FR2809311A1 - OPHTHALMIC SOLUTION BASED ON ACETAZOLAMIDE FOR THE TREATMENT OF GLAUCOMA - Google Patents

OPHTHALMIC SOLUTION BASED ON ACETAZOLAMIDE FOR THE TREATMENT OF GLAUCOMA Download PDF

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Christine Doucine
Odile Sechoy
Bernard Pages
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Abstract

The invention concerns an ophthalmic solution based on acetazolamide solubilized in an aqueous medium in the presence of a cyclodextrin and a stabilising water soluble polymer, further comprising a polymer selected between a hydroxyethyl-cellulose and a methylcellulose.

Description

présente invention concerne des collyres destinés au traitement glaucome. Elle concerne plus spécialement un collyre à base d'acétazolamide. The present invention relates to eye drops for the treatment of glaucoma. It relates more particularly to eye drops based on acetazolamide.

L'acétazolamide est un inhibiteur d'anhydrase carbonique qui a été utilisé voie orale dans le traitement du glaucome. II s'agit toutefois d'un produit très soluble dans l'eau.  Acetazolamide is a carbonic anhydrase inhibitor that has been used orally in the treatment of glaucoma. However, it is a product very soluble in water.

Dans EP-A-0 579 435, on a déjà proposé de preparer un collyre à base d'acétazolamide par complexation de l'acétazolamide l'hydroxypropyl- P-cyclodextrine en présence d'un polymère hydrosoluble tel l'hydroxypropyl méthylcellulose. In EP-A-0 579 435, it has already been proposed to prepare acetazolamide eye drops by complexation of the acetazolamide hydroxypropyl-β-cyclodextrin in the presence of a water-soluble polymer such as hydroxypropyl methylcellulose.

Les collyres à base d'hydroxypropyl cyclodextrine et d'hydroxypropyl méthylcellulose n'ont pas toutefois des durées d'action suffisantes, La présente invention vise à fournir des collyres à base d'acétazolamide à durée d'action prolongée. However, the eye drops containing hydroxypropyl cyclodextrin and hydroxypropyl methylcellulose do not have sufficient duration of action. The present invention aims to provide long-acting acetazolamide eye drops.

présente invention a ainsi pour objet une solution ophtalmique à base d'acetazolamide solubilisé en milieu aqueux en présence d'une cyclodextrine d'un polymère hydrosoluble stabilisant, qui comprend en outre un polymère choisi parmi une hydroxyéthylcellulose et une méthylcellulose. The subject of the present invention is thus an acetazolamide-based ophthalmic solution solubilized in an aqueous medium in the presence of a cyclodextrin of a water-soluble stabilizing polymer, which further comprises a polymer chosen from a hydroxyethylcellulose and a methylcellulose.

cyclodextrine qui est utilisée dans la présente invention peut être l'une cyclodextrines connues comme solubilisant et/ou complexant. On préfère tout particulièrement comme cyclodextrine l'hydroxypropyl-p- cyclodextrine. La cyclodextrine est utilisée de préférence dans un rapport pondéral par rapport à l'acétazolamide de 18I1.  Cyclodextrin which is used in the present invention can be one of cyclodextrins known as solubilizing and / or complexing. Hydroxypropyl-β-cyclodextrin is particularly preferred as cyclodextrin. Cyclodextrin is preferably used in a weight ratio relative to 18I acetazolamide.

La concentration en acétazolamide peut varier en général de 0,1 à 1,2 % en poids. Au delà, les concentrations requises en cyclodextrine ne sont pas compatibles avec l'usage ophtalmique. On préfère des concentrations en acétazolamide 0,2 à 1 % en poids. The concentration of acetazolamide may vary generally from 0.1 to 1.2% by weight. Beyond this, the required concentrations of cyclodextrin are not compatible with ophthalmic use. Acetazolamide concentrations of 0.2 to 1% by weight are preferred.

polymère hydrosoluble stabilisant qui, associé à la cyclodextrine, permet le maintien de la solubilité de l'acétazolamide notamment à son pH optimum de stabilité, peut être choisi parmi différents polymères. A ce propos, on pourra se référer à EP-A-0 579 435. Toutefois, on préfère comme polymère stabilisant un alcool polyvinylique à des concentrations de 0,01 à 0,1 % en poids. Au delà de 0,1 en poids d'alcool polyvinylique, l'effet de stabilisation diminue. stabilizing water-soluble polymer which, combined with the cyclodextrin, makes it possible to maintain the solubility of acetazolamide, especially at its optimum pH of stability, can be chosen from various polymers. In this connection, reference can be made to EP-A-0 579 435. However, polyvinyl alcohol is preferred as the stabilizing polymer at concentrations of 0.01 to 0.1% by weight. Beyond 0.1% by weight of polyvinyl alcohol, the stabilizing effect decreases.

Le polymère choisi parmi une hydroxyéthylcellulose et une méthylcellulose, est utilisé pour prolonger le temps de rétention du principe actif à la surface de l'oeil. The polymer selected from hydroxyethylcellulose and methylcellulose is used to prolong the retention time of the active ingredient on the surface of the eye.

L'hydroxyéthylcellulose qui est utilisée dans la presente invention a avantageusement une masse moléculaire de 250 à 2 500 Da.  The hydroxyethylcellulose which is used in the present invention advantageously has a molecular weight of 250 to 2500 Da.

La méthylcellulose qui est utilisée dans la presente invention a avantageusement une masse moléculaire de 10 000 à 220 Da. concentrations en polymère de type hydroxyéthylcellulose et méthylcellulose peuvent varier de 0,1 à 0,5 % en poids. Une concentration de 0,2 à 0,3 % préférée. The methylcellulose used in the present invention advantageously has a molecular weight of 10,000 to 220 Da. Hydroxyethylcellulose and methylcellulose polymer concentrations may range from 0.1 to 0.5% by weight. A concentration of 0.2 to 0.3% preferred.

pratique, on peut effectuer la solubilisation de l'acétazolamide en milieu basique, milieu dans lequel l'acétazolamide est suffisamment soluble, puis acidifier. En général, on peut utiliser un pH d'environ 8 à 9. Pour obtenir un tel pH, on peut utiliser la soude, la triéthanolamine, l'arginine ou la lysine. On préfère tout particulièrement l'arginine. In practice, it is possible to solubilize acetazolamide in a basic medium, in which medium acetazolamide is sufficiently soluble and then to acidify. In general, a pH of about 8 to 9 can be used. To obtain such a pH, soda, triethanolamine, arginine or lysine can be used. Arginine is particularly preferred.

L'acidification ultérieure avec un acide tel que a pour but d'amener la composition à un pH où l'acétazolamide est stable. pratique, le pH peut être à 5 et est de préférence de 4. The subsequent acidification with an acid such as is intended to bring the composition to a pH where the acetazolamide is stable. In practice, the pH may be 5 and is preferably 4.

collyres selon l'invention peuvent contenir d'autres principes actifs associés ' l'acétazolamide et notamment d'autres principes actifs utilisés dans le traitement du glaucome et notamment des P-bloquants tels que le cartéolol et le timolol. Eye drops according to the invention may contain other active ingredients associated with acetazolamide and in particular other active ingredients used in the treatment of glaucoma, and in particular β-blockers such as cardolol and timolol.

La présente invention a également pour objet un procédé pour augmenter le temps d'action d'une solution ophtalmique à base d'acétazolamide solubilisé en présence d'une cyclodextrine et d'un polymère hydrosoluble stabilisant, qui consiste à ajouter un polymère choisi parmi une hydroxyéthylcellulose et une méthylcellulose. On donnera ci-après des exemples de compositions selon l'invention.

Figure img00030001
The present invention also relates to a method for increasing the action time of a solubilized acetazolamide-based ophthalmic solution in the presence of a cyclodextrin and a water-soluble stabilizing polymer, which consists in adding a polymer chosen from a hydroxyethylcellulose and methylcellulose. Examples of compositions according to the invention will be given below.
Figure img00030001

<U>Exemples <SEP> 1 <SEP> à <SEP> 3</U>
<tb> On <SEP> prépare <SEP> les <SEP> collyres <SEP> ayant <SEP> la <SEP> composition <SEP> suivante
<tb> <U>Exemples</U> <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> Acetazolamide <SEP> 1 <SEP> % <SEP> <B>0,5%</B> <SEP> 0,2
<tb> HP(3CD <SEP> <B>18%</B> <SEP> 9 <SEP> % <SEP> 3,6
<tb> Mowiol <SEP> 4-88 <SEP> * <SEP> <B>0,1%</B> <SEP> 0,1 <SEP> % <SEP> 0,1
<tb> ** <SEP> <B>0,25% <SEP> 0,35%</B> <SEP> 0,4
<tb> Arginine <SEP> 1,42% <SEP> 1,42% <SEP> 1,42
<tb> NaCI <SEP> - <SEP> <B>0,28%</B> <SEP> 49
<tb> s <SEP> H4 <SEP> s <SEP> H4 <SEP> H4 *alcool polyvinylique de masse moléculaire : 26 000 ** hydroxyéthylcellulose de masse moléculaire : 700 Da Ces collyres sont préparés comme suit Dans 58 g d'eau purifiée, on dissout successivement sous agitation le Mowiol, la cyclodextrine, l'arginine, puis dans cette solution homogène, l'acétazolamide. <U> Examples <SEP> 1 <SEP> to <SEP> 3 </ U>
<tb> On <SEP> prepares <SEP><SEP> eye drops <SEP> with <SEP> the following <SEP> composition <SEP>
<tb><U> Examples </ U><SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> Acetazolamide <SEP> 1 <SEP>% <SEP><B> 0.5% </ B><SEP> 0.2
<tb> HP (3CD <SEP><B> 18% </ B><SEP> 9 <SEP>% <SEP> 3.6
<tb> Mowiol <SEP> 4-88 <SEP> * <SEP><B> 0.1% </ B><SEP> 0.1 <SEP>% <SEP> 0.1
<tb> ** <SEP><B> 0.25% <SEP> 0.35% </ B><SEP> 0.4
<tb> Arginine <SEP> 1.42% <SEP> 1.42% <SEP> 1.42
<tb> NaCl <SEP> - <SEP><B> 0.28% </ B><SEP> 49
<tb> s <SEP> H4 <SEP> s <SEP> H4 <SEP> H4 * polyvinyl alcohol of molecular weight: 26,000 ** hydroxyethylcellulose molecular weight: 700 Da These eye drops are prepared as follows in 58 g of water purified, Mowiol, cyclodextrin and arginine are successively dissolved with stirring, followed by acetazolamide in this homogeneous solution.

Après homogénéisation, le pH est ajusté à 4 avec HCI. After homogenization, the pH is adjusted to 4 with HCl.

L'hydroxy éthylcellulose est incorporée à la solution précédente sous forme d'une solution concentrée et le poids final est ajusté, si nécessaire, à 100 g avec de l'eau purifiée.  Hydroxyethylcellulose is incorporated in the above solution as a concentrated solution and the final weight is adjusted, if necessary, to 100 g with purified water.

La viscosité des compositions a été mesurée avec un appareil HAAKE VT 500. The viscosity of the compositions was measured with HAAKE VT 500.

Conditions opératoires - mobile : NV01 - température : 25 C - vitesse de cisaillement: 179,6 min-' - temps de cisaillement: 45 secondes. Operating conditions - mobile: NV01 - temperature: 25 C - shear rate: 179.6 min - shear time: 45 seconds.

On a par ailleurs déterminé l'inhibition de l'hypertension oculaire selon le protocole suivant Les expériences ont été realisées sur des lapins pigmentés Fauve de Bourgogne (statut sanitaire conventionnel) d'un poids moyen de 3 kg, provenant de l'Elevage Scientifique Dombes, France, (01400 Chatillon- Chalaronne). Les animaux ont été acclimatés pendant cinq jours minimum dans l'animalerie avant le début expériences (température : 19 2 C ; humidité relative : 55 10 % ; éclairage : 12 heures d'éclairage artificiel - 12 heures de nuit). Inhibition of ocular hypertension has also been determined according to the following protocol. Experiments were carried out on Fauve de Bourgogne pigmented rabbits (conventional health status) with an average weight of 3 kg, originating from Dombes Scientific Breeding. , France, (01400 Chatillon-Chalaronne). The animals were acclimatized for at least five days in the pet shop before the start of experiments (temperature: 19 2 C, relative humidity: 55 10%, lighting: 12 hours of artificial lighting - 12 hours at night).

Induction de l'hypertension oculaire Les animaux étant à jeun depuis la veille, l'hypertension oculaire a été induite chez le lapin vigile par administration orogastrique en moins de une minute de 70 ml/kg d'eau à 37 C (200 ml maximum). L'évolution de la TIO est parallèle dans les deux yeux d'un même animal et caractérisée par un pic d'hypertension observé entre 10 et 40 minutes après la surcharge aqueuse. Traitements Les formulations ont été administrées par instillation unique de 25 pl dans un seul ceil six heures avant l'induction de l'hypertension oculaire, l'oeil contralatéral ne recevant aucun traitement. Deux à trois expériences ont été réalisées pour obtenir au minimum trois ou quatre résultats pour chaque formulation. Induction of ocular hypertension Since the animals had fasted since the previous day, ocular hypertension was induced in the vigilant rabbit by orogastric administration in less than one minute of 70 ml / kg of water at 37 ° C. (maximum 200 ml). . The evolution of TIO is parallel in both eyes of the same animal and characterized by a peak of hypertension observed between 10 and 40 minutes after the aqueous overload. Treatments The formulations were administered by single instillation of 25 ul into a single eye six hours before the induction of ocular hypertension, the contralateral eye receiving no treatment. Two to three experiments were performed to obtain at least three or four results for each formulation.

Mesure des tensions intra-oculaires Les animaux ont été peses puis placés en boîte à contention au minimum une heure avant la mesure TIO initiales et maintenus dans les mêmes conditions pendant toute la duree de l'expérience. Pour augmenter la précision des valeurs obtenues, au moins trois mesures individuelles successives de TIO ont été effectuées à chaque temps, dans les deux yeux de chaque animal. Measurement of intraocular tension The animals were weighed and placed in a restraint box at least one hour before the initial TIO measurement and kept under the same conditions throughout the duration of the experiment. To increase the accuracy of the values obtained, at least three successive individual measurements of TIO were made at each time, in the two eyes of each animal.

Les tensions intra-oculaires ont été mesurées juste avant le gavage orogastrique. Après la surcharge aqueuse, les TIO ont été mesurées toutes les 10 minutes pendant au moins 40 minutes, les dernières mesures étant effectuées au minimum 10 minutes après l'obtention du pic d'hypertension. Intraocular tension was measured just before orogastric force-feeding. After the aqueous overload, the TIOs were measured every 10 minutes for at least 40 minutes, the last measurements being made at least 10 minutes after obtaining the hypertension peak.

Analyse des résultats Les valeurs de TIO sont exprimées en millimètres de mercure Hg) et représentent les moyennes des mesures individuelles réalisées pour chaque lapin, chaque oeil et chaque temps. Analysis of the results The values of TIO are expressed in millimeters of mercury Hg) and represent the averages of the individual measurements made for each rabbit, each eye and each time.

Pour chaque animal, l'hypertension maximale a été calculée dans deux yeux par rapport aux valeurs de TIO initiales. For each animal, maximal hypertension was calculated in two eyes compared to baseline TIO values.

L'inhibition de l'hypertension a ensuite été calculée pour chaque animal suivant la formule

Figure img00050006

avec OT1 = (T10 maximale - TIO initiale) I oeil témoin OT2 = (T10 maximale - TIO initiale) / oeil traité. Inhibition of hypertension was then calculated for each animal according to the formula
Figure img00050006

with OT1 = (maximum T10 - initial TIO) I control eye OT2 = (maximum T10 - initial TIO) / treated eye.

Enfin, pour chaque formulation, la moyenne et l'écart type des pourcentages d'inhibition de l'hypertension ont été calculés à partir des résultats individuels obtenus pour au moins trois lapins. Finally, for each formulation, the mean and standard deviation of the percentages of inhibition of hypertension were calculated from the individual results obtained for at least three rabbits.

Les résultats sont donnés dans le tableau suivant pour différentes concentrations en HEC avec 1 % d'acétazolamide.

Figure img00050018
The results are given in the following table for different concentrations of HEC with 1% acetazolamide.
Figure img00050018

Formules <SEP> Viscosité <SEP> (mPa.s) <SEP> % <SEP> inhibition <SEP> (t= <SEP> heures)
<tb> sans <SEP> HEC <SEP> non <SEP> mesurable <SEP> 0,3 <SEP> <SEP> 4,3
<tb> <B>0,25%</B> <SEP> 13,1 <SEP> 10,1 <SEP> <SEP> 1,6 <SEP> S
<tb> <B>0,5%</B> <SEP> 28,5 <SEP> 11,0 <SEP> <SEP> 2,8 <SEP> S S = différence significative par comparaison avec la formule sans (test de Student). L'addition de HEC 0,25 % permet de prolonger durée d'action par rapport ' une formule non viscosifiée (10,1 % à comparer à 0,3 %). Toutefois, augmentation supplémentaire de la viscosité permet pas d'améliorer cet effet (11 % à comparer à 10,1 %). Formulas <SEP> Viscosity <SEP> (mPa.s) <SEP>% <SEP> inhibition <SEP> (t = <SEP> hours)
<tb> without <SEP> HEC <SEP> no <SEP> measurable <SEP> 0.3 <SEP><SEP> 4.3
<tb><B> 0.25% <SE> 13.1 <SEP> 10.1 <SEP><SEP> 1.6 <SEP> S
<tb><B> 0.5% <SE> 28.5 <SEP> 11.0 <SEP><SEP> 2.8 <SE> SS = significant difference compared to the formula without (test) of Student). The addition of 0.25% HEC makes it possible to extend the duration of action relative to a non-viscosified formulation (10.1% compared to 0.3%). However, further increase in viscosity does not improve this effect (11% compared to 10.1%).

donnera ci-après des résultats avec d'autres polymères.

Figure img00060002
will give below results with other polymers.
Figure img00060002

<U>Polymères</U> <SEP> Viscosité <SEP> mPa.s <SEP> % <SEP> inhibition <SEP> t=6 <SEP> heures
<tb> HEC <SEP> (<B>1</B>) <SEP> 0,25 <SEP> 13,1 <SEP> 10 <SEP> <SEP> 1,6
<tb> MC <SEP> (2) <SEP> 0,25 <SEP> 12,4 <SEP> 11,6 <SEP> <SEP> 5,1
<tb> HPMC <SEP> (6) <SEP> 0 <SEP> 10,8 <SEP> -1,7+2,4
<tb> CMC <SEP> (7), <SEP> Na <SEP> 0 <SEP> % <SEP> 12,2 <SEP> -4,9+5,5 (') hydroxyéthylcellulose : M = 700 000 Da (2) méthylcellulose : M = 86 000 Da (3) hydroxypropylméthylcellulose : M = 88 700 Da (4) carboxyméthylcellulose : M = 150 000 Da Ces résultats montrent que pour des viscosités comparables, la nature du polymère est déterminante sur l'inhibition de l'hypertension oculaire au bout de six heures et que seuls les polymères choisis dans le cadre de l'invention permettent d'obtenir un effet prolongé. <U> Polymers </ U><SEP> Viscosity <SEP> mPa.s <SEP>% <SEP> inhibition <SEP> t = 6 <SEP> hours
<tb> HEC <SEP>(<B> 1 </ B>) <SEP> 0.25 <SEP> 13.1 <SEP> 10 <SEP><SEP> 1.6
<tb> MC <SEP> (2) <SEP> 0.25 <SEP> 12.4 <SEP> 11.6 <SEP><SEP> 5.1
<tb> HPMC <SEP> (6) <SEP> 0 <SEP> 10.8 <SEP> -1.7 + 2.4
<tb> CMC <SEP> (7), <SEP> Na <SEP> 0 <SEP>% <SEP> 12.2 <SEP> -4.9 + 5.5 (') hydroxyethylcellulose: M = 700,000 Da (2) methylcellulose: M = 86,000 Da (3) hydroxypropylmethylcellulose: M = 88,700 Da (4) carboxymethylcellulose: M = 150,000 Da These results show that for comparable viscosities, the nature of the polymer is decisive for the inhibition of the ocular hypertension after six hours and that only the polymers chosen in the context of the invention make it possible to obtain a prolonged effect.

On donnera ci-après des exemples avec deux principes actifs associés à l'acétazolamide

Figure img00060012
Examples will be given below with two active ingredients associated with acetazolamide
Figure img00060012

- <SEP> Acétazolamide <SEP> 1 <SEP> % <SEP> - <SEP> cartéolol <SEP> 2
<tb> Acétazolamide <SEP> : <SEP> 1
<tb> Cartéolol <SEP> : <SEP> 2
<tb> HP(3CD <SEP> : <SEP> 18
<tb> PVA <SEP> (Mowiol <SEP> 4-88) <SEP> : <SEP> 0,1
<tb> HEC <SEP> (M=700 <SEP> 000 <SEP> Da) <SEP> : <SEP> 0,25
<tb> Arginine <SEP> : <SEP> 1,42
<tb> HCI <SEP> : <SEP> qs <SEP> pH4
<tb> Eau <SEP> qs <SEP> 100 <SEP> g

Figure img00070001
- <SEP> Acetazolamide <SEP> 1 <SEP>% <SEP> - <SEP> Cartesolol <SEP> 2
<tb> Acetazolamide <SEP>: <SEP> 1
<tb> Cartolol <SEP>: <SEP> 2
<tb> HP (3CD <SEP>: <SEP> 18
<tb> PVA <SEP> (Mowiol <SEP> 4-88) <SEP>: <SEP> 0.1
<tb> HEC <SEP> (M = 700 <SEP> 000 <SEP> Da) <SEP>: <SEP> 0.25
<tb> Arginine <SEP>: <SEP> 1.42
<tb> HCI <SEP>: <SEP> qs <SEP> pH4
<tb> Water <SEP> qs <SEP> 100 <SEP> g
Figure img00070001

- <SEP> Acétazolamide <SEP> 1 <SEP> % <SEP> timolol <SEP> 0,5
<tb> Acétazolamide <SEP> : <SEP> 1
<tb> Timolol <SEP> maléate <SEP> :0,683
<tb> HPPCD <SEP> <B>:18</B> <SEP> PVA <SEP> (Mowiol <SEP> 4-88) <SEP> : <SEP> 0,1
<tb> HEC <SEP> (M=700 <SEP> 000 <SEP> :0,25
<tb> Arginine <SEP> :1,42
<tb> HCI <SEP> : <SEP> qs <SEP> pH4
<tb> Eau <SEP> : <SEP> qs <SEP> 100 <SEP> g L'activité antihypertensive de ces deux formules a été mesurée par comparaison avec la solution P-bloquant correspondant (cf tableau ci- dessous). - <SEP> Acetazolamide <SEP> 1 <SEP>% <SEP> timolol <SEP> 0.5
<tb> Acetazolamide <SEP>: <SEP> 1
<tb> Timolol <SEP> maleate <SEP>: 0.683
<tb> HPPCD <SEP><B>: 18 <SE> PVA <SEP> (Mowiol <SEP> 4-88) <SEP>: <SEP> 0.1
<tb> HEC <SEP> (M = 700 <SEP> 000 <SEP>: 0.25
<tb> Arginine <SEP>: 1.42
<tb> HCI <SEP>: <SEP> qs <SEP> pH4
<tb> Water <SEP>: <SEP> qs <SEP> 100 <SEP> The antihypertensive activity of these two formulas was measured by comparison with the corresponding P-blocking solution (cf table below).

Dans les deux cas, l'association acétazolamidel0-bloquant présente une activité globale supérieure à celle obtenue avec le P-bloquant seul, en particulier en augmentant la durée d'action.

Figure img00070008
In both cases, the acetazolamido-blocking combination exhibits an overall activity greater than that obtained with the β-blocker alone, in particular by increasing the duration of action.
Figure img00070008

Formulation <SEP> Inhibition <SEP> de <SEP> l'hypertension <SEP> (%)
<tb> (temps <SEP> 6 <SEP> heures)
<tb> Cartéolol <SEP> 2% <SEP> 4,6±3,0
<tb> Acétazolamide <SEP> 1 <SEP> % <SEP> <B>9,8±5,2S</B>
<tb> Cartéolol <SEP> 2%
<tb> Timolol <SEP> 0,5% <SEP> <B>7,8+3,0</B>
<tb> Acétazolamide <SEP> 1 <SEP> % <SEP> <B>1111,7+4,0S</B>
<tb> Timolol <SEP> 0,5% S = différence significative entre l'association acétazolamidel(3-bloquant et le P bloquant seul (test de Student). Formulation <SEP> Inhibition <SEP> of <SEP> hypertension <SEP> (%)
<tb> (time <SEP> 6 <SEP> hours)
<tb> Cartolol <SEP> 2% <SEP> 4.6 ± 3.0
<tb> Acetazolamide <SEP> 1 <SEP>% <SEP><B> 9.8 ± 5.2S </ B>
<tb> Cartolol <SEP> 2%
<tb> Timolol <SEP> 0.5% <SEP><B> 7.8 + 3.0 </ B>
<tb> Acetazolamide <SEP> 1 <SEP>% <SEP><B> 1111.7 + 4.0S </ B>
<tb> Timolol <SEP> 0.5% S = significant difference between the combination acetazolamidel (3-blocker and P blocker alone (Student's test).

Claims (6)

<B><U>REVENDICATIONS</U></B><B> <U> CLAIMS </ U> </ B> 1. Solution ophtalmique à base d'acétazolamide solubilisé milieu aqueux en présence d'une cyclodextrine et d'un polymère hydrosoluble stabilisant, qui comprend en outre un polymère choisi parmi une hydroxy éthylcellulose et une méthylcellulose.An ophthalmic solution based on acetazolamide solubilized aqueous medium in the presence of a cyclodextrin and a water-soluble stabilizing polymer, which further comprises a polymer selected from a hydroxy ethylcellulose and a methylcellulose. 2. Solution ophtalmique selon la revendication 1, dans lequel cyclodextrine est l'hydroxypropyl-p-cyclodextrine.Ophthalmic solution according to claim 1, wherein cyclodextrin is hydroxypropyl-β-cyclodextrin. 3. Solution ophtalmique selon la revendication 1 ou revendication 2, qui comprend de 0,2 à 1 % en poids d'acétazolamide.Ophthalmic solution according to claim 1 or claim 2, which comprises 0.2 to 1% by weight of acetazolamide. 4. Solution ophtalmique selon l'une quelconque revendications 1 à 3, dans lequel le polymère hydrosoluble stabilisant est un alcool polyvinylique.Ophthalmic solution according to any one of claims 1 to 3, wherein the water-soluble stabilizing polymer is a polyvinyl alcohol. 5. Solution ophtalmique selon l'une quelconque des revendications précédentes, qui contient de l'arginine.Ophthalmic solution according to any one of the preceding claims, which contains arginine. 6. Solution ophtalmique selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le polymère choisi parmi une hydroxyéthylcellulose et une méthylcellulose est présent à une concentration de 0,2 à 0,3 % en poids. Solution ophtalmique selon l'une quelconque revendications précédentes, dans lequel le pH est de 4. Solution ophtalmique selon l'une quelconque revendications précédentes qui comprend en outre un P-bloquant. Solution ophtalmique selon l'une quelconque revendications précédentes, dans lequel le P-bloquant est choisi parmi le cartéolol et le timolol. 10. Procédé pour augmenter le temps d'action d'une solution ophtalmique à base d'acétazolamide solubilisé en milieu aqueux en présence d'une cyclodextrine et d'un polymère hydrosoluble stabilisant, qui consiste à ajouter un polymère choisi parmi une hydroxyéthylcellulose et une méthylcellulose. Ophthalmic solution according to any one of the preceding claims, wherein the polymer selected from hydroxyethylcellulose and methylcellulose is present at a concentration of 0.2 to 0.3% by weight. Ophthalmic solution according to any one of the preceding claims, wherein the pH is 4. Ophthalmic solution according to any preceding claim which further comprises a β-blocker. An ophthalmic solution according to any preceding claim, wherein the β-blocker is selected from cartololol and timolol. A method for increasing the time of action of a solubilized acetazolamide ophthalmic solution in an aqueous medium in the presence of a cyclodextrin and a water-soluble stabilizing polymer, which comprises adding a polymer selected from hydroxyethylcellulose and a methylcellulose.
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