzió alakjában levő gyógyszerkészítmé- t nyekként alkalmazhatjuk. A Í0—500 mg mennyiségű egy vagy több I általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag elfogadható sóját fiziológiailag elfogadható oldószerrel, hordozóanyaggal, tablettamasszával, kötőanyaggal, tartósító-, stabilizáló-, ízesítőszerrel stb. keverten, az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlat szerint alakítjuk adagegységgé. Ezekben a gyógyszerkészítményekben annyi a hatóanyag, hogy a jelzett határok közötti hatékony adagmennyiséget kapjuk.
A következő példák a találmányt közelebbről szemléltetik. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg.
1. példa
3-(3-Acetiltio-propanoil)-2,2-dimetil-4-L-tiazolidin-karbonsav
5,74 g 2,2-dimetil-tiazolidin-4-karbonsavat 58 ml vízmentes piridinben melegítés közben feloldunk, majd az oldatot jégfürdőben hűtjük, és keverés közben hozzácsepegtetünk 4,814 g 3-acetiltio-propanoilkloridot. A jégfürdőt eltávolítva, a reakciókeveréket éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a csapadékot szűrőn elválasztjuk, és a szüredéket vákuumban bepároljuk. A maradéko.t etilacetátban oldjuk, az oldatot 10%-os káliumhidjogénszulfát-oldattal és vízzel mossuk, majd az etilacetátos kivonatot magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietiléterrel eldörzsölve, szűréssel elválasztva! a szüredéket bepárolva és a száraz maradékot acetonitrilből átkristályosítva, 2,63 g 3-(3-acetiltio-propanoil)-2,2-dimetil-4-L-tiazolidin-karbonsavat kapunk. Olvadáspontja 126—127°. * •
2. példa *
3-(3-Merkapto-propanoil)-2,2-dimetil-4-L-tiazolidin-karbonsav
5,82 g 3-(3-acetiltio-propanoil)-2,2-dinj.etil-4-L-tiazolidin-karbonsavat argonatmoszférában 15 ml víz és 15 ml tömény ammónium-hidroxid hideg elegyében feloldunk, és 30 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd tömény sósavval hűtés közben megsavanyítjuk. A kivált kristályokat hűtjük, majd szűréssel elválasztva és vízzel mosva, 4,79 g terméket kapunk. Olvadáspontja 132—136°. Ezt a terméket forró acetonitrilben oldjuk, és a zavarpsságot szűréssel eltávolítjuk. A szüredékből 3,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 135—136°.
-2179780
3. példa
3-(3-Acetiltio-2-metil-propanoil)-2,2-dimetil-4-L-tiazolidin-karbonsav-A-izomer
Jégfürdöben hűtött 200 ml vízmentes piridinben keverés közben feloldunk 19,8 g 2,2-dimetil-4-tiazolidin-karbonsav-hidrokloridot, majd az oldathoz hozzácsepegtetünk 18,0 g 3-acetiltio-2-metil-propanoilkloridot, és a reakciókeveréket éjjelen át szobahőmérsékleten 10 keverjük. A csapadékot szűréssel elválasztjuk és a szüredéket vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot etilacetátban oldva, 10%-os káliumhidrogénszulfátoldattal, majd vízzel mosva, magnéziumszulfáton szárítva és vákuumban bepárolva, 31 g nyers 3-(3-acetiltio- 15 -2-metil-propanoil)-2,2-dimetil-4-L-tiazolidin-karbonsav-A-izomert kapunk. Ezt a szabad savat és diciklohexil-amint acetonitrilhez adva, 24 g diciklohexil-aminsót kapunk. AAsót 700 ml acetonitrilből átkristályosítva, 18,2 g terméket kapunk. Olvadáspontja 197—198°.
A sót szabad savvá alakíthatjuk úgy, hogy etilacetátban oldjuk, 10%-os káliumhidrogénszuífát-oldatot adunk hozzá, majd 100 ml acetonitrilből átkristályosítjuk. Kitermelés 8,9 g. Olvadáspontja 171—172°.
4. példa
3-(3-Acetiltio-2-metil-propanoil)-2,2-dimetil-4-L-tiazolidin-karbonsav-B izomer
A diciklohexil-aminsó előállításának a 3. példa szerinti eljárásában kapott anyalúgokat vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetáthoz és 10%-os kálium- 35 hidrogénszulfát-oldathoz adva, majd 80 ml acetonitrilből átkristályosítva, 7,5 g 3-(3-acetiltio-2-metil-propanoil)-2,2-dimetil-4-L-tiazolidin-karbonsav-B izomert kapunk. Olvadáspontja 156—157°.
5. példa
3-(3-Merkapto-2-metil-propanoil)-2,2-dimetil-4-L-tiazolidin-karbonsav-A izomer ml víz és 15 ml tömény ammóniumhidroxidoldat argon-atmoszférában tartott, hűtött elegyében feloldunk 5 g 3-(3-acetiltio-2-metil-propanoil)-2,2-dimetil-4-L-tiazolidin-karbonsav-A izomert és 30 perc elteltével az oldatot hűtés közben tömény sósavval megsavanyítjuk. A kristályos csapadékot szűréssel elválasztva és vízzel mosva, majd 40 ml acetonitrilből átkristályosítva és a zavarosságot szűréssel eltávolítva, 4,2 g 3-(3-merkapto-2-metil-propanoil)-2,2-dimetil-4-L-tiazolidin-karbonsav-A izomert kapunk. Olvadáspontja 55 174—175°.
6. példa
3-(3-Merkapto-2-metil-propanoil)-2,2-dimetil-4-L-tiazolidin-karbonsav-B izomer ml víz és 6 ml tömény ammóniumhidroxid argonatmoszférában tartott hideg elegyében feloldunk 4 g 3-(3-acetiltio-2-metiI-propanoil)-2,2-dimetil-4-L-tiazolidin-karbonsav-B izomert. A reakciókeveréket 30 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd hűtés közben tömény sósavval megsavanyítjuk. A kristályos terméket szűréssel elválasztva, vízzel mosva, acetonitrilből 5 átkristályosítva (az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítva) 3,7 g 3-(3-merkapto-2-metil-propanoil)-2,2-dimetil-4-L-tiazolidin-karbonsav-B izomert kapunk. Olvadáspontja 197—198°.
7. példa
3-(3-Acetiltio-propanoil)-5,5-dimetil-4-DL-tiazolidin-karbonsav
A) 5,5-Dimetil-4-tiazolidin-karbonsav g (134 mmól) DL-penicillamint szobahőmérsékleten 134 ml n sósavban oldunk és az oldathoz 40 ml 20 (492 mmól) 37%-os formaldehid-oldatot adunk. 30 perc eltelte után 11 g (134 mmól) nátriumacetátot adunk hozzá, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük. A szilárd anyagot szűréssel elválasztva, jéghideg 50%-os vizes etanollal mosva és vákuumban 25 szárítva, 14,4 g 5,5-dimetil-4-tiazolidin-karbonsavat kapunk. Olvadáspontja 209—210°. Az anyalúgot vákuumban bepárolva és a száraz maradékot 95%-os etanollal eldörzsölve, további 1,4 g terméket kapunk. Az összes kitermelés 15,8 g (73%). Olvadáspontja 30 212—213°.
B) 3-(3-Acetiltio-propanoil)-5,5-dimetil-4-DL-tiazolidin-karbonsav
Az A) szakasz szerint kapott 6 g (37,2 mmól) terméket feloldjuk 3,5 g (41,4 mmól) nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó 42 ml tetrahidrofurán és 41 ml víz elegyében, majd hozzácsepegtetjük 5,5 ml (41,1 mmól) 3-acetiltio-propanoil-klorid 5,5 ml dietiléterrel készült oldatát és 2 n nátriumhidroxid-oldattal a pH-t 6 és 7 között tartjuk. A hozzáadás befejezése után a reakciókeveréket további 30 percig keverjük, majd 100 ml sósavat adunk hozzá, kétszer 250 ml etilacetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves kivonatokat 100 ml vízzel és 100 ml nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékként kapott olaj szobahőmérsékleten való állás közben megszilárdul. A kapott 11,0 g nyers terméket dietiléter és petroléter elegyéből 50 átkristályosítva, 7,9 g (73%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 99—100,5°.
8. példa
3-(3-Merkapto-propanoil)-5,5-dimetil-4-DL-tiazolidin-karbonsav
2,91 g (10 mmól) 3-(3-acetiltio-propanoil)-5,5-dimetil-4-tiazolidin-karbonsav 8 ml vízzel készült szuszpenzióját szobahőmérsékleten argonatmoszférában gyorsan keverjük és keverés közben egy perc alatt hozzácsepegtetünk 8 ml 58%-os vizes ammóniumhidroxidoldatot. Ezután a heterogén oldatot argonatmoszférá65 bán további 30 percig keverjük, majd lehűtjük, és tö-37 mény sósavval megsavanyítjuk. A vizes oldatot 40 ml etilacetáttal, majd 30 ml etilacetáttal extraháljuk, az egyesített szerves kivonatokat 5 ml vízzel, majd 10 ml káliumklorid-oldattal mossuk. Nátriumszulfáton szárítva és vákuumban bepárolva, 2,74 g olajos nyers terméket kapunk. Ehhez az olajhoz 50 ml 4: 6 arányú etilacetát-hexán-elegyet adva és dörzsöléssel gyors kristályosodást indítva meg, könnyű, fehér por alakú termékként 1,88 g (75%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 100—101,5°. Kovasavgél-vékonyrétegen kromatografálva és 60: 20: 6: 11 arányú etilacetát-piridin-metanol-víz-eleggyel futtatva, Rf-értéke 0,46.

Claims (8)

1. Eljárás az I általános képletű racém vagy sztereoizomer tiazolidin-karbonsav-származékok és sóik előállítására — ebben a képletben R, és R5 hidrogénatomot, R2 és R6 kevés szénatomos alkilcsoportot, vagy
R2 és R6 hidrogénatomot, Rj és R5 kevés szénatomos . alkilcsoportot,
R3 hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot,
R4 hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkanoilcsoportot jelent, p értéke 0 vagy 1 — azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű savat — ebben a képletben Rj, R2, R5 és Rb a fenti jelentésű —· vagy sóját egy III általános képletű savval — R3 és p a fenti jelentésű, R4 kevés szénatomos alkanoilcsoport — vagy reakcióképes származékával, előnyösen halogenidjével acilezzük, kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R4 kevés 35 szénatomos alkanoilcsoport, bázis jelenlétében hidrolizáljuk, kívánt esetben egy kapott I általános képletű vegyületet sójává átalakítunk, és/vagy sztereoizomerjeire szétválasztunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítást módja 3-(3-acetiItio-propanoil)-2,2-dimetil-4-L-tiazolidin-karbonsav előállítására azzal jellemezve, hogy 2,2-dimetil-tiazolidin-4-karbonsavat 3-acetiltio-propa-
5 noilkloriddal reagáltatunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 3-(3-merkapto-propanoil)-2,2-dimetil-4-L-tiazolidin-karbonsav előállítására azzal jellemezve, hogy 3-(acetiltio-propanoil)-2,2-dimetil-4-L-tiazolidin-kar-
10 bonsavat hidrolizálunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 3-(3-acetiltio-2-metil-propanoil)-2,2-dimetil-4-L-tiazolidin-karbonsav előállítására azzal jellemezve, hogy 2,2-dimetil-4-tiazolidin-karbonsavat 3-acetiltio-2-metil-propanoilkloriddal reagáltatunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 3-(3-merkapto-2-metil-propanoil)-2,2-dimetil-4-L-tiazolidin-karbonsav előállítására azzal jellemezve, hogy 3-(3-acetiltio-2-metil-propanoil)-2,2-dimetiI-4-L-
20 -tiazolidin-karbonsavat hidrolizálunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 3-(3-acetiltio-propanoil)-5,5-dimetil-4-DL-tiazolidin-karbonsav előállítására azzal jellemezve, hogy 5,5-dimetil-4-tiazolidin-karbonsavat 3-acetiltio-propa-
25 noilkloriddal reagáltatunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 3-(3-merkapto-propanoil)-5,5-dimetil-4-DL-tiazolidin-karbonsav előállítására azzal jellemezve, hogy 3-(3-acetiltio-propanoil)-5,5-dimetil-4-DL-tiazolidin-
30 -karbonsavat hidrolizálunk.
8. Eljárás hatóanyagként I általános képletű tiazolidin-karbonsav-származékot vagy sóját — ebben a képletben
Rj, R2, R3, R4, R5, R6 és p az 1. igénypontban megadott — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1—Ί, igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, higító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt kikészítjük.
HU78SU976A 1978-05-22 1978-06-02 Process for preparing thiazolidine-carboxylic acid derivatives HU179780B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/907,452 US4192878A (en) 1976-12-03 1978-05-22 Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU179780B true HU179780B (en) 1982-12-28

Family

ID=25424116

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU78SU976A HU179780B (en) 1978-05-22 1978-06-02 Process for preparing thiazolidine-carboxylic acid derivatives

Country Status (18)

Country Link
JP (1) JPS54151965A (hu)
AU (1) AU521516B2 (hu)
BE (1) BE867776R (hu)
CA (1) CA1102812A (hu)
CH (1) CH633782A5 (hu)
DE (1) DE2823352A1 (hu)
DK (1) DK242378A (hu)
FR (1) FR2426685A2 (hu)
HU (1) HU179780B (hu)
IE (1) IE47075B1 (hu)
IT (1) IT1156791B (hu)
NZ (1) NZ187390A (hu)
PH (1) PH14405A (hu)
PL (1) PL207332A3 (hu)
SE (1) SE7806468L (hu)
SU (2) SU730303A3 (hu)
YU (1) YU131478A (hu)
ZA (1) ZA783013B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4347371A (en) * 1978-12-30 1982-08-31 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Disulfide compounds
US4692458A (en) * 1980-03-05 1987-09-08 University Of Miami Anti-hypertensive agents
RU2526619C2 (ru) * 2012-12-12 2014-08-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт высокомолекулярных соединений Российской академии наук Способ получения (2r,4r)-2-алкил-3-(2-меркаптобензоил)-1,3-тиазолидин-4-карбоновых кислот

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2404635A1 (fr) * 1977-09-28 1979-04-27 Science Union & Cie Nouveaux thioproprionylamides, leurs procedures d'obtention et leur emploi en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
IT7849660A0 (it) 1978-06-01
DK242378A (da) 1979-11-23
AU521516B2 (en) 1982-04-08
CH633782A5 (en) 1982-12-31
PL207332A3 (hu) 1980-01-28
IE47075B1 (en) 1983-12-14
BE867776R (fr) 1978-12-04
CA1102812A (en) 1981-06-09
YU131478A (en) 1984-06-30
SU816400A3 (ru) 1981-03-23
FR2426685B2 (hu) 1981-09-04
SE7806468L (sv) 1979-11-23
SU730303A3 (ru) 1980-04-25
IT1156791B (it) 1987-02-04
FR2426685A2 (fr) 1979-12-21
AU3660278A (en) 1979-12-06
NZ187390A (en) 1980-05-27
ZA783013B (en) 1979-06-27
DE2823352A1 (de) 1979-11-29
PH14405A (en) 1981-06-25
JPS54151965A (en) 1979-11-29
IE781098L (en) 1979-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4052511A (en) Carboxyacylproline derivatives
JPS604815B2 (ja) プロリン誘導体
US4721723A (en) Anti-depressant crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate
US4154935A (en) Halogen substituted mercaptoacylamino acids
US4154942A (en) Certain tetrahydropyridine-2-carboxylic acids and pyrroline-2-carboxylic acids and derivatives thereof
SU820659A3 (ru) Способ получени производных 4-амино- 5-АлКилСульфОНилОАНизАМидОВ, иХ СОлЕй,ОКиСЕй, лЕВО- и пРАВОВРАщАющиХизОМЕРОВ /иХ ВАРиАНТы/
HU176021B (en) Process for producing substituted acylthio-derivatives of proline
JPS6121226B2 (hu)
JPS6059226B2 (ja) プロリン誘導体および関連化合物
HU180529B (en) Process for producing cysteinyl-l-proline
US4154934A (en) Mercaptoacylamino derivatives of heterocyclic carboxylic acids
US4154937A (en) Hydroxycarbamoylalkylacylpipecolic acid compounds
AU2009208107A1 (en) A process for resolving, optionally substituted, mandelic acids by salt formation with a chiral base cyclic amide
NO148416B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiazolidin-, morfolin- og tiazan-derivater
IE49541B1 (en) 4,5-dihydro-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-3-phenyl-1h-pyrazole-5-carboxylic acid and derivatives thereof
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
CS199693B2 (cs) Způsob výroby derivátů thiazolidin-, thiazana morfolinkarboxylových kyselin
HU179780B (en) Process for preparing thiazolidine-carboxylic acid derivatives
CS230562B2 (en) Production method of halogen n-/mepkaptoacyl/proline derivatives
US4325886A (en) Optical resolution of acylthiopropionic acid
GB2171997A (en) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives
US3086972A (en) Aza-thiaxanthene derivatives
FR2460934A1 (fr) Derives d'isoquinoleine contenant du soufre, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US4181663A (en) Selenium containing derivatives of proline and pipecolic acid
HU231050B1 (hu) Eljárás gyógyszerhatóanyag előállítására

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee