FR2758560A1 - NEW DERIVATIVES OF AMINOPHENYLBORONIC ACIDS, THEIR PREPARATION PROCESS AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'acide aminophénylboronique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent, utiles en tant qu'inhibiteurs d'angiogenèse et dans les pathologies où l'angîogénèse intervient.The present invention relates to novel aminophenylboronic acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them, useful as inhibitors of angiogenesis and in pathologies where angiogenesis occurs.
L'angiogenèse (ou néovascularisation) est définie comme le développement et la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins capillaires. Le processus d'angiogenèse est essentiel dans de nombreuses situations physiologiques dont le développement de l'embryon, la cicatrisation normale de blessures et le développement de l'endometrium après menstruation. En dehors de ces situations, I'angiogenèse chez l'adulte normal est très rare et la mitose des cellules endothéliales qui génère les parois des vaisseaux sanguins est très lente, avec des temps de renouvellement cellulaire mesurés en années.Angiogenesis (or neovascularization) is defined as the development and growth of new capillary blood vessels. The process of angiogenesis is essential in many physiological situations including the development of the embryo, the normal healing of wounds and the development of the endometrium after menstruation. In addition to these situations, angiogenesis in the normal adult is very rare and endothelial cell mitosis that generates the walls of the blood vessels is very slow, with cell renewal times measured in years.
Une angiogenèse anormale (c'est-à-dire la stimulation de-la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins due à un syndrome pathologique) est une caractéristique établie pour de nombreuses maladies, notamment la rétinopathie diabétique, I'arthrite rhumatoïde, les hémangiomes et la croissance de tumeurs solides ainsi que dans le développement des métastases.Abnormal angiogenesis (i.e., stimulation of the growth of new blood vessels due to a pathological syndrome) is an established feature of many diseases, including diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, hemangiomas, and growth of solid tumors as well as in the development of metastases.
Dans le domaine de l'oncologie, il a été montré que la croissance de tumeurs solides est tout à fait dépendante du développement constant de nouveaux vaisseaux sanguin s et qu'il est corrélé, pour les métastases de certains cancers, avec la taille croissante de la tumeur primaire (J. Folkman, New Engl. Med., 285 (1974), 1182-1185).In the field of oncology, it has been shown that the growth of solid tumors is entirely dependent on the constant development of new blood vessels and is correlated, for the metastases of certain cancers, with the increasing size of primary tumor (J. Folkman, New Engl Med, 285 (1974), 1182-1185).
Un traitement pharmaceutique à l'aide d'un inhibiteur d'angiogenèse peut donc stopper la croissance de tumeurs primaires, empêcher ou réduire la formation de métastases, empêcher l'apparition de tumeurs secondaires. De tels inhibiteurs d'angiogenèse sont également utiles dans le traitement de maladies non-néoplasiques mentionnées précédemment dans lesquelles apparaît une activité angiogénique.Pharmaceutical treatment using an angiogenesis inhibitor can therefore stop the growth of primary tumors, prevent or reduce the formation of metastases, prevent the appearance of secondary tumors. Such angiogenesis inhibitors are also useful in the treatment of previously mentioned non-neoplastic diseases in which angiogenic activity occurs.
Les besoins de la thérapeutique exigent le développement constant de nouveaux composés inhibiteurs d'angiogenèse dans le but d'obtenir des principes actifs à la fois plus actifs, plus spécifiques et moins toxiques.The needs of therapeutics require the constant development of new compounds inhibiting angiogenesis in order to obtain active ingredients that are both more active, more specific and less toxic.
Parmi les inhibiteurs d'angiogénèse, la suramine est un exemple bien connu. D'autre part, des dérivés de la suramine ont été étudiés dans la littérature, c'est le cas notamment des composés décrits par K.D. Jentsch et coll (J. Gen. Virol., 68 2183-2192, 1987) ou dans le brevet
WO 90/15816.Of the angiogenesis inhibitors, suramin is a well known example. On the other hand, derivatives of suramin have been studied in the literature, this is the case in particular with the compounds described by KD Jentsch et al (J. Gen. Virol., 68, 2183-2192, 1987) or in the patent.
WO 90/15816.
Les composés les plus proches de l'art antérieur sont ceux décrits par Burnett et al.The closest compounds of the prior art are those described by Burnett et al.
(Biochemical and Biophysical Research Communications, 96 (1), 157-162, 1980) qui présentent les propriétés d'agglutination des lectines. Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent l'avantage d'être inhibiteurs sélectifs de la prolifération des cellules endothéliales, à la différence de la suramine et de ses dérivés décrits dans l'Art Antérieur. De plus, les composés de l'invention présentent une activité non négligeable sur le cycle reproductif du virus du SIDA.(Biochemical and Biophysical Research Communications, 96 (1), 157-162, 1980) which show the agglutination properties of lectins. The compounds of the present invention, in addition to being novel, have the advantage of being selective inhibitors of endothelial cell proliferation, unlike suramin and its derivatives described in the prior art. In addition, the compounds of the invention exhibit a significant activity on the reproductive cycle of the AIDS virus.
L'invention concerne plus spécifiquement les composés de formule (I):
dans laquelle: R1, R2 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un
groupement alkyle (C 1-C6) linéaire ou ramifié, un groupement alkoxy (C1-C6)
linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement nitro ou un groupement
trihalogénométhyle,
X représente CO, 502 ou CH2,
Y représente un atome d'oxygène ou un groupement NR4 (dans lequel R4 représente un
atome d'hydrogène ou un groupement alkyle(C1-C6)linéaire ou ramifié), Al représente une chaîne alkylène (Cl-C20) linéaire ou ramifiée comportant de O à 6
doubles liaisons et dans laquelle un ou plusieurs groupements -CH2- de la chaîne sont
éventuellement remplacés par l'un quelconque des groupements suivants
- phénylène substitué ou non,
- naphtylène substitué ou non, - anthracénylène substitué ou non, - cycloalkylène (C3-C7),
dans lequel A3 représente -(CH2)m (dans lequel m représente 0, 1 ou 2), -(CH = CH)- ou SO2,
dans lequel Z représente O, S ou NR5 (dans lequel Rs représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C-C6) linéaire ou ramifié),
dans lequel q, q', identiques ou différents, représentent 0, 1 ou 2,
dans lequel Z est tel que défini précédemment,
A2 représente:
-(CH2)n- dans lequel n est égal à 0, 1, 2 ou 3,
ou, -CH=CH-, représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C | -C6) linéaire ou
ramifié, ou les deux groupements Y-R3 avec l'atome de bore qui les porte forment un cycle de formule
où D représente un groupement alkylène (C2-C) linéaire ou ramifié, et Y a la même signification que précédemment, ou un polycycle de formule
dans laquelle Ar représente un groupement phénylène ou naphtylène éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupement alkyle (C1 -C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cl-C6)
linéaire ou ramifié, ou hydroxy, et Y a la même signification que précédemment, étant entendu que lorsque A2 représente (CH2)n où n = 0, Y-R3 représente un groupement OH, Rl et R2 représentent simultanément un atome d'hydrogène, X représente un groupement C=O, alors Al ne peut représenter un groupement (CH2)4, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.in which: R1, R2 identical or different, represent a hydrogen atom, halogen, a
linear or branched (C 1 -C 6) alkyl group, a (C 1 -C 6) alkoxy group
linear or branched, a hydroxy group, a nitro group or a group
trihalomethyl,
X represents CO, 502 or CH2,
Y represents an oxygen atom or a group NR4 (in which R4 represents a
hydrogen atom or a linear or branched (C1-C6) alkyl group, Al represents a linear or branched (C1-C20) alkylene chain containing from 0 to 6
double bonds and in which one or more -CH2- groupings of the chain are
possibly replaced by any of the following groupings
substituted or unsubstituted phenylene
- substituted or unsubstituted naphthylene, - substituted or unsubstituted anthracenylene, - (C3-C7) cycloalkylene,
wherein A3 is - (CH2) m (wherein m is 0, 1 or 2), - (CH = CH) - or SO2,
wherein Z is O, S or NR5 (wherein Rs represents a hydrogen atom or a linear or branched (C-C6) alkyl group),
in which q, q ', which are identical or different, represent 0, 1 or 2,
in which Z is as defined previously,
A2 represents:
- (CH2) n- in which n is 0, 1, 2 or 3,
or, -CH = CH-, represents a hydrogen atom or a linear (C | -C6) alkyl group or
branched, or both groups Y-R3 with the boron atom which carries them form a cycle of formula
where D represents a linear or branched alkylene group (C2-C), and Y has the same meaning as above, or a polycycle of formula
in which Ar represents a phenylene or naphthylene group optionally substituted with one or more halogen atoms or linear or branched (C1-C6) alkyl group, linear or branched (C1-C6) alkoxy (C1-C6) trihaloalkyl group;
linear or branched, or hydroxy, and Y has the same meaning as above, it being understood that when A2 represents (CH2) n where n = 0, Y-R3 represents an OH group, R1 and R2 simultaneously represent a hydrogen atom, X represents a group C = O, while Al can not represent a group (CH 2) 4, their isomers and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléfique, citrique, ascorbique, méthane sulfonique, camphorique, etc...Among the pharmaceutically acceptable acids, mention may be made, without limitation, of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, lactic acid, pyruvic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, fumaric acid, tartaric acid, maleficent acid, citric acid, ascorbic acid, methane sulphonic acid, camphoric, etc ...
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc...Among the pharmaceutically acceptable bases, non-limiting mention may be made of sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, tertbutylamine, etc.
Par groupement phénylène substitué ou non, napthylène substitué ou non ou anthracénylène substitué ou non, on entend éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (C-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, nitro, cyano ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié).By substituted or unsubstituted phenylene group, substituted or unsubstituted naphthylene or substituted or unsubstituted anthracenylene, is meant optionally substituted by one or more linear or branched (C 1 -C 6) alkyl or (C -C 6) alkyl halogen atoms or linear or branched trihaloalkyl (C-C 6) alkyl groups. linear or branched (C1-C6) alkoxy, hydroxy, nitro, cyano or amino (optionally substituted by one or more linear or branched (C1-C6) alkyl groups).
L'invention s'étend également au procédé de préparation du composé de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ une amine de formule (II):
dans laquelle RI, R2 et A2 ont la même signification que dans la formule (1) et R'3 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou les deux groupements R'3 -O avec l'atome de bore qui les porte forment un cycle de formule
représente un groupement alkylène (C2-C5) linéaire ou ramifié, ou un polycycle de formule
où Ar est tel que défini dans la formule (I), que l'on fait réagir en présence d'une base sur 1/2 équivalent d'halogénure de formule (III): Hal-X-A1-X-Hal (III)
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, X et Al ont la même signification que
dans la formule (I), pour conduire au diester de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I):
in which R1, R2 and A2 have the same meaning as in formula (1) and R'3 represents a linear or branched (C1-C6) alkyl group, or the two R'3 -O groups with the boron atom who wears them form a cycle of formula
represents a linear or branched (C2-C5) alkylene group, or a polycycle of formula
where Ar is as defined in formula (I), which is reacted in the presence of a base on 1/2 equivalent of halide of formula (III): Hal-X-A1-X-Hal (III )
in which Hal represents a halogen atom, X and Al have the same meaning as
in the formula (I), to give the diester of formula (I / a), a particular case of the compounds of formula (I):
dans laquelle Rl, R2, R'3, X, A1 et A2 sont tels que définis précédemment, que l'on hydrolyse en milieu basique en acide boronique correspondant, cas particulier des composés de formule (I), acide boronique pouvant être monoesterifié par chauffage dans un alcool ou sur lequel on condense les diamines de formule (IV):
dans laquelle R4 a la même définition que dans la formule (I) et G représente un
groupement D tel que défini précédemment ou un groupement Ar tel que défini dans la
formule (I), pour obtenir les composés de formule (Vb), cas particulier des composés de formule (1):
group D as defined previously or a group Ar as defined in the
formula (I), to obtain the compounds of formula (Vb), in particular the compounds of formula (1):
dans laquelle G, R4, A2, Rl, R2, X et A1 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés (Va), (I/b) monoesters et acides correspondants pouvant subir, lorsque X représente un groupement CO, une réduction pour obtenir les composés aminés correspondants (oc), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle R1, R2, R3, Al et A2 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés Va, Vb et Vc, monoester ou acide boronique correspondants, formant l'ensemble des composés de l'invention: - qui peuvent être, le cas échéant, purifiés selon une technique classique de purification, - dont on sépare, le cas échéant, les isomères selon une technique classique de séparation, - que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base
pharmaceutique acceptable.in which R1, R2, R3, Al and A2 are as defined above, all the corresponding compounds Va, Vb and Vc, monoester or boronic acid, forming all the compounds of the invention: - which can be, if necessary, purified by a conventional purification technique, the isomers of which are separated, where appropriate, by a conventional separation technique, which, if desired, are converted into its addition salts with acid or base
pharmaceutical acceptable.
Les composés de formule (II) sont obtenus: - soit à partir de l'amine de formule (V)
dans laquelle Rl et R2 ont la même signification que dans la formule (I), dont on protège la fonction amine à l'aide d'un groupement protecteur tel que le bromure de benzyle en milieu basique, pour conduire au composé de formule (VI):
dans laquelle Rl et R2 ont la même signification que dans la formule (I), P représente un
groupement protecteur, et P' représente un groupement protecteur P ou un atome
d'hydrogène, que l'on soumet successivement à l'action d'un dialkylborate en présence d'un système basique, puis d'un alcool, pour conduire au composé de formule (VII):
protecting group, and P 'represents a protective group P or an atom
hydrogen, which is successively subjected to the action of a dialkylborate in the presence of a basic system, then an alcohol, to yield the compound of formula (VII):
dans laquelle Rl, R2 P et P' ont la même signification que dans la formule (VI) et R'3 a la
même signification que dans la formule (II), dont on déprotège la fonction amine, pour conduire au composé de formule (II) correspondant, - soit à partir du composé de formule (VIII):
same meaning as in the formula (II), which deprotects the amine function, to lead to the corresponding compound of formula (II), - or from the compound of formula (VIII):
dans laquelle RI, R2 et A2 sont tels que définis dans la formule (I) et R' est tel que
défini dans la formule (II), sur lequel on effectue une nitration puis une réduction pour obtenir le composé de formule (IX)
dans laquelle RI, R2, R'3 et A2 sont tels que définis précédemment, et le groupement
NH2 est situé en ortho ou para du groupement A2-B(O-R'3)2, les deux isomères étant
séparables par une technique classique de chromatographie.wherein R1, R2 and A2 are as defined in formula (I) and R 'is such that
defined in formula (II), on which a nitration is carried out and then a reduction to obtain the compound of formula (IX)
wherein R1, R2, R'3 and A2 are as previously defined, and the grouping
NH2 is located in ortho or para group A2-B (O-R'3) 2, the two isomers being
separable by a conventional technique of chromatography.
Les substituants R1, R2 du composé de formule (I) sont obtenus soit en utilisant comme produit de départ les composés de formule (II) ou (Vm) convenablement substitués, soit par introduction du substituant choisi à la fin de la synthèse selon les techniques classiques de substitution du noyau aromatique.The substituents R 1, R 2 of the compound of formula (I) are obtained either by using, as starting material, the compounds of formula (II) or (Vm) suitably substituted, or by introduction of the substituent chosen at the end of the synthesis according to the techniques classical substitution of the aromatic nucleus.
Les composés de formule (I) comportant en A une double liaison peuvent subir, le cas échéant, une réduction pour conduire aux composés correspondants hydrogénés de formule (I).The compounds of formula (I) having at A a double bond may undergo, if necessary, a reduction to yield the corresponding hydrogenated compounds of formula (I).
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques.The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active ingredient at least one compound of formula (I) alone or in combination with one or more excipients or inert non-toxic vehicles.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc...Among the pharmaceutical compositions according to the invention, mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral, nasal administration, single or sugar-coated tablets, sublingual tablets, capsules, lozenges, suppositories, creams, ointments , dermal gels, etc ...
La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle-ci peut être orale, nasale, topique, rectale ou parentérale. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 1 mg et 1000 mg pour un traitement en 1 à 3 prises par 24 heures.The dosage varies with the age and weight of the patient, the nature and severity of the condition, and the route of administration. This can be oral, nasal, topical, rectal or parenteral. In general, the unit dosage ranges between 1 mg and 1000 mg for treatment in 1 to 3 doses per 24 hours.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon.The following examples illustrate the invention and do not limit it in any way.
Les préparations suivantes (Préparations A-D) conduisent à des intermédiaires de synthèse utiles dans la préparation des composés de l'invention.The following preparations (Preparations A-D) lead to synthetic intermediates useful in the preparation of the compounds of the invention.
Les structures des composés de l'invention ont été confirmées par les techniques spectroscopiques usuelles (résonance magnétique nucléaire, infrarouge, spectrométrie de masse,...). The structures of the compounds of the invention have been confirmed by the usual spectroscopic techniques (nuclear magnetic resonance, infrared, mass spectrometry, etc.).
PréParation A: Ester 1,3-propanediol de l'acide 4-aminophénylboronique
Stade A: 4-Bromophényldibenzylamine
On agite au reflux pendant 3 h une suspension de 4-bromoaniline (40 g, 232 mmol), K2CO3 (96,2 g, 696 mmol), KI (15 g, 90 mmol) et de bromure de benzyle (78 ml, 650 mmol) dans 750 ml d'éthanol. Le milieu réactionnel est concentré et est partagé dans un mélange dichlorométhane/eau. La phase organique est décantée, lavée (eau puis solution saturée de
NaCI), séchée (MgSO4). Après évaporation le résidu est repris dans de l'éther isopropylique et le précipité est filtré pour donner le produit attendu.Stage A: 4-Bromophenyldibenzylamine
A suspension of 4-bromoaniline (40 g, 232 mmol), K 2 CO 3 (96.2 g, 696 mmol), KI (15 g, 90 mmol) and benzyl bromide (78 ml, 650 mm) was stirred at reflux for 3 h. mmol) in 750 ml of ethanol. The reaction medium is concentrated and is partitioned into a dichloromethane / water mixture. The organic phase is decanted, washed (water then saturated solution of
NaCl), dried (MgSO4). After evaporation, the residue is taken up in isopropyl ether and the precipitate is filtered to give the expected product.
Point de fusion: 123 "C
Stade B: Ester 1,3-propanediol de l'acide 4-dibenzylaminophénylboronique
A une solution de THF (400 ml) refroidie à -65 "C contenant 40 g (114 mmol) du produit isolé au stade A et 52 ml (342 mmol) de TMEDA on additionne goutte à goutte une solution de butyl lithium 2,5 M dans l'hexane (137 ml, 342 mmol). Après 15 min supplémentaires d'agitation, on ajoute goutte à goutte 87 ml (513 mmol) de triéthylborate. La température est ramenée à 0 "C (2h 15 min) et le milieu réactionnel est hydrolysé par addition goutte à goutte d'HCl IN (450 ml). On extrait à l'éther, lave la phase éthérée avec une solution saturée de
NaCI, sèche (MgSO4) et évapore sous vide. Le résidu huileux (acide 4-dibenzyiamino- phénylboronique) est dissout dans 400 ml de THF anhydre auxquels sont rajoutés 2-3 g de tamis moléculaire 4 et 14 ml (193 mmol) de 1,3-propanediol. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 h. Après filtration du tamis, la réaction est évaporée à sec.Melting point: 123 ° C
Stage B: 1,3-propanediol ester of 4-dibenzylaminophenylboronic acid
To a solution of THF (400 ml) cooled to -65 ° C containing 40 g (114 mmol) of the product isolated in Stage A and 52 ml (342 mmol) of TMEDA is added dropwise a solution of butyl lithium 2,5 In hexane (137 ml, 342 mmol) After stirring for an additional 15 minutes, triethylborate (87 ml, 513 mmol) was added dropwise, the temperature was brought to 0.degree. The reaction medium is hydrolysed by dropwise addition of 1N HCl (450 ml). Extracted with ether, the ethereal phase is washed with a saturated solution of
NaCl, dried (MgSO4) and evaporated in vacuo. The oily residue (4-dibenzylamino phenylboronic acid) is dissolved in 400 ml of anhydrous THF to which are added 2-3 g of molecular sieve 4 and 14 ml (193 mmol) of 1,3-propanediol. The reaction medium is stirred at room temperature for 3 h. After filtration of the sieve, the reaction is evaporated to dryness.
Le résidu est repris dans de l'éther isopropylique et le précipité est filtré pour donner le produit attendu.The residue is taken up in isopropyl ether and the precipitate is filtered to give the expected product.
Point de fusion: 128 "C
Stade C: Ester 1, 3-propanediol de l'acide 4-aminophénylboronique
Le produit obtenu au stade B précédent (32,8 g, 91,8 mmol) est mis en suspension dans 350 ml d'éthanol. On ajoute 1,7 g de Pd 10% /C et 6 gouttes d'HCl concentré et le mélange est hydrogéné à pression atmosphérique et température ambiante pendant 24 h. Le catalyseur est filtré et le filtrat évaporé à sec. Le solide obtenu est repris dans un mélange heptane/éther isopropylique et est filtré pour donner le produit attendu pur.Melting point: 128 ° C
Stage C: Ester 1, 3-propanediol of 4-aminophenylboronic acid
The product obtained in Stage B above (32.8 g, 91.8 mmol) is suspended in 350 ml of ethanol. 1.7 g of 10% Pd / C and 6 drops of concentrated HCl are added and the mixture is hydrogenated at atmospheric pressure and at room temperature for 24 hours. The catalyst is filtered and the filtrate evaporated to dryness. The solid obtained is taken up in a heptane / isopropyl ether mixture and is filtered to give the pure expected product.
Point de fusion: 103 "C Microanalvse Elémentaire:
%C %H %N calculé 61,07 6,83 7,91 trouvé 60,91 6,84 8,06
PréParation B: Ester 1,3-propanediol de l'acide 3-aminophénylboronique
% C% H% N calculated 61.07 6.83 7.91 found 60.91 6.84 8.06
PREPARATION B: 1,3-Propanediol Ester of 3-Aminophenylboronic Acid
Le produit attendu est préparé par estérification de l'acide 3-aminophénylboronique commercial correspondant avec le 1,3-propanediol.The expected product is prepared by esterification of the corresponding commercial 3-aminophenylboronic acid with 1,3-propanediol.
Point de fusion : 69 "C
Microanalyse Elémentaire:
%C %H %N calculé 61,07 6,83 7,91 trouvé 61,09 7,04 7,34
Préparation C: Ester 1 ,3-propanediol de l'acide 2-aminophénylboronique
Stade A: 2-Bromophénylbenzylamine
Les conditions réactionnelles sont identiques à celles du stade A de la préparation A mais en prenant comme produit de départ la 2-bromoaniline et en utilisant un seul équivalent de bromure de benzyle. Après une purification par chromatographie sur silice (cyclohexane 100%), le produit attendu est obtenu sous forme d'huile.Melting point: 69 ° C
Elemental Microanalysis:
% C% H% N calculated 61.07 6.83 7.91 found 61.09 7.04 7.34
Preparation C: Ester 1, 3-propanediol of 2-aminophenylboronic acid
Stage A: 2-Bromophenylbenzylamine
The reaction conditions are identical to those of Stage A of Preparation A but using 2-bromoaniline as starting material and using a single equivalent of benzyl bromide. After purification by chromatography on silica (100% cyclohexane), the expected product is obtained in the form of an oil.
Stade B: Ester 1,3-propanediol de l'acide 2-benzylaminophénylboronique
A une solution du produit obtenu au stade A (7,8 g, 29,7 mmol) dans 80 ml de THF anhydre à -60 "C, on ajoute 13,5 ml de tétraméthyléthylènediamine (90 mmol). A cette solution on ajoute goutte à goutte une solution de butyl lithium 2,5 M dans l'hexane (36 ml, 90 mmol)
On laisse remonter la température jusqu'à 0 C, on refroidit à nouveau à -60 "C et 23 ml (134 mmol) de triéthyl borate sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité 1 heure à -60 "C puis est ramené à température ambiante et agité à cette température pendant 3 heures.Stage B: 1,3-propanediol ester of 2-benzylaminophenylboronic acid
To a solution of the product obtained in Step A (7.8 g, 29.7 mmol) in 80 ml of anhydrous THF at -60 ° C was added 13.5 ml of tetramethylethylenediamine (90 mmol). dropwise a solution of 2.5 M butyl lithium in hexane (36 ml, 90 mmol)
The temperature is allowed to rise to 0 ° C., cooled again to -60 ° C. and 23 ml (134 mmol) of triethyl borate are added dropwise.The reaction mixture is stirred for 1 hour at -60 ° C. and then cooled to room temperature and stirred at this temperature for 3 hours.
Le milieu réactionnel est hydrolysé par addition de 180 ml d'HC1 1N et la phase aqueuse est extraite plusieurs fois avec de l'éther. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution de NaCI saturée, séchées (MgSO4) et évaporées pour donner l'acide boronique correspondant qui est directement estérifié par 3 ml de 1 ,3-propanediol (42 mmol) dans 100 ml de THF anhydre en présence de tamis moléculaire 4 . Après une nuit d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré et le filtrat évaporé et chromatographié sur silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30). Le produit attendu est obtenu sous forme d'une huile jaune.The reaction medium is hydrolysed by adding 180 ml of 1N HCl and the aqueous phase is extracted several times with ether. The organic phases are combined, washed with a saturated NaCl solution, dried (MgSO4) and evaporated to give the corresponding boronic acid which is directly esterified with 3 ml of 1,3-propanediol (42 mmol) in 100 ml of anhydrous THF. in the presence of molecular sieve 4. After stirring overnight at ambient temperature, the reaction medium is filtered and the filtrate is evaporated and chromatographed on silica (cyclohexane / ethyl acetate 70/30). The expected product is obtained in the form of a yellow oil.
Stade C. Ester 1,3-propanediol de l'acide 2-aminophénylboronique
On procède à une hydrogénation dans les conditions du stade C de la préparation A sur le composé obtenu au stade B. Après une purification par chromatographie sur silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50), on obtient une huile.Stage C. Ester 1,3-propanediol of 2-aminophenylboronic acid
Hydrogenation is carried out under the conditions of Stage C of Preparation A on the compound obtained in Stage B. After purification by chromatography on silica (cyclohexane / ethyl acetate 50/50), an oil is obtained.
PréParation D: Ester pinacol de l'acide 2-(4-aminophényl)-éthylboronique
Stade A: Ester pinacol de l'acide 2-phényléthylboronique
A température ambiante sous atmosphère inerte on ajoute (via seringue) 10 ml de catécholborane (11,25 g, 94 mmol) à 9,2 ml de styrène (8,88 g, 85 mmol). La réaction est chauffée à 100 "C pendant 3 heures puis on laisse revenir à température ambiante. Cette solution est aditionnée à une solution à 0 "C de pinacol (11,3g ,95 mmol) dans 150 ml de THF et on agite à température ambiante une nuit. Le THE est évaporé sous vide et le résidu est repris dans de l'éther. On lave la phase organique (Na2CO3 5 % puis NaCI saturé) et on purifie le produit attendu par chromatographie sur silice (cyclohexane/éther 20/1).Stage A: Ester pinacol of 2-phenylethylboronic acid
At room temperature under an inert atmosphere, 10 ml of catecholborane (11.25 g, 94 mmol) was added (via syringe) to 9.2 ml of styrene (8.88 g, 85 mmol). The reaction is heated at 100 ° C. for 3 hours and then allowed to warm to room temperature This solution is added to a solution at 0 ° C. of pinacol (11.3 g, 95 mmol) in 150 ml of THF and stirred at room temperature. ambient one night. The TEA is evaporated under vacuum and the residue is taken up in ether. The organic phase is washed (5% Na2CO3 then saturated NaCl) and the expected product is purified by chromatography on silica (cyclohexane / ether 20/1).
Point de fusion : 31 "C (semi-solide) Microanalvse Elémentaire:
%C %H calculé 72,44 9,12 trouvé 72,64 9,25
Stade B: Mélange 50/50 de l'ester pinacol de l'acide 2-(4-nitrnphényl)-étkvl-
boronîque et ester pinacol de l'acide 2-(2-nitrophényl)-éthylboronique
A une solution du produit obtenu au stade A (2,32 g, 10 mmol) dans 20 ml d'anhydride acétique à -10 "C, on additionne goutte à goutte 0,65 ml d'acide nitrique 100 % en contrôlant la température de réaction qui doit rester inférieure à 0 "C. On agite à -10 "C pendant 1 heure puis une nuit à température ambiante. La réaction est diluée dans 150 ml d'éther et la solution est versée sur 150 ml de Na2CO3 5 %. Après agitation des 2 phases, la phase organique est décantée, lavée (NaCl saturé), séchée (MgSO4) et après évaporation le résidu huileux (mélange 50/50 ortho/para nitro) est directement engagé dans le stade C.Melting point: 31 "C (semi-solid) Elemental Microanalysis:
% C% H calculated 72.44 9.12 found 72.64 9.25
Stage B: 50/50 mixture of the pinacol ester of 2- (4-nitrnphenyl) -alkyl
2- (2-nitrophenyl) -ethylboronic acid boronic acid and ester pinacol
To a solution of the product obtained in Stage A (2.32 g, 10 mmol) in 20 ml of acetic anhydride at -10 ° C., 0.65 ml of 100% nitric acid are added dropwise by controlling the temperature. the reaction must remain below 0 ° C. Stirred at -10 ° C. for 1 hour and then overnight at room temperature The reaction is diluted in 150 ml of ether and the solution is poured into 150 ml of 5% Na 2 CO 3. After stirring of the two phases, the organic phase is decanted, washed (saturated NaCl), dried (MgSO4) and after evaporation the oily residue (50/50 ortho / para nitro mixture) is directly engaged in stage C.
Stade C: Ester pinacol de l'acide 2-(4.aminophényl)-éthylboronique et ester pinacol
de l'acide 2-(2-aminophényl)-éthylboronique
Le mélange des 2 isomères nitro de l'étape précédente (2,33 g, 8,4 mmol) est hydrogéné à pression atmosphérique sur Pd/C dans 80 ml d'acétate d'éthyle à température ambiante pendant 3 heures. On filtre le catalyseur et l'éthanol est évaporé sous vide. Les 2 isomères amino sont séparés par chromatographie sur silice en éluant d'abord par un mélange cyclohexane/éther 17/3 pour obtenir l'isomère 4-amino, puis acétate d'éthyle 100 % pour éluer l'isomère 2-amino.Stage C: 2- (4.aminophenyl) -ethylboronic acid pinacol ester and pinacol ester
2- (2-aminophenyl) ethylboronic acid
The mixture of the 2 nitro isomers of the preceding step (2.33 g, 8.4 mmol) is hydrogenated at atmospheric pressure on Pd / C in 80 ml of ethyl acetate at room temperature for 3 hours. The catalyst is filtered and the ethanol is evaporated under vacuum. The 2 amino isomers are separated by chromatography on silica eluting first with a cyclohexane / ether mixture 17/3 to obtain the 4-amino isomer and then 100% ethyl acetate to elute the 2-amino isomer.
Ester pinacol de l'acide 2-(4-aminophényl)-éthylboronique
Point de fusion : 65 "C
Microanalyse Elémentaire:
%C %H %N calculé 68,04 8,97 5,67 trouvé 68,19 9,01 5,56 e Ester pinacol de l'acide 2-(2-aminophényl)-éthylboronique
Huile jaune.Ester 2- (4-aminophenyl) ethylboronic acid pinacol
Melting point: 65 ° C
Elemental Microanalysis:
% C% H% N calculated 68.04 8.97 5.67 found 68.19 9.01 5.56 e 2- (2-Aminophenyl) ethylboronic acid pinacol ester
Yellow oil.
Microanalvse Elémentaire:
%C %H %N calculé 68,04 8,97 5,67 trouvé 68,10 8,44 6,05
Exemple 1 : Acide 4,4'-[1,8-Octanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique)
% C% H% N calculated 68.04 8.97 5.67 found 68.10 8.44 6.05
Example 1: 4,4 '- [1,8-Octanediylbis (carbonylamino)] bis (phenylboronic acid)
Stade A: Ester 1,3-propanediol de l'acide 4,4'-[1,8-Octanediylbis(carbonyl-
amino)]bis(phénylboronique)
A une solution du chlorure de sebacoyle (1,81 ml, 8,47 mmoles) dans 30 ml d'acétonitrile, on ajoute goutte à goutte la pyridine (1,51 ml, 18,65 mmoles) puis l' ester 1,3-propanediol de l'acide 4-aminophénylboronique (3,0 g, 16,95 mmoles) de la préparation A. Il se forme immédiatement un précipité que l'on continue à agiter pendant 3 heures. Le précipité est filtré, rincé avec de l'acétonitrile et séché sous vide à température ambiante. Stage A: 4,4 '- [1,8-Octanediylbis (carbonyl) carbonyl ester 1,3-propanediol ester
amino)] bis (phenylboronic acid)
To a solution of sebacoyl chloride (1.81 ml, 8.47 mmol) in 30 ml of acetonitrile is added dropwise the pyridine (1.51 ml, 18.65 mmol) and then the ester 1,3 4-aminophenylboronic acid-propanediol (3.0 g, 16.95 mmol) of Preparation A. A precipitate is immediately formed and stirring is continued for 3 hours. The precipitate is filtered, rinsed with acetonitrile and dried under vacuum at room temperature.
Microanalvse Elémentaire:
%C %H %N calculé 64,64 7,36 5,38 trouvé 64,61 7,50 5,33
Stade B: Acide 4,4 '-U,8-Octanediytbis(carbonylamino)]bis(ahénytboro)
L'ester du stade A (4,0 g, 7,68 mmoles) est agité pendant 4 heures à température ambiante dans un mélange THF/NaOH 0,5N (30 ml/30 ml). Le milieu réactionnel (suspension) est acidifié avec HCl 1N, la suspension est filtrée, rincée avec HCI 0,1N et séchée sous vide à température ambiante.Elemental Microanalvse:
% C% H% N calculated 64.64 7.36 5.38 found 64.61 7.50 5.33
Stage B: 4,4'-U, 8-Octanediytbis (carbonylamino)] bis (ahenytboro) acid
The ester of Step A (4.0 g, 7.68 mmol) is stirred for 4 hours at room temperature in 0.5N THF / NaOH (30 ml / 30 ml). The reaction medium (suspension) is acidified with 1N HCl, the suspension is filtered, rinsed with 0.1N HCl and dried under vacuum at room temperature.
Point de fusion 189 "C Microanalvse Elémentaire:
%C %H %N calculé 60,04 6,87 6,37 trouvé 60,26 7,30 6,13
Les composés décrits dans les exemples suivants (exemples 2-18) sont obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir des produits de départ mentionnés. Les chlorures d'acides sont obtenus classiquement par traitement de l'acide correspondant avec le chlorure de thionyle. Les acides sont quant-à-eux des produits commerciaux ou des produits décrits dans la litérature.Melting Point 189 "C Elemental Microanalvse:
% C% H% N calculated 60.04 6,87 6.37 found 60,26 7,30 6,13
The compounds described in the following examples (Examples 2-18) are obtained according to the process described in Example 1 from the starting materials mentioned. Acid chlorides are conventionally obtained by treatment of the corresponding acid with thionyl chloride. Acids are commercially available products or products described in the literature.
Exemple 2: Acide 4,4'- 1,13-tridécanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique)
Produits de départ: Chlorure de l'acide 1,15-pentadécanedioique et composé décrit dans la préparation A.Example 2: 4,4'-1,13-tridecanediylbis (carbonylamino)] bis (phenylboronic acid)
Starting materials: 1,15-Pentadecanedioic acid chloride and compound described in Preparation A.
Stade A: Ester 1,3-propanediol de l'acide 4,4'.[1,13-tridécanediylbis(carbonyl-
amino)]bis(phénylboronique)
Point de fusion 181 C
Microanalyse Elémentaire:
%C %H %N calculé 67,14 8,19 4,74 trouvé 67,24 8,32 4,44
Stade B : Acide 4,4'-[1,13-tridécanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique)
Point de fusion : > 260 C
Microanalyse Elémentaire:
% C % H % N calculé 63,56 7,90 5,49 trouvé 62,77 8,03 4,97
Exemple 3: Acide 4,4'-[1,16Zhexadécanediylbis (carbonylamino)] bis(phénylboronique)
Produits de départ: Chlorure de l'acide 1, l8-octadécanedioique et composé décrit dans la préparation A.Stage A: 1,3-propanediol ester of 4,4'-acid [1,13-tridecanediylbis (carbonyl)
amino)] bis (phenylboronic acid)
Melting point 181 C
Elemental Microanalysis:
% C% H% N calculated 67.14 8,19 4.74 found 67.24 8.32 4.44
Stage B: 4,4 '- [1,13-Tridecanediylbis (carbonylamino)] bis (phenylboronic) acid
Melting point:> 260 C
Elemental Microanalysis:
% C% H% N calculated 63.56 7.90 5.49 found 62.77 8.03 4.97
Example 3: 4,4 '- [1,16Zhexadecanediylbis (carbonylamino)] bis (phenylboronic acid)
Starting materials: 1,18-octadecanedioic acid chloride and compound described in Preparation A.
Stade A: Ester 1,3-propanediol de l'acide 4,4-[1,16-hexadécanediylbis(carbonyl-
amino)]bis(phénylboronique)
Point de fusion : 179-184 C
Microanalyse Elémentaire:
%C %H %N calculé 68,37 8,61 4,43 trouvé 68,18 8,75 4,28
Stade B: Acide 4,4'-[1,16-hexadécanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique)
Point de fusion: 192-194 C
Microanalyse Elémentaire:
% C % H % N calculé 65,24 8,39 5,07 trouvé 64,97 8,21 5,00
Exemple 4: Acide 4,4'-[1,16-hexadécanediylbis(sulfonylamino)]bis(phénylboronique)
Produits de départ : chlorure de l'acide 1,18-octadécanedisulfonique et composé décrit dans la préparation A.Stage A: 1,3-propanediol ester of 4,4- [1,16-hexadecanediylbis (carbonyl)
amino)] bis (phenylboronic acid)
Melting point: 179-184 ° C
Elemental Microanalysis:
% C% H% N calculated 68.37 8.61 4.43 found 68.18 8.75 4.28
Stage B: 4,4 '- [1,16-hexadecanediylbis (carbonylamino)] bis (phenylboronic) acid
Melting point: 192-194 ° C
Elemental Microanalysis:
% C% H% N calculated 65.24 8.39 5.07 found 64.97 8.21 5.00
Example 4: 4,4 '- [1,16-Hexadecanediylbis (sulfonylamino)] bis (phenylboronic) acid
Starting materials: 1,18-octadecanedisulfonic acid chloride and compound described in Preparation A.
Stade A : Ester 1,3-propanediol de l'acide 4,4'-[1,16-hexadécanediylbis(sulfonyl-
amino)]bis(phénylboronique)
Stade B : Acide 4,4'-[1,16-hexadécanediylbis(sulfonylamino)]bis(phénylboronique)
Exemple 5 : Acide 4,4'-[1,4-divinylènebenzenediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique)
Produits de départ: Chlorure de l'acide benzène-1,4-diacrylique et composé décrit dans la préparation A.Stage A: 4,4 '- [1,16-hexadecanediylbis (sulfonyl) sulfonyl ester 1,3-propanediol ester
amino)] bis (phenylboronic acid)
Stage B: 4,4 '- [1,16-hexadecanediylbis (sulfonylamino)] bis (phenylboronic) acid
Example 5: 4,4 '- [1,4-Divinylenebenzenediylbis (carbonylamino)] bis (phenylboronic) acid
Starting materials: Benzene-1,4-diacrylic acid chloride and the compound described in Preparation A.
Stade A: Ester 1,3-propanediol de l'acide 4,4'-[1,4-divinylènebenzènediylbis- (carbônylaminoflbis(phényiboroniquô
Point de fusion : 283 C
Microanalyse Elémentaire:
% C % H % N théorique 67,20 5,64 5,22 trouvé 66,75 5,82 5,58
Stade B: Acide 4,4'-[1,4-divinylènebenzènediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique)
Point de fusion : 298-300 C
Microanalyse Elémentaire
% C % H % N théorique 63,21 4,86 6,14 trouvé 63,31 4,98 6,04
Exemple 6 : Acide 4,4'-[1,10-décanediylbis (carbonylamino)j bis(phénylboronique)
Produits de départ: Chlorure de l'acide 1,12-dodécanedioique et composé décrit dans la préparation A.Stage A: 1,3-propanediol ester of 4,4 '- [1,4-divinylenebenzenediylbis- (carbonylaminoflbis) (phenyiborone)
Melting point: 283 C
Elemental Microanalysis:
% C% H% N Theoretical 67.20 5.64 5.22 Found 66.75 5.82 5.58
Stage B: 4,4 '- [1,4-divinylenebenzenediylbis (carbonylamino)] bis (phenylboronic) acid
Melting point: 298-300 ° C
Elemental Microanalysis
% C% H% N Theoretical 63.21 4.86 6.14 Found 63.31 4.98 6.04
Example 6: 4,4 '- [1,10-Decanediylbis (carbonylamino) bis (phenylboronic) acid
Starting materials: 1,12-Dodecanedioic acid chloride and compound described in Preparation A.
Stade A: Ester 1,3-propanediol de l'acide 4,4'-[1,JO-décanediylbis(carbonyl-
amino)]bis(phénylboronique)
Point de fusion : 187-197"C
Microanalyse Elémentaire
% C % H % N calculé 65,72 7,72 5,11 trouvé 65,47 7,80 5,31
Stade B: Acide 4,4'-[1,10-décanediyssis(carbonylamino)]bis(phénylboronique)
Point de fusion : 197-203"C
Microanalyse Elémentaire
% C % H % N calculé 61,57 7,32 5,98 trouvé 61,53 7,29 5,98
ExemPle 7 : Acide 3,3'-[1,13-tridécanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique)
Produits de départ: Chlorure de l'acide 1,15-pentadécanedioique et composé décrit dans la préparation B.Stage A: 1,3-propanediol ester of 4,4 '- [1, OJ-decanediylbis (carbonyl)
amino)] bis (phenylboronic acid)
Melting point: 187-197 ° C
Elemental Microanalysis
% C% H% N calculated 65.72 7.72 5.11 found 65.47 7.80 5.31
Stage B: 4,4 '- [1,10-Decanediyssis (carbonylamino)] bis (phenylboronic acid)
Melting point: 197-203 ° C
Elemental Microanalysis
% C% H% N calculated 61.57 7.32 5.98 found 61.53 7.29 5.98
EXAMPLE 7 3,3 '- [1,13-Tridecanediylbis (carbonylamino)] bis (phenylboronic) acid
Starting materials: 1,15-Pentadecanedioic acid chloride and compound described in Preparation B.
Stade A: Ester 1,3-propanediol de l'acide 3,3 '-[1,13-tridécanediylbis(carbonyl-
amino)]bis(phénylboronique)
Point de fusion:124-128 "C
Microanalyse Elémentaire:
% C % H % N calculé 67,14 8,19 4,74 trouvé 67,27 8,22 4,73
Stade B: Acide 3,3 '-[1,13-tridécanediylbis(carbonylamino)lbis(phénylboronique)
Point de fusion: 207-210 "C
Microanalyse Elémentaire:
% C % H % N calculé 63,56 7,90 5,49 trouvé 63,95 8,18 5,28
Exemple 8: Acide 3,3'-(1,15-pentadécanediylbisamino)bis(phénylboronique)
Produit de départ: Stade A de l'exemple 7.Stage A: 3,3 '- [1,13-tridecanediylbis (carbonyl)
amino)] bis (phenylboronic acid)
Melting point: 124-128 ° C
Elemental Microanalysis:
% C% H% N calculated 67,14 8,19 4,74 found 67,27 8,22 4,73
Stage B: 3,3 '- [1,13-Tridecanediylbis (carbonylamino) lbis (phenylboronic) acid
Melting point: 207-210 ° C
Elemental Microanalysis:
% C% H% N calculated 63.56 7.90 5.49 found 63.95 8.18 5.28
Example 8 3,3 '- (1,15-Pentadecanediylbisamino) bis (phenylboronic) acid
Starting product: Stage A of Example 7.
Stade A : Ester 1,3-propanediol de l'acide 3,3 '-[1,15-pentadécanediylbisamino]bis
(phénylboronique)
Le produit du titre est obtenu par traitement du composé obtenu au stade A de l'exemple 7 avec BH3.Stage A: 3,3 '- [1,15-pentadecanediylbisamino] bis 3,3-propanediol ester
(Phenylboronic)
The title product is obtained by treatment of the compound obtained in Step A of Example 7 with BH3.
Stade B: Acide 3,3 '-(1,15-pentadécanediylbisamino)bis(phénylboronique)
Exemple 9 : Acide 4,4'-[1,4-divinylènenaphtalènediylbis(carbonylamino)]bis(phényl
boronique)
Example 9: 4,4 '- [1,4-Divinylenenaphthalenediylbis (carbonylamino)] bis (phenyl) acid
boronic)
Produits de départ: Chlorure de l'acide naphtalène-1,4-diacrylique et composé décrit dans la préparation A.Starting materials: Naphthalene-1,4-diacrylic acid chloride and the compound described in Preparation A.
Stade A: Ester 1,3-propanediol de l'acide 4,4'-[1,4-divinylènenaphtalènediylbis-
(carbonylamino)]bis(phénylboronique)
Point de fusion : 261-266 C
Stade B: Acide 4,4'-[1,4-divinylènenaphtalènediylbis(carbonylamino)]bis(phényl
boronique)
Point de fusion : 272-276"C
Microanalyse Elémentaire
% C % H % N théorique 66,45 4,78 5,53 trouvé 66,37 4,70 5,64
Exemple 10: Acide 4,4'-[1,9-nonanediylbis(carbonylamino)]bis(2-phényl-éthylboronique)
Produits de départ: Chlorure de l'acide 1,1 l-undécanedioique et ester pinacol de l'acide 2-(4aminophényl)-éthylboronique décrit dans la préparation Stage A: 1,3-propanediol ester of 4,4 '- [1,4-divinylenenaphthalenediylbis-
(Carbonylamino)] bis (phenylboronic acid)
Melting point: 261-266 ° C
Stage B: 4,4 '- [1,4-divinylenenaphthalenediylbis (carbonylamino)] bis (phenyl) acid
boronic)
Melting point: 272-276 ° C
Elemental Microanalysis
% C% H% N Theoretical 66.45 4.78 5.53 Found 66.37 4.70 5.64
Example 10: 4,4 '- [1,9-Nonanediylbis (carbonylamino)] bis (2-phenylethylboronic acid)
Starting materials: 1,1-undecanedioic acid chloride and 2- (4-aminophenyl) -ethylboronic acid pinacol ester described in the preparation
Stade A: Ester pinacol de l'acide 4,4'-[1,9-nonanediylbis(carbonylamino)]- bis(2-ph ényl-éthylboronique)
Point de fusion: 158 "C
Microanalyse Elémentaire:
% C % H % N calculé 69,44 8,97 4,15 trouvé 69,53 8,91 4,30
Stade B: Acide 4,4 '-[1, 9-nonanediylbis (carbonylamino)]bis(2-ph ényl-éthylboronique)
Point de fusion: 152 "C
Microanalyse Elémentaire:
% C % H % N calculé 63,56 7,90 5,49 trouvé 63,78 7,93 5,48
Exemple 1 1 : Acide 4,4'-[1,8-octanediylbis(carbonylamino)]bis(2-phényl-éthylboronique)
Produits de départ: Chlorure de sebacoyle et ester pinacol de l'acide 2-(4-aminophényl)éthylboronique décrit dans la préparation D.Stage A: Ester pinacol of 4,4 '- [1,9-nonanediylbis (carbonylamino)] - bis (2-phenylethylboronic acid)
Melting point: 158 ° C
Elemental Microanalysis:
% C% H% N calculated 69.44 8.97 4.15 found 69.53 8.91 4.30
Stage B: 4,4 '- [1,9-nonanediylbis (carbonylamino)] bis (2-phenylethylboronic acid)
Melting point: 152 ° C
Elemental Microanalysis:
% C% H% N calculated 63.56 7.90 5.49 found 63.78 7.93 5.48
Example 1 1: 4,4 '- [1,8-octanediylbis (carbonylamino)] bis (2-phenylethylboronic acid)
Starting materials: Sebacoyl chloride and 2- (4-aminophenyl) ethylboronic acid pinacol ester described in Preparation D.
Stade A : Ester pinacol de l'acide 4,4'-[1,8-octanediylbis(carbonylamino)]bis (2-phényl-éthylboronîque)
Point de fusion 181 C
Microanalyse Elémentaire:
% C % H % N calculé 69,10 8,85 4,24 trouvé 68,80 8,82 4,19
Stade B: Acide 4,4'-[1,8-octanediylbis(carbonylamino)]bis(2-phényl-éthylboronique)
Point de fusion: 161 "C
Microanalyse Elémentaire:
% C % H % N calculé 62,93 7,72 5,65 trouvé 62,91 7,77 5,64
Exemple 12 : Acide 3,3'-[1,12-dodécanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique)
Produits de départ: Chlorure de l'acide 1,14-tétradécanedioique et ester 1 ,3-propanediol de l'acide 3-aminophénylboronique décrit dans la préparation B.Stage A: Ester pinacol of 4,4 '- [1,8-octanediylbis (carbonylamino)] bis (2-phenyl-ethylboronic acid)
Melting point 181 C
Elemental Microanalysis:
% C% H% N calculated 69.10 8,85 4,24 found 68,80 8,82 4,19
Stage B: 4,4 '- [1,8-octanediylbis (carbonylamino)] bis (2-phenylethylboronic acid)
Melting point: 161 ° C
Elemental Microanalysis:
% C% H% N calculated 62.93 7.72 5.65 found 62.91 7.77 5.64
Example 12: 3,3 '- [1,12-Dodecanediylbis (carbonylamino)] bis (phenylboronic) acid
Starting materials: 1,14-Tetradecanedioic acid chloride and 3-aminophenylboronic acid 1,3-propanediol ester described in Preparation B.
Stade A : Ester 1,3-propanediol de l'acide 3,3'-[1,12-dodécanediylbis(carbonyl-
amino)]bis(phénylboronique)
Point de fusion: 141-143 "C
Stade B: Acide 3,3 '-[1,12-dodécanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique)
Point de fusion: 206-210 C
Microanalyse Elémentaire:
% C % H % N calculé 62,93 7,72 5,65 trouvé 62,36 7,71 5,43
Exemple 13 : Acide 3,3'-[1,14tétradécanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique)
Produits de départ: Chlorure de l'acide 1,16-hexadécanedioique et composé décrit dans la préparation B. Stage A: 3,3 '- [1,12-dodecanediylbis (carbonyl) carbonyl ester, 1,3-propanediol ester
amino)] bis (phenylboronic acid)
Melting point: 141-143 ° C
Stage B: 3,3 '- [1,12-dodecanediylbis (carbonylamino)] bis (phenylboronic) acid
Melting point: 206-210 ° C
Elemental Microanalysis:
% C% H% N calculated 62.93 7.72 5.65 found 62.36 7.71 5.43
Example 13 3,3 '- [1,14tetradecanediylbis (carbonylamino)] bis (phenylboronic acid)
Starting materials: 1,16-Hexadecanedioic acid chloride and compound described in Preparation B.
Stade A: Ester 1,3-propanediol de l'acide 3,3'-[1,14-tétradécanediylbis (carbonylamino)]bis(phénylboronique)
Point de fusion: 125-132 C
Stade B: Acide 3,3'-[1,14-tétradécanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique)
Point de fusion: 210-214 C
Microanalyse Elémentaire:
% C % H % N calculé 64,15 8,07 5,34 trouvé 63,43 7,77 5,18
Exemple 14 : Acide 3,3'-[1,11-undécanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique)
Produits de départ: Chlorure de l'acide 1,13-tridécanedioique et composé décrit dans la préparation B.Step A: 3,3 '- [1,14-tetradecanediylbis (carbonylamino)] bis (phenylboronic acid) 1,3-propanediol ester
Melting point: 125-132 ° C
Stage B: 3,3 '- [1,14-tetradecanediylbis (carbonylamino)] bis (phenylboronic) acid
Melting point: 210-214 ° C
Elemental Microanalysis:
% C% H% N calculated 64.15 8.07 5.34 found 63.43 7.77 5.18
Example 14 3,3 '- [1,11-undecanediylbis (carbonylamino)] bis (phenylboronic acid)
Starting materials: 1,13-Tridecanedioic acid chloride and compound described in Preparation B.
Stade A: Ester 1,3-propanediol de l'acide 3,3'-[1,11-undécanediylbis
(carbonylamino)]bis(phénylboronique)
Point de fusion 134-141 C
Microanalyse Elémentaire:
% C % H % N calculé 66,22 7,89 4,98 trouvé 66,16 7,74 5,00
Stade B: Acide 3,3 '-[I,l l -undécanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique)
Point de fusion : 210-215 C
Microanalyse Elémentaire:
% C % H % N calculé 62,27 7,52 5,81 trouvé 61,82 7,56 5,69
Exemple 15 : Acide 3,3'-[1,8-octanediylbis(carbonylamino)lbis(phénylboronique)
Produits de départ: Chlorure de sebacoyle et composé décrit dans la préparation B.Stage A: 1,3-propanediol ester of 3,3 '- [1,11-undecanediylbis acid
(Carbonylamino)] bis (phenylboronic acid)
M.p. 134-141 ° C
Elemental Microanalysis:
% C% H% N calculated 66.22 7.89 4.98 found 66.16 7.74 5.00
Stage B: 3,3 '- [I, 11-undecanediylbis (carbonylamino)] bis (phenylboronic) acid
Melting point: 210-215 ° C
Elemental Microanalysis:
% C% H% N calculated 62.27 7.52 5.81 found 61.82 7.56 5.69
Example 15: 3,3 '- [1,8-octanediylbis (carbonylamino) lbis (phenylboronic) acid
Starting materials: Sebacoyl chloride and the compound described in Preparation B.
Stade A: Ester 1,3-propanediol de l'acide 3,3 '-U,8-octanediylbis(carbonyl- amino)]bis(phénylboronique)
Point de fusion: 156 "C
Microanalyse Elémentaire:
% C % H % N calculé 64,64 7,36 5,38 trouvé 64,36 7,29 5,47
Stade B: Acide 3,3'-[1,8-octanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique)
Point de fusion: 200 C
Microanalyse Elémentaire
% C % H % N calculé 60,04 6,87 6,37 trouvé 59,60 6,69 6,32
Exemple 16 : Acide 3,3'-[1,10-décanediylbis (carbonylamino)] bis(phénylboronique)
Produits de départ: Chlorure de l'acide 1,12-dodécanedioique et composé décrit dans la préparation B. Step A: 3,3 '-U, 8-octanediylbis (carbonylamino)] bis (phenylboronic acid) 1,3-propanediol ester
Melting point: 156 ° C
Elemental Microanalysis:
% C% H% N calculated 64.64 7.36 5.38 found 64.36 7.29 5.47
Stage B: 3,3 '- [1,8-octanediylbis (carbonylamino)] bis (phenylboronic) acid
Melting point: 200 ° C
Elemental Microanalysis
% C% H% N calculated 60.04 6,87 6.37 found 59.60 6.69 6.32
Example 16: 3,3 '- [1,10-Decanediylbis (carbonylamino)] bis (phenylboronic) acid
Starting materials: 1,12-dodecanedioic acid chloride and compound described in Preparation B.
Stade A: Ester 1,3-propanediol de l'acide 3,3)[1, 1 O-décanediylbis (carbonyl-
amino)]bis(phénylboronique)
Point de fusion 137-140 C
Microanalyse Elémentaire:
% C % H % N calculé 65,72 7,72 5,11 trouvé 66,06 7,71 5,34
Stade B: Acide 3,3'-[1,10-décanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique)
Point de fusion: 190 C
Microanalyse Elémentaire:
% C % H % N calculé 61,57 7,32 5,98 trouvé 61,39 7,35 6,06
Exemple 17 : Acide 4,4'-[1,9-nonanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique)
Produits de départ: Chlorure de l'acide 1,11 -undécanedioique et composé décrit dans la préparation A.Stage A: 1,3-propanediol ester of 3,3) [1,1 O-decanediylbis (carbonyl)
amino)] bis (phenylboronic acid)
Melting point 137-140 ° C
Elemental Microanalysis:
% C% H% N calculated 65.72 7.72 5.11 found 66.06 7.71 5.34
Stage B: 3,3 '- [1,10-Decanediylbis (carbonylamino)] bis (phenylboronic) acid
Melting point: 190 ° C
Elemental Microanalysis:
% C% H% N calculated 61.57 7.32 5.98 found 61.39 7.35 6.06
Example 17: 4,4 '- [1,9-Nonanediylbis (carbonylamino)] bis (phenylboronic) acid
Starting materials: 1,11-undecanedioic acid chloride and compound described in Preparation A.
Stade A: Ester 1,3-propanediol de l'acide 4,4'-[1,9-nonanediylbis(carbonyl-
amino)]bis(phénylboronique)
Point de fusion : 180-186 C
Microanalyse Elémentaire:
% C % H % N calculé 65,20 7,55 5,24 trouvé 65,03 7,51 5,45
Stade B: Acide 4,4'-[1,9-nonanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique)
Point de fusion: 203-208 C
Microanalyse Elémentaire:
% C % H % N calculé 60,83 7,10 6,17 trouvé 60,37 7,27 6,20
Exemple 18: Acide 3,3'-[1,9-nonanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique)
Produits de départ: Chlorure de l'acide 1,11 -undécanedioique et composé décrit dans la préparation B.Stage A: 1,3-propanediol ester of 4,4 '- [1,9-nonanediylbis (carbonyl)
amino)] bis (phenylboronic acid)
Melting point: 180-186 ° C
Elemental Microanalysis:
% C% H% N calculated 65.20 7.55 5.24 found 65.03 7.51 5.45
Stage B: 4,4 '- [1,9-Nonanediylbis (carbonylamino)] bis (phenylboronic acid)
Melting point: 203-208 ° C
Elemental Microanalysis:
% C% H% N calculated 60.83 7.10 6.17 found 60.37 7.27 6.20
Example 18: 3,3 '- [1,9-Nonanediylbis (carbonylamino)] bis (phenylboronic acid)
Starting materials: 1,11-undecanedioic acid chloride and compound described in Preparation B.
Stade A: Ester 1,3-propanediol de l'acide 3,3'-[1,9-nonanediylbis(carbonyl
amino)]bis(phénylboronique)
Point de fusion: 138-144"C
Microanalyse Elémentaire:
% C % H % N calculé 65,20 7,55 5,24 trouvé 65,29 7,56 5,53
Stade B: Acide 3,3 '-U, 9-nonanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique)
Point de fusion: 203-208 C
Microanalyse Elémentaire:
% C % H % N calculé 60,83 7,10 6,17 trouvé 60,58 7,24 6,19
Exemple 19: acide pentadécanedioique bis-([1,3,2]-benzo[d]diazaborolin-2-yl)-amide
amino)] bis (phenylboronic acid)
Melting point: 138-144 ° C
Elemental Microanalysis:
% C% H% N calculated 65.20 7.55 5.24 found 65.29 7.56 5.53
Stage B: 3,3'-U, 9-nonanediylbis (carbonylamino)] bis (phenylboronic) acid
Melting point: 203-208 ° C
Elemental Microanalysis:
% C% H% N calculated 60.83 7.10 6.17 found 60.58 7.24 6.19
Example 19: pentadecanedioic acid bis - ([1,3,2] -benzo [d] diazaborolin-2-yl) -amide
On agite 1 nuit 200 mg (0,392 mmol) du produit du stade B de l'exemple 7 et 102 mg (0,94 mmol) d'orthophénylènediamine au reflux du benzène en éliminant l'eau formée par un système Dean-Stark. On filtre le précipité à température ambiante.200 mg (0.392 mmol) of the product of Step B of Example 7 and 102 mg (0.94 mmol) of orthophenylenediamine under reflux of benzene are stirred overnight by removing water formed by a Dean-Stark system. The precipitate is filtered at room temperature.
Point de fusion : 229 "C
Microanalyse Elémentaire:
% C % H % N calculé 71,57 7,39 12,84 trouvé 71,86 7,45 12,37
ETUDE PHARMACOLOGIOUE DES COMPOSES DE L'INVENTION
Exemple A: Cytotoxicité des composés de l'invention
Quatre lignées cellulaires ont été utilisées
- 1 leucémie murine, L 1210,
- 1 carcinome épidermoide humain, A 431,
- 1 culture primaire de cellules endothéliales d'aorte de porc, CEAP,
- I sarcome murin réticulaire M 5076.Melting point: 229 ° C
Elemental Microanalysis:
% C% H% N calculated 71.57 7.39 12.84 found 71.86 7.45 12.37
PHARMACOLOGICAL STUDY OF THE COMPOUNDS OF THE INVENTION
Example A Cytotoxicity of the Compounds of the Invention
Four cell lines were used
- 1 murine leukemia, L 1210,
1 human squamous cell carcinoma, A 431,
1 primary culture of porcine aorta endothelial cells, CEAP,
- M 5076 murine reticular sarcoma.
Les cellules sont cultivées dans un milieu de culture RPMI 1640 complet contenant 10 % de sérum de veau foetal, 2mM de glutamine, 50 unités/ml de pénicilline, 50 pg/ml de streptomycine et 10 mM d'HEPES (pH = 7,4). The cells are cultured in a complete RPMI 1640 culture medium containing 10% fetal calf serum, 2mM glutamine, 50 units / ml penicillin, 50 μg / ml streptomycin and 10 mM HEPES (pH = 7.4). ).
Les cellules sont répartis dans des microplaques et exposées aux composés de l'invention. Les cellules sont ensuite incubées pendant deux jours (L 1210), 3 jours (CEAP), et 4 jours (A 431,
M 5076). Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le
Microculture Tetrazolium Assay (Carmichael J., DeGraff W. G., Gazdar A.F., Minna J.D. and
Mitchell J.R., Evaluation of a tetrazolium-based semiautomated coorimetric assay : assessment of chemosensitivity testing, Cancer Res., 47, 936-942, (1987)).The cells are distributed in microplates and exposed to the compounds of the invention. The cells are then incubated for two days (L 1210), 3 days (CEAP), and 4 days (A 431,
M 5076). The number of viable cells is then quantified by a colorimetric assay, the
Microculture Tetrazolium Assay (Carmichael J., DeGraff WG, AF Gazdar, Minna JD and
Mitchell JR, Evaluation of a tetrazolium-based semiautomated coorimetric assay: assessment of chemosensitivity testing, Cancer Res., 47, 936-942, (1987)).
Ce test a montré que les composés de l'invention sont démunis de pouvoir cytotoxique sur les trois lignées tumorales étudiées (L 1210, M 5076, A 431). Les IC50 : concentrations en produit testé qui inhibent à 50% la prolifération des cellules traitées sont comprises entre 100 et 750 pM.This test has shown that the compounds of the invention have no cytotoxic potential on the three tumor lines studied (L 1210, M 5076, A 431). The IC.sub.50: concentrations of test product which inhibit at 50% the proliferation of the treated cells are between 100 and 750 μM.
Par contre, ils sont particulièrement puissants pour inhiber la prolifération des cellules endothéliales.On the other hand, they are particularly powerful for inhibiting the proliferation of endothelial cells.
Exemple B : Inhibition de la croissance tumorale in vivo dans le sarcome M 5076 chez la
souris
Les cellules malignes (106 / souris) sont inoculées au jour 0 par voie sous-cutanée pour former un nodule tumoral. Les souris sont ensuite distribuées au hasard en groupes traités/témoin (12 souris/groupe). Les composés de l'invention sont administrés par voie intrapéritonéale du jour 1 au jour 12. L'inhibition de la croissance tumorale (1a) est évaluée le 13ème jour selon le calcul suivant:
mouse
The malignant cells (106 / mouse) are inoculated at day 0 subcutaneously to form a tumor nodule. The mice are then randomly distributed in treated / control groups (12 mice / group). The compounds of the invention are administered intraperitoneally from day 1 to day 12. The inhibition of tumor growth (1a) is evaluated on the 13th day according to the following calculation:
<tb> <SEP> Volume <SEP> tumoral <SEP> médian <SEP> des <SEP> souris <SEP> traitées
<tb> %ICT <SEP> = <SEP> 100 <SEP> -( <SEP> x <SEP> 100)
<tb> <SEP> Volume <SEP> tumoral <SEP> médian <SEP> des <SEP> souris <SEP> témoins
<tb>
Les composés de l'invention ont montré une excellente inhibition de la croissance tumorale sans effet toxique associé. <tb><SEP> Volume <SEP> tumoral <SEP> median <SEP> treated <SEP> mice <SEP>
<tb>% ICT <SEP> = <SEP> 100 <SEP> - (<SEP> x <SEP> 100)
<tb><SEP> Volume <SEP> tumor <SEP> median <SEP> of <SEP> mice <SEP> controls
<Tb>
The compounds of the invention have shown excellent inhibition of tumor growth without associated toxic effect.
Exemple C : Composition pharmaceutique
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 100 mg
Composé de l'exemple 7... 10 g
Hydroxypropylcellulose ... 2g
Amidon de blé 10g
Lactose . . 100g
Stéarate de magnésium .. 3 g
Talc.. 3g Example C: Pharmaceutical Composition
Preparation formula for 1000 tablets dosed at 100 mg
Compound of Example 7 ... 10 g
Hydroxypropylcellulose ... 2g
Wheat starch 10g
Lactose. . 100g
Magnesium stearate .. 3 g
Talc .. 3g
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