FR2889189A1 - Composes derives d'hydantoine et leur utilistion en tant qu'antagonistes de mchr-1 - Google Patents

Composes derives d'hydantoine et leur utilistion en tant qu'antagonistes de mchr-1 Download PDF

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Abstract

La présente invention concerne les composés de formule générale (I) suivante : dans laquelle :. Ar<1>, L<1>, R<1>, R<2>, R<3>, R<4> R<5>, R<6>, L<2>, Q, et n sont tels que définis dans les revendications,ainsi que leur procédé de préparation.L'invention concerne également l'utilisation des composés de formule (I)en tant que médicament, et plus particulièrement pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'obésité et des maladies associées, d'un médicament coupe-faim et/ou d'un médicament entraînant une perte de poids, d'un médicament destiné au traitement de la dépression et/ou de l'anxiété, et plus généralement d'un médicament destiné au traitement d'une maladie associée aux récepteurs MCH (mélanine concentrating hormone).

Description

La présente invention concerne de nouveaux composés dérivés
d'hydantoïne (ou 2,4-dioxo-imidazolidine), leur procédé de fabrication et leur utilisation thérapeutique pour le traitement et la prévention de maladies associées aux récepteurs MCHR (melanin-concentrating hormone receptor) telles que l'obésité
ART ANTERIEUR
La melanin-concentrating hormone (MCH) est un neuropeptide cyclique constitué de 19 acides aminés, dont la séquence est très conservée chez les vertébrés. MCH est produite principalement dans le système nerveux central, au niveau de l'hypothalamus et de la zona incerta (Bittencourt, J. C. et al., J. Comp. Neurol. 319, 218-245 (1992)). MCH pourrait être impliquée dans une grande variété de processus physiologiques comme l'appétit, la mémoire, la modulation des fonctions reproductives, le stress, l'anxiété (Knigge, K. M. et al., Peptides 17, 1063-1073 (1996); Hervieu, G., Expert Opin. Ther. Targets 7, 495-511 (2003)). MCH est le ligand naturel d'un récepteur couplé à une protéine G (RCPG), appelé SLC1 ou GPR24, dont la séquence de 353 acides aminés présente une forte homologie avec celle des récepteurs de la somatostatine (Chambers, J. et al., Nature 400, 261-265 (1999), Saito, Y. et al., Nature 400, 265-265 (1999), Shimomura, Y. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun 261, 622-626 (1999)). Ce récepteur est désormais dénommé récepteur 1 de la melaninconcentrating hormone (MCHR-1). II a été précédemment montré que, dans des cellules transfectées avec MCHR-1, MCH augmente les concentrations intracellulaires de Cal+ concentration, inhibe la production d'AMP cyclique induite par la forskoline, favorise la production de phosphate inositol et active les cascades impliquant la MAP kinase. MCHR-1 est exprimé de façon abondante dans la plupart des régions du cerveau et à un moindre niveau dans certains organes périphériques. Un second récepteur de la melanin-concentrating hormone (MCHR-2) a pu être identifié. MCHR-2 est largement exprimé au niveau du cerveau en particulier au niveau de l'hippocampe et de l'hypothalamus ventral (An, S. et al., Proc. Nat/. Acad. Sci. 98, 7576-7581 (2001) ; Sailer, A. et al., Proc. Nat/. Acad. Sci. 98, 7564-7569 (2001) ; Wang S. et al., J. Biol. Chem. 276, 3466434670 (2001)).
L'implication de MCH dans la régulation de la prise alimentaire et le maintien de l'équilibre énergétique chez les mammifères a été clairement démontrée par plusieurs équipes scientifiques: Les niveaux d'expression des ARNm de MCH sont augmentés chez des animaux à jeun ou génétiquement obèses comme les rats fa/fa, les souris db/db et ob/ob (Qu, D. et al., Nature 380, 243-247 (1996)); L'administration intracérébroventriculaire de MCH stimule la prise alimentaire chez le rat et la souris, et antagonise les effets de l'alphamelanocyte-stimulating hormone (a-MSH) (Rossi, M. et al., Endocrinology 138, 351-355 (1997)); Des infusions chroniques de MCH provoquent une hyperphagie et une obésité chez la souris et le rat (Ito, M. et al., Am. J. Physiol. 284, E940-E945 (2003); Della-Zuana, O. et al., lnt. J. Obes. Relat. Metabo. Disord. 26, 1289- 1295 (2002)); Les souris déficientes en MCH (Pmch-l-) sont amaigries car hippophagiques et présentent une activité métabolique accrue (Shimada, M. et al., Nature. 396, 670-674 (1998)); L'ablation du gene MCH gène chez des souris ob/ob augmente l'activité métabolique et locomotrice entraînant une réduction de l'obésité (Segallieberman, G. et al., Proc. Nat/. Acad. Sci. 100, 10085-10090 (2003)) ; Les souris transgéniques surexprimant MCH sont obèses et résistante à insuline (Ludwig, D. S. et al., J. Clin. lnvest. 107, 379-386 (2001)) Plusieurs études tendent à prouver que les récepteurs MCHR-1 sont physiologiquement responsables des effets de MCH sur le maintien de l'équilibre énergétique (Kowalski, T.J., McBriar, M.D., Expert Opin. lnvestig. Drugs 13, 1113-1122 (2004)) : les souris déficientes en MCHR-1 (Mch1r-/) sont amaigries, hyperactives, et possèdent moins de masse graisseuse; leurs taux d'insuline et de leptine sont plus faibles que chez des souris sauvages (Marsh, D. J.et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 99, 3240-3245 (2002); Chen, Y. et É 2889189 - 3 al., Endocrinology 143, 2469-2477 (2002)); l'administration d'antagonistes des récepteurs MCHR-1 chez le rongeur provoque une hypophagie, une perte de poids et une réduction de la prise alimentaire (Borowsky, B. et al., Nat. Med. 8, 825-830 (2002) ; Takekawa, S. et al., Eur. J. Pharmacol. 438, 129(2002) ; Kowalski, T. J. et al., Eur. J. Pharmacol. 497, 41-47 (2004) ; Mashiko, S. et al, Endocrinology 146, 3080-3086 (2005)).
Par ailleurs, plusieurs études tendent à prouver que les récepteurs MCHR1 pourrait jouer un rôle dans le traitement de la dépression et de l'anxiété : Certains antagonistes des récepteurs MCHR-1, évalués chez le rongeur dans des modèles comportementaux de dépression et d'anxiété, présentent des effets similaires aux effets observés avec des antidépresseurs et des anxiolytiques utilisés en thérapeutique chez l'homme (Borowsky, B. et al., Nat. Med. 8, 825-830 (2002) ; Chaki, S. et al., J. Pharm. Exp. Ther. 313, 831-839 (2005)).
Ainsi, la recherche de composés capables de spécifiquement antagoniser les récepteurs MCHR-1 devrait permettre de développer des médicaments non seulement pour le traitement et/ou la prévention de l'obésité chez l'homme mais aussi pour le traitement et/ou la prévention de la dépression et/ou de l'anxiété chez l'homme.
DESCRIPTION DE L'INVENTION
L'objet de la présente invention concerne des composés de formule générale (I) suivante: Lz LAr2 Q dans laquelle: É Art représente un groupement aryle ou hétéroaryle ou cycloalkyle ou L1-N' N Arl R R2 (1) - 4 hétérocyclique éventuellement substitué par un à cinq groupements choisis parmi: un atome d'halogène, un radical (Ci-C6)alkyle, hydroxy, hydroxy(C1-C6)alkyle, (Ci-C6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(C1-C3)alkyle, aryle, aryl(CI- C6)alkyle, aryle-O-, aryle-S-, aryle-CO-, cycloalkyle, cycloalkyl(C1-C6)alkyle, cyano, (C,-C6)haloalkyle, (Ci-C6)haloalkoxy, (CH2)nNR3R4, -(CH2)nCOR3, - (CH2)nCO2R3, -(CH2)nNR4SO2R3, -(CH2)nC(0) NR3R4, hétéroaryle, hétéroaryle-O-, hétéroaryle-S-, hétéroaryle-CO-, hétéroaryl(C1-C6)alkyle et hétérocyclique; pour lesquels les radicaux cycloalkyle, aryle, hétéroaryle et hétérocyclique peuvent être éventuellement substitués par un à trois groupements choisis parmi: un atome d'halogène, un radical (CI-C6)alkyle, hydroxy, hydroxy(C1-C6)alkyle, (Ci-C6)alkoxy, (C1-C6)alkoxy(C1-C3)alkyle, (C1-C6)haloalkyle, (Ci-C6) haloalkoxy, cyano, -(CH2)nNR3R4, -(CH2)nCOR3, -(CH2)nCO2R3, - (CH2) nNR4SO2R3, -(CH2)nC(0)NR3R4; É LI représente une simple liaison ou un groupement (C1-C6)alkylène, (C2-C6)alkylènoxy, (C1-C6)alkoxy(C2-C3) alkylène, (C2-C6)alkylidène, (C2-C6)alkylidènoxy; É R' et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical (Ci-C6) alkyle; R' ou R2 peuvent former avec Ar2 ou L et le cycle hydantoine auquel il est lié, un hétérocycle de 5 à 7 atomes. R' ou R2 représente également un groupement (C1-C6)alkylène lorsque R' ou R2 est lié à Are ou L. É L représente une simple liaison ou un groupement (C1-C6)alkylène, (C2-C6)alkylènoxy, (C2-C6)alkylidène; ÉAr2 représente un groupement aryle ou hétéroaryle ou hétérocyclique éventuellement substitués par un à quatre groupements choisis parmi: - 5 un atome d'halogène, un radical (CIC6)alkyle, hydroxy, hydroxy(C1-C6)alkyle (C,-C6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(CIC3)alkyle, (Ci-C6)haloalkyle, (CIC6)haloalkoxy, cyano; É L2 représente une simple liaison ou un groupement (CI-C6)alkylène, (C2-C6)alkylènoxy, (C1-C6)alkylènoxy(C1-C3)alkylène, -NR3CO-(Ci-C6)alkylène, -CONR3-(Ci-C6) alkylène, (C2-C6)alkylidène; É Q représente un groupement basique ou un groupement représenté par 10 NR5R6 pour lequel - R5 et R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (CI-C6) alkyle, hydroxy(C1-C6)alkyle, (CI-C6)alkoxy(C1-C3)alkyle, NR3R4(C2-C6) alkyle, cycloalkyle, aryle, aryl(CI-C6)alkyle, hétéroaryle, hétéroaryl(CIC6)alkyle; pour lesquels les radicaux cycloalkyle, aryle et hétéroaryle peuvent être éventuellement substitués par un à trois groupements choisis parmi: un atome d'halogène, un radical (C1-C6)alkyle, hydroxy, hydroxy(C1C6)alkyle, (C1-C6)alkoxy, (CI-C6)alkoxy(CI-C3)alkyle, (CI-C6)haloalkyle, (CI-C6)haloalkoxy, cyano, -(CH2) NR3R4, -(CH2)nCOR3, -(CH2)nCO2R3, - (CH2) NR4SO2R3, -(CH2)nC(0)NR3R4; - R5 et R6 peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté tel que azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, homopipéridinyle, morpholinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, N-(C1-C6)alkylpipérazinyle, N-(C1-C6) alkylhomopipérazinyle, N-(C1-C6)alkylcarbonylpipérazinyle, N-(CI-C6) alkylcarbonylhomopipérazinyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux (Ci-C6)alkyle, hydroxy, hydroxy(CI-C6)alkyle, (CI-C6) alkoxy, (CI-C6)alkoxy(CI-C3)alkyle R5 et/ou R6 peuvent former avec L2 et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté mono ou polycyclique, saturé ou insaturé, tel que pyrrolidine, pipéridine, homopipéridine, pipérazine, homopipérazine éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux - 6 (C1-C6)alkyle, hydroxy, hydroxy(C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkoxy, (CI- C6)alkoxy(CI-C3)alkyle É R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou un radical (C1-C6) alkyle; É n est un nombre entier compris entre 0 et 4.
La présente invention comprend également les sels des composés de formule (I), pharmaceutiquement acceptables, solvates et hydrates, isomères optiques et géométriques ou leurs mélanges. Ces sels peuvent être obtenus avec des acides minéraux ou organiques non toxiques et acceptables en thérapeutiques.
La présente invention comprend également les pro-drogues des composés de formule (I).
La présente invention concerne également les composés de formule (I) pour leur utilisation en tant que substance pharmacologiquement active, en particulier pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'obésité et des maladies associées, d'un médicament coupe-faim et/ou d'un médicament entraînant une perte de poids, d'un médicament destiné au traitement de la dépression et/ou de l'anxiété, et plus généralement d'un médicament destiné au traitement d'une maladie associée aux récepteurs MCH (mélanine concentrating hormone).
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
Selon la présente invention, les termes utilisés pour décrire les composés de formule (I) peuvent être définis de la façon suivante: Le terme alkyle désigne un radical monovalent hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié, composé de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence composé de 1 à 8 atomes de carbone. Les groupements alkyles de petites tailles c'est-à-dire les groupements alkyles composés de 1 à 4 atomes de carbone sont préférés. Quand un nombre apparaît en indice après le symbole C , l'indice définit exactement le nombre d'atomes de carbone contenu dans le groupement alkyle. Par exemple, le terme (Ci-C6)alkyle désigne un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, comme un groupement méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle, npentyle, etc. Quand le terme alkyl est utilisé comme préfixe en association avec un second groupement, comme dans arylalkyle , hydroxyalkyle , cycloalkylalkyle , le second groupement est alors relié au reste de la molécule par un radical alkyle. Par exemple, le terme hydroxy(C1-C6)alkyle désigne groupe hydroxyle relié au reste de la molécule par un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone; le terme aryl(C1-C6)alkyle désigne radical aryle relié au reste de la molécule par un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. Le terme aryl(CI-C6)alkyle désigne en particulier le radical benzyle, phényléthyle, phénylpropyle, etc. Le terme cycloalkyle désigne un groupement alkyle de 3 à 10 atomes de carbone formant un système monocyclique saturé. On peut notamment citer à titre d'exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, norbornyle. Le terme (C3-C8)cycloalkyle désigne un radical cycloalkyle comprenant de 3 à 8 atomes de carbone.
Le terme aryle désigne des systèmes hydrocarbonés aromatiques mono- ou bi- cycliques, ayant de 6 à 14 atomes de carbone. On peut notamment citer le radical phényle, 1-naphtyle ou 2-naphtyle. Le terme aryle-O- désigne un radical aryle comme défini ci-dessus et relié au reste la molécule par l'intermédiaire d'une liaison -O- (éther). Le terme aryle-S- désigne un radical aryle comme défini ci-dessus et relié au reste la molécule par l'intermédiaire d'une liaison -S- (thioéther). Le terme aryle-CO- désigne un radical aryle comme défini ci-dessus et relié au reste la molécule par l'intermédiaire d'un groupe -CO-(carbonyle).
Le terme hétéroaryle désigne des systèmes hydrocarbonés aromatiques mono-, bi- ou tri-cycliques présentant sur le (ou les) cycle(s) au moins un hétéroatome, tel que notamment l'azote, le soufre ou l'oxygène. A titre d'exemple d < hétéroaryle monocyclique on peut notamment citer le groupe pyrrolyle, pyrazolyle, pyrazolinyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, furanyle thienyle, oxadiazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, triazinyle. A titre d'exemple d' hétéroaryle bicyclique on peut notamment citer le groupe indolyle, benzothiazolyle, benzodioxolyle, benzothienyle, quinolinyle, tetrahydroisoquinolinyle, isoquinolinyle, benzimidazolyle, benzopyranyle, indolizinyle, benzofuranyle, coumarinyle, benzopyranyle, cinnolinyle, quinoxalinyle, indazolyle, pyrrolopyridyle, furopyridinyle, dihydroisoindolyle, tétrahydroquinolinyle. A titre d'exemple d' hétéroaryle tricyclique on peut notamment citer le groupe carbazolyle, benzidolyle, phénanthrollinyle, acridinyle, phénanthridinyle, xanthényle.
Le terme hétérocyclique désigne des systèmes hydrocarbonés mono-, biou poly-cycliques, saturés ou partiellement saturé, présentant sur le (ou les) cycle(s) au moins un hétéroatome, tel que l'azote, le soufre ou l'oxygène. Ils peuvent être aromatiques ou non. Ils sont de préférence non aromatiques. A titre d'hétérocycle, on peut notamment citer le groupe pipéridine, pyranyle, dioxanyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, homopipérazinyle, homopipéridinyle, indoline, dihydrobenzofurane, benzo[1,3]dioxolanyle.
Le terme alkoxy désigne un radical alkyle tel que défini ci-dessus et relié au reste la molécule par l'intermédiaire d'une liaison -O- (éther). Un groupe alkoxyalkyle correspond à un radical alkyle interrompu par un atome d'oxygène. On peut notamment citer à titre d'exemple de radicaux alkoxy, les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, secbutoxy, tert-butoxy, etc. Par (CI-C6)alkoxy , on entend un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone relié au reste la molécule par l'intermédiaire d'une liaison -O- (éther). Le terme (CI-C6) alkoxy(C1-C3)alkyle désigne un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone relié par l'intermédiaire d'une liaison -O-(éther) à un radical alkyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone, lié au reste de la molécule.
Les termes N-alkylamino et N,N-dialkylamino désignent respectivement un et deux groupements alkyle tels que définis cidessus, reliés au reste de la molécule par un atome d'azote. Par N(CIC4)alkylamino , on entend un radical alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone relié au reste la molécule par un atome d'azote.
Les termes N-alkylaminocarbonyle et N,N-dialkylaminocarbonyle désignent respectivement des groupements N-alkylamino et N,Ndialkylamino tels que définis ci-dessus, reliés au reste de la molécule par un groupement carbonyle (-C(0)-). Par N-(CI-C4)alkylaminocarbonyle , on entend un radical N-alkylamino comprenant de 1 à 4 atomes de carbone relié au reste la molécule par un groupement carbonyle.
Le terme aminocarbonyle désigne un groupement amino (-NH2) relié 20 au reste de la molécule par un groupement carbonyle.
Le terme alkylène désigne un groupement divalent correspondant au radical alkyle tel que défini ci-dessus par enlèvement d'un atome d'hydrogène. Par (C,-C3)alkylène et (C2-C6)alkylène, on entend un radical alkylène comprenant de 1 à 3 et respectivement de 2 à 6 atomes de carbone.
Le terme alkylènoxy désigne un groupement divalent correspondant au radical alkylène tel que défini ci-dessus et relié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'une liaison -O- (éther). Par (C2-C6) alkylènoxy, on entend un radical alkylène comprenant de 2 à 6 atomes de carbone et relié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'une liaison -O- (éther).
Le terme alkylènoxyalkylène désigne un groupement divalent correspondant au radical alkylène tel que défini ci-dessus et relié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupement alkylènoxy comme défini ci-dessus.
Le terme alkylidène désigne un groupement divalent correspondant au radical alkylène tel que défini ci-dessus et comportant au moins une insaturation éthylénique. Par (C2-C6)alkylidène on entend un radical alkylidène comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
Le terme groupement basique désigne un radical organique accepteur d'hydrogène. Le terme groupement basique désigne également un groupement organique contenant un ou plusieurs centres basiques. A titre d'exemples de centres basiques, on citera notamment les groupements amino, imino, amidino, N-alkylamidines, N,N'-dialkylamidines, N-arylamidines, guanidino, aminoguanidino, N-alkylamino, N,N'-dialkylamino, N,N',N"trialkylamino, pyrrolinyle, pipéridyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyridyle.
Par halogène , on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou 20 d'iode.
Le terme haloalkyle désigne un radical alkyle comme défini ci-dessus, substitué par au moins un halogène. Par (C1-C6)haloalkyle , on entend un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, substitué par au moins un halogène. A titre d'exemple de groupement (C1-C6)haloalkyle , on peut notamment citer le radical trifluorométhyle.
Le terme haloalkoxy désigne un radical alkoxy comme défini ci-dessus, substitué par au moins un halogène. Par (C1-C6)haloalkoxy , on entend un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, substitué par au moins un halogène et relié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'une liaison O- (éther). A titre d'exemple de groupement ( CIC6) haloalkoxy , on peut notamment citer le radical trifluorométhoxy (-OCF3).
Par hétéroatome , on entend un atome choisi parmi O, N et S. Par sels pharmaceutiquement acceptables , on entend les sels d'addition qui peuvent s'obtenir par réaction de ces composés de formule (I) avec un acide minéral ou organique ou avec une base minérale ou organique, suivant une méthode connue en soi.
Parmi les sels formés par addition d'un acide, on citera les acétates (par exemple ceux préparés à partir d'acide acétique ou trihaloacétique comme l'acide trifluoroacétique), adipates, alginates, ascorbates, aspartates, benzoates, benzènesulfonates, bisulfates, borates, butyrates, citrates, camphorates, camphorsulfonates, cyclopentanepropionates, digluconates, dodécylsulfates, éthanesulfonates, fumarates, glucoheptanoates, glycérophosphates, hémisulfates, heptanoates, hexanoates, chlorhydrates (préparés à partir d'acide chlorhydrique), bromhydrates (préparés à partir d'acide bromhydrique), 2- hydroxyéthanesulfonates, lactates, maléates (préparés à partir d'acide maléique), méthanesulfonates (préparés à partir d'acide méthanesulfonique) , 2-naphthalènesulfonates, nicotinates, nitrates, oxalates, pectinates, persulfates, 3-phénylpropionates, phosphates, picrates, pivalates, propionates, salicylates, succinates, sulfates (par exemple ceux préparés à partir d'acide sulfurique), sulfonates, tartrates, thiocyanates, toluenesulfonates comme les tosylates, undecanoates.
Le terme "pro-drogue" représente un composé qui peut être, après administration, transformé soit par un processus chimique soit par une voie métabolique, pour donner un composé de formule (I), éventuellement sous la forme de sel, solvate et/ou hydrate. Par d'exemple, les esters susceptibles d'être hydrolysés dans l'organisme, peuvent constituer des pro-drogues de composés de formule (I) comprenant une fonction carboxylique. Les "pro-drogues" sont de façon préférentielle, administrées par voie orale.
- 12 - Selon la présente invention, les composés de formule (I) et leurs sels peuvent être sous une forme tautomère, obtenues après migration d'un ou plusieurs atomes d'hydrogène au sein de la molécule et par conséquent un réarrangement de certaines liaisons de la molécule. Les composés de formule (I) peuvent également exister sous la forme d'isomères trans et cis et/ou posséder un ou plusieurs centres asymétriques, et donc exister sous la forme d'énantiomères et de diastéréoisomères. Selon la présente invention, les composés de formule (I) peuvent également exister sous la forme d'un mélange d'isomères (un mélange d'isomères trans et cis, un mélange de diastéréoisomères, un mélange racémique d'énantiomères). Par défaut, lorsque la stéréochimie d'un composé (isomère trans ou cis, carbone asymétrique R ou S) n'est pas précisée, ce composé peut exister au sens de l'invention, sous toutes les formes d'isomères ou tous les mélanges d'au moins un de ses isomères. La préparation de composés sous la forme d'un unique stéréoisomère peut s'effectuer par exemple par synthèse asymétrique ou par séparation d'un mélange racémique d'énantiomères ou d'un mélange de diastéréoisomères. Cette séparation peut s'effectuer selon des techniques connues de l'homme du métier, telles que la chromatographie liquide, le dédoublement asymétrique, ou la cristallisation fractionnée. Par ailleurs, selon la présente invention, les composés de formule (I) peuvent également exister sous une forme hydratée.
Selon la présente invention, les composés de formule (I) peuvent être définis comme une combinaison de tous les groupements, substitués ou non, 25 tels que définis ci-avant.
Un aspect de l'invention concerne les composés de formule (I) dans laquelle L' représente une simple liaison, ou un groupement (C1-C6) alkylène. Préférentiellement L' représente une simple liaison.
Dans un autre aspect de l'invention, LI représente un groupement (C2-C6) alkylènoxy ou (Ci-C6)alkoxy(C2-C3)alkylène.
- 13 - Des composés préférés au sens de l'invention sont des composés de (I) dans laquelle R' et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical (Ci-C6)alkyle.
D'autres composés préférés au sens de la présente invention sont des composés de formule (I) dans laquelle L représente une simple liaison ou un groupement (C,-C6)alkylène.
D'autres composés préférés au sens de la présente invention sont des composés de formule (I) dans laquelle L2 représente une simple liaison ou un groupement (CI-C6)alkylène, (C2-C6)alkylènoxy.
De façon avantageuse dans les composés de formule (I) selon la présente invention, le groupement Ar' représente un groupement aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué par un à cinq groupements choisis parmi: un atome d'halogène, un radical (Ci-C6)alkyle, hydroxy, hydroxy(CIC6)alkyle, (C1-C6)alkoxy, (C1-C6)alkoxy(C1-C3)alkyle, aryle, aryl(C1-C6)alkyle, aryle-O-, aryle-S-, aryle-CO-, cycloalkyle, cycloalkyl(C1-C6)alkyle, cyano, (Ci-C6)haloalkyle, (CI-C6)haloalkoxy, hétéroaryle, hétéroaryle-O-, hétéroaryle-S-, hétéroaryle-CO-, hétéroaryl(CI-C6)alkyle; pour lesquels les radicaux cycloalkyle, aryle et hétéroaryle peuvent être éventuellement substitués par un à trois groupements choisis parmi: un atome d'halogène, un radical (Ci-C6)alkyle, (C1-C6)alkoxy (CI-25 C6)alkoxy(CI-C3)alkyle, (CI-C6)haloalkyle, (Ci-C6) haloalkoxy, cyano.
Plus particulièrement, dans les composés de formule (I), le groupement Ar' est un groupement aryle éventuellement substitué par un à cinq groupements tels que définis ci-dessus.
Le groupement aryle préféré de l'invention est le groupement phényle.
I-
- 14 - D'autres composés de formule (I) préférés sont ceux pour lesquels Ar' représente un groupement aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué par un à cinq groupements choisis parmi: un atome d'halogène, un radical (C1-C6)alkyle, hydroxy, hydroxy(C1-C6)alkyle, (CI-C6)alkoxy, (CI-C6)alkoxy(C1-C3)alkyle, cyano, (C1-C6)haloalkyle, (CIC6)haloalkoxy.
Un autre aspect de l'invention concerne les composés de formule (I) dans laquelle Ar2 représente un groupement phényle éventuellement substitués par 10 un à quatre groupements choisis parmi: un atome d'halogène, un radical (CI-C6)alkyle, hydroxy, hydroxy(C1-C6)alkyle (CI-C6)alkoxy, (CIC6)alkoxy(C1-C3)alkyle, (CI-C6)haloalkyle.
Dans un autre aspect, l'invention concerne les composés de formule (I) dans laquelle Q représente un groupement représenté par NR5R6 tel que défini dans la formule (I) ci-dessus.
Dans un aspect avantageux de l'invention, les groupements R5 et R6 présents dans les composés de formule (I) représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement (CI-C6)alkyle, NR3R4(C2-C6)alkyle, ou bien peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté tel que pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle, pipérazinyle, N-(CI-C6)alkylpiperazinyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux (C1-C6)alkyle, hydroxy, ou (CI-C6)alkoxy.
Un aspect très avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) dans laquelle: É L' représente une simple liaison É R' et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical (Ci-C6)alkyle; É L représente une simple liaison; - 15 - É L2 représente une simple liaison ou un groupement (C1-C6)alkylène, (C2-C6)alkylènoxy; É Ar' représente un groupement phényle éventuellement substitué par un à cinq groupements choisis parmi: un atome d'halogène, un radical (Ci-C6) alkyle, hydroxy, hydroxy(CIC6)alkyle, (Ci-C6)alkoxy, (C1-C6)alkoxy(CI-C3) alkyle, aryle, aryl(CIC6)alkyle, aryle-O-, aryle-S-, aryle-CO-, cycloalkyle, cycloalkyl(CI-C6)alkyle, cyano, (C1-C6)haloalkyle, (CI-C6) haloalkoxy, hétéroaryle, hétéroaryle-O-, hétéroaryle-S-, hétéroaryle-CO-, hétéroaryl(C1-C6)alkyle; pour lesquels les radicaux cycloalkyle, aryle et hétéroaryle peuvent être éventuellement substitués par un à trois groupements choisis parmi: un atome d'halogène, un radical (C1-C6)alkyle, (CI-C6)alkoxy (CIC6)alkoxy(C1-C3)alkyle, (C,-C6)haloalkyle, (C1-C6) haloalkoxy, cyano; É Ar-2 représente un groupement phényle éventuellement substitués par un à quatre groupements choisis parmi: un atome d'halogène, un radical (C1-C6)alkyle, hydroxy, hydroxy(C1-C6)alkyle, (Ci-C6)alkoxy, (C1-C6)alkoxy(C1-C3)alkyle, (CI-C6)haloalkyle, É Q représente un groupement représenté par NR5R6 tel que défini dans la formule (I) cidessus.
Selon un autre aspect, l'invention concerne des composés de formule (I) dans laquelle: L' représente une simple liaison; É R' et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical (C1-C6) alkyle; É L représente un groupement (CI-C6)alkylène; É L2 représente une simple liaison ou un groupement (C1-C6)alkylène, (C2-C6)alkylènoxy; É Ar' représente un groupement phényle éventuellement substitué par un à cinq groupements choisis parmi: un atome d'halogène, un radical (C1-C6)alkyle, hydroxy, hydroxy(CIC6)alkyl, (Ci-C6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(C1-C3)alkyle,aryle, aryl(C,-C6)alkyle, aryle-O-, aryle-S-, aryle-CO-, cycloalkyle, cycloalkyl(CI-C6)alkyle, cyano, (C1-C6)haloalkyle, (C1-C6)haloalkoxy, hétéroaryle, hétéroaryle-O-, hétéroaryle-S-, hétéroaryle-CO-, hétéroaryl(C1-C6)alkyle; pour lesquels les radicaux cycloalkyle, aryle et hétéroaryle peuvent être éventuellement substitués par un à trois groupements choisis parmi: un atome d'halogène, un radical (C1-C6)alkyle, (C,-C6)alkoxy (CIC6)alkoxy(C1-C3)alkyle, (CI-C6)haloalkyle, (C1-C6) haloalkoxy, cyano; É Are représente un groupement phényle éventuellement substitués par un à quatre groupements choisis parmi: un atome d'halogène, un radical (CI-C6)alkyle, hydroxy, hydroxy(CI- C6)alkyle (C1-C6)alkoxy, (C1-C6)alkoxy(C1-C3)alkyle, (C1-C6)haloalkyle, É Q représente un groupement représenté par NR5R6 tel que défini dans la formule (I) cidessus.
Parmi ces composés de formule (I) on préférera tout particulièrement ceux pour lesquels L représente une simple liaison, et L2 représente un groupement (C2-C6)alkylènoxy, ou L représente un groupement (CI-C6) alkylène, et L2 représente un groupement (CI-C6)alkylène.
Un autre aspect très avantageux de la présente invention concerne les composés de formule (I) dans laquelle: É L' représente un groupement (C2C6)alkylènoxy ou (CI-C6)alkoxy(C2- C3)alkylène; É R' et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical (C1-C6)alkyle; É L représente une simple liaison ou un groupement (Ci-C6)alkylène; É L2 représente une simple liaison ou un groupement (CI-C6)alkylène, (C2-C6) alkylènoxy; É Ar' représente un groupement phényl éventuellement substitué par un à cinq groupements choisis parmi: un atome d'halogène, un radical (C1-C6)alkyle, hydroxy, hydroxy(C1-C6)alkyle, (Ci-C6)alkoxy, (C1-C6)alkoxy(C1-C3)alkyle, cyano, (CI- C6)haloalkyle, (Ci-C6)haloalkoxy; É Ar-e représente un groupement phényle éventuellement substitués par un à quatre groupements choisis parmi: un atome d'halogène, un radical (C1C6)alkyle, hydroxy, hydroxy(CI- C6)alkyle, (CI-C6)alkoxy, (C1-C6) alkoxy(C1-C3)alkyle, (C1-C6)haloalkyle, É Q représente un groupement représenté par NR5R6 tel que défini dans la formule (I) ci-dessus.
Parmi ces composés de formule (I) on préférera tout particulièrement ceux pour lesquels L représente une simple liaison, et L2 représente un groupement (C2- C6)alkylènoxy, ou L représente un groupement (CI-C6) alkylène, et L2 représente un groupement (Ci-C6)alkylène.
Des exemples spécifiques de composés préférés au sens de l'invention sont notamment les composés tels que ceux illustrés dans le Tableau 1, plus spécifiquement les composés décrits dans les exemples Al à A7, Cl à C6, F2 à F7, G2 à G5 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates et hydrates.
-18-Tableau 1
Ex. Structure Nom Al 1-[3-Méthoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-éthoxy)-phényl]3-(4-phénoxy-phényl)-imidazolidine- 2,4-dione A2 3-(Biphényl-4-yl)-1-[3méthoxy-4-(2- pyrrol id in-1-yl-éthoxy)-phényl]-imidazolidine- o 2,4dione A3 1-[3-Méthoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-éthoxy)- phényl]-3-(3phénoxy-phényl)-im idazolidine- 2,4-dione A4 3 (4 Butoxy-phényl)-1-[3méthoxy-4-(2- " pyrrol id in-1 -yl-éthoxy)-phényl]-imidazolidine- 2,4dione A5 5 5 3-(4-Benzyl-phényl)-1-[3-méthoxy-4-(2- pyrrol idin-1-yléthoxy)-phényl]-imidazolidine- 2,4-dione A6 ----3-(9H-Fluoren-3-yl)-1-[3méthoxy-4-(2- pyrrol idin-1-yl-éthoxy)-phényl]-imidazolidine- 2,4-dione A7 1-[3-Méthoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-éthoxy)- 0 phényl]-3-(naphtalèn-2yl)-imidazolidine-2,4- dione A8 3-Benzyl 1 [3-méthoxy-4-(2-pyrrolidin-1yl 0 éthoxy)-phényl]-imidazolidine-2,4-dione A9 3-(4-Méthoxy-Benzyl-1-[3méthoxy 4 (2- " pyrrol id in-1 -yl-éthoxy)-phényl]-imidazolidine- Meo o 2,4-dione Al0 " ! 1-[3-Méthoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-éthoxy)- phényl]- 3 -phénéthyl-imidazolidine-2,4-dione A11 1-[3-Méthoxy-4-(2-pyrrolidin-1yl-éthoxy)- " phényl]-3-(2-phényl-cyclopropyl)- imidazolidine-2,4dione Al2 N 1-[3-Méthoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-éthoxy)-phényl]-3-phénylimidazolidine-2,4-dione A13 c' N \ 3-(4-Chloro-phényl)-1-[3-méthoxy-4-(2N N o pyrrolidin-1 -yl-éthoxy)-phényl]-imidazolidine- 2,4-dione A14 Me o 3-(4-Méthoxy-phényl)-1-[3-méthoxy-4-(2- N N o pyrrol id in-1 -y-éthoxy)-phényl]-imidazolidine- 2,4-dione A15 Br 3-(4-Bromo-phényl)-1[3-méthoxy-4-(2- N _N o pyrrolidin-1 -yl-éthoxy)-phényl]-imidazolidine- 2,4-dione A16 F --3-(4-Fluoro-phényl)-1-[3-méthoxy-4-(2- N o pyrrol id in-1 -yl-éthoxy)-phényl]-imidazolidine- 2,4-dione A17 N,N o 1-[3Méthoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-éthoxy)- phényl]-3-(4-méthyl-phényl)imidazolidine- 2,4-dione A18 F3CO 1-[3-Méthoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yléthoxy)- N _N o phényl]-3-(4-trifluorométhoxy-phényl)- imidazolidine-2,4dione A19 F3c 1-[3-Méthoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-éthoxy)- N N o phényl]3-(4-trifluorométhyl-phényl)- imidazolidine-2,4-dione A20 Nc 1-[3Méthoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-éthoxy)- N phényl]-3-(4-cyano-phényl)imidazolidine- 2,4-dione A21 3-[4-(4-chloro-phénoxy)-phényl]-1-[3- a N N o méthoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-éthoxy)- phényl]-imidazolidine-2,4- dione B1 N O o 1-[3-Méthoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-éthoxy)- phényl]5-méthyl-3-(4-phénoxy-phényl)- imidazolidine-2,4-dione B2 N N ,,NO 2-(4-Phénoxy-phényl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl- éthoxy)-9,9a-dihydroimidazo[1,5-a]indole- 1,3-dione Cl N -0 1 -[4-(2-Cycl opentyl am inoéthoxy)-3- H méthoxy-phényl]-3-(4-phénoxy-phényl)- imidazolidine-2,4dione C2 o NN oN/ 1-[4-(2-Diméthylamino-éthoxy)-3-méthoxy- phényl]3-(4-phénoxy-phényl)-imidazolidine- 2,4-dione C3 N N o 1-[4-(2Diéthylamino-éthoxy)-3-méthoxy- phényl]-3-(4-phénoxy-phényl)imidazolidine- 2,4-dione C4 N 1-[3-Méthoxy-4-(2-morpholin-4-yl-éthoxy)- phényl]-3-(4-phénoxy-phényl)-imidazolidine- 2,4-dione C5 5 1-{3Méthoxy-4-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)- N éthoxy]-phényl}-3-(4-phénoxyphényl)- imidazolidine-2,4-dione C6 X N 1-{4-[2-(4-Acétylpipérazin-1-yl)-éthoxy]-3- N N o Nii méthoxy-phényl}-3-(4-phénoxy-phényl)ô o imidazolidine-2,4-dione Dl 3-[2-(4-Méthoxy-phénoxy)-éthyl]-1-[3- N o méthoxY-4-(2 PYrrolidin-1-YI- éthox Y)- Me0 0 phényl]- imidazolidine2,4-dione El S N_ 1-[1-(2-Diméthylamino-éthyl)-1 H-indol-5-yl]-3-(4phénoxy-phényl)-imidazolidine-2,4- dione ô E2 0 0 0 vN ^ 1-[4-(1-Butylpipéridin-4-yloxy)-phényl]-3-(4- N%N phénoxy-phényl)-imidazolidine-2, 4-dione o E3 3-(Biphényl-4-yl)-1-[4-(1-butyl-pipéridin-4- NxN oN/ yloxy)-phényl]-imidazolidine-2,4-dione o E4 NXN N 1 -{2,2-( 1 Méthyl pipéridin-4-yl)- benzo[1,3]dioxol-5-yl}-3-(4-phénoxy-phényl)imidazolidine-2,4-dione E5 5 o X N 3-(Biphényl-4-yl)-1-{2,2-(1-méthylpipéridin- X 4-YI)-benzo[1,3]dioxol-5-YI}-imidazolidine- N N 2,4-dione 0 J o -21 - F1 0 3-(4-Phénoxy-phényl)-1-[2-(4-pyrrol id in-1 -ylméthylphényl)-éthyl]-imidazolidine-2,4- dione F2 3-(Biphényl-4-yl)-1-[2-(4pyrrolidin-1- o ylméthyl-phényl)-éthyl]-imidazolidine-2,4- dione F3 0 3(4-Benzyl-phényl)-1-[2-(4-pyrrolidin-1-ylméthyl-phényl)-éthyl]imidazolidine-2,4- dione F4 ege 3-(9H-Fluoren-3-yl)-1-[2-(4-pyrrolidin-1 ylméthyl-phényl)-éthyl]-imidazolidine-2,4- dione F5 c' 3-(4'-Chlorobiphényl-4-yl)-1-[2-(4-pyrrolidin- 1-ylméthyl-phényl)-éthyl]imidazolidine-2,4- o dione F6 '" 3-(4'-Méthoxy-biphényl-4-yl)-1-[2-(4- pyrrolidin-1-ylméthyl-phényl)-éthyl]- " imidazolidine-2,4-dione o F7 F 3-(4'-Fluoro-biphényl-4-yl)-1-[2-(4-pyrrolidin- 1-ylméthyl-phényl)éthyl]-imidazolidine-2,4- dione o F8 F3CO 1-[2-(4-Pyrrolidin-1-ylméthylphényl)-éthyl]- 3-(4'-trifluorométhoxy-biphényl-4-yl)- imidazolidine-2, 4-dione o F9 3 1-[2-(4-pyrrolidin-1-ylméthyl-phényl)-éthyl]- 3-(4'trifluorométhyl-biphényl-4-yl)- imidazolidine-2,4-dione o F10 3-(3'Cyano-biphényl-4-yl)-1-[2-(4-pyrrolidin-
NC
" 1-ylméthyl-phényl)-éthyl]-imidazolidine-2,4- dione o F11 Me 3-(4'Méthyl-biphényl-4-yl)-1-[2-(4-pyrrolidin- 1-ylméthyl-phényl)-éthyl]imidazolidine-2,4- o dione 2889189 - F12 F 3-(2',4'-Difluoro-biphényl-4yl)-1-[2-(4- F pyrrolidin-1-ylméthyl-phényl)-éthyl]- o imidazolidine-2,4dione F13 Ni NÎN N 3-(4-Pyridin-3-yl-phényl)-1-[2-(4-pyrrolidin-1- o ylméthyl-phényl)-éthyl]-imidazolidine-2,4- dione G1 3-(4-Phénoxyphényl)-1-(4-pyrrolidin-1- N ylméthyl-benzyl)-imidazolidine-2,4-dione G2 3-(Biphényl-4-yl)-1-(4-pyrrolidin-1-ylméthyl- N N benzyl)imidazolidine-2,4-dione o G3 C1 3-(4'-Chloro-biphényl-4-yl)-1-(4pyrrolidin-1- \ N N ylméthyl-benzyl)-imidazolidine-2,4-dione o G4 MeO 3-(4'-Méthoxy-biphényl-4-yl)-1-(4-pyrrolidin- N N 1-ylméthyl-benzyl)imidazolidine-2,4-dione o G5 F 3 (4'-Fluoro biphényl-4 yl)-1-(4pyrrolidin 1- N N ylméthyl-benzyl)-imidazolidine-2,4-dione o G6 F3" 1(4-pyrrolidin-1-ylméthyl-benzyl)-3-(4'- trifiuorométhoxy-biphényl-4-yl)-j N imidazolidine-2,4-dione o G7 Me 3-(4'-Méthyl-biphényl-4-yl)-1-(4pyrrolidin-1- II ylméthyl-benzyl)-im idazolidine-2,4-dionel o /) G8 3(3'-Cyano-biphényl-4-yl)-1-(4-pyrrolidin-1- NC X ^ ylméthyl-benzyl)imidazolidine-2,4-dione N N o G9 F3 1-(4-pyrrolidin-1-ylméthyl-benzyl)3-(4'- trifluorométhyl-biphényl-4-yl)-imidazolidine- " N 2,4-dione 2889189 -23 - G10 II 3-[4-(2,3-Dihydro-benzofur-5-yl)-phényl]-1- N N (4-pyrrolidin-1-ylméthyl-benzyl)- o imidazolidine-2,4-dione G11 II 3-(4Naphthalen-1-yl-phényl)-1-(4-pyrrolidin- o 1-ylméthyl-benzyl)imidazolidine-2,4-dione G12 N 3-(4'-Diméthylamino-biphényl-4-yl)-1-(4- o pyrrolidin-1-ylméthyl-benzyl)-imidazolidine- N.N N 2,4-dione o G13 o 3-(4'-Méthoxyméthyl-biphényl-4-yl)-1-(4- pyrrolidin-1-ylméthyl-benzyl)imidazolidine- N N 2,4-dione o G14 4'-[2,5-Dioxo-3-(4-pyrrolidin-1ylméthyl- ) benzyl)-imidazolidin-1-yl]-biphényl-4- o carboxamide méthylique H1 o N 3-(2-Phénoxy-éthyl)-1-[2 (4-pyrrolidin-1- FN ylméthyl-phényl)-éthyl]-imidazolidine-2,4- 0 dione H2 o N 3-(2Benzyloxy-éthyl)-1-[2-(4-pyrrolidin-1- N N ylméthyl-phényl)-éthyl]imidazolidine-2,4- dione 11 NNN Nv 3-( 1 Benzyl-pipéridin 4 yl) 1[2 (4 pyrrolidin- 0 1-ylméthyl-phényl)-éthyl]-imidazolidine-2,4- dione La présente invention concerne également différentes voies de synthèses, qui sont illustrées dans les schémas 1 à 7 et dans les exemples ci-après. Les composés de départ peuvent être obtenus dans le commerce ou synthétisés selon des procédés habituels. Il est entendu que la présente demande n'est pas limitée à une voie de synthèse particulière, et s'étend à d'autres procédés permettant la production des composés indiqués. Dans tous les schémas présentés ci-dessous, les groupements Art, L', RI, R2, L, Ar2, L2 et Q sont tels que définis précédemment dans la formule (I). Les groupements - 24 - R, Ar et X représentent respectivement un radical alkyle, aryle et un groupement nucléophuge comme un atome de chlore, de brome, un groupe mésylate, tosylate ou triflate.
Les abréviations utilisées sont rappelées en introduction de la partie 5 expérimentale.
De manière générale, la présente invention concerne un procédé de synthèse des composés de formule (I) telle que définie précédemment, qui consiste à faire réagir un composé de formule (3) : 7L N ArzLz\Q HO2C R2 3 dans laquelle Ar', Ar2, L', L2, L, Q, R' et R2 sont tels que définis précédemment, en présence d'une quantité catalytique d'acide, dans un solvant organique ou 15 aqueux, ou bien, à faire réagir un composé de formule (5) : /L N Ar2/L Q kRl RO2C R2 _5 dans laquelle Ar', Ar2, L', L2, L, Q, R, R' et R2 sont tels que définis précédemment, en présence d'une base, dans un solvant organique, pour conduire par cyclisation intramoléculaire à un composé de formule (I) telle que définie précédemment.
Les composés de formule (3) ou (5) peuvent être préparés à partir de 5 composés connus, ou selon des réactions connues, et plus particulièrement selon les schémas suivants.
Un isocyanate 1 convenablement choisi peut être ajouté dans l'eau à un acide a-aminé fonctionnalisé 2, en présence d'une base (comme NaOH, KOH, K2CO3, KHCO3, Na2CO3 ou NaHCO3), pour conduire après acidification à l'urée 3. Ce composé intermédiaire 3 peut alors être traité dans un solvant organique ou aqueux en présence d'une quantité catalytique d'acide (comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide méthanesulfonique ou l'acide toluènesulfonique) et formé le composé de formule (I) correspondant. Le composé 3 peut également conduire au composé de formule (I) en utilisant un agent de couplage type DCC ou EDCI en présence d'un agent d'activation type HOBt et d'une base non nucléophile comme la TEA ou la DIEA, dans un solvant organique tel que DMF, THF ou DCM (Espada, M. et al., Farmaco 45, 1237-1243 (1990)).
Schéma 1 /L 2L.Q + HN Ar R1 HO2C R2 2 L2 7L1)'''N/L\Ar2 Q Arp H HO2C R2 3 o L1 C Ar' Art L2 L\ /Li-N N Ar2
RI
L1 N NI Ar' L2 Les composés de formule (I) peuvent également être préparés selon les réactions décrites dans le schéma 2. La réaction d'un composé ester a-aminé 4 correctement fonctionnalisé avec un isocyanate t dans un solvant organique comme THF, DCM ou DMF en présence d'une base (par exemple TEA, K2CO3, KOH), conduit intermédiairement à la formation du composé urée qui, après cyclisation intramoléculaire fournit le composé de formule (I) correspondant (Park, K.-H. et al., J. Org. Chem. 63, 113-117 (1998).
Schéma 2 o Ar'L'\ C N/ + 1 L2 HN/LAr2 \Q Ar2 L1 R1 RO2C R2 4 L2 N/ Are/ Q R' RO2C R2 5 Les composés de formule (I) peuvent également être préparés selon le schéma 3 par réaction d'un composé ester a-aminé 4 correctement fonctionnalisé avec une amine 6. L'amine 6, en présence d'un réactif donneur de carbonyle comme le trisphosgène, le CDI ou le système (Boc2) O/DMAP et d'un composé ester a-aminé 4 correctement fonctionnalisé conduit à la formation du composé urée 5 (Cotarca, L. et al., Synthesis 5, 553-576 (1996); Knôlker, H.-J. et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 34, 2497-2500 (1995)). Cette réaction est avantageusement réalisée dans un solvant organique, typiquement aprotique comme THF ou DCM. Le composé 5, en présence d'une base (par exemple TEA, K2CO3, KOH) peut se cycliser intramoléculairement pour fournir le composé de formule (I) correspondant.
Schéma 3
L L2
\Ar2 /\ Q Arl H k RO2C R2 5 L2 Arp/ L'\NH2 + HN/L\Ar2/ Q 6 RO2C 4 R' (1) Les composés bromoaryl-hydantoïne de formule (la) peuvent également être préparés selon les réactions décrites dans le schéma 4 à partir du 4bromophényl isocyanate. La réaction de ce dernier avec un composé ester aaminé 4 correctement fonctionnalisé, dans un solvant organique comme THF, DCM ou DMF en présence d'une base (par exemple TEA, K2CO3, KOH), conduit intermédiairement à la formation du composé urée 7 qui, après cyclisation intramoléculaire fournit le composé de formule (la) correspondant. Les composés bromoaryl-hydantoïne (la) peuvent alors être transformés en dérivés biaryl (lb) par réaction avec un acide boronique d'aryle (ArB(OH) 2) en présence d'un catalyseur au palladium (comme Pd(PPh3)4) et d'une base (comme K2CO3 ou Na2CO3). Cette réaction est avantageusement réalisée dans un solvant organique, typiquement aprotique comme Toluene, DMF ou DME, selon les conditions classiquement suivies pour les couplages de type Suzuki (Miyaura, N. et al., Synth Comm. 111, 513-519 (1981)).
Schéma 4 L2 NCO + HN/LArz \Q RO2C 4 L2 N 7 L., ,. Ar2 H R' RO2C R2 7 L2 L. ,,/ Ar2 \O R1
N
N
Les composés de formule (Ic) peuvent également être préparés selon les réactions décrites dans le schéma 5 à partir d'un isocyanate 1 convenablement choisi et d'un ester a-aminé fonctionnalisé 8. Le composé 9, obtenu à partir de l'isocyanate 1 et du composé ester a-aminé 8 selon le schéma réactionnel décrit dans le schéma 2, peut être transformé en composé 10, dans un solvant organique comme THF, DCM ou DMF en présence d'un acide (par exemple l'acide trifluoroacétique, l'acide acétique, l'acide ptoluènesulfonique). Une réaction d'amination réductrice entre un composé 10 et une amine HNR5R6 conduit aux composés de formule (Ic) correspondants. Cette réaction est avantageusement réalisée dans un solvant organique, typiquement aprotique comme DCM ou DCE, en présence de tamis moléculaire ou d'un agent desséchant (par exemple Na2SO4 ou MgSO4), et d'un agent de réduction tel que NaBH4, NaBH3CN ou NaBH(OAc)3. La réaction de réduction peut également être menée sous atmosphère d'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique tel que le nickel de Raney, l'oxyde de platine (PtO2) ou du palladium sur charbon.
Schéma 5 O OEt L1\ ,C' L\ /0 OEt Ar' N + HN Ar Art R1 RO2C O L O CHO ^I, Ar2 R5 Ar20/ N, R6 R1 L1 Ar1 R1 R2 10 L1 Art Les composés de formule (Id) peuvent être préparés selon les réactions décrites dans le schéma 6 à partir d'un composé 12. Ce dernier est obtenu à partir d'un isocyanate 1 et du composé ester a-aminé 11 selon le schéma réactionnel décrit dans le schéma 2. Une réaction de substitution nucléophile entre un composé 12 et une amine HNR5R6 conduit aux composés de formule (Id) correspondants. Cette réaction est avantageusement réalisée dans un solvant organique, typiquement aprotique comme DMF, ACN ou DMSO, en présence d'une base (par exemple TEA, K2CO3, KOH, NaH).
Schéma 6 L1 %C Art L2 + HN/L\ X Ar R1 RO2C R2 11 \Ar2 X o L L2 L1 Art O L2 /L\ 2,N,R5 L1 NN Ar Art + R1 R6 O R2 Les composés de formule (Id) peuvent également être préparés selon les réactions décrites dans le schéma 7 à partir d'un composé 14. Ce dernier est obtenu à partir d'un isocyanate 1 et du composé ester a-aminé 13 selon le schéma réactionnel décrit dans le schéma 2. Une réaction de substitution nucléophile entre un composé 14 et le composé 15 conduit aux composés de formule (Id) correspondants. Cette réaction est avantageusement réalisée dans un solvant organique, typiquement aprotique comme DMF, ACN ou DMSO, en présence d'une base (par exemple TEA, K2CO3, KOH, NaH).
Schéma 7
L
Art / 1 \ C N + 1 L\Ar2 L2 R5 X/ N o RO2C R2 13 L' Ar1 lit R1 R2 14 Art Les composés selon l'invention ont montré des propriétés en tant qu'antagonistes des récepteurs de la melanin-concentrating hormorne (MCHR) , de préférence le sous-type I (MCHR-1). Ils présentent généralement une IC50, telle que déterminée ci-dessous, préférentiellement inférieure ou égale à 500 nM, avantageusement inférieure ou égale à 100 nM.
Les composés selon l'invention sont particulièrement intéressants et pourront être utilisés avantageusement comme agents anorexigènes, antidépresseurs, tranquillisants, ou pour diminuer l'anxiété. Ils présenteront aussi un réel intérêt dans le traitement de l'obésité, ou le contrôle de la prise de nourriture, ou encore dans celui des surcharges graisseuses. Ils pourront être utilisés dans toutes les pathologies ou désordres MCH dépendants.
Un autre aspect de l'invention, concerne l'utilisation des composés de formule (I) tels que définis ci-dessus en tant que médicaments.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques comprenant comme principe actif au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, ou un des ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxique pharmaceutiquement acceptable.
L'invention concerne également une méthode de traitement d'une pathologie dans laquelle la melanin-concentrating hormone est impliquée, et en particulier les pathologies et désordres mentionnés ci-dessus, comprenant l'administration à un sujet, notamment humain, d'une dose efficace d'un composé ou d'une composition pharmaceutique tels que définis ci-avant.
On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia.
Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspension injectable, de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules. Il peut dans certains cas être intéressant de prévoir des formes à libération contrôlée notamment à libération prolongée par des mises en formes galéniques connues.
Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés sous une forme pharmaceutiquement acceptable par l'une des différentes voies connues pour ce type de principes actifs bien que la voie - 32 orale soit la voie préférentielle pour ce type de produits dans ce type d'applications. On peut également utiliser la voie injectable lorsque cela se révèle nécessaire, et en particulier, la voie intraveineuse mais également la voie intrapéritonéale, la voie intranasale, la voie transdermique, la voie intramusculaire ou la voie intra-artérielle. De manière préférentielle, l'invention a pour objet l'utilisation de composés de formule (I) pour la préparation d'une composition pharmaceutique qui peut être administrée par voie orale, notamment sous forme de gélules ou de comprimés.
Les substances actives des compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être dans n'importe laquelle des formes galéniques orales habituelles comprenant des comprimés, des capsules et des préparations liquides telles que des élixirs et des suspensions contenant diverses substances masquantes de coloration, de saveur et de stabilisation. Pour réaliser les formes galéniques orales selon l'invention, notamment des gélules, la substance active peut être mélangée à divers matériaux conventionnels tels que l'amidon, le carbonate de calcium, le lactose, le sucrose et le phosphate dicalcique pour faciliter le processus d'encapsulation. Le stéarate de magnésium, comme additif, fournit une fonction utile de lubrifiant si nécessaire.
De même, l'invention a pour objet l'utilisation de composés de formule (I) pour la préparation d'une composition pharmaceutique qui peut être administrée par voie injectable. Les substances actives des compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être dissoutes ou mises en suspension dans un liquide injectable stérile pharmaceutiquement acceptable, tel que l'eau stérile, un solvant organique stérile ou un mélange de ces deux liquides pour une administration par voie intraveineuse.
D'autres voies d'administration peuvent comprendre, mais ne sont pas 30 limitées, aux implants sous-cutanés, aussi bien que les administrations buccales, sublinguales, transdermiques, topiques, intranasales ou rectales.
É 2889189 -33- Des systèmes d'administration biodégradables et nonbiodégradables peuvent également être employés.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont avantageusement destinées au traitement des maladies dans lesquelles l'activité de MCH est élevée. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont donc utilisables notamment pour le traitement de l'obésité, pour traiter un comportement alimentaire anormal ou contrôler la prise de nourriture, notamment dans le cas d'une boulimie, pour traiter la dépression, pour diminuer l'anxiété.
La présente invention concerne donc l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d une maladie associée aux récepteurs MCH.
Ainsi la présente invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'obésité et des maladies associées. Parmi ces maladies associées, on peut citer l'hyperglycémie, l'hyperlipidémie, la boulimie, l'hypercholestérolémie, les désordres du sommeil tels que l'apnée du sommeil, l'hypertension, les maladies cardiovasculaires telles que l'artériosclérose et surtout le diabète de type II et le syndrome métabolique.
La présente invention concerne aussi l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament coupe-faim et/ou d'un médicament entraînant une perte de poids.
Dans un autre aspect, l'invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la dépression et/ou de l'anxiété chez l'homme.
- 34 - Dans un autre aspect de la présente invention, les composés de formule (I) peuvent également être utilisés en combinaison avec d'autres agents ou principes actifs utilisés pour le traitement de l'obésité, du diabète de type II (par ex. rosiglitazone et/ou metformin), d'une hypertension et d'artériosclerose. De façon préférée, un composé de formule (I) peut être utilisé en combinaison avec au moins un agent utilisé pour le traitement de l'obésité comme un antagoniste ou un agoniste inverse des récepteurs CB-1 (par exemple le rimonabant), un inhibiteur de recapture des neurotransmetteurs monoaminergiques (par exemple la sibutramine ou le bupropion), un inhibiteur de lipase (par exemple l'orlistat), un agoniste des récepteurs MC4, un agoniste des récepteurs 5-HT2c, un agoniste ou un antagoniste des récepteurs de la ghreline.
Selon l'objet de la présente invention, les composés de formule (I) peuvent également être utilisés en combinaison avec d'autres agents ou principes actifs utilisés pour le traitement de la dépression, de l'anxiété. De façon préférée, un composé de formule (I) peut être utilisé en combinaison avec au moins un agent utilisé pour le traitement de la dépression comme un inhibiteur de recapture de la sérotonine (par exemple la fluoxetine, la sertraline, la venlafaxine ou le citalopram), un inhibiteur de monoamine oxygénase (par exemple la moclobémide). De façon préférée, un composé de formule (I) peut être utilisé en combinaison avec au moins un agent utilisé pour le traitement de l'anxiété comme un agoniste du complexe récepteurs macromoléculaires GABA-Oméga (par exemple le lorazépam), un agoniste des récepteurs sérotoninergiques 5-HT1 a (par exemple la buspirone).
Dans le contexte de l'invention, le terme traitement désigne le traitement préventif, curatif, palliatif, ainsi que la prise en charge des patients (réduction de la souffrance, amélioration des conditions de vie, ralentissement de la progression de la maladie). Le traitement peut en outre être réalisé en combinaison avec d'autres agents ou traitements.
- 35 - Selon un mode particulier de réalisation, l'invention a pour objet l'utilisation de composés de formule (I) pour la préparation d'une composition pharmaceutique administrable selon l'une des voies précédentes, dosée de 1 à 1000 mg de principe actif pour une composition formulée sous forme de gélules ou de comprimés, ou de 0.1 à 500 mg de principe actif pour une composition formulée sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels ou des préparations en aérosols, administrée en thérapeutique humaine en une ou plusieurs prises journalières. Dans le cadre d'une utilisation pour des animaux, la dose journalière utilisable se situe entre 0.01 et 100 mg par kg.
D'autres aspects et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs.
PARTIE EXPERIMENTALE
Abréviations ACN = acétonitrile APTS = acide para-toluène sulfonique EtOH = éthanol BBr3 = tribromure de brome Bn = benzyl t-Bu = tert-butyl Boc =tert-butyloxycarbonyl CDI = 1,1'-carbonyldiimidazole DBU = 1,8diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène DCM = dichlorométhane DMAP = Ndiméthylaminopyridine DMF = diméthyl formamide - 36 - DMSO = diméthylsulfoxyde Et = éthyl EtOAc = acétate d'éthyle HCI = acide chlorhydrique HOBT = 1-hydroxybenzotriazole hydrate H2SO4 = acide sulfurique K2CO3 = carbonate de potassium KOH = hydroxyde de potassium LDA = diisopropylamidure de lithium LAH = hydrure de lithium et d'aluminium Me = méthyl MeOH = méthanol MgSO4 = sulfate de magnésium NaBH4 = borohydrure de sodium NaBH3CN = cyanoborohydrure de sodium NaBH(OAc)3 = triacétoxyborohydrure de sodium NaCl = chlorure de sodium Na2CO3 = carbonate de sodium NaH = hydrure de sodium NaHCO3 = hydrogénocarbonate de sodium NaOH = hydroxyde de sodium Na2SO4 = sulfate de sodium NH4CI = chlorure d'ammonium Ph = phényl Ph3P = triphénylphosphine TEA = triéthylamine TFA = acide trifluoroacétique THF = tétrahydrofurane - 37 -L = litre(s) mL = millilitre(s) = microlitre(s) mmol = millimole(s) palot = micromole(s) g = gramme(s) mg = milligramme(s) pg = microgramme(s) TA = température ambiante Pf = point de fusion HPLC = chromatographie liquide à haute pression LCMS = chromatographie liquide couplée à la spectroscopie de masse APCI = ionisation chimique à pression atmosphérique Tps rét. = Temps de rétention Matériel et méthodes Les composés de l'invention ont été obtenus en utilisant des méthodes de synthèse organique et de synthèse parallèle classiques.
Les spectres de HPLC ont été réalisés sur un appareil Shimadzu SCL10A et une colonne Uptisphère UP50DB-5m C18 (4.6 x50 mm) avec un débit de 4 ml/mn et à la longueur d'onde de 220 nm.
Les analyses de HPLC/MS ont été réalisées sur un spectromètre Plateform LC Micromass (colonne TSK gel super ODS 4.6 mm ID x 5 cm, débit 2.75 ml/min, gradient: 100% de A à 100% de B en 3 min, plateau de 100% de B 1 min, solvant A = eau/0.05% acide trifluoroacétique et solvant B= acétonitrile / eau / acide trifluoroacétique 80/20/0.05).
Sauf mention contraire les produits utilisés pour la préparation des composés de formule (I) sont commerciaux et ont été utilisés sans purification - 38 - préliminaire. Les protocoles expérimentaux ci-dessous ne sont nullement limitatifs et sont donnés à titre d'illustration.
Exemple Al
1-[3-méthoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-éthoxy)-phényl]-3-(4-phénoxy-phényl) imidazolidine-2,4-dione Etape 1: préparation de Aa (1-[2-(2-méthoxy-4nitro-phénoxy)-éthyl]-pyrrolidine) 112.5 g de carbonate de potassium (0. 81 mol, 2.25 éq.) sont ajoutés à une solution de sel de potassium du 4nitroguaiacol (75g, 0.36 mol, 1 éq.) dans du DMF (1100 mL). Après 30 min. d'agitation à TA, 91.5 g de 1-(2-chloroéthyl)-pyrrolidine.HCI sont ajoutés par portions. Le milieu réactionnel est chauffé à 80 C pendant 6h. Après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré, concentré à sec, repris dans l'eau (500 mL) et extrait à l'EtOAc (3x 500 mL). La phase organique est séchée sur MgSO4 puis concentrée à sec pour fournir 77.5 g de Aa sous la forme d'un solide marron (Rdt: 81%) Etape 2: préparation de Ab (3-méthoxy 4-(2-pyrrolidin-1-yl-éthoxy)-phénylamine) Dans un ballon d'hydrogénation (1000 mL), 6.3 g de Aa (24 mmol) sont mis en solution dans 280 mL d'EtOH puis 133 mg de palladium sur charbon (10%) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à TA sous une pression atmosphérique d'hydrogène pendant 6 h. Après filtration du catalyseur, le milieu réactionnel est concentré à sec pour fournir 5.4 g de Ab sous la forme d'un solide (Rdt: 95%) Etape 3: préparation de Ac ([3-méthoxy-4-(2pyrrolidin-1-yl-éthoxy)-phényl amino]-acétate d'éthyle Dans un tricol (100 mL) sont ajoutés 10 mL de 1,2-dichloroéthane, 838 pl de glyoxalate d'éthyle (en solution à 50% dans le toluène 4.23 mmol), l g de Na2SO4 puis goutte à goutte une solution de 1,2-dichloroéthane (10mL) contenant 1 g de Ab (4,23 mmol). Le milieu réactionnel est chauffé 16h à 60 C, puis filtré et concentré à sec. Le résidu obtenu est repris dans 20 mL d'EtOH et placé dans un ballon d'hydrogénation (100mL). 100 mg de palladium sur charbon (10%) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à TA sous une pression atmosphérique d'hydrogène pendant 6 h. Après filtration du catalyseur, le milieu réactionnel est concentré à sec et le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant CH2Cl2: MeOH:NH4OH 95:5:0.5) pour fournir 953 mg de Ac (Rdt: 70%) Etape 4: préparation de Al (1-[3-méthoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-éthoxy)-phényl]-3(4-phénoxy-phényl) -imidazolidine-2,4-dione) 311 mg de Ac (965 pmol) sont mis en solution dans 2 mL de DCM en présence de 200 pl de TEA (1.45 mmol, 1.5 éq.) puis une solution de DCM (1 mL) contenant 245 mg de 4phénoxyphényl-isocyanate (1.16 mmol, 1.2 éq.) est ajoutée. Le milieu réactionnel est agité à TA pendant 6h, filtré puis concentré à sec. Le résidu obtenu est repris dans 4 mL d'EtOAc. Le solide blanc insoluble est filtré, lavé à l'EtOAc (2x3mL), et séché dans une étuve à 70 C pour fournir 185 mg de Al sous la forme d'une poudre blanche (Rdt: 39%) Pf: 165 C pureté HPLC/MS: 100% ; [M+H]+ attendu = 488; [M+H]+ observé = 488
Exemples A2 à A20
Les composés A2 à A20 sont obtenus à partir du composé Ac et des isocyanates appropriés en suivant un protocole expérimental équivalent à celui suivi pour la préparation de Al. Les produits sont purifiés par HPLC/MS préparative. Les isocyanates utilisés pour les préparations de A2 à A20 sont: le 4-biphénylyl isocyanate pour A2, le 3-phénoxy-phényl isocyanate pour A3, le 4-butoxy-phényl isocyanate pour A4, le 4-benzylphényl isocyanate pour A5, le 9H-fluoren-3-yl isocyanate pour A6, le 2naphthyl isocyanate pour A7, le benzyl isocyanate pour A8, le 4méthoxybenzyl isocyanate pour A9, le phénéthyl isocyanate pour A10, le 2phényl-cyclopropyl isocyanate pour A11, le phényl isocyanate pour Al2, le 4-chloro-phényl isocyanate pour A13, le 4-méthoxy-phényl isocyanate pour A14, le 4-bromo-phényl isocyanate pour A15, le 4-fluoro-phényl isocyanate pour A16, le 4-méthyl-phényl isocyanate pour A17, le 4-trifluorométhoxyphényl isocyanate pour A18, le 4-trifluorométhylphényl isocyanate pour A19 et le 4-cyano-phényl isocyanate pour A20.
Ex. Structure Nom PM Pureté (M+H)+ (M+H)+ (g/mol attendu observé A2 471.5 100% 472 472 o 3-(Biphényl-4-yl)-1-[3- 6 j" méthoxy-4-(2-pyrrolidin-1yl- éthoxy)-phényl]-imidazolidine- 2,4-dione A3 o o 1-[3-Méthoxy-4(2-pyrrolidin-1- 487.5 100% 488 488 N yl-éthoxy)-phényl]-3-(3- 6 phénoxy-phényl)- imidazolidine-2,4-dione A4 r - 3-(4-Butoxy-phényl)1-[3- 467.5 83% 468 468 N,N méthoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl- 7 éthoxy)phényl]-imidazolidine- 2,4-dione A5 o/ " 3-(4-Benzyl-phényl)-1-[3485.5 100% 486 486 N méthoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl- 9 éthoxy)-phényl]imidazolidine- 2,4-dione A6 3-(9H-Fluoren-3-yl)-1-[3- 483.5 100% 484 484 NxN méthoxY-4-(2-PYrrolidin-1-YI- 7 éthoxy)-phényl]- imidazolidine2,4-dione A7 1-[3-Méthoxy-4-(2-pyrrolidin-1- 445.5 100% 446 446 N N yl-éthoxy)-phényll-3- 2 o (naphtalèn-2-yl)-imidazolidine- 2,4- dione -41 -A8 3-Benzyl-1-[3-méthoxy-4-(2- 409.4 100% 410 410 o pyrrolidin-1-yl-éthoxy)-phényl]- 9 N o imidazolidine-2,4-dione A9 3 (4Méthoxy-benzyl-1-[3- 439.5 96% 440 440 N méthoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl- 2 MeO o éthoxy)-phényl]-imidazolidine-2,4-dione Al0 o 1-[3-Méthoxy-4-(2pyrrolidin-1- 423.5 100% 424 424 N /N o yl-éthoxy)-phényl]-3 2 o phénéthyl-imidazolidine-2,4- dione Al1 0 -/'ND 1-[3-Méthoxy-4-(2pyrrolidin-l- 435.5 100% 436 436 o yl-éthoxy)-phényl]-3-(2-phényl- 3 yNN cyclopropyl)-imidazolidine-2,4-dione Al2 1-[3-Méthoxy-4-(2-pyrrolidin-1395.4 100% 396 396 N N yl-éthoxy)-phényl]-3-phényl- 6 o imidazolidine-2, 4-dione A13 C1 0II N 3-(4-Chloro-phényl)-1-[3- 429.9 100% 431 431 N N méthoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl- 1 o éthoxy)-phényl]-imidazolidine- 2,4dione A14 Ma o O--NLD 3-(4-Méthoxy-phényl)-1-[3- 425.4 92% 426 426 N N o méthoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl- 9 éthoxy)-phényl]-imidazolidine- 2,4dione A15 B' o 3-(4-Bromo-phényl)-1-[3- 474.3 100% 475 475
X
N N méthoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl- 6 oJ éthoxy)-phényl]-imidazolidine- 2,4dione A16 F o N 3-(4-Fluoro-phényl)-l-[3- 413.4 100% 414 414 N" o méthoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl- 5 o éthoxy)-phényl]-imidazolidine- 2,4dione A17 1-[3 Méthoxy 4-(2-pyrrolidin-1- 409.4 100% 410 410 N N o yléthoxy)-phényl]-3-(4-méthyl- 9 oT phényl)-imidazolidine-2,4- dione A18 F3 O 1-[3-Méthoxy-4-(2-pyrrolidin-1- 479.4 100% 480 480 N N yl-éthoxy)phényl]-3-(4- 6 trifluorométhoxy-phényl)-imidazolidine-2,4-dione A19 1[3-Méthoxy-4-(2-pyrrolidin-1- 463.4 100% 464 464 N o yl-éthoxy)-phényl]-3(4- 6 trifluorométhyl-phényl)-imidazolidine-2,4-dione A20 "o o o"LD 3-(4Cyano-phényl)-1-[3- 420.4 100% 421 421 Méthoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl- 7 o I éthoxy)-phényl]-imidazolidine-2,4-dione Exemple A21 1-[3-méthoxy-4-(2pyrrolidin-1-yl-éthoxy)-phényl]-3-[4-(4-chlorophénoxy) -phényl)imidazolidine-2,4-dione ci Une solution de DCM (2 mL) contenant 154 mg de 4-(4-chlorophénoxy)-aniline (0.7 mmol) est ajoutée goutte à goutte à 0 C sur 568 mg de CDI (3.5 mmol, 5 éq.) en suspension dans 5 mL de DCM. L'agitation est maintenue à 0 C pendant 2 h. Le milieu réactionnel est alors versé dans 20 mL d'eau en maintenant la température < 4 C. La phase organique est séchée sur Na2SO4 puis ajoutée goutte à goutte sur une solution de DCM (2 mL) contenant 226 mg de Ac (0.7 mmol, 1 éq.) et 200 pL de TEA. L'agitation est poursuivie à TA pendant 16 h puis chauffé au reflux du DCM pendant 2h. Le milieu réactionnel est filtré puis concentré à sec. Le résidu obtenu est repris dans 5 mL d'EtOAc. Le solide blanc insoluble est filtré, lavé à l'EtOAc (2x3mL), et séché dans une étuve à 70 C pour fournir 80 mg de A21 sous la forme d'une poudre blanche (Rdt: 22 %) Pf: 176 C pureté HPLC/MS: 100% ; [M+H]+ attendu = 523; [M+H]+ observé = 523 - 43 - Exemple B1 1-[3-Méthoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-éthoxy) -phényl]-5-méthyl-3-(4-phénoxyphényl)-imidazolidine-2,4-dione Etape 1: préparation de Ba (2-[3-méthoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-éthoxy)-phénylamino]propanoate d'éthyle 500 mg de Ab (2.11 mmol) sont mélangés à 302 pl de 2bromo propionate d'éthyle (2.33 mmol, 1.1 éq.) et à 533 mg de sodium sulfite (4.23 mmol, 2 éq.) Le milieu réactionnel est chauffé à 125 C sous argon pendant 4h puis 16h à TA. Le résidu obtenu est repris dans un mélange de 5 mL d'EtOAc et 2.5 mL d'H2O. Le pH de la phase aqueuse est ajusté autour de 8 avec une solution saturée de NaHCO3. La phase organique est recueillie, lavée avec une solution saturée de NaCl puis séchée sur Na2SO4 et concentrée à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant CH2Cl2: MeOH: NH4OH 95:5:0.5) pour fournir 466 mg de Ba (Rdt: 66%) Etape 2: préparation de B1 (1-[3Méthoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-éthoxy)-phényl]-5-méthyl-3-(4-phénoxy-phényl) -imidazolidine-2,4-dione) mg de Ba (0.59 mmol) sont mis en solution dans un mélange de DCM (2mL) et de TEA (167 pl, 1.18 mmol, 2 éq.) puis une solution de DCM (2mL) contenant 149 mg de 4-phénoxy-phényl isocyanate (0. 70 mmol, 1.2 éq.) est ajoutée goutte à goutte à TA. Le milieu réactionnel est agité à TA pendant 16h puis 5 mL d'une solution saturée de NaHCO3 est ajoutée. La phase organique est recueillie et lavée avec 5 mL d'une solution saturée de NaCl. Après séchage de la phase organique sur Na2SO4 et concentration à sec, le résidu obtenu est purifié sur silice par flashchromatographie (éluant CH2Cl2: MeOH: NH4OH 95:5:0.5) pour fournir 100 mg de BI sous la forme d'une huile translucide (Rdt: 34%).
BI est intégralement converti sous une forme salifiée (forme chlorhydrate) dans l'éther après addition d'éther chlorhydrique. Le solide obtenu est filtré et séché dans une étuve à 70 C pour fournir 93 mg de BI.HCI sous la forme d'une poudre blanche.
Pf:102 C pureté HPLC/MS: 100% ; [M+H]+ attendu = 502; [M+H]+ observé = 502
Exemple B2
2-(4-Phénoxy-phényl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-éthoxy)-9,9a-dihydroimidazo[1, 5-a]indole-1,3-dione Etape 1: préparation de Bb (5-méthoxy-1-(4-phénoxyphénylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle) 420 mg de 5-méthoxy-2,3-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle (1.9 mmol) sont mis en solution dans 20 mL de DCM. Le milieu réactionnel est refroidi à 0 C et 422 mg de 4-phénoxy-phénylisocyantate (2 mmol) sont ajoutés par portions. L'agitation est poursuivie à TA pendant 48h. Après filtration du précipité formé, le milieu réactionnel est concentré à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant cyclohexane: EtOAc 80:20) pour fournir 440 mg de Bb (Rdt: 54%) Etape 2: préparation de Bc (7-méthoxy-2-(4-phénoxy-phényl)-9,9a-dihydroimidazo[1,5- a]indole-1, 3-dione) A une solution de DCM (30 mL) contenant 340 mg de Bb (0.78 mmol), sont 30 ajoutés 1.1 mL de TEA. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du DCM - 45 - pendant une nuit puis concentré à sec. Le résidu obtenu est repris dans 50 mL de DCM et lavé à l'eau (50 mL). La phase organique est séchée sur MgSO4, puis concentrée pour fournir 270 mg de Bc (Rdt: 90%) Etape 3: préparation de Bd (7-hydroxy-2-(4-phénoxyphényl)-9,9a-dihydroimidazo[1,5-a]indole-1, 3-dione) Dans un tricol (50mL) sous azote, une solution de DCM (20 mL) contenant 270 mg de Bc (0.7 mmol) est ajoutée goutte à goutte à une solution molaire de BBr3 dans le DCM (1.4 mL). Le milieu réactionnel est agité à TA pendant une nuit. La réaction est stoppée par addition d'eau (50 mL). La phase organique est alors lavée avec 50 mL d'eau, puis avec 50 mL d'une solution saturée en NaCl. La phase organique est séchée sur MgSO4, puis concentrée à sec pour fournir 260 mg de Bd (Rdt: 99%) Etape 4: préparation de B2 (2-(4-Phénoxyphényl)-7-(2-pyrrolidin-1-yléthoxy)-9,9a-dihydro-imidazo[1, 5-a]indole-1, 3-dione) Dans un tricol (25 mL), 13 mg d'hydrure de sodium (0.32 mmol) sont mis en suspension dans 2 mL de DMF puis une solution de DMF (2 mL) contenant 100 mg de Bd (0.27 mmol) est ajoutée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité 30 min à TA puis une solution de DMF (1 mL) contenant 107 mg de 2-chloroéthyl-pyrrolidine (0.81 mmol) est ajoutée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité 3h à 70 C. 55 mg de 2chloroéthyl-pyrrolidine supplémentaires,en solution dans 0.5 mL de DMF, sont ajoutés. Le chauffage est maintenu à 70 C pendant l h. Le milieu réactionnel est concentré à sec puis repris dans du DCM (10 mL), lavé avec 10 mL d'eau, puis avec 10 mL d'une solution saturée en NaCl. La phase organique est séchée sur MgSO4, puis concentrée à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant DCM: MeOH: NH4OH 95:5:0.5) pour fournir 13.5 mg de B2 sous la forme d'une poudre blanche (Rdt: 10%) Pf: 158 C pureté HPLC/MS: 94.4% ; [M+H]+ attendu = 470; [M+H]+ observé = 470) - 46 - Exemple Cl 1-[4-(2Cyclopentylamino-éthoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(4-phénoxyphényl) imidazolidine-2,4-dione Etape 1: préparation de Ca (1-(2,2-diéthoxyéthoxy)-2-méthoxy-4-nitro- benzene) A une solution de DMF (100mL) contenant 10 g de 4-nitroguaiacol (59 mmol) sont ajoutés 12.2 g de K2CO3 anhydre (88 mmol, 1.5 éq.). Le milieu réactionnel est agité à 40 C pendant l h, puis 17.4 g de 2-bromoacétaldéhyde diéthylacétal (88 mmol, 1. 5 éq.) sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est chauffé à 100 C pendant 16h puis versé sur de la glace (1500 mL) et extrait avec de l'EtOAc (5 x 200 mL). Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de NaCl, séchées sur Na2SO4 et concentrées à sec. Le résidu obtenu est trituré dans un mélange Hexane:Et2O (75:25) pour fournir 12.6 g de Ca sous la forme d'un solide jaune (Rdt: 75%) Etape 2: préparation de Cb ([4-(2,2-diéthoxy-éthoxy)-3-méthoxyphénylamino]-acétate d'éthyle A une solution d'éthanol absolu (25 mL) contenant 2.5 g de Ca (8.7 mmol), sont ajoutés 1.76 mL de glyoxalate d'éthyle (en solution à 50% dans le toluène 8.7 mmol) et 250 mg de palladium sur charbon (20%). Le milieu réactionnel est agité pendant 12h sous une pression d'hydrogène de 3.0 kg. Après filtration du catalyseur, le milieu réactionnel est concentré à sec et le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant Hexane:EtOAc gradient de 98:2 vers 80:20) pour fournir 1.6 g de Cb (Rdt: 53%) - 47 - Etape 3: préparation de Cc (1-[4-(2,2-d iéthoxy-éthoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(4phénoxy-phényl)-imidazolidine-2, 4-dione) 2.6 g de Cb (7.6 mmol) sont mis en solution dans 15 mL de chloroforme anhydre puis une solution de chloroforme anhydre (10 mL) contenant 1.93 g de 4-phénoxyphénylisocyanate (9.12 mmol, 1.2 éq.) est ajoutée. Le milieu réactionnel est agité à TA pendant 10h. 2.3 g de DBU (15.2 mmol, 2 éq.) sont ajoutés et le milieu réactionnel est chauffé au reflux du chloroforme pendant 12h puis concentré à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flashchromatographie (éluant Hexane:EtOAc gradient de 98:2 vers 75:25) pour fournir 1.6 g de Cc (Rdt: 41%) Etape 4: préparation de Cl (1-[4-(2cyclopentylamino-éthoxy)-3-méthoxyphényl] -3-(4-phénoxy-phényl)imidazolidine-2,4-dione) 100 mg de Cc (197 pmol) sont mis en solution dans 2 mL de DCM en présence de 45 mg d'acide trifluoroacétique (394 pmol, 2 éq.) puis le milieu réactionnel est chauffé au reflux du DCM pendant 8h. 2 mL d'eau sont alors ajoutés. La phase organique est recueillie, lavée avec une solution saturée de NaHCO3, puis séchée sur Na2SO4 et enfin concentrée à sec. Le résidu obtenu est repris dans du 1,2- dichloroéthane (5mL) puis 17 mg de cyclopentylamine (197 pmol, 1 éq.) et 24 mg de cyanoborohydrure de sodium (394 pmol, 2éq.) sont successivement ajoutés. Le milieu réactionnel est agité 12h à TA. 5 mL d'eau sont alors ajoutés. La phase organique est recueillie, lavée avec une solution saturée de NaCl, puis séchée sur Na2SO4 et enfin concentrée à sec.
Le résidu obtenu est purifié sur silice par chromatographie préparative sur couche mince (éluant Chloroforme:Méthanol 90:10) pour fournir 20 mg de Cl (Rdt: 20%) pureté HPLC/MS: 98% ; [M+H]+ attendu = 502; [M+H]+ observé = 502
-48-Exemples C2 à C6
Les composés C2 à C6 sont obtenus à partir du composé Cc et des amines appropriées en suivant un protocole expérimental équivalent à celui suivi pour la préparation de Cl. Les amines utilisées pour les préparations de C2 à C6 sont: la diméthylamine pour C2, la diéthylamine pour C3, la morpholine pour C4, le N-méthyl-pipérazine pour C5, la N-acétyl pipérazine pour C6.
Ex. Structure Nom PM Pureté (M+H)+ (M+H)+ (g/mol attendu observé C2 1-[4-(2-Diméthylamino-éthoxy)- 461.52 97% 462 462 j " 3-méthoxyphényl]-3-(4- phénoxy-phényl)-imidazolidine- 2,4-dione C3 "" o 1-[4-(2Diéthylamino-éthoxy)-3- 489.58 93% 490 490 méthoxy-phényl]-3-(4-phénoxyphényl)-imidazolidine-2,4-dione C4 "" 01 1-[3-Méthoxy-4-(2-morpholin-4503.56 99% 504 504 yl-éthoxy)-phényl]-3-(4-phénoxy-phényl)-imidazolidine2,4-dione C5 N " 1-{4-[2-(4-Acétyl-pipérazin-1- 516.60 95% 517 517 yl)éthoxy]-3-méthoxy-phényl}- 3-(4-phénoxy-phényl)-imidazolidine-2,4-dione C6 "" 1-{3-Méthoxy-4-[2-(4-méthyl- 544.61 88% 545 545 pipérazin-1-yl)éthoxy]-phényl}- 3-(4-phénoxy-phényl)-imidazolidine-2,4-dione Exemple Dl 3-[2-(4-Méthoxy-phénoxy)-éthyl]-1-[3-méthoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yléthoxy) phényl]- imidazolidine-2,4-dione MeO - 49 - Etape 1: préparation de Da (Acide 3-(4-méthoxyphénoxy) propionique) 4.4 g de K2CO3 anhydre (31.8 mmol) sont ajoutés par petites portions à une solution de DMF (10 mL) contenant 1.24 g de 4-méthoxyphénol (10 mmol). Le milieu réactionnel est chauffé au reflux pendant 30 minutes puis 1.6 g d'acide 3-bromopropionique (10 mmol, 1 éq.) sont ajoutés goutte à goutte. L'agitation est poursuivie à 100 C pendant 16h. Le milieu réactionnel est versé dans 50 mL d'eau puis extrait avec 4 x 25 mL d'EtOAc. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de NaCl, séchées sur Na2SO4 et concentrées à sec pour fournir 1.3 g de Da (Rdt: 72 %) Etape 2: préparation de Dl (3-[2-(4-Méthoxy-phénoxy)-éthyl]-1-[3-méthoxy-4-(2pyrrolid in-1 -yl-éthoxy)-phényl]- imidazolidine-2,4-dione) Dans un tricol (50 mL), 200 pL de pyridine sont ajoutés à une solution de toluène (10 mL) contenant 1.1 g de Da (6.1 mmol). Le milieu réactionnel est chauffé 15 minutes à 65 C puis 940 mg de chlorure de thionyle (7.9 mmol) sont ajoutés goutte à goutte. L'agitation est poursuivie 1h à 65 C puis le milieu réactionnel est versé à 0 C sur 430 mg d'azidure de sodium en solution dans un minimum d'eau. L'agitation est poursuivie 1h à TA puis 10 mL d'eau supplémentaires sont ajoutés. La phase organique est recueillie et chauffée au reflux du toluène. La formation du 2-(4méthoxyphénoxy)-éthyl isocyanate est contrôlée intermédiairement en ajoutant quelques gouttes de méthanol à un aliquot du milieu réactionnel. 1.67 g de Ac (5 mmol) sont alors ajoutés et l'agitation est poursuivie au reflux du toluène pendant 16h. Le milieu réactionnel est ensuite lavé avec 20 mL d'eau puis extrait avec 4 x 20 mL d'EtOAc. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de NaCl, séchées sur Na2SO4 et concentrées à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant Hexane: EtOAc 70:30) pour fournir 40 mg de Dl (Rdt: 2%) pureté HPLC/MS: 93% ; [M+H]+ attendu = 470; [M+H]+ observé = 470 - 50 -
Exemple El
1-[1-(2-Diméthylamino-éthyl)-1 H-indol-5-yl]-3-(4-phénoxy-phényl)imidazolidine-2,4-dione Etape 1: préparation de Ea.HCI (d iméthyl-[2-(5nitro-indol-1-yl)-éthyl]-amine.HCI) g de 5-nitro-indole (0.43 mol) sont mis en solution dans 1000 mL de DMSO anhydre puis 73 g de KOH (1.3 mol, 3 éeq.) réduits en poudre sont ajoutés par portions. 70.3 g de chlorhydrate de 2-chloroéthylamine (0.49 mol, 1.15 éq.) sont ajoutés et le milieu réactionnel est agité 24h à TA. Le milieu réactionnel est versé lentement sur une solution saturée de chlorure d'ammonium (2500 mL). Le précipité formé est filtré, lavé avec une solution d'isopropanol puis séché dans une étuve à 70 C pour fournir 104.5 g de Ea.HCI (Rdt: 90%) Etape 2: préparation de Eb (1-(2-diméthylamino-éthyl)-1H-indol-5-ylamine) Dans un ballon d'hydrogénation (1000 mL), 6.10 g de Ea (26.15 mmol) sont mis en solution dans 150 mL d'EtOH puis 600 mg de palladium sur charbon (10%) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à TA sous une pression atmosphérique d'hydrogène pendant 6 h. Après filtration du catalyseur, le milieu réactionnel est concentré à sec pour fournir 5.22 g de Eb sous la forme d'une huile (Rdt: 98%) Etape 3: préparation de Ec (1-(2diméthylamino-éthyl)-1H-indol-5-ylamine)-25 acétate d'éthyle Dans un tricol (500 mL) sont ajoutés 40 mL de 1,2-dichloroéthane, 4.3 mL de glyoxalate d'éthyle (en solution à 50% dans le toluène 21.7 mmol), 5g de Na2SO4 puis goutte à goutte une solution de 1,2-dichloroéthane (40mL) contenant 3.7 g de Eb (18.2 mmol). Le milieu réactionnel est chauffé 16h à 60 C, puis filtré et concentré à sec. Le résidu obtenu est repris dans 50 mL - 51 - d'EtOH et placé dans un ballon d'hydrogénation (500mL). 500 mg de palladium sur charbon (10%) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à TA sous une pression atmosphérique d'hydrogène pendant 6 h. Après filtration du catalyseur, le milieu réactionnel est concentré à sec et le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant CH2Cl2: MeOH:NH4OH 95:5:0.5) pour fournir 1.06 g de Ec (Rdt: 20%) Etape 4: préparation de El (1-[1-(2-Diméthylamino-éthyl)-1 H-indol-5-yl]-3-(4phénoxy-phényl)-imidazolidine-2,4-dione) 190 mg de Ec (0.66 mmol) sont mis en solution dans un mélange de DCM (1 mL) et de TEA (185 pl, 1.32 mmol, 2 éq.) puis une solution de DCM (1 mL) contenant 166 mg de 4phénoxy-phényl isocyanate (0.79 mmol, 1.2 éq.) est ajoutée goutte à goutte à TA. Le milieu réactionnel est agité à TA pendant 16h puis 5 mL d'une solution saturée de NaHCO3 est ajoutée. La phase organique est recueillie et lavée avec 5 mL d'une solution saturée de NaCl. Après séchage de la phase organique sur Na2SO4 et concentration à sec, le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant CH2Cl2: MeOH: NH4OH 95:5:0.5) puis lavé avec une solution d'EtOAc pour fournir 160 mg de El sous la forme d'un solide beige (Rdt: 53%).
Pf: 173 C pureté HPLC/MS: 100% ; [M+H]+ attendu = 455; [M+H]+ observé = 455 Exemple E2 1-[4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-phényl]-3-(4-phénoxyphényl)-imidazolidine-2,4-dione Etape 1: préparation de Ed (1-butyl-4hydroxy-pipéridine) 26 g de Na2SO4 sont ajoutés à une solution de DCM (800 mL) contenant 40 g 30 de 4-hydroxypipéridine (396 mmol) et 40 mL de n-butylaldéhyde (448 mmol, - 52 - 1.13 éq.). Après 2h d'agitation à TA, 160 g de NaBH(OAc)3 sont ajoutés par portions successives. L'agitation est poursuivie à TA pendant 24h puis 534 mL de MeOH sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est concentré à sec. Le résidu obtenu est repris dans 300 mL de DCM, lavé avec 250 mL d'eau puis 250 ml d'une solution aqueuse de NaOH (1 N). La phase organique est séchée sur Na2SO4 puis concentré à sec pour fournir 62 g de Ed sous la forme d'une huile (Rdt: 99%).
Etape 2: préparation de Ee (1-butyl-4-(4-nitrophénoxy)-pipéridine) Une solution de DMF (30 mL) contenant 10 g de Ed (63.7 mmol) est ajoutée goutte à goutte sur une suspension de 4 g d'hydrure de sodium (60% dans l'huile 100 mmol, 1.57 éq.) dans 10 mL de DMF. Le milieu réactionnel est chauffé à 40 C pendant 1h puis 7 mL de 1-fluoro-4-nitrobenzene (66 mmol, 1.04 éq.) sont ajoutés goutte à goutte. L'agitation est poursuivie à 40 C pendant 5h puis le milieu réactionnel est concentré à sec. Le résidu obtenu est repris dans 100 mL de DCM puis lavé successivement avec 100 mL d'eau et 100 mL d'une solution aqueuse de NaOH (1 N). La phase organique est séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant DCM:MeOH 97. 5:2.5) fournir 8.0 g de Ee sous la forme d'un solide blanc (Rdt: 45%).
Etape 3: préparation de Ef (4-(4-aminophénoxy)-1-butyl-pipéridine) Dans un ballon d'hydrogénation (1000 mL), 15.5 g de Ee (56 mmol) sont mis en solution dans 400 mL d'EtOH puis 200 mg de palladium sur charbon (10%) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à TA sous une pression atmosphérique d'hydrogène pendant 6 h. Après filtration du catalyseur, le milieu réactionnel est concentré à sec pour fournir 13.1 g de Ef (Rdt: 94%) Etape 4: préparation de Eg (4-(1-butyl-pipéridin-4-yloxy)-phénylamino acétate d'éthyle) A une solution d'EtOH (30 mL) contenant 1.044 g de Ef (4.2 mmol) et 465 pL de 2-bromoacétate d'éthyle (4.2 mmol, 1 éq.) sont ajoutés 388 mg de NaHCO3 -53 - (4.62 mmol, 1.1 éq.). Le milieu réactionnel est chauffé au reflux de l'EtOH pendant 16h puis versé dans 50 mL d'une solution saturée de NH4CI. La solution est alors extraite avec 3 x 40 mL d'EtOAc. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaHCO3 (50 mL), séchée sur Na2SO4 et concentrée à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant DCM:MeOH:NH4OH 95:5:0.5) fournir 568 mg de Eg sous la forme d'une huile (Rdt: 40%).
Etape 5: préparation de E2 (1-[4-(1-butyl-pipéridin-4-yloxy)-phényl]-3-(4phénoxy-phényl)-imidazolidine-2,4-dione) 147 mg de Eg (440 pmol) sont mis en solution dans 3 mL de DCM en présence de 306 pL de TEA (2.20 mmol, 5 éq.) puis 112 mg de 4-phénoxyphényl isocyanate (527 pmol, 1.2 éq.) en solution dans 2 mL de DCM sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité au reflux du DCM pendant 4h puis à TA pendant 15h. Le milieu réactionnel est concentré à sec et le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant CH2Cl2:MeOH 92:8) pour fournir 130 mg de E2 sous la forme d'une poudre blanche (Rdt: 59%) Pf:165 C pureté HPLC/MS: 100 % ; [M+H]+ attendu = 500; [M+H]+ observé = 500 Exemple E3 3-(Biphényl4-yl)-1-[4-(1-butyl-pipéridin-4-yloxy)-phényl] -imidazolidine-25 2,4dione 144 mg de Eg (431 pmol) sont mis en solution dans 3 mL de DCM en 30 présence de 300 pL de TEA (2.15 mmol, 5 éq.) puis 101 mg de 4-biphényl 54 - isocyanate (517 pmol, 1.2 éq.) en solution dans 2 mL de DCM sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité au reflux du DCM pendant 4h puis à TA pendant 15h. Le milieu réactionnel est concentré à sec et le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant CH2Cl2:MeOH 95:5) pour fournir 75 mg de E3 sous la forme d'une poudre blanche (Rdt: 36%) Pf: 205-210 C pureté HPLC/MS: 100 % ; [M+H]+ attendu = 484; [M+H]+ observé = 484 Exemple E4 1-{2,2-(1-Méthyl-pipéridin-4-yl)benzo[1,3]dioxol-5-yl}-3-(4-phénoxyphényl)-imidazolidine-2,4-dione Etape 1: préparation de Eh (2,2-(1-éthoxycarbonyl-pipéridin-4-yl)-benzo[1,3] dioxolane) Dans un tricol (250 mL) un mélange contenant 125 mL de toluène, 6.5 g de 2,3-dihydroxybenzène (60 mmol), 8.5 g de 4-oxo-pipéridine-1carboxylate d'éthyle (50 mmol), 0.5 g d'APTS est chauffé au reflux du toluène pendant 10h. Le milieu réactionnel est refroidi puis lavé successivement avec 200 mL d'une solution de NaOH (2N) et 200 mL d'eau. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et concentrée à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant Cyclohexane:EtOAc 60:40) fournir 3.8 g de Eh (Rdt: 24%).
Etape 2: préparation de El (2,2-(1-méthyl-pipéridin-4-yl)-benzo[1,3] dioxolane) Dans un tricol (250 mL) placé sous une atmosphère d'azote, une solution de THF (40 mL) contenant 3.8 g de Eh (14 mmol) est ajoutée goutte à goutte sur une suspension de LAH (1.1 g, 29 mmol) dans 30 mL de THF. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du THF pendant 2h puis refroidi à 0 C. Sont - 55 - alors successivement ajoutés 1.1 mL d'eau, 1. 1 mL d'une solution aqueuse de NaOH (4N) et 1.1 mL d'eau. Le solide formé est filtré puis lavé à l'EtOAc (50 ml). Les phases organiques sont rassemblées et concentrées à sec pour fournir 2.7 g de Ei sous la forme d'une huile translucide (Rdt: 94%).
Etape 3: préparation de Ej (2,2-(1-méthyl-pipéridin-4-yl)-5-nitro-benzo[1, 3] dioxolane) A une solution d'EtOH (20 mL) contenant 2.7 g de Ei (13 mmol) sont ajoutés goutte à goutte, à 0 C, 16 ml d'acide nitrique. L'agitation est poursuivie 1h en maintenant la température entre 0 C et 10 C. Le milieu réactionnel est concentré à sec. Le résidu obtenu est repris dans 50 mL de DCM puis lavé avec 50 mL d'une solution saturée de NaHCO3 puis 50 mL d'eau. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et concentrée à sec. Le résidu obtenu est repris dans 50 mL d'Et2O. Le produit insoluble est filtré puis séché dans une étuve à 70 C fournir 2.2 g de Ej sous la forme d'un solide orange (Rdt: 68%).
Etape 4: préparation de Ek (5-amino-2,2-(1-méthyl-pipéridin-4-yl)-benzo[1, 3] dioxolane) Dans un ballon d'hydrogénation (500 mL), 2.2 g de Ej (8.8 mmol) sont mis en solution dans 120 mL de méthanol puis 120 mg de palladium sur charbon (10%) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à TA sous une pression atmosphérique d'hydrogène pendant 6 h. Après filtration du catalyseur, le milieu réactionnel est concentré à sec pour fournir 1.9 g de Ek sous la forme d'une huile. 1.9 g de Ek sont dissous dans 20 mL d'EtOH puis 3.6 mL d'une solution éthanolique d'HCI (5.5 M) sont rajoutés. Le solide formé est filtré puis séché dans une étuve à 70 C pour fournir 1.6 g d'Ek.HCI (Rdt: 71%) Etape 5: préparation de El ([2,2-(1-méthyl-pipéridin-4-yl)-benzo[1,3] dioxol-5-yl amino]-acétate d'éthyle) A une solution d'EtOH (30 mL) contenant 1g de Ek.HCI (3.41 mmol) et 377 pL de 2-bromoacétate d'éthyle (3,41 mmol, 1 éq.) sont ajoutés 1g de NaHCO3 (11.94 mmol, 3.5 éq.). Le milieu réactionnel est chauffé au reflux de l'EtOH - 56 - pendant 16h puis versé dans 50 mL d'une solution saturée de NH4CI. La solution est alors extraite avec 2 x 40 mL d'EtOAc. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaHCO3 (50 mL), séchée sur Na2SO4 et concentrée à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash- chromatographie (éluant DCM:MeOH 90:10) fournir 415 mg de El sous la forme d'une huile jaune (Rdt: 40%).
Etape 6: préparation de E4 (1-{2,2-(1-méthyl-pipéridin-4-yl)-benzo[1,3] dioxol-5-yl}-3-(4-phénoxy-phényl)-imidazolidine-2,4-dione) 100 mg de El (326 pmol) sont mis en solution dans 2 mL de DCM en présence de 230 pL de TEA (1.63 mmol, 5 éq.) puis 83 mg de 4-phénoxyphényl isocyanate (392 pmol, 1.2 éq.) en solution dans 1 mL de DCM sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité au reflux du DCM pendant 4h puis à TA pendant 15h. Le milieu réactionnel est concentré à sec et le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant CH2Cl2:MeOH 92:8) pour fournir 60 mg de E4 sous la forme d'une poudre blanche (Rdt: 39%) Pf:145 C pureté HPLC/MS: 100% ; [M+H]+ attendu = 472; [M+H]+ observé = 472 Exemple E5 3-(Biphényl-4-yl)-1-{2,2-(1-méthyl-pipéridin-4-yl)-benzo[1, 3]dioxol-5-yl} -imidazolidine-2,4-dione mg de El (326 pmol) sont mis en solution dans 2 mL de DCM en présence de 230 pL de TEA (1.63 mmol, 5 éq.) puis 76 mg de 4-biphényl isocyanate (392 pmol, 1.2 éq.) en solution dans 1 mL de DCM sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité au reflux du DCM pendant 4h puis à TA pendant 15h. Le milieu réactionnel est concentré à sec et le résidu obtenu est purifié sur silice - 57 - par flashchromatographie (éluant CH2Cl2:MeOH 92:8) pour fournir 56 mg de E4 sous la forme d'une poudre blanche (Rdt: 38%) Pf:255 C pureté HPLC/MS: 100% ; [M+H]+ attendu = 456; [M+H]+ observé = 456
Exemple F1
3-(4-Phénoxy-phényl)-1-[2-(4-pyrrolidi n-l-ylméthyl-phényl)-éthyl]imidazolidine-2,4-dione Etape 1: préparation de Fa ([4-(2-chloro-éthyl)phényl]-pyrrolidin-1-15 ylméthanone) Dans un ballon (500 mL), 40 g d'acide 2-chloroéthyl benzoïque (217 mmol) sont ajoutés par portions sur 150 mL de chlorure de thionyle. Le milieu réactionnel est agité pendant 24 h à TA puis concentré à sec. Le résidu obtenu est repris dans 50 mL de DCM, refroidi à 0 C, et une solution de DCM (100mL) contenant 17.95 mL de pyrrolidine (217 mmol, 1 éq.) et 30 mL de TEA (217 mmol, 1 éq.) est ajoutée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité 16 h à TA puis versé dans 300 mL d'eau. La phase organique est recueillie, lavée avec une solution saturée de NaCl, séchée sur Na2SO4 et concentrée à sec. Le résidu obtenu est repris dans du DCM (300 mL) et lavé avec une solution saturée de NaHCO3 (2 x 300 mL). La phase organique est séchée sur Na2SO4 et concentrée à sec pour fournir 49.3 g de Fa sous la forme d'une huile translucide (Rdt: 96%).
- 58 - Etape 2: préparation de Fb (1-[4-(2-chloro-éthyl)-benzyl]pyrrolidine) Une suspension de LAH (9.45 g, 249 mmol, 1.2 éq.) dans Et2O (400 mL) sous une atmosphère d'azote est refroidie à 0 C puis une solution d'Et2O (150 mL) contenant 49.3 g de Fa (207 mmol) est ajoutée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est alors chauffé au reflux de l'Et2O pendant 4h puis agité à TA pendant 16h. Sont alors successivement ajoutés 9.5 mL d'eau, 9.5 mL d'une solution aqueuse de NaOH (4N) et 9.5 mL d'eau. Le solide formé est filtré et rincé à l'Et2O (2x100 mL). Les phases éthérées sont rassemblées et concentrées à sec pour fournir 40.4 g de Fb (Rdt: 87%) Etape 3: préparation de Fc (2-[2-(4-pyrrolidin-1ylméthyl-phényl)-éthyl]-isoindole-1,3-dione 30.6 g de phtalimidure de potassium (165 mmol) sont ajoutés par portions à une solution de DMF (750 mL) contenant 37 g de Fb (165 mmol). Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du DMF pendant 4h puis refroidi à 60 C. Le solide formé est filtré et la phase organique est concentrée à sec. Le résidu obtenu est repris dans l'EtOAc (400 mL) puis lavé successivement avec 400 mL d'eau, 400 mL d'une solution aqueuse de NaOH (0.5N) et 400 mL d'eau. La phase organique est séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec pour fournir 54.4 g de Fc (Rdt: 98%) Etape 4: préparation de Fd (2-(4-pyrrolidin-1-ylméthyl-phényl)éthylamine) Une solution d'EtOH (1500 mL) contenant 54 g de Fc (161 mmol) est chauffée au reflux de l'EtOH pendant 30 min puis 39 mL d'hydrazine monohydratée (807 mmol, 5 éq.) sont ajoutés. L'agitation au reflux de l'EtOH est poursuivie pendant 5h. Le solide formé est filtré et la phase organique est concentrée à sec. Le résidu obtenu est repris dans 200 mL d'eau. Le pH de la solution est ajusté autour de 12 à l'aide d'une solution aqueuse de NaOH (2N). La phase aqueuse est alors extraite avec de l'EtOAc (400 mL puis 3 x 200 mL). Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de NaCl (500 mL), séchées sur Na2SO4 et concentrées à sec. Le résidu obtenu -59 - est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant CH2Cl2:MeOH:NH4OH gradient de 90:10:1 à 80:20:2) fournir 23.74 g de Fd (Rdt: 72%).
Etape 5: préparation de Fe (2-(4-pyrrolidin-1-ylméthyl-phényl)-éthylamino) acétate d'éthyle 23.2 g de Fd (113.5 mmol) sont mis en solution dans 250 mL de DMSO anhydre puis 12.75 g de KOH réduits en fine poudre sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à TA pendant 2h. et 12.6 mL de 2bromoacétate d'éthyle (113.5 mmol, 1 éq.) Une solution de DMSO (50 mL) contenant 12.6 mL de 2-bromoacétate d'éthyle (113.5 mmol, 1 éq.) est ajoutée goutte à goutte. L'agitation est poursuivie à TA pendant 16h. Le milieu réactionnel est versé sur une solution saturée de NH4CI (400 mL). Le pH de la solution aqueuse est rapidement ajusté entre 6 et 7 avec une solution d'HCI (1 N) (230 mL) puis la phase aqueuse est extraite avec 2 x 250 ml d'EtOAc. Le pH de la phase aqueuse est à nouveau ajusté autour 8.5 avec une solution de KOH (4N) puis la phase aqueuse est extraite avec 4 x 250 mL d'EtOAc. Ces dernières phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na2SO4 et concentrées à sec pour fournir 15.3 g de Fe sous la forme d'une huile jaune pâle (Rdt: 46%) Etape 6: préparation de FI (3-(4phénoxy-phényl)-1-[2-(4-pyrrolidin-1-ylméthyl-phényl)-éthyl] imidazolidine-2,4-dione) 154 mg de Fe (530 pmol) sont mis en solution dans 1 mL de DCM en présence de 370 pL de TEA (2.65 mmol, 5 éq.) puis une solution de DCM (1.5 mL) contenant 135 mg de 4-phénoxyphényl-isocyanate (636 pmol, 1.2 éq.) est ajoutée. Le milieu réactionnel est agité à 50 C pendant 15h puis concentré à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant CH2Cl2:MeOH:NH4OH 97:3:0.5) pour fournir 71 mg de FI sous la forme d'une poudre blanche (Rdt: 29%) Pf:93 C pureté HPLC/MS: 100% ; [M+H]+ attendu = 456; [M+H]+ observé = 456
-60-Exemples F2 à F4
Les composés F2 à F4 sont obtenus à partir du composé Fe et des isocyanates appropriés en suivant un protocole expérimental équivalent à celui suivi pour la préparation de FI. Les isocyanates utilisés pour les préparations de F2 à F4 sont: le 4-biphénylyl isocyanate pour F2, le 4benzyl-phényl isocyanate pour F3, le 9H-fluoren-3-yl isocyanate pour F4.
Ex. Structure Nom PM Pureté (M+H)+ (M+H)+ (g/mol attendu observé F2 3(Biphényl-4-yl)-1-[2-(4- 439.5 100% 440 440 "( pyrrolidin-1-ylméthylphényl)- 6 o éthyl]-imidazolidine-2,4-dione F3 k " 3-(4-Benzylphényl)-1-[2-(4- 453.5 100% 454 454 Nr " pyrrolidin-1-ylméthyl-phényl)- 9 éthyl]-imidazolidine-2,4-dione F4 s'. 3-(9H-Fluoren-3-yl)-1-[2-(4- 451. 5 100% 452 452 " pyrrolidin-1-ylméthyl-phényl)- 7 éthyl]-imidazolidine2,4-dione Exemple F5 3-(4'-Chloro-biphényl-4-yl)-1-[2-(4-pyrrolidin-1ylméthyl-phényl)-éthyl] -15 imidazolidine-2,4-dione et - 61 - Etape 1: préparation de Ff (3-(4-bromo phényl)-1-[2-(4-pyrrolidin-1-ylméthylphényl) -éthyl]-imidazolidine-2, 4-dione) 1 g de Fe (3.44 mmol) sont mis en solution dans 20 mL de DCM en présence de 2.4 mL de TEA (17.2 mmol, 5 éq.) puis 750 mg de 4-bromophényl-isocyanate (3.79 mmol, 1.1 éq.) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à TA pendant 15h puis concentré à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant CH2Cl2:MeOH:NH4OH 95:5:0.5) pour fournir 1.33 g de Ff sous la forme d'une poudre blanche (Rdt: 87%) Etape 2: préparation de F5 (3-(4'Chloro-biphényl-4-yl)-1-[2-(4-pyrrolidin-1-yl méthyl-phényl)-éthyl]imidazolidine-2,4-dione) A une solution de DME (2 mL) contenant 130 mg de Ff (294 pmol), sont ajoutés 50.6 mg d'acide 4-chlorophényl boronique (323 pmol, 1.1 éq.), 176 pL d'une solution 2M de K2CO3 (353 pmol, 2 éq.) et 35 mg de tétrakis(triméthylphosphine) palladium (0) (29 pmol, 0.1 éq.). Le milieu réactionnel est agité à 80 C pendant 16 h puis filtré et concentré à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash- chromatographie (éluant CH2Cl2:MeOH:NH4OH 95:5:0.5) pour fournir 87 mg de F5 sous la forme d'une poudre blanche (Rdt: 62%) Pf: 150-155 C pureté HPLC/MS: 100% ; [M+H]+ attendu = 475; [M+H]+ observé = 475
Exemples F6 à F13
Les composés F6 à F13 sont obtenus à partir du composé Ff et des acides boroniques appropriés en suivant un protocole expérimental équivalent à celui suivi pour la préparation de F5. Les produits sont purifiés par flash-chromatographie (éluant CH2Cl2:MeOH:NH4OH 95:5:0.5) à l'exception de F6 qui est isolé sous la forme d'un sel d'HCI. Les acides boroniques utilisés pour les préparations de F6 à F13 sont: l'acide 4-méthoxyphényl boronique pour F6, l'acide 4-fluorophényl boronique pour F7, l'acide 4trifluorométhoxyphényl boronique pour F8, l'acide 4-trifluorométhylphényl boronique pour F9, l'acide 3-cyanophényl boronique pour F10, l'acide 4méthylphényl boronique pour F11, l'acide 2,4-difluorophényl boronique pour F12, l'acide 3-pyridinyl boronique pour F13.
Ex. Structure Nom PM Pureté (M+H)+ (M+H)+ (g/mol attendu observé F6 Mao 3(4'-Méthoxy-biphényl-4- 469.5 100% 470 470 NON yl)-1-[2-(4-pyrrolidin-19 ylméthyl-phényl)-éthyl]-imidazolidine-2,4-dione F7 F 3-(4'-Fluorobiphényl-4-yl)- 457.5 100% 458 458 O N 1-[2-(4-pyrrolidin-1- 5 N N ylméthyl-phényl)-éthyl]- imidazolidine-2,4-dione F8 F,co 1-[2-(4Pyrrolidin-1- 523.5 100% 524 524 o I ylméthyl-phényl)-éthyl]-3- 6 (4'trifluorométhoxy- biphényl-4-yl)-imidazolidine-2,4-dione F9 F,c 1-[2-(4pyrrolidin-1- 507.5 100% 508 508 X v ylméthyl-phényl)-éthyl]-3- 6 N N (4'-trifluorométhyl-biphényl-4-yl)- imidazolidine-2,4-dione F10 NC " 3-(3'-Cyano-biphényl-4- 464.5 94.2% 465 465 j " yl)-1-[2-(4-pyrrolidin-17 0 ylméthyl-phényl)-éthyl]- imidazolidine-2,4-dione F11 Me 3-(4'Méthyl-biphényl-4- 453.5 94.6% 454 454 X ê yl)-1-[2-(4-pyrrolidin-1- 9 j" YIméthYI-PhénYI)-éth I 0 Y]-imidazolidine-2,4-dione F12 F 3-(2',4'Difluoro-biphényl- 475.5 100% 476 476 F ê 4-yl)-1-[2-(4-pyrrolidin-114 " ylméthyl-phényl)-éthyl]- imidazolidine-2,4-dione F13 N 3-(4Pyridin-3-yl-phényl)- 440.5 94.3% 441 441 o 1-[2-(4-pyrrolidin-1- 5 ylméthyl-phényl)-éthyl]-imidazolidine-2,4-dione - 63 - Exemple G1 3-(4Phénoxy-phényl)-1-(4-pyrrolidin-1-ylméthyl-benzyl)-imidazolidine-2, 4dione Etape 1: préparation de Ga ((4-diéthoxyméthyl-benzylamino)-acétate d'éthyle) Dans un tricol (250 mL), 1.5 mL de TEA (11 mmol) sont ajoutés à une solution de DCM (50 mL) contenant 1.4 g de chlorhydrate de 2aminoacétate d'éthyle (10 mmol). Après 30 min. d'agitation à TA, 2.1 g de 4-diéthoxyméthyl benzaldéhyde (10 mmol) puis 3.6 g de Na2SO4 (26 mmol) sont ajoutés. Après 3h d'agitation à TA, 6 g de NaBH(OAc)3 (26 mmol) sont ajoutés et l'agitation est poursuivie à TA pendant 16h. Le milieu réactionnel est filtré et la phase organique est lavée avec 100 ml d'eau, puis séchée sur Na2SO4 et concentrée à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant DCM:EtOAc 80:20) pour fournir 1.5 g de Ga sous la forme d'une huile (Rdt: 60%) Etape 2: préparation de Gb ([1-(4-diéthoxyméthyl-benzyl)-3-(4-phénoxyphényl)uréido]-acétate d'éthyle) A une solution de DCM (20 mL) contenant 860 mg de Ga (3 mmol), sont ajoutés à 0 C, 950 mg de 4-phénoxyphényl isocyanate (4.5 mmol, 1.5 éq.). L'agitation est poursuivie à TA pendant 16h. Le milieu réactionnel est concentré à sec et le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant Cyclohexane: EtOAc 70:30) pour fournir 900 mg de Gb (Rdt: 59%) Etape 3: préparation de Gc (1-(4diéthoxyméthyl-benzyl)-3-(4- phénoxyphényl)-imidazolidine-2,4-dione) - 64 - A une solution de DCM (30 mL) contenant 1.07 g de Gb (2 mmol), sont ajoutés 1.5 mL de TEA (10 mmol, 5 éq.). L'agitation est poursuivie à TA pendant 2h. Le milieu réactionnel est concentré à sec pour fournir 0.91 g de Gc sous la forme d'une huile translucide (Rdt: 99%) Etape 4: préparation de Gd (4-[2,4-dioxo-3-(4-phénoxyphényl)-imidazolidin-1ylméthyl] benzaldéhyde) ml d'une solution d'acide chlorhydrique (5.5 N) dans l'éthanol est ajoutée goutte à goutte à une solution d'EtOH (30 mL) contenant 1.07 g de Gc (2.3 mmol). L'agitation est poursuivie à TA pendant 2h puis le milieu réactionnel est concentré à sec. Le résidu obtenu est repris dans l'Et2O. Le solide formé est filtré puis lavé avec 10 mL d'EtOH et 10 mL d'Et2O, pour fournir 510 mg de Gd. Le filtrat est concentré à sec et le résidu obtenu est purifié sur silice par flash- chromatographie (éluant DCM: EtOAc 98:2) pour fournir 150 mg de Gd supplémentaires (Rdt: 74%) Etape 5: préparation de G1 (3-(4-phénoxyphényl)-1-(4-pyrrolidin-1-ylméthylbenzyl)-imidazolidine-2, 4-dione) mg de Na2SO4 sont ajoutés à une solution de DCM (5 mL) contenant 116 mg de Gd (300 pmol) et 30 pL de pyrrolidine (360 pmol). Après 30 min., 170 mg de NaBH(OAc)3 sont ajoutés et l'agitation est poursuivie à TA pendant 16 h. Le milieu réactionnel est filtré et concentré à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant DCM:MeOH:NH4OH 95:5:0.5) pour fournir 100 mg de G1 sous la forme d'une huile. L'huile est reprise dans 2 mL d'Et2O et 172 pL d'une solution d'HCI (2 M) dans Et2O sont rajoutés. Le solide formé est filtré puis séché dans une étuve à 70 C pour fournir 83.7 mg de G1.HCI (Rdt: 58%) Pf:199 C pureté HPLC/MS: 100% ; [M+H]+ attendu = 442; [M+H]+ observé = 442 - 65 - Exemple G2 3(Biphényl-4-yl)-1-(4-pyrrolidin-1-ylméthyl-benzyl)-imidazolidine-2, 4dione Etape 1: préparation de Ge ([3-(biphényl-4y1)-1-(4-diéthoxyméthylbenzyl)-uréido]-acétate d'éthyle) A une solution de DCM (20 mL) contenant 900 mg de Ga (3.1 mmol), sont ajoutés à 0 C, 603 mg de 4-biphényl isocyanate (3.1 mmol, 1 éq.). L'agitation est poursuivie à TA pendant 16h. Le milieu réactionnel est concentré à sec et le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant Cyclohexane: EtOAc 70:30) pour fournir 610 mg de Ge (Rdt: 40%) Etape 2: préparation de Gf (3(biphényl-4-yl)-1-(4-diéthoxyméthyl-benzyl)-imidazolidine-2,4-dione) Dans un ballon (100 mL), 860 pL de TEA (6 mmol, 5 éq.) sont ajoutés goutte à goutte à une solution de DCM (40 mL) contenant 610 mg de Ge (1.2 mmol). Le milieu réactionnel est agité à TA pendant 16h puis lavé successivement avec 50 mL d'eau et 50 mL d'une solution saturée de NaCl. La phase organique est séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec et le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant Cyclohexane: EtOAc 60:40) pour fournir 530 mg de Gf (Rdt: 99%) Etape 3: préparation de Gg (4-[3-(biphényl-4-yl)-2,4-dioxo-imidazolidin-1-ylméthyl] benzaldéhyde) A une solution de DCM (10 mL) contenant 460 mg de Gf (1 mmol) sont ajoutés goutte à goutte 3 mL d'une solution d'HCI (5.5N) dans l'éthanol. L'agitation est poursuivie à TA pendant 16h. Le milieu réactionnel est concentré à sec et le - 66 - résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant Cyclohexane: EtOAc 60:40) pour fournir 255 mg de Gg sous la forme d'un solide blanc (Rdt: 69%) Etape 4: préparation de G2 (3-(biphényl-4-yl)-1-(4-pyrrolidin-1ylméthylbenzyl)-imidazolidine-2, 4-dione) mg de Na2SO4 sont ajoutés à une solution de DCM (5 mL) contenant 110 mg de Gg (300 pmol) et 30 pL de pyrrolidine (360 pmol). Après 30 min., 170 mg de NaBH(OAc)3 sont ajoutés et l'agitation est poursuivie à TA pendant 16 h. Le milieu réactionnel est filtré et concentré à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant DCM:MeOH:NH4OH 95:5:0.5) pour fournir 61 mg de G2 sous la forme d'un solide blanc (Rdt: 48%) Pf: 220 C pureté HPLC/MS: 100% ; [M+H]+ attendu = 426; [M+H]+ observé = 426 Exemple G3 3(4-Chloro-biphényl-4-yl)-1-(4-pyrrolidin-1-ylméthyl-benzyl)-imidazolidine2,4-dione Etape 1: préparation de Gh (3-(4-bromophényl)-1-(4diéthoxyméthyl-benzyl)-imidazolidine-2,4-dione) A une solution de DCM (200 mL) contenant 2.4 g de Ga (8.1 mmol) et 5.6 ml de TEA (40.5 mmol), sont ajoutés à 0 C, 1.8 g de 4-bromophényl isocyanate (9 mmol) par portions successives. L'agitation est poursuivie à TA pendant 16h. Le milieu réactionnel est concentré à sec et le résidu obtenu est purifié ci - 67 sur silice par flash-chromatographie (éluant Cyclohexane: EtOAc 70:30) pour fournir 2.53 g de Gh (Rdt: 70%) Etape 2: préparation de Gi (4[3-(4-bromophényl)-2,4-dioxo-imidazolidin-1-5 ylméthyl] benzaldéhyde) A une solution de DCM (60 mL) contenant 3.1 g de Gi (6.9 mmol) sont ajoutés goutte à goutte 25 mL d'une solution d'HCI (5.5N) dans l'éthanol. L'agitation est poursuivie à TA pendant 16h. Le milieu réactionnel est concentré à sec et le résidu obtenu est purifié sur silice par flashchromatographie (éluant Cyclohexane: EtOAc 60:40) pour fournir 2.6 g de Gi sous la forme d'un solide blanc (Rdt: 96%) Etape 3: préparation de Gj (3-(4-bromophényl)-1-(4-pyrrolidin-1-ylméthylbenzyl)-imidazolidine-2, 4dione) 2.3 g de Na2SO4 sont ajoutés à une solution de DCM (120 mL) contenant 2.76 g de Gi (7.1 mmol) et 750 pL de pyrrolidine (8.6 mmol). Après 30 min., 4.2 g de NaBH(OAc)3 (20 mmol) sont ajoutés et l'agitation est poursuivie à TA pendant 5 h. Le milieu réactionnel est filtré puis lavé successivement avec 150 mL d'eau et 150 mL d'une solution saturée de NaCl. La phase organique est séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec pour fournir 2.98 g de Gj sous la forme d'un solide blanc (Rdt: 98%) Etape 4: préparation de G3 (3-(4-chloro-biphényl-4-yl)-1-(4-pyrrolidin-1-ylméthylbenzyl) -imidazolidine-2,4-dione) Dans un tube scellé, 170 mg de Gj (0.4 mmol) et 69 mg d'acide 4-chlorophényl boronique (0.44 mmol) sont mis en solution dans 3 mL d'un mélange DME:EtOH (2:1). 400 pL d'une solution aqueuse de Na2CO3 (2M) puis 51 mg de tétrakis(triméthylphosphine) palladium (0) (40 pmol, 0.1 éq.). Le milieu réactionnel est agité à 120 C pendant 7 h puis filtré et concentré à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant CH2Cl2:MeOH 95:5) pour fournir 28 mg de G3 sous la forme d'une poudre blanche (Rdt: 15%) - 68 Pf:151 C pureté HPLC/MS: 100% ; [M+H]+ attendu = 460; [M+H]+ observé = 460
Exemples G4 à G14
Les composés G4 à G14 sont obtenus à partir du composé Gj et des acides boroniques appropriés en suivant un protocole expérimental équivalent à celui suivi pour la préparation de G3. Les produits sont purifiés par flash-chromatographie (éluant CH2Cl2:MeOH 90:10). Les acides boroniques utilisés pour les préparations de G4 à G14 sont: l'acide 4-méthoxyphényl boronique pour G4, l'acide 4-fluorophényl boronique pour G5, l'acide 4trifluorométhoxyphényl boronique pour G6, l'acide 4-méthylphényl boronique pour G7, l'acide 3-cyanophényl boronique pour G8, l'acide 4trifluorométhylphényl boronique pour G9, l'acide (2,3-dihydro-benzofur-5yl) boronique pour G10, l'acide naphthalèn-1-yl boronique pour G11, l'acide 4- diméthylaminophényl boronique pour G12, l'acide 4méthoxyméthylphényl boronique pour G13, l'acide 4-(N-méthylaminocarbonyl) phényl boronique pour G14.
Ex. Structure Nom PM Puret (M+H)+ (M+H)+ (g/mol é attendu observé G4 '" 3(4'-Méthoxy-biphényl-4-yl)- 455.5 100% 456 456 1 -(4-pyrrolidin-1ylméthyl- 6 N N benzyl)-imidazolidine-2,4- o dione G5 F 3-(4'-Fluorobiphényl-4-yl)-1- 443.5 100% 444 444 (4-pyrrolidin-1-ylméthyl- 3 " benzyl) -imidazolidine-2,4- 0 dione G6 F," 1-(4-pyrrolidin-1-ylméthyl- 509.5 100% 510 510 N benzyl)-3-(4'-trifluorométhoxy- 3 biphényl-4-yl)-imidazolidine2,4-dione G7 Me 3-(4'-Méthyl-biphényl-4-yl)-1- 439.5 100% 440 440 (4pyrrolidin-1-ylméthyl- 6 " r J benzyl)-imidazolidine-2,4- dionel - 69 G8 NC 3-(3'-Cyano-biphényl-4-yl)-1- 450.5 100% 451 451 j" (4-pyrrolidin1-ylméthyl- 5 benzyl)-imidazolidine-2,4- dione G9 F,c 1-(4-pyrrolidin-1ylméthyl- 493.5 100% 494 494 benzyl)-3-(4'-trifluorométhyl- 3 " " biphényl-4-yl)-imidazolidine-2,4-dione G10 3-[4-(2,3-Dihydro-benzofur-5467.5 100% 468 468 N yl)-phényl]-1-(4-pyrrolidin-1- 7 ylméthyl-benzyl)imidazolidine-2,4-dione G11 0 3-(4-Naphthalen-1-yl-phényl)- 1 475.6 100% 476 476 1-(4-pyrrolidin-1-ylméthyl- 0 benzyl)-imidazolidine-2,4- dione G12 N 3-(4'-Diméthylamino-biphényl- 468.6 100% 469 469 o 4-yl)-1-(4pyrrolidin-1- 0 ylméthyl-benzyl)- imidazolidine-2,4-dione G13 o 3-(4'Méthoxyméthyl- 482.5 100% 483 483 biphényl-4-yl)-1-(4-pyrrolidin- 9 N " 1-ylméthyl-benzyl)-imidazolidine-2,4-dione G14 4'-[2,5-Dioxo-3-(4pyrrolidin-1- 469.5 100% 470 470 " o ylméthyl-benzyl)-imidazolidin- 9 "" " 1-yl]-biphényl-4-carboxamide méthylique Exemple H1 3-(2-Phénoxyéthyl)-1-[2-(4-pyrrolidin-1-ylméthyl-phényl)-éthyl]-imidazo lidine-2,4dione A une solution de DCM (2 mL) contenant 153 mg de dicarbonate de ditert- butyl (700 pmol) et 8.5 mg de DMAP (70 pmol), sont ajoutés goutte à goutte 69 mg de 2-phénoxy-éthylamine (500 pmol). Après 20 minutes d'agitation à - 70 - TA, une solution de DCM (5 mL) contenant 200 mg de Fe (700 pmol), est ajoutée goutte à goutte. L'agitation est poursuivie à TA pendant 16h puis le milieu réactionnel est concentré à sec. Le résidu obtenu est repris dans 15 mL de DMF puis 70 mg de K2CO3 (500 pmol) sont ajoutés. L'agitation est poursuivie 2h à 50 C puis le milieu réactionnel est concentré à sec. Le résidu obtenu est repris dans 20 mL de DCM, puis lavé successivement avec 20 mL d'eau et 20 mL d'une solution saturée de NaCl. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et concentrée à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant DCM:MeOH:NH4OH 95:5:0.5) pour fournir 30 mg de H1 sous la forme d'une huile. L'huile est reprise dans 2 mL d'Et2O et 150 pL d'une solution d'HCI (2 M) dans Et2O sont rajoutés. Le solide formé est filtré puis séché dans une étuve à 70 C pour fournir 40 mg de H1.HCI (Rdt: 18%) Pf:122 C Pureté HPLC/MS: 100% ; [M+H]+ attendu = 408; [M+H]+ observé = 408
Exemple H2
3-(2-Benzyloxy-éthyl)-1-[2-(4-pyrrol idi n-1-ylméthyl-phényl)-éthyl]imidazo lidine-2,4-dione Etape 1: préparation de Ha (2-benzyloxyéthylamine) A une solution de toluène (15 mL) contenant 3.05 g d'éthanolamine (50 mmol) sont ajoutés par petits morceaux 1.1 g de sodium (50 mmol, 1 éq.). L'agitation est poursuivie au reflux du toluène jusqu'à la complète dissolution du sodium.
Le milieu réactionnel est refroidi et une solution de toluène (6 ml) contenant 6 ml de bromure de benzyle (50 mmol, 1 éq.) est ajoutée goutte à goutte. Le - 71 - milieu réactionnel est chauffé au reflux du toluène pendant 20 minutes. Après refroidissement, le bromure de sodium formé est filtré puis le milieu réactionnel est acidifié en faisant buller HCI jusqu'à saturation. Le solide gommeux formé est séparé puis repris dans un mélange DCM:MeOH (50:50) et la solution obtenue est concentrée à sec. Le résidu obtenu est repris dans 50 mL d'eau et extrait avec 50 mL d'EtOAc. Le pH de la phase aqueuse est ajusté autour de 10 à l'aide d'une solution aqueuse de NaOH (4N). La phase aqueuse est à nouveau extraite avec 100 ml d'EtOAc. La phase organique est séchée sur Na2SO4, puis concentrée à secpour fournir 2.7 g de Ha sous la forme d'une huile (Rdt: 36%) Etape 2: préparation de Hb ({3-(2-benzyloxy-éthyl)-1-[2-(4pyrrolidin-1-ylméthyl-phényl)-éthyl] -uréido}-acétate d'éthyle) A une solution de DCM (10 mL) contenant 1.3 g de dicarbonate de di-tert-butyl (6 mmol) et 73 mg de DMAP (0.6 mmol), est ajoutée goutte à goutte une solution de DCM (10 mL) contenant 660 mg de Ha (4.4 mmol). Après 20 minutes d'agitation à TA, une solution de DCM (20 mL) contenant 1.7 g de Fe (6 mmol), est ajoutée goutte à goutte. L'agitation est poursuivie à TA pendant 16h puis le milieu réactionnel est concentré à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant DCM:MeOH:NH4OH 95:5:0.5) pour fournir 1.34 g de Hb sous la forme d'une huile (Rdt: 65 %) Etape 3: préparation de H2 (3-(2-benzyloxy-éthyl)-1-[2(4-pyrrolidin-1-ylméthyl-phényl)-éthyl] -imidazo lidine-2,4-dione) Dans un tricol (50 ml), 353 mg de K2CO3 (2.6 mmol, 2 éq.) sont ajoutés à une solution de DMF (40 mL) contenant 600 mg de Hb (1.3 mmol). Le milieu réactionnel est chauffé 2h à 50 C, filtré puis concentré à sec. Le résidu obtenu est repris dans le DCM (40 ml) puis lavé successivement avec 40 mL d'eau et 40 mL d'une solution saturée de NaCl. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et concentrée à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant DCM:MeOH:NH4OH 95:5:0.5) pour fournir 52 mg de H2 sous la forme d'un solide blanc (Rdt: 10%) - 72 - Pf: 62 C pureté HPLC/MS: 100% ; [M+H]+ attendu = 422; [M+H]+ observé = 422 Exemple I1 3-(1-Benzyl-pipéridin-4-yl)-1-[2-(4-pyrrolidin-1ylméthyl-phényl)-éthyl] -imidazolidine-2,4-dione Etape 1: préparation de la ({3-(1-benzyl-pipéridin-4-yl)-1-[2-(4-pyrrolidin-1-ylméthyl-phényl)éthyl] -uréido}-acétate d'éthyle) A une solution de DCM (10 mL) contenant 752 mg de dicarbonate de di-tertbutyl (3.44 mmol) et 30 mg de DMAP (0.25 mmol), est ajoutée goutte à goutte une solution de DCM (2 mL) contenant 468 mg de 4-amino-1-benzyl-pipéridine (2.46 mmol). Après 20 minutes d'agitation à TA, une solution de DCM (5 mL) contenant 1.0 g de Fe (3.44 mmol), est ajoutée goutte à goutte. L'agitation est poursuivie à TA pendant 16h puis le milieu réactionnel est concentré à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant DCM:MeOH:NH4OH 95:5:0.5) pour fournir 1.03 g de la sous la forme d'une huile (Rdt: 83 %) Etape 2: préparation de Il (3-(1-Benzyl-pipéridin-4-yl)1-[2-(4-pyrrolidin-1-ylméthyl-phényl)-éthyl] -imidazolidine-2,4-dione) Dans un tricol (50 ml), 385 mg de K2CO3 (2.79 mmol, 2 éq.) sont ajoutés à une solution de DMF (10 mL) contenant 706 mg de la (1.39 mmol). Le milieu réactionnel est agité à TA pendant 48h puis versé dans 100 mL d'eau. La phase aqueuse est extraite avec 3x 80 mL d'EtOAc. Les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur Na2SO4 et concentrées à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant - 73 DCM:MeOH:NH4OH 95:5:0.5) pour fournir 484 mg de Il sous la forme d'un solide blanc (Rdt: 75%) Pf:95 C pureté HPLC/MS: 100% ; [M+H]+ attendu = 461; [M+H]+ observé = 461 Résultats biologiques: 1. Culture cellulaire: Les cellules CHO transfectées de façon stable avec le récepteur MCHR1 (Melanin-Concentrating Hormone Receptor type 1) sont cultivées à 37 C dans du milieu DMEM Glutamax avec du sodium pyruvate à 0.1 pg/mL (Invitrogen ref.31966-021) contenant 5% de sérum de veau foetal (Invitrogen ref. 26400-044), 1% d'acides aminés non essentiels (Invitrogen ref. 11140-035), 600pg/mL de Geneticine (Invitrogen 10131-027) sous atmosphère humide contenant 5% CO2. Le milieu de culture était changé tous les 2 à 3 jours.
Il. Préparation de la suspension cellulaire: Après avoir aspiré le milieu de culture, les cellules sont lavées avec un tampon PBS-- à pH 7.4 (Sigma ref. D5652) maintenu à 37 C, puis décollées avec une solution de PBS-" , 0.5mM EDTA/NaOH. Les cellules sont centrifugées à 500 x g pendant 5 minutes à 4 C et sont remises en suspension dans le tampon PBS-" à pH 7.4 à 4 C, puis centrifugé à nouveau à 500 x g, le culot est remis en suspension dans un tampon Tris/HCI 50mM, EDTA/Tris 5 mM, NaCl 20mM, KCI 5mM, MgCl2 5mM, CaCl2 1.5mM, Trypsin inhibitor 10pg/mL, Leupeptin 1 pg/mL, PMSF 75pg/mL à la densité de 50.106 cellules/mL. Les cellules sont lysées par ultrasons (vibro cell 72405). L' homogénat est centrifugé à 50. 000 g 15 minutes à 4 C. Le culot est homogénéisé avec une aiguille 26G dans 2 mL de tampon Tris/HCI 50mM, EDTA/Tris 5 mM, NaCl 20mM, KCI 5mM, MgCl2 5mM, CaCl2 1.5mM, Trypsin inhibitor 10pg/mL, Leupeptin 1pg/mL, PMSF 75pg/mL, 10% glycérol, 10% sucrose.
- 74 - III. Test de liaison au récepteur MCH1(h) : La préparation membranaire est incubée 1 heure à 22 C dans un tampon d'incubation à pH 7. 4 contenant 25mM HEPES, 1 mM de chlorure de calcium, 5 mM de chlorure de magnésium, 1 pM pepstatine, 1 pg/mL Leupeptine, 10pg/mL Trypsine inhibiteur, 5pg/mL d'albumine bovine et 0.1 nM de Phe13 [1251]Tyr19 -MCH (Perkin Elmer, NEX375). La réaction est arrêtée par filtration sur filtre GF/B prétraité avec 25mM HEPES/Tris, 1 mM de chlorure de calcium, 5 mM de chlorure de magnésium, 500mM NaCl, lpg/mL d'albumine bovine pH 7.4 et lavée quatre fois avec 1 mL de tampon 25mM HEPES/Tris, 1 mM de chlorure de calcium, 5 mM de chlorure de magnésium, 500mM NaCl, lpg/mL d'albumine bovine pH 7.4. La radioactivité déposée sur le filtre est comptée en scintillation liquide (TopCount, Packard). La liaison non spécifique est déterminée en présence de 0.1 pM de MCH (Bachem, H1482). Les résultats sont exprimés sous forme de valeurs CI50 en nM calculées par régression non linéaire à 4 paramètres.
Les composés de la présente invention ont montré une bonne affinité pour les récepteurs MCH1. A titre d'exemple le composé de l'exemple Al possède une CI50 moyenne inférieure à 200 nM.
IV. Test fonctionnel - Mesure de la mobilisation calcique intracellulaire: 24h avant l'expérience, les cellules sont ensemencées dans des plaques Greiner 96w, noire à fond transparent, à une densité de 30.000 cellules/puits en présence de 1% de sérum de veau foetal, sous un volume de 100 pI. Les plaques sont stockées à 37 C sous atmosphère humide contenant 5% CO2. Le jour de l'expérience, les cellules sont incubées en présence d'une sonde fluorescente (Molecular Devices, ref: R8033) sous un volume final de 200 pI. Cette sonde est préparée dans le tampon HBSS contenant le probénécide à la concentration finale de 2.5 mM. Après 60 minutes de charge à 37 C, les plaques de cellules sont déposées sur le FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices) qui permet de détecter en temps réel des variations de concentrations intracellulaires en calcium sous l'effet d'agonistes.
- 75 - La fluorescence des cellules est suivie avant et après l'addition des agonistes (longueur d'onde d'excitation: 488 nm et longueur d'émission: 540 nm). Les composés de formule (I) selon la présente invention ont montré un effet antagoniste concentration-dépendant sur la mobilisation calcique intracellulaire induite par addition de MCH.
V. Prise alimentaire chez la souris La veille de l'expérience, des souris males OFI (Charles River, France) de poids corporel compris entre 20 et 25 g, sont réparties de façon aléatoire entre les différents groupes (n=8) , puis l'homogénéité des groupes est vérifiées sur le poids corporel des animaux. Les animaux ont accès à l'eau à volonté tout au long de l'étude.
Le jour de l'expérience, les animaux à jeun d'une nuit, sont traités par voie intra péritonéale ou per os sous un volume de 10 mL/kg, puis placé en cage individuelle. 30 min après traitement par voie ip, ou 60 min par voie per os, chaque souris est mise en présence d'une quantité préalablement pesée de nourriture (A04, (JAR). La nourriture est alors pesée l h, 2h, 3h et 5h après cet ajout. Les consommations alimentaires sont exprimées en grammes de nourriture par souris, sous forme de moyenne S.E.M. (n=8). L'analyse statistique fait appel à une ANOVA suivie du test de comparaison multiple de Dunnett. Le niveau de significativité est obtenu pour p<0.05.
Les composés de la formule (I) selon la présente invention ont permis de réduire la prise alimentaire. A titre d'exemple le composé de l'exemple Al à la dose de 30 mg/kg permet de réduire la prise alimentaire de 51 % par rapport au contrôle.
VI. Test de la nage forcée chez la souris Le test de la nage forcée est un modèle comportemental pré-clinique qui possède une bonne validité prédictive et est largement utilisé pour déterminer l'efficacité des médicaments antidépresseurs (Borsini, F., Meli, A. Psychopharmacology 94 (2), 147-160 (1988)). Les résultats sont exprimés en durée totale d'immobilité en secondes et en pourcentage de variation de la - 76 - durée totale d'immobilité calculée à partir de la valeur moyenne du groupe témoin.
Les souris Suisses CD1 (CD-1 (ICR) IGS (Charles River France) pesant entre 25 et 35 g sont placées dans une pièce à une température comprise entre 19.5 et 24.5 C et une humidité relative de 45 à65 % avec un cycle lumière/obscurité de 12h, un accès ad libitum à de l'eau filtrée et des boulettes de nourriture de laboratoire standard. Elles sont placées 15 à 20 par cage, pendant une période d'acclimatation d'au moins 5 jours avant les tests. Elles sont identifiées par marquage sur la fourrure.
Le jour de l'expérience, les animaux sont traités par voie intra péritonéale ou per os sous un volume de 10 mL/kg, puis placé en cage individuelle. 30 min après traitement par voie ip, ou 60 min par voie per os, les souris sont soumis au test de la nage forcée, dans un cylindre vertical en plexiglas (hauteur: 24 cm, diamètre 9 cm) contenant de l'eau (hauteur 6 cm, température: 18-22 C).
La durée totale d'immobilité est mesurée pendant les quatre dernières minutes du test, durant au total six minutes. Une souris est jugée immobile lorsqu'elle cesse de lutter et flotte dans l'eau sans mouvements superflus à ceux lui permettant de maintenir la tête hors de l'eau. Une réduction du temps d'immobilité est le reflet d'un effet antidépresseur.
La signification statistique entre les groupes traités et le groupe témoin est déterminé avec un test de Dunnett utilisant la variance résiduelle après une analyse de la variance (P<0.05). Les données sont analysées en utilisant un logiciel SigmaStat .
Les composés de la présente invention ont montré un effet notable sur la réduction du temps d'immobilité.

Claims (21)

  1. REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale (I) suivante: Ar'
    R2 (1) dans laquelle: É Ar' représente un groupement aryle ou hétéroaryle ou cycloalkyle ou hétérocyclique éventuellement substitué par un à cinq groupements choisis parmi: un atome d'halogène, un radical (Ci-C6)alkyle, hydroxy, hydroxy(C1-C6)alkyle, (Ci-C6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(C1-C3)alkyle, aryle, aryl(C1-C6)alkyle, aryle-O-, aryle-S-, aryle-CO-, cycloalkyle, cycloalkyl(C1-C6)alkyle, cyano, (C1-C6)haloalkyle, (C1-C6)haloalkoxy, (CH2),NR3R4, -(CH2),COR3, - (CH2)nCO2R3, -(CH2) NR4SO2R3, -(CH2)nC(0) NR3R4, hétéroaryle, hétéroaryle-O-, hétéroaryle-S-, hétéroaryle-CO-, hétéroaryl(C1-C6)alkyle et hétérocyclique; pour lesquels les radicaux cycloalkyle, aryle, hétéroaryle et hétérocyclique peuvent être éventuellement substitués par un à trois groupements choisis parmi: un atome d'halogène, un radical (C1-C6)alkyle, hydroxy, hydroxy(C1- C6) alkyle, (C1-C6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(C1-C3)alkyle, (C1-C6)haloalkyle, (CiC6)haloalkoxy, cyano, -(CH2)nNR3R4, -(CH2)nCOR3, -(CH2)nCO2R3, - (CH2) nNR4SO2R3, -(CH2)nC(0)NR3R4; É L' représente une simple liaison ou un groupement (C1-C6)alkylène, (C2-30 C6)alkylènoxy, (Ci-C6)alkoxy(C2-C3) alkylène, (C2-C6)alkylidène, (C2-C6)alkylidènoxy; - 78 - É R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical (Ci-C6)alkyle; RI ou R2 peuvent former avec Ar2 ou L et le cycle hydantoine auquel il est lié, un hétérocycle de 5 à 7 atomes. R' ou R2 représente également un groupement (Ci-C6)alkylène lorsque RI ou R2 est lié à Are ou L. É L représente une simple liaison ou un groupement (Ci-C6) alkylène, (C2-C6)alkylènoxy, (C2-C6)alkylidène; É Are représente un groupement aryle ou hétéroaryle ou hétérocyclique éventuellement substitués par un à quatre groupements choisis parmi: un atome d'halogène, un radical (Ci-C6)alkyle, hydroxy, hydroxy(C1-C6)alkyle (Ci-C6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(C1-C3)alkyle, (Ci-C6)haloalkyle, (CIC6)haloalkoxy, cyano; É L2 représente une simple liaison ou un groupement (C,-C6)alkylène, (C2-C6) alkylènoxy, (CI-C6)alkylènoxy(C1-C3)alkylène, -NR3CO-(C1-C6)alkylène, CONR3-(CI-C6)alkylène, (C2-C6)alkylidène; É Q représente un groupement basique ou un groupement représenté par NR5R6 pour lequel - R5 et R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (C1-C6)alkyle, hydroxy(C1-C6)alkyle, (Ci-C6)alkoxy(C1-C3) alkyle, NR3R4(C2-C6)alkyle, cycloalkyle, aryle, aryl(C1-C6)alkyle, hétéroaryle, hétéroaryl(C1-C6)alkyle; pour lesquels les radicaux cycloalkyle, aryle et hétéroaryle peuvent être éventuellement substitués par un à trois groupements choisis parmi: un atome d'halogène, un radical (Ci-C6)alkyle, hydroxy, hydroxy(C1-C6)alkyle, (Ci-C6)alkoxy, (C1-C6) alkoxy(C1-C3)alkyle, (Ci-C6)haloalkyle, 30 (Ci-C6)haloalkoxy, cyano, - (CH2),,NR3R4, -(CH2) COR3, -(CH2) CO2R3, - (CH2) NR4SO2R3, -(CH2)nC(0) NR3R4; - 79 - R5 et R6 peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté tel que azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, homopipéridinyle, morpholinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, N-(C1-C6)alkylpipérazinyle, N-(Ci-C6) alkylhomopipérazinyle, N-(Cl- C6)alkylcarbonylpipérazinyle, N-(C1-C6) alkylcarbonylhomopipérazinyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux (C1-C6)alkyle, hydroxy, hydroxy(C1-C6)alkyle, (CI-C6) alkoxy, (CI-C6)alkoxy(C1-C3)alkyle - R5 et/ou R6 peuvent former avec L2 et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté mono ou polycyclique, saturé ou insaturé, tel que pyrrolidine, pipéridine, homopipéridine, pipérazine, homopipérazine éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux (CI-C6)alkyle, hydroxy, hydroxy(C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkoxy, (CI- C6)alkoxy(C1-C3)alkyle É R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou un radical (C1-C6) alkyle; É n est un nombre entier compris entre 0 et 4.
  2. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que LI représente une simple liaison, ou un groupement (CI-C6)alkylène.
  3. 3. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que L' représente un groupement (C2-C6)alkylènoxy ou (C1-C6)alkoxy(C2- C3) alkylène.
  4. 4. Composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que RI et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical (Ci-C6)alkyle.
  5. 5. Composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que L représente une simple liaison ou un groupement (Ci-C6)alkylène.
  6. 6. Composés de formule (I) selon l'une des revendication 1 à 5, caractérisés en ce que L2 représente une simple liaison ou un groupement (CIC6)alkylène, (C2-C6)alkylènoxy.
  7. 7. Composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que Ar' représente un groupement aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué par un à cinq groupements choisis parmi: un atome d'halogène, un radical (Ci-C6)alkyle, hydroxy, hydroxy(C1- C6) alkyle, (Ci-C6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(C1-C3)alkyle, aryle, aryl(C1-C6) alkyle, aryle-O-, aryle-S-, aryle-CO-, cycloalkyle, cycloalkyl(C1-C6) alkyle, cyano, (Ci-C6)haloalkyle, (Ci-C6)haloalkoxy, hétéroaryle, hétéroaryle-O-, hétéroaryle-S-, hétérparyle-CO-, hétéroaryl(CI-C6)alkyle; pour lesquels les radicaux cycloalkyle, aryle et hétéroaryle peuvent être éventuellement substitués par un à trois groupements choisis parmi: un atome d'halogène, un radical (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkoxy (CIC6)alkoxy(C1- C3)alkyle, (Ci-C6)haloalkyle, (Ci-C6)haloalkoxy, cyano.
  8. 8. Composés de formule (I) selon l'une des revendication 1 à 7, caractérisés 20 en ce que Ar2 représente un groupement phényle éventuellement substitués par un à quatre groupements choisis parmi: un atome d'halogène, un radical (CI-C6)alkyle, hydroxy, hydroxy(C1-C6)alkyle, (Ci-C6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(C1-C3)alkyle, (C,-C6)haloalkyle.
  9. 9. Composés de formule (I) selon l'une des revendication 1 à 8, caractérisés en ce que Q représente un groupement représenté par NR5R6 tel que défini dans la revendication 1.
  10. 10. Composés de formule (I) selon l'une des revendication 1 à 9, caractérisés en ce que les groupements R5 et R6 présents dans les composés de formule (I) représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement (CI- C6)alkyle, NR3R4(C2-C6)alkyle, ou bien peuvent former ensemble et avec - 81 - l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté tel que pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle, pipérazinyle, N-(C1-C6)alkylpiperazinyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux (C1-C6)alkyle, hydroxy, ou (C1-C6)alkoxy.
  11. 11. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que: É L' représente une simple liaison; É R' et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical (C1-C6)alkyle; É L représente une simple liaison; É L2 représente une simple liaison ou un groupement (C1-C6)alkylène, (C2-C6)alkylènoxy; É Ar' représente un groupement phényle éventuellement substitué par un à cinq groupements choisis parmi: un atome d'halogène, un radical (Ci-C6)alkyle, hydroxy, hydroxy(CIC6)alkyl, (Ci-C6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(C1-C3)alkyle, aryle, aryl(C1-C6)alkyle, aryle-O-, aryle-S-, aryle-CO-, cycloalkyle, cycloalkyl(CI-C6)alkyle, cyano, (Ci-C6)haloalkyle, (Ci-C6)haloalkoxy, hétéroaryle, hétéroaryle-O-, hétéroaryle-S-, hétéroaryle-CO-, hétéroaryl(C1-C6)alkyle; pour lesquels les radicaux cycloalkyle, aryle et hétéroaryle peuvent être éventuellement substitués par un à trois groupements choisis parmi: un atome d'halogène, un radical (C1-C6)alkyle, (Ci-C6)alkoxy (CIC6)alkoxy(C,-C3)alkyle, (C1-C6)haloalkyle, (C,-C6) haloalkoxy, cyano; É Ar2 représente un groupement phényle éventuellement substitués par un à quatre groupements choisis parmi: un atome d'halogène, un radical (Ci-C6)alkyle, hydroxy, hydroxy(C1-C6)alkyle (CI-C6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(CI-C3)alkyle, (Ci-C6)haloalkyle, É Q représente un groupement représenté par NR5R6 tel que défini dans la revendication 1.
  12. 12. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que: É L' représente une simple liaison; - 82 - É R' et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical (CI-C6)alkyle; É L représente un groupement (Ci-C6)alkylène; É L2 représente une simple liaison ou un groupement (Ci-C6)alkylène, (C2-C6)alkylènoxy; É Arp représente un groupement phényle éventuellement substitué par un à cinq groupements choisis parmi: un atome d'halogène, un radical (Ci-C6)alkyle, hydroxy, hydroxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(C1-C3)alkyle, aryle, aryl(C1-C6)alkyle, aryle-O-, aryle-S-, aryle-CO-, cycloalkyle, cycloalkyl(C1-C6)alkyle, cyano, (C1-C6)haloalkyle, (CI-C6)haloalkoxy, hétéroaryle, hétéroaryle-O-, hétéroaryle-S-, hétéroaryle-CO-, hétéroaryl(C,-C6)alkyle; pour lesquels les radicaux cycloalkyle, aryle et hétéroaryle peuvent être éventuellement substitués par un à trois groupements choisis parmi: un atome d'halogène, un radical (CI-C6)alkyle, (C1-C6)alkoxy (C,- C6)alkoxy(C1-C3)alkyle, (C1-C6)haloalkyle, (C1-C6) haloalkoxy, cyano; É Are représente un groupement phényle éventuellement substitués par un à quatre groupements choisis parmi: un atome d'halogène, un radical (CI-C6)alkyle, hydroxy, hydroxy(C,- C6)alkyle (C1-C6)alkoxy, (C1-C6)alkoxy(C1-C3)alkyle, (CI-C6)haloalkyle, É Q représente un groupement représenté par NR5R6 tel que défini dans la revendication 1.
  13. 13. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que: É L' représente un groupement (C2-C6)alkylènoxy ou (C1-C6)alkoxy(C2C3)alkylène; É R' et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical (C,-C6)alkyle; É L représente une simple liaison ou un groupement (Ci-C6)alkylène; É L2 représente une simple liaison ou un groupement (C1-C6)alkylène, (C2-C6)alkylènoxy; 2889189 - 83 - É Art représente un groupement phényl éventuellement substitué par un à cinq groupements choisis parmi: un atome d'halogène, un radical (Ci-C6)alkyle, hydroxy, hydroxy(C1-C6)alkyle, (Ci-C6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(CI-C3)alkyle, cyano, (CI- C6)haloalkyle, (Ci-C6)haloalkoxy; É Ar2 représente un groupement phényle éventuellement substitués par un à quatre groupements choisis parmi: un atome d'halogène, un radical (CI-C6)alkyle, hydroxy, hydroxy(C1- C6)alkyle, (Ci-C6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(C1-C3)alkyle, (Ci-C6) haloalkyle, É Q représente un groupement représenté par NR5R6 tel que défini dans la revendication 1.
  14. 14. Procédé de synthèse des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule (3) : /L Ar2L2
    N Q *R1 o
    HO2C R2 3 dans laquelle Ar', Ar2, LI, L2, L, o, RI et R2 sont tels que définis dans la revendication 1, en présence d'une quantité catalytique d'acide, dans un solvant organique ou 20 aqueux, ou bien, à faire réagir un composé de formule (5) : O L /L2 N Are Q À--Rl RO2C R2 5 -84 - dans laquelle Art, Ar2, LI, L2, L, Q, R, R' et R2 sont tels que définis dans la revendication 1, en présence d'une base, dans un solvant organique, pour conduire par cyclisation intramoléculaire à un composé de formule (I) telle que définie dans la revendication 1.
  15. 15. Utilisation des composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 13 en tant que médicaments.
  16. 16. Compositions pharmaceutiques comprenant comme principe actif au moins un composé de formule (I) telle que définie dans l'une des revendications 1 à 13, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxique pharmaceutiquement
    acceptables.
  17. 17. Utilisation d'au moins un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 13, en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'obésité et des maladies associées.
  18. 18. Utilisation d'au moins un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 13, en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament coupe-faim et/ou d'un médicament entraînant une perte de poids.
  19. 19. Utilisation d'au moins un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 13, en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la dépression et/ou de l'anxiété.
  20. 20. Utilisation d'au moins un composé de formule (I) selon l'une des 30 revendications 1 à 13 en combinaison avec au moins un autre agent ou - principe actif utilisé pour le traitement de l'obésité, du diabète de type II, de l'hypertension ou de l'artériosclérose.
  21. 21. Utilisation d'au moins un composé de formule (I) selon l'une des 5 revendications 1 à 13 en combinaison avec au moins un autre agent ou principe actif utilisé pour le traitement de la dépression, ou de l'anxiété.
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