HU177183B

HU177183B - New process for preparing prenoxdiazine and salts thereof

Info

Publication number: HU177183B
Authority: HU
Inventors: Laszlo Vincze; Jenoe Gyoeri; Istvan Turcsan; Istvan Jelinek; Eva Somfai; Sandor Koeszegi
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1977-12-21
Filing date: 1977-12-21
Publication date: 1981-08-28

Description

Ismeretes, hogy a III képletű 3-(2,2-difenil-etil)-5-(2-piperidinoetil)-l,2,4-oxadiazol (a továbbiakban prenoxdiazin) hidrogénkloríd jelentős köhögéscsillapító hatással rendelkezik. (151.748 sz. magyar szabadalmi leírás).It is known that 3- (2,2-diphenylethyl) -5- (2-piperidinoethyl) -1,2,4-oxadiazole (hereinafter referred to as prenoxdiazine) hydrochloride of formula III has a significant antitussive effect. (Hungarian Patent No. 151,748).

1,2,4-oxadiazolok előállítására a legáltalánosabb módszer szerint alkil- vagy aril-amidoxímot savkloriddal, vagy savanhidriddel reagáltatnak és a közbenső 0-acilamidoximot vízmegkötéssel vagy pirolízissel késztetik gyűrűzárásra. {Bér. 22. 2433 (1889)].The most common method for the preparation of 1,2,4-oxadiazoles is the reaction of an alkyl or aryl amidoxime with an acid chloride or an anhydride, and the intermediate 0-acylamidoxime is ring-linked or pyrolysed. Letting {. 22, 2433 (1889)].

Ismeretes olyan módszer amidoxim és néhány speciális β-ketoészter, pl. acetecctészter reagál tatásával, melynél 5-ös helyzetben ketocsoportot tartalmazó gyökkel szubsztituálí 1,2,4-oxadiazol-származékot kaptak katalizátor alkalmazása nélkül, a keletkező etanol és víz folyamatos eltávolításával, {Bull. Soc. Chim. Belga 58, 66 (1959)].Amidoxime and some special β-ketoesters, e.g. acetic acid ester to give a 1,2,4-oxadiazole derivative substituted in the 5-position with a keto-containing radical without the use of a catalyst, with continuous removal of the resulting ethanol and water, {Bull. Soc. Chim. Belga 58, 66 (1959)].

A prenoxdiazin előállítására az alábbi módszerek ismeretesek {Arzneimittelforschung 16 (1966) 615; 151.748 és 151.260 sz. szabadalmi leírás]The following methods for the preparation of prenoxdiazine are known {Arzneimittelforschung 16, 615 (1966); 151,748 and 151,260; patent specification]

1. I képletű 3.3-difenilpropionilamidoximot reagáltattak 3-piperidino-propionsavetilészterrel nátrium-alkoholét jelenlétében, viszonylag nagymennyiségű vízmentes etanolban oldva.1. A reaction of 3,3-diphenylpropionylamidoxime of formula I with 3-piperidinopropionic acid ethyl ester in the presence of its sodium alcohol dissolved in a relatively large amount of anhydrous ethanol.

2. I képletű amidoximot 3-piperidinopropionsavkloriddal 0-acileztek, és a terméket piridinben gyűrűzárták.2. The amidoxime of formula I was 0-acylated with 3-piperidinopropionic acid chloride and the product was cyclized in pyridine.

3.1 képletű amidoximot akrilsavkloriddal 0-acileztek. és a kapott származékot piperidinnei rcagál’atták.The amidoxime of formula 3.1 is 0-acylated with acrylic acid chloride. and the resulting derivative was cleaved with piperidine.

4. Az I képletű amidoximot abszolút alkoholos oldatban nátrium-alkoholát jelenlétében akrilsav-etileszterrel reagáltatták, majd a kapott 3-(2,2-difeniletil)-5-(2-alkoxietil)-l,2,4-ocadiazolt piperidinnei reagáltatták.4. The amidoxime of formula I was reacted with ethyl acrylic acid in the presence of sodium alcoholate in an absolute alcoholic solution and the resulting 3- (2,2-diphenylethyl) -5- (2-alkoxyethyl) -1,2,4-ocadiazole was reacted with piperidine.

5. Az I képletű amidoximot 3-klórpropionsavkloriddaI 0-aeilezték, és a kapott származékot piperidinnei reagáltatták.5. The amidoxime of formula I was 0-alkylated with 3-chloropropionic acid chloride and the resulting derivative was reacted with piperidine.

A fenti módszerek közül az elsővel 80;,-os (az iroda5 lomban közölt legjobb) kitermeléssel állították elő laboratóriumi körülmények között a prenoxdiazint. A szerzők szerint az általuk alkalmazott átészterezés reakciókörülményei között észrevehető változás, hogy O-acil-amidoxim közbenső tennék nem mutatható ki. fArzneimittelfor0 schung. 16. (1966) 615.] Más szerzők közlése szerint a reakció során N-acil-amidoxim származék sem keletkezik. íHeterocyclic Compounds, 17, 247-248).The first of the above methods was used to produce prenoxdiazine in laboratory conditions in 80 (best in the literature) yields. According to the authors, a noticeable change in the reaction conditions of their transesterification is that no O-acylamidoxime intermediate can be detected. fArzneimittelfor0 schung. 16, 615 (1966). According to other authors, no N-acylamidoxime derivative is formed during the reaction. Heterocyclic Compounds, 17, 247-248).

A fent említett első reakció megvalósítása ipari méretek,ben a következő hátrányokkal jár:The implementation of the first reaction mentioned above on an industrial scale has the following disadvantages:

Abszolút vízmentes etanolos közeget kell bizt osíta n i.An absolute anhydrous ethanol medium should be provided.

Az etanol minimális víztartalma is jelentős kitermeléscsökkenést és minőségromlást eredményez.The minimum water content of ethanol also results in significant yield reduction and quality degradation.

A reakcióidő viszonylag hosszú <8 óra).The reaction time is relatively long (<8 hours).

Ipari méretekben a nátrium-etilát előállítása megle20 hét ősén veszélyes művelet.On an industrial scale, the production of sodium ethylate in the early 20 weeks is a dangerous operation.

Gyógyászati minőségű végtermék ipari méretű előállítása csak viszonylag alacsony, kb. 60 65‘’„-os kitermeléssel oldható meg.The production of a pharmaceutical grade final product on an industrial scale is only relatively low, approx. 60 65 '' 'yield.

Találmányunk célja új és javított, iparilag gazdaságosan és biztonságosan kivitelezhető eljárás kidolgozása prenoxdiazin előállítására, mely a fenti hátrányokat kiküszöböli.It is an object of the present invention to provide a novel and improved process for the preparation of prenoxdiazine which is economically and safely feasible in industry, which overcomes the above disadvantages.

Találmányunk tárgya eljárás III képletű 3-(2.2-difcniletii)-5-(2piperidino-etil)-I,2,4-oxadiazoI prenoxdiazin előállítására. a megfelelő amidoxim és észter reugáltatásával bázikus anyag jelenlétében oly módon, hogy az 1 képletű amutoximot alkálihidroxiddal és 11 általános képletű — aiiol K metil- vagy etii-csoport — észterrel alkoholmentes közeg tv n apoláros oldószer jelenlétében reagáltatjuk, oly mouon. nogv a reakciók melléktermékeként keletkező aíkonoli es vizet egyidejűleg azeotrop desztillációval távolítmk e , az amidoximok so- es Komptexképző tulajdonsága ismert (Chem. Rév. 62 í 1962) 165—166 old.]. Találmányunk aiap;a az a felismerés, hogy az amidoximox só- és kompíexkepzö tulajdonságát kihasználva az amfoter jellegű I kepletű amiűoxim a korábban ajánlott nagymennyiségű etanoí jelenléte nélkül késztethető 1,2,4-oxadiazol gyűrűzárásra alkálihidroxid jelenlétében. így felismertük, hogy nem szükséges az észterezési illetve átészterezési reakciókhoz hasonló körülmények biztosítása, amelyre a korábbi szerzők törekedtek [Arzneimittelforschung 16 f 1963) 616. oldal].The present invention relates to a process for the preparation of 3- (2,2-diphenylethyl) -5- (2-piperidinethyl) -1,2,4-oxadiazol-prenoxdiazine of formula III. by reacting the appropriate amidoxime with an ester in the presence of a basic material by reacting the amutoxime of formula 1 with an alkali hydroxide and an ester of formula 11, allyl K methyl or ethyl, in the presence of an alcohol-free medium such as. nogv is removed by the simultaneous azeotropic distillation of alkanol and water formed as a by-product of the reactions, and the complexing properties of amidoximes are known (Chem. Rev. 62, 1962, pp. 165-166). The present invention is based on the discovery that by taking advantage of the salt and complexing properties of amidoximox, the amphoteric amyl oxide of the amphoteric type I can be ring-closed in the presence of the 1,2,4-oxadiazole in the presence of alkali hydroxide without the previously recommended high amount of ethanol. Thus, it has been recognized that it is not necessary to provide conditions similar to the esterification or transesterification reaction sought by previous authors (Arzneimittelforschung 16, 1963, p. 616).

Megfigyeléseink szerint az amfoter jellegű I képletű amidoxim alkálihidroxiddal pl. toluol jelenlétében sót. illetve feltehetően komplexet képez, mely a sóképzésnél keletkező vizet is magába zárja. Hasonlóképpen több megfigyelés utal az amidoxim komplex-képző voltára a li általános képletű — ahol R metil, vagy etilcsoport — észter hozzáadása után. így. ha az amidoxim kálium-sójának feltételezett hidrát komplexét toluolban. vagy benzolban 50—60% C -on elkészítjük, homogén oldatot kapunk. Ha ehhez hozzáadjuk a II általános képletű — ahol R metil, vagy etilesoport — észtert, a csapadékkiválás azonnal megindul és a kilépő víz az elegy desztillátumában kimutatható lesz.According to our observations, the amidoxime of formula I of amphoteric nature with alkali hydroxide, e.g. salt in the presence of toluene. and is likely to form a complex that also enters the salt water. Similarly, several observations indicate the complexing nature of the amidoxime after the addition of the ester of formula li where R is methyl or ethyl. so. if the putative hydrate complex of the potassium salt of amidoxime is present in toluene. or in benzene at 50-60% C to give a homogeneous solution. Addition of the ester of formula II, wherein R is methyl or ethyl, precipitates immediately and the water leaving can be detected in the distillate of the mixture.

Bár a feltételezett komplexről, vagy komplexekről közelebbit még nem tudunk, a reakcíóelegy megmelegííésekor bekövetkező egyidejű azeotróp desztilláció során az 1.2.4-oxadiazol-gyürűzárás végbemegy és a reakció melléktermékeként keletkező víz és alkohol folyamatos eltávolításával az egyensúlyi reakciót állandóan eltolva a gyürűzárás irányába, a korábbiaknál lényegesen jobb kitermeléssel kapjuk az I képletü terméket.Although no details of the assumed complex or complexes are yet known, simultaneous azeotropic distillation of the reaction mixture during heating causes the ring-closure of 1.2.4-oxadiazole to be continuously shifted away from the equilibrium reaction by continuously removing water and alcohol from the reaction. substantially better yields of the product of Formula I are obtained.

Felismerésünk azért is meglepő, mert amidoximok észterekkel az eddigi irodalom szerint csupán nagy etanol feleslegben és nátrium alkoholét jelenlétében {vagyis lényegében átészterezési reakcióval) vagy pedig katalizátor nélkül. az általunk alkalmazottól reaktivitásukban jelentősen eJterő β-keto-észíerekkel pl. acetecetészterrel voltak reakcióba vihetők. Megjegyezni kívánjuk, hogy a β-keto-észterekrc publikált módszer a találmányunk szerint felhasznál! amidoxim és piperidino-propionsav-alkil észter esetében nem vezet mérhető mennyiségű termékhez.Our discovery is also surprising because, to date, amidoximes with esters have been reported in the literature only in high excess ethanol and in the presence of sodium alcohol (i.e. essentially by transesterification reaction) or without a catalyst. reactivity with β-keto esters significantly increased in our reaction, e.g. were reacted with acetyl acetate. It should be noted that the published method of β-ketoester ester is used according to the invention. in the case of the alkyl ester of amidoxime and piperidino-propionic acid, it does not lead to a measurable amount of product.

Λ reakciót előnyösen végezhetjük el bármelyik alkálihidroxiddal, azonban megállapítottuk, hogy gyorsabb a reakció és jobb kitermelést ad. ha káíium-hidroxidot alkalmazunk.The reaction can be advantageously performed with any of the alkali hydroxides, but it has been found that the reaction is quicker and gives better yields. when potassium hydroxide is used.

Oldószerként előnyösen alkalmazhatunk benzolt, loluolt. vagy xilolt, vagy más apoláros oldószert, amely azeotróp desztillációval alkalmas víz és etanol vagy metanol egyidejű eltávolítására.Preferably, the solvent is benzene, loluo. or xylene or other non-polar solvent capable of azeotropic distillation to remove water and ethanol or methanol simultaneously.

A makaóban alkalmazott reagenseket megállapításunk szerint tetszésszerinti sorrendben vihetjük a reakcióelegybe. a kitermelési értékek és az anyag minőségének megváltozása nélkül. Üzemi körülmények között általában előnyös az oldószerben összehozni az araidoximot és az észtert és ezek elegyéhez adni a sziláid alkálihidroxidot. Eljárhatunk úgy is, hogy a toluolnak csak egy részét adjuk a reakció kezdetén az elegybe, a többit a desztillációval párhuzamosan, folyamatosan adagoljuk.It has been found that the reagents used in the macaque can be added to the reaction mixture in any order. without changing yields and quality of the material. Under operating conditions, it is generally advantageous to combine the araidoxime and the ester in the solvent and to add a mixed alkali metal hydroxide to the mixture. Alternatively, only a portion of the toluene may be added at the beginning of the reaction, the remainder being added in parallel with the distillation.

A reakció az elegy felmelegítésével indul meg. Laboratóriumi méretekben megngyelnető a reakeióeiesv átmeneti kitisztulása, maid a melléktermékek, illetve a tennék megjelenése folvtán több fázis kialakulása.The reaction is started by heating the mixture. On a laboratory scale, the transient clarification of the reaction, and the appearance of by-products and the product in the form of several phases, are disturbing.

A reakciót az alkalmazott apoláros oldószertől és észtertől függően 60—140 C -on végezhetjük e:. Toluol és etilészter alkalmazása esetén HOC -on zajlik le a reakció es 1-2 óra alatt végbemegy.The reaction may be carried out at 60-140 ° C, depending on the apolar solvent and ester used. When toluene and ethyl ester are used, the reaction is carried out on HOC and takes place within 1-2 hours.

A reakció során alkálihidroxid is keletkezik melléktermékkent. Részben ennek megkötésére, előnyösen úgy járhatunk el, hogy az észtert 1 mól feleslegben alkalmazzuk.The reaction also produces alkali hydroxide as a by-product. In part, this may preferably be achieved by using an excess of 1 mole of ester.

A reakcíóelegy feldolgozása többféleképpen történhet. Előnyös, ha a reakcióelegyben lévő géies anyagban vizeslúgos kezeléssel megbontjuk a feiesíegnen alkalmazott propionsavésztert és az esetleg jelenlévő savamidot, majd a szerves fázist elkülönítjük és ebből izoláljuk a célvegyüietet. Előnyösen etanolos hidrogén-kloridos kezeléssel állítjuk elő a prenoxdiazin sósavas sóját, ameiy kristályosítással tisztítható. Hasonlóképpen más sókat is előállíthatunk pld. a (2,4-hidroxil-benzoil-benzoátot. vagy az általunk először előállított, csökkent keserű ízű és gazdaságossága miatt előnyös, új hidrogén-maleátot.The reaction mixture may be processed in a variety of ways. It is preferred that the gaseous material in the reaction mixture be quenched by treatment with aqueous propionic acid ester and any acid amide which may be present, and then isolate the organic phase and isolate the target compound. Preferably, the hydrochloride salt of prenoxdiazine is prepared by treatment with ethanolic hydrogen chloride, which can be purified by crystallization. Similarly, other salts may be prepared, e.g. or (2,4-hydroxylbenzoylbenzoate) or a novel hydrogen maleate which was first produced by us and has a reduced bitter taste and is advantageous because of its economy.

A találmányunk szerinti eljárás igen alkalmas üzemi megvalósításra és jelentős műszaki haladást jelent a legjobb eddig ismert eljáráshoz képest. Elkerülhetővé válik a nátriumetilát előállítása és alkalmazása, ami jelentős biztonságtechnikai előnyökkel jár. A reakcióidő egy negyedére csökken. A kitermelés a gyógyszerkönyvi minőségű végtermékben 25%-kal. közvetlenül a reakcióban előállított termékben 12.5®; -kai nő. Jelentősen javul a termék átlagos minősége, ami növeli a gyártás minőségi biztonságát. A tennék előállításának időigénye 18„-kai csökken. Azonos reaktor térfogatból kb. 37,-ka! több az anyagkihozatal. tehát jelentős kapacitás növekedést értünk el. Mivel a bázis igen tiszta állapotban keletkezik, a sóképzési reakciók kitermelése is javul. Ha a hidrogén-klorid sót állítjuk elő, előnyösen úgy járunk el, hogy a 3-(2.2-difeniletil)-5-{2-piperidino-eíil)-3,2,4-oxadiazol (prenoxdiazin) bázis izolálása nélkül, etilalkoholban oldott hidrogén-kloriddal reagáltatjuk. Amennyiben a hidrogén-maleátot, vagy a (2.4-hidroxi-)benzoil-benzoátot állítjuk elő, akkor célszerűen úgy járunk el, hogy a prenoxdiazin bázist a reakcióelegyből izoláljuk, majd etilalkoholban oldva reagáltatjuk a kívánt szerves savval.The process of the present invention is very suitable for operation and represents a considerable technical advance over the best known process. The production and use of sodium ethylate is avoided, with significant safety benefits. The reaction time is reduced by a quarter. Yield 25% in the pharmacopoeial end product. directly in the reaction product 12.5®; -Kai woman. The average quality of the product improves significantly, which increases the quality of production. The time required to produce the product is reduced by 18 ". The same reactor volume is approx. 37 of total! more material output. so we have achieved significant capacity growth. As the base is formed in a very pure state, the yield of salt-forming reactions is also improved. When the hydrochloride salt is prepared, it is preferable to dissolve 3- (2,2-diphenylethyl) -5- (2-piperidinoyl-ethyl) -3,2,4-oxadiazole (prenoxdiazine) in ethyl alcohol without isolation of the base. with hydrochloric acid. When hydrogen maleate or (2,4-hydroxy) benzoyl benzoate is prepared, it is convenient to isolate the prenoxdiazine base from the reaction mixture and react with the desired organic acid dissolved in ethyl alcohol.

A korábbi eljárásokkal készült prenoxdiazin bázisból szerves sókat csak úgy lehet képezni, hogy a bázist először szervetlen sóvá — előnyösen hidrogén-klorid-sóvá — alakítjuk át, ilyen formában izoláljuk, majd a sót megbontjuk és az így megtisztított bázist reagáltatjuk a kívánt szerves savval. Még ekkor is csak kicsapással vagy bepárlással lehet a reakcióelegyből izolálni a szerves savval képezett sót, a kísérő szennyező anyagok oldásfokozó hatása miatt.Organic salts of the prenoxdiazine base prepared in the previous processes can only be formed by first converting the base to an inorganic salt, preferably the hydrochloride salt, then separating the salt and reacting the purified base with the desired organic acid. Even then, the salt formed with the organic acid can only be isolated from the reaction mixture by precipitation or evaporation due to the solubilizing effect of the accompanying impurities.

A találmányunk szerint kapott prenoxdiazin bázis olyan tiszta, hogy a sóképzési művelet lényegesen leegyszerűsödik.The prenoxdiazine base obtained according to the present invention is so pure that the salt formation operation is substantially simplified.

Eljárásunk részleteit a példákban ismertetjük.Details of our procedure are given in the Examples.

1. példaExample 1

212 kg 3.3-difenüpropionitamidoximot és 50 kg kálin®hidroxidot 1400 liter toluolban oldunk, majd 325 kg 3-piperidinopropionsav-etilésztert adagolunk hozzá. A reaky cióeíegyet felfutjuk és kb. 400 liter toluolt desztillálunk ki a sóképzésnél keletkéz» víz túlnyomó részével együtt. A toluolt egyenletesen pótoljuk. A desztillálást kb. 1—1^ órán át folytatva ledesztillálunk további 600 liter toluol177183 etanol elegyet, ami kevés vizet is tartalmaz. A visszamaradó sűrű géles anyaghoz 800 liter vizet és 50 kg nátriumhidroxidot adagolunk, a reakcióelegyet felforraljuk, majd 40 C -on a szerves fázist elkülönítjük. A terméket a toluolos oldatból nyerjük ki úgy, hogy etanolban oldott hidrogénkloriddal klórhidrátot képezünk, ami kikristályosodik. A tennék 315 kg gyógyszerkészítés céljára alkalmas 3(2.2-difeniletil-)-5-(2-piperidinoetil)-l,2,4-oxadiazoI hidrogénklorid. Op. 192—193 C .212 kg of 3.3-diphenylpropionitamidoxime and 50 kg of potassiumhydroxide was dissolved in 1400 liters of toluene followed by 325 kg of 3 µlethyl peridinopropionic acid is added. The reaction mixture was heated and heated to ca. 400 liters of toluene are distilled off along with the majority of the water which forms in the salt formation. The toluene is replaced evenly. The distillation takes approx. An additional 600 liters of toluene177183 ethanol containing little water was distilled off over a period of 1 to 1 hour. Water (800 L) and sodium hydroxide (50 kg) were added to the dense gelatinous residue, the reaction mixture was heated to reflux and the organic phase was separated at 40 ° C. The product was recovered from the toluene solution by formation of the hydrochloride with hydrochloric acid in ethanol, which crystallized. The product is 315 kg of 3 (2,2-diphenylethyl) -5- (2-piperidinoethyl) -1,2,4-oxadiazole hydrochloride suitable for pharmaceutical use. 192-193 ° C.

2. példa g 3,3-difenilpropionilamidoximot és 8 g nátriumhidroxidot 300 ml toluolban oldunk, majd 68,4 g 3-piperidinopropionsav-metilésztert adagolunk hozzá. A reakcióelegyet felfűtjük és egyenletes desztillációval kb. 230 ml toluol-metanol- víztartalmú elegyet desztillálunk le, miközben kb. 100 ml toluolt adagolunk be. Kb. 1J/> óra után a viszszamaradó sűrű géles anyaghoz 200 ml vizet és 10 g nátriumhidroxidot adunk, a reakcióelegyet felforraljuk, majd 40 C -on a szerves fázist elkülönítjük. A terméket a toluolos oldatból nyerjük ki úgy, hogy etanolban oldott hidrogénkloriddaí klórhidrátot képezünk, ami kikristályosodik. A tennék 71 g gyógyszerkészítés céljára alkalmas 3-(2,2-difeniletil)-5-(2-piperidinoetil)-1,2,4-oxadiazol hidrogén-klorid. Op. 192—193 C .EXAMPLE 2 3,3-Diphenylpropionylamidoxime (g) and sodium hydroxide (8 g) were dissolved in toluene (300 mL) and then methyl 3-piperidinopropionic acid (68.4 g) was added. The reaction mixture was heated and uniformly distilled to ca. 230 ml of a toluene-methanol-water mixture were distilled off, with ca. 100 ml of toluene are added. After about 1J / hour, 200 ml of water and 10 g of sodium hydroxide are added to the remaining thick gel, the reaction mixture is boiled and the organic phase is separated at 40 ° C. The product was recovered from the toluene solution by formation of hydrochloric acid in ethanol, which crystallized. 71 g of the product are 3- (2,2-diphenylethyl) -5- (2-piperidinoethyl) -1,2,4-oxadiazole hydrochloride suitable for pharmaceutical use. 192-193 ° C.

3. példaExample 3

212 g 3,3-difenilpropionilamidoximot és 50 g kálium hidroxidot 1400 ml toluolban oldunk, majd 325 g 3-piperidinopropionsavetilésztert adagolunk hozzá. A reakció-elegyet felfűtjük és kb 400 ml toluolt desztillálunk ki a sóképzésnél keletkező víz túlnyomó részével együtt. A ledesztillált toluolt közben egyenletes ütemben pótoljuk. A desztillálást kb. 1—1,5 órán át folytatva ledesztillálunk további toluol-etanol elegyet, ami még kevés vizet is tartalmaz. A visszamaradó sűrű géles anyaghoz 800 ml vizet és 50 g nátriumhidroxidot adagolunk, a reakcióelegyet felforraljuk. majd 40 C-ra hűtve a szerves fázist elkülönítjük.212 g of 3,3-diphenylpropionylamidoxime and 50 g of potassium hydroxide are dissolved in 1400 ml of toluene and 325 g of 3-piperidinopropionic acid ethyl ester are added. The reaction mixture was heated and about 400 mL of toluene was distilled off along with most of the water formed during the salt formation. Distilled toluene is added at a steady rate. The distillation takes approx. Further toluene-ethanol containing a little water was distilled off for 1-1.5 hours. To the resulting thick gelled material, 800 ml of water and 50 g of sodium hydroxide were added and the reaction mixture was heated to reflux. then cooled to 40 ° C and the organic phase was separated.

A keletkezett 3-(2,2-difenil-etil)-5-(2-piperidinoetil)-1.2.4-oxadiazolt a toluolos oldatból nyerjük ki.The resulting 3- (2,2-diphenylethyl) -5- (2-piperidinoethyl) -1,2,4-oxadiazole was recovered from the toluene solution.

A fentiek szerint kapott 3-(2,2-difenil-etil)-5-(2-piperidinoetil)-l,2,4-oxadiazolból 144,5 g-ot 50—60 C -on feloldunk 425 g etilalkoholban, majd az így nyert oldatot 2 g derítőszénnel derítjük, szűrjük. 425 g etilalkoholban 50- 60 C -on feloldunk 97 g 2-(4’-hidroxibenzoil)-benzoesavat, majd ezt az oldatot is 2 g derítőszénnel derítjük és szűrjük.From the 3- (2,2-diphenylethyl) -5- (2-piperidinoethyl) -1,2,4-oxadiazole obtained above, 144.5 g at 50-60 ° C are dissolved in 425 g of ethyl alcohol and The solution thus obtained was clarified with 2 g of decolorizing carbon and filtered. 97 g of 2- (4'-hydroxybenzoyl) -benzoic acid are dissolved in 425 g of ethyl alcohol at 50-60 ° C and this solution is also clarified with 2 g of clarifying carbon and filtered.

A két oldat egyesítése után, a hűtés és kevertetés hatására kikristályosodó 3-(2,2-difenil)-5-(2-piperidinoetil)I,2,4-oxadiazol-2-(4’-hidroxi-benzoil)-benzoátot szűrjük, szárítjuk.After combining the two solutions, 3- (2,2-diphenyl) -5- (2-piperidinoethyl) -1,2,4-oxadiazole-2- (4'-hydroxybenzoyl) -benzoate which crystallized on cooling and stirring was filtered. , dried.

Súlya: 230 g. Op.: 164 CWeight: 230 g. M.p. 164 ° C

Tartalom perklórsavas titrálás alapján: 99,8%.Content by titration of perchloric acid: 99.8%.

4. példaExample 4

A 3, sz. példa szerint előállított 3-(2,2-difenil-etil)-5-(2-piperidinoetil)-l,2,4-oxadiazolból 36,15 g mennyiséget 70 ml etilalkoholban oldunk.3. of Example 3- (2,2-Diphenylethyl) -5- (2-piperidinoethyl) -1,2,4-oxadiazole prepared in Example 1d is dissolved in 70 ml of ethyl alcohol.

11,6 g maleinsavat forralás közben feloldunk 30 ml etilalkoholban.11.6 g of maleic acid are dissolved in 30 ml of ethyl alcohol under reflux.

A két oldatot egyesítjük, és kb. ötperces forralás után lehűtjük, majd a kikristályosodó 3-(2,2-difenil-etil)-5-(2-piperidinoetil 1-1,2,4-oxudia/ol-hidrogén-maleátot szűrjük és megszáritjuk.The two solutions were combined and ca. After refluxing for 5 minutes, the crystallizing 3- (2,2-diphenylethyl) -5- (2-piperidinoethyl 1-1,2,4-oxudia / ol) hydrogen maleate is filtered off and dried.

A kapott termék kívánt esetben kétszeres térfogatú etilalkoholból átkristályosítható.If desired, the product obtained can be recrystallized from a double volume of ethyl alcohol.

Op : 146 146.6 C Analízis: CJ1 S.O_t (477,55) elméleti: C 67.9%,; H 6.54,,: N 8.80,,. talált: C 68.04%,: H 6.72 .: N 8.93.Melting point: 146 146.6 C. Analysis: CJ1 -SO _t (477.55) Calculated: C 67.9% ,; H 6.54 ,,: N 8.80 ,,. Found: C, 68.04%; H, 6.72; N, 8.93.

5. példaExample 5

42.4 g 3.3-difenilpropioniiamidoximot és 10 gr káliumhidroxidot 280 ml toluolban elkeverünk, majd 65 g 3-piperidinopropionsav-etilésztert adagolunk hozzá. A reakcióelegyet felfűtjük - - így 45— 47 C -on már csak kevés oldat lan részt tartalmazó híg szuszpenziót, 60 63 C -on pedig homogén oldatot nyerünk. 70-- -72 C -on a reakcióelegyből géles konzisztenciájú csapadékkiválás tapasztalható. és megindul a desztilláció. Kb. 1 óra alatt a reakcióé legyről ledesztillálunk 200 ml toluolt, mely vizet és etanolt is tartalmaz. Közben a toluolt egyenletesen pótoljuk. A visszamaradó sűrű géles anyaghoz 160 ml vizet és 10 g nátriumhidroxidot adagolunk, a reakcióelegyet felforraljuk. majd 40 C -on a szerves fázist elkülönítjük. A terméket a toluolos oldatból nyerjük ki és etanolban oldott hidrogén-kloriddal klórhidrátot képezünk. A termék 63,6 g gyógvszerkészítes céljára alkalmas 3(2,2-difenilctil-)-5-(2-piperidinoetil)-l,2,4-oxadiazol sósavsó. Op.: 192-193 C . A tennék 2%,-os vizes oldata átlátszó.42.4 g of 3.3-diphenylpropionamide amidoxime and 10 g of potassium hydroxide are mixed in 280 ml of toluene and 65 g of ethyl 3-piperidinopropionic acid are added. The reaction mixture is heated to give a dilute slurry with little to no solution at 45-47 ° C and a homogeneous solution at 60-63 ° C. At a temperature of 70 to -72 ° C, the reaction mixture precipitated in a gelatinous consistency. and the distillation begins. After about 1 hour, 200 ml of toluene containing water and ethanol were distilled off from the reaction mixture. Meanwhile, the toluene is replaced evenly. Water (160 mL) and sodium hydroxide (10 g) were added to the resulting dense gel, and the reaction mixture was heated to reflux. then the organic phase was separated at 40 ° C. The product is recovered from a toluene solution and the hydrochloride is dissolved in ethanol to form the hydrochloride. The product is prepared as 63.6 g of the hydrochloride salt of 3- (2,2-diphenyl-ethyl) -5- (2-piperidinoethyl) -1,2,4-oxadiazole. M.p. 192-193 ° C. A 2% aqueous solution of the product is clear.

Claims

Patent claims

A process for the preparation of 3- (2,2-diphenylethyl) -5- (2-piperidinoethyl) -1,2,4-oxadiazole (prenoxdiazine) and its salts, 3.3-diphenylpropionyl amidoxime and 3-piperidinopropionic acid. by reacting an alkyl ester in the presence of a basic substance with a salt of the resulting base, characterized in that the amidoxime of formula I is reacted with an alkali hydroxide and an ester of formula 11 wherein R is methyl or ethyl in the presence of a nonpolar solvent. the prenoxdiazine base is converted into its salt, if appropriate, without isolation or after reaction with an organic or inorganic acid. (October 31, 1979)

2. A process according to claim 1 wherein the solvent is benzene, toluene or xylene and the reaction is carried out at a temperature of 70-140 ° C. (October 31, 1979)

3. A method of carrying out the method of claim 1. characterized in that the reaction is carried out using ethyl 3-piperidinopropionic acid as the compound of formula II and potassium hydroxide as the basic substance, toluene being used as the solvent and the reaction is carried out at 110 ° C. (October 31, 1979)

4. A process according to any one of claims 1 to 6, wherein the prenoxdiazine base is isolated from the reaction mixture and then reacted with maleic acid in the presence of ethyl alcohol to form the hydrogen maleate salt or 2- (4'-hydroxybenzoyl) benzoic acid 2- (4'-hydroxybenzoyl) to convert benzoate to salt (October 31, 1979)

The process of claim 1 for the preparation of 3-2,2-diphenylethyl) -5- (2-piperidinoethyl) -1,2,4-oxadiazole hydrochloride salt with 3,3-diphenylpropionyl amidoxime and 3-pi177183 peridino. by reacting an alkyl propionic acid alkyl ester in the presence of a basic material, characterized in that the amidoxime of formula I is reacted with an alkali hydroxide and an ester of formula II wherein R is methyl or ethyl in the presence of an apolar solvent in a non-alcoholic manner. remove by distillation. (December 21, 1977)

6. The process according to claim 5, wherein the solvent is benzene, toluene or 10 xylene and the reaction is carried out at a temperature of 70 to 140 ° C. (December 21, 1977)

7. The process according to claim 1, wherein the compound of formula II is ethyl 3-piperidinopropionic acid and the basic substance is potassium hydroxide, the solvent is toluene and the reaction is carried out at 110 ° C. (December 21, 1977)

8. Figures 5-7. A process according to any one of claims 1 to 3, wherein the prenoxdiazine base is converted into the hydrochloride salt without isolation from the reaction mixture by reaction with hydrochloric acid dissolved in ethyl alcohol. (December 21, 1977)

Sheet I with formula