FR2729952A1 - Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents
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Abstract
L'invention a pour objet des composés de formule: (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle: - A représente un radical bivalent choisi parmi: A1 ) -O-CO- A2 ) -CH2 -O-CO- A3 ) -O-CH2 -CO- A4 ) -O-CH2 -CH2 - A5) -N(R1 )-CO- A6) -N(R1 )-CO-CO- A7 ) -N(R1 )-CH2 -CH2 - dans lesquels: - R1 représente un hydrogène ou un (C1 -C4 )alkyle; - Am représente un hétérocycle azoté. APPLICATION: Antagonistes des récepteurs des neurokinines.
Description
La présente invention a pour objet de nouveaux composés hérérocycliques substitués, un procédé pour leur préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant en tant que principe actif.
Plus particulièrement, la présente invention conceme une nouvelle classe de composés hérérocycliques substitués à usage thérapeutique, dans les phénomènes pathologiques qui impliquent le système des tachykinines comme par exemple de manière non limitative et exclusive : la douleur (D. Regoli et aL, Life Sciences, 1987, 40. 109-117), l'allergie et l'inflammation (J.E. Morlay et aL, Life Sciences, 1987, 41, 527-544), I'insuffisance circulatoire (J. Losay et aL, 1977, Substance P, Von Euler, 1.5.
and Pemow ed., 287-293, Raven Press, New York), les troubles gastro-intestinaux (D.
Regoli et aL, Trends Pharmacol. Sci., 1985, 6, 481-484), les troubles respiratoires (J.
Mizrahi et aL, Pharmacology, 1982, , 39-50) les troubles neurologiques, les troubles neuropsychiatriques.
Dans les années récentes de nombreux travaux de recherche ont été effectués sur les tachykinines et leurs récepteurs. Les tachykinines sont distribuées à la fois dans le système nerveux central et dans le système nerveux périphérique. Les récepteurs aux tachykinines ont été reconnus et sont classés en trois types : NK1, NK2, NK3. La substance P (SP) est le ligand endogène des récepteurs NK1, la neurokinine A (NKA) celui des récepteurs NK2 et la neurokinine B (NKB), celui des récepteurs NK3.
Les récepteurs NK1, NK2, NK3 ont été mis en évidence chez différentes espèces.
Une revue de CA. Maggi et aL fait le point sur les récepteurs aux tachykinines et leurs antagonistes et expose les étudcs pharmacologiques et les applications en thérapeutique humaine (J. Autonomic Pharmacol., 1993, X, 23-93).
Parmi les antagonistes spécifiques du récepteur NK1 on peut citer les composés non peptidiques suivants : CP-96345 (J. Med. Chem., 1992, 1,5 2591-2600), RP68651 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88. 10208-10212), SR 140333 (Curr. J.
Pharmacol., 1993 250. 403-413).
Pour le récepteur NK2, un antagoniste sélectif non peptidique, le SR 48968 a été décrit en détail (Life Sci., 1992, 50. PL101-PL106).
En ce qui concerne le récepteur NK3, certains composés non peptidiques ont été décrits comme ayant une affinité pour le récepteur NK3 du cerveau de rat et de cobaye (FASEB J., 1993, 7 (4), A710, 4104); un antagoniste peptidique [Trp7, Ala8]NKA, faiblement spécifique du récepteur NK3 du cerveau de rat a également été décrit (J. Autonomic. Pharmacol., 1993, 13. 23-93).
La demande de brevet EP-A-336230 décrit des dérivés peptidiques antagonistes de la substance P et de la neurokinine A utiles pour le traitement et la prévention de l'asthme.
Les demandes de brevets internationales WO 90/05525, WO 90/05729, WO 91/09844, WO 91/18899 et européens EP-A-0436334, EP-A-0429466 et EP-A0430771 décrivent des antogonistes de la Substance P.
Les demandes de brevet européens EP-A-0474561, EP-A-512901, EP-A515240, EP-A-559538 et EP-A-591040 concernent également des antagonistes des récepteurs des neurokinines.
On a maintenant trouvé des nouveaux composés hétérocycliques substitués qui sont des antogonistes des récepteurs des neurokinines.
Ainsi selon un de ses aspects, la présente invention a pour objet des composés de formule:
dans laquelle: - A représente un radical bivalent choisi parmi:
A1) -0-Co-
MJ -CH2-o-Co-
A3) -0-CH2-C0-
A4) -O-CH2-CH2-
A5) -N(R1yCo-
A6) -N(Rl)-CO-CO-
A7) -N(R1CH2-CH2- dans lesquels: - R1 représente un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle; - Am représente:
i- soit un groupe Amî de formule:
dans laquelle J1 représente : i1-soit un groupe
dans lequel: - Ar2 représente un pyridyle ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs
fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1
C4)alcoxy, un (C1-C4)alkyle, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant
identiques ou différents; - R2 représente un hydrogène ; un (C1-C7)alkyle ; un benzyle ; un formyle ; un (C1
C7)alkylcarbonyle;
- soit un groupe Ar2 CH2)n-C R3 dans lequel: - Ar2 est tel que défini ci-dessus; - nest0ouî; - R3 représente un hydrogène ; un (C1-C7)alkyle ; un formyle ; un (C1
C7)alkylcarbonyle ; un cyano ; un groupe (CH2)q0H ; un groupe (C1-C7)alkyl
O-(CH2)q- ; un groupe HCOO-(CH2)q- ; un groupe (C1-C7)alkyl-CO(
(CH2)q- ; un groupe (Cî-C7)alkyl-NHC00-(CH2)q- ; un groupe -NR4R; un
groupe -(CH2)q-NR6COR7 ; un groupe -(CH2)q-NR6COOR8 ; un groupe
-(CH2)q-NR6SO2R9 ; un groupe -(CH2)9-NR6CONR10R11 ; un groupe -cH2-
NR12R13 ; un groupe -CH2-CH2-NR12R13 ; un carboxy ; un (C1
C7)alcoxycaibonyle ; un groupe -CONR10R11 ; un carboxyméthyle ; un (C1
C7)alcoxycarbonylméthyle ; un groupe -CH2-CONR1oRll; un 2-aminothiazol
4-yle dans lequel l'amino est libre ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkyles; - ou R3 constitue une double liaison entre l'atome de carbone auquel il est lié et
l'atome de carbone voisin du cycle pipéridine; - q est 0, 1 ou 2; - R4 et R5 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle
;R5 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkylméthyle, un benzyle ou un
phényle ; ou R4 et R5 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent
un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine,
la thiomorpholine ou la perhydroazépine; - R6 représente un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle; - R7 représente un hydrogène, un (C1-C7)alkyle, un vinyle, un phényle, un benzyle,
un pyridyle ou un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou
plusieurs méthyles; - ou R6 et R7 ensemble représentent un groupe (CH2)p-; - pest30u4; R8 représente un (C1-C7)alkyle ou un phényle; - Rg représente un (C1-C7)alkyle ; un amino libre ou substitué par un ou deux (C1
C7)alkyles ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
substituant choisi parmi un atome d'halogène, un (C1-C7)alkyle, un
trifluorométhyle, un hydroxy, un (C1-C7)alcoxy, un carboxy, un (C1
C7)alcoxycarbonyle, un (C1-C7)alkylcarbonyloxy, un cyano, un nitro, un amino
libre ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkyles, lesdits substituants étant
identiques ou différents; R10 et R11 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1
C7)alkyle; R11 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkyle, un (C3
C7)cycloalkylméthyle, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un benzyle ou un phényle;;
ou R10 et R11 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un
hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la
thiomorpholine ou la perhydroazépine; - R12 et R13 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1
C7)alkyle ; R13 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkylméthyle ou un
benzyle; i3 - soit un groupe
dans lequel: - R3 est tel que défini ci-dessus; - R14 représente un (Cl-C7)alkyle; un (C3-C7)cycloalkyle ; R14 peut de plus
représenter soit un groupe -CONRIsRl6 lorsque R3 représente l'hydrogène, soit un
groupe -NR15R16 lorsque R3 représente un cyano, un carboxy, un (C1
C7)alcoxycarbonyle ou un groupe -CONRloR1l.
dans laquelle: - A représente un radical bivalent choisi parmi:
A1) -0-Co-
MJ -CH2-o-Co-
A3) -0-CH2-C0-
A4) -O-CH2-CH2-
A5) -N(R1yCo-
A6) -N(Rl)-CO-CO-
A7) -N(R1CH2-CH2- dans lesquels: - R1 représente un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle; - Am représente:
i- soit un groupe Amî de formule:
dans laquelle J1 représente : i1-soit un groupe
dans lequel: - Ar2 représente un pyridyle ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs
fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1
C4)alcoxy, un (C1-C4)alkyle, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant
identiques ou différents; - R2 représente un hydrogène ; un (C1-C7)alkyle ; un benzyle ; un formyle ; un (C1
C7)alkylcarbonyle;
- soit un groupe Ar2 CH2)n-C R3 dans lequel: - Ar2 est tel que défini ci-dessus; - nest0ouî; - R3 représente un hydrogène ; un (C1-C7)alkyle ; un formyle ; un (C1
C7)alkylcarbonyle ; un cyano ; un groupe (CH2)q0H ; un groupe (C1-C7)alkyl
O-(CH2)q- ; un groupe HCOO-(CH2)q- ; un groupe (C1-C7)alkyl-CO(
(CH2)q- ; un groupe (Cî-C7)alkyl-NHC00-(CH2)q- ; un groupe -NR4R; un
groupe -(CH2)q-NR6COR7 ; un groupe -(CH2)q-NR6COOR8 ; un groupe
-(CH2)q-NR6SO2R9 ; un groupe -(CH2)9-NR6CONR10R11 ; un groupe -cH2-
NR12R13 ; un groupe -CH2-CH2-NR12R13 ; un carboxy ; un (C1
C7)alcoxycaibonyle ; un groupe -CONR10R11 ; un carboxyméthyle ; un (C1
C7)alcoxycarbonylméthyle ; un groupe -CH2-CONR1oRll; un 2-aminothiazol
4-yle dans lequel l'amino est libre ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkyles; - ou R3 constitue une double liaison entre l'atome de carbone auquel il est lié et
l'atome de carbone voisin du cycle pipéridine; - q est 0, 1 ou 2; - R4 et R5 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle
;R5 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkylméthyle, un benzyle ou un
phényle ; ou R4 et R5 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent
un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine,
la thiomorpholine ou la perhydroazépine; - R6 représente un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle; - R7 représente un hydrogène, un (C1-C7)alkyle, un vinyle, un phényle, un benzyle,
un pyridyle ou un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou
plusieurs méthyles; - ou R6 et R7 ensemble représentent un groupe (CH2)p-; - pest30u4; R8 représente un (C1-C7)alkyle ou un phényle; - Rg représente un (C1-C7)alkyle ; un amino libre ou substitué par un ou deux (C1
C7)alkyles ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
substituant choisi parmi un atome d'halogène, un (C1-C7)alkyle, un
trifluorométhyle, un hydroxy, un (C1-C7)alcoxy, un carboxy, un (C1
C7)alcoxycarbonyle, un (C1-C7)alkylcarbonyloxy, un cyano, un nitro, un amino
libre ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkyles, lesdits substituants étant
identiques ou différents; R10 et R11 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1
C7)alkyle; R11 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkyle, un (C3
C7)cycloalkylméthyle, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un benzyle ou un phényle;;
ou R10 et R11 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un
hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la
thiomorpholine ou la perhydroazépine; - R12 et R13 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1
C7)alkyle ; R13 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkylméthyle ou un
benzyle; i3 - soit un groupe
dans lequel: - R3 est tel que défini ci-dessus; - R14 représente un (Cl-C7)alkyle; un (C3-C7)cycloalkyle ; R14 peut de plus
représenter soit un groupe -CONRIsRl6 lorsque R3 représente l'hydrogène, soit un
groupe -NR15R16 lorsque R3 représente un cyano, un carboxy, un (C1
C7)alcoxycarbonyle ou un groupe -CONRloR1l.
- R15 et R16 représentent chacun indépendamment un (C1-C7)alkyle ; ou R15 et
R16 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle
choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la
thiomorpholine ou la perhydroazépine;
ii- soit un groupe Am2 de formule:
dans laquelle J2 représente il soit un groupe
dans lequel: - Ar3 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1 -C4)alcoxy, un
(C1-C4)alkyle, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou
différents; - R2 est tel que défini ci-dessus pour J1;
tel soit un groupe Ar3-(CH2)n-CH- dans lequel: - Ar3 est tel que défini ci-dessus; - nestOou 1; - Q représente un (C1-C6)alkyle ou un benzyle ; ledit substituant étant soit en
position axiale soit en position équatoriale; - X0 est un anion;
iii- soit un groupe Am3 de formule:
dans laquelle: - Ar2 est tel que défini ci-dessus; - nestOou 1; - X(5 représente un anion;
iv- soit un groupe Am4 de formule:
dans laquelle: - Ar2 est tel que défini ci-dessus; - nestOou 1; représente un anion; - mest20u3; - Arl représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (Cl-C4)alcoxy, un
(C1-C4)alkyle, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou
différents; un thiényle ; un benzothiényle ; un naphtyle ; un indolyle non substitué
ou N-substitué par un (Cl-C4)alkyle ou un benzyle; - T représente un groupe choisi parmi -CH2-Z, -CH(C6H5)3
-C(C6H5)3 ;T peut de plus représenter le groupe -CO-B-Z lorsque A représente
un radical bivalent choisi parmi : -O-CHo-CHo- ou -N(R1)-CH2-CH2-; - B représente une liaison directe ou un méthylène; - Z représente:
- un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant
choisi parmi : un atome d'halogène ; un trifluorométhyle ; un cyano ; un hydroxy;
un nitro ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
halogène, un trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy, un (C1-C4)alkoxy,
lesdits substituants étant identiques ou différents ; un amino non substitué ou
substitué une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle ; un benzylamino ; un
carboxy; un (C1-C10)alkyle ; un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par un méthyle ; un (C1-Cl0)alcoxy ; un (C3
C7)cycloalkyloxy non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle;
un mercapto ; un (C1-Cl0)alkylthio ; un (C1-C6)alkylcarbonyloxy ; un (C1
C6)alkylcarbonylamino ; un bcnzoylamino ; un (C1-C4)alcoxycarbonyle ; un (C3
C7)cycloalkylcarbonyle; un carbamoyle non substitué ou substitué une ou deux fois
par un (C1-C4)alkyle ; un uréido non substitué ou substitué une ou deux fois en
position 3 par un (Cl-C4)alkyle ou un (C3-C7)cycloalkyle ; un (pyrrolidin-1-yl)
carbonylamino, lesdits substituants étant identiques ou différents;
- un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un
trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy;
- un pyridyle ; un thiényle ; un indolyle ; un quinolyle ; un benzothiényle ; un
imidazolyle; ainsi que leurs sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques.
R16 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle
choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la
thiomorpholine ou la perhydroazépine;
ii- soit un groupe Am2 de formule:
dans laquelle J2 représente il soit un groupe
dans lequel: - Ar3 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1 -C4)alcoxy, un
(C1-C4)alkyle, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou
différents; - R2 est tel que défini ci-dessus pour J1;
tel soit un groupe Ar3-(CH2)n-CH- dans lequel: - Ar3 est tel que défini ci-dessus; - nestOou 1; - Q représente un (C1-C6)alkyle ou un benzyle ; ledit substituant étant soit en
position axiale soit en position équatoriale; - X0 est un anion;
iii- soit un groupe Am3 de formule:
dans laquelle: - Ar2 est tel que défini ci-dessus; - nestOou 1; - X(5 représente un anion;
iv- soit un groupe Am4 de formule:
dans laquelle: - Ar2 est tel que défini ci-dessus; - nestOou 1; représente un anion; - mest20u3; - Arl représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (Cl-C4)alcoxy, un
(C1-C4)alkyle, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou
différents; un thiényle ; un benzothiényle ; un naphtyle ; un indolyle non substitué
ou N-substitué par un (Cl-C4)alkyle ou un benzyle; - T représente un groupe choisi parmi -CH2-Z, -CH(C6H5)3
-C(C6H5)3 ;T peut de plus représenter le groupe -CO-B-Z lorsque A représente
un radical bivalent choisi parmi : -O-CHo-CHo- ou -N(R1)-CH2-CH2-; - B représente une liaison directe ou un méthylène; - Z représente:
- un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant
choisi parmi : un atome d'halogène ; un trifluorométhyle ; un cyano ; un hydroxy;
un nitro ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
halogène, un trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy, un (C1-C4)alkoxy,
lesdits substituants étant identiques ou différents ; un amino non substitué ou
substitué une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle ; un benzylamino ; un
carboxy; un (C1-C10)alkyle ; un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par un méthyle ; un (C1-Cl0)alcoxy ; un (C3
C7)cycloalkyloxy non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle;
un mercapto ; un (C1-Cl0)alkylthio ; un (C1-C6)alkylcarbonyloxy ; un (C1
C6)alkylcarbonylamino ; un bcnzoylamino ; un (C1-C4)alcoxycarbonyle ; un (C3
C7)cycloalkylcarbonyle; un carbamoyle non substitué ou substitué une ou deux fois
par un (C1-C4)alkyle ; un uréido non substitué ou substitué une ou deux fois en
position 3 par un (Cl-C4)alkyle ou un (C3-C7)cycloalkyle ; un (pyrrolidin-1-yl)
carbonylamino, lesdits substituants étant identiques ou différents;
- un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un
trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy;
- un pyridyle ; un thiényle ; un indolyle ; un quinolyle ; un benzothiényle ; un
imidazolyle; ainsi que leurs sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques.
Outre les sels d'ammonium quaternaire, on peut former des sels des composés de formule (I). Ces sels comprennent aussi bien ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés dc formule (I), tels que l'acide picrique ou l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide mandélique ou camphosulfonique, que ceux qui forment des sels pharmaccutiquement acceptables tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le methylsulfate, le maléate, le fumarate, le 2-naphtalènesulfonate, le benzèncsulfonate. le glyconate, Ic gluconatc, le citrate, l'iséthionate.
Les anions X(3 sont ceux normalement utilisés pour salifier les ions d'ammonium quaternaire, de préférence les ions chlorure, bromure, iodure, acétate, hydrogènosulfate, méthanesulfonate, paratoluènesulfonate, benzènesulfonate.
Préférentiellement, on utilise les anions pharmaceutiquement acceptables par exemple le chlorure, le méthanesulfonate ou benzènesulfonate.
Les composés de formule (I) selon l'invention comprennent aussi bien les racémiques, les isomères optiquement purs, ainsi que les isomères axiaux et équatoriaux lorsque dans le composé de formule (J), Am représente Am2.
Dans la présente description les groupes alkyles ou les groupes alcoxy sont droits ou ramifiés ; par atome d'halogène on entend un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode.
Un groupe de composés préférés selon la présente invention sont ceux de formule:
dans laquelle: - Aa représente un radical bivalent choisi parmi : -O-CO- ; -CH2-O-CO
-O-CH2-CO- ; -N(R1)-CO- ou -N(R1)-CO-CO-; dans lesquels: - R1 représente un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle; - Ama représente:
* soit un groupe Amura de formule:
* soit un groupe Am3 de formule::
- n est 0 ou 1; - Q est tel que défini précédemment pour un composé de formule (I) et est en position
axiale; X't représente un anion pharmaceutiquement acceptable; - Ar2 et Ar3 sont tels que de finis prcédcmment pour un composé de formule (I); - Arla représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (Cl-C4)alcoxy, un
(C1-C4)alkyle, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou
différents; - Za représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un (C1
Clo)alkyle, un (Cl-C1o)alcoxy, un hydroxy, lesdits substituants étant identiques
ou différents.
dans laquelle: - Aa représente un radical bivalent choisi parmi : -O-CO- ; -CH2-O-CO
-O-CH2-CO- ; -N(R1)-CO- ou -N(R1)-CO-CO-; dans lesquels: - R1 représente un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle; - Ama représente:
* soit un groupe Amura de formule:
* soit un groupe Am3 de formule::
- n est 0 ou 1; - Q est tel que défini précédemment pour un composé de formule (I) et est en position
axiale; X't représente un anion pharmaceutiquement acceptable; - Ar2 et Ar3 sont tels que de finis prcédcmment pour un composé de formule (I); - Arla représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (Cl-C4)alcoxy, un
(C1-C4)alkyle, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou
différents; - Za représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un (C1
Clo)alkyle, un (Cl-C1o)alcoxy, un hydroxy, lesdits substituants étant identiques
ou différents.
Parmi ces composés, ceux de formule:
dans laquelle: - Aa et Ama sont tels que définis ci-dessus pour un composé de formule (la); - Au la représente un 3,4-dichlorophényle ou un 3,4-difluorophényle; - Z'a représente un 3,5-bis(trifluorométhyl)phényle, un 3,5-diméthylphényle ou un 2,4-bis(trifluorométhyl)phényle; sont particulièrement préférés.
dans laquelle: - Aa et Ama sont tels que définis ci-dessus pour un composé de formule (la); - Au la représente un 3,4-dichlorophényle ou un 3,4-difluorophényle; - Z'a représente un 3,5-bis(trifluorométhyl)phényle, un 3,5-diméthylphényle ou un 2,4-bis(trifluorométhyl)phényle; sont particulièrement préférés.
Un autre groupe de composés préférés selon l'invention sont ceux de formule:
dans laquelle: - Ab représente le radical bivalent -O-CH2-CH2- ou -N(R1)-CH2-CH2-; dans lequel: - R1 représente un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle; - Amb représente:
* soit un groupe Amena de formule:
* soit un groupe Am3 de formule:
* soit un groupe Amia de formule:
-nest0ou 1 ; - Q est tel que défini précédemment pour un composé de formule (I) et est en position
axiale; - X(5 représente un anion pharmaceutiquement acceptable; - Ar2, Ar3 et R3 sont tels que définis précédemment pour un composé de formule (f); - Arla et Za sont tels que définis précédemment; et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques.
dans laquelle: - Ab représente le radical bivalent -O-CH2-CH2- ou -N(R1)-CH2-CH2-; dans lequel: - R1 représente un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle; - Amb représente:
* soit un groupe Amena de formule:
* soit un groupe Am3 de formule:
* soit un groupe Amia de formule:
-nest0ou 1 ; - Q est tel que défini précédemment pour un composé de formule (I) et est en position
axiale; - X(5 représente un anion pharmaceutiquement acceptable; - Ar2, Ar3 et R3 sont tels que définis précédemment pour un composé de formule (f); - Arla et Za sont tels que définis précédemment; et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques.
Parmi ces composés, ceux de formule:
dans laquelle: - Ab et Amb sont tels que définis ci-dessus pour un composé de formule (Ib); - Ar'1a est tel que défini ci-dessus pour un composé de formule l'a; - Z"a représente un phényle substitué en position 3 par un halogène ou un groupe
(C1-C10)alcoxy; et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques, sont particulièrement préférés.
dans laquelle: - Ab et Amb sont tels que définis ci-dessus pour un composé de formule (Ib); - Ar'1a est tel que défini ci-dessus pour un composé de formule l'a; - Z"a représente un phényle substitué en position 3 par un halogène ou un groupe
(C1-C10)alcoxy; et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques, sont particulièrement préférés.
Un autre groupe de composés préférés selon l'invention sont ceux de formule:
dans laquelle: - Ac représente un radical bivalent choisi parmi : -O-CH2-CO- ; -CH2-O-C ou
-O-CO-; - Amc représente un groupe Ambla dc formule:
- n est 0 ou 1; - Ar2 et R3 sont tels que définis précédemment pour un composé de formule (1); - Arisa et Za sont tels que définis précédemment; et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques.
dans laquelle: - Ac représente un radical bivalent choisi parmi : -O-CH2-CO- ; -CH2-O-C ou
-O-CO-; - Amc représente un groupe Ambla dc formule:
- n est 0 ou 1; - Ar2 et R3 sont tels que définis précédemment pour un composé de formule (1); - Arisa et Za sont tels que définis précédemment; et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques.
Parmi ces composés, ceux dc formule:
dans laquelle: - Ac, Amc, Ar'ia sont tels que définis précédemment; et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques, sont particulièrement préférés.
dans laquelle: - Ac, Amc, Ar'ia sont tels que définis précédemment; et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques, sont particulièrement préférés.
Un autre groupe de composés préférés selon l'invention sont ceux de formule:
dans laquelle - Ab, Amc, Arisa, et Za sont tels que définis précédemment; et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques.
dans laquelle - Ab, Amc, Arisa, et Za sont tels que définis précédemment; et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques.
Parmi ces composés, ceux de formule:
dans laquelle: - Ab, Amc et Au 1a sont tels que définis précédemment; et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques, sont particulièrement préférés.
dans laquelle: - Ab, Amc et Au 1a sont tels que définis précédemment; et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques, sont particulièrement préférés.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention conceme un procédé pour la préparation des composés de formule (I) et de leurs sels, caractérisé en ce que:
1) on traite un composé de formule:
dans laquelle m, Ar1 et A sont tels que définis précédemment pour un composé de formule (I) et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur,
- soit avec un dérivé fonctionnel d'un acide de formule
HOCO-B-Z (III) dans laquelle B et Z sont tels que définis précédemment pour (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CO-B-Z,
- soit avec un dérivé halogéné dc formule::
Hal-CH2-Z (IV) dans laquelle Z est tel que défini précédemment, et Hal représente un halogène, préférentiellement le brome ou le chlore, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CH2-Z,
- soit avec un dérivé halogéné de formule:
Hal-CH(C6Hs)2 (V) lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est un groupe -CH(C6H5)2,
- soit avec un dérivé halogéné de formule:
Hal-C-(C6H5)3 (VI) lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est un groupe -c(C6H5)3, pour obtenir un composé de formule:
1) on traite un composé de formule:
dans laquelle m, Ar1 et A sont tels que définis précédemment pour un composé de formule (I) et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur,
- soit avec un dérivé fonctionnel d'un acide de formule
HOCO-B-Z (III) dans laquelle B et Z sont tels que définis précédemment pour (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CO-B-Z,
- soit avec un dérivé halogéné dc formule::
Hal-CH2-Z (IV) dans laquelle Z est tel que défini précédemment, et Hal représente un halogène, préférentiellement le brome ou le chlore, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CH2-Z,
- soit avec un dérivé halogéné de formule:
Hal-CH(C6Hs)2 (V) lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est un groupe -CH(C6H5)2,
- soit avec un dérivé halogéné de formule:
Hal-C-(C6H5)3 (VI) lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est un groupe -c(C6H5)3, pour obtenir un composé de formule:
2) on élimine éventuellement le groupe O-protecteur par action d'un acide ou d'une base, pour obtenir l'alcool de formule:
3) on traite l'alcool (VIII) avec un composé de formule:: Y-SOr-Cl (six) dans laquelle Y représente un groupe méthyle, phényle, tolyle, trifluorométhyle, pour obtenir un composé de formule:
4) on fait réagir le composé (X): - soit avec une amine secondaire cyclique dc formule:
dans laquelle J'1 représente::
* soit un groupe Ar2-N-CH- R'2 dans lequel Ar2 est tel que défini pour (I) et R' représente soit R2 tel que défini pour (I) soit un précurseur de R2; * soit un groupe
R'3 dans lequel Ar2 et n sont tels que définis pour (I) et R'3 représente soit R3 tel que défini pour (1), soit un précurseur de R3, étant entendu que lorsque R'3 représente un hydroxyle ou un amino, ces groupes peuvent cotre protégés; * soit un groupe
dans lequel R14 est tel que défini pour (I) et R'3 est tel que défini ci-dessus;
- soit avec une amine tertiaire de formule::
dans laquelle J2 et Q sont tels que définis pour (I);
- soit avec une amine tertiaire cyclique de formule:
dans laquelle Ar2 et n sont tels que définis pour (I);
- soit avec un composé dc formule::
dans laquelle Ar2 et n sont tels que définis pour (1); et
5) - soit, lorsqu'on utilise une amine secondaire cyclique de formule (XI), et après déprotection éventuelle du groupe hydroxy ou du groupe amino représenté par R'3 ou transformation éventuelle de R's en R2 ou de R'3 en R3, on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu en un de ses sels; ;
- soit, lorsqu'on utilise une amine tertiaire de formule (XII) ou une amine tertiaire cyclique de formule (XIII) ou un composé de formule (XIV), on isole le produit ainsi obtenu sous forme d'un sulfonate et éventuellement d'un sel d'acide sulfonique ou bien, éventuellement on échange l'anion et éventuellement le sel d'acide ainsi obtenu avec un autre anion et éventuellement un autre sel d'acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptables.
4) on fait réagir le composé (X): - soit avec une amine secondaire cyclique dc formule:
dans laquelle J'1 représente::
* soit un groupe Ar2-N-CH- R'2 dans lequel Ar2 est tel que défini pour (I) et R' représente soit R2 tel que défini pour (I) soit un précurseur de R2; * soit un groupe
R'3 dans lequel Ar2 et n sont tels que définis pour (I) et R'3 représente soit R3 tel que défini pour (1), soit un précurseur de R3, étant entendu que lorsque R'3 représente un hydroxyle ou un amino, ces groupes peuvent cotre protégés; * soit un groupe
dans lequel R14 est tel que défini pour (I) et R'3 est tel que défini ci-dessus;
- soit avec une amine tertiaire de formule::
dans laquelle J2 et Q sont tels que définis pour (I);
- soit avec une amine tertiaire cyclique de formule:
dans laquelle Ar2 et n sont tels que définis pour (I);
- soit avec un composé dc formule::
dans laquelle Ar2 et n sont tels que définis pour (1); et
5) - soit, lorsqu'on utilise une amine secondaire cyclique de formule (XI), et après déprotection éventuelle du groupe hydroxy ou du groupe amino représenté par R'3 ou transformation éventuelle de R's en R2 ou de R'3 en R3, on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu en un de ses sels; ;
- soit, lorsqu'on utilise une amine tertiaire de formule (XII) ou une amine tertiaire cyclique de formule (XIII) ou un composé de formule (XIV), on isole le produit ainsi obtenu sous forme d'un sulfonate et éventuellement d'un sel d'acide sulfonique ou bien, éventuellement on échange l'anion et éventuellement le sel d'acide ainsi obtenu avec un autre anion et éventuellement un autre sel d'acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptables.
Lorsque E représente un groupe O-protecteur, celui-ci est choisi parmi les groupes O-protecteurs classiques bien connus de l'homme de l'art, tels que, par exemple, le tétrahydropyran-2-yle, le benzoyle ou un (Cl-C4)alkylcarbonyle.
Les composés de formule:
sont nouveaux et font partie de l'invention.
sont nouveaux et font partie de l'invention.
Les composés de formule:
sont nouveaux et font partie dc l'invention.
sont nouveaux et font partie dc l'invention.
Les composés de formule (II) et (VII) dans lesquels E représente l'hydrogène sont particulièrement préférés.
Les composés de formule:
sont nouveaux et font partie de l'invention.
sont nouveaux et font partie de l'invention.
Dans les formule (II), (VII) et (X), m et les groupes E, A, Arl, T et Y ont les définitions données ci-dessus.
Les groupes O-protecteurs éventuellement utilisés pour obtenir un composé de formule (1) dans laquelle R3 représente un hydroxy sont les groupes O-protecteurs classiques bien connus de l'homme de l'art tels que définis ci-dessus pour E.
Les groupes N-protecteurs éventuellement utilisés pour obtenir un composé de formule (') dans laquelle R3 représente un amino sont les groupes N-protecteurs classiques bien connus de l'homme dc l'art tels que, par exemple, le groupe trityle, méthoxytrityle, ren-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle.
De façon particulière, lorsqu'on utilise comme groupe O-protecteur un groupe acétyle, le composé de formule (I) obtenu représente le produit final dans lequel R3 représente un acétoxy ou lorsqu'on utilise comme groupe N-protecteur un groupe tertbutoxycarbonyle, le composé de formule (I) obtenu représente le produit final dans lequel R3 représente un tert-butoxycarbonylamino.
Dans l'étape 1), comme dérivé fonctionnel de l'acide (III), on utilise l'acide luimême, ou bien un des dérivés fonctionnels qui réagissent avec les amines, par exemple un anhydride, un anhydride mixte, le chlorure d'acide, ou un ester activé, comme l'ester de paranitrophényle.
Lorsqu'on met en oeuvre l'acide de formule (III) lui-même, on opère en présence d'un agent de couplage utilisé en chimie peptidique tel que le 1,3dicyclohexylcarbodiimide ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytris (diméthylamino)phosphonium en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la N,N-diisopropyléthylamine, dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane ou le N,N-diméthylformamide à une température comprise entre O*C et la température ambiante.
Lorsqu'on utilise un chlorure d'acide, la réaction s'effectue dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane ou le benzène, en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la N-méthylmorpholine et à une température comprise entre -6(rC et la température ambiante.
Lorsqu'on utilise un dérivé halogéné de formule (IV), (V) ou (VI), la réaction s'effectue dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofurane, le N,Ndiméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde en présence d'une base telle que le tertbutylate de potassium, l'hydrure de sodium ou le diisopropylamidure de lithium et à une température comprise entre O-C et 80'C.
Le composé de formule (VII) ainsi obtenu est éventuellement déprotégé à l'étape 2) selon les méthodes connues de l'homme de l'art. Par exemple, lorsque E représente un groupe tétrahydropyran-2-yle, la déprotection s'effectue par hydrolyse acide en utilisant l'acide chlorhydrique dans un solvant tel que l'éther, le méthanol ou le mélange de ces solvants, ou en utilisant le p-toluènesulfonate de pyridinium dans un solvant tel que le méthanol ou encore, en utilisant une résine Amberlyst(R) dans un solvant tel que le méthanol. La réaction s'effectue à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.Lorsque E représente un groupe benzoyle ou un groupe (C1-C*4)alkylcarbonyle, la déprotection s'effectue par hydrolyse en milieu alcalin en utilisant par exemple un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de lithium, dans un solvant inerte tel que l'eau, le méthanol, le dioxane ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre O'C ct la température dc reflux du solvant.
A l'étape 3) la réaction dc l'alcool dc formule (VIII) avec un chlorure de sulfonyle de formule (IX) s'effectue en présence d'une base telle que la triéthylamine, la pyridine, la N,N-diisopropyléthylamine ou la N-méthylmorpholine, dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane, le benzène ou le toluène, à une température comprise entre -2(rC C et la température de reflux du solvant.
Le composé de formule (X) ainsi obtenu est mis en réaction à l'étape 4), avec un composé de formule (XI), (XII), (XIII) ou (XIV) selon des modes opératoires différents.
Lorsqu'on fait réagir un composé de formule (X) avec un composé de formule (XI), la réaction s'effectue dans un solvant inerte tel que le N,N-diméthylformamide, l'acétonitrile, le chlorure de méthylène, le toluène ou l'isopropanol et en présence ou en l'absence d'une base. Lorsqu'on utilise une base, celle-ci est choisie parmi les bases organiques telles que la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthylamine ou la Nméthylmorpholine ou parmi les carbonates ou bicarbonates de métal alcalin tels que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium ou le bicarbonate de sodium. En l'absence de base, la réaction s'effectue en utilisant un excès du composé de formule (Xl) et en présence d'un iodure de métal alcalin tel que l'iodure de potassium ou l'iodure de sodium.Lorsque dans le composé de formule (X), -A- représente le radical bivalent -O-CO- ou -CH2-O-CO-, la réaction s'effectue à une température comprise entre la température ambiante et 60-C. Lorsque dans le composé de formule (X) -A- représente le radical bivalent -O-CH2-CO-, -O-CH2-CH2-, -N(R1 COCO-, -N(R1)-CH2-CH2- ou -N(R1)-CO-, la réaction s'effectue à une température comprise entre la température ambiante et 100 C.
Lorsqu'on fait réagir un composé de formule (X) avec un composé de formule (XII) ou (XIII), la réaction s'effectue dans un solvant aprotique polaire tel que l'acétonitrile, le N,N-diméthylformamide, ou le N,N-diméthylphénylacétamide ou dans un éther tel que le tétrahydrofurane, le dioxane ou le méthyl-tert-butyléther ou dans une cétone telle que la méthyléthylcétone. Lorsque dans le composé de formule (X), -A- représente le radical bivalent -O-CO- ou -CH2-O-CO-, la réaction s'effectue à une température comprise entre la température ambiante et 60C. Lorsque dans le composé de formule (X) -A- représente le radical bivalent -O-CH2-CO-, -O-CH2-CH2-, -N(R1)-CO-CO-, -N(R1)-CH2-CH2- ou -N(R1)-CO-, la réaction s'effectue à une température comprise entre la température ambiante et 100-C.
Lorsqu'on fait réagir un composé de formule (X) avec un composé de formule (XIV), la réaction s'effectue dans un solvant aprotique polaire tel que l'acétonitrile, le
N,N-diméthylformamide, le N,N-dimcthylphcnylacctamide ou dans un éther tel que le tétrahydrofurane, le dioxane ou le mcthyl-tert-butyléther ou dans une cétone telle que la méthyléthylcétone. La réaction s'effectue à une température comprise entre la température ambiante et 1000C.
N,N-diméthylformamide, le N,N-dimcthylphcnylacctamide ou dans un éther tel que le tétrahydrofurane, le dioxane ou le mcthyl-tert-butyléther ou dans une cétone telle que la méthyléthylcétone. La réaction s'effectue à une température comprise entre la température ambiante et 1000C.
Les produits de formule (I) ainsi obtenus sont:
- soit isolés sous forme de base libre ou de sel, selon les techniques classiques, lorsque Am représente Am1,
- soit, lorsque Am représente Am2, Am3 ou Am4, on isole le produit ainsi obtenu ou bien, éventuellement on échange l'anion sulfonate (Yso30) du sel quaternaire ainsi obtenu avec un autre anion pharmaceutiquement acceptable.
- soit isolés sous forme de base libre ou de sel, selon les techniques classiques, lorsque Am représente Am1,
- soit, lorsque Am représente Am2, Am3 ou Am4, on isole le produit ainsi obtenu ou bien, éventuellement on échange l'anion sulfonate (Yso30) du sel quaternaire ainsi obtenu avec un autre anion pharmaceutiquement acceptable.
lorsque le composé de formule (I) dans laquelle Am représente Aml est obtenu sous forme de base libre, la salification est effectuée par traitement avec l'acide choisi dans un solvant organique. Par traitement de la base libre, dissoute par exemple dans un éther tel que l'éther diéthylique ou dans un alcool tel que le propan-2-ol ou dans
I'acétone, avec une solution de l'acide choisi dans le même solvant, on obtient le sel correspondant qui est isolé selon les techniques classiques.
I'acétone, avec une solution de l'acide choisi dans le même solvant, on obtient le sel correspondant qui est isolé selon les techniques classiques.
Ainsi, on prépare par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, l'oxalate, le maléate, le fumarate, le naphtalène-2-sulfonate, le benzènesulfonate.
A la fin de la réaction, les composés de formule (I) dans laquelle Am représente
Am1 peuvent être isolés sous forme d'un de leurs sels, par exemple le chlorhydrate, ou l'oxalate ; dans ce cas, s'il est nécessaire, la base libre peut être préparée par neutralisation dudit sel avec une base minérale ou organique, telle que l'hydroxyde de sodium ou la triéthylamine ou avec un carbonate ou bicarbonate alcalin, tel que le carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium.
Am1 peuvent être isolés sous forme d'un de leurs sels, par exemple le chlorhydrate, ou l'oxalate ; dans ce cas, s'il est nécessaire, la base libre peut être préparée par neutralisation dudit sel avec une base minérale ou organique, telle que l'hydroxyde de sodium ou la triéthylamine ou avec un carbonate ou bicarbonate alcalin, tel que le carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium.
L'anion sulfonate yS030 issu de la réaction entre le composé de formule (XII), (XIIt) ou (XIV) et le composé de formule (X) peut être échangé, in situ ou après isolement du composé de formule (I) dans laquelle Am représente un groupe Am2 >
Am3 ou Am4 dans lequel XCt est l'ion YSo3't, par un autre anion X, selon les méthodes conventionnelles, par exemple par échange en solution avec une solution saturée de chlorure de sodium ou avec une solution d'acide chlorhydrique lorsque X9 représente un anion chlorure ou par échange dc l'anion par élution du composé (I) sur une résine échangeuse d'ion, par exemple l'Amberlitc IRA688 ou Duolite A375t).
Am3 ou Am4 dans lequel XCt est l'ion YSo3't, par un autre anion X, selon les méthodes conventionnelles, par exemple par échange en solution avec une solution saturée de chlorure de sodium ou avec une solution d'acide chlorhydrique lorsque X9 représente un anion chlorure ou par échange dc l'anion par élution du composé (I) sur une résine échangeuse d'ion, par exemple l'Amberlitc IRA688 ou Duolite A375t).
A la fin de la réaction, les composés de formule (I) dans laquelle Am représente
Am2 sont obtenus sous forme d'un mélange des isomères axiaux et équatoriaux. Les isomères sont séparés selon les méthodes habituelles, par exemple, par chromatographie ou par recristallisation.
Am2 sont obtenus sous forme d'un mélange des isomères axiaux et équatoriaux. Les isomères sont séparés selon les méthodes habituelles, par exemple, par chromatographie ou par recristallisation.
Les composés de formule (II) se préparent selon différents modes opératoires.
Les composés de formule (II) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -CH2-O-CO- et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur se préparent selon le SCHEMA 1 ci-après dans lequel m et Arl sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Pr désigne un groupe O-protecteur tel que défini ci-dessus pour E.
SCHEMA 1
A l'étape w du SCHEMA 1, on fait réagir un composé de formule (XV) avec un composé de formule (XVI) selon la méthode décrite dans les demandes de brevet EP
A-0428434 et EP-A-0474561.
A-0428434 et EP-A-0474561.
Le composé (XVII) ainsi obtenu est mis en réaction à l'étape u avec une solution aqueuse de formaldéhyde, en présence d'une base telle que le 1,8 diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène, dans un solvant tel que le 1,2-diméthoxyéthane, et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Le dérivé nitrile de formule (XVIII) est réduit à l'étape çj pour obtenir l'amine primaire de formule (XIX). Cette réduction peut s'effectuer au moyen d'hydrogène, en présence d'un catalyseur tel que le nickel de RaneyB, l'oxyde de platine ou le palladium sur charbon, dans un solvant inerte tel qu'un alcool, l'éthanol par exemple, seul ou en mélange avec de l'ammoniaque, ou au moyen d'un agent réducteur tel que l'hydrure d'aluminium et de lithium, l'hydrure de diisobutylaluminium, le borane dans le THF, dans un solvant tel que le toluène, l'hexane, l'éther de pétrole, le xylène ou le tétrahydrofurane. La réaction s'effectue à une température comprise entre O-C et 7o.C.
Le composé (XIX) est mis en réaction à l'étape dl avec un dérivé réactif de l'acide carbonique tel que le phosgène en solution dans le toluène, le 1,1'carbonyldiimidazole, en présence d'une base telle que la triéthylamine, la N,Ndiisopropyléthylamine ou la N-méthylmorpholine, dans un solvant chloré tel que le dichlorométhane, le 1,2-dichlorocthane ou un éther tel que le tétrahydrofurane, et à une température comprise entre -700C et la température ambiante pour obtenir un composé de formule (II) attendue dans laquelle E représente un groupe O-protecteur.
Par hydrolyse, selon les méthodes décrites précédemment, on élimine le groupe Oprotecteur (étape el) et obtient le composé de formule (II) dans laquelle E représente l'hydrogène.
Les composés de formule (II) dans laquelle -A- représente le radical bivalent
-OCH2-CO- et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur se préparent selon le SCHEMA 2 ci-après dans lequel m et Ar1 sont tels que définis pour un composé de formule (I). F > r1 et Pr2 représentent le groupe O-protecteur Pr tel que défini ci-dessus pour E, plus particulièrement Pr1 représente un groupe O-protecteur hydrolysable en milieu acide, Pr2 représente un groupe O-protecteur hydrolysable en milieu basique.
-OCH2-CO- et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur se préparent selon le SCHEMA 2 ci-après dans lequel m et Ar1 sont tels que définis pour un composé de formule (I). F > r1 et Pr2 représentent le groupe O-protecteur Pr tel que défini ci-dessus pour E, plus particulièrement Pr1 représente un groupe O-protecteur hydrolysable en milieu acide, Pr2 représente un groupe O-protecteur hydrolysable en milieu basique.
SCHEMA 2
A l'étape a du SCHEMA 2, la synthèse d'une cyanhydrine de formule (XXI) à partir d'un aldéhyde de formule (XX) s'effectue selon les méthodes bien connues de l'homme de l'art telle que par exemple cclle décrite dans Organic Syntheses , Wiley,
New-York, 1932 ; Collect. vol. 1, p. 336, ou par adaptation de cette méthode en
utilisant l'action du métabisulfitc dc sodium et du cyanure de potassium en solution
aqueuse.
New-York, 1932 ; Collect. vol. 1, p. 336, ou par adaptation de cette méthode en
utilisant l'action du métabisulfitc dc sodium et du cyanure de potassium en solution
aqueuse.
A l'étape k, le groupe hydroxy du composé dc formule (XXI) est protégé selon
les méthodes connues de l'homme de l'art.
les méthodes connues de l'homme de l'art.
Le composé de formule (XXII) ainsi obtenu est traité à l'étape c2 par une base
forte telle que le diisopropylamidure dc lithium, le tert-butylate de potassium ou
l'hydrure de sodium pour fournir un carbanion qui est mis en réaction avec un composé de formule Hal CH2)m-0-Pr2, dans laquclle Hal représente un halogène de préférence le brome ou le chlore, pour obtenir le composé de formule (XXIII). La réaction s'effectue dans un solvant inerte tel qu'un éther (tétrahydrofurane, éther diéthylique, 1,2-diméthoxyéthane par exemple) ou un amide (N,Ndiméthylformamide par exemple) ou un hydrocarbure aromatique (toluène, xylène par exemple) à une température comprise entre -700C et +60-C.
forte telle que le diisopropylamidure dc lithium, le tert-butylate de potassium ou
l'hydrure de sodium pour fournir un carbanion qui est mis en réaction avec un composé de formule Hal CH2)m-0-Pr2, dans laquclle Hal représente un halogène de préférence le brome ou le chlore, pour obtenir le composé de formule (XXIII). La réaction s'effectue dans un solvant inerte tel qu'un éther (tétrahydrofurane, éther diéthylique, 1,2-diméthoxyéthane par exemple) ou un amide (N,Ndiméthylformamide par exemple) ou un hydrocarbure aromatique (toluène, xylène par exemple) à une température comprise entre -700C et +60-C.
1 dérivé nitrile de formule (XXIII) est réduit à l'étape d2 selon les méthodes précédemment décrites, pour obtenir l'amine primaire de formule (XXIV).
A l'étape , le composé de formule (XXIV) est mis en réaction, avec un composé de formule Hal-CO-CH2-Hal dans laquelle Hal représente un halogène, de préférencc le chlore ou le brome, en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire (triéthylamine, N-méthylmorpholine, pyridine par exemple) pour obtenir un composé de formule (XXV). La réaction s'effectue dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane, dichloroéthane, chloroforme par exemple), un éther (tétrahydrofurane, dioxane par exemplc) ou un amide (N,N-diméthylformamide par exemple) à une température comprise entre -70-C et la température ambiante.
On élimine à l'étape a le groupe O-protecteur Prl du composé de formule (XXV), par hydrolyse acide selon les méthodes précédemment décrites.
Le composé de formule (XXVI) ainsi obtenu est cyclisé en présence d'une base pour obtenir le composé de formule (II) attendu. Lorsqu'on veut obtenir un composé dc formule (Il) dans laquelle E représente un groupe protecteur Pr2, on utilise une base telle qu'un carbonate de métal alcalin (le carbonate de potassium par exemple) ou un hydrure de métal alcalin (l'hydrure de sodium par exemple) dans un solvant inerte tel qu'un hydrocarbure aromatique (xylène, toluène par exemple) ou un amide (N,Ndiméthylformamide par exemple) à une température comprise entre O*C et la température de reflux du solvant (étape ). Lorsqu'on veut obtenir un composé de formule (II) dans laquelle E représente l'hydrogène, on utilise une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium par exemple) en solution aqueuse concentré dans un solvant tel qu'un alcanol (le propan2-ol par exemple) ou un amide (le N,N-diméthylformamide par exemple) ou un mélange de ces solvants à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant (étape h2).
Eventuellement, on prépare à l'étape jal un composé de formule (II) dans laquelle E représente un groupe O-protectcur Prl selon les méthodes connues de l'homme de l'art.
Les composés de formule (II) dans laquelle -A- représentent le radical bivalent -O-CHo-CHo- et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur, se préparent selon le SCHEMA 3 ci-après dans lequel m et Ar1 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Pr1 désigne un groupe O-protecteur tel que défini cidessus.
SCHEMA 3
A l'étape a3 du SCHEMA 3, on réduit un composé de formule (Il) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -O-CHo-CO- et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur, obtenu selon le SCHEMA 2. La réduction s'effectue au moyen d'un agent réducteur tel que l'hydrure aluminium et de lithium, l'hydrure de diisobutylaluminium, le borohydrure de sodium, le borane dans le THF, dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofurane, l'éther diéthylique, le 1,2-diméthoxyéthane ou le toluène à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Les composés de formule (I) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -O-CO- et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur, se préparent selon le
SCHEMA 4 ci-après dans lequel m et Ar1 sont tels que définis pour un composé de formule (I)et Prl et Pr2 sont tels que définis dans le SCHEMA 2 ci-dessus.
SCHEMA 4 ci-après dans lequel m et Ar1 sont tels que définis pour un composé de formule (I)et Prl et Pr2 sont tels que définis dans le SCHEMA 2 ci-dessus.
SCHEMA 4
A l'étape a4 du SCHEMA 4, on élimine le groupe O-protecteur Pr1 du composé de formule (XXIV), obtenu à l'étape du SCHEMA 2, par hydrolyse acide selon les méthodes précédemment décrites.
Le composé de formule (XXVII) ainsi obtenu est mis en réaction à l'étape b4 avec un dérivé réactif de l'acide carbonique tel que le 1,1'-carbonyldiimidazole, le phosgène dans le toluène, le chloroformiate de p-nitrophényle, et en présence d'une base telle que la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthylamine, la N-méthylmorpholine, pour obtenir un composé de formule (II) attendue dans laquelle E représente un groupe 0- protecteur. La réaction s'effectue dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (le 1,2dichloroéthane, le dichlorométhane par exemplc) ou un éther tel que le tétrahydrofurane ou un amide tel que le N,N-dimcthylformamide ou un solvant aromatique tel que le toluène à une température comprise entre -600C et la température ambiante.
Par hydrolyse basique, selon les méthodes décrites précédemment, on élimine le groupe O-protecteur Pr2 (étape çA) pour obtenir le composé de formule (II) dans laquelle E représente l'hydrogène.
Les composés de formule (II) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -N(R1)-CO-CO- et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur se préparent selon le SCHEMA 5 ci-après dans lequel m, Arl et R1 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Prl est tel que défini ci-dessus.
SCHEMA5
A l'étape aS du SCHEMA 5, la préparation d'un composé a-aminonitrile de formule (XXVIII) s'effectue à partir d'un aldéhyde de formule (XX) selon la méthode décrite dans Tetrahedron Letters, 1984, 25 (41), 4583-4586 et en utilisant une amine de formule H2N-R1.
Le groupe amino du composé de formule (XXVIII) est protégé à l'étape bS par un groupe N-protecteur tel que le tert-butoxycarbonyle (Boc) ou le herizyloxycarbonyle par exemple, selon les méthodes connues de l'homme de l'art. Le groupe tertbutoxycarbonyle est illustré dans le SCHEMA 5 ci-dessus.
Le composé de formule (XXIX) ainsi obtenu est traité à l'étape cS par une base forte pour former un carbanion qui est mis en réaction avec un composé de formule Hal CH2)m-0-Prl pour obtenir un composé de formule (XXX). La réaction s'effectue selon la méthode décrite à l'étape c2 du SCHEMA 2.
Le dérivé nitrile de formule (XXX) est réduit à l'étape d5 selon les méthodes précédemment décrites pour obtenir l'amine primaire de formule (XXXI).
On élimine à l'étape e5 le groupe O-protecteur et le groupe N-protecteur du composé de formule de formule (XXXI) par hydrolyse acide au moyen d'acide chlorhydrique ou d'acide trifluoroacétique par exemple dans un solvant tel qu'un alcool (méthanol par exemple) ou un éther (éther diéthylique, dioxane, tétrahydrofurane par exemple) ou un solvant chloré (dichlorométhane par exemple) à une température comprise entre O*C et la température de reflux du mélange réactionnel.
A l'étape , la préparation du composé de formule (II) attendue s'effectue par application ou adaptation de la méthode décrite par R. Granger, H. Orzalesi et Y.
Robbe dans Trav. Soc. Pharm. Montpellier, 1965, 25. Fasc. 4, 313-317, en utilisant la réaction d'un composé de formule (XXXII) avec l'oxalate de diéthyle dans un solvant alcoolique tel que l'éthanol ou un solvant aromatique tel que le toluène ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel.
Eventuellement, on prépare à l'étape gaz un composé de formule (II) dans laquelle
E représente un groupe O-protecteur Prl selon les méthodes connues de l'homme de l'art.
E représente un groupe O-protecteur Prl selon les méthodes connues de l'homme de l'art.
Les composés de formule (II) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -N(R1 CHo-CHo- et E représente l1hydrogène ou un groupe O-protecteur se préparent selon le SCHEMA 6 ci-après dans lequel m, R1 et Ar1 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Prl désigne un groupe O-protecteur tel que défini ci-dessus pour E.
SCHEMA 6
A l'étape a6 du SCHEMA 6, on réduit un composé de formule (II) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -N(R1)-CO-CO- et E représente un groupe G protecteur, obtenu à l'étape gaz du SCHEMA 5. La réduction s'effectue au moyen d'un agent réducteur tel que l'hydrure d'aluminium et de lithium, dans un solvant inerte tel qu'un éther (tétrahydrofurane, 1,2-diméthoxyéthane ou éther diéthylique par exemple) ou un solvant aromatique tel que le toluène à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Eventuellement, on élimine à l'ctape b6 le groupe O-protecteur par hydrolyse acide selon les méthodes décrites précédemment, pour obtenir le composé de formule (II) dans laquelle E représente l'hydrogène.
Les composés de formule (II) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -N(R1)-CO- et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur se préparent selon le SCHEMA 7 ci-après dans Icquel m, R1 et Arl sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Prl est tel que de fini dans le SCHEMA 2 ci-dessus.
SCHEMA 7
A l'étape 1 l'hydroxyle du composé de formule (XXXII), obtenu à l'étape e5 du
SCHEMA 5, est protégé selon les méthodes connues de l'homme de l'art.
SCHEMA 5, est protégé selon les méthodes connues de l'homme de l'art.
A l'étape ki, le composé de formule (XXXIII) ainsi obtenu est mis en réaction avec un dérivé réactif de l'acide carbonique tel que le 1,1'-carbonyldiimidazole, le phosgène dans le toluène, le chloroformiate de p-nitrophényle, en présence d'une base telle que la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthylamine, la N-méthylmorpholine, pour obtenir un composé de formule (II) attendu dans laquelle E représente un groupe
O-protecteur. La réaction s'effectue dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (le 1,2-dichloroéthane, le dichlorométhane par exemple) ou un éther (le tétrahydrofurane par exemple) ou un amide (le N,N-diméthylformamide par exemple) ou un solvant aromatique (le toluène par exemple) à une température comprise entre -600C et 6O'C.
O-protecteur. La réaction s'effectue dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (le 1,2-dichloroéthane, le dichlorométhane par exemple) ou un éther (le tétrahydrofurane par exemple) ou un amide (le N,N-diméthylformamide par exemple) ou un solvant aromatique (le toluène par exemple) à une température comprise entre -600C et 6O'C.
Eventuellement, on prépare à l'étape c7 un composé de formule (II) dans laquelle
E représente l'hydrogène selon les méthodes connues dc l'homme de l'art.
E représente l'hydrogène selon les méthodes connues dc l'homme de l'art.
Les composés de formule (XVIII), (XIX), (XXIII), (XXIV), (XXVII), (XXXI), (XXX), (XXXII), (XXXIII) ainsi que les composés de formule (XXXIV) définis ultérieurement sont des produits nouveaux qui constituent les intermédiaires clés pour la préparation des composés de formule (I).
Ainsi, les composés de formule:
dans laquelle: - m et Ar1 sont tels que définis pour un composé de formule (I); - E est tel que défini pour un composc de formule (Il); - L représente un groupe cyano ou un groupe aminométhyle; sont nouveaux et font partie de l'invention.
dans laquelle: - m et Ar1 sont tels que définis pour un composé de formule (I); - E est tel que défini pour un composc de formule (Il); - L représente un groupe cyano ou un groupe aminométhyle; sont nouveaux et font partie de l'invention.
Les composés de formule:
dans laquelle: - m, Ar1, E et L sont tels que définis précédemment; - G représente un hydrogène ou un groupe O-protecteur; sont nouveaux et font partie de l'invention.
dans laquelle: - m, Ar1, E et L sont tels que définis précédemment; - G représente un hydrogène ou un groupe O-protecteur; sont nouveaux et font partie de l'invention.
Les composés de formule:
M N R1
E6O-(CH2)m-C-L (XXXVII)
Ar1 dans laquelle: - m, Ar1, E et L sont tels que definis précédemment; - R1 est tel que défini pour un composé de formule (I); - M représente un hydrogène ou un groupe N-protecteur; sont nouveaux et font partie de l'invention.
M N R1
E6O-(CH2)m-C-L (XXXVII)
Ar1 dans laquelle: - m, Ar1, E et L sont tels que definis précédemment; - R1 est tel que défini pour un composé de formule (I); - M représente un hydrogène ou un groupe N-protecteur; sont nouveaux et font partie de l'invention.
Les composés de formule (XXXV), (XXXVI) et (XXXVII) sont obtenus selon les procédés décrits précédemment. Plus particulièrement les composés déprotégés (E=G=M=H) s'obtiennent après élimination des groupes O-protecteurs ou Nprotecteurs selon les méthodes bien connues de l'homme de l'art.
Les pipéridines de formule (XI) sont connues ou préparées par des méthodes connues, telles que celles décrites dans EP-A-0428434, EP-A-0474561, EP-A0512901 et EP-A-0515240.
On peut également préparer les pipéridines de formule (XI) par des méthodes bien connues de l'homme de l'art, telles que celles décrites dans les publications suivantes;
J. Heterocyclic. Chem., 1986, , 73-75
J. Chem. Soc., 1950, 1469
J. Chem. Soc., 1945, 917
J. Pharmaceutical. Sci., 1972, oL 1316-1317
J. Org. Chem. 1957, 22, 1484-1489
Chem. Ber., 1975 108 3475-3482.
J. Heterocyclic. Chem., 1986, , 73-75
J. Chem. Soc., 1950, 1469
J. Chem. Soc., 1945, 917
J. Pharmaceutical. Sci., 1972, oL 1316-1317
J. Org. Chem. 1957, 22, 1484-1489
Chem. Ber., 1975 108 3475-3482.
Les composés de formule (XI) sont généralement préparés sous forme protégée sur l'azote de la pipéridine ; après une étape de déprotection, on obtient les composés de formule (XI) eux-mêmes.
Plus particulièrement, pour préparer par exemple un composé de formule (Xl), dans laquelle J'1 représente un groupe
dans lequel Ar2 représente un radical pyriS2file, n est zéro et R'3 représente un hydroxyle, on fait réagir la 2-bromopyridine sur la 1 benzylpipcrid-4-one en présence d'une base telle que le butyllithium. Après élimation du groupe N-protecteur, on obtient la 4-hydroxy-4-(pyrid-2-yle)pipéridine attendue.
dans lequel Ar2 représente un radical pyriS2file, n est zéro et R'3 représente un hydroxyle, on fait réagir la 2-bromopyridine sur la 1 benzylpipcrid-4-one en présence d'une base telle que le butyllithium. Après élimation du groupe N-protecteur, on obtient la 4-hydroxy-4-(pyrid-2-yle)pipéridine attendue.
Pour préparer un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -NR4R5 dans lequel R4 et R5 représentent chacun l'hydrogène, on effectue une hydrolyse en milieu acide d'un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe acétamido.
On prépare un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -NR4Rs dans lequel R4 et R5 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle, par application ou adaptation de la réaction de Bruylants (Bull. Soc. Chim. Belges, 1924, 33, 467 ct Tctrahcdron Letters, 1988, 29 (52), 68276830).
Pour préparer un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -CH2-NR12R13 dans lequel R12 et R13 représentent chacun l'hydrogène, on effectue la réduction d'un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un cyano. Cette réduction s'effectue selon les méthodes bien connues de l'homme de l'art.
On prépare un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -CH2-CH2-NR12R13 dans lequel R12 et R13 représentent chacun un hydrogène, à partir d'un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -CH2
CH2-OH, par application ou adaptation de la méthode décrite dans J. Med. Chem., 1989, 2, 391-396.
CH2-OH, par application ou adaptation de la méthode décrite dans J. Med. Chem., 1989, 2, 391-396.
Pour préparer un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -NR4Rs dans lequel R4 représente un hydrogène et R5 représente un (C1-C7)alkyle, ou respectivement un (C3-C7)cycloalkylméthyle ou un benzyle on peut effectuer une réduction d'un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe (CH2)q-N%COR7 dans lequel q est zéro, R6 représente l'hydrogène et R7 représente un hydrogène ou un (C1-C6)alkyle, ou respectivement un (C3
C7)cycloalkyle ou un phényle. La réaction s'effectue au moyen d'un agent réducteur tel que l'hydrure d'aluminium et de lithium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane à la température de reflux du solvant.
C7)cycloalkyle ou un phényle. La réaction s'effectue au moyen d'un agent réducteur tel que l'hydrure d'aluminium et de lithium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane à la température de reflux du solvant.
Par une réaction identique on peut préparer les composés de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -NRqR5 dans lequel R4 représente un (C1
C7)alkyle et R5 représente un (C1-C7)alkyle, ou respectivement un (C3
C7)cycloalkylméthyle ou un benzyle à partir d'un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe ~(CH)q-NR6COR7 dans lequel q est zéro, R6 représente un (C1-C7)alkyle et R7 représente un hydrogène ou un (C1-C6)alkyle, ou respectivement un (C3-C7)cycloalkyle ou un phényle.
C7)alkyle et R5 représente un (C1-C7)alkyle, ou respectivement un (C3
C7)cycloalkylméthyle ou un benzyle à partir d'un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe ~(CH)q-NR6COR7 dans lequel q est zéro, R6 représente un (C1-C7)alkyle et R7 représente un hydrogène ou un (C1-C6)alkyle, ou respectivement un (C3-C7)cycloalkyle ou un phényle.
De même on peut préparer les composés de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -CH2-NR12R13 ou respectivement -CH2CH2NR12R13 dans lesquels R12 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle et R13 représente un (C1
C7)alkyle, un (C3-C7)cycloalkylmcthyle ou un benzyle à partir d'un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -(CH2)q-NR6COR7 dans lequel q est respectivement 1 ou 2, R6 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle et R7 représente un hydrogène, un (C1-C6)alkyle, un (C3-C7)cycloalkyle ou un phényle.
C7)alkyle, un (C3-C7)cycloalkylmcthyle ou un benzyle à partir d'un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -(CH2)q-NR6COR7 dans lequel q est respectivement 1 ou 2, R6 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle et R7 représente un hydrogène, un (C1-C6)alkyle, un (C3-C7)cycloalkyle ou un phényle.
On prépare un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe (CHZ),-NR6COR7 dans lequel R6 et R7 ensemble représentent un groupe -(CH)3- ou -(CH2)4- par application ou adaptation de la méthode décrite dans J.
Med. Chem. 1985, 28, 46-50.
Les composés de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -(CH2)q NR6COR7 dans lequel q est 0, 1 ou 2, R6 représente un hydrogène ou un (C1
C7)alkyle et R7 représente un hydrogène ou respectivement, un (C1 -C7)alkyle, un phényle, un benzoyle, un pyridyle ou un (C3-C7)cycloalkyle éventuellement substitué, s'obtiennent par action, de l'acide formique dans l'anhydride acétique ou respectivement de l'anhydride approprié (R7CO)O ou d'un chlorure d'acide approprié
R7COCl en présence d'une base telle que la triéthylamine, sur un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -NHR6, -CH2-NHR6 ou -CHo-CH2-
NHR6.
C7)alkyle et R7 représente un hydrogène ou respectivement, un (C1 -C7)alkyle, un phényle, un benzoyle, un pyridyle ou un (C3-C7)cycloalkyle éventuellement substitué, s'obtiennent par action, de l'acide formique dans l'anhydride acétique ou respectivement de l'anhydride approprié (R7CO)O ou d'un chlorure d'acide approprié
R7COCl en présence d'une base telle que la triéthylamine, sur un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -NHR6, -CH2-NHR6 ou -CHo-CH2-
NHR6.
De même, par action d'un chloroformiate de formule ClCOORg, on prépare les composés de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -(CH2)q- NR6COOR8.
Par action d'un chlorure de sulfonyle de formule ClSO7Rg, on prépare les composés de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -(CH2)q- NR6S( > 2R9.
Par action d'un isocyanate de formule R1 1N=C=O, on prépare les composés de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -(CH2)q-NR6CONRioRîî dans lequel R10 représente un hydrogène.
Par action d'un chlorure de carbamoyle de formule ClCONR1oRll, on prépare les composés de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -(CH2)q-
NR6CONR10R11 dans lequel R10 représente un (C1-C7)alkyle.
NR6CONR10R11 dans lequel R10 représente un (C1-C7)alkyle.
On peut également obtenir un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -(CH2)q-NR6CONR10R11 par action d'un composé HNR1oRll avec un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -(CH2)q-NR6COOR8 dans lequel R8 représente un phényle.
On prépare un composé dc formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe dCH)q~OH dans lequel q est un ou respectivement deux, par réduction d'un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un méthoxycarbonyle ou respectivement un methoxycarbonylméthyle selon la méthode décrite dans Chem. Ber., 1975, 108.3475-3482.
Par action d'un chlorure d'acide en C2-C7 sur les composés de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -(CH2)q-OH, on obtient les composés de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe (C1C7)alkyl-COO-(CH2)q ; par action de l'acide formique on obticnt les composés dc formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe HCOO-(CH2)q- .
Par action d'un chlorure de carbamoyle (C1-C7)alkyl-NHCOC1 sur les composés de formule (X1) dans laquelle R'3 représente un groupe (CIIi)q-OH, on obtient les composés de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe (C1-C7)alkyl- NHCOO (CH)q~.
On peut préparer un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un carboxy par hydrolyse d'un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un cyano selon les méthodes connues de l'homme de l'art.
On peut préparer un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un carboxyméthyle selon la méthode décrite dans Chem. Ber., 1975, 108.3475-3482.
On peut préparer un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un (C1-C7)alcoxycarbonyle ou respectivement un (C1-C7)alcoxycarbonylméthyle à partir d'un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un carboxy ou respectivement un carboxyméthyle, par réaction d'estérification selon les méthodes bien connues de l'homme de l'art.
Pour préparer un composé de formule (XI) dans laquelle J'1 représente un groupe
dans lequel Ar2 représente un radical phényle éventuellement substitué, n est un et R'3 représente un (Cl-C7)alcoxycarbonyle, on fait réagir un 4tC1-C7)alcoxycarbonylpipéridine protégé avec un halogénure de benzyle éventuellement substitué en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, le tert-butylate de potassium ou le diisopropylamidure de sodium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, le N,N-diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde, à une température comprise entre -78-C et la température ambiante. Après une étape de déprotection, on obtient le composé dc formule (XI) attendu.
dans lequel Ar2 représente un radical phényle éventuellement substitué, n est un et R'3 représente un (Cl-C7)alcoxycarbonyle, on fait réagir un 4tC1-C7)alcoxycarbonylpipéridine protégé avec un halogénure de benzyle éventuellement substitué en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, le tert-butylate de potassium ou le diisopropylamidure de sodium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, le N,N-diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde, à une température comprise entre -78-C et la température ambiante. Après une étape de déprotection, on obtient le composé dc formule (XI) attendu.
Pour préparer un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -CONR1oRll ou respectivement un groupe -CH2CONR1OR11, on fait réagir un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un carboxy ou respectivement un carboxyméthyle avec un composé de formule HNR1OR11 selon les méthodes bien connues de l'homme de l'art.
Pour préparer un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un 2-aminothiazol-4-yle dans lequel l'amino est libre ou substitué par un ou deux (C1
C7)alkyles, on fait réagir un composé dc formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -CO-CH2-Hal, dans lequel Hal représente un atome d'halogène de préférence le brome, avec une thiource dans laquelle un des groupes amino est libre ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkylcs.Le composé dc formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -CO-CHo-Hal dans lequel Hal représente un atome de brome s'obtient par bromation selon les méthodes classiques d'un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -CO-CH3.
C7)alkyles, on fait réagir un composé dc formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -CO-CH2-Hal, dans lequel Hal représente un atome d'halogène de préférence le brome, avec une thiource dans laquelle un des groupes amino est libre ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkylcs.Le composé dc formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -CO-CHo-Hal dans lequel Hal représente un atome de brome s'obtient par bromation selon les méthodes classiques d'un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -CO-CH3.
On peut préparer un composé de formule (XI) dans laquelle J'1 représente un groupe
dans lequel R14 représente un groupe -CONRlRl6 et R'3 représente l'hydrogène, par réaction d'une 4-carboxypipéridine protégée avec un composé de formule HNR15R16 selon les méthodes bien connues de l'homme de l'art.
dans lequel R14 représente un groupe -CONRlRl6 et R'3 représente l'hydrogène, par réaction d'une 4-carboxypipéridine protégée avec un composé de formule HNR15R16 selon les méthodes bien connues de l'homme de l'art.
Après une étape de déprotection on obtient le composé de formule (XI) attendu.
Pour préparer un composé de formule (Xl) dans laquelle J'1 représente un groupe
dans lequel R14 représente un groupe -NR15R16 et R'3 représente un cyano, on effectue une réaction de Strecker en faisant réagir une 1-benzylpipérid4-one avec un composé de formule HNR15R16 en présence de cyanure de sodium.
dans lequel R14 représente un groupe -NR15R16 et R'3 représente un cyano, on effectue une réaction de Strecker en faisant réagir une 1-benzylpipérid4-one avec un composé de formule HNR15R16 en présence de cyanure de sodium.
Après une étape de déprotection, on obtient le composé de formule (Xt) attendu.
Les pipéridines de formule (XII) sont connues ou préparées par des méthodes connues.
Les quinuclidines de formule (XIII) sont connues ou préparées par des méthodes connues telles que celles décrites par T. Perrine, J. Org. Chem., 1957, =, 1484-1489.
Les pyridines de formule (XIV) sont connues ou préparées par des méthodes connues.
Les énantiomères des composés sclon l'invention, de formule:
dans laquelle:
- "t" signifie que l'atome de carbone ainsi marque à la configuration absolue (+) ou
(-) déterminée;
- Am, m, Ar1, A et T sont tels que définis pour les composés de formule (I); ainsi que leurs sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques; sont des composés nouveaux qui font partie de l'invention.
dans laquelle:
- "t" signifie que l'atome de carbone ainsi marque à la configuration absolue (+) ou
(-) déterminée;
- Am, m, Ar1, A et T sont tels que définis pour les composés de formule (I); ainsi que leurs sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques; sont des composés nouveaux qui font partie de l'invention.
La résolution des mélanges racémiques des composés de formule (I) permet d'isoler les énantiomères de formule (in).
n est cependant préférable d'effectuer le dédoublement des mélanges racémiques à partir d'un composé de formule (II) ou d'un composé intermédiaire utile pour la préparation d'un composé de formule (II).
Ainsi, lorsqu'on veut préparer les énantiomères (I*) des composés de formule (f) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -CH2-O-CO-, on effectue le dédoublement du mélange racémique d'un composé intermédiaire de formule:
dans laquelle m et Arl sont tels que définis pour un composé de formule (I), obtenu par élimination du groupe O-protecteur Pr, selon les méthodes précédemment décrites, d'un composé de formule (XIX).
dans laquelle m et Arl sont tels que définis pour un composé de formule (I), obtenu par élimination du groupe O-protecteur Pr, selon les méthodes précédemment décrites, d'un composé de formule (XIX).
Lorsqu'on veut préparer les énantiomères (I*) des composés de formule (I) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -O-CO- ou -O-CH2-CO ou -O-CH2
CH2-, on effectue le dédoublement du mélange racémique d'un composé intermédiaire de formule:
dans laquelle m et Arl sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Pr2 est tel que défini précédemment dans le SCHEMA 2 ci-dcssus.
CH2-, on effectue le dédoublement du mélange racémique d'un composé intermédiaire de formule:
dans laquelle m et Arl sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Pr2 est tel que défini précédemment dans le SCHEMA 2 ci-dcssus.
Lorsqu'on veut préparer les énantiomères (I+) des composés de formule (I) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -O-CH2-CH2-, on peut également effectuer le dédoublement du mélange racémique d'un composé de formule:
dans laquelle m et Ar1 sont tels que définis pour un composé de formule (I).
dans laquelle m et Ar1 sont tels que définis pour un composé de formule (I).
Lorsqu'on veut préparer les énantiomères (I*) des composés de formule (I) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -N(R1)-CO- ou -N(R1)-CO-CO- ou -N(R1)-CHo-CH7-, on effectue le dédoublement du mélange racémique d'un composé intermédiaire de formule:
dans laquelle m, Arl et R1 sont tels que définis pour un composé de formule (1).
dans laquelle m, Arl et R1 sont tels que définis pour un composé de formule (1).
lorsque le dédoublement des racémiques est effectué sur les composés intermédiaires de formule (XXXIV), (XXVII), (XXXII) ou (II) [-A- = -O-CH2 CH2- et E = H) celui-ci peut s'effectuer selon des méthodes connues par formation d'un sel avec des acides optiquement actifs, par exemple avec l'acide (+) ou (-) tartrique. Les diastéréoisomères sont alors séparés par des méthodes classiques telles que la cristallisation ou la chromatographie puis par hydrolyse on obtient les énantiomères optiquement purs.
Les composés de formule (I) ci-dessus comprennent également ceux dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène, de carbone ou d'iode ont été remplacés par leur isotope radioactif par exemple le tritium, le carbone-14 ou l'iode-125. De tels composés marqués sont utiles dans des travaux de recherche, de métabolisme ou de pharmacocinétique, dans des essais biochimiques en tant que ligand de récepteurs.
L'affinité des composés pour les récepteurs aux tachykinines a été évaluée in vitro par plusieurs essais biochimiques utilisant des radioligands:
1) La liaison de [1251] BH-SP (Substance P marquée à l'iode-125 à l'aide du réactif de Bolton-Hunter) aux récepteurs NK1 des cellules lymphoblastiques humaines.
1) La liaison de [1251] BH-SP (Substance P marquée à l'iode-125 à l'aide du réactif de Bolton-Hunter) aux récepteurs NK1 des cellules lymphoblastiques humaines.
2) La liaison 11251] His-NKa aux récepteurs NK2 du duodénum ou de la vessie de rat.
3) La liaison [1251] His [McPhc7] NKB aux récepteurs NK3 du cortex cérébral de rat, du cortex cérébral de cobaye et du cortex cérébral de gerbille ainsi qu'aux récepteurs clones NK3 humains exprimés par des cellules CHO (Buell et al., FEBS
Letters, 1992,299 90-95).
Letters, 1992,299 90-95).
Les essais ont été effectués selon X. Emonds-Alt et al. (Eur. J. Pharmacol., 1993, 2, 403-413).
Les composés selon l'invention présentent une affinité pour les récepteurs aux tachykinines cités cidessus, avec une constante d'inhibition Ki inférieure à 10-8M.
Les composés de la présente invention sont notamment des principes actifs de compositions pharmaceutiques, dont la toxicité est compatible avec leur utilisation en tant que médicaments.
Les composés de la présente invention sont généralement administrés en unité de dosage. Lesditcs unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (1) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de formule (I) ci-dessus et leurs sels pharmaceutiquement acceptables penvent être utilisés à des doses journalières de 0,01 à 100 mg par kilo de poids corporel du mammifere à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à 50 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,5 à 4000 mg par jour, plus particulièrement de 2,5 à 1000 mg selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement : prophylactique ou curatif.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration par voie orale, sublinguale, inhalée, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, les principes actifs peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration souscutanée, intramusculaire, intraveincuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale.
Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange le principe actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine,
I'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.
I'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir le principe actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.
Les poudres ou les granulcs dispcrsiblcs dans l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents dc dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.
Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec de liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.
Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.
Pour une administration par inhalation on utilise un aérosol contenant par exemple du trioléate de sorbitane ou de l'acide oléique ainsi que du trichlorofluorométhane, du dichlorofluorométhane, du dichlorotétrafluoroéthane ou tout autre gaz propulseur biologiquement compatible ; on peut également utiliser un système contenant le principe actif seul ou associé à un excipient, sous forme de poudre.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.
Les compositions susdites peuvent également renfermer d'autres produits actifs tels que, par exemple, des bronchodilatatcurs, des antitussifs ou antihistaminiques.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation des produits de formule (I) pour la préparation dc médicaments destinés à traiter des troubles physiologiques associés à un excès de tachykinines et toutes les pathologies neurokinine-dépendantes du système respiratoire, gastro-intestinal, urinaire, immunitaire, cardiovasculaire et du système nerveux central ainsi que la douleur et la migraine.
Par exemple et de manière non limitative:
- douleurs aigries et chroniques liées par exemple à la migraine, aux douleurs du
cancéreux et de l'angineux, aux processus inflammatoires chroniques tels que
l'ostéoarthrite et l'arthrite rhumatoïde,
- les inflammations telles que les maladies respiratoires chroniques obstructives,
l'asthme, les allergies, les rhinites, I'hypcrsensibilité par exemple aux pollens et
aux acariens, les arthrites, les rhumatoïdes, les ostéoarthrites, les psoriasis, les
colites ulcératives, la maladie de Crohn, l'inflammation des intestins (colon
irritable), la prostatite, la vcssic neurologique, la cystite, 1'urétrite, la néphrite,
- les maladies du système immunitaire lices à la suppression ou à la stimulation
des fonctions des cellules immunes par exemple l'arthrite rhumatoïde, le psoriasis,
la maladie de Crohn, la diabète, le lupus,
- les maladies du système nerveux central du type neuropsychiatrique ou
neurologique telles que l'anxiété, la dépression, la psychose, la schizophrénie, la
manie, la démence, l'épilepsie, la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la
drogue-dépendance, le syndrôme de Down et la chorée d'Huntington ainsi que les
maladies neurodégénératives,
- les maladies du système gastro-intestinal telles que nausées, colon irritable,
ulcères gastriques et duodénaux, diarrhées, hypersécrétions,
- les maladies du système cardiovasculaire telles que l'hypertension, les aspects
vasculaires de la migraine, les oedèmes, la thrombose, I'angine de poitrine, les
spasmes vasculaires et l'hypertension.
- douleurs aigries et chroniques liées par exemple à la migraine, aux douleurs du
cancéreux et de l'angineux, aux processus inflammatoires chroniques tels que
l'ostéoarthrite et l'arthrite rhumatoïde,
- les inflammations telles que les maladies respiratoires chroniques obstructives,
l'asthme, les allergies, les rhinites, I'hypcrsensibilité par exemple aux pollens et
aux acariens, les arthrites, les rhumatoïdes, les ostéoarthrites, les psoriasis, les
colites ulcératives, la maladie de Crohn, l'inflammation des intestins (colon
irritable), la prostatite, la vcssic neurologique, la cystite, 1'urétrite, la néphrite,
- les maladies du système immunitaire lices à la suppression ou à la stimulation
des fonctions des cellules immunes par exemple l'arthrite rhumatoïde, le psoriasis,
la maladie de Crohn, la diabète, le lupus,
- les maladies du système nerveux central du type neuropsychiatrique ou
neurologique telles que l'anxiété, la dépression, la psychose, la schizophrénie, la
manie, la démence, l'épilepsie, la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la
drogue-dépendance, le syndrôme de Down et la chorée d'Huntington ainsi que les
maladies neurodégénératives,
- les maladies du système gastro-intestinal telles que nausées, colon irritable,
ulcères gastriques et duodénaux, diarrhées, hypersécrétions,
- les maladies du système cardiovasculaire telles que l'hypertension, les aspects
vasculaires de la migraine, les oedèmes, la thrombose, I'angine de poitrine, les
spasmes vasculaires et l'hypertension.
La présente invention inclut aussi une méthode pour traiter lesdites affections aux doses indiquées ci-dessus.
Dans les Préparations et dans les excmples on utilise les abréviations suivantes:
EtOH: éthanol
MeOH: méthanol
Ether: éther diéthylique
Ether iso : éther diisopropylique
DMF: diméthylformamide
DMSO : diméthylsulfoxyde
DCM : dichlorométhane
THF: tétrahydrofurane
AcOEt : acétate d'éthyle
Na2CO3: carbonate de sodium
NaHCQ : hydrogénocarbonate de sodium
NaCI : chlorure de sodium
Na2SO4 : sulfate de sodium
MgSO4 : sulfate de magnésium
NaOH: soude
HCI: acide chlorhydrique
éther chlorhydrique: solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther
KCN : cyanure de potassium
Na2SiO5 : métabisulfite de sodium DBU: ,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène NH4Cl : chlorure d'ammonium
TA : température ambiante
silice H : gel de silice 60H commercialisé par Merck (DARMSTAD)
RMN : résonnance magnétique nucléaire
6: déplacement chimique
s : singulet
se: singulet élargi
d : doublet
t: triplet qd : quadruplet
mt : multiplet
m: massif PREPARATIONS
Préparation 1.1.
EtOH: éthanol
MeOH: méthanol
Ether: éther diéthylique
Ether iso : éther diisopropylique
DMF: diméthylformamide
DMSO : diméthylsulfoxyde
DCM : dichlorométhane
THF: tétrahydrofurane
AcOEt : acétate d'éthyle
Na2CO3: carbonate de sodium
NaHCQ : hydrogénocarbonate de sodium
NaCI : chlorure de sodium
Na2SO4 : sulfate de sodium
MgSO4 : sulfate de magnésium
NaOH: soude
HCI: acide chlorhydrique
éther chlorhydrique: solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther
KCN : cyanure de potassium
Na2SiO5 : métabisulfite de sodium DBU: ,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène NH4Cl : chlorure d'ammonium
TA : température ambiante
silice H : gel de silice 60H commercialisé par Merck (DARMSTAD)
RMN : résonnance magnétique nucléaire
6: déplacement chimique
s : singulet
se: singulet élargi
d : doublet
t: triplet qd : quadruplet
mt : multiplet
m: massif PREPARATIONS
Préparation 1.1.
5-(3,4-Dichlorophényl)-5 -[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]-tétrahydro-2H- 1 ,3-oxazin-2-one.
A) 2d3,4-dichlorophényl}4-(tétrahydropyran-2-yloxy)butanenitrile.
On refroidit au bain de glace une suspension de 17,75 g d'hydrure de sodium (à 80 % dans l'huile) dans 750 ml de THF, ajoute goutte à goutte une solution de 100 g de 3,4-dichlorophénylacétonitrile dans 250 ml de THF et laisse deux heures sous agitation à TA. On refroidit à -200C le mélange réactionnel, ajoute goutte à goutte une solution de 112,36 g de 1-bromo-2-(te-trahydropyran-2-yloxy)éthane dans 120 ml dc
THF et laisse 2 heures sous agitation à TA.On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave deux fois la phase organique par une solution tampon pH = 4, par une solution tampon pH = 7, deux fois par une solution saturée de NaCI, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au toluène puis par le mélange toluène/AcOEt (100/3 ; v/v). On obtient 113,5 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
THF et laisse 2 heures sous agitation à TA.On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave deux fois la phase organique par une solution tampon pH = 4, par une solution tampon pH = 7, deux fois par une solution saturée de NaCI, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au toluène puis par le mélange toluène/AcOEt (100/3 ; v/v). On obtient 113,5 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
B) 2-(3,4-Dichlorophényl)-2-(hydroxyméthyl)-4-(tétrahydropyran-2-yloxy)
butanenitrile.
butanenitrile.
On chauffe à reflux pendant 1 heure un mélange de 12,56 g du composé obtenu à l'étape précédente, 9,6 g d'une solution à 37 % de formaldéhyde dans l'eau, 0,3 g de
DBU dans 25 ml de 1,2-diméthoxyéthane. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave deux fois la phase organique à l'eau, deux fois par une solution tampon pH = 4, deux fois à l'eau, deux fois par une solution saturée de NaCI, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 17 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
DBU dans 25 ml de 1,2-diméthoxyéthane. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave deux fois la phase organique à l'eau, deux fois par une solution tampon pH = 4, deux fois à l'eau, deux fois par une solution saturée de NaCI, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 17 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
C) 2-(3,4-Dichlorophényl)-2-(hydroxyméthyl)-4-(tétrahydropyran-2-yloxy)
butylamine.
butylamine.
On hydrogène pendant 5 heures à 40'C et à pression atmosphérique un mélange de 17 g du composé obtenu à l'étape précédente, 6 g de nickel de Raneyt) dans 300 ml d'EtOH et 40 ml d'une solution à 20% d'ammoniac dans l'eau. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 16,5 g du produit attendu sous forme d'huile et que l'on utilise tel quel.
D) 5-(3,4-Dichlorophényl)-5-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]-tétrahydro-2H- 1 ,3-oxazin-2-one.
On refroidit à -700C 24,6 g d'une solution à 20% de phosgène dans le toluène, dilué dans 150 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 16,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 5,7 g de triéthylamine dans 100 ml de DCM et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu par un mélange eau/AcOEt, essore le produit qui cristallise à l'interphase et obtient un premier jct du produit attendu. Après décantation du filtrat, on lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 4, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant.On reprend le résidu à l'AcOEt, essore le produit cristallisé formé et obtient le deuxième jet du produit. On obtient au total 4,5 g du produit attendu.
Préparation 1.2
5-(3,4-dichlorophényl)-5- [3-(tétrahydropyran-2-yloxy)propyl]-tétrahydro- 2H-1,3-oxazin-2-one.
5-(3,4-dichlorophényl)-5- [3-(tétrahydropyran-2-yloxy)propyl]-tétrahydro- 2H-1,3-oxazin-2-one.
A) 2-(3,4-dichlorophényl)-5-(tétrahydropyran-2-yloxy)pentanenitrile.
A une suspension de 12 g d'hydrure de sodium (à 55 % dans l'huile) dans 175 ml de THF, on ajoute à une température inférieure à 200C et goutte à goutte une solution de 50,8 g dc 3,4-dichlorophénylacétonitrile dans 250 ml de THF et laisse 2 heures sous agitation à TA. On refroidit à -20'C le mélange réactionnel, ajoute goutte à goutte une solution de 62,5 g de 1-bromo-3-(tétrahydropyran-2-yloxy)propane dans 60 ml de fl1F et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On verse le mélange réactionnel sur une solution dc 31 g de chlorure d'ammonium dans 1,4 litre d'eau, extrait à l'éther, lave les phascs organiques jointes par une solution saturée de
NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide les solvants. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au toluène puis par le mélange toluène/AcOEt (95/5 ; v/v).
NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide les solvants. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au toluène puis par le mélange toluène/AcOEt (95/5 ; v/v).
On obtient 64 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
B) 2ff,4-Dichlorophényl)-2-(hydroxyméthyl)-S-(tétrahydropyran-2-yloxy)
pentanenitrile.
pentanenitrile.
On chauffe à reflux pendant 1 heure un mélange de 15 g du composé obtenu à l'étape précédente, 11,2 g d'une solution à 37 % de formaldéhyde dans l'eau, 0,35 g de
DBU dans 30 ml de 1,2diméthoxyéthane. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, deux fois par une solution tampon pH = 4, deux fois à l'eau, deux fois par une solution saturée de Nana, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au toluène puis par le mélange tolucne/AcOEt (80/20 ; v/v). On obtient 15,5 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
DBU dans 30 ml de 1,2diméthoxyéthane. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, deux fois par une solution tampon pH = 4, deux fois à l'eau, deux fois par une solution saturée de Nana, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au toluène puis par le mélange tolucne/AcOEt (80/20 ; v/v). On obtient 15,5 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
C) 2d3,4-Dichlorophényl)-2-(hydroxyméthyl 5-(tctrahydropyran-2-yloxy)
pentylamine.
pentylamine.
On hydrogène pendant 5 heures à 30-C et à pression atmosphérique un mélange de 15,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 5 g de nickel de Raney z dans 200 ml d'EtOH et 40 ml d'une solution à 20 % d'ammoniac dans l'eau. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 14,9 g du produit attendu sous forme d'huile et que l'on utilise tel quel.
D) 5-(3,4-dichlorophényl)-5- 3-(tétrahydropyran-2-yloxy)propyl]-tétrahydro-
2H-1,3-oxazin-2-one.
2H-1,3-oxazin-2-one.
On refroidit à -700C 21,4 g d'une solution à 20 % de phosgène dans le toluène dilué dans 120 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 14,9 g du composé obtenu à l'étape précédente, 4,98 g dc triéthylamine dans 80 ml de DCM et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de Nazi, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 12,5 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
Préparation 1.3 6-(3,4-Dichlorophényl)-6-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)éthyl ]morpholin-3- one.
A) 2-(3,4-dichlorophényl)-2-hydroxyacétonitrile.
On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 70 g de 3,4dichlorobenzaldéhyde, 90 g dc Na2S2O5 dans 300 ml d'eau. On refroidit à 00C le mélange réactionnel, ajoute goutte à goutte une solution de 52 g de KCN dans 100 ml d'eau et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On extrait le mélange réactionnel à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 76 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
B) 23,4dichlorophényi)-2-(tétrahydropyran-2-yloxy)acétonitrile.
On refroidit à 00C une solution de 76 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,25 g d'acidep-toluènesulfonique monohydrate dans 300 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 39 g de 3,4aihydro-2H-pyrane dans 50 ml de DCM et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On lave le mélange réactionnel par une solution saturée de NaHCO3, à l'eau, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 33 g du produit attendu après cristallisation à
OC dans le pentane, F = 61-C.
OC dans le pentane, F = 61-C.
C) 4-(Benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorophényl)-2-(tétrahydropyran-2
yloxy)butanenitrile.
yloxy)butanenitrile.
On refroidit à -60"C 56 ml d'une solution 2M de diisopropylamidure de lithium dans le THF, ajoute goutte à goutte une solution de 32 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de THF et laisse 1 heure sous agitation à -60'C. On ajoute ensuite à -60*C, goutte à goutte, une solution de 25,4 g de benzoate de 2-bromoéthyle dans 50 ml de THF et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA.
On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 4, scche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange toluène/AcOEt (100/5 ; v/v). On obtient 34 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
D) 4Bcnzoyloxy)-2-(3,4-dichlorophényl)-2tétrahydropyran-2-
yloxy)butylamine.
yloxy)butylamine.
On hydrogène à TA et à pression atmosphérique un mélange de 34 g du composé obtenu à l'étape précédente, 10 g de nickel dc Rancy() dans 400 ml d'EtOH et 40 ml d'une solution concentrée d'ammoniaque. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrait. On reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée de NaCI, sèche sur Na2SOj et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le gradient du mélange
DCM/MeOH de (100/1; v/v) à (100/3 ; v/v). On obticnt 16 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
DCM/MeOH de (100/1; v/v) à (100/3 ; v/v). On obticnt 16 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
E) Nd2-bromoacétyl)-4-(benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorophényl)-2-
hydroxybutylamine.
hydroxybutylamine.
On refroidit à -600C une solution de 16 g du composé obtenu à l'étape précédente, 4,8 g de triéthylamine dans 100 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 5,68 g de chlorure de bromoacétyle dans 20 ml de DCM et laisse 30 minutes sous agitation. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 4, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On dissout le produit obtenu dans un minimum de
MeOH, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'HCI gaz dans l'éther et évapore sous vide les solvants.On reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de NaHCO3, à l'eau, sèche sur Na2SO4 ct évapore sous vide le solvant. On obtient 16 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
MeOH, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'HCI gaz dans l'éther et évapore sous vide les solvants.On reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de NaHCO3, à l'eau, sèche sur Na2SO4 ct évapore sous vide le solvant. On obtient 16 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
F) 6-(3,4-dichlorophényl 6-(2-hydroxyéthyl)morpholin-3-one.
On laisse 4 heures sous agitation un mélange de 16 g du composé obtenu à l'étape précédente, 50 ml de propan-2-ol, 15 ml d'une solution de NaOH 10N et 10 ml de
DMF. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le gradient du mélange
DCM/MeOH de (100/3 ; v/v) à (100/5 ; v/v). On obtient 6,1 g du produit attendu.
DMF. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le gradient du mélange
DCM/MeOH de (100/3 ; v/v) à (100/5 ; v/v). On obtient 6,1 g du produit attendu.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6 b: 2,05 ppm : mt :2H
3,0à4,4ppm m: 6H
4,5 ppm: t: 1H
7,3 à 8,3 ppm: m: 4H
G) 6(3,4-Dichlorophényl)-6-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]morpholin-3-
one.
3,0à4,4ppm m: 6H
4,5 ppm: t: 1H
7,3 à 8,3 ppm: m: 4H
G) 6(3,4-Dichlorophényl)-6-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]morpholin-3-
one.
On refroidit à 0-C une solution de 1,7 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,003 g d'acidep-toluènesulfonique monohydrate dans 50 ml de DCM, ajoute goutte à goutte 0,588 g de 3,4-dihydro-2H-pyrane dans 10 ml de DCM et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée de NaHCO3, à l'eau, sèche sur Na2SO et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/McOH (100/2 ; v/v). On obtient 1,8 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
Préparation 1.4
6-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-6-(3,4-dichlorophényl)morpholin-3-one.
6-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-6-(3,4-dichlorophényl)morpholin-3-one.
On chauffe à 1300C pendant une nuit un mélange de 4,8 g du composé obtenu à l'étape E de la Préparation 1.3, 1,4 g de K2CO3 dans 100 ml de xylène. Après refroidissement à TA, on filtre le mélange réactionnel et concentre sous vide le filtrat.
On extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/1 ; v/v). On obtient 1,4 g du produit attendu.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6 b: 2,45ppm:mt:2H
3,75 ppm : système AB : 2H
3,9 à 4,5ppm m: 4H
7,4 à 7,9 ppm : m : 8H
8,25ppm se: 1H
Préparation 1.5
2-(3,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxyéthyl)morpholine.
3,75 ppm : système AB : 2H
3,9 à 4,5ppm m: 4H
7,4 à 7,9 ppm : m : 8H
8,25ppm se: 1H
Préparation 1.5
2-(3,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxyéthyl)morpholine.
On chauffe à 600C une suspension de 1,6 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 25 ml de THF, ajoute goutte à goutte une solution de 4 g du composé obtenu à l'étape F de la Préparation 1.3 dans 20 ml de THF et laisse 30 minutes sous agitation à reflux. Après refroidissement, on ajoute 1,5 ml d'eau, 1,5 ml de NaOH 4N puis 4,5 ml d'eau. On filtre sur Délitez les sels minéraux, décante le filtrat, et évapore sous vide la phase organique. On reprend le résidu à l'éther, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 3,6 g du produit attendu.
Préparation 1.6
2-(3,4-Dichlorophényl)-2-(3-hydroxypropyl)morpholine.
2-(3,4-Dichlorophényl)-2-(3-hydroxypropyl)morpholine.
A) 5-(Benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorophényl)-2-(tétrahydropyran-2-yloxy)
pentanenitrile.
pentanenitrile.
On refroidit à -60-C 47 ml d'une solution 1,5M de diisopropylamidure de lithium dans le THF, ajoute goutte à goutte une solution de 19,3 g du composé obtenu à l'étape
B de la Préparation 1.3 dans 100 ml de THF et laisse 30 minutes sous agitation à -600C. On ajoute ensuite à -600C, goutte à goutte, 17 g de benzoate de 3-bromopropyle et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée dc NaCI, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 21 g du produit attendu après cristallisation dans l'hexane.
B de la Préparation 1.3 dans 100 ml de THF et laisse 30 minutes sous agitation à -600C. On ajoute ensuite à -600C, goutte à goutte, 17 g de benzoate de 3-bromopropyle et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée dc NaCI, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 21 g du produit attendu après cristallisation dans l'hexane.
B) 5 (Benzoyloxy 2-(3,4-dichlorophényl)-2-(tétrahydropyran-2- yloxy)pentylamine.
On hydrogène à TA et à pression atmosphérique un mélange de 20 g du composé obtenu à l'étape précédente, 7 g de nickel de Raney dans 300 ml de MeOH. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 20 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
C) N 2-Chloroacétyl)-5 (benzoyloxy 2-(3,4-dichlorophényl 2- (tétrahydropyran-2-yloxy)pentylamine.
On refroidit à 0 C une solution de 9 g du composé obtenu à l'étape précédente, 2,4 g de triéthylamine dans 100 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 2,23 g de chlorure de chloroacétyle dans 20 ml de DCM et laisse 30 minutes sous agitation.
On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 9,5 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
D) Nd2-Chloroacétyl)-5-(benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorophényl)-2-hydroxy
pentylamine.
pentylamine.
A une solution de 9 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de DCM et 50 ml de MeOH on ajoute jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCI gaz dans l'éther et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaHCO3, sèche sur
Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/McOH (100/3 ; v/v). On obtient 4,7 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/McOH (100/3 ; v/v). On obtient 4,7 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
E) 6 (3,4-Dichlorophényl)-6-(3-hydroxypropyl)morpholin-3-one.
On laisse 2 heures sous agitation à TA un mélange de 2,95 g du composé obtenu à l'étape précédente, 40 ml de propan-2-ol, 3 ml d'une solution de NaOH 10N. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le gradient du mélange
DCM/McOH (100/2 ; v/v) à (100/S ; v/v). On obtient 0,5 g du produit attendu, F = 130-132-C.
DCM/McOH (100/2 ; v/v) à (100/S ; v/v). On obtient 0,5 g du produit attendu, F = 130-132-C.
F) 2-(3,4-Dichiorophényl)-2-(3-hydroxypropyl)morphol ine.
On chauffe à 600C une suspension de 0,82 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 10 ml de THF, ajoute goutte à goutte une solution de 2 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml dc FHF ct laisse 30 minutes sous agitation à reflux.
Après refroidissement, on ajoute 1 ml d'eau, 1 ml de NaOH 4N puis 3 ml d'eau. On filtre sur Célite () les sels minéraux, décante le filtrat, et évapore sous vide la phase organique. On reprend le résidu à l'éther, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 2 g du produit attendu.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
b: 0,8à2,2ppm zm :4H
2,5à3,7ppm:m:8H
4,3ppm:t: 1H 7,2 à 7,7 ppm: m: 3H
Préparation 1.7 5-[2-(Bcnzoyloxy)éthyl]-5-(3,4-dichlorophényl)oxazolidin-o-one.
b: 0,8à2,2ppm zm :4H
2,5à3,7ppm:m:8H
4,3ppm:t: 1H 7,2 à 7,7 ppm: m: 3H
Préparation 1.7 5-[2-(Bcnzoyloxy)éthyl]-5-(3,4-dichlorophényl)oxazolidin-o-one.
A) Chlorhydrate de 4-(benzoyloxy > 2-(3,4-dichlorophényl)-2-hydroxybutylamine.
A une solution de 12 g du composé obtenu à l'étape D de la Préparation 1.3 dans 50 ml de MeOH on ajoute à TA jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCI gaz dans l'éther et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu au DCM, essore le précipité formé et le lave à l'éther. On obtient 3,4 g du produit attendu après recristallisation dans le propan-2-ol,
F = 200-203'C.
F = 200-203'C.
B) 5-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-5-(3,4-dichlorophényl)oxazolidin-2-one.
A une solution de 3 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,85 g de triéthylamine dans 30 ml de 1,2-dichloroéthane, on ajoute à TA 1,4 g de 1,1'carbonyldiimidazole, laisse 30 minutes sous agitation à TA puis chauffe à 500C pendant 2 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 3 g du produit attendu.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
b: 2,6ppm:mt:2H
3,75 ppm : système AB : 2H 4,35 ppm : mt : 2H
7,4à7,8ppm :m : 8H
7,9 ppm: s: 1H
Préparation 1.8 6-(3,4-Dichlorophényl)- 1 -méthyl-6-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl] pipérazin-2,3-dione.
b: 2,6ppm:mt:2H
3,75 ppm : système AB : 2H 4,35 ppm : mt : 2H
7,4à7,8ppm :m : 8H
7,9 ppm: s: 1H
Préparation 1.8 6-(3,4-Dichlorophényl)- 1 -méthyl-6-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl] pipérazin-2,3-dione.
A) Chlorhydrate de 2-(3,4-dichlorophényl)-2-(méthylamino)acétonitrile.
On refroidit au bain de glace un mélange de 10 g de 3,4-dichlorobenzaldchyde et 9,5 ml de cyanotriméthylsilane, ajoute 10 mg d'iodure de zinc et laisse 30 minutes sous agitation à TA. Puis on ajoute 20 ml d'une solution à 33 % de méthylamine dans lEtOH et chauffe à 400C pendant 2 heures. On concentre sous vide le solvant, extrait le résidu à l'éther, sèche la phase organique sur MgSO4 et filtre. On ajoute au filtrat une solution saturée d'HCI gaz dans l'éther jusqu'à pH = 1, puis de l'acétone jusqu'à précipitation du produit. On essore le précipité formé, le lave à l'éther et sèche. On obtient 12,8 g du produit attendu, F = 172'C.
B) 2-(tert-Butoxycarbonyl-N-méthylamino)-2-(3,4-dichlorophényl)acétonitrile.
A une suspension de 12,8 g du composé obtenu à l'étape précédente dans l'eau, on ajoute jusqu'à pH = 13 une solution de NaOH concentrée, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu dans 20 ml de 1,4-dioxane, ajoute 12,5 g de di-tefl-butyl dicarbonate et chauffe à 6(rC pendant 2 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, par une solution saturée de NaCI, par une solution à 10 % de Na2CO3, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'heptane, puis par le mélange heptane/AcOEt (96/4 ; v/v).On obticnt 12,7 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
C) 2refl-Butoxycarbonyl-N-méthylamino)-2-(3,4-dichlorophényl4-
(tétrahydro pyran-2-yloxy)butanenitrile.
(tétrahydro pyran-2-yloxy)butanenitrile.
A une suspension de 1,5 g d'hydrure de sodium (à 60 % dans l'huile) dans 50 ml de
DMF, on ajoute, goutte à goutte et en maintenant la température à 25-C, une solution de 11,1 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 60 ml de DMF et laisse 1 heure sous agitation à TA. Puis on ajoute une solution de 8,1 g de 1-bromo-2 (tétrahydropyran-2-yloxy)éthane dans 20 ml dc DMF et chauffe à 60-C pendant 4 heures. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel sur un mélange glace/tampon pH = 2, extrait à l'éther, lave deux fois la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'heptane puis par le mélange hcptane/AcOEt (75/25 ; v/v).On obtient 13,2 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
DMF, on ajoute, goutte à goutte et en maintenant la température à 25-C, une solution de 11,1 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 60 ml de DMF et laisse 1 heure sous agitation à TA. Puis on ajoute une solution de 8,1 g de 1-bromo-2 (tétrahydropyran-2-yloxy)éthane dans 20 ml dc DMF et chauffe à 60-C pendant 4 heures. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel sur un mélange glace/tampon pH = 2, extrait à l'éther, lave deux fois la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'heptane puis par le mélange hcptane/AcOEt (75/25 ; v/v).On obtient 13,2 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
D) 2tefl-Butoxycarbonyl-N-méthylamino)-2-(3,4-dichlorophényl)-4-
(tétrahydro pyran-2-yloxy)butylamine.
(tétrahydro pyran-2-yloxy)butylamine.
On hydrogène à 30-C et à pression atmosphérique un mélange de 13 g du composé obtenu à l'étape précédente, 4 g de nickel dc RaneyB, dans 150 ml d'EtOH et 50 ml d'une solution à 20 % d'ammoniaque. Après 5 heures, on filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On extrait le résidu à l'éther, lave deux fois la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 12,6 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
E) Chlorhydrate de 2-(3,4-dichlorophényl)-4-hydroxy-2-(méthylamino)
butylamine.
butylamine.
On chauffe à 700C pendant 1 heure un mélange de 4,6 g du composé obtenu à l'étape précédente, 10 ml d'une solution d'HCI concentré dans 40 ml de MeOH. Puis on concentre sous vide le solvant, reprend le résidu dans l'acétone, essore le précipité formé, le lave à l'éther et sèche. On obtient 2,79 g du produit attendu, F = 2400C (déc).
F) 63,4-dichlorophényl)-6-(2-hydroxyéthyl 1 -méthylpipérazin-2,3dione.
A une suspension de 5,3 g du composé obtenu à l'étape précédente dans l'eau, on ajoute jusqu'à pH = 13 une solution de NaOH concentrée, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le produit obtenu (4 g) dans 50 ml d'EtOH, ajoute 2,57 g d'oxalate de diéthyle et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu dans 60 ml de toluène et chauffe à reflux pendant 70 heures. On concentre sous s ide et obtient 2,8 g du produit attendu après cristallisation dans le DCM, F = 260-C.
G) 63,4-dichlorophényl)-1 -méthyl-6-[2-(tétrahydrnpyran-2-yloxy)éthyl] pipérazin-2,3-dione .
A une suspension de 2,8 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de
DCM, on ajoute 0,1 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate puis 1,26 ml de 3,4 dihydro-''B-pyrane et laisse une nuit sous agitation à TA. On lave le mélange réactionnel par une solution à 10 % dc Na2CO3, à l'eau, sèche la phase organique sur
MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'AcOEt, puis par le mélange AcOEt/MeOH (93/7; vK). On obtient 3,1 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
DCM, on ajoute 0,1 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate puis 1,26 ml de 3,4 dihydro-''B-pyrane et laisse une nuit sous agitation à TA. On lave le mélange réactionnel par une solution à 10 % dc Na2CO3, à l'eau, sèche la phase organique sur
MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'AcOEt, puis par le mélange AcOEt/MeOH (93/7; vK). On obtient 3,1 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
Préparation 1.9 2-(3 ,4-dichlorophényl)- 1 méthyl-2-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)èthyl] pipérazine.
A une suspension de 1,2 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 20 ml de
THF, on ajoute goutte à gouttc une solution de 2 g du composé obtenu à la Préparation
1.8 dans 20 ml de THF et chauffe à rcflux pendant 1 heure. Après refroidissement, on ajoute 5 ml d'eau, filtre les sels minéraux, concentre sous vide le filtrat, reprend le résidu à l'éther, sèche la phase organique sur MgSOj et évapore sous vide le solvant.
THF, on ajoute goutte à gouttc une solution de 2 g du composé obtenu à la Préparation
1.8 dans 20 ml de THF et chauffe à rcflux pendant 1 heure. Après refroidissement, on ajoute 5 ml d'eau, filtre les sels minéraux, concentre sous vide le filtrat, reprend le résidu à l'éther, sèche la phase organique sur MgSOj et évapore sous vide le solvant.
On obtient 1,9 g du produit attendu sous forme d'huile.
Préparation 1.10 6-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-6-(3,4-difluorophényl)rnorpholin-3-one.
A) 23,4-Difluorophényl)-2-hydroxyacétonitrile.
On chauffe à 50'C une solution de 80,2 g de Na2S2O5 dans 250 ml d'eau, ajoute 50 g de 3,4-difluorobenzalhédyde, laisse 1 heure sous agitation à 50-C et une nuit à
TA. On refroidit à 0-C le mélange réactionnel, ajoute goutte à goutte une solution de 77,7 g du KCN dans 100 ml d'eau et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA puis poursuit l'agitation 1 heure à TA. On extrait le mélange réactionnel à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 48 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
TA. On refroidit à 0-C le mélange réactionnel, ajoute goutte à goutte une solution de 77,7 g du KCN dans 100 ml d'eau et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA puis poursuit l'agitation 1 heure à TA. On extrait le mélange réactionnel à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 48 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
B) 2-(3,4-Difluorophényl)-2-(tétrahydropyran-2-yloxy)acétonitrile.
On refroidit à 0-C une solution de 48 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate dans 500 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 28,6 g de 3,4aihydro-2H-pyrane dans 50 ml de DCM et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA puis poursuit l'agitation une nuit à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique par une solution à 10 % de Na2CO3, à l'eau, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange toluène/AcOEt (100/15 ; v/v). On obtient 43 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
C) 4-(Benzoyloxy)-2-(3,4-difluorophényl)-2-(tétrahydropyran-2-yloxy)
butanenitrile.
butanenitrile.
On refroidit à -600C 133 ml d'une solution 1,5M de diisopropylamidure de lithium dans le THF, ajoute goutte à goutte une solution de 43 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 250 ml de THF et laisse 30 minutes sous agitation à -600C. On ajoute ensuite à -60-C, goutte à goutte, une solution de 45,8 g de benzoate de 2-bromoéthyle dans 100 ml de THF et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA.
On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 4, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange toluène/AcOEt (100/5 ; v/v). On obtient 47 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
D) 4-(Benzoyloxy)-2-(3,4-di fluorophényl)-2-(tétrahydropyran-2-yloxy)
butylamine.
butylamine.
On hydrogène à TA et à pression atmosphérique un mélange de 47 g du composé obtenu à l'étape précédente, 10 g de nickel de Raney3 dans 400 ml d'EtOH. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 45 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
E) Chlorhydrate de 4-(benzoyloxy)-2-(3,4-difluorophényl)-2-hydroxybutylamine.
A une solution de 45 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 250 ml de
MeOH on ajoute à TA jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCI gaz dans l'éther et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'éther, essore le précipité formé et le lave à l'éther. On obtient 15 g du produit attendu après recristallisation dans le propan-2-ol, F = 101-104C.
MeOH on ajoute à TA jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCI gaz dans l'éther et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'éther, essore le précipité formé et le lave à l'éther. On obtient 15 g du produit attendu après recristallisation dans le propan-2-ol, F = 101-104C.
F) N-(2-Chloroacétyl)-4-(bcnzoyloxy)-2-(3,4-difluorophényl2-
hydroxybutylamine.
hydroxybutylamine.
On refroidit à 0.C une solution de 12,2 g du composé obtenu à l'étape précédente, 7,88 g de triéthylamine dans 100 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 3,85 g de chlorure de chloroacétyle dans 100 ml de DCM et laisse 30 minutes sous agitation. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu par le mélange éther/AcOEt (50/50 ; v/v), lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 4, à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 13,5 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
G) 6-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-6-(3,4-difluorophényl)morpholin-3-one.
On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 13,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 20,7 g de K2CO3 dans 100 ml de toluène. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'éther et filtre. On lave le filtrat à l'eau, par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant.
On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/1; v/v). On obtient 4,9 g du produit attendu.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
o: 2,35 ppm : mt :2H
3,65 ppm : système AB : 2H
3,8à4,35ppm :m :4H 7,1 à7,8ppm :m :8H
8,2ppm:se: 1H
Préparation 1.11 2-(3,4-Difluorophényl)-2-(2-hydroxyéthyl)morpholine.
o: 2,35 ppm : mt :2H
3,65 ppm : système AB : 2H
3,8à4,35ppm :m :4H 7,1 à7,8ppm :m :8H
8,2ppm:se: 1H
Préparation 1.11 2-(3,4-Difluorophényl)-2-(2-hydroxyéthyl)morpholine.
A une solution de 2,8 g du composé obtenu à la Préparation 1.10 dans 20 ml de
THF, on ajoute goutte à goutte à TA, une suspcnsion de 1,8 g d'hydrure d'aluminium et dc lithium dans 20 ml dc THF, puis on chauffe à reflux pendant 5 heures. Après refroidissement, on ajoute 2 ml d'eau, 2 ml de NaOH 4N puis 6 ml d'eau. On filtre les sels minéraux et concente sous vide le filtrat.On dissout le résidu dans du DCM, acidifie jusqu'à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'HCI gaz dans l'éther, extrait à l'eau, lave la phase aqueuse à l'éther, alcalinise la phase aqueuse jusqu'à pH = 8 par ajout d'une solution concentrée de NaOH, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,77 g du produit attendu que l'on utilise tel quel à l'EXEMPLE 27 étape A.
THF, on ajoute goutte à goutte à TA, une suspcnsion de 1,8 g d'hydrure d'aluminium et dc lithium dans 20 ml dc THF, puis on chauffe à reflux pendant 5 heures. Après refroidissement, on ajoute 2 ml d'eau, 2 ml de NaOH 4N puis 6 ml d'eau. On filtre les sels minéraux et concente sous vide le filtrat.On dissout le résidu dans du DCM, acidifie jusqu'à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'HCI gaz dans l'éther, extrait à l'eau, lave la phase aqueuse à l'éther, alcalinise la phase aqueuse jusqu'à pH = 8 par ajout d'une solution concentrée de NaOH, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,77 g du produit attendu que l'on utilise tel quel à l'EXEMPLE 27 étape A.
Préparation 1.12 5-[2Benzoyloxy)éthyl]-5-(3,4-difluorophényl)oxazolidin-2-one.
A une solution de 2,1 g du composé obtenu à l'étape E de la Préparation 1.10, 0,63 g de triéthylamine dans 50 ml de 1,2-dichloroéthane, on ajoute à TA 1 g de 1,1'carbonyldiimidazole, laisse ensuite 1 heure sous agitation à TA puis chauffe à 50'C pendant 2 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu au
DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,5 g du produit attendu.
DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,5 g du produit attendu.
Préparation 1.13 5-(3,4- Dichlorophényl)-l -méthyl -5- [2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl] imidazolidin-2-one.
A) 2-(3,4-Dichlorophényl)-2-(méthylamino)-4-(tétrahydropyran-2-yloxy)
butylamine.
butylamine.
On chauffc à 60 C pendant 45 minutes un mélange de 3,4 g du composé obtenu à l'étape E de la Préparation 1.8, 0,05 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate, 2,1 ml de 3,4-dihydro-2K-pyrane dans 30 ml de DMF. On verse le mélange réactionnel sur de la glacée, alcalinise par ajout dc NaOH concentrée, extrait à l'éther, lave la phse organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 4,3 g du produit attendu que l'on utilise tcl quel.
B) 5-(3,4-Dichlorophényl)- i -méthyl-5-2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl] imidazolidin-2-one.
A une solution de 3,2 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml de 1,2-dichloroéthane on ajoute 1,6 g dc l,l'-carbonyldiimidazole et laisse 30 minutes sous agitation à TA. Puis on chauffe à 600C pendant 2 heures et concentre sous vide le mélange réactionnel. On extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, par une solution saturée de NaCI, par une solution à 10 % de Na2CO3, sèche sur MgSO et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (98/2 ; v/v). On obticnt 2,4 g du produit attendu sous forme d'huile.
Préparation 1.14
6-[3-(Benzoyloxy)propyl)-6-(3,4-dichloro in-3-one.
6-[3-(Benzoyloxy)propyl)-6-(3,4-dichloro in-3-one.
On chauffe pendant une nuit à reflux un mélange de 7,5 g du composé obtenu à l'étape D de la Préparation 1.6, 9,3 g de K2CO3, 3,75 g d'iodure de sodium dans 100 mi de méthyléthylcétone. Après refroidissement, on concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'éther, filtre les sels minéraux, lave le filtrat par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au
DCM puis par le gradient du mélange DCM/MeOH de (99/1; v/v) à (98/2 ; v/v). On obtient 1,3 g du produit attendu.
DCM puis par le gradient du mélange DCM/MeOH de (99/1; v/v) à (98/2 ; v/v). On obtient 1,3 g du produit attendu.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6 b: 1,1à2,3ppm:m:4H
3,65 ppm : système AB : 2H
3,8à4,4ppm:m:4H 7,2 à 8,05 ppm : m : 8H
8,2 ppm: s: 1H
EXEMPLE 1
Chlorhydrate de 3-benzyl-5- [2-(4-benzylpipérid- 1 -yl)éthyl]-5-(3,4-dichloro phényl)-tétrahydro-2H-1 ,3-oxazin-2-one, monohydrate.
3,65 ppm : système AB : 2H
3,8à4,4ppm:m:4H 7,2 à 8,05 ppm : m : 8H
8,2 ppm: s: 1H
EXEMPLE 1
Chlorhydrate de 3-benzyl-5- [2-(4-benzylpipérid- 1 -yl)éthyl]-5-(3,4-dichloro phényl)-tétrahydro-2H-1 ,3-oxazin-2-one, monohydrate.
A) 3-Benzyl-5-(3,4-dichlorophényl)-5-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]
tétrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one.
tétrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one.
On refroidit à +5'C une solution de 4 g du composé obtenu à la Préparation 1.1 dans 60 ml de THF, ajoute 1,37 g de terr-butylate de potassium puis, goutte à goutte, une solution de 1,92 g de bromure de bcnzyle dans 15 ml de THF. On laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA et concentre sous vide le mélange réactionnel. On extrait le résidu à l'AcOEt, lave trois fois la phase organique à l'eau, deux fois par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 4 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
B) 3-Benzyl-5-(3,4-dichlorophényl)-5-(2-hydroxyéthyl)-tétrahydro-2H-1 ,3-
oxazin-2-one, 0,25 hydrate.
oxazin-2-one, 0,25 hydrate.
A une solution de 4,2 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 40 ml de
McOH, on ajoute jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et laisse 48 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu par une solution saturée d'HCl gaz dans le MeOH et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu à l'éther et essore le précipité formé. On obtient 3,44 g du produit attendu, F = 143-C.
McOH, on ajoute jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et laisse 48 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu par une solution saturée d'HCl gaz dans le MeOH et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu à l'éther et essore le précipité formé. On obtient 3,44 g du produit attendu, F = 143-C.
C) 3-Benzyl-5-(3,4-dichlorophényl)-5- [2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]tétrahydro- 2K-1 ,3-oxazin-2-one.
On refroidit à +5-C une solution de 1,4 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,45 g de triéthylamine dans 50 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 0,46 g de chlorure de méthanesulfonyle dans 5 ml de DCM. Après l'addition, on concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, lave deux fois la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur
MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,7 g du produit attendu.
MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,7 g du produit attendu.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
6: 2,03ppm:t:2H 2,98ppm s: 3H
3,78 ppm : système AB : 2H
3,83ppm : t : 2H
4,1 à 4,8 ppm: m: 4H
7,0à7,6ppm m: : 8H
D) Chlorhydrate de 3-benzyl-5-[2-(4-benzylpipérid- 1 -yl)éthyl]-5-(3,4-dichloro
phényl)-tétrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one, monohydrate.
6: 2,03ppm:t:2H 2,98ppm s: 3H
3,78 ppm : système AB : 2H
3,83ppm : t : 2H
4,1 à 4,8 ppm: m: 4H
7,0à7,6ppm m: : 8H
D) Chlorhydrate de 3-benzyl-5-[2-(4-benzylpipérid- 1 -yl)éthyl]-5-(3,4-dichloro
phényl)-tétrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one, monohydrate.
On chauffe à 60 C pendant 2 heures 30 minutes un mélange de 1,6 g de 4 benzylpipéridine, 1,7 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,6 g d'iodure de potassium dans 10 ml de DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave deux fois la phase organique à l'eau, par une solution saturée de Nazi, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM. On reprend le produit obtenu par une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et essore le précipité formé. On obtient 0,9 g du produit attendu, F = 1220C.
EXEMPLE 2
Chlorhydrate de 3-benzyl-5-(3,4-dichlorophényl)-5 - [2-(4-hydroxy-4-phényl pipérid-1-yl)éthyl]-tétrahydro-2H-1 ,3-oxazin-2-one.
Chlorhydrate de 3-benzyl-5-(3,4-dichlorophényl)-5 - [2-(4-hydroxy-4-phényl pipérid-1-yl)éthyl]-tétrahydro-2H-1 ,3-oxazin-2-one.
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape D de l'EXEMPlE 1 à partir de 1,32 g de 4-hydroxy-4-phénylpipéndine, 1,55 g du composé obtenu à l'étape C de l'EXEMPLE 1, 0,56 g d'iodure de potassium dans 10 ml de DMF. On chromatographie sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (96/4 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans du DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et évapore sous vide les solvants. On obtient 0,72 g du composé attendu après cristallisation dans l'éther, F = 172-C.
EXEMPLE 3
Chlorhydrate de 5-[2-(4-acétamido-4-phénylpipérid- 1-yl)éthyl]-3-benzyl-5- (3,4-dichlorophényl)-tétrahydro- 2H- 1,3-oxazin-2 -one, 1,5 hydrate.
Chlorhydrate de 5-[2-(4-acétamido-4-phénylpipérid- 1-yl)éthyl]-3-benzyl-5- (3,4-dichlorophényl)-tétrahydro- 2H- 1,3-oxazin-2 -one, 1,5 hydrate.
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape D de l'EXEMPlE
1 à partir de 2,77 g de 4-acctamido-4-phcnylpipéridine, 1,7 g du composé obtenu à l'étape C de l'EXEMPLE 1, 0,61 g d'iodure de potassium dans 10 ml de DMF. On chromatographie sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (97/3 ; v/v). On reprend le résidu par une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,6 g du produit attendu après cristallisation dans l'AcOEt, F = 168-C.
1 à partir de 2,77 g de 4-acctamido-4-phcnylpipéridine, 1,7 g du composé obtenu à l'étape C de l'EXEMPLE 1, 0,61 g d'iodure de potassium dans 10 ml de DMF. On chromatographie sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (97/3 ; v/v). On reprend le résidu par une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,6 g du produit attendu après cristallisation dans l'AcOEt, F = 168-C.
EXEMPLE 4
Chlorhydrate de 3-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]-5-(3,4-dichlorophénylF5- [2-(4-phénylpiperid- 1 -yl)éthyl]-tétrahydro-2H- 1 ,3-oxazin-2 -one, hémihydrate.
Chlorhydrate de 3-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]-5-(3,4-dichlorophénylF5- [2-(4-phénylpiperid- 1 -yl)éthyl]-tétrahydro-2H- 1 ,3-oxazin-2 -one, hémihydrate.
A) 3-13,5-Bis(trifluorométhyl)benzyl]-5-(3,4-dichlorophényl)-5-lo- (tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]-tétrahydro-2K-1,3-oxazin-2-one.
On refroidit à +5-C une solution de 3,7 g du composé obtenu à la Préparation 1.1 dans 60 ml de THF, ajoute 1,27 g de tert-butylate de potassium puis goutte à goutte une solution de 2,72 g de chlorure de 3,5-bis(trifluorométhyl)benzyle dans 15 ml de
THF. On laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA et concentre sous vide le mélange réactionnel. On reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 5,9 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
THF. On laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA et concentre sous vide le mélange réactionnel. On reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 5,9 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
B) 3-13,5-Bis(trifluorométhyl)benzyl j-5-(3,4-dichlorophényl)-5-(2- hydroxyéthyl)-tétrahydro-2K- 1 ,3-oxazi n-2-one.
A une solution de 5,9 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de
MeOH, on ajoute jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et laisse 15 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend deux fois le résidu par une solution saturée d'HCl gaz dans le MeOH et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu à l'hexane et essore le précipité formé. On obtient 3,9 g du produit attendu.
MeOH, on ajoute jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et laisse 15 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend deux fois le résidu par une solution saturée d'HCl gaz dans le MeOH et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu à l'hexane et essore le précipité formé. On obtient 3,9 g du produit attendu.
Spectre dc RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
b: 1,9ppm:t:2H
2,9 à 3,6 ppm : m : 4H
3,8 ppm : système AB : 2H 4,35 ppm : s : 2H
5,45 ppm : se: 1H 7,1 à7,8ppm :m 3H
8,0 à 8,5 ppm m: 3H
8,9 ppm: se: 1H c) 3-13,5-Bis(triflüorométhyl)benzyll-S-(3,4-dichlorophényl)-5-[2-
(méthanesulfonyloxy)éthyl]-tétrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one.
b: 1,9ppm:t:2H
2,9 à 3,6 ppm : m : 4H
3,8 ppm : système AB : 2H 4,35 ppm : s : 2H
5,45 ppm : se: 1H 7,1 à7,8ppm :m 3H
8,0 à 8,5 ppm m: 3H
8,9 ppm: se: 1H c) 3-13,5-Bis(triflüorométhyl)benzyll-S-(3,4-dichlorophényl)-5-[2-
(méthanesulfonyloxy)éthyl]-tétrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one.
On refroidit à +5'C une solution de 3 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,7 g de triéthylamine dans 50 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 0,66 g de chlorure de méthanesulfonyle dans 6 ml de DCM et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution d'HCl 2N, à l'eau, par une solution à 5 % de NaHCO3, à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO.1 et évapore sous vide le solvant. On obtient 3,4 g du produit attendu.
D) Chlorhydrate de 3-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]-5-(3,4-dichlorophényle5-
12-(4-phcnylpipérid- 1 -yl)éthyl]-tétrahydro-2H- 1 ,3-oxazin-2-one,
hémihydrate.
12-(4-phcnylpipérid- 1 -yl)éthyl]-tétrahydro-2H- 1 ,3-oxazin-2-one,
hémihydrate.
On chauffe à 60*C pendant 3 heures un mélange de 0,32 g de 4-phénylpipéridine, 1 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,28 g d'iodure de potassium dans 5 ml de
DMF. Après refroidissement on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (98/2 ; v/v). On reprend le produit obtenu par une solution saturée d'HCI gaz dans l'éther et essore le précipité formé. On obtient 0,22 g du produit attendu, F = 174-C.
DMF. Après refroidissement on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (98/2 ; v/v). On reprend le produit obtenu par une solution saturée d'HCI gaz dans l'éther et essore le précipité formé. On obtient 0,22 g du produit attendu, F = 174-C.
EXEMPLE 5
Chlorhydrate de 5-[2-(4-benzylpipérid-1-yl)éthyl]-3-[3,5-bis(trifluorométhyl) benzyl]-5-(3,4-dichlorophényl)-tétrahydro-2H- 1,3-oxazin-2-one, 1,5 hydrate.
Chlorhydrate de 5-[2-(4-benzylpipérid-1-yl)éthyl]-3-[3,5-bis(trifluorométhyl) benzyl]-5-(3,4-dichlorophényl)-tétrahydro-2H- 1,3-oxazin-2-one, 1,5 hydrate.
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape D de l'EXEMPLE 4 à partir de 0,3 g de 4-benzylpipcridine, 0,8 g du composé obtenu à l'étape C de l'EXEMPLE 4, 0,24 g d'iodure de potassium et 5 ml de DMF. On chromatographie sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (96/4 ; v/v). On reprend le produit obtenu par une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et essore le précipité formé. On obticnt 0,13 g du produit attendu, F = 124*C.
EXEMPLE 6
Dichlorhydrate de 5-[2-(4-anilinopipérid-1-yl)éthyl]-3-[3,5- bis(trifluorométhyl) benzyl]-5-(3,4-dichlorophényl)-tétrahydro-H-1,3-oxazin-2- one, monohydrate.
Dichlorhydrate de 5-[2-(4-anilinopipérid-1-yl)éthyl]-3-[3,5- bis(trifluorométhyl) benzyl]-5-(3,4-dichlorophényl)-tétrahydro-H-1,3-oxazin-2- one, monohydrate.
On chauffe à 50-60-C pendant 5 heures un mélange de 0,3 g de 4 anilinopipéridine, 0,8 g du composé obtenu à l'étape C de l'EXEMPLE 4, 0,69 g de carbonate de potassium dans 5 ml d'acétonitrile. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave deux fois la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange
DCM/MeOH (96/4 ; v/v). On reprend le produit obtenu par une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et essore le précipité formé. On obtient 0,12 g du produit attendu, F=158*C.
DCM/MeOH (96/4 ; v/v). On reprend le produit obtenu par une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et essore le précipité formé. On obtient 0,12 g du produit attendu, F=158*C.
EXEMPLE 7
Chlorure de 5-(3,4-dichlorophényl)-5-[2- [4-phényl-1-azoniabicyclo[2.2.2] oct-1-yl]éthyl]-3-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]-tétrahydro-2H-1,3-oxazin-2- one, 2,5 hydrate.
Chlorure de 5-(3,4-dichlorophényl)-5-[2- [4-phényl-1-azoniabicyclo[2.2.2] oct-1-yl]éthyl]-3-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]-tétrahydro-2H-1,3-oxazin-2- one, 2,5 hydrate.
On chauffe à 60-C pendant 5 heures un mélange de 0,53 g de 4-phényl-1azabicyclo[2.2.2]octane, 1,4 g du composé obtenu à l'étape C de l EXEMPLE 4 dans 5 ml de DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait au DCM, lave deux fois la phase organique par une solution d'HCl 2N, trois fois par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au DCM puis par le mélange
DCM/MeOH (92/8 ; v/v). On reprend le produit obtenu dans l'éther et essore le précipité formé. On obtient 0,21 g du produit attendu, F = 138-C.
DCM/MeOH (92/8 ; v/v). On reprend le produit obtenu dans l'éther et essore le précipité formé. On obtient 0,21 g du produit attendu, F = 138-C.
EXEMPLE 8
Chlorhydrate de 3-benzyl-5-[3-(4-benzylpipérid-1-yl)propyl]-5-(3,4-dichloro phényl)-tétrahydro-2H-l ,3-oxazin-2-one.
Chlorhydrate de 3-benzyl-5-[3-(4-benzylpipérid-1-yl)propyl]-5-(3,4-dichloro phényl)-tétrahydro-2H-l ,3-oxazin-2-one.
A) 3-Benzyl-5-(3,4-dichlorophcnyl)-5-13-(tctrahydropyran-o-yloxy)propyl]-
tétrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one.
tétrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one.
On refroidit à +5-C une solution de 12,5 g du composé obtenu à la Préparation 1.2 dans 150 ml de THF, ajoute 4,13 g de tert-butylate de potassium puis goutte à goutte une solution de 5,78 g de bromure de benzyle dans 30 ml de THF. On laisse 1 heure sous agitation à TA et concentre sous vide. On reprend le résidu à l'eau, extrait à I'AcOEt, lave deux fois la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient le produit attendu que l'on utilise tel quel.
B) 3-Benzyl -5-(3,4-dichlorophényl)-5-(3-hydroxypropyl)-tétrahydro-2K-1 ,3- oxazin-2-one.
On reprend le composé obtenu à l'étape précédente par une solution saturée d'HCl gaz dans le MeOH et laisse 2 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend deux fois le résidu par une solution saturée d'HCl gaz dans le MeOH et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (96/4 ; v/v). On obtient 10,6 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
C) 3-Benzyl-5-(3,4-dichlorophényl)-5-[3-(méthanesulionyloxy)propyl]- tétrahydro-2K- 1 ,3-oxazin-2-one.
On refroidit à +5-C une solution de 10 g du composé obtenu à l'étape précédente, 3,07 g de triéthylamine dans 350 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 3,19 g de chlorure de méthanesulfonyle dans 35 ml de DCM. Après l'addition, on concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, lave deux fois la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur
MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1 1 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1 1 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
D) Chlorhydrate de 3-benzyl-5-[3-(4-benzylpipénd- 1 -yl)propyl]-5-(3,4-dichloro
phényl)-tétrahydro-2H- 1,3-oxazin-2-one.
phényl)-tétrahydro-2H- 1,3-oxazin-2-one.
On chauffe à 50-C pendant 2 heures un mélange de 1,86 g de 4-benzylpipéridine, 2 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,7 g d'iodure de potassium dans 10 ml de
DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave deux fois la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par Ic mélange DCM/MeOH (98/2 ; v/v). On reprend le produit obtenu par une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,4 g du produit attendu après cristallisation dans l'AcOEt, F = 19 C.
DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave deux fois la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par Ic mélange DCM/MeOH (98/2 ; v/v). On reprend le produit obtenu par une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,4 g du produit attendu après cristallisation dans l'AcOEt, F = 19 C.
EXEMPLE 9
Chlorhydrate de 3-benzyl-5-(3,4-dichlorophényl)-5-[3-(4-hydroxy-4-phényl pipérid- 1 -yl)propyl]-tétrahydro-2H- 1 ,3-oxazin-2-one, hémihydrate.
Chlorhydrate de 3-benzyl-5-(3,4-dichlorophényl)-5-[3-(4-hydroxy-4-phényl pipérid- 1 -yl)propyl]-tétrahydro-2H- 1 ,3-oxazin-2-one, hémihydrate.
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape D de l'EXEMPLE 8 à partir dc 1,6 g dc 4-hydroxy-4-phcnylpipcridine, 2 g du composé obtenu à l'étape C de l'EXEMPLE 8, 0,75 g d'iodurc dc potassium dans 10 ml de DMF. On chromatographie sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (96/4 ; v/v). On reprend le produit obtenu par une solution saturée d'HC1 gaz dans l'éther et essore le précipité formé. On obticnt 1,34 g du produit attendu, F = 1250C.
EXEMPLE 10
Chlorhydrate de 5-[3-(4-acétamido-4-phénylpipérid- i -yl)propyl]-3-benzyl- 53,4-dichlorophényl)-tétrahydro-2K- 1 ,3-oxazin-2-one, 1,5 hydrate.
Chlorhydrate de 5-[3-(4-acétamido-4-phénylpipérid- i -yl)propyl]-3-benzyl- 53,4-dichlorophényl)-tétrahydro-2K- 1 ,3-oxazin-2-one, 1,5 hydrate.
On dissout 2,02 g de chlorhydrate de 4-acétamido-4-phénylpipéridine dans 5 ml d'eau, alcalinise à pH = 13 par ajout de NaOH concentrée, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu dans 10 ml de DMF, ajoute 1,5 g du composé obtenu à l'étape C de l'EXEMPLE 8, 0 S3 g d'iodure de potassium et chauffe à 50-C pendant 2 heures 30 minutes. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave trois fois la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au DCM puis par le mélange
DCM/MeOH (96/4 ; v/v).On reprend le produit obtenu par une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,34 g du produit attendu après cristallisation dans l'AcOEt, F = 145-C.
DCM/MeOH (96/4 ; v/v).On reprend le produit obtenu par une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,34 g du produit attendu après cristallisation dans l'AcOEt, F = 145-C.
EXEMPLE 11
Chlorhydrate de 3-benzyl-5-(3,4-dichlorophényl)-5-[3-[4-(N-phényl- acétamido) pipérid- 1 -yl]propyl]-tétrahydro-2K- 1 ,3-oxazin-2-one.
Chlorhydrate de 3-benzyl-5-(3,4-dichlorophényl)-5-[3-[4-(N-phényl- acétamido) pipérid- 1 -yl]propyl]-tétrahydro-2K- 1 ,3-oxazin-2-one.
On chauffe à 50-C pendant 1 heure 30 minutes un mélange de 1,76 g de 4anilinopipéridine, 2 g du composé obtenu à l'étape C de l'EXEMPLE 8, 0,75 g d'iodure de potassium dans 10 ml dc DMF. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave trois fois la phase organique à l'eau, par une solution saturée de Nana, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (96/4 ; v/v). On reprend le produit obtenu dans 10 ml d'anhydridc acétique et laisse 48 heures sous agitation à TA.
On concentre sous vide Ic mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave deux fois la phase organique par une solution à 20 % d'ammoniac dans l'eau, deux fois à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le produit obtenu par une solution saturée d'HCI gaz dans l'éther et évapore sous vide le solvant. On obticnt 1,4 g du produit attendu après cristallisation dans l'AcOEt, F = 195'C.
EXEMPLE 12
Chlorure de 3-benzyl-5-(3,4-dichlorophényl)-5-[3-[4-phényl-1 -azonia- bicyclo[2.2.2joct-1 -yl]propyl]-tétrahydro-2H- 1 ,3-oxazin-2-one, hémihydrate.
Chlorure de 3-benzyl-5-(3,4-dichlorophényl)-5-[3-[4-phényl-1 -azonia- bicyclo[2.2.2joct-1 -yl]propyl]-tétrahydro-2H- 1 ,3-oxazin-2-one, hémihydrate.
On chauffe à 50'C pendant 3 heures un mélange de 1,2 g de 4-phényl-1azabicyclo[2.2.2]octane, 2 g du composé obtenu à l'étape C de l'EXEMPLE 8 dans 10 ml de DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de Nana, deux fois par une solution d'HCl 2N, deux fois à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu dans l'AcOEt et essore le précipité formé. On obtient 1,56 g du produit attendu, F = 235-C.
EXEMPLE 13
Chlorure de 3-benzyl-5-(3,4-dichlorophcnyl)-5-[3-(4-benzylpyridinio-1)- propyl]-tétrahydro-2H- 1,3-oxazin-2-one, hydrate.
Chlorure de 3-benzyl-5-(3,4-dichlorophcnyl)-5-[3-(4-benzylpyridinio-1)- propyl]-tétrahydro-2H- 1,3-oxazin-2-one, hydrate.
On chauffe à 90*C pendant 6 heures un mélange de 1,07 g de 4-benzylpyridine, 2 g du composé obtenu à l'étape C dc l'EXEMPLE 8 dans 10 ml de DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, trois fois par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au DCM puis par le mélange DCM/McOH (90/10 ; v/v).On dissout le produit obtenu dans un minimum d'acétone, ajoute de l'éther jusqu'à précipitation et essore le précipité formé. On obtient 0,8 g du produit attendu, F = 84-C.
EXEMPLE 14
Chlorhydrate de 4-benzyl-6-(3,4-dichlorophényl)-6-[2-(4-hydroxy-4-phényl pipérid-1-yl)cthyl]morpholin-3-one, hémihydrate.
Chlorhydrate de 4-benzyl-6-(3,4-dichlorophényl)-6-[2-(4-hydroxy-4-phényl pipérid-1-yl)cthyl]morpholin-3-one, hémihydrate.
A) 4-Benzyl-6-(3,4-dichlorophcnyl)-6-(2-hydroxyéthyl)morpholin-3-one.
A une solution de 1,7 g du composé obtenu à la Préparation 1.3 dans 30 ml de
THF on ajoute à TA 0,51 g dc tert-butylate de potassium puis lentement 0,77 g de bromure de benzyle et chauffe 2 heures à 50*C. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/0,5 ; v/v). On dissout le produit obtenu (1 g) dans 10 ml de McOH, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et évapore sous vide les solvants.On extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,65 g du produit attendu.
THF on ajoute à TA 0,51 g dc tert-butylate de potassium puis lentement 0,77 g de bromure de benzyle et chauffe 2 heures à 50*C. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/0,5 ; v/v). On dissout le produit obtenu (1 g) dans 10 ml de McOH, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et évapore sous vide les solvants.On extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,65 g du produit attendu.
Spectre dc RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6 b: 19ppm:mt:2H
2,7à3,3ppm mt: oH
3,65 ppm : système AB : 2H
4,0 ppm : système AB : 2H 4,3 ppm: t: 1H
4,45 ppm : système AB : 2H
7,0 à 7,6 : m : 11H
B) 4-Benzyl-6-(3,4-dichlorophényl)-6- [2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]morpholin-
3-one.
2,7à3,3ppm mt: oH
3,65 ppm : système AB : 2H
4,0 ppm : système AB : 2H 4,3 ppm: t: 1H
4,45 ppm : système AB : 2H
7,0 à 7,6 : m : 11H
B) 4-Benzyl-6-(3,4-dichlorophényl)-6- [2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]morpholin-
3-one.
On refroidit à 0 C une solution de 0,65 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,34 g de triéthylamine dans 30 ml de DCM et ajoute 0,25 g de chlorure de méthanesulfonyle. Après l'addition, on concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,71 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
C) Chlorhydrate de 4-benzyl-6-(3,4-dichlorophényl)-6-[2-(4-hydroxy-4-phényl
pipérid-l -yl)éthyl]morpholin-3-one, hémihydrate.
pipérid-l -yl)éthyl]morpholin-3-one, hémihydrate.
On chauffe à reflux pendant 4 heures un mélange de 0,7 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,378 g de 4-hydroxy-4-phénylpipéridine, 0,8 g de K2CO3 dans 5 ml d'acétonitrile. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/3 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans un minimum de
DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et essore le précipité formé. On obtient 0,43 g du produit attendu, F = 160-162-C.
DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et essore le précipité formé. On obtient 0,43 g du produit attendu, F = 160-162-C.
EXEMPLE 15
Chlorhydrate de 6-(3,4-dichlorophényl)-6-[2-(4-hydroxy-4-phénylpipérid-1 - yl) éthyl]-4-(4-phénylbenzyl)morpholin-3-one, monohydrate.
Chlorhydrate de 6-(3,4-dichlorophényl)-6-[2-(4-hydroxy-4-phénylpipérid-1 - yl) éthyl]-4-(4-phénylbenzyl)morpholin-3-one, monohydrate.
A) 6-[2-(Benzoyloxy)cthyl]-6-(3,4-dichlorophcnyl)-4-(4-phénylbenzyl)-
morpholin-3-one.
morpholin-3-one.
On laisse 30 minutes sous agitation à TA un mélange de 1,3 g du composé obtenu à la Préparation 1.4, 0,36 g dc tert-butylate de potassium dans 30 ml de THF, ajoute 0,79 g dc 4-(bromométhyl)biphcnylc et chauffe à reflux pendant 2 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCMMeOH (100/0,5 ; v/v). On obtient 1,1 g du produit attendu.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6 o: 2,3ppm:mt:2H
3,55 ppm : système AB : 2H
3,9 à 4,4ppm : m : 4H
4,5ppm:s:2H 7,0à7,8ppm : m: 17H
B) 6(3,4-Dichlorophényl)-6-(2-hydroxyéthyl)-4-(4-phénylbenzyl)morpholin-3-
one.
3,55 ppm : système AB : 2H
3,9 à 4,4ppm : m : 4H
4,5ppm:s:2H 7,0à7,8ppm : m: 17H
B) 6(3,4-Dichlorophényl)-6-(2-hydroxyéthyl)-4-(4-phénylbenzyl)morpholin-3-
one.
On laisse 30 minutes sous agitation à TA un mélange de 1,1 g du composé obtenu à l'étape précédente, 2 ml d'une solution concentrée de NaOH dans 20 ml de MeOH.
On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,84 g du produit attendu.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
o: 1,85ppm:mt:2H
2,7 à 3,3ppm :mt:2H
3,5 ppm : système AB : 2H
3,95 ppm : système AB : 2H 4,35ppm t: 1H
4,4 ppm : système AB : 2H
7,0à7,6ppm :m: 12H
C) 6(3,4-Dichlorophényl)-6-[2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]-4-(4-phénylbenzyl)
morpholin-3-one.
o: 1,85ppm:mt:2H
2,7 à 3,3ppm :mt:2H
3,5 ppm : système AB : 2H
3,95 ppm : système AB : 2H 4,35ppm t: 1H
4,4 ppm : système AB : 2H
7,0à7,6ppm :m: 12H
C) 6(3,4-Dichlorophényl)-6-[2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]-4-(4-phénylbenzyl)
morpholin-3-one.
A une solution de 0,84 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,223 g de triéthylamine dans 30 ml de DCM, on ajoute à TA 0,252 g de chlorure de méthanesulfonyle et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,89 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
D) Chlorhydrate de 6-(3,4-dichlorophényl)-6-t2-(4-hydroxy-4-phénylpipérid-1
yl) éthyl]-4-(4-phénylbenzyl)morpholin-3-one, monohydrate.
yl) éthyl]-4-(4-phénylbenzyl)morpholin-3-one, monohydrate.
On chauffe à 80-100*C pendant 1 heure un mélange de 0,89 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,875 g de p-toluènesulfonate de 4-hydroxy-4-phénylpipéridine, 0,483 g de K2CO3 dans 2 ml dc DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le gradient du mélange DCM/MeOH de (100/2 ; v/v) à (100/5 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans un minimum de DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'HCI gaz dans l'éther et essore le précipité formé. On obtient 0,45 g du produit attendu, F = 143-1 SO*C.
EXEMPLE 16
Chlorure de 6-(3,4-dichlorophényl)-6- [2- [4-phényl- 1 -azoniabicyclo[2.2.2] oct-1-yl]éthyl]-4-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]morpholin-3-one, monohydrate.
Chlorure de 6-(3,4-dichlorophényl)-6- [2- [4-phényl- 1 -azoniabicyclo[2.2.2] oct-1-yl]éthyl]-4-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]morpholin-3-one, monohydrate.
A) 6-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-6-(3,4-dichlorophényl)-4- [3,5-bis(trifluorométhyl) benzyl]morpholin-3-one.
On laisse 30 minutes sous agitation à TA un mélange de 2,1 g du composé obtenu à la Préparation 1.4, 0,616 g de tert-butylate de potassium dans 50 ml de THF, ajoute 1,44 g de chlorure de 3,5-bis(trifluorométhyl)benzyle et chauffe à reflux pendant 1 heure. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu par une solution tampon pH = 4, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/McOH (100/0,5 ; v/v). On obtient 1,8 g du produit attendu.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
b: 2,4ppm:mt:2H
4,05 ppm : système AB: 2H 4,15 à 4,6ppm : m: 4H
4,75 ppm : système AB: 2H 7,3à8,2ppm m: 11H
B) 6-(3,4-Dichlorophényl)-6-(2-hydroxyéthyl)-4- [3,5-bis(trifluorométhyl)
benzyl]morpholin-3-one.
b: 2,4ppm:mt:2H
4,05 ppm : système AB: 2H 4,15 à 4,6ppm : m: 4H
4,75 ppm : système AB: 2H 7,3à8,2ppm m: 11H
B) 6-(3,4-Dichlorophényl)-6-(2-hydroxyéthyl)-4- [3,5-bis(trifluorométhyl)
benzyl]morpholin-3-one.
On laisse 30 minutes sous agitation à 00C un mélange de 1,8 g du composé obtenu à l'étape précédente, 4 ml d'une solution concentrée dc NaOH dans 30 ml de MeOH puis poursuit l'agitation pendant 1 heure à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,1 g du produit attendu.
Spectre dc RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
b: 2,Oppm:t:2H 2,9 à 3,45 ppm : mt : 2H
3,9 ppm : système AB : 2H
4,2 ppm : système AB : 2H
4,45 ppm : t: 1H
4,7 ppm : système AB : 2H 7,1 à8,2ppm m: 6H
C) 6-(3,4-Dichlorophényl)-6-[2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]-4-[3,5-bis(trifluoro méthyl)benzyl]morpholin-3-one.
b: 2,Oppm:t:2H 2,9 à 3,45 ppm : mt : 2H
3,9 ppm : système AB : 2H
4,2 ppm : système AB : 2H
4,45 ppm : t: 1H
4,7 ppm : système AB : 2H 7,1 à8,2ppm m: 6H
C) 6-(3,4-Dichlorophényl)-6-[2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]-4-[3,5-bis(trifluoro méthyl)benzyl]morpholin-3-one.
A une solution de 1,1 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,22 g de triéthylamine dans 30 ml de DCM, on ajoute à TA 0,25 g de chlorure de méthanesulfonyle et laisse 1 heure sous agitation. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur
Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,2 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,2 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
D) Chlorure de 6-(3,4-diehlorophényl)-6- [2-[4-phényl- i -azoniabicyclo[2.2.2] oct-i -yl]éthyll-4-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]morpholin-3-one, monohydrate.
On chauffe à 100-C pendant 1 heure un mélange de 1,2 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,45 g de 4-phényl-l -azabicyclo[2.2.2]octane dans 4 ml de DMF.
Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait au
DCM, lave la phase organique par une solution d'HCl 2N, par une solution saturée de
NaCI, à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,9 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange DCM/éther iso/pentane, F = 160-C.
DCM, lave la phase organique par une solution d'HCl 2N, par une solution saturée de
NaCI, à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,9 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange DCM/éther iso/pentane, F = 160-C.
EXEMPLE 17
Chlorhydrate de 2-[2-(4-acétamido-4-phénylpipérid- i -yl)éthylj-4-benzoyl- 2-(3,4-dichlorophényl)morpholine, monohydrate.
Chlorhydrate de 2-[2-(4-acétamido-4-phénylpipérid- i -yl)éthylj-4-benzoyl- 2-(3,4-dichlorophényl)morpholine, monohydrate.
A) 4-Benzoyl-2-(3,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxyéthyl)morpholine.
On refroidit à -60*C une solution dc 3,6 g du composé obtenu à la Préparation 15, 2,9 g de triéthylamine dans 50 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 1,83 g de chlorure de benzoyle dans 20 ml de DCM et laisse 30 minutes sous agitation. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution à 10 % de NaOH, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le gradient du mélange DCM/MeOH de (100/1; v/v) à (100/5 ; v/v). On obtient 1,2 g du produit attendu.
Spectre dc RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
#: 1,95 ppm : mt :2H
2,8 à 4,8 ppm : m : 9H
6,8à7,9ppm :m : 8H
B) 4-Benzoyl-2-(3,4-dichlorophcnyl)-2-12-(méthanesulfonyloxy)éthyl]-
morpholine.
#: 1,95 ppm : mt :2H
2,8 à 4,8 ppm : m : 9H
6,8à7,9ppm :m : 8H
B) 4-Benzoyl-2-(3,4-dichlorophcnyl)-2-12-(méthanesulfonyloxy)éthyl]-
morpholine.
On chauffe à 60*C une solution de 1,2 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,637 g de triéthylamine dans 50 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 0,414 g de chlorure de méthanesulfonyle dans 10 ml de DCM et laisse 1 heure sous agitation à 60 C. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu par un mélange AcOEt/éther (50/50 ; v/v), lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaHCO3, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
C) Chlorhydrate de 2- [2-(4-acétamido-4-phénylpipérid- 1 -yl)éthyl]-4-benzoyl-
2q3,4-dichlorophényl)morpholine, monohydrate.
2q3,4-dichlorophényl)morpholine, monohydrate.
On chauffe à reflux pendant 4 heures un mélange de 1 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1 g de p-toluènesulfonate de 4-acétamido-4-phénylpipéridine, 1 g de K2CO3 dans 10 ml d'acétonitrile et 5 ml de DMF. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/McOH (100/3 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans un minimum de DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée de H gaz dans l'éther et essore le précipité formé. On obtient 0,4 g du produit attendu, F = 184 larc.
EXEMPLE 18
Chlorure de 2-(3,4-dichlorophényl)-4-[(3-isopropoxyphényl)acétyl]-2-[2-[4- phényl-l -azoniabicyclo[2 .2.2]oct-1 -yl]Êthyl]morphol ine, monohydrate.
Chlorure de 2-(3,4-dichlorophényl)-4-[(3-isopropoxyphényl)acétyl]-2-[2-[4- phényl-l -azoniabicyclo[2 .2.2]oct-1 -yl]Êthyl]morphol ine, monohydrate.
A) 2-(3,4-Dichlorophényl)-2-(2-hydroxyéthyl)-4-[(3-isopropoxyphényl)acétyl]
morpholine.
morpholine.
On refroidit à O*C une solution de 1,2 g du composé obtenu à la Préparation 15, 0,83 g d'acide 3-isopropoxyphénylacctique, 0,86 g de triéthylamine dans 15 ml de
DCM, ajoute 2 g de BOP ct laisse 30 minutes sous agitation. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait Ic résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le gradient du mélange
DCM/McOH de (100/0,5 ; v/v) à (100/2 ; v/v). On obtient 0,25 g du produit attendu.
DCM, ajoute 2 g de BOP ct laisse 30 minutes sous agitation. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait Ic résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le gradient du mélange
DCM/McOH de (100/0,5 ; v/v) à (100/2 ; v/v). On obtient 0,25 g du produit attendu.
Spectre dc RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
b: 1,2 ppm: d: 6H
1,8 ppm : t : 2H
2,8à4,8ppm : m: 11H 6,4à7,8ppm m: 7H
B) 2-(3,4-Dichlorophényl)-4-[(3-isopropoxyphényl)acétyl]-2-[2 -
(méthanesulfonyloxy)éthyl]morpholine.
b: 1,2 ppm: d: 6H
1,8 ppm : t : 2H
2,8à4,8ppm : m: 11H 6,4à7,8ppm m: 7H
B) 2-(3,4-Dichlorophényl)-4-[(3-isopropoxyphényl)acétyl]-2-[2 -
(méthanesulfonyloxy)éthyl]morpholine.
A une solution de 0,25 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,061 g de triéthylamine dans 10 ml de DCM, on ajoute à TA 0,069 g de chlorure de méthanesulfonyle et laisse 30 minutes sous agitation. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,285 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
C) Chlorure de 2-(3,4-dichlorophényl)-4-[(3-isopropoxyphényl)acétyl]-2-[2-[4-
phényl-1-azoniabicyclo[2.2.2]oct-1-yl]éthyl]morpholine, monohydrate.
phényl-1-azoniabicyclo[2.2.2]oct-1-yl]éthyl]morpholine, monohydrate.
On chauffe à 100-C pendant 1 heure un mélange de 0,28 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,15 g de 4-phényl-1-azabicyclo[2.2.2]octane dans 2 ml de DMF.
On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution à 10 % d'HCl, par une solution saturée de NaCI, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,17 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange acctone/cther, F = 125-i30*C.
EXEMPLE 19
Chlorhydrate de 2-[3-(4-acétamido-4-phénylpipérid-1-yl)propyl]-4-benzoyl- 2-(3,4-dichlorophényl)morpholine, monohydrate.
Chlorhydrate de 2-[3-(4-acétamido-4-phénylpipérid-1-yl)propyl]-4-benzoyl- 2-(3,4-dichlorophényl)morpholine, monohydrate.
A) 4-Benzoyl-2-(3,4-dichlorophényl)-2-(3-hydroxypropyl)morpholine.
On refroidit à -10-C une solution de 2 g du composé obtenu à la Préparation 1.6, 0,83 g de triéthylamine dans 30 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 0,97 g de chlorure de benzoyle dans 10 ml de DCM et laisse 30 minutes sous agitation.
On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution à 10 % de NaOH, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/1; Wv). On obtient 1,7 g du produit attendu.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6 b: 1,9à2,2ppm m: 4H
3,1 à4,6ppm :m :9H
7,0à7,9ppm : m : 8H
B) 4-Benzoyl-2-(3,4-dichlorophényl)-2- [3-(méthanesulfonyloxy)propyl]-
morpholine.
3,1 à4,6ppm :m :9H
7,0à7,9ppm : m : 8H
B) 4-Benzoyl-2-(3,4-dichlorophényl)-2- [3-(méthanesulfonyloxy)propyl]-
morpholine.
On refroidit à 0 C une solution de 1,7 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,52 g de triéthylamine dans 30 ml dc DCM, ajoute 0,6 g de chlorure de méthane sulfonyle et laisse 30 minutes sous agitation. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,7 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
c) Chlorhydrate de 2-[3-(4-acétamido-4-phénylpipérid- i -yl)propylj-4-benzoyl-
2-(3,4-dichlorophényI)morpholine, monohydrate.
2-(3,4-dichlorophényI)morpholine, monohydrate.
On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de 1,7 g du composé obtenu à l'étape précédente, 2,18 g de p-toluènesulfonate de 4-acétamido-4-phénylpipéridine, 2,5 g de K2CO3 dans 10 ml de DMF et 10 ml d'acétonitrile. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/3 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans un minimum de DCM, ajoute jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et essore le précipité formé. On obtient 1 g du produit attendu, F = 170-173-C.
EXEMPLE 20
Chlorhydrate de 3-benzyi-5-(3,4-dichlorophényl)-5- [2-(4-hydroxy-4-phényl pipérid-1 -yl)éthyl]oxazolidin-2-one.
Chlorhydrate de 3-benzyi-5-(3,4-dichlorophényl)-5- [2-(4-hydroxy-4-phényl pipérid-1 -yl)éthyl]oxazolidin-2-one.
A) 5-[2-(Benzoyloxy)éthyl ]-3-benzyl-5-(3,4-dichlorophényl)oxazolidin-2-one.
A une solution de 1,5 g du composé obtenu à la Préparation 1.7 dans 30 ml de TIlIF on ajoute à TA 0,44 g de tert-butylate de potassium et laisse 1 heure sous agitation à TA. On ajoute ensuite goutte à goutte 0,667 g de bromure de benzyle et chauffe à reflux pendant 3 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (99,5/0,5 ; v/v). On obtient 0,9 g du produit attendu.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
b: 2,6ppm:mt:2H
3,5 à 4,0 ppm : système AB : 2H
4,2à4,7ppm : m : 4H 7,2 à 8,0 ppm m: 13H
B) 3-Benzyl-5-(3,4-dîchlorophényl)-5-(2-hydroxyéthyl)oxazolidin-2-one.
b: 2,6ppm:mt:2H
3,5 à 4,0 ppm : système AB : 2H
4,2à4,7ppm : m : 4H 7,2 à 8,0 ppm m: 13H
B) 3-Benzyl-5-(3,4-dîchlorophényl)-5-(2-hydroxyéthyl)oxazolidin-2-one.
On laisse 30 minutes sous agitation à TA un mélange de 0,9 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,5 ml d'unc solution de NaOH concentrée dans 30 ml de MeOH et 15 ml de DCM. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,7 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
C) 3-Ber:zyl-S-(3,4-dichlorophényl)-5-[2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]oxazolidin- 2one.
A une solution de 0,7 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,21 g de triéthylamine dans 20 ml de DCM, on ajoute à TA 0,24 g de chlorure de méthane sulfonyle et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur
Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,76 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,76 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
D) Chlorhydrate de 3-benzyl-5-(3,4-dichlorophényl)-5- [2-(4-hydroxy-4-phényl
pipérid-1 -yl)éthyl]oxazolidin-2-one.
pipérid-1 -yl)éthyl]oxazolidin-2-one.
On chauffe à 50-60*C pendant 3 heures un mélange de 0,76 g de 4-hydroxy4phénylpipéridine, 0,282 g d'iodure de potassium dans 2 ml de DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le gradient du mélange
DCM/McOH de (100/2 ; v/v) à (100/3 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans un minimum de DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'HC1 gaz dans l'éther et essore le précipité formé. On obtient 0,36 g du produit attendu, F = 223 225-C.
DCM/McOH de (100/2 ; v/v) à (100/3 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans un minimum de DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'HC1 gaz dans l'éther et essore le précipité formé. On obtient 0,36 g du produit attendu, F = 223 225-C.
EXEMPLE 21
Chlorure de 5-(3,4-dichlorophényl)-5-[2-[4-phényl- i -azoniabicyclo 12.2.loct-1 -yl]éthyl]-3- [3,5-bis(trifluornméthyl)benzyl]oxazolidin-2-one, dihydrate.
Chlorure de 5-(3,4-dichlorophényl)-5-[2-[4-phényl- i -azoniabicyclo 12.2.loct-1 -yl]éthyl]-3- [3,5-bis(trifluornméthyl)benzyl]oxazolidin-2-one, dihydrate.
A) 553,4-dichlorophényl)-5-(2-hydroxyéthyl)-3-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]
oxazolidin-2-one.
oxazolidin-2-one.
On laisse 30 minutes sous agitation à TA un mélange de 1,4 g du composé obtenu à la Préparation 1.7, 0,45 g de tert-butylate de potassium dans 30 ml de THF, ajoute 1,05 g de chlorure de 3,5-bis(trifluorométhyl)benzyle et chauffe à reflux pendant 5 heures. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSOv ct évapore sous vide le solvant. On reprend le produit obtenu dans 30 ml dc McOH, ajoute 0,18 g d'hydroxyde de lithium monohydrate et 1 ml d'eau et laisse 2 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MUS04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/0,5; v/v). On obtient 0,96 g du produit attendu.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
b: 2,2ppm:mt:2H 3,0à3,5Sppm mt: 2H
3,57 à 3,9 ppm : système AB : 2H 4,35à4,7ppm m: 3H
7,2 à 8,1 ppm : m : 6H
B) 5-(3,4-dichlorophényl)-5-[2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]-3-[3,5-bis(trifluoro méthyl)benzyl]oxazolidin-2-one.
b: 2,2ppm:mt:2H 3,0à3,5Sppm mt: 2H
3,57 à 3,9 ppm : système AB : 2H 4,35à4,7ppm m: 3H
7,2 à 8,1 ppm : m : 6H
B) 5-(3,4-dichlorophényl)-5-[2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]-3-[3,5-bis(trifluoro méthyl)benzyl]oxazolidin-2-one.
A une solution de 0,95 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,21 g de triéthylamine dans 20 ml de DCM, on ajoute à TA 0,24 g de chlorure de méthane sulfonyle et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur
Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,1 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,1 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
C) Chlorure de 5-(3,4-dichlorophényl)-5-[2-[4-phényl-1-azoniabicyclo[2.2.2] oct-1-yl]éthyl]-3-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]oxazolidin-2-one, dihydrate.
On chauffe à 60-C pendant 5 heures un mélange de 0,46 g de 4-phényl-1 azabicyclo[2.2.2]octane, 1,1 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 2 ml dc
DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, par une solution d'HCl 2N, à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,6 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange DCM/pentane,
F=127-130 C(déc).
DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, par une solution d'HCl 2N, à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,6 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange DCM/pentane,
F=127-130 C(déc).
EXEMPLE 22
Chlorhydrate de 5-[o-(4-acétamido-4-phénylpipérid-1-ylicthyl]-1-benzyl-5- (3,4-dichlorophcnyl)-4-méthylpipérazin-2,3-dione .
Chlorhydrate de 5-[o-(4-acétamido-4-phénylpipérid-1-ylicthyl]-1-benzyl-5- (3,4-dichlorophcnyl)-4-méthylpipérazin-2,3-dione .
A) 1-Benzyl-5-(3,4-dichlorophényl)-4-méthyl-5-[2-(tétrahydropyran-2-
yloxy)éthyl] pipérazin-2,3-dione.
yloxy)éthyl] pipérazin-2,3-dione.
A une solution de 0,6 g du composé obtenu à la Préparation 1.8 dans 10 ml de
THF on ajoute 0,2 g de rert-butylate de potassium et laisse 1 heure sous agitation à
TA. Puis on ajoute 0,21 ml de bromure de benzyle et chauffe à 40*C pendant 2 heures.
THF on ajoute 0,2 g de rert-butylate de potassium et laisse 1 heure sous agitation à
TA. Puis on ajoute 0,21 ml de bromure de benzyle et chauffe à 40*C pendant 2 heures.
On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,58 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther, F = 178-C.
B) 1-Benzyl-5-(3,4-dichlorophényl)-5-(2-hydroxyéthyl)-4-méthylpipérazin-
2,3-dione.
2,3-dione.
On laisse 1 heure sous agitation un mélange de 0,56 g du composé obtenu à l'étape précédente, 10 ml de MeOH et 1 ml d'une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu dans l'éther iso et essore le précipité formé. On obtient 0,45 g du produit attendu, F = 198-C.
C) 1-Benzyl-5-(3,4-dichlorophényl)-5- [2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]-4-
méthylpipérazin-2,3-dione .
méthylpipérazin-2,3-dione .
On refroidit à O*C une solution de 0,44 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,24 ml de triéthylamine dans 10 ml de DCM, ajoute lentement 0,12 ml de chlorure de méthanesulfonyle et laisse 15 minutes sous agitation. On lave deux fois le mélange réactionnel à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,5 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
D) Chlorhydrate de 5-[2-(4-acétamido-4-phénylpipérid-1 -yl)éthyl]- i-benzyl-5- (3,4-dichlorophényl)-4-méthylpipérazin-2,3-dione.
On chauffe à 80-C pendant 8 heures 30 minutes un mélange de 0,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,85 g de p-toluènesulfonate de 4-acétamido- 4- phénylpipéridine, 0,6 g de K2CO3 dans 5 ml de DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, essore le précipité formé et le lave à l'eau. On dissout le précipité dans du DCM, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (93/7 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans du DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et concentre sous vide.On obtient 0,105 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther, F = 220*C (déc).
EXEMPLE 23
Dichlorhydrate de 3- [2-(4-acétamido-4-phénylpipérid- 1 -yl)éthyl]- 1 -benzoyl- 31'3,4-dichlorophényl)-4-mcthylpipcrazine, hémihydrate.
Dichlorhydrate de 3- [2-(4-acétamido-4-phénylpipérid- 1 -yl)éthyl]- 1 -benzoyl- 31'3,4-dichlorophényl)-4-mcthylpipcrazine, hémihydrate.
A) 1 -Benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-4-méthyl-3- [2-(tétrahydropyran-2-
yloxy)cthyl] pipérazine.
yloxy)cthyl] pipérazine.
A une solution de 1 g du composé obtenu à la Préparation 1.9 dans 15 ml de DCM, on ajoute 0,45 ml de triéthylamine puis on refroidit le mélange réactionnel à O*C et ajoute goutte à goutte 0,32 ml de chlorure de benzoyle. On lave ensuite le mélange réactionnel à l'eau, par une solution dc NaOH 1N, scche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'heptane puis par le mélange heptane/AcOEt (50/50 ; v/v). On obtient 0,95 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
B) Chlorhydrate de 1 -benzoyl-3-(3,4-dichiorophényl)-3-(2-hydroxyéthyl)-4- méthylpipérazine.
A une solution de 0,95 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 15 ml de
MeOH on ajoute jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et laisse 2 heures à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'éther, essore le précipité formé et le sèche. On obtient 0,8 g du composé attendu.
MeOH on ajoute jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et laisse 2 heures à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'éther, essore le précipité formé et le sèche. On obtient 0,8 g du composé attendu.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
b: 1,îàî,9ppm :m :2H
2,1 à5,i ppm :m: 12H
7,1 à 8,5 ppm : m : 8H
C) Dichlorhydrate de 3-[2-(4-acétamido-4-phénylpipérid-1-yl)éthyl]-1 -benzoyl-
3-(3,4-dichlorophényl)-4-méthylpipérazine, hémihydrate.
b: 1,îàî,9ppm :m :2H
2,1 à5,i ppm :m: 12H
7,1 à 8,5 ppm : m : 8H
C) Dichlorhydrate de 3-[2-(4-acétamido-4-phénylpipérid-1-yl)éthyl]-1 -benzoyl-
3-(3,4-dichlorophényl)-4-méthylpipérazine, hémihydrate.
A une solution de 0,8 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 15 ml de
DCM, on ajoute 0,78 ml de triéthylamine puis refroidit à -20*C et ajoute goutte à goutte 0,25 ml de chlorure de méthanesulfonyle. On laisse 10 minutes sous agitation, puis lave le mélange réactionncl à l'eau, par une solution à 10 % de Na2CO3, sèche la phase organique sur MgSO4 et filtre. On ajoute au filtrat 1,5 g de p-toluènesulfonate de 4-acétamido-4-phénylpipéridine et concentre sous vide. On reprend le résidu dans 10 ml de DMF, ajoute 1,5 g de K2CO3 et chauffe à 80-C pendant 2heures 30 minutes.
DCM, on ajoute 0,78 ml de triéthylamine puis refroidit à -20*C et ajoute goutte à goutte 0,25 ml de chlorure de méthanesulfonyle. On laisse 10 minutes sous agitation, puis lave le mélange réactionncl à l'eau, par une solution à 10 % de Na2CO3, sèche la phase organique sur MgSO4 et filtre. On ajoute au filtrat 1,5 g de p-toluènesulfonate de 4-acétamido-4-phénylpipéridine et concentre sous vide. On reprend le résidu dans 10 ml de DMF, ajoute 1,5 g de K2CO3 et chauffe à 80-C pendant 2heures 30 minutes.
Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution de NaOH 1N, à l'eau, sèche sur
MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (93/7 ; v/v). On reprend le produit obtenu par une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et essore le précipité formé. On obtient 0,86 g du produit attendu, F = 10-C (déc).
MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (93/7 ; v/v). On reprend le produit obtenu par une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et essore le précipité formé. On obtient 0,86 g du produit attendu, F = 10-C (déc).
EXEMPLE 24
Chlorure, chlorhydrate de 3-(3,4-dichlorophényl)-1-[(3-isopropoxyphényl) acétyl]-4-méthyl-3-[2- [4-phényl- i -azoniabicyclo[2.2.2]oct-1 -yljéthyljpipérazine.
Chlorure, chlorhydrate de 3-(3,4-dichlorophényl)-1-[(3-isopropoxyphényl) acétyl]-4-méthyl-3-[2- [4-phényl- i -azoniabicyclo[2.2.2]oct-1 -yljéthyljpipérazine.
A) 3-(3,4-dichlorophényl)- 1 -[(3-isopropoxyphényl)acétyl]-4-méthyl-3-[2-
(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]pipérazine.
(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]pipérazine.
A une solution de 1 g du composé obtenu à la Préparation 1.9 dans 15 ml de DCM, on ajoute 0,57 ml de triéthylamine puis 0,52 g d'acide 3-isopropoxyphénylacétique et 1,3 g de BOP. On laisse 15 minutes sous agitation à TA et concentre sous vide. On extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution de NaOH 1N, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'heptane puis par le mélange heptane/AcOEt (50/50 ; v/v). On obtient 1,1 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
B) Chlorhydrate de 3-(3,4-dichlorophényl)-3-(2-hydroxyéthyl)-i-[(3-
isopropoxyphényl) acétyl]-4-méthylpipérazine.
isopropoxyphényl) acétyl]-4-méthylpipérazine.
A une solution de 1,1 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 15 ml de
MeOH on ajoute jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et laisse 2 heures 30 minutes à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'éther, essore le précipité formé et le sèche. On obtient 1,05 g du produit attendu.
MeOH on ajoute jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et laisse 2 heures 30 minutes à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'éther, essore le précipité formé et le sèche. On obtient 1,05 g du produit attendu.
C) Chlorure, chlorhydrate de 3-(3,4-dichlorophényl)-1-[(3-isopropoxyphényl)
acétyl] -4-méthyl-3-[2- [4-phényl- i -azoniabicyclo[2.2.2]oet-i -yl]éthyl]-
pipérazine.
acétyl] -4-méthyl-3-[2- [4-phényl- i -azoniabicyclo[2.2.2]oet-i -yl]éthyl]-
pipérazine.
A une solution de 1,05 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 15 ml de
DCM, on ajoute 0,8 ml de triéthylamine puis refroidit à -20'C et ajoute goutte à goutte 0, ml de chlorure de méthanesulfonyle. Après 5 minutes, on lave le mélange réactionnel à l'eau, par une solution à 10 % de Na2CO3, on sèche la phase organique sur MgSO4 et filtre. Puis on ajoute au filtrat 1 g de 4-phénylquinuclidine et concentre sous vide. On reprend le résidu dans 1 ml de DMF et chauffe à 80-C pendant 1 heure.
DCM, on ajoute 0,8 ml de triéthylamine puis refroidit à -20'C et ajoute goutte à goutte 0, ml de chlorure de méthanesulfonyle. Après 5 minutes, on lave le mélange réactionnel à l'eau, par une solution à 10 % de Na2CO3, on sèche la phase organique sur MgSO4 et filtre. Puis on ajoute au filtrat 1 g de 4-phénylquinuclidine et concentre sous vide. On reprend le résidu dans 1 ml de DMF et chauffe à 80-C pendant 1 heure.
Après refroidissement à TA, on dilue le mélange réactionnel au DCM, lave deux fois par une solution d'HCl 2N, par une solution saturée de NaCI, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/McOH (90/10 ; v/v). On reprend le produit obtenu dans l'éther iso et essore le précipité formé. On obtient 1,05 g du produit attendu, F = 168-C (déc).
EXEMPLE 25
Chlorhydrate de 6- [2-(4-acétamido-4-phénylpipérid- i -yl)éthyl]-4-benzyl-6
(3,4-difluorophényl)morpholin-3-one, hémihydrate.
Chlorhydrate de 6- [2-(4-acétamido-4-phénylpipérid- i -yl)éthyl]-4-benzyl-6
(3,4-difluorophényl)morpholin-3-one, hémihydrate.
A) 6-[o-(Bcnzoyloxy)cthyl]-4-bcnzyl-6-(3,4-difluorophényl)morpholin-3-one.
On laisse 30 minutes sous agitation à TA un mélange de 1,1 g du composé obtenu à la Préparation 1.10, 0,38 g de tert-butylate de potassium dans 50 ml de THF, ajoute 0,51 g de bromure de benzylc ct chauffe à reflux pendant 2 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait Ic résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 2, sèche sur Na2SO4 ct évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange
DCM/MeOH (100/2 ; v/v). On obtient 0,6 g du produit attendu.
DCM/MeOH (100/2 ; v/v). On obtient 0,6 g du produit attendu.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
6: 2,3ppm:mt:2H
3,75 ppm : système AB : 2H 3,9à4,4ppm m: 4H
4,5 ppm : s : 2H 7,0 à 8,0 ppm : m: 13H
B) 4-Benzyl-6-(3,4-difluorophényl)-6-(2-hydroxyéthyl)morpholin-3-one.
6: 2,3ppm:mt:2H
3,75 ppm : système AB : 2H 3,9à4,4ppm m: 4H
4,5 ppm : s : 2H 7,0 à 8,0 ppm : m: 13H
B) 4-Benzyl-6-(3,4-difluorophényl)-6-(2-hydroxyéthyl)morpholin-3-one.
On laisse 30 minutes sous agitation à TA un mélange de 0,6 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,5 ml d'une solution concentrée de NaOH dans 10 ml de MeOH.
On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,42 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
C) 4-Benzyl-6-(3 ,4-difluorophényl)-6-[2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]morpholin-
3-one.
3-one.
A une solution de 0,42 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,146 g de triéthylamine dans 20 ml de DCM, on ajoute à TA 0,137 g de chlorure de méthanesulfonyle et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide,
extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,49 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,49 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
D) Chlorhydrate de 6-2-(4-acétamido-4-phénylpipérid- i -yl)éthyl]-4-benzyl-6
(3,4-difluorophényl)morpholin-3-one, hémihydrate.
(3,4-difluorophényl)morpholin-3-one, hémihydrate.
On chauffe à 80-C pendant 2 heures un mélange de 0,49 g du composé obtenu à
l'étape précédente, 0,94 g de p-tolucnesulfonate de 4-acétamido-4-phénylpipéridine,
0,48 g de K2CO3 dans 1 ml de DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange
réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur
Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en
éluant par le mélange DCM/McOH (i 00/3 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans un
mininum de DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'HCl gaz dans
l'éther et essore le précipité formé.On obtient 0,5 g du produit attendu, F = 273-275-C.
l'étape précédente, 0,94 g de p-tolucnesulfonate de 4-acétamido-4-phénylpipéridine,
0,48 g de K2CO3 dans 1 ml de DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange
réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur
Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en
éluant par le mélange DCM/McOH (i 00/3 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans un
mininum de DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'HCl gaz dans
l'éther et essore le précipité formé.On obtient 0,5 g du produit attendu, F = 273-275-C.
EXEMPLE 26
Chlorure dc 6-(3,4-difluorophényl)-6- [2-[4-phényl- i -azoniabicyclo[2.2.2]
oct-1-yl]éthyl]-4-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzylamorpholin-3-one, dihydrate.
Chlorure dc 6-(3,4-difluorophényl)-6- [2-[4-phényl- i -azoniabicyclo[2.2.2]
oct-1-yl]éthyl]-4-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzylamorpholin-3-one, dihydrate.
A) 6-[2-(Benzoyloxy)éthyl ]-6-(3,4-difluorophényl)-4-[3,5-bis(trifluorométhyl) benzyl]morpholin-3-onc.
On laisse 1 heure sous agitation à TA un mélange de 1 g du composé obtenu à la
Préparation 1.10, 0,32 g de tert-butylate de potassium dans 20 ml de THF, puis on
ajoute 0,735 g de chlorure de 3,5-bis(trifluorométhyl)benzyle et chauffe à reflux
pendant 5 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à
l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le
solvant. On obtient le produit attendu que l'on utilise tel quel.
Préparation 1.10, 0,32 g de tert-butylate de potassium dans 20 ml de THF, puis on
ajoute 0,735 g de chlorure de 3,5-bis(trifluorométhyl)benzyle et chauffe à reflux
pendant 5 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à
l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le
solvant. On obtient le produit attendu que l'on utilise tel quel.
B) 6d3,4-Difluorophényl)-6-(2-hydroxyéthyl)-4-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]
morpholin-3-one.
morpholin-3-one.
On dissout le produit obtenu à l'étape précédente dans 15 ml de MeOH, ajoute 0,235 g d'hydroxyde de lithium monohydrate et laisse 30 minutes sous agitation à TA.
On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/1; v/v). On obtient 0,84 g du produit attendu.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6 b: 1,95ppm:t:2H
2,95 à 3,5 ppm : mt : 2H
3,95 ppm : système AB : 2H
4,25 ppm : système AB : 2H
4,5 ppm: t: 1H
4,7 ppm : système AB : 2H
7,0à8,2ppm :m : 6H
C) 6-(3,4-Difluorophényl)-6-[2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]-4-[3,5- bis(trifluorométhyl)benzyl ]morpholin-3-one.
2,95 à 3,5 ppm : mt : 2H
3,95 ppm : système AB : 2H
4,25 ppm : système AB : 2H
4,5 ppm: t: 1H
4,7 ppm : système AB : 2H
7,0à8,2ppm :m : 6H
C) 6-(3,4-Difluorophényl)-6-[2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]-4-[3,5- bis(trifluorométhyl)benzyl ]morpholin-3-one.
A une solution de 0,8 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,2 g de triéthylamine dans 15 ml dc DCM, on ajoute à TA 0,22 g de chlorure de méthanesulfonyle et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,9 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
D) Chlorure de 6-(3,4-difluorophényl)-6-[2-[4-phényl- i -azoniabicyclo[2.2.2j
oct-1-yl]cthyl]-4-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyllmorpholin-3-one, dihydrate.
oct-1-yl]cthyl]-4-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyllmorpholin-3-one, dihydrate.
On chauffe à 80-C pendant 4 heures un mélange de 0,9 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,38 g dc 4-phényl-1-azabieyclo[2.2.2]oetane dans 2 ml de DMF.
Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution d'HCl 2N, à l'eau, par une solution saturée de NaCI, à l'eau, sèche sur NarSO1 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,41 g du produit attendu.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6 # : 2,0 à 2,6 ppm: m: 8H
2,7à3,7ppm : m : 8H
3,9 ppm : système AB : 2H
4,1 à 5,1 ppm : m : 4H
7,0 à 8,2 ppm :m : 11H
EXEMPLE 27
Chlorhydrate de 2-[2-(4-acétamido-4-phénylpipérid-1 -yl)éthyl]-4-benzoyl- 2-(3,4-difluorophényl)morpholine, monohydrate.
2,7à3,7ppm : m : 8H
3,9 ppm : système AB : 2H
4,1 à 5,1 ppm : m : 4H
7,0 à 8,2 ppm :m : 11H
EXEMPLE 27
Chlorhydrate de 2-[2-(4-acétamido-4-phénylpipérid-1 -yl)éthyl]-4-benzoyl- 2-(3,4-difluorophényl)morpholine, monohydrate.
A) 4-Benzoyl-2-(3,4-difluorophényl)-2-(2-hydroxyéthyl)morpholine.
A une solution de 0,77 g du composé obtenu à la Préparation 1.11, 0,7 g de triéthylamine dans 30 ml de DCM, on ajoute goutte à goutte à TA une solution de 0,9 g de chlorure de benzoyle dans 20 ml de DCM et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau et évapore sous vide le solvant. On dissout le résidu dans du MeOH, ajoute 0,53 g d'hydroxyde de lithium monohydrate et laisse 30 minutes sous agitation à
TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/0,5; v/v). On obtient 0,5 g du produit attendu.
TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/0,5; v/v). On obtient 0,5 g du produit attendu.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6 b: 1,95ppm:mt:2H
2,8 à 4,9 ppm : m : 9H
6,8à7,8ppm m: 8H
B) 4-Benzoyl-2-(3,4-difluorophényl)-2- [2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]
morpholine.
2,8 à 4,9 ppm : m : 9H
6,8à7,8ppm m: 8H
B) 4-Benzoyl-2-(3,4-difluorophényl)-2- [2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]
morpholine.
A une solution de 0,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,17 g de triéthylamine dans 20 ml de DCM, on ajoute goutte à goutte à TA une solution de 0,19 g de chlorure de méthanesulfonyle dans 5 ml dc DCM et laisse 1 heure sous agitation à
TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0 > 56 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0 > 56 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
C) Chlorhydrate de 2-t2-(4-acétani ido-4-phénylpipérid- i -yl)éthyl]-4-benzoyl-
2-(3,4-difluorophényl)morpholinc, monohydrate.
2-(3,4-difluorophényl)morpholinc, monohydrate.
On chauffe à 80-C pendant 3 heures un mélange de 0,56 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1 g de p-toluènesulfonate de 4-acétamido-4-phénylpipéridine, 0,7 g de K2CO3 dans 2 ml de DMF. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur NarSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange
DCM/MeOH (100/3 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans un minimum de DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée de HCI gaz dans l'éther et concentre sous vide. On obtient 0,4 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange
EtOH/éther, F = 179-182*C.
DCM/MeOH (100/3 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans un minimum de DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée de HCI gaz dans l'éther et concentre sous vide. On obtient 0,4 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange
EtOH/éther, F = 179-182*C.
EXEMPLE 28
Chlorure de 5-(3,4-difluorophényl)-5- [2-[4-phényi- i -azoniabicyclo[2.2.2] oct-l -yljéthyl]-3-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]oxazol idin-2-one, 1,5 hydrate.
Chlorure de 5-(3,4-difluorophényl)-5- [2-[4-phényi- i -azoniabicyclo[2.2.2] oct-l -yljéthyl]-3-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]oxazol idin-2-one, 1,5 hydrate.
A) 53,4-Difluorophényl)-5-(2-hydrnxyéthyl)-3- [3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]
oxalidin-2-one.
oxalidin-2-one.
On laisse 1 heure sous agitation à TA un mélange de 1,5 g du composé obtenu à la
Préparation 1.12, 0,48 g de tert-butylate de potassium dans 15 ml de THF, ajoute 1,1 g de chlorure de 3,5-bis(trifluorométhyl)benzyle et chauffe à reflux pendant 5 heures.
Préparation 1.12, 0,48 g de tert-butylate de potassium dans 15 ml de THF, ajoute 1,1 g de chlorure de 3,5-bis(trifluorométhyl)benzyle et chauffe à reflux pendant 5 heures.
On concentre sous vide, reprend le résidu par une solution tampon pH = 2, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le produit obtenu dans 20 ml de MeOH, ajoute 0,2 g d'hydroxyde de lithium monohydrate et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/1 ; v/v). On obtient 1,3 g du produit attendu.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
6 2,2ppm:mt:2H
3,5 à 3,55 ppm : mt : 2H
3,75 ppm : système AB : 2H
4,4 à 4,6 ppm: : m : 3H
7,1 à8,2ppm m: 6H
B) 5-(3,4-Difluorophény1)-5- [2-(mSthancsulfonyloxy)éthyl]-3-[3,5-
bis(trifluorométhyl) bcnzyl ]oxazol idin-2-one.
6 2,2ppm:mt:2H
3,5 à 3,55 ppm : mt : 2H
3,75 ppm : système AB : 2H
4,4 à 4,6 ppm: : m : 3H
7,1 à8,2ppm m: 6H
B) 5-(3,4-Difluorophény1)-5- [2-(mSthancsulfonyloxy)éthyl]-3-[3,5-
bis(trifluorométhyl) bcnzyl ]oxazol idin-2-one.
A une solution de 1,3 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,3 g de triéthylamine dans 20 ml dc DCM, on ajoute à TA 0,34 g de chlorure de méthanesulfonyle et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur NarSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,1 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
C) Chlorure de 5-(3,4-difluorophényl)-5-[2-[4-phényl- 1 -azoniabicyclo[2.2.2]
oct-1-yl]cthyl]-3-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]oxazolidin-o-one, 1,5
hydrate.
oct-1-yl]cthyl]-3-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]oxazolidin-o-one, 1,5
hydrate.
On chauffe à 60- C pendant 5 heures un mélange de 0,46 g de 4-phényl-1azabicyclo[2.2.2]octane, 1,1 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 2 ml de
DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, par une solution d'HCI 2N, à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,6 g du produit attendu.
DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, par une solution d'HCI 2N, à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,6 g du produit attendu.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
b: 2,1 ppm : mt : 6H
2,7 ppm : t : 2H 2,85 à 4,0 ppm : m: 10H
4,6 "pm: système AB: 2H
7,1 à 8,2 ppm: m: 11H
EXEMPLE 29
Chlorhydrate de 4-[2-(4-acctamido-4-phcnylpipérid-1-yl)éthyl]-1-benzyl-4- (3,4-dichlorophényl)-3-méthylimidazolidin-2-one.
b: 2,1 ppm : mt : 6H
2,7 ppm : t : 2H 2,85 à 4,0 ppm : m: 10H
4,6 "pm: système AB: 2H
7,1 à 8,2 ppm: m: 11H
EXEMPLE 29
Chlorhydrate de 4-[2-(4-acctamido-4-phcnylpipérid-1-yl)éthyl]-1-benzyl-4- (3,4-dichlorophényl)-3-méthylimidazolidin-2-one.
A) 1 -Benzyl-4-(3,4-dichlorophényl)-3-méthyl-4- [2-(tétrahydropyran-2-
yloxy)éthyl] imidazolidin-2-one.
yloxy)éthyl] imidazolidin-2-one.
A une solution de 1,45 g du composé obtenu à la Préparation 1.13 dans 20 ml de
THF, on ajoute 0,5 g de tert-butylate de potassium et laisse 1 heure sous agitation à
TA. Puis on ajoute 0,48 ml de bromure de benzyle et laisse 30 minutes sous agitation à
TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgS04 et concentre sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'heptane puis par le mélange heptane/AcOEt (40/60 ; v/v). On obtient 1,5 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
THF, on ajoute 0,5 g de tert-butylate de potassium et laisse 1 heure sous agitation à
TA. Puis on ajoute 0,48 ml de bromure de benzyle et laisse 30 minutes sous agitation à
TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgS04 et concentre sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'heptane puis par le mélange heptane/AcOEt (40/60 ; v/v). On obtient 1,5 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
B) 1-Benzyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-4-(2-hydroxyéthyl)-3-méthylimid olidin-
2-one.
2-one.
A une solution de 1,5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml de
MeOH, on ajoute jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu au MeOH et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,05 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther iso, F = 118in.
MeOH, on ajoute jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu au MeOH et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,05 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther iso, F = 118in.
C) 1-Benzyl-4-(3,4-dichlorophényl)-4-[2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]-3-méthyl imidazolidin-2-one
On refroidit à O*C une solution de 0,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,34 ml de triethylamine dans 10 ml de DCM, ajoute 0,17 ml de chlorure de méthanesulfonyle et laisse 15 minutes sous agitation. On lave le mélange réactionnel à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient le produit attendu que l'on utilise tel quel.
On refroidit à O*C une solution de 0,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,34 ml de triethylamine dans 10 ml de DCM, ajoute 0,17 ml de chlorure de méthanesulfonyle et laisse 15 minutes sous agitation. On lave le mélange réactionnel à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient le produit attendu que l'on utilise tel quel.
D) Chlorhydrate de 4-[2-(4-acétamido-4-phénylpipérid- i -yl)èthyl]-1 -benzyl-4-
(3,4-dichlorophényl)-3-méthylimidazolidin-2-one.
(3,4-dichlorophényl)-3-méthylimidazolidin-2-one.
On chauffe à 80-C pendant 3 heures un mélange du composé obtenu à l'étape précédente, 0,8 g de p-toluènesulfonate de 4-acétamido-4-phénylpipéridine, 0,8 g de K2CO3 dans 5 ml de DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution 1N de NaOH, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (95/5 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans un minimum de
DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et concentre sous vide.On obtient 0,3 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther iso, F = 206 C.
DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et concentre sous vide.On obtient 0,3 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther iso, F = 206 C.
EXEMPLE 30
Chlorure de 4-(3,4-dichlorophcnyl)-4-[2-[4-phényl-1-azoniabicyclo[2.2.2] oct-i -yl]éthyl]-3-méthyl- 1 -l3,5-bis(trifluoromcthyl)benzyl]imidazolidin-2-one.
Chlorure de 4-(3,4-dichlorophcnyl)-4-[2-[4-phényl-1-azoniabicyclo[2.2.2] oct-i -yl]éthyl]-3-méthyl- 1 -l3,5-bis(trifluoromcthyl)benzyl]imidazolidin-2-one.
A) 4q3,4-Dichlorophcnyl)-3-mcthyl-4-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]-1- [3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]imidazolidin-2-one.
On laisse 1 heure sous agitation à TA un mélange de 1,45 g du composé obtenu à la Préparation 1.13, 0,5 g de tert-butylate de potassium dans 20 ml de THF puis on ajoute 1,04 g de chlorure de 3,5-bis(trifluorométhyl)benzyle et laisse 2 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur
MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'heptane puis par le mélange hcptanc/AcOEt (50/50 ; v/v). On obtient 2,1 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'heptane puis par le mélange hcptanc/AcOEt (50/50 ; v/v). On obtient 2,1 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
B) 4-(3,4-Dichlorophényl)-4-(2-hydroxyéthyl)-3-méthyl-1-[3,5-
bis(trifluorométhyl) benzyl]imidazolidin-2-one.
bis(trifluorométhyl) benzyl]imidazolidin-2-one.
A une solution de 2,1 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml de
MeOH, on ajoute 1 ml d'une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu au MeOH et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,7 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange éther iso/pentane, F = 96-C.
MeOH, on ajoute 1 ml d'une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu au MeOH et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,7 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange éther iso/pentane, F = 96-C.
C) 43,4-Dichlorophényl)-4-[2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]-3-méthyl-1 -[3,5- bis(trifluorométhyl)benzyl]imidazolidin-2-one.
On refroidit à O*C une solution de 0,56 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,3 ml de triéthylamine dans 10 ml de DCM, ajoute 0,15 ml de chlorure de méthanesulfonyle et laisse 15 minutes sous agitation. On lave le mélange réactionnel à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient le produit attendu que l'on utilise tel quel.
D) Chlorure de 4-(3,4-dichlorophcnyl)-4-l-[4-phényl-1-azoniabicyclo
[2.2.2]oct- 1 -yl]éthyl]-3-méthyl- 1 -[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]
imidazolidin-2-one.
[2.2.2]oct- 1 -yl]éthyl]-3-méthyl- 1 -[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]
imidazolidin-2-one.
On chauffe à 80 C pendant 3 heures un mélange du composé obtenu à l'étape précédente, 0,35 g de 4-phényl-l -azabicyclo[2.2.2]octane dans 1 ml de DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans un mélange de 50 ml d'eau, 50 ml de DCM et 3 ml d'HCl concentré et laisse 5 minutes sous agitation. On essore le précipité formé, le lave à l'eau, au DCM puis à l'éther et le sèche. On obtient 0,3 g du produit attendu, F = 290*C.
EXEMPLE 31
Chlorhydrate de 6- [3-(4-acétamido-4-phénylpipérid- i -yl)propyl]-4-benzyl- 6-(3,4-dichlorophényl)morphol in-3-one.
Chlorhydrate de 6- [3-(4-acétamido-4-phénylpipérid- i -yl)propyl]-4-benzyl- 6-(3,4-dichlorophényl)morphol in-3-one.
A) 4-Benzyl-6- [3-(benzoyloxy)propyl ]-6-(3,4-dichlorophényl)morpholin-3-one.
A une solution de 1,34 g du composé obtenu à la Préparation 1.14 dans 20 ml de
THF, on ajoute 0,369 g de tert-butylate de potassium et laisse 1 heure sous agitation à
TA. Puis on ajoute 0,564 g de bromure de benzoyle et chauffe à reflux le mélange réactionnel pendant 2 heures. On concentre sous vide, reprend le résidu par une solution tampon pH = 2, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur
MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obticnt le produit attendu que l'on utilise tel quel.
THF, on ajoute 0,369 g de tert-butylate de potassium et laisse 1 heure sous agitation à
TA. Puis on ajoute 0,564 g de bromure de benzoyle et chauffe à reflux le mélange réactionnel pendant 2 heures. On concentre sous vide, reprend le résidu par une solution tampon pH = 2, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur
MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obticnt le produit attendu que l'on utilise tel quel.
B) 4-Bcnzyl-6-(3,4-dichlorophcnyl)-6-(3-hydroxypropyl)morpholin-3-one.
A une solution du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml de MeOH on ajoute 0,277 g d'hydroxyde dc lithium monohydratc ct laisse 1 heure sous agitation à
TA. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,9 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
TA. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,9 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
b: 0,9à2,1 ppm m: 4H
3,3ppm:qd:2H
3,7 ppm : système AB : 2H
4,15 ppm : système AB: 2H
4,4ppm:t: 1H
4,5 ppm : système AB : 2H 7,1 à 7,8 ppm: m: 8H
C) 4-Benzyl-6-(3,4-dichlorophcnyl)-6-[3-(mcthanesulfonyloxy)
propyl]morpholin-3-one .
b: 0,9à2,1 ppm m: 4H
3,3ppm:qd:2H
3,7 ppm : système AB : 2H
4,15 ppm : système AB: 2H
4,4ppm:t: 1H
4,5 ppm : système AB : 2H 7,1 à 7,8 ppm: m: 8H
C) 4-Benzyl-6-(3,4-dichlorophcnyl)-6-[3-(mcthanesulfonyloxy)
propyl]morpholin-3-one .
A une solution de 0,9 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,288 g de triéthylamine dans 50 ml de DCM, on ajoute à TA 0,316 g de chlorure de méthanesulfonyle et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,08 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
D) Chlorhydrate de 6- [3-(4-acétamido-4-phénylpipérid-1-yl)propyl]-4-benzyl-
6-(3,4-dichlorophényl)morpholin-3-one.
6-(3,4-dichlorophényl)morpholin-3-one.
On chauffe à 80 C pendant 3 heures un mélange de 1,08 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1,4 g de p-toluènesulfonate de 4-acétamido-4-phénylpipéridine, 1,3 g de K2CO3 dans 5 ml de DMF. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur
MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/3 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans du
DCM, ajoute jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et évapore sous vide. On obticnt 0,6 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange EtOH/éther, F = 151-153-C.
MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/3 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans du
DCM, ajoute jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et évapore sous vide. On obticnt 0,6 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange EtOH/éther, F = 151-153-C.
EXEMPLE 32
Chlorhydrate de 4-(3,4-dichlorophényl)-3-méthyl-4- [2-(4-phénylpipérid-1- yl)éthyl]- 1 -[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]imidazolidin-2-one.
Chlorhydrate de 4-(3,4-dichlorophényl)-3-méthyl-4- [2-(4-phénylpipérid-1- yl)éthyl]- 1 -[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]imidazolidin-2-one.
On chauffe à 80-C pendant 5 heures un mélange de 0,55 g du composé obtenu à l'étape C dc l'EXEMPLE 30, 0,47 g dc 4-phénylpipéridine, 0,5 g de K2CO3 dans 4 ml de DMF. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans l'eau glacée, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution de NaOH 1N, à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (98/2 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans l'éther, ajoute jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et essore le précipité formé. On obticnt 0,25 g du produit attendu, F = 208*C.
Claims (10)
1. Un composé de formule:
dans laquelle: - A représente un radical bivalent choisi parmi:
A1) -O-CO- A2) -CHo-O-CO-
A3) -O-CH2-CO-
A4) -O-CH2-CH2-
A5) -N(R1 C -
A6) -N(R1)-CO-CO
A7) -N(R1)-CH2-CH2-
dans lesquels: - R1 représente un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle;
- Am représente :
i- soit un groupe Am1 de formule:
dans laquelle J1 représente:
i1-soit un groupe Ar2-N-CH-
R2
dans lequel: - Ar2 représente un pyridyle ; un phényle non substitué ou substitué une ou
plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy,
un (C1 -C4)alcoxy, un (C1 -C4)alkyle, un trifluorométhyle, lesdits substituants
étant identiques ou différents; - R2 représente un hydrogène ; un (C1-C7)alkyle; un benzyle ; un formyle ; un
(C1 -C7)alkylcarbonyle;
i2- soit un groupe Ar2-(CH2)n -C
R3
dans lequel: - Ar2 est tel que défini ci-dessus; - nest0ouî;
R3 représente un hydrogène ; un (C1-C7)alkyle ; un formyle ; un (C1-
C7)alkylcarbonyle ; un cyano ; un groupe -(CH2)q-OH ; un groupe (C1
C7)alkyl-O-(CH2)q-; un groupe HCOO-(CH2)q- ; un groupe (C1-C7)alkyl
COO-(CH2)q-; un groupe (C1-C7)alkyl-NHCOO-(CH2)q-; un groupe
-NR4Rs; un groupe -(CH2)q-NR6COR7 ; un groupe -(CH2)q-NR6COORg;
un groupe dCH2)q~NR6SO2Rg; un groupe -(CH2)q-NR6CONR1oR11 ; un
groupe -CH2-NR12R13 ; un groupe -CH2-CH2-NR12R13 ; un carboxy ; un
(C1-C7)alcoxycarbonyle ; un groupe -CONR10R11 ; un carboxyméthyle ; un
(C1-C7)alcoxycarbonylmcthyle ; un groupe -CH2-CONR10R11 ; un 2
aminothiazol-4-yle dans lequel l'amino est libre ou substitué par un ou deux (C1
C7)alkyles; - ou R3 constitue une double liaison entre l'atome de carbone auquel il est lié et
l'atome de carbone voisin du cycle pipéridine; - q est 0, 1 ou 2 ; - R4 et R5 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1
C7)alkyle ; R5 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkylméthyle, un benzyle
ou un phényle ; ou R4 et R5 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés
constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la
morpholine, la thiomorpholine ou la perhydroazépine ; - R6 représente un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle; - R7 représente un hydrogène, un (C1-C7)alkylc, un vinyle, un phényle, un
benzyle, un pyridyle ou un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un
ou plusieurs méthyles; - ou R6 et R7 ensemble représentent un groupe -(CH2)p-; - p est 3 ou 4; - R8 représente un (C1-C7)alkyle ou un phényle; - R9 représente un (C1-C7)alkyle; un amino libre ou substitué par un ou deux (C1
C7)alkyles ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un (C1-C7)alkyle, un
trifluorométhyle, un hydroxy, un (C1-C7)alcoxy, un carboxy, un (C1
C7)alcoxycarbonylc, un (C1-C7)alkylcarbonyloxy, un cyano, un nitro, un amino
libre ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkyles, lesdits substituants étant
identiques ou différents; - R10 et R11 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1
C7)alkyle ; R11 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkyle, un (C3
C7)cycloalkylméthyle, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un benzoyle ou un phényle
;;ou R10 et R11 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un
hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la
thiomorpholine ou la perhydroazépine; - R12 et R13 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1
C7)alkyle ; R13 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkylméthyle ou un
benzyle;
i3 - soit un groupe Rl4t
R3
dans lequel: - R3 est tel que défini ci-dessus; - R14 représente un (C1-C7)alkyle ; un (C3-C7)cycloalkyle ;R14 peut de plus
représenter soit un groupe -CONRlsRl6 lorsque R3 représente l'hydrogène, soit
un groupe -NR1sRl6 lorsque R3 représente un cyano, un carboxy, un (C1
C7)alcoxycarbonyle ou un groupe -CONR10R11.
- R15 et R16 représentent chacun indépendamment un (C1-C7)alkyle ; ou R15 et
R16 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle
choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la
thiomorpholine ou la perhydroazcpine;
ii- soit un groupe Am2 dc formule:
dans laquelle J2 représente: ii1 - soit un groupe Ar3-N < H-
R2
dans lequel: - Ar3 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1 -C4)alcoxy, un
(C1-C4)alkyle, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou
différents; - R2 est tel que défini ci-dessus pour J1;
112 soit un groupe Ar3-(CH2)n-CH-
dans lequel: - Ar3 est tel que défini ci-dessus; - n est 0 ou 1; - Q représente un (C1-C6)alkyle ou un benzyle; ledit substituant étant soit en
position axiale soit en position équatoriale; est un anion;
iii- soit un groupe Am3 de formule:
dans laquelle: - Ar2 est tel que défini ci-dessus; - n est 0 ou 1 - XG représente un anion;
iv- soit un groupe Am4 de formule:
dans laquelle: - Ars est tel que défini ci-dessus; - n est 0 ou 1; - X(3 représente un anion; - m est 2 ou 3; - Ar1 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un
(C1-C4)alkyle, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou
différents ; un thiényle ; un benzothiényle ; un naphtyle ; un indolyle non substitué
ou N-substitué par un (Cl-C.1)alkyle ou un benzyle; - T représente un groupe choisi parmi : -CH2-Z, -CH(C6Hs),
-C(C6H5)3 ; T peut de plus représenter le groupe -CO-B-Z lorsque A représente
un radical bivalent choisi parmi : -O-CHo-CHo- ou -N(R1)-CHo-CHo-; - B représente une liaison directe ou un méthylène; - Z représente :
- un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant
choisi parmi : un atome d'halogène ; un trifluorométhyle ; un cyano ; un hydroxy;
un nitro ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
halogène, un trifluorométhyle, un (C1-Cj)alkyle, un hydroxy, un (C1-C4)alkoxy,
lesdits substituants étant identiques ou différents ; un amino non substitué ou
substitué une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle ; un benzylamino ; un
carboxy ; un (C1-Cl0)alkyle ; un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par un méthyle ; un (C1-Cl0)alcoxy ; un (C3
C7)cycloalkyloxy non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle;
un mercapto ; un (C1-Cl0)alkylthio ; un (C1-C6)alkylcarbonyloxy ; un (C1
C6)alkylcarbonylamino ; un benzoylamino ; un (C1-C4)alcoxycarbonyle ; un
(C3-C7)cycloalkylcarbonyle ; un carbamoyle non substitué ou substitué une ou
deux fois par un (C1-C4)alkyle ; un uréido non substitué ou substitué une ou deux
fois en position 3 par un (C1 -C4)alkyle ou un (C3-C7)cycloalkyle ;; un
(pyrrolidin-i-yl)-carbonylamino, lesdits substituants étant identiques ou
différents;
- un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un
trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy;
- un pyndyle ; un thiényle ; un indolyle ; un quinolyle ; un benzothiényle ; un
imidazolyle;
ainsi que ses sels avec des acides minéraux ou organiques 2.Un composé optiquement pur selon la revendication 1 de formule:
dans laquelle:
- "*" signifie que l'atome de carbone ainsi marqué à la configuration absolue (+)
ou (-) déterminée;
- Am, m, Ar1, A et T sont tels que définis pour Ics composés de formule (I) dans
la revendication 1;
ainsi que ses sels avec des acides minéraux ou organiques.
3. Un composé selon la revendication 1 dc formule: Aa
Am@-CH2-CH2-C-CH2-N-CH2-Za (Ia) Ar1a
dans laquelle: - Aa représente un radical bivalent choisi parmi : -O-CO- ; -CH2-O-CO-;
-O-CH2-CO- ; -N(R1 CO- ou -N(R1)-CO-CO-;
dans lesquels: - R1 représente un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle; - Ama représente:
* soit un groupe Am2a de formule:
* soit un groupe AmS de formule::
- n est 0 ou 1; - Q est tel que défini pour un composé de formule (I) dans la revendication 1 et est
en position axiale; X(3 représente un anion pharmaceutiquement acceptable; - Ar2 et Ar3 sont tels que definis pour un composé de formule (I) dans la
revendication 1; - Ar1a représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un
(C1-C4)alkyle, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou
différents; - Za représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un (C1
Clo)alkyle, un (Cl-C10)alcoxy, un hydroxy, lesdits substituants étant identiques
ou différents.
4. Un composé selon la revendication 1 de formule: Ab
Amb-CH2-CH2-C-CH2-N-CO-CH2-Za (Ib) Ar1a
dans laquelle - Ab représente le radical bivalent -O-CHo-CHo- ou -N(R1)-CHo-CHo-;
dans lequel: - R1 représente un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle; - Amb représente:
* soit un groupe Amura de formule:
* soit un groupe Am3 de formule:
* soit un groupe Am1a de formule::
- n est 0 ou 1; - Q est tel que défini pour un composé de formule (I) dans la revendication 1 et est
en position axiale; X(5 représente un anion pharmaccutiquement acceptable; - Ar2, Ar3 et R3 sont tels que definis pour un composé de formule (I) dans la
revendication 1; - Ar1a représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un
(C1-C4)alkyle, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou
différents; - Za représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un (C1
C10)alkyle, un (C1-Cl0)alcoxy, un hydroxy, lesdits substituants étant identiques
ou différents;
et ses sels avec des acides minéraux ou organiques.
5. Un composé selon la revendication 1 de formule: Ac
Amc-CH2-CH2-C-CH2-N-CH2-Za (Ic) Ar1a
dans laquelle - Ac représente un radical bivalent choisi parmi : -O-CH2-CO- ; -CH2-O-CO ou -O-CO- ; - Amc représente un groupe Ambla dc formule:
- n est 0 ou 1; - Ar2 et R3 sont tels que définis pour un composé de formule (I) dans la
revendication 1; - Arla représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un
(C1-C4)alkyle, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou
différents; - Za représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un (C1
Clo)alkyle, un (Cl-C10)alcoxy, un hydroxy, lesdits substituants étant identiques
ou différents;
et ses sels avec des acides minéraux ou organiques.
6. Un composé selon la revendication 1 de formule:
dans laquelle: - Ab représente le radical bivalent -O-CH2-CH2- ou -N(R1)-CH2-CH2-; - R1 représente un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle; - Amc représente un groupe Ambla de formule: Ar2 (CH2)0 N
R3 - n est 0 ou 1 ; - Ars et R3 sont tels que définis pour un composé de formule (I) dans la revendication i; - Arisa représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un
(C1-Cj)alkyle, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou
différents; - Za représente un phényle non substitue ou substitué une ou plusieurs fois par un
substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un (C1
Clo)alkyle, un (Cl-C10)alcoxy, un hydroxy, lesdits substituants étant identiques
ou différents;
et ses sels avec des acides minéraux ou organiques.
7. Un procédé pour la préparation des composés de formule (I) selon la revendication
1 et de leurs sels, caractérisé en ce que:
i) on traite un composé de formule:
dans laquelle m, Arl et A sont tels que définis pour un composé de formule (I) dans la revendication 1 et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur, - soit avec un dérivé fonctionnel d'un acide de formule:
HOCO-B-Z (III) dans laquelle B et Z sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CO-B-Z, - soit avec un dérivé halogéné de formule:
Hal-CH2-Z (IV) dans laquelle Z est tel que défini pour (I) dans la revendication 1, et Hal représente un halogène, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CH2-Z, - soit avec un dérivé halogéné de formule::
Hal-CH(C6Hs)2 (V) lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est un groupe -CH(C6Hs , - soit avec un dérivé halogéné de formule:
Hal-C-(C6H5)3 (VI) lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est un groupe -C(C6H5)3, pour obtenir un composé de formule:
dans laquelle E, m, Ar1, A et T sont tels que définis ci-dessus;
2) on élimine éventuellement le groupe O-protecteur par action d'un acide ou
d'une base, pour obtenir l'alcool dc formule:
dans laquelle m, Ar1, A et T sont tels que définis ci-dessus;
3) on traite l'alcool (VIII) avec un composé de formule:
Y-SOr-Cl (IX)
dans laquelle Y représente un groupe méthyle, phényle, tolyle, trifluorométhyle,
pour obtenir un composé de formule::
dans laquelle Y, m, Ar1, A et T sont tels que définis ci-dessus; 4) on fait réagir le composé (X): - soit avec une amine secondaire cyclique de formule:
dans laquelle J'1 représente:
* soit un groupe Ar2-N-CH- R'2 dans lequel Ar2 est tel que défini pour (I) dans la revendication 1 et R'2 représente soit R2 tel que défini pour (I) dans la revendication 1 soit un précurseur de R2;;
* soit un groupe Ar2-(CH2)n-C R'3 dans lequel Ar2 et n sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1 et R'3 représente soit R3 tel que défini pour (I) dans la revendication 1, soit un précurseur de R3, étant entendu que lorsque R'3 représente un hydroxyle ou un amino, ces groupes peuvent être protégés;
* soit un groupe R14-C # R'3 dans lequel R14 est tel que défini pour (I) dans la revendication 1 et R'3 est tel que défini ci-dessus; - soit avec une amine tertiaire dc formule
dans laquelle lo et Q sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1; - soit avec une amine tertiaire cyclique de formule::
dans laquelle Ars et n sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1; - soit avec un composé de formule:
dans laquelle Ar2 et n sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1; et 5) - soit, lorsqu'on utilise une amine secondaire cyclique de formule (XI), et après déprotection éventuelle du groupe hydroxy ou du groupe amino représenté par R'3 ou transformation éventuelle de R'2 en R2 ou de R'3 en R3, on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu en un de ses sels;; - soit, lorsqu'on utilise une amine tertiaire de formule (XII) ou une amine tertiaire cyclique de formule (XIII) ou un composé de formule (XIV), on isole le produit ainsi obtenu sous forme d'un sulfonate et éventuellement d'un sel d'acide sulfonique ou bien, éventuellement on échange l'anion et éventuellement le sel d'acide ainsi obtenu avec un autre anion et éventuellement un autre sel d'acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptables.
8. Un composé de formule:
dans laquelle m, A et Ar1 sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1 et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur.
Un composé de formule:
dans laquelle m, A, Arl et T sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1 et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur. 10. Un composé de formule:
dans laquelle m, A, Ar1 et T sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1
et Y représente un groupe méthyle, phényle, tolyle ou trifluorométhyle.
11. Un composé de formule:
dans laquelle: - m et Ar1 sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1; - E représente un hydrogène ou un groupe O-protecteur; - L représente un groupe cyano ou un groupe aminométhyle; 12. Un compost de formule:
dans laquelle: - m et Ar1 sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1 - E représente un hydrogène ou un groupe O-protecteur; - G représente un hydrogène ou un groupe O-protecteur; - L représente un groupe cyano ou un groupe aminométhyle.
13. Un composé de formule:
dans laquelle: - m, Ar1 et R1 sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1; - E représente un hydrogène ou un groupe O-protecteur; - M représente un hydrogène ou un groupe N-protecteur; - L représente un groupe cyano ou un groupe aminomcthyle.
14. Composition pharmaceutique contenant à titre de principe actif, un composé selon
l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou un de ses sels pharmaceutiquement
acceptables.
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