FR2698357A1 - Prodn. of aniline derivs. from benzene derivs. contg. leaving gp. - Google Patents
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Abstract
Description
VOIE DE SYNTHESE VERS DES ANILINES DESACTIVEES
La présente invention a pour objet la synthèse d'anilines désactivées. Elle
concerne plus particulièrement un procédé comportant une étape de
dialcoylamination au moyen d'un amide.SYNTHESIS PATH TO DISABLED ANILINES
The present invention relates to the synthesis of deactivated anilines. She
more particularly a method comprising a step of
dialcoylamination by means of an amide.
La synthèse des anilines se fait en général au moyen des dérivés nitrés que l'on
hydrogéne. Toutefois, cette technique est soumise à de nombreuses contraintes
et n'est pas toujours facile à appliquer lorsque des produits sont sensibles à
l'hydrogénolyse ou lorsque elle donne lieu à de nombreuses réactions parasites.Anilines are generally synthesized using nitrates which are
hydrogen. However, this technique is subject to many constraints
and is not always easy to apply when products are sensitive to
hydrogenolysis or when it gives rise to numerous parasitic reactions.
En outre, le positionnement de la fonction nitrée n'est pas toujours aisé et
certaines synthèses nécessitent de nombreuses étapes.In addition, the positioning of the nitrate function is not always easy and
some syntheses require many steps.
La présente invention vise à apporter une nouvelle voie de synthèse
utilisable pour faire des anilines substituées en para par un groupe
électroattracteur (GEA).The present invention aims to provide a new way of synthesis
usable to make para-substituted anilines by a group
Electroattractor (GEA).
Ce but, ainsi que d'autres qui apparaîtront par la suite sont atteints au moyen d'un procédé comportant une étape consistant à faire réagir un composé de formule (I)
This and other objects which will become apparent are achieved by a process comprising a step of reacting a compound of formula (I)
avec:
-R1 choisi parmi les groupes dont les anions constituent d'excellents
groupes partants, avantageusement parmi les atomes de brome ou de
chlore, de préférence ce dernier; sont considérés comme bon groupes
partant, ceux dont l'acide associé à l'an ion présentent une valeur de
pKa au plus égale à 1, avantageusement à 0, de préférence à -1 -R2 choisi parmi l'hydrogène, les chaînes hydrocarbonées, les halogènes,
les groupes électro-attracteurs (GEA) par effet inducteur mais non
mésomère;
-R3 est indifférent mais il est avantageux que il soit choisi parmi
l'hydrogène, les groupes au moins aussi attracteurs par effet inductif
que les groupes alcoyles;
- R4 est choisi parmi l'hydrogène, les chaînes hydrocarbonées les
halogènes les groupes électro-attracteurs par effet inducteur mais non
mésomère;
-R5 est indifférent mais il est avantageux que il soit choisi parmi
l'hydrogène, les groupes au moins aussi attracteurs par effet inductif
que les groupes alcoyles;;
-R6 choisi parmi les chaînes hydrocarbonées les halogènes les groupes
électroattracteurs par effet inducteur mais non mésomère;
avec la condition que au moins un des groupes R1 R6 et de
préférence R4 est électro attracteur par effet inductif;
sur un dialcoylamide en présence d'une base et à une température comprise entre 150 et 300 C de préférence entre 180 C et 250 C (dans la présente description, sauf mention contraire, les zéros de position ne sont pas significatifs).with:
-R1 selected from groups whose anions are excellent
leaving groups, advantageously among the bromine or
chlorine, preferably the latter; are considered good groups
hence, those whose acid associated with the ion have a value of
pKa at most equal to 1, advantageously to 0, preferably to -1 -R2 chosen from hydrogen, hydrocarbon chains, halogens,
electro-attracting groups (GEA) by inductive effect but not
mesomeric;
-R3 is indifferent but it is advantageous that it be chosen from
hydrogen, groups at least as attractors by inductive effect
that the alkyl groups;
R4 is chosen from hydrogen, the hydrocarbon chains the
halogen electro-attracting groups by inductive effect but no
mesomeric;
-R5 is indifferent but it is advantageous that it be chosen from
hydrogen, groups at least as attractors by inductive effect
that the alkyl groups;
-R6 selected from hydrocarbon chains halogen groups
electroattractors by inductive but not mesomeric effect;
with the proviso that at least one of R1 R6 and
preferably R4 is electro attractor by inductive effect;
on a dialkylamide in the presence of a base and at a temperature of between 150 and 300 ° C., preferably between 180 ° C. and 250 ° C. (in the present description, unless otherwise stated, the position zeros are not significant).
Avantageusement, le groupe électro-attracteur (GEA) est choisi parmi les groupes alcoxycarbonyle (?), halogène léger (Fluor, chlore, brome), le plus souvent chlore et de préférence perfluoroalcoyle, en général trifluorométhyle;
Les radicaux R3 et R5 sont avantageusement peu encombrants et de préférence des hydrogènes, des pseudo-halogènes ou des halogènes, avantageusement fluor ou chlore.Advantageously, the electron-withdrawing group (GEA) is selected from alkoxycarbonyl (?), Light halogen (fluorine, chlorine, bromine), most often chlorine and preferably perfluoroalkyl, in general trifluoromethyl;
The radicals R3 and R5 are advantageously of little space and preferably hydrogen, pseudo-halogen or halogen, advantageously fluorine or chlorine.
Le solvant peut être tout solvant non-décomposable dans les conditions de l'expérience et inerte vis à vis des réactifs, avantageusement polaire (c'est-à-dire dont la constante diélectrique e est au moins égal à 30). The solvent may be any non-decomposable solvent under the conditions of the experiment and inert with respect to the reagents, advantageously polar (that is to say whose dielectric constant e is at least equal to 30).
Lorsqu'il est protique, et a fortiori lorsqu'il ne l'est pas, il présente un pKa avantageusement au moins égal à celui de l'eau, à savoir 14. il va de soi que par solvant on entend tout mélange ou tout produit pur, susceptible d'être utilisé comme solvant. When it is protic, and a fortiori when it is not, it has a pKa advantageously at least equal to that of water, namely 14. it goes without saying that by solvent we mean any mixture or any pure product, which can be used as a solvent.
Toutefois, on préfère travailler en utilisant comme seul solvant soit un excès de réactifs, soit un excès de substrat. However, it is preferred to work using as sole solvent either an excess of reagents or an excess of substrate.
Parmi les bases utilisables, on préfère les bases anioniques y compris les carbonates. Les bases utilisées sont avantageusement les oxydes de métaux alcalins, des amidures alcalins, des hydroxydes et des alcoolates alcalins. Among the bases that can be used, anionic bases, including carbonates, are preferred. The bases used are advantageously the alkali metal oxides, alkali metal amides, hydroxides and alkaline alkoxides.
II est à noter que le système tolère comme solvant les dérivés hydroxylés et notamment l'eau, surtout si l'on utilise du cuivre comme catalyseur. It should be noted that the system tolerates as a solvent the hydroxylated derivatives and especially water, especially if copper is used as a catalyst.
Alors, avantageusement, la réaction est menée en présence de cuivre. ce dernier est de préférence introduit sous forme de sel cuivreux et en quantité comprise entre 0,1% et 10% en mole par rapport au substrat
Les quantités de réactifs et catalyseurs mises en jeu sont les suivantes en prenant comme référence la quantité de substrat égal à 1:
Base : de 0,5 à 5 équivalents-grammes, de préférence entre 2 et 4
Amide : de 1 à 100 équivalents-grammes, de préférence de 5 à 25.Then, advantageously, the reaction is conducted in the presence of copper. the latter is preferably introduced in the form of a cuprous salt and in an amount of between 0.1% and 10% by mole relative to the substrate
The amounts of reactants and catalysts involved are the following, taking as reference the amount of substrate equal to 1:
Base: from 0.5 to 5 gram equivalents, preferably from 2 to 4
Amide: from 1 to 100 equivalents-grams, preferably from 5 to 25.
Les amides sont de préférence les dialcoylamides des acides carboxyliques légers (au plus 10 atomes de carbone). The amides are preferably the dialkylamides of the light carboxylic acids (at most 10 carbon atoms).
II est possible d'utiliser des diamides tel que les tétraméthylurées, on peut également utiliser la tetraméthylguanidine; les meilleurs résultats sont obtenus lorsque les dialcoylamides sont des dialcoylformamides, les radicaux alcoyles greffés sur l'azote des amides étant avantageusement légers, de manières que le nombre d'atome de carbone n'excède 6, avantageusement 4, de préférence 3. It is possible to use diamides such as tetramethylureas, it is also possible to use tetramethylguanidine; the best results are obtained when the dialkylamides are dialkylformamides, the alkyl radicals grafted on the nitrogen of the amides being advantageously light, so that the number of carbon atoms does not exceed 6, advantageously 4, preferably 3.
Les dérivés méthylés sont les dérivés préférés.The methylated derivatives are the preferred derivatives.
La réaction a lieu en autoclave à la pression naturelle des réactifs dans les conditions expérimentales. Quoique cela ne soit pas indispensable, il est préférable de travailler sous atmosphère inerte, par exemple sous azote ou sous argon. The reaction takes place in an autoclave at the natural pressure of the reagents under the experimental conditions. Although this is not essential, it is preferable to work under an inert atmosphere, for example under nitrogen or under argon.
L'invention présente un intérêt particulier pour obtenir des dérivés trifluorométhylés. En effet, contre toute attente, les groupes perfluoroalcoyles, et notamment le groupe trifluorométhyle, sont stables dans les conditions opératoires de la présente invention. The invention is of particular interest for obtaining trifluoromethyl derivatives. Indeed, against all expectations, the perfluoroalkyl groups, and in particular the trifluoromethyl group, are stable under the operating conditions of the present invention.
Selon la présente invention, il a été ainsi possible de réaliser la synthèse de paratrifluorométhyl-N,N diméthylanilines en une seule étape à partir des dérivés halogénés, et notamment chlorés, correspondants. Les résultats sont meilleurs lorsque l'on part d'un dérivé dihalogéné ou trihalogéné, de préférence dichloré ou trichloré, en position méta et para d'une fonction électroattractrice perfluoroalcoyle, en général trifluorométhyle. According to the present invention, it has thus been possible to carry out the synthesis of para-trifluoromethyl-N, N-dimethylanilines in a single step from the corresponding halogenated and especially chlorinated derivatives. The results are better when starting from a dihalogenated or trihalogenated derivative, preferably dichlorinated or trichlorinated, in the meta and para position of a perfluoroalkyl electroattractant function, generally trifluoromethyl.
En d'autres termes la synthèse représente un intérêt particulier lorsque dans la formule (I) R1 est chlore ou brome de préférence chlore; R2 est fluor, chlore ou brome de préférence chlore; R3 est hydrogène, fluor, chlore ou brome de préférence chlore; R4 est perfluoroalcoyle, en général trifluorométhyle. In other words, the synthesis is of particular interest when in the formula (I) R 1 is chlorine or bromine, preferably chlorine; R2 is fluorine, chlorine or bromine, preferably chlorine; R3 is hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, preferably chlorine; R4 is perfluoroalkyl, generally trifluoromethyl.
Toutefois les composés obtenus par cette étape de la présente invention ne sont pas tous utilisables directement; on peut même dire que l'aniline primaire, voire même secondaire, est plus intéressante que l'aniline tertiaire correspondante. However, the compounds obtained by this step of the present invention are not all usable directly; we can even say that the primary aniline, or even secondary, is more interesting than the corresponding tertiary aniline.
Or la technique usuelle pour déméthyler les anilines consiste à utiliser l'acide bromhydrique (HBr) aqueux qui risque de détruire les fonctions que l'on désire présentes sur l'aniline en particulier la fonction perfluroalcoyle, en général trifluorom éthyle. However, the usual technique for demethylating the anilines consists in using aqueous hydrobromic acid (HBr) which risks destroying the functions that are desired on aniline, in particular the perfluoroalkyl function, in general trifluoromethyl.
C'est pourquoi un des buts de la présent invention est de fournir un procédé de déalcoylation des anilines notamment celles qui sont désactivées. This is why one of the aims of the present invention is to provide a process for the dealkylation of anilines, especially those which are deactivated.
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé du type précédent qui n'abîme pas les fonction fragiles telle que la fonction perflu roalcoyle, en général trifluorométhyle
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé du type précédent qui ne touche pas les substituants ni les positions en méta de l'aniline.Another object of the present invention is to provide a process of the above type which does not damage fragile functions such as perflu roalkyl function, generally trifluoromethyl
Another object of the present invention is to provide a process of the above type which does not affect the substituents or the meta positions of aniline.
Ces buts, ainsi que d'autres qui apparaîtront par la suite sont atteints par un procédé pour N déalcoyler une aniline dialcoylée de formule suivante (Il):
où R1 représente un radical dialcoylamino- et
-R2 choisi parmi l'hydrogène, les chaînes hydrocarbonées les halogènes
les groupes électro-attracteurs (GEA) par effet inducteur mais non
mésomère; -R3 est indifférent mais il est avantageux que il soit choisi parmi
l'hydrogène, les groupes au moins aussi attracteurs par effet inductif
que les groupes alcoyles; - R4 est choisi parmi l'hydrogène, les chaînes hydrocarbonées les
halogènes les groupes électro-attracteurs par effet inducteur mais non
w
mésomère; ; -R5 est indifférent mais il est avantageux que il soit choisi parmi
l'hydrogène, les groupes au moins aussi attracteurs par effet inductif
que les groupes alcoyles;
-R6 choisi parmi les chaînes hydrocarbonées les halogènes les groupes
électroattracteurs par effet inducteur mais non mésomère;
et il comporte l'étape suivante:
b) halogénation en elle même connue au moyen d'un agent d'halogénation
de type radicalaire,
Cette halogénation est menée dans des conditions réputées radicalaires, avec, de préférence, une initiation (utilisation de radiation électromagnétique de longueur d'onde convenable, de peroxydes ou équivalents).These and other objects which will become apparent are attained by a method for N-releasing a dialkylated aniline of the following formula (II):
where R1 represents a dialkylamino radical and
-R2 chosen from hydrogen, hydrocarbon chains and halogens
electro-attracting groups (GEA) by inductive effect but not
mesomeric; -R3 is indifferent but it is advantageous that it be chosen from
hydrogen, groups at least as attractors by inductive effect
that the alkyl groups; R4 is chosen from hydrogen, the hydrocarbon chains the
halogen electro-attracting groups by inductive effect but no
w
mesomeric; ; -R5 is indifferent but it is advantageous that it be chosen from
hydrogen, groups at least as attractors by inductive effect
that the alkyl groups;
-R6 selected from hydrocarbon chains halogen groups
electroattractors by inductive but not mesomeric effect;
and it has the following step:
b) halogenation in itself known by means of a halogenating agent
radical type,
This halogenation is conducted under conditions known to be radical, with, preferably, initiation (use of electromagnetic radiation of suitable wavelength, peroxides or the like).
Dans un premier temps, s'il en reste de libre, les positions en ortho et para sont halogénées par l'agent d'halogénation. In a first step, if it remains free, the ortho and para positions are halogenated by the halogenating agent.
Dans un deuxième temps les groupes alcoyles sont monohalogénés en position ÇL pour donner des composés qu'il a été possible d'isoler et qui sont de structure: Ar-N(-CH2 xZx-R1 )(-CH2-yZy-R2 ) (rrll)
avec Z représentant l'Halogène apporté par l'agent Halogénant;
R1, étant un radical alcoyle d'au plus 4 carbone, de préférence un
hydrogène
et
R2, étant un radical alcoyle d'au plus 4 carbone, de préférence un
hydrogène.In a second step, the alkyl groups are monohalogenated in the ÇL position to give compounds which it has been possible to isolate and which have the structure: ## STR5 ## (-CH 2 -Z 2 -Z) RRLL)
with Z representing halogen provided by the halogenating agent;
R 1 being an alkyl radical of at most 4 carbon, preferably a
hydrogen
and
R2 being an alkyl radical of at most 4 carbon, preferably a
hydrogen.
R-ll et R2, pouvant être relié pour ne faire qu'un seul radical formant cycle
avec l'azote.R-ll and R2, which can be connected to form a single ring radical
with nitrogen.
On reviendra sur ce type de composé au cours de la description
Cette déalcoylation est particulièrement surprenante quant à sa sélectivité puisque les positions méta ne sont pas touchées et que les carbones des chaînes alcoyles, situés en o: de la fonction aniline ne sont pas touchés sensiblement plus d'une fois ce qui permet un économie de réactifs coûteux et
réduit les quantités d'effluents.We will come back to this type of compound during the description
This déalkylation is particularly surprising as to its selectivity since the meta positions are not affected and the carbons of the alkyl chains, located in o: of the aniline function are not affected substantially more than once, which allows a saving of reagents expensive and
reduces the quantities of effluents.
Au cours de l'étude qui a mené à la présente invention il a été montré que cette halogénation ne porte que sur les carbones des chaînes alcoyles liés
directement à la fonction aniline et sur les positions en ortho et en para de la fonction aniline si elles sont libres
En général, cette étape d'halogénation a lieu à une température comprise
entre 0 et 100"C de préférence aux alentours entre 0 C et 50 C dans des
solvants chlorés ou simplement polaires, lorsque l'on utilise des solvants dont le point d'ébullition est inférieur à 100 C, il est pratique de travailler au reflux, le cas échéant sous pression réduite pour amener la température de reflux dans la zone préférée.In the course of the study which led to the present invention it has been shown that this halogenation only relates to the carbons of the linked alkyl chains.
directly to the aniline function and to the ortho and para positions of the aniline function if they are free
In general, this halogenation step takes place at a temperature of
between 0 and 100 ° C, preferably around 0 ° C to 50 ° C in
chlorinated solvents or simply polar solvents, when using solvents whose boiling point is less than 100 C, it is convenient to work at reflux, if necessary under reduced pressure to bring the reflux temperature to the preferred zone.
En général le procédé comporte l'étape suivante:
c) hydrolyse du produit de l'étape b) d'halogénation.L'hydrolyse est connue en elle-même et est menée de préférence en présence d'absorbeur des acides dégagés.In general, the method comprises the following step:
c) hydrolysis of the product of step b) of halogenation. The hydrolysis is known per se and is preferably carried out in the presence of an absorber of the released acids.
L'halogénation peut introduire dans la molécule divers halogènes choisis parmi le chlore le brome ou l'iode. En général pour des raisons économique on préfère le chlore. Toutefois lorsque l'on désire apporter un halogène spécifique sur le noyau il convient d'utiliser un agent d'halogénation apportant cet halogène
II en va de même lorsque l'on désire éviter une perhalogénation des positions libres ortho et para par rapport à l'aniline: dans ce cas l'on halogène par un agent introduisant un halogène de rang supérieur à ceux existant dans le noyaux, puis on deshydrogénohalogène par de moyen connus en eux même pour être sélectif.Halogenation can introduce into the molecule various halogens selected from chlorine, bromine or iodine. In general, for economic reasons, chlorine is preferred. However, when it is desired to provide a specific halogen on the nucleus, it is advisable to use a halogenating agent that provides this halogen.
The same applies when it is desired to avoid a perhalogenation of the free positions ortho and para relative to aniline: in this case it is halogenated by an agent introducing a halogen of higher rank than those existing in the nuclei, then are dehydrogenohalogenated by means known in themselves to be selective.
On choisit comme solvant de cette halogénation des solvants inertes dans les conditions de l'expérience dont on peut citer comme paradigmes, des composés tels que le tétrachlorure de carbone, le chlorobenzène, le dichlorobenzène et l'acéton itrile
Le plus souvent, I'agent d'halogénation est l'halogène moleculaire ou atomique.The solvent used for this halogenation is inert solvents under the conditions of the experiment, which may be mentioned as paradigms, compounds such as carbon tetrachloride, chlorobenzene, dichlorobenzene and acetonitrile.
Most often, the halogenating agent is molecular or atomic halogen.
Outre les halogènes eux mêmes, on peut citer comme agent d'halogénation, le chlorure de thionyle SO2CL2, le pentachlorure de phosphore PCL5,le mélange PCL3CL2. les hypochlorites d'alcoyles et les composés de type X20 (avec X représentant un halogène; sauf fluor et iode). In addition to the halogens themselves, mention may be made, as a halogenating agent, of the thionyl chloride SO2CL2, the phosphorus pentachloride PCL5 and the mixture PCL3CL2. alkyl hypochlorites and X20 compounds (with X being halogen, except fluorine and iodine).
Dans le cas du brome, il convient de citer les composés correspondants aux chlorés ci-dessus, lorsqu'il sont stables et pas trop toxiques, plus les composés du type N Bromo Succinimide (N BS). In the case of bromine, mention should be made of the compounds corresponding to the above chlorinated compounds, when they are stable and not too toxic, plus the N type Bromo Succinimide (N BS) compounds.
Dans le cas de l'iode le meilleur agent iodant reste l'iode moléculaire. In the case of iodine, the best iodizing agent remains molecular iodine.
Ainsi les dérivés obtenus à partir de dichloro 1,2 trifluorométhyl 4 benzène ou de paratrifluorométhylchlorobenzène peuvent être transformés en trifluorométhyl 4 chloro 2 halogéno 6 aniline, par une halogénation en elle même connues, suivie d'une hydrolyse. Thus, the derivatives obtained from 1,2-dichloro-trifluoromethylbenzene or para-trifluoromethylchlorobenzene can be converted into trifluoromethyl-4-chloro-2-halogenoaniline, by halogenation in itself known, followed by hydrolysis.
De manière inattendue les produits intermédiaires de formule
Ar-N(-cH2-xclx-R1 ')(-CH2yCly-R2') (III)
où x et y ont indépendamment la valeur zéro ou un, x+y étant supérieur à
zéro.Unexpectedly the intermediates of formula
Ar-N (-CH2-xclx-R1 ') (- CH2yCly-R2') (III)
where x and y are independently zero or one, where x + y is greater than
zero.
où Ar représente le radical issu de la formule (I) par suppression du radical
R1 en laissant une valence libre et chloration des positions ortho et méta
éventuellement laissées libres; sont suffisamment stables pour pouvoir être isolés. et constituer des précurseurs de nombreux dérivés chimiques
En outre leur isolement du milieu réactionnel permet d'obtenir une meilleure pureté de l'aniline totalement ou partiellement déalcoylée.where Ar represents the radical resulting from the formula (I) by suppression of the radical
R1 leaving a free valence and chlorination of ortho and meta positions
possibly left free; are stable enough to be isolated. and constitute precursors of many chemical derivatives
In addition, their isolation from the reaction medium makes it possible to obtain a better purity of the aniline totally or partially déalkylated.
Au cours de l'étude qui a mené à la présente invention il a également été montré qu'il était possible de déalcoyler sélectivement les mono- et les dialcoylanilines selon la présente invention sans toucher le radical aromatique initial. In the course of the study which led to the present invention it has also been shown that it is possible to selectively dealkylate mono- and dialkylanilines according to the present invention without affecting the initial aromatic radical.
Cette technique consiste à mettre en oeuvre un procédé qui comporte l'étape suivante;
b') faire réagir la dite aniline avec de l'ammoniac ou une amine, avantageusement au plus secondaire, sous forme libre ou d'un de ses sels, en présence d'une quantité qui peut être catalytique de sel(s) de pyridine, avantageusement de halohydrate(s) de pyridine.This technique consists in implementing a method which comprises the following step;
b ') reacting said aniline with ammonia or an amine, preferably at least secondary, in free form or a salt thereof, in the presence of a catalytically effective amount of pyridine salt (s) , advantageously of hydrohalide (s) pyridine.
Cette surprenante réaction présente l'avantage pour les dialcoylanilines de pouvoir être rendue sélective et d'être possible même quand les alcoylanilines sont secondaires. This surprising reaction has the advantage for the dialkylanilines to be made selective and to be possible even when the alkoylanilines are secondary.
Bien entendu par amine, il convient aussi de comprendre le mélange d'amines telles que définies ci-dessus. I'amine peut être une pyridine. Of course by amine, it is also necessary to understand the mixture of amines as defined above. The amine may be a pyridine.
Pyridine doit ici être entendue "lato sensu", c'est à dire comme toute molécule présentant un noyau pyridine dont l'atome d'azote ne possède pas de substituant. Ainsi par pyridine, il convient de comprendre non seulement la pyridine proprement dite, mais encore les composés chimiques provenant de la substitution de la pyridine y compris les pyridines accolées à d'autre(s) noyau(x) tel(s) que par exemple la quinoléine. il est préférable que les substituts de la pyridine proprement dite présente un point d'ébullition au plus égal à environ 200 C. Bien entendu par pyridine, il convient aussi de comprendre le mélange de pyridines telles que définies ci-dessus
Lorsque l'on désire déméthyler des diméthylanilines il est également possible de faire une mono ou une di- déalcoylation. il y a mono déalcoylation lorsque l'acide correspondant au sel de pyridine et/ou au sel de l'amine est un acide relativement faible c'est à dire dont le pKa est au plus égal à environ 1, de préférence 3.Pyridine must be understood here as "lato sensu", ie as any molecule having a pyridine ring whose nitrogen atom does not have a substituent. Thus, by pyridine, it is necessary to understand not only the pyridine itself, but also the chemical compounds derived from the substitution of pyridine including pyridines contigated with other nucleus (s) such as for example quinoline. it is preferable that the substitutes for pyridine itself have a boiling point at most equal to about 200 ° C. By pyridine, it is also appropriate to understand the pyridine mixture as defined above.
When it is desired to demethylate dimethylanilines it is also possible to carry out mono or di-alkylation. there is mono déalkylation when the acid corresponding to the salt of pyridine and / or the salt of the amine is a relatively weak acid that is to say whose pKa is at most equal to about 1, preferably 3.
En général on utilise le chlorhydrate de pyridine, seul ou en présence de chlorhydrate d'amine
Avantageusement, I'amine présente un pKa supérieur à celui de la pyridine dé préférence d'au moins deux unités et plus préférentiellement de deux unité et demi.In general, pyridine hydrochloride is used alone or in the presence of amine hydrochloride.
Advantageously, the amine has a pKa greater than that of pyridine, preferably at least two units and more preferably two and a half units.
Avantageusement, I'étape b') est menée à une température comprise entre 150 et 250 C, de préférence entre 180 et 220 C. II convient de travailler avec un excès d'amine, de préférence avec un excès de chlorhydrate de pyridine, entre 1 et 50 équivalent, de préférence entre 2 et 10.( par rapport à la stoechiométrie de la démethylation )
Un des aspects les plus surprenants et les plus intéressants de cette technique est que l'on ne constate aucune ammonolyse même dans le cas où l'aniline possède une fonction perfluroalcoyle, en général trifluorométhyle.Advantageously, step b ') is carried out at a temperature of between 150 and 250 ° C., preferably between 180 ° and 220 ° C. It is advisable to work with an excess of amine, preferably with an excess of pyridine hydrochloride, between 1 and 50 equivalents, preferably between 2 and 10 (relative to the stoichiometry of the demethylation)
One of the most surprising and interesting aspects of this technique is that no ammonolysis is observed even in the case where the aniline has a perfluoroalkyl function, generally trifluoromethyl.
La réaction est plus aisée lorsque le pKa de l'acide associé à l'aniline est au plus égal à 5, avantageusement à 2, de préférence à 0. The reaction is easier when the pKa of the acid associated with the aniline is at most equal to 5, advantageously 2, preferably 0.
Les exemples, non-limitatifs, suivants illustrent l'invention.The following non-limiting examples illustrate the invention.
Exemoles-tvPes
Exemoles-tvPes
Dans un autoclave chemisé téflon (de 100ml), on introduit dans l'ordre du p.chloro trifluorométhylbenzéne (1,29 g, 7,15 millimoles) du DMF (4g) et de l'amidure de sodium (0,56g, 14,3mol). In a teflon-jacketed autoclave (100 ml), in the order of p.chloro trifluoromethylbenzene (1.29 g, 7.15 mmol), DMF (4 g) and sodium amide (0.56 g, 14 g) are introduced. , 3 mol).
L'autoclave est fermé et on chauffe sous agitation à 180"C pendant 24 h. The autoclave is closed and heated with stirring at 180 ° C for 24 h.
Après traitement du milieu réactionnel, on obtient le para-trifluorométhyl N,Ndiméthylaniline. (TT 74%, RT 77%).After treatment of the reaction medium, para-trifluoromethyl N, N-dimethylaniline is obtained. (TT 74%, RT 77%).
*Influence du solvant:
* Influence of the solvent:
X= Br ou de préférence Cl
Conditions: CF3---CE 0,322 g (1,79 mmol)
NANH2 0,14 g 53,6 mmol)
DMF 4g autoclave chemisé teflon (100 ml)
X = Br or preferably Cl
Conditions: CF3 --- EC 0.322 g (1.79 mmol)
NANH2 0.14 g 53.6 mmol)
DMF 4g autoclave lined teflon (100 ml)
<tb> <SEP> Solvants <SEP> O <SEP> ('c) <SEP> t <SEP> (H) <SEP> RR <SEP> TT <SEP> RT
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 210 <SEP> 24 <SEP> 57 <SEP> 82 <SEP> 70
<tb> <SEP> N' <SEP> i <SEP> DMF <SEP>
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 220 <SEP> 24 <SEP> 30 <SEP> 76 <SEP> 37
<tb> <SEP> N" <SEP> 2 <SEP> Diméthyl
<tb> <SEP> acétam <SEP> ide <SEP>
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 200 <SEP> 24 <SEP> 32 <SEP> 65 <SEP> 50
<tb> N" <SEP> 3 <SEP> Tétraméthy
<tb> <SEP> urée
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 21 <SEP> 24 <SEP> 30 <SEP> 96 <SEP> 32
<tb> N" <SEP> 4 <SEP> Tétraméthyl
<tb> <SEP> guanidine
<tb> *Plage de température:150 - 230 C avec le DMF
<tb><SEP> Solvents <SEP> O <SEP>('c)<SEP> t <SEP> (H) <SEP> RR <SEP> TT <SEP> RT
<tb><SEP> Example <SEP> 210 <SEP> 24 <SEP> 57 <SEP> 82 <SEP> 70
<tb><SEP> N <SEP> i <SEP> DMF <SEP>
<tb><SEP> Example <SEP> 220 <SEP> 24 <SEP> 30 <SEP> 76 <SEP> 37
<tb><SEP> N "<SEP> 2 <SEP> Dimethyl
<tb><SEP> acetam <SEP> ide <SEP>
<tb><SEP> Example <SEP> 200 <SEP> 24 <SEP> 32 <SEP> 65 <SEP> 50
<tb> N "<SEP> 3 <SEP> Tetramethyl
<tb><SEP> urea
<tb><SEP> Example <SEP> 21 <SEP> 24 <SEP> 30 <SEP> 96 <SEP> 32
<tb> N "<SEP> 4 <SEP> Tetramethyl
<tb><SEP> guanidine
<tb> * Temperature range: 150 - 230 C with DMF
Dans un autoclave d'1 litre en Hastelloy, on charge du dichloro- 3,4 trifluorométhylbenzéne (47,1 g, 0,212 mole), du DMF (200 g) et de la soude en pastilles (25,8 g, 0,645 mole).++
On ferme l'autoclave et on chauffe sous agitation à 210 C pendant 3 heures
La pression atteint 9 bar.In a 1 liter Hastelloy autoclave, 3,4-dichloro-trifluoromethylbenzene (47.1 g, 0.212 mol), DMF (200 g) and sodium hydroxide pellets (25.8 g, 0.645 mol) were charged. . ++
The autoclave is closed and heated with stirring at 210 ° C. for 3 hours.
The pressure reaches 9 bar.
Aprés traitement du milieu réactionnel, on obtient la trifluorométhyl-4 chloro2 N,N-diméthylaniline (TT 92%)
RT 93%)?? *Paramètres
Exemple Exemple Exemple Exemple Exemple
N' 5 N"6 N' 7 N' 8 N' 9
Dichloro 3,4 0,215 0,225 0,225 0,222 0,224 trifluorom éthylbenzéne
(mmol) 1 1 1 1 1
DMF(g) 4 4 4 4 4
éqts 55 55 55 55 55 NaOH (g) ------ ------- 0,044 0,048
éqts ------- 1,1 1,2
H2O (g) 0,210 0,211
éqts 12 12
NaOH37% (g) ------ ------- ------ ------ 0,202 éqts ------ ------ ------ ------ 1,8 NaOH
7 H20
e(='C) 195 195 195 195 195
T (heures) 20 20 20 20 20
TT (%) 45 75 59 78 91
RT (%) 87 86 71 67 64
Exemple N 10
Du chlorure de sulfuryle (9,5g, 70mmol) est ajouté à solution de chloro-2 trifluorométhyl-4 N,N-diméthyl aniline (14,25g, 63,8mmol) dans du tétrachlorure de carbone (90ml).After treatment of the reaction medium, there is obtained 4-trifluoromethyl chloro2 N, N-dimethylaniline (TT 92%)
RT 93%) ?? *Settings
Example Example Example Example Example
N '5 N' 6 N '7 N' 8 N '9
Dichloro 3,4 0,215 0,225 0,225 0,222 0,224 Trifluoromethylbenzene
(mmol) 1 1 1 1 1
DMF (g) 4 4 4 4 4
55 55 55 55 55 NaOH (g) ------ ------- 0.044 0.048
eqts ------- 1,1 1,2
H2O (g) 0.210 0.211
eqts 12 12
NaOH37% (g) ------ ------- ------ ------ 0.202 eqts ------ ------ ------ ------ 1.8 NaOH
7 H20
e (= 'C) 195 195 195 195 195
T (hours) 20 20 20 20 20
TT (%) 45 75 59 78 91
RT (%) 87 86 71 67 64
Example N 10
Sulfuryl chloride (9.5 g, 70 mmol) is added to solution of 2-chloro-4-trifluoromethyl N, N-dimethylaniline (14.25 g, 63.8 mmol) in carbon tetrachloride (90 ml).
Après chauffage à 70"C pendant 2 heures, la solution est traitée par un excès de soude à 50% dans l'eau.After heating at 70 ° C. for 2 hours, the solution is treated with an excess of 50% sodium hydroxide in water.
L'analyse HPLC de la phase organique montre la présence de dichloro-2,6 trifluorométhyl-4 N,N-diméthyl aniline (68%) et de dichloro-2,6 trifluorométhyl-4 Nméthyl aniline (17%).HPLC analysis of the organic phase shows the presence of 2,6-dichloro-4-trifluoromethyl-N, N-dimethyl aniline (68%) and 2,6-dichloro-4-trifluoromethyl-N-methyl aniline (17%).
Exemple N" 11
Un mélange de dichloro-2,6 trifluorométhyl-4 N,N-diméthyl aniline (4,5g, 17,4mmol) et de dichloro-2,6 trifluorométhyl-4 N-méthyl aniline (1,68g, 6,9mmol) en solution dans du tétrachlorure de carbone (60ml) est traité par du chlorure de sulfuryle (5,7g, 42,2mmol).Example No. 11
A mixture of 2,6-dichloro-4-trifluoromethyl N, N-dimethyl aniline (4.5 g, 17.4 mmol) and 2,6-dichloro-4-trifluoromethyl-N-methyl aniline (1.68 g, 6.9 mmol) in solution in carbon tetrachloride (60ml) is treated with sulfuryl chloride (5.7g, 42.2mmol).
Le mélange réactionnel refroidi à 10 C est illuminé par l'intermédiaire d'une lampe UV pendant 6 heures, puis traité par un excès de soude à 50% dans l'eau.The cooled reaction mixture at 10 C is illuminated by means of a UV lamp for 6 hours, then treated with an excess of 50% sodium hydroxide in water.
L'analyse CLHP de la phase organique montre la présence de dichloro-2,6 trifluorométhyl-4 aniline (70% molaire).HPLC analysis of the organic phase shows the presence of 2,6-dichloro-4-trifluoromethylaniline (70 mol%).
Exemple N" 12
De la dichloro-2,6 trilfluorométhyl-4 N-méthyl aniline (1,318g, 5,4mmol) en solution dans du tétrachlorure de carbone (40ml) est traitée par du chlorure de sulfuryle (4,5g, 33mmol). Le mélange réactionnel refroidi à 10'C est illuminé par l'intermédiaire d'une lampe pendant une heure, puis traité par un excès de soude à 50% dans l'eau. L'analyse CLHP de la phase organique montre la présence de la dichloro-2,6 trifluorométhyl-4 aniline (83% molaire). Example No. 12
2,6-Dichloro-4-trilfluoromethyl-N-methylaniline (1.318 g, 5.4 mmol) dissolved in carbon tetrachloride (40 ml) is treated with sulfuryl chloride (4.5 g, 33 mmol). The reaction mixture cooled to 10 ° C. is illuminated by means of a lamp for one hour, then treated with an excess of 50% sodium hydroxide in water. HPLC analysis of the organic phase shows the presence of 2,6-dichloro-4-trifluoromethylaniline (83 mol%).
Exemple N" 13
Une quantité théorique de chlore gazeux est introduite dans une solution de dichloro-2,6 trifluorométhyl-4 N,N-diméthyl aniline (3g, 11,6mmol) en solution dans du tétrachlorure de carbone (60ml).Example No. 13
A theoretical amount of chlorine gas is introduced into a solution of 2,6-dichloro-4-trifluoromethyl N, N-dimethylaniline (3g, 11.6mmol) in solution in carbon tetrachloride (60ml).
Pendant l'introduction de chlore, le mélange réactionnel est refroidi à 10'C et illuminé par l'intermédiaire d'une lampe UV. L'analyse CPHL de la phase organique après traitement, après 1 heure montre une conversion de 92% et un rendement en dichloro-2,6 trifluorométhyl-4 aniline de 64%.During the introduction of chlorine, the reaction mixture is cooled to 10 ° C and illuminated by means of a UV lamp. The CPHL analysis of the organic phase after treatment after 1 hour shows a conversion of 92% and a yield of 2,6-dichloro-4-trifluoromethylaniline 64%.
Exemple N" 14
Une quantité théorique de chlore gazeux est introduite dans une solution de dichloro-2,6 trifluorométhyl-4 N,N-diméthyl aniline (2,25g, 8,7mmol) en solution dans du dichloro-1 ,2 benzène (65ml).Example No. 14
A theoretical amount of chlorine gas is introduced into a solution of 2,6-dichloro-4-trifluoromethyl N, N-dimethyl aniline (2.25 g, 8.7 mmol) in solution in 1,2-dichlorobenzene (65 ml).
Pendant l'introduction de chlore, le mélange réactionnel est refroidi à 10'C et illuminé par l'intermédiaire d'une lampe UV.During the introduction of chlorine, the reaction mixture is cooled to 10 ° C and illuminated by means of a UV lamp.
L'analyse CLHP de la phase organique après traitement au bout de 50 minutes montre une conversion de 99% et un rendement en dichloro-2,6 trifluorométhyl-4 aniline de 92%.HPLC analysis of the organic phase after treatment after 50 minutes shows a conversion of 99% and a yield of 2,6-dichloro-4-trifluoromethylaniline 92%.
Exemple N" 15
Une quantité théorique de chlore gazeux est introduite dans une solution refroidie à 10"C de dichloro-2,6 trifluorométhyl-4 aniline (8,45mmol) dans du dichloro-1 ,2 benzène (65ml). Après illumination de la masse réactionnel par l'intermédiaire d'une lampe UV pendant 15 minutes, la réaction est poursuivie à l'abri de la lumière pendant 2 heures. L'analyse CLHP de la phase organique après traitement montre une conversion de 98% et un rendement en dicholoro2,6 trifluorométhyl-4 aniline de 34%.Example No. 15
A theoretical amount of chlorine gas is introduced into a cooled solution at 10 ° C. of 2,6-dichloro-4-trifluoromethylaniline (8.45 mmol) in 1,2-dichloro-benzene (65 ml) After illumination of the reaction mass with Using a UV lamp for 15 minutes, the reaction is continued in the absence of light for 2 hours HPLC analysis of the organic phase after treatment shows a conversion of 98% and a yield of dichlor -2,6 4-trifluoromethylaniline 34%.
Exemple N" 16
Dans un autoclave chemisé téflon (de 100ml), on introduit dans l'ordre du trichloro-1,2,3 benzène (0,9639), du DMF (4g) et de la soude (0,4g).Example No. 16
In a Teflon lined autoclave (100 ml), are introduced in the order of 1,2,3-trichloro-benzene (0.9639), DMF (4g) and sodium hydroxide (0.4 g).
L'autoclave est fermé et on chauffe sous agitation à 220'C pendant 24 heures.The autoclave is closed and heated with stirring at 220 ° C for 24 hours.
La conversion est alors de 78%
Après traitement du milieu réactionnel, 0,517g du mélange de dichloro N,Ndiméthyl anilines est mis au contact de chlorhydrate de pyridine (5,70g).The conversion is then 78%
After treatment of the reaction medium, 0.517 g of the N, N-dimethyl aniline dichloro mixture is brought into contact with pyridine hydrochloride (5.70 g).
Le mélange est chauffé à 185'C pendant 45 minutes.The mixture is heated at 185 ° C for 45 minutes.
L'analyse CLHP du mélange montre la présence de dichloro-2,3 aniline (95%) et de dichloro-2,6 aniline (5%).HPLC analysis of the mixture shows the presence of 2,3-dichloroaniline (95%) and 2,6-dichloroaniline (5%).
Exemple N' 17
Dans un autoclave chemisé téflon (de 100ml), on introduit dans l'ordre du trichloro-1,2,4 benzène (0,7669), du DMF (4g) et de la soude (0,4g).Example No. 17
In a teflon lined autoclave (100 ml), are introduced in the order of 1,2,4-trichloro benzene (0.7669), DMF (4g) and sodium hydroxide (0.4 g).
L'autoclave est fermé et on chauffe sous agitation à 220'C pendant 24 heures.The autoclave is closed and heated with stirring at 220 ° C for 24 hours.
La conversion est alors de 82%
Après traitement du milieu réactionnel, 0,223 g du mélange de chloro N,Ndeméthyl anilines est mis au contact de chlorhydrate de pyridine (3,2g).The conversion is then 82%
After treatment of the reaction medium, 0.223 g of the chloro-N, N-methyl-aniline mixture is brought into contact with pyridine hydrochloride (3.2 g).
Le mélange est chauffé à 185 C pendant 60 minutes.The mixture is heated at 185 ° C. for 60 minutes.
L'analyse CLHP du mélange montre la présence de dichloro-2,4 aniline (96%) et de dichloro-3,4 aniline (4%). HPLC analysis of the mixture shows the presence of 2,4-dichloroaniline (96%) and 3,4-dichloroaniline (4%).
Exemple N" 18
Dans un autoclave chhemisé téflon (de 100ml), on introduit dans l'ordre du tétrachloro-1,2,4,5 benzène (0,91 9g), du DMF (49) et de la soude (0,4g).Example No. 18
In a teflon-chlored autoclave (100 ml), 1,2,4,5-tetrachlorobenzene (0.91 g), DMF (49) and sodium hydroxide (0.4 g) are introduced.
L'autoclave est fermé et on chauffe sous agitaton à 220"C pendant 24 heures.The autoclave is closed and heated under stirring at 220 ° C for 24 hours.
La conversion est alors de 100%
Après traitement du milieu réactionnel, 0,50g du mélange de trichloro N,Ndiméthyl anilines est mis au contact de chlorhydrate de pyridine (5,8g).The conversion is then 100%
After treatment of the reaction medium, 0.50 g of the trichloro-N, N-dimethyl aniline mixture is brought into contact with pyridine hydrochloride (5.8 g).
Le mélange est chauffé à 190"C pendant 60 minutes.The mixture is heated at 190 ° C for 60 minutes.
L'analyse CLHP montre la présence de trichloro-2,4,5 aniline (100%). HPLC analysis shows the presence of 2,4,5-trichloroaniline (100%).
Exemple N" 19
Dans un autoclave chemisé téflon (de 100ml), on introduit dans l'ordre du dichloro-2,6 bromobenzène (0,992g), du DMF (4g) et de la soude (0,4g).Example No. 19
In a teflon-jacketed autoclave (100 ml), 2,6-dichlorobromobenzene (0.992 g), DMF (4 g) and sodium hydroxide (0.4 g) are introduced in the order.
L'autoclave est fermé et on chauffe sous agitation à 220"C pendant 24 heures.The autoclave is closed and heated with stirring at 220 ° C for 24 hours.
La conversion est alors de 89%
Après traitement du milieu réactionnel, 0,43g du mélange de chloro N,N-diméthyl anilines est mis au contact de chorhydrate de pyridine (5,2g).The conversion is then 89%
After treatment of the reaction medium, 0.43 g of the chloro N, N-dimethyl aniline mixture is brought into contact with pyridine hydrochloride (5.2 g).
Le mélange est chauffé à 190"C pendant 60 minutes.The mixture is heated at 190 ° C for 60 minutes.
L'analyse CLHP du mélange montre la présence de dichloro-2,6 aniline (43%) et de bromo-2 chloro-3 aniline (57%).The HPLC analysis of the mixture shows the presence of 2,6-dichloroaniline (43%) and 2-bromo-3-chloroaniline (57%).
Exemple N" 20
Du chlorhydrate de pyridine (4,35g, 37,7mmol) est ajouté à du chloro-2,6 trifluorométhyl-4 N,N-diméthyl aniline (0,86g, 3,3mmol).Example No. 20
Pyridine hydrochloride (4.35 g, 37.7 mmol) is added to 2,6-chloro-4-trifluoromethyl N, N-dimethyl aniline (0.86 g, 3.3 mmol).
Le mélange est chauffé à 185"C pendant 2 heures.The mixture is heated at 185 ° C for 2 hours.
L'analyse CLHP montre alors la présence de dichloro-2,6 trifluorométhyl-4 aniline (76% molaire).HPLC analysis then shows the presence of 2,6-dichloro-4-trifluoromethylaniline (76 mol%).
Exemple N" 21
Dans un autoclave chemisé téflon (de 100ml), on introduit du dichloro-2,6 trifluorométhyl-4 N,N-diméthyl aniline (0,86g, 3,3mmol) et de l'acétate de pyridinium (5g).Example No. 21
In a teflon jacketed autoclave (100 ml), 2,6-dichloro-4-trifluoromethyl N, N-dimethyl aniline (0.86 g, 3.3 mmol) and pyridinium acetate (5 g) are introduced.
Lautoclave est fermé et on chauffeà 190"C pendant 2 heures.The autoclave is closed and heated to 190 ° C for 2 hours.
L'analyse CLHP montre la pésence de dichloro-2,6 trifluorométhyl-4 N-méthyl aniline (9% molaire).HPLC analysis shows the presence of 2,6-dichloro-4-trifluoromethyl-N-methylaniline (9 mol%).
Exemple N" 22
Un mélange de dichloro-2,6 trifluorométhyl-4 N,N-diméthyl aniline (0,810g) et de chlorhydrate de diméthylamine (3,5g) est chauffé 1 heure à 180"C. Example No. 22
A mixture of 2,6-dichloro-4-trifluoromethyl N, N-dimethyl aniline (0.810 g) and dimethylamine hydrochloride (3.5 g) is heated for 1 hour at 180 ° C.
L'analyse CLHP du mélange indique l'absence de conversion. HPLC analysis of the mixture indicates no conversion.
Exemple N" 23
Un mélange de dichloro-2,6 trifluorométhyl-4 N,N-diméthylamine (0,7459), du chlorhydrate de pyridine (34mmol) et du chlorhydrate de diméthylamine (3,249) est chauffé 1 heure à 180'C.Example No. 23
A mixture of 2,6-dichloro-4-trifluoromethyl N, N-dimethylamine (0.7459), pyridine hydrochloride (34 mmol) and dimethylamine hydrochloride (3.249) was heated for 1 hour at 180 ° C.
L'analyse CLHP du mélange montre un rendement en dichloro-2,6 trifluorométhyl-4 aniline trois fois supérieur à la théorie.The HPLC analysis of the mixture shows a yield of 2,6-dichloro-4-trifluoromethylaniline three times greater than the theory.
Exemple N" 24
Une solution de dichloro-2,6 trifluorométhyl-4 N,N-diméthyl aniline (1g) dans l'acide bromhydrique aqueux (47%, 5g) est portée au reflux pendant 5 heures.Example No. 24
A solution of 2,6-dichloro-4-trifluoromethyl N, N-dimethyl aniline (1g) in aqueous hydrobromic acid (47%, 5g) is refluxed for 5 hours.
L'analyse CLHP du mélange montre une conversion de 89% et un rendement en dichloro-2,6 trifluorométhyl-4 aniline de 55%. The HPLC analysis of the mixture shows a conversion of 89% and a yield of 2,6-dichloro-4-trifluoromethylaniline 55%.
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SYNTHESIS Janvier 1980, STUTTGART DE pages 39 - 41 T. WATANABE E.A. 'A Convenient Synthesis of Methylamino and Dimethylamino Substituted Aromatic Compounds' * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2698357B1 (en) | 1994-12-30 |
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