FR2656306A1 - Heterocyclic derivatives, their preparation and the medicaments containing them - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention concerne des composés de formule:
R1 - (CH2)n - Het (I) leur préparation et les médicaments les contenant.The present invention relates to compounds of formula:
R1 - (CH2) n - Het (I) their preparation and the drugs containing them.
Dans la formule (I), - R1 représente un reste de formule
- n est égal à 2 ou 3, - Het représente un radical pipéridino substitué en position -4 par une chaîne -(CH2)m-R2 ou =CH-R21 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1 substitué en position -4 par une chaîne -(CH2)n-R2 ou pipérazinyl-1 substitué en position -4 par une chaîne -(CH2)n-R2, - m est égal à 1 ou 2, - R2 représente un radical indolyl-2 ou -3 (éventuellement substitué par un atome d'halogène et/ou sur l'atome d'azote par un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée), indanyl-1 ou -2 ou indényl-1 ou -2, étant entendu que lorsque Ri représente un reste de formule (A) ou (B), n est égal à 2, Het représente un radical pipéridino substitué en position -4 par une chaîne -(CH2)m-R2, R2 représente un radical indolyl-2 ou -3 éventuellement substitué par un atome d'halogène, m est différent de 1.In formula (I), - R1 represents a residue of formula
- n is equal to 2 or 3, - Het represents a piperidino radical substituted in position -4 by a chain - (CH2) m-R2 ou = CH-R21 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1 substituted in position -4 by a chain - (CH2) n-R2 or piperazinyl-1 substituted in position -4 by a chain - (CH2) n-R2, - m is equal to 1 or 2, - R2 represents an indolyl-2 radical or -3 (optionally substituted by a halogen atom and / or on the nitrogen atom by an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain), indanyl-1 or -2 or indenyl-1 or -2, it being understood that when Ri represents a residue of formula (A) or (B), n is equal to 2, Het represents a piperidino radical substituted in position -4 by a chain - (CH2) m-R2, R2 represents an indolyl-2 or -3 radical optionally substituted by a halogen atom, m is different from 1.
L'invention concerne également les sels des composés de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques. The invention also relates to the salts of the compounds of formula (I) with mineral or organic acids.
Dans la formule (I) les atomes d'halogène sont de préférence des atomes de fluor. In formula (I) the halogen atoms are preferably fluorine atoms.
Les composés de formule (I) peuvent être préparés par action d'un dérivé halogéné de formule
R1 - (CH2)n - Hal (Il) dans laquelle RI et n ont les mêmes significations que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, sur un dérivé de formule
H - Het (III) dans laquelle Het a les mêmes significations que dans la formule (I).The compounds of formula (I) can be prepared by the action of a halogenated derivative of formula
R1 - (CH2) n - Hal (II) in which RI and n have the same meanings as in formula (I) and Hal represents a halogen atom, on a derivative of formula
H - Het (III) in which Het has the same meanings as in formula (I).
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide ou un mélange de ces solvants, en présence d'une base telle qu'un bicarbonate de métal alcalin ou une amine tertiaire telle qu'une trialkylamine, à la température d'ébullition du solvant. This reaction is generally carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran, dimethylformamide or a mixture of these solvents, in the presence of a base such as an alkali metal bicarbonate or a tertiary amine such as a trialkylamine. , at the boiling point of the solvent.
Les dérivés halogénés de formule (II) peuvent être obtenus par action d'un dérivé de formule
R1 - H (IV) dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I), sur un dérivé dihalogéné de formule
Hal - (CH2)n - X (v) dans laquelle Hal et X représentent un atome d'halogène et n a les mêmes significations que dans la formule (I).The halogenated derivatives of formula (II) can be obtained by the action of a derivative of formula
R1 - H (IV) in which R1 has the same meanings as in formula (I), on a dihalogenated derivative of formula
Hal - (CH2) n - X (v) in which Hal and X represent a halogen atom and has the same meanings as in formula (I).
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide en présence d'hydrure de sodium, à une température comprise entre 200C et la température d'ébullition du solvant. This reaction is generally carried out in an inert solvent such as dimethylformamide in the presence of sodium hydride, at a temperature between 200C and the boiling point of the solvent.
Le dérivé de formule (IV) pour lequel R1 représente un reste de formule (B) peut être obtenu par action d'amino-8 tétrahydro-1,2,5,6 quinoléïne sur le sulfamide. The derivative of formula (IV) for which R1 represents a residue of formula (B) can be obtained by the action of 8-amino-1,2,5,6-tetrahydroquinoline on the sulfonamide.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diglyme, à une température comprise entre 100 et 1700C. This reaction is generally carried out in an inert solvent such as diglyme, at a temperature between 100 and 1700C.
Le dérivé de formule (IV) pour lequel R1 représente un reste de formule (C) peut être obtenu par cyclisation du bromo-4 isoquinolyl-5 sulfonamide. The derivative of formula (IV) for which R1 represents a residue of formula (C) can be obtained by cyclization of 4-bromo-5-isoquinolyl-sulfonamide.
Cette cyclisation s'effectue, de préférence au moyen d'une base comme un hydrure de métal alcalin, dans un solvant organique inerte tel que le diméthylformamide ou le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 200C et la température d'ébullition du solvant. This cyclization is carried out, preferably by means of a base such as an alkali metal hydride, in an inert organic solvent such as dimethylformamide or tetrahydrofuran, at a temperature between 200C and the boiling point of the solvent.
Le bromo-4 isoquinolyl-5 sulfonamide peut être préparé par action de l'ammoniac sur le chlorure de bromo-4 isoquinolyl-5 sulfonyle, de préférence, au sein du tétrahydrofuranne, à une température variant de -50 à +200C. Bromo-4 isoquinolyl-5 sulfonamide can be prepared by the action of ammonia on bromo-4 isoquinolyl-5 sulfonyl chloride, preferably within tetrahydrofuran, at a temperature ranging from -50 to + 200C.
Le chlorure de bromo-4 isoquinolyl-5 sulfonyle peut être préparé par action de nitrite de sodium sur l'amino-5 bromo-4 isoquinoléine en présence d'acide chlorhydrique à une température voisine de 0 C puis de dioxyde de soufre dans l'acide acétique en présence de chlorure cuivreux à une température voisine de 2O0C. 4-bromo-5-isoquinolyl sulfonyl chloride can be prepared by the action of sodium nitrite on 5-amino-4-bromo isoquinoline in the presence of hydrochloric acid at a temperature in the region of 0 ° C. and then sulfur dioxide in the acetic acid in the presence of cuprous chloride at a temperature in the region of 2O0C.
L'amino-5 bromo-4 isoquinoléine peut être obtenue par réduction de la bromo-4 nitro-5 isoquinoléine. Cette réduction est effectuée, de préférence, au moyen de chlorure stanneux et d'acide chlorhydrique à la température d'ébullition du mélange réactionnel. The 5-amino-4-bromo isoquinoline can be obtained by reduction of the 4-bromo-5-nitro isoquinoline. This reduction is preferably carried out using stannous chloride and hydrochloric acid at the boiling temperature of the reaction mixture.
La bromo-4 nitro-5 isoquinoléine peut être préparée par application de la méthode décrite par M. D. NAIR et coll., Indian J. 4-bromo-5 nitro-isoquinoline can be prepared by applying the method described by M. D. NAIR et al., Indian J.
Chem. Soc., 5, 224 (1967).Chem. Soc., 5, 224 (1967).
Le dérivé de formule (IV) pour lequel R1 représente un reste de formule (D) peut être préparé par hydrolyse du N-tert-butyl (a hydroxybenzyl)-2 benzènesulfonamide. The derivative of formula (IV) for which R1 represents a residue of formula (D) can be prepared by hydrolysis of N-tert-butyl (a hydroxybenzyl) -2 benzenesulfonamide.
Cette réaction s'effectue de préférence au moyen d'acide sulfurique, à une température comprise entre 20 et 300 C. This reaction is preferably carried out using sulfuric acid, at a temperature between 20 and 300 C.
Le N-tert-butyl (a-hydroxybenzyl) -2 benzènesulfonamide peut être obtenu par action de butyllithium sur le N-tertbutylbenzènesulfonamide puis de benzaldèhyde. N-tert-butyl (a-hydroxybenzyl) -2 benzenesulfonamide can be obtained by the action of butyllithium on N-tertbutylbenzenesulfonamide and then benzaldehyde.
Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, à une température de OOC. This reaction is carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran, at a temperature of OOC.
Le N-tert-butylbenzènesulfonamide peut être obtenu par application de la méthode décrite par G. LOMBARDINO et coll., J. N-tert-butylbenzenesulfonamide can be obtained by applying the method described by G. LOMBARDINO et al., J.
Org. Chem., 36, 1843 (1971).Org. Chem., 36, 1843 (1971).
Le dérive de formule (IV) pour lequel R1 représente un reste de formule (F) peut être préparé par action d'amino-8 tétrahydro-1,2,5,6 quinoléine sur l'urée. The derivative of formula (IV) for which R1 represents a residue of formula (F) can be prepared by the action of 8-amino-1,2,5,6-tetrahydroquinoline on urea.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diglyme ou le toluène, à une température comprise entre 100 et 1700C. This reaction is generally carried out in an inert solvent such as diglyme or toluene, at a temperature between 100 and 1700C.
Les dérivés de formule (III) peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par C. GUEREMY et coll., J. Med. Chem., 23, 1306 (1980) ; C.S. RUNTY et coll., gazz. The derivatives of formula (III) can be obtained by application or adaptation of the methods described by C. GUEREMY et al., J. Med. Chem., 23, 1306 (1980); C.S. RUNTY et al., Gazz.
Chem. Ital., 81, 613 (1951) ; A.O.M. STOPPANI, Revista Argentina
Microbiologica, 19, 121 (1987) ; C. GUEREMY et coll. brevet EP 42322 et V. SNIECKUS, Can. J. Chem., 51, 792 (1973) et dans les exemples.Chem. Ital., 81, 613 (1951); AOM STOPPANI, Revista Argentina
Microbiologica, 19, 121 (1987); C. GUEREMY et al. Patent EP 42322 and V. SNIECKUS, Can. J. Chem., 51, 792 (1973) and in the examples.
Les composés de formule (I) pour lesquels R2 représente un radical indolyl-2 ou -3 substitué sur l'atome d'azote par un radical alkyle et éventuellement substitué par un atome d'halogène peuvent également être obtenus par alkylation d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R2 représente un radical indolyl-2 ou 3 éventuellement substitué par un atome d'halogène. The compounds of formula (I) for which R2 represents an indolyl-2 or -3 radical substituted on the nitrogen atom by an alkyl radical and optionally substituted by a halogen atom can also be obtained by alkylation of a compound of formula (I) corresponding for which R2 represents an indolyl-2 or 3 radical optionally substituted by a halogen atom.
Cette alkylation s'effectue généralement au moyen d'une halogènure d'alkyle en présence d'une base telle qu'un hydrure de métal alcalin, au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, à une température voisine de 2O0C. This alkylation is generally carried out by means of an alkyl halide in the presence of a base such as an alkali metal hydride, in an inert solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran or dioxane, at a temperature close to 2O0C.
Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés précédemment sont traités selon des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, cristallisation, chromatographie ...) ou chimiques (formation des sels ...). The reaction mixtures obtained by the various processes previously are treated according to conventional physical (evaporation, extraction, distillation, crystallization, chromatography, etc.) or chemical (salt formation, etc.) methods.
Les composés de formule (I), sous forme de base libre peuvent être transformé en sel d'addition avec les acides par action d'un acide minéral ou organique dans un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un solvant chloré ou un éther. The compounds of formula (I), in the form of the free base can be converted into an addition salt with the acids by the action of a mineral or organic acid in an organic solvent such as an alcohol, a ketone, a chlorinated solvent or an ether.
Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés sont des inhibiteurs de la recapture de 5HT et sont donc utiles dans le traitement de la dépression, des troubles obsessionnels, de l'obésité, des troubles de la conduite alimentaire notamment les excès d'alcool, ainsi que des troubles de l'apprentissage et de la mémoire, des attaques de panique et de la douleur. The compounds of formula (I) have interesting pharmacological properties. These compounds are inhibitors of 5HT reuptake and are therefore useful in the treatment of depression, obsessive-compulsive disorders, obesity, eating disorders, in particular excessive alcohol, as well as learning and memory, panic attacks and pain.
L'affinité de ces produits vis-à-vis du site de liaison de la paroxétine (reflet de l'inhibition de la recapture de 5HT) a été mesurée par la méthode de E. HABERT et coll., Eur. J. Pharmacol., 118, 107 (1985). The affinity of these products with respect to the paroxetine binding site (reflection of the inhibition of 5HT reuptake) was measured by the method of E. HABERT et al., Eur. J. Pharmacol., 118, 107 (1985).
Dans ce test, les composés de formule (I) présentent une CI50 inférieure à 25nM. In this test, the compounds of formula (I) have an IC50 of less than 25nM.
Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Ils sont généralement atoxiques à 300 mg/kg par voie orale chez la souris en administration unique. The compounds of formula (I) have a low toxicity. They are generally non-toxic at 300 mg / kg orally in mice given once.
Les composés les plus intéressants sont les suivants - {(((fluoro-5 indolyl-3) méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl}-1 benzo[cd] indolone-2 - ([((fluoro-5 indolyl-3) méthyl)-4 pipéridino)-3 propyl)-2 naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 - < ((indényl-1 méthyl)-4 pipéridinoj-3 propyl)-2 naphto(1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 - {[(fluoro-5 indolyl-3) méthyl)-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1]-2 éthyl) -2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 - < [((f luoro-5 indolyl-3) méthyl)-4 pipéridinol-2 éthyl}-2 2H-isothiazolo[3,4,5-de] isoquinoléine dioxyde-i, i
Pour l'emploi thérapeutique, il peut être fait usage des composés de formule (I) tels quels ou à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables.The most interesting compounds are the following - {(((5-fluoro-indolyl-3) methyl) -4 piperidino] -2 ethyl} -1 benzo [cd] indolone-2 - ([((fluoro-5 indolyl-3 ) methyl) -4 piperidino) -3 propyl) -2 naphtho [1,8-cd] isothiazole dioxide-1,1 - <((1-indenyl methyl) -4 piperidinoj-3 propyl) -2 naphtho (1,8 -cd] isothiazole dioxide-1,1 - {[(5-fluoro-indolyl-3) methyl) -4 tetrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1] -2 ethyl) -2 naphtho [1,8-cd ] isothiazole dioxide-1,1 - <[((f luoro-5 indolyl-3) methyl) -4 piperidinol-2 ethyl} -2 2H-isothiazolo [3,4,5-de] isoquinoline dioxide dioxide-i, i
For therapeutic use, use may be made of the compounds of formula (I) as such or in the form of pharmaceutically acceptable salts.
Comme sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être notamment cités les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates ou organiques tels que acétates, propionates, succinates, oxalates, benzoates, fumarates, maléates, méthanesulfonates, isothionates, théophillineacétate, salicylates, phénolphtalinates, méthylène-bis-B-oxynaphtoates ou des dérivés de substitution de ces dérivés. As pharmaceutically acceptable salts, there may be mentioned in particular the addition salts with mineral acids such as hydrochlorides, sulfates, nitrates, phosphates or organic compounds such as acetates, propionates, succinates, oxalates, benzoates, fumarates, maleates, methanesulfonates, isothionates, theophillineacetate , salicylates, phenolphthalinates, methylene-bis-B-oxynaphtoates or substitution derivatives of these derivatives.
Les exemples suivants donnés à titre non limitatif montrent comment l'invention peut être mise en pratique. The following examples, given without limitation, show how the invention can be put into practice.
Exemple 1
Un mélange de 5,4 g de (chloro-2 éthyl)-2 naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, 4,6 g d'[(indolyl-3)-2 éthyî]-4 pipéridine, 1,7 g de bicarbonate de sodium dans 120cm3 de tétrahydrofuranne et 120 cm3 de diméthylformamide est chauffé 8 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 2O0C. Le précipité formé est séparé par filtration, le filtrat est évaporé à sec à 40 C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Le résidu obtenu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec de l'acétate d'éthyle comme éluant.Après recristallisation dans l'acétonitrile bouillant, on obtient 2,6 g d' < [((indolyl-3)-2 éthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl-2} naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-l,l fondant à i690C. Example 1
A mixture of 5.4 g of (2-chloroethyl) -2 naphtho [1,8-cd] isothiazole dioxide-1,1, 4,6 g of [(indolyl-3) -2 ethyl] -4 piperidine , 1.7 g of sodium bicarbonate in 120 cm 3 of tetrahydrofuran and 120 cm 3 of dimethylformamide is heated for 8 hours to boiling and then cooled to a temperature in the region of 2O0C. The precipitate formed is separated by filtration, the filtrate is evaporated to dryness at 40 ° C. under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7 kPa). The residue obtained is purified by flash chromatography on a silica column, under a stream of nitrogen at medium pressure (0.5-1.5 bar) with ethyl acetate as eluent. After recrystallization from boiling acetonitrile , 2.6 g of <[((indolyl-3) -2 ethyl) -4 piperidino] -2 ethyl-2} naphtho [1,8-cd] isothiazole dioxide-1 are obtained, melting at i690C.
Le (chloro-2 éthyl)-2 naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-l,l peut être préparé de la manière suivante : à 19,2 g d'hydrure de sodium en dispersion à 50% dans de l'huile de vaseline, traversé par un courant d'argon, on ajoute en 2 heures une solution de 82 g de naphtosultam-1,8 dans 1000 cm3 de diméthylformamide, en maintenant à une température voisine de 350C . Le milieu réactionnel est agité 1 heure à une température voisine de 200C puis on ajoute 35,2 cm3 de bromo-1 chloro-2 éthane. L'agitation est maintenue durant 15 heures à une température voisine de 200C. Le mélange réactionnel est concentré à sec à 7O0C sous pression réduite (0,5 mm le mercure ; 0,07kPa) et le résidu est repris par 1000 cm3 de dichlorométhane et filtré .Le filtrat est lavé par 4 fois 1000 cm3 d'eau et la phase organique est décantée , sèchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée à sec à 400C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). L'huile obtenue est purifiée par flash-chromatographie sur colonne de silice , sous courant d'argon à moyenne pression (0,1-1,5 bar) avec du dichlorométhane comme éluant. (2-Chloro-ethyl) -2 naphtho [1,8-cd] isothiazole dioxide-l, l can be prepared as follows: 19.2 g of sodium hydride in 50% dispersion in petroleum jelly oil, crossed by a stream of argon, a solution of 82 g of naphthosultam-1,8 in 1000 cm3 of dimethylformamide is added over 2 hours, maintaining at a temperature in the region of 350C. The reaction medium is stirred for 1 hour at a temperature in the region of 200C and then 35.2 cm3 of 1-bromo-2-chloroethane is added. Stirring is continued for 15 hours at a temperature in the region of 200C. The reaction mixture is concentrated to dryness at 7O0C under reduced pressure (0.5 mm mercury; 0.07 kPa) and the residue is taken up in 1000 cm3 of dichloromethane and filtered. The filtrate is washed with 4 times 1000 cm3 of water and the organic phase is decanted, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness at 400C under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7 kPa). The oil obtained is purified by flash chromatography on a silica column, under a stream of argon at medium pressure (0.1-1.5 bar) with dichloromethane as eluent.
On obtient 70,2g de (chloro-2 éthyl)-2 naphto (I,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 960C.70.2 g of (2-chloroethyl) -2 naphtho (I, 8-cd] isothiazole dioxide-1,1 melting at 960C are obtained.
L'[(indolyl-3)-2 éthyl]-4 pipéridine peut être préparée selon la méthode décrite par C.GUEREMY et coll., J. Med. Chem., 23, 1306 (1980). [(Indolyl-3) -2 ethyl] -4 piperidine can be prepared according to the method described by C. GUEREMY et al., J. Med. Chem., 23, 1306 (1980).
Exemple 2
A 0,27 g d'hydrure de sodium en dispersion à 50% dans l'huile de vaseline, sous courant d'argon, on ajoute, en 15 minutes, un mélange de 2,3 g de < (((fluoro-5 indolyl-3) méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl)-2 naphto[i,8-cdj isothiazole dioxyde-l,l dans 40 cm3 de diméthylformamide, en maintenant la température voisine de 200C. Le milieu réactionnel est agité 1 heure à une température proche de 200C puis on ajoute en 15 minutes, une solution de 0,4 cm3 d'iodure de méthyle dans 20 cm3 de dioxanne.L'agitation est maintenue durant 15 heures à une température proche de 200C. Le mélange réactionnel est repris par 25 cm3 d'eau distillée et la phase organique est extraite par 4 fois 50 cm3 de dichlorométhane puis lavée par 25 cm3 d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec à 400C sous pression réduite (20 mm de mercure 2,7 kPa). Le résidu obtenu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'argon, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec du dichlorométhane puis un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (97-3 en volume) comme éluant.On obtient 0,8 g de < [((fluoro-5 méthyl-1 indolyl-3) méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 sous forme d'une huile jaune que l'on transforme en oxalate acide fondant à 150-152 C. Example 2
To 0.27 g of sodium hydride in dispersion at 50% in petrolatum oil, under a stream of argon, a mixture of 2.3 g of <(((fluoro-5 indolyl-3) methyl) -4 piperidino] -2 ethyl) -2 naphtho [i, 8-cdj isothiazole dioxide-l, l in 40 cm3 of dimethylformamide, maintaining the temperature close to 200C. The reaction medium is stirred for 1 hour at a temperature close to 200C and then a solution of 0.4 cm3 of methyl iodide in 20 cm3 of dioxane is added over 15 minutes. Stirring is continued for 15 hours at a close temperature. of 200C. The reaction mixture is taken up in 25 cm3 of distilled water and the organic phase is extracted with 4 times 50 cm3 of dichloromethane then washed with 25 cm3 of distilled water, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness at 400C under reduced pressure (20 mm of mercury 2.7 kPa). The residue obtained is purified by flash chromatography on a silica column, under an argon stream, at medium pressure (0.5-1.5 bar) with dichloromethane then a mixture of ethyl acetate and methanol (97 -3 by volume) as eluent. 0.8 g of <[((5-fluoro-1-methyl-3-indolyl) methyl) -4 piperidino] -2 ethyl) -2 naphtho [1,8-cd] isothiazole is obtained 1,1-dioxide in the form of a yellow oil which is transformed into acid oxalate melting at 150-152 C.
Le < [((fluoro-5 indolyl-3) méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl}-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 peut être préparé de la manière suivante : un mélange de 5,3 g de (chloro-2 éthyl)-2 naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, 4,6 g de [(fluoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 pipéridine et 1,68 g de bicarbonate de sodium dans 120 cm3 de tétrahydrofuranne et 120 cm3 de diméthylformamide est chauffé 48 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 200C. Le précipité formé est séparé par filtration et le filtrat est évaporé à sec à 400C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Le résidu obtenu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec de l'acétate d'éthyle comme éluant. On obtient 4,4 g d'une huile brune. 2 g de cette huile sont recristallisés dans 15 cm3 d'acétonitrile bouillant. On obtient ainsi 1,6 g de ([(fluoro-5 indolyl-3) méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl)-2 naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 1610C. <[((5-fluoro-indolyl-3) methyl) -4 piperidino] -2 ethyl} -2 naphtho [1,8-cd] isothiazole dioxide-1,1 can be prepared as follows: a mixture of 5 , 3 g of (2-chloro-ethyl) -2 naphtho [1,8-cd] isothiazole dioxide-1,1, 4,6 g of [(5-fluoro-indolyl-3) methyl] -4 piperidine and 1,68 g of sodium bicarbonate in 120 cm3 of tetrahydrofuran and 120 cm3 of dimethylformamide is heated 48 hours to boiling and then cooled to a temperature in the region of 200C. The precipitate formed is separated by filtration and the filtrate is evaporated to dryness at 400C under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7 kPa). The residue obtained is purified by flash chromatography on a silica column, under a stream of nitrogen at medium pressure (0.5-1.5 bar) with ethyl acetate as eluent. 4.4 g of a brown oil are obtained. 2 g of this oil are recrystallized from 15 cm3 of boiling acetonitrile. 1.6 g of ([(fluoro-5 indolyl-3) methyl) -4 piperidino] -2 ethyl) -2 naphtho [1,8-cd] isothiazole dioxide-1,1 melting at 1610C are thus obtained.
La [(fluoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 pipéridine peut être préparée selon la méthode décrite par C.GUEREMY et coll., J. Med. [(Fluoro-5 indolyl-3) methyl] -4 piperidine can be prepared according to the method described by C. GUEREMY et al., J. Med.
Chem., 23, 1306 (1980). Chem., 23, 1306 (1980).
Exemple 3
On opère comme dans l'exemple 1 à partir de 2,7 g de (chloro-2 éthyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 , de 2,5 g de [(fluoro-5 indolyl-3)-2 éthyl]-4 pipéridine et de 0,8 g de bicarbonate de sodium dans un mélange de 80 cm3 de diméthylformamide et de 40 cm3 de tétrahydrofuranne. Le mélange est chauffé 9 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 200C .Après purification par flash-chromathographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec de l'acétate d'éthyle comme éluant et recristallisation dans 15 cm3 d'acétonitrile bouillant , on obtient 1,7 g de < [((fluoro-5 indolyl-3)-2 éthyl) -4 pipéridino] -2 éthyl) -2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 1640C. Example 3
The procedure is as in Example 1 starting from 2.7 g of (2-chloro-ethyl) -2 naphtho [1,8-cd] isothiazole dioxide-1,1, of 2,5 g of [(fluoro-5 indolyl-3) -2 ethyl] -4 piperidine and 0.8 g of sodium bicarbonate in a mixture of 80 cm3 of dimethylformamide and 40 cm3 of tetrahydrofuran. The mixture is boiled for 9 hours then cooled to a temperature in the region of 200 C. After purification by flash chromathography on a silica column, under a stream of nitrogen, at medium pressure (0.5-1.5 bar) with l acetate as eluent and recrystallization from 15 cm3 of boiling acetonitrile, 1.7 g of <[((fluoro-5 indolyl-3) -2 ethyl) -4 piperidino] -2 ethyl) -2 naphto are obtained [1,8-cd] isothiazole 1,1-dioxide melting at 1640C.
La [(fluoro-5 indolyl-3)-2 éthyl]-4 pipéridine peut être préparée selon la méthode décrite par C.GUEREMY et coll., J. Med. [(Fluoro-5 indolyl-3) -2 ethyl] -4 piperidine can be prepared according to the method described by C. GUEREMY et al., J. Med.
Chem., 23, 1306 (1980).Chem., 23, 1306 (1980).
Exemple 4
On opère comme dans l'exemple 1 à partir de 2 g de (chloro-2 éthyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, de 2 g de chlorhydrate de [(fluoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine et de 1,3 g de bicarbonate de sodium dans un mélange de 70 cm3 de diméthylformamide et de 45 cm3 de tétrahydrofuranne . Le mélange est chauffé 20 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 200C .Après purification par flash-chromathographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression(0,5-1,5 bar) avec du dichlorométhane puis de l'acétate d'éthyle comme éluants, on obtient 0,4 g de (I((fluoro-5 indolyl-3) méthyl) -4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1 j -2 éthyl) -2 naphto( 1 ,8-cdj isothiazole dioxyde-1,1 sous forme d'une huile jaune que l'on transforme en oxalate acide fondant à 1280C.Example 4
The procedure is as in Example 1, starting with 2 g of (2-chloro-ethyl) -2 naphtho [1,8-cd] isothiazole dioxide-1,1, of 2 g of hydrochloride of [(5-fluoro indolyl- 3) methyl] -4 tetrahydro-1,2,3,6 pyridine and 1.3 g of sodium bicarbonate in a mixture of 70 cm3 of dimethylformamide and 45 cm3 of tetrahydrofuran. The mixture is heated for 20 hours at boiling point and then cooled to a temperature in the region of 200 C. After purification by flash chromathography on a silica column, under a stream of nitrogen, at medium pressure (0.5-1.5 bar) with dichloromethane then ethyl acetate as eluents, 0.4 g of (I ((fluoro-5 indolyl-3) methyl) -4 tetrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1 j -2 ethyl) is obtained -2 naphtho (1,8-cdj isothiazole dioxide-1,1 in the form of a yellow oil which is transformed into acid oxalate melting at 1280C.
La [(fluoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine peut être préparée de la manière suivante : 11 g de [(fluoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 vinyloxycarbonyl-1 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine et 100 cm3 d'une solution de dioxanne chlorhydique 6,3N sont agités 1 heure à une température proche de 200C. Le mélange est ensuite concentré à sec à 400C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7kPa). L'huile résiduelle est reprise par 40 cm3 d'éthanol et la solution obtenue est chauffée 90 minutes à une température proche de 500C puis concentrée à sec à 400C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa).Le résidu est repris par 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle ; le précipité formé est séparé par filtration et purifié par flash- chromatographie sur colonne de silice , sous courant d'azote , à moyenne pression (0,5-1,5bar) avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90-10 puis 80-20 en volumes) comme éluant . On obtient 3,3 g de [(fluoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine, sous forme d'une huile brune, utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. [(Fluoro-5 indolyl-3) methyl] -4 tetrahydro-1,2,3,6 pyridine can be prepared in the following way: 11 g of [(fluoro-5 indolyl-3) methyl] -4 vinyloxycarbonyl- 1 1,2,3,6-tetrahydro pyridine and 100 cm3 of a 6.3N hydrochloric dioxane solution are stirred for 1 hour at a temperature close to 200C. The mixture is then concentrated to dryness at 400C under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7kPa). The residual oil is taken up in 40 cm3 of ethanol and the solution obtained is heated for 90 minutes to a temperature close to 500C and then concentrated to dryness at 400C under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7 kPa). taken up in 50 cm3 of isopropyl ether; the precipitate formed is separated by filtration and purified by flash chromatography on a silica column, under a stream of nitrogen, at medium pressure (0.5-1.5 bar) with a mixture of dichloromethane and methanol (90-10 then 80 -20 by volume) as eluent. 3.3 g of [(5-fluoro-indolyl-3) methyl] -4-tetrahydro-1,2,3,6 pyridine are obtained in the form of a brown oil, used as it is in subsequent syntheses.
La [(fluoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 vinyloxycarbonyl-1 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine peut être préparée de la manière suivante : 3,8 cm3 de chloroformiate de vinyle sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 9 g de benzyl-1 [(f luoro-5 indolyl-3 méthyl]-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine dans 150 cm3 de dichlorométhane en maintenant la température voisine de 100C . Le mélange est chauffé 8 heures à ébullition, refroidi à une température proche de 200C puis concentré à sec à 200C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On obtient 11 g de ((fluoro-5 indolyl-3) méthyli-4 vinyloxyearbonyl-1 tétrahydro-1 ,2,3,6 pyridine utilisée à l'état brut dans les synthèses ultérieures. [(Fluoro-5 indolyl-3) methyl] -4 vinyloxycarbonyl-1 tetrahydro-1,2,3,6 pyridine can be prepared as follows: 3.8 cm3 of vinyl chloroformate are added dropwise to a solution of 9 g of benzyl-1 [(f luoro-5 indolyl-3 methyl] -4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine in 150 cm3 of dichloromethane while maintaining the temperature close to 100C. The mixture is heated for 8 hours at boiling point, cooled to a temperature close to 200C and then concentrated to dryness at 200C under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7 kPa). 11 g of ((fluoro-5 indolyl-3) methyli-4 vinyloxyearbonyl- are obtained. 1 tetrahydro-1, 2,3,6 pyridine used in the crude state in the subsequent syntheses.
La benzyl-1 [(fluoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine peut être préparée de la manière suivante 1,4 g de borohydrure de sodium sont ajoutés, sous courant d'argon à une solution de 12 g de bromure de benzyl-1 [(fluoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 pyridinium dans 200 cm3 d'éthanol, en gardant la température proche de 250C. L'agitation est maintenue 36 heures à cette température puis 100 cm3 d'eau distillée sont ajoutés au mélange. La phase organique est extaite par 4 fois 50 cm3 de dichlorométhane, lavée par 50 cm3 d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrée à sec, à 200C, sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7kPa). On obtient 9 g de benzyl-1 [(fluoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine sous forme d'une huile jaune, utilisée à l'état brut dans les synthèses ultérieures. Benzyl-1 [(fluoro-5 indolyl-3) methyl] -4 tetrahydro-1,2,3,6 pyridine can be prepared in the following way 1.4 g of sodium borohydride are added, under a stream of argon to a solution of 12 g of benzyl-1 [(fluoro-5 indolyl-3) methyl] -4 pyridinium bromide in 200 cm3 of ethanol, keeping the temperature close to 250C. Stirring is continued for 36 hours at this temperature and then 100 cm 3 of distilled water are added to the mixture. The organic phase is extracted with 4 times 50 cm3 of dichloromethane, washed with 50 cm3 of distilled water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to dryness at 200C, under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7 kPa) . 9 g of benzyl-1 [(5-fluoro-indolyl-3) methyl] -4-tetrahydro-1,2,3,6 pyridine are obtained in the form of a yellow oil, used in the crude state in the subsequent syntheses.
Le bromure de benzyl-1 [(fluoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine peut être préparé selon la méthode décrite par E.FRIEDERICHS et coll, Arch. Pharm., 308, 209 (1975). Benzyl-1 [(5-fluoro-indolyl-3) methyl] -4-tetrahydro-1,2,3,6 pyridine bromide can be prepared according to the method described by E. FRIEDERICHS et al, Arch. Pharm., 308, 209 (1975).
Exemple 5
On opère comme dans l'exemple 1 à partir de 2,4 g de (chloro-2 éthyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, de 2,2 g de [(fluoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 pipérazine et de 0,8 g de bicarbonate de sodium dans un mélange de 80 cm3 de diméthylformamide et de 40 cm3 de tétrahydrofuranne. Le mélange est chauffé 48 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 200C . Après purification par flash-chromathographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression(0,5-1,5 bar) avec un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (90-10 en volume) comme éluant et recristallisation dans 7 cm3 d'acétonitrile bouillant, on obtient 1 g de ([((fluoro-5 indolyl-3) méthyl)-4 pipérazinyl-1]-2 éthyl}-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 850C.Example 5
The procedure is as in Example 1 starting from 2.4 g of (2-chloro-ethyl) -2 naphtho [1,8-cd] isothiazole dioxide-1,1, of 2,2 g of [(fluoro-5 indolyl-3) methyl] -4 piperazine and 0.8 g of sodium bicarbonate in a mixture of 80 cm3 of dimethylformamide and 40 cm3 of tetrahydrofuran. The mixture is heated for 48 hours to boiling and then cooled to a temperature in the region of 200C. After purification by flash chromathography on a silica column, under a stream of nitrogen, at medium pressure (0.5-1.5 bar) with a mixture of ethyl acetate and methanol (90-10 by volume) as eluent and recrystallization from 7 cm3 of boiling acetonitrile, 1 g of ([((fluoro-5 indolyl-3) methyl) -4 piperazinyl-1] -2 ethyl} -2 naphtho [1,8-cd] isothiazole is obtained Dioxide-1,1 melting at 850C.
La[(fluoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 pipérazine peut être préparée selon la méthode décrite par C.S. RUNTY et coll., Gazz. [(3-fluoro-indolyl-3) methyl] -4 piperazine can be prepared according to the method described by C.S. RUNTY et al., Gazz.
Chem. Ital., 81, 613 (1951) et A.O.M.STOPPANI, Revista Argentina
Microbiologia, 19, 121 (1987).Chem. Ital., 81, 613 (1951) and AOMSTOPPANI, Revista Argentina
Microbiologia, 19, 121 (1987).
Exemple 6
On opère comme dans l'exemple 1 à partir de 2,8 g de (chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, de 2,3 g de ((f luoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 pipéridine et de 0,8 g de bicarbonate de sodium dans un mélange de 90 cm3 de diméthylformamide et de 60 cm3 de tétrahydrofuranne. Le mélange est chauffé 24 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 200C.Après purification par flash-chromathographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec de l'acétate d'éthyle comme éluant et recristallisation une première fois dans 15 cm3 d'acétonitrile puis une seconde fois dans 5 cm3 d'acétonitrile bouillant, on obtient 2,1 g de < [(( fluoro-5 indolyl-3) méthyl)-4 pipéridino]-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 1000C.Example 6
The procedure is as in Example 1 from 2.8 g of (3-chloro-propyl) -2 naphtho [1,8-cd] isothiazole dioxide-1,1, from 2,3 g of ((f luoro- 5 indolyl-3) methyl] -4 piperidine and 0.8 g of sodium bicarbonate in a mixture of 90 cm3 of dimethylformamide and 60 cm3 of tetrahydrofuran The mixture is heated for 24 hours at boiling point and then cooled to a temperature in the region of 200 C. After purification by flash chromathography on a silica column, under a stream of nitrogen, at medium pressure (0.5-1.5 bar) with ethyl acetate as eluent and recrystallization for the first time in 15 cm3 of acetonitrile then a second time in 5 cm3 of boiling acetonitrile, 2.1 g of <[((5-fluoro-indolyl-3) methyl) -4 piperidino] -3 propyl) -2 naphtho [1.8 -cd] isothiazole dioxide-1,1 melting at 1000C.
Le (chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 peut être préparé de la manière suivante : à 40,2 g d'hydrure de sodium en dispersion à 50 % dans de l'huile de vaseline, sous courant d'argon, on coule en 3 heures et 30 minutes, une solution de 175 g de naphtosultam-1,8 dans 2100 cm3 de diméthylformamide, en maintenant la température comprise entre 200C et 300C. Le milieu réactionnel est agité une heure à une température voisine de 200C puis on ajoute, en 10 minutes, 83 cm3 de bromo-1 chloro-3 propane. L'agitation est maintenue durant 15heures à une température voisine de 200C. Le mélange réactionnel est concentré à sec à 500C sous pression réduite (0,5 mm de mercure ; 0,07 kPa).Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (60-40 en volumes) comme éluant. On obtient 165,7 g de (chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 780C. (3-Chloro-propyl) -2 naphtho [1,8-cd] isothiazole dioxide-1,1 can be prepared as follows: 40.2 g of sodium hydride in 50% dispersion in petroleum jelly oil, under a stream of argon, a solution of 175 g of naphthosultam-1,8 in 2,100 cm 3 of dimethylformamide is poured in 3 hours and 30 minutes, maintaining the temperature between 200C and 300C. The reaction medium is stirred for one hour at a temperature in the region of 200 ° C., then 83 cm 3 of bromo-1 chloro-3 propane are added over 10 minutes. Stirring is maintained for 15 hours at a temperature close to 200C. The reaction mixture is concentrated to dryness at 500C under reduced pressure (0.5 mm of mercury; 0.07 kPa). The residue is purified by flash chromatography on a silica column, under a stream of nitrogen, at medium pressure (0 , 5-1.5 bar) with a mixture of dichloromethane and cyclohexane (60-40 by volume) as eluent. 165.7 g of (3-chloro-propyl) -2 naphtho [1,8-cd] isothiazole dioxide-1,1 melting at 780C are obtained.
Exemple 7
On opère comme dans l'exemple 1, à partir de 2,13 g d'(indènyl-1 méthyl)-4 pipéridine, 2,94 g de (chloro-2 éthyl)-2 naphto[1,8-cd]isothiazole dioxyde-1,1 et de 0,92 g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 50 cm3 de diméthylformamide et 50 cm3 de tétrahydrofuranne. Le mélange est chauffé 12 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 200C. Après évaporation à sec à 800C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa), le résidu est repris par 50 cm3 d'eau et extrait deux fois par 75 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 800C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 PKa).Le résidu est purifié par flashchromathographie sur colonne de silice, sous pression d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane méthanol (99-1 en volumes) comme éluant. On obtient 2,7 g d'une huile jaune. On additionne à cette huile 0,54 g d'acide oxalique dans 20 cm3 d'acétone. On isole ainsi 2,5 g d' < [(indényl-1 méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 sous forme d'oxalate fondant à 1660C.Example 7
The procedure is as in Example 1, starting with 2.13 g of (1-indenyl-methyl) -4 piperidine, 2.94 g of (2-chloroethyl) -2 naphtho [1,8-cd] isothiazole 1,1-dioxide and 0.92 g of sodium hydrogencarbonate in 50 cm3 of dimethylformamide and 50 cm3 of tetrahydrofuran. The mixture is heated for 12 hours at boiling point and then cooled to a temperature in the region of 200C. After evaporation to dryness at 800C under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7 KPa), the residue is taken up in 50 cm3 of water and extracted twice with 75 cm3 of dichloromethane. The combined organic phases are dried over magnesium sulphate and brought to dryness at 800C under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7 PKa). The residue is purified by flashchromathography on a silica column, under nitrogen pressure, at medium pressure (0.5-1.5 bar) with a mixture of dichloromethane methanol (99-1 by volume) as eluent. 2.7 g of a yellow oil are obtained. To this oil is added 0.54 g of oxalic acid in 20 cm3 of acetone. 2.5 g of <[(1-indenyl methyl) -4 piperidino] -2 ethyl) -2 naphtho [1,8-cd] isothiazole 1,1-dioxide is thus isolated in the form of an oxalate melting at 1660C.
L'(indènyl-1 méthyl)-4 pipéridine peut être préparée selon la méthode décrite par C.GUERiY et coll., brevet EP 42322. (1-Indenyl methyl) -4 piperidine can be prepared according to the method described by C.GUERiY et al., Patent EP 42322.
Exemple 8
On opère comme dans l'exemple 1, à partir de 2,13 g d'(indènyl-1 méthyl)-4 pipéridine, 3,37 g de (chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 et de 1 g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 50 cm3 de diméthylformamide et 50 cm3 de tétrahydrofuranne. Le mélange est chauffé 12 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 200C. Après évaporation à sec à 800C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa), le résidu est repris par 50 cm3 d'eau et extrait deux fois par 75 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 800C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 PKa).Le résidu est purifié par flash-chromathographie sur colonne de silice, sous pression d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant. On obtient 3,3 g d'une huile jaune.Example 8
The procedure is as in Example 1, starting with 2.13 g of (1-indenyl-methyl) -4 piperidine, 3.37 g of (3-chloro-propyl) -2 naphtho [1,8-cd] isothiazole 1,1 dioxide and 1 g of sodium hydrogen carbonate in 50 cm3 of dimethylformamide and 50 cm3 of tetrahydrofuran. The mixture is heated for 12 hours at boiling point and then cooled to a temperature in the region of 200C. After evaporation to dryness at 800C under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7 KPa), the residue is taken up in 50 cm3 of water and extracted twice with 75 cm3 of dichloromethane. The combined organic phases are dried over magnesium sulphate and brought to dryness at 800C under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7 PKa). The residue is purified by flash chromathography on a silica column, under nitrogen pressure, at medium pressure (0.5-1.5 bar) with a dichloromethane-methanol mixture (99-1 by volume) as eluent. 3.3 g of a yellow oil are obtained.
On additionne à cette huile 0,67 g d'acide oxalique dans 50 cm3 d'acétone. On isole ainsi 3,5 g d'{t(indényl-1 méthyl)-4 pipéridino]-3 propyl}-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 sous forme d'oxalate fondant à 1400C.0.67 g of oxalic acid in 50 cm3 of acetone are added to this oil. Is thus isolated 3.5 g of {t (1-indenyl-methyl) -4 piperidino] -3 propyl} -2 naphtho [1,8-cd] isothiazole dioxide-1,1 in the form of oxalate melting at 1400C.
Exemple 9
On opère comme dans l'exemple 1, à partir de 2,7 g d'(indanyl-1 méthyl)-4 pipéridine, de 3,2 g de (chloro-2 éthyl)-2 naphto[1,8-cd]isothiazole dioxyde-l,l et de 2 g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 50 cm3 de diméthylformamide et 50 cm3 de tétrahydrofuranne. Le mélange est chauffé 12 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 200C. Après évaporation à sec à 800C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa), le résidu est repris par 25 cm3 d'eau et extrait trois fois par 50 cm3 de dichlorométhane.Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 800C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 PKa) . Le résidu est purifié par flash-chromathographie sur colonne de silice, sous pression d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes) comme éluant. On obtient 4,4 g d'une huile jaune qui est recristallisée dans 50 cm3 d'éthanol bouillant. On isole ainsi 2 g d' < [(indanyl-1 méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl}-2 naphto[ 1 ,8-cd]isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 1270C. Example 9
The procedure is as in Example 1, starting with 2.7 g of (indanyl-1 methyl) -4 piperidine, 3.2 g of (2-chloro-ethyl) -2 naphtho [1,8-cd] isothiazole dioxide-l, l and 2 g of sodium hydrogencarbonate in 50 cm3 of dimethylformamide and 50 cm3 of tetrahydrofuran. The mixture is heated for 12 hours at boiling point and then cooled to a temperature in the region of 200C. After evaporation to dryness at 800C under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7 KPa), the residue is taken up in 25 cm3 of water and extracted three times with 50 cm3 of dichloromethane. The combined organic phases are dried over sulphate of magnesium and brought to dryness at 800C under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7 PKa). The residue is purified by flash chromathography on a silica column, under nitrogen pressure, at medium pressure (0.5-1.5 bar) with a dichloromethane-methanol mixture (98-2 by volume) as eluent. 4.4 g of a yellow oil are obtained which is recrystallized from 50 cm3 of boiling ethanol. Is thus isolated 2 g of <[(indanyl-1 methyl) -4 piperidino] -2 ethyl} -2 naphtho [1, 8-cd] isothiazole dioxide-1,1 melting at 1270C.
L'(indanyl-1 méthyl)-4 pipéridine peut être préparée selon la méthode décrite par C.GUEREMY et coll., brevet EP 42322. (Indanyl-1 methyl) -4 piperidine can be prepared according to the method described by C. GUEREMY et al., Patent EP 42322.
Exemple 10
On opère comme dans l'exemple 1, à partir de 2,7 g d'(indanyl-1 méthyl)-4 pipéridine, de 3,37 g de (.chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd]isothiazole dioxyde-1,1 et de 1 g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 50 cm3-de diméthylformamide et 50 cm3 de tétrahydrofuranne. Le mélange est chauffé 24 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 200C. Après évaporation à sec à 800C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa), le résidu est repris par 25 cm3 d'eau et extrait deux fois par 75 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 800C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 PKa). Le résidu est purifié par flash-chromathographie sur colonne de silice, sous pression d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhaneméthanol (98-2 en volumes) comme éluant. On obtient 4,5 g d'une huile jaune.On additionne à cette huile 0,88 g d'acide oxalique dans 30 cm3 d'acétone. On isole ainsi 3,3 g d'{[(indanyl-1 méthyl)-4 pipéridino]-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd]isothiazole dioxyde-1,1 sous forme d'oxalate fondant à 1830C. Example 10
The procedure is as in Example 1, starting with 2.7 g of (indanyl-1 methyl) -4 piperidine, 3.37 g of (.chloro-3 propyl) -2 naphtho [1,8-cd ] isothiazole dioxide-1,1 and 1 g of sodium hydrogen carbonate in 50 cm3 of dimethylformamide and 50 cm3 of tetrahydrofuran. The mixture is heated for 24 hours at boiling point and then cooled to a temperature in the region of 200C. After evaporation to dryness at 800C under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7 KPa), the residue is taken up in 25 cm3 of water and extracted twice with 75 cm3 of dichloromethane. The combined organic phases are dried over magnesium sulphate and brought to dryness at 800C under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7 PKa). The residue is purified by flash chromathography on a silica column, under nitrogen pressure, at medium pressure (0.5-1.5 bar) with a dichloromethanemethanol mixture (98-2 by volume) as eluent. 4.5 g of a yellow oil are obtained. 0.88 g of oxalic acid in 30 cm 3 of acetone is added to this oil. 3.3 g of {[(indanyl-1 methyl) -4 piperidino] -3 propyl) -2 naphtho [1,8-cd] isothiazole dioxide-1,1 are thus isolated in the form of oxalate melting at 1830C.
ExemPle 11
On opère comme dans l'exemple 1, à partir de 1 g d'(indanyl-2 méthyl)-4 pipéridine, de 1,2 g de (chloro-2 éthyl)-2 naphto(1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 et de 0,72 g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 25 cm3 de diméthylformamide. Le mélange est chauffé 24 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 200C. Après évaporation à sec à 800C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa), le résidu est repris par 25 cm3 d'eau et extrait deux fois par 50 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 800C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 PKa). Le résidu est purifié par flash-chromathographie sur colonne de silice, sous pression d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant.On obtient 1 g d'un solide jaune qui est recistallisé dans 40 cm3 d'éthanol bouillant. On isole ainsi 0,95 g d'([(indanyl-2 méthyl)-4 pipéridino] -2 éthyl}-2 naphto( 1, 8-cd] isothiazole dioxyde-i , 1 fondant à 1260C.EXAMPLE 11
The procedure is as in Example 1, starting with 1 g of (indanyl-2 methyl) -4 piperidine, 1.2 g of (2-chloro ethyl) -2 naphtho (1,8-cd] isothiazole dioxide -1.1 and 0.72 g of sodium hydrogen carbonate in 25 cm3 of dimethylformamide The mixture is heated for 24 hours at boiling point and then cooled to a temperature in the region of 200 C. After evaporation to dryness at 800 C. under reduced pressure (20 mm mercury; 2.7 KPa), the residue is taken up in 25 cm3 of water and extracted twice with 50 cm3 of dichloromethane The combined organic phases are dried over magnesium sulphate and brought to dryness at 800C under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7 PKa) The residue is purified by flash chromathography on a silica column, under nitrogen pressure, at medium pressure (0.5-1.5 bar) with a dichloromethane-methanol mixture (99 -1 by volume) as eluent. 1 g of a yellow solid is obtained which is recistallized in 40 cm3 of boiling ethanol. 0.95 g of ([(indanyl -2 methyl) -4 piperidino] -2 ethyl} -2 naphtho (1, 8-cd] isothiazole dioxide-i, 1 melting at 1260C.
L'(indanyl-2 méthyl)-4 pipéridine peut être préparée selon la méthode décrite par C.GUEREMY, brevet EP 42322. (2-Indanyl-methyl) -4 piperidine can be prepared according to the method described by C. GUEREMY, patent EP 42322.
Exemple 12
On opère comme dans l'exemple 1, à partir de 1 g d'(indènyl-2 méthyl)-4 pipéridine, de 1,2 g de (chloro-2 éthyl)-2 naphto[i,8-cd]isothiazole dioxyde-l,l et de 0,71 g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 25 cm3 de diméthylformamide. Le mélange est chauffé 12 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 200C. Après évaporation à sec à 800C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa), le résidu est repris par 25 cm3 d'eau et extrait deux fois par 75 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 800C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 PKa).Le résidu est purifié par flash-chromathographie sur colonne de silice, sous pression d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant. On obtient 0,75 g d'une huile jaune. On additionne à cette huile 0,15 g d'acide oxalique dans 30 cm3 d'acétone. On isole ainsi 0,9 g d'un solide jaune qui par recristallisation dans 65 cm3 de méthanol fournit 0,5 g d'l[(indènyl-2 méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-i,1 sous forme d'oxalate fondant à 1760C.Example 12
The procedure is as in Example 1, starting with 1 g of (2-indenyl methyl) -4 piperidine, 1.2 g of (2-chloroethyl) -2 naphtho [i, 8-cd] isothiazole dioxide -1.1 and 0.71 g of sodium hydrogencarbonate in 25 cm3 of dimethylformamide. The mixture is heated for 12 hours at boiling point and then cooled to a temperature in the region of 200C. After evaporation to dryness at 800C under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7 KPa), the residue is taken up in 25 cm3 of water and extracted twice with 75 cm3 of dichloromethane. The combined organic phases are dried over magnesium sulphate and brought to dryness at 800C under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7 PKa). The residue is purified by flash chromathography on a silica column, under nitrogen pressure, at medium pressure (0.5-1.5 bar) with a dichloromethane-methanol mixture (99-1 by volume) as eluent. 0.75 g of a yellow oil is obtained. To this oil is added 0.15 g of oxalic acid in 30 cm3 of acetone. 0.9 g of a yellow solid is thus isolated, which by recrystallization from 65 cm 3 of methanol provides 0.5 g of l (2-indenyl methyl) -4 piperidino] -2 ethyl) -2 naphtho [1.8 -cd] isothiazole dioxide-i, 1 in the form of an oxalate melting at 1760C.
L'(indènyl-2 méthyl)-4 pipéridine peut être préparée selon la méthode décrite par C. GUEREMY et coll., brevet EP 42322. (2-Indenyl methyl) -4 piperidine can be prepared according to the method described by C. GUEREMY et al., Patent EP 42322.
Exemple 13
On opère comme dans l'exemple 1, à partir de 2,4 g de [(fluoro-5 indolyl-2) méthylidène]-4 pipéridine, de 2,94 g de (chloro-2 éthyl)-2 naphto(1,8-cd]isothiazole dioxyde-1,1 et de 0,92 g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne et 25 cm3 de diméthylformamide. Le mélange est chauffé 12 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 200C. Après évaporation à sec à 800C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa), le résidu est repris par 100 cm3 d'eau et extrait deux fois par 75 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 800C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 PKa).Le résidu est purifié par flash-chromathographie sur colonne de silice, sous pression d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes) comme éluant. On obtient 1,4 g d'une meringue blanche qui est recritallisée dans 25 cm3 de dichlorométhane bouillant pour donner 0,9 g de (I((fluoro-5 indolyl-2) méthylène)-4 pipéridino] -2 éthyl)-2 2H-naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 1600C.Example 13
The procedure is as in Example 1, starting with 2.4 g of [(5-fluoro-2-indolyl) methylidene] -4 piperidine, 2.94 g of (2-chloro-ethyl) -2 naphtho (1, 8-cd] isothiazole dioxide-1,1 and 0.92 g of sodium hydrogencarbonate in 50 cm3 of tetrahydrofuran and 25 cm3 of dimethylformamide The mixture is heated for 12 hours to boiling and then cooled to a temperature in the region of 200C. dry evaporation at 800C under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7 KPa), the residue is taken up in 100 cm3 of water and extracted twice with 75 cm3 of dichloromethane The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and brought to dryness at 800C under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7 PKa). The residue is purified by flash chromathography on a silica column, under nitrogen pressure, at medium pressure (0.5-1, 5 bar) with a dichloromethane-methanol mixture (98-2 by volume) as eluent, 1.4 g of a white meringue are obtained which is recrystallized in 25 cm3 of boiling dichloromethane to give 0.9 g of (I ((5-fluoro-2-indolyl) methylene) -4 piperidino] -2 ethyl) -2 2H-naphtho [1,8-cd] isothiazole dioxide-1,1 melting at 1600C.
Le [(fluoro-5 indolyl-2) méthylène]-4 pipéridine peut être préparée selon la méthode décrite par V.SNIECKUS, Can. J. Chem., 51, 792, (1973). [(5-Indolyl-2-fluoro) methylene] -4 piperidine can be prepared according to the method described by V.SNIECKUS, Can. J. Chem., 51, 792, (1973).
Exemple 14
On opère comme dans l'exemple 1 à partir de 1,4 g de (chloro-2 éthyl)-l benzo[cd] indolone-2, de 1,6 g de [(fluoro-5 indolyl-3) méthyl)-4 pipéridine et de 1,5 g de bicarbonate de sodium dans un mélange de 20 cm3 de diméthylformamide et de 15 cm3 de tétrahydrofuranne. Le mélange est chauffé 48 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 200C. Après purification par flash-chromathographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression(0,5-t,5 bar) avec de l'acétate d'éthyle comme éluant et recristallisation dans un mélange de 70 cm3 de cyclohexane et de 60 cm3 d'acétate d'éthyle bouillant, on obtient 1 g de < [(( fluoro-5 indolyl-3) méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl)-l benzo[cd] indolone-2 fondant à 1560C. Example 14
The procedure is as in Example 1, from 1.4 g of (2-chloro-ethyl) -l benzo [cd] indolone-2, from 1.6 g of [(5-fluoro-indolyl-3) methyl) - 4 piperidine and 1.5 g of sodium bicarbonate in a mixture of 20 cm3 of dimethylformamide and 15 cm3 of tetrahydrofuran. The mixture is heated for 48 hours to boiling and then cooled to a temperature in the region of 200C. After purification by flash chromathography on a silica column, under a stream of nitrogen, at medium pressure (0.5-t, 5 bar) with ethyl acetate as eluent and recrystallization from a mixture of 70 cm3 of cyclohexane and 60 cm3 of boiling ethyl acetate, 1 g of <[((5-fluoro-indolyl-3) methyl) -4 piperidino] -2 ethyl) -l benzo [cd] indolone-2 is obtained, melting at 1560C .
La (chloro-2 éthyl)-1 benzo[cd] indolone-2 peut être préparée de la manière suivante : on opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du (chloro-2 éthyl)-2 naphto(1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, à partir de 1,1 g d'hydrure de sodium à 50 % en dispersion dans l'huile de vaseline, de 1,9 cm3 de bromo-l chloro-2 éthane et de 4,1 g de benzo[cd] indolone-2 dans 115 cm3 de diméthylformamide. Le mélange est agité 18 heures à une température proche de 200C, sous courant d'argon. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane comme éluant (70-30 en volumes), on obtient 1,4 g de (chloro-2 éthyl)-1 benzo[cd] indolone-2 fondant à 1360C. (2-chloro-ethyl) -1 benzo [cd] indolone-2 can be prepared as follows: the procedure is as in Example 1 for the preparation of (2-chloro-ethyl) -2 naphtho (1,8- cd] isothiazole dioxide-1,1, from 1.1 g of sodium hydride at 50% in dispersion in petrolatum oil, from 1.9 cm3 of bromo-1 chloro-2 ethane and from 4, 1 g of benzo [cd] indolone-2 in 115 cm3 of dimethylformamide The mixture is stirred for 18 hours at a temperature close to 200C, under a stream of argon After purification by flash chromatography on a silica column, under a stream of nitrogen, at medium pressure (0.5-1.5 bar) with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane as eluent (70-30 by volume), 1.4 g of (2-chloroethyl) are obtained -1 benzo [cd] indolone-2 melting at 1360C.
Exemple 15
On opère comme dans l'exemple 1, à partir de 2,85 g de (chloro-2 éthyl)-2 phényl-3 benzisothiazole-1,2 dioxyde-l,l, de 2,15 g de [(fluoro-5 indolyl-3) méthyl)-4 pipéridine et de 2,3 g de bicarbonate de sodium dans un mélange de 30 cm3 de diméthylformamide et de 20 cm3 de tétrahydrofuranne.Le mélange est chauffé 48 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 200C. Après purification par flash-chromathographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (80/20 en volume) comme éluant, on obtient 2,6 g de ([(( fluoro-5 indolyl-3) méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl}-2 phényl-3 benzisothiazole-1,2 dioxyde-1,1, qui est transformé en chlorhydrate fondant à 1750C. Example 15
The procedure is as in Example 1, starting from 2.85 g of (2-chloro-ethyl) -2 phenyl-3 benzisothiazole-1,2 dioxide-l, l, 2.15 g of [(fluoro-5 indolyl-3) methyl) -4 piperidine and 2.3 g of sodium bicarbonate in a mixture of 30 cm3 of dimethylformamide and 20 cm3 of tetrahydrofuran. The mixture is heated for 48 hours to boiling and then cooled to a temperature in the region of 200C. . After purification by flash chromathography on a silica column, under a stream of nitrogen, at medium pressure (0.5-1.5 bar) with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (80/20 by volume) as eluent, 2.6 g of ([((5-fluoro-indolyl-3) methyl) -4 piperidino] -2 ethyl} -2 phenyl-3-1,2-1,2-dioxide, which is converted into hydrochloride melting at 1750C.
Le (chloro-2 éthyl)-2 phényl-3 benzisothiazole-1,2 dioxyde-l,l peut être préparé de la manière suivante : on opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du (chloro-2 éthyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-l,l, à partir de 0,77 g d'hydrure de sodium à 50% en dispersion dans l'huile de vaseline, de 1,4 cm3 de bromo-1 chloro-2 éthane et de 4 g de phényl-3 benzisothiazole-1,2 dioxyde-1,1 dans 80 cm3 de diméthylformamide. Le mélange est agité 18 heures à une température proche de 200C, sous courant d'azote. (2-Chloro-ethyl) -2 phenyl-3 benzisothiazole-1,2 dioxide-l, l can be prepared in the following way: the procedure is as in Example 1 for the preparation of (2-chloro-ethyl) -2 naphtho [1,8-cd] isothiazole dioxide-l, l, from 0.77 g of sodium hydride at 50% in dispersion in petrolatum oil, from 1.4 cm3 of bromo-1 chloro- 2 ethane and 4 g of 3-phenyl-benzisothiazole-1,2-1,1-dioxide in 80 cm3 of dimethylformamide. The mixture is stirred for 18 hours at a temperature close to 200C, under a stream of nitrogen.
Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane comme éluant (10-90 en volume) , on obtient 3 g de (chloro-2 éthyl)-2 phényl-3 benzisothiazole-1,2 dioxyde-l,l fondant à 1210C.After purification by flash chromatography on a silica column, under a stream of nitrogen, at medium pressure (0.5-1.5 bar) with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane as eluent (10-90 by volume ), 3 g of (2-chloro-ethyl) -2 phenyl-3 benzisothiazole-1,2 dioxide-1 are obtained, melting at 1210C.
Le phényl-3 benzisothiazole-1,2 dioxide-1,1 peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 80 cm3 d'acide sulfurique concentré refroidie à OOC, on ajoute 10 g de N-tert-butyl (a-hydroxy benzyl)-2 benzènesulfonamide. Le mélange est ensuite agité 1 heure à 250C, puis versé dans 800 cm3 d'eau glacée. Après 1 heure d'agitation, le précipité est essoré puis repris par 100 cm3 de dichlorométhane. La solution organique est lavée à l'eau (2 fois 50 cm3), séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 7,1 g de phényl-3 benzisothiazole-1,2 dioxide-l,l fondant à 1 1 80C. Phenyl-3 benzisothiazole-1,2 dioxide-1,1 can be prepared as follows: to a solution of 80 cm3 of concentrated sulfuric acid cooled to OOC, 10 g of N-tert-butyl (a- hydroxy benzyl) -2 benzenesulfonamide. The mixture is then stirred for 1 hour at 250C, then poured into 800 cm3 of ice water. After 1 hour of stirring, the precipitate is drained and then taken up in 100 cm3 of dichloromethane. The organic solution is washed with water (2 times 50 cm3), dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). 7.1 g of 3-phenyl benzisothiazole-1,2 dioxide-1 are obtained, l melting at 1180 C.
Le N-tert-butyl (a-hydroxy benzyl)-2 benzèsulfonamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 8,5 g de
N-tert-butyl benzènesulfonamide dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne sec refroidie à OOC, on ajoute 64 cm3 d'une solution de
N-butyllithium 1,6 M dans l'hexane. Après une heure d'agitation, on ajoute une solution de 6,5 cm3 de benzaldéhyde dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne sec, puis on poursuit l'agitation 2 heures à OOC. N-tert-butyl (a-hydroxy benzyl) -2 benzenesulfonamide can be prepared as follows: to a solution of 8.5 g of
N-tert-butyl benzenesulfonamide in 100 cm3 of dry tetrahydrofuran cooled with OOC, 64 cm3 of a solution of
1.6 M N-butyllithium in hexane. After one hour of stirring, a solution of 6.5 cm3 of benzaldehyde in 30 cm3 of dry tetrahydrofuran is added, then stirring is continued for 2 hours at OOC.
Le mélange est traité par 30 cm3 d'acide chlorhydrique 2N et extrait par 100 cm3 d'acétate d'éthyle ; la solution organique est lavée par 50 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu solide est lavé par 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle, essoré et séché. On obtient 11,7 g de
N-tert-butyl (a-hydroxy benzyl)-2 benzènesulfonamide fondant à 1600C. The mixture is treated with 30 cm3 of 2N hydrochloric acid and extracted with 100 cm3 of ethyl acetate; the organic solution is washed with 50 cm3 of water, dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The solid residue is washed with 50 cm3 of isopropyl ether, drained and dried. 11.7 g of
N-tert-butyl (a-hydroxy benzyl) -2 benzenesulfonamide melting at 1600C.
Le N-tert-butyl benzènesulfonamide peut être préparé par la méthode décrite par J.G. LOMBARDINO, J. Org. Chem., 36, 1843, (1971). N-tert-butyl benzenesulfonamide can be prepared by the method described by J.G. LOMBARDINO, J. Org. Chem., 36, 1843, (1971).
Exemple 16
On opère comme dans l'exemple 1 à partir de 1,9 g de (chloro-2 éthyl)-2 2H-isothiazolo[3,4,5-de] isoquinoléine dioxyde-l,l, de 1,7 g de [(f luoro-5 indolyl-3) méthyl)-4 pipéridine et de 1,8 g de bicarbonate de sodium dans 40 cm3 de diméthylformamide. Le mélange est chauffé 18 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 200C.Après purification par flash-chromathographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression(0,5-1,5 bar) avec un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol comme éluant (80-20 en volumes) et recristallisation dans 160 cm3 d'acétonitrile bouillant, on obtient 0,52 g de < [(( fluoro-5 indolyl-3) méthyl) -4 pipéridino]-2 éthyl}-2 2H-isothiazolo[3,4,5-de] isoquinoléine dioxyde-l,l fondant à 2070C.Example 16
The procedure is as in Example 1 from 1.9 g of (2-chloroethyl) -2 2H-isothiazolo [3,4,5-de] isoquinoline dioxide-l, l, from 1.7 g of [ (f luoro-5 indolyl-3) methyl) -4 piperidine and 1.8 g of sodium bicarbonate in 40 cm3 of dimethylformamide. The mixture is heated for 18 hours at boiling point and then cooled to a temperature in the region of 200 C. After purification by flash chromathography on a silica column, under a stream of nitrogen, at medium pressure (0.5-1.5 bar) with a mixture ethyl acetate and methanol as eluent (80-20 by volume) and recrystallization from 160 cm3 of boiling acetonitrile, 0.52 g of <[((5-fluoro-indolyl-3) methyl) -4 is obtained piperidino] -2 ethyl} -2 2H-isothiazolo [3,4,5-de] isoquinoline dioxide-l, melting it at 2070C.
Le (chloro-2 éthyl)-2 2H-isothiazolo[3,4,5-de] isoquinoléine dioxyde-l,l peut être préparé de la manière suivante : à une solution du sel de sodium du 2H-isothiazolo[3,4,5-de] isoquinoléine dioxyde-l,l (obtenue par chauffage, après cessation du dégagement gazeux, d'une solution de 5,1 g de bromo-4 isoquinolyl-5 sulfonamide dans 30 cm3 de diméthylformamide et d'une suspension de 1,1 g d'hydrure de sodium en dispersion à 80% dans l'huile de vaseline dans 50 cm3 de diméthylformamide, pendant 3 heures à 110 C) refroidie à 200C, on ajoute 1,5 cm3 de bromo-2 chloro-l éthane . Le milieu réactionnel est agité 2 heures et 30 minutes à 110C puis 18 heures à une température proche de 200C.Le mélange réactionnel est concentré à sec à 500C sous pression réduite (0,5 mm de mercure ; 0,07kPa). Le résidu est repris par 500 cm3 de dichlorométhane ; la phase organique est lavée par 3fois 250 cm3 d'eau distillée, décantée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec (20 mm de mercure ; 2,7kPa). Le résidu obtenu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'argon à moyenne pression (0,1-1,5bar) avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane comme éluant (80-20 en volumes) comme éluant. On obtient 1,3 g de (chloro-2 éthyl)-2 2H-isothiazolo[3,4,5-de] isoquinoléine dioxyde-l,l sous la forme d'un solide brun orangé utilisé à l'état brut dans les synthèses ultérieures. (2-Chloro-ethyl) -2 2H-isothiazolo [3,4,5-de] isoquinoline dioxide-l, l can be prepared as follows: to a solution of the sodium salt of 2H-isothiazolo [3,4 , 5-de] isoquinoline dioxide-l, l (obtained by heating, after cessation of gassing, of a solution of 5.1 g of 4-bromo-isoquinolyl-5 sulfonamide in 30 cm3 of dimethylformamide and a suspension of 1.1 g of sodium hydride in 80% dispersion in petrolatum oil in 50 cm3 of dimethylformamide, for 3 hours at 110 ° C. cooled to 200C, 1.5 cm3 of 2-chloro-1 bromo is added ethane. The reaction medium is stirred for 2 hours and 30 minutes at 110 ° C. and then 18 hours at a temperature close to 200 ° C. The reaction mixture is concentrated to dryness at 500 ° C. under reduced pressure (0.5 mm of mercury; 0.07 kPa). The residue is taken up in 500 cm3 of dichloromethane; the organic phase is washed with 3 times 250 cm3 of distilled water, decanted, dried over anhydrous magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness (20 mm of mercury; 2.7 kPa). The residue obtained is purified by flash chromatography on a silica column, under a stream of argon at medium pressure (0.1-1.5 bar) with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane as eluent (80-20 in volumes) as eluent. 1.3 g of (2-chloroethyl) -2 2H-isothiazolo [3,4,5-de] isoquinoline dioxide-1,1 l are obtained in the form of an orange-brown solid used in the raw state in subsequent syntheses.
Le bromo-4 isoquinolyl-5 sulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : on fait barbotter jusqu'à saturation de l'ammoniac dans du tétrahydrofuranne sec à -500C. Cette solution est traitée par une suspension de 8 g de chlorure de bromo-4 isoquinolyl-5 sulfonyle dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne. On laisse revenir le mélange réactionnel progressivement à 200C. Le précipité formé est essoré, lavé 3 fois par 10 cm3 de tétrahydrofuranne, 3 fois par 30 cm3 d'eau et 2 fois par 10 cm3 d'acétate d'éthyle puis essoré et séché. On obtient 4,5 g de bromo-4 isoquinolyl-5 sulfonamide sous la forme d'un solide beige dont le point de fusion est supérieur à 2700C. The 4-bromo-5-isoquinolyl sulfonamide can be obtained in the following manner: the ammonia is bubbled until saturation in dry tetrahydrofuran at -500C. This solution is treated with a suspension of 8 g of 4-bromo-5-isoquinolyl sulfonyl chloride in 50 cm3 of tetrahydrofuran. The reaction mixture is allowed to return gradually to 200C. The precipitate formed is drained, washed 3 times with 10 cm 3 of tetrahydrofuran, 3 times with 30 cm 3 of water and 2 times with 10 cm 3 of ethyl acetate then drained and dried. 4.5 g of 4-isoquinolyl-5 sulfonamide are obtained in the form of a beige solid, the melting point of which is higher than 2700C.
Le chlorure de bromo-4 isoquinolyl-5 sulfonyle peut être obtenu de la manière suivante suivante : une solution de 4,46 g d'amino-5 bromo-4 isoquinoléine dans 44 cm3 d'acide chlorhydrique (d = 1,19) est refroidie à -50C puis traitée par une solution de 1,93 g de nitrite de sodium dans 10 cm3 d'eau. Le mélange réactionnel est agité 1 heure à OOC. La solution obtenue est versée sur une solution saturée de dioxyde de soufre dans 48 cm3 d'acide acétique à laquelle a été ajoutée une solution de 0,65 g de chlorure cuivreux dans 5,6 cm3 d'eau. Le mélange réactionnel est agité jusqu'à la fin du dégagement gazeux puis est extrait 2 fois par 100 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. On obtient 5,6 g de chlorure de bromo-4 isoquinolyl-5 sulfonyle sous la forme d'un solide jaune utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures. The bromo-4 isoquinolyl-5 sulfonyl chloride can be obtained in the following way: a solution of 4.46 g of 5-amino bromo-4 isoquinoline in 44 cm3 of hydrochloric acid (d = 1.19) is cooled to -50C and then treated with a solution of 1.93 g of sodium nitrite in 10 cm3 of water. The reaction mixture is stirred for 1 hour at OOC. The solution obtained is poured onto a saturated solution of sulfur dioxide in 48 cm3 of acetic acid to which has been added a solution of 0.65 g of cuprous chloride in 5.6 cm3 of water. The reaction mixture is stirred until the end of gas evolution and is then extracted twice with 100 cm 3 of dichloromethane. The organic phases are combined, washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated. 5.6 g of bromo-4 isoquinolyl-5 sulfonyl chloride are obtained in the form of a yellow solid used as it is in the subsequent syntheses.
L'amino-5 bromo-4 isoquinoléine peut être préparée de la manière suivante : à une solution de 90 g de chlorure stanneux dans 100 cm3 d'acide chlorhydrique concentré (d = 1,19), on ajoute progressivement une suspension de 25,3 g de bromo-4 nitro-5 isoquinoléine dans 180 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 90 minutes puis est refroidi et versé dans 2 litres de solution de soude 2N en agitant et en refroidissant vers 0 C. Le précipité est lavé à l'eau, essoré et séché. On obtient 21,6 g d'amino-5 bromo-4 isoquinoléine sous la forme de cristaux jaunes fondant à 1550C. The amino-5 bromo-4 isoquinoline can be prepared in the following way: to a solution of 90 g of stannous chloride in 100 cm3 of concentrated hydrochloric acid (d = 1.19), a suspension of 25 is gradually added, 3 g of 4-bromo-5 nitro-isoquinoline in 180 cm3 of 2N hydrochloric acid. The reaction mixture is heated at reflux for 90 minutes then is cooled and poured into 2 liters of 2N sodium hydroxide solution with stirring and cooling to 0 C. The precipitate is washed with water, drained and dried. 21.6 g of amino-5 bromo-4 isoquinoline are obtained in the form of yellow crystals melting at 1550C.
La bromo-4 nitro-5 isoquinoléine peut-être obtenue par le procédé décrit par M.D. NAIR et coll., Indian J. Chem. Soc., 5, 224 (1967). The bromo-4 nitro-5 isoquinoline can be obtained by the method described by M.D. NAIR et al., Indian J. Chem. Soc., 5, 224 (1967).
Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de formule (I) sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. The medicaments according to the invention consist of a compound of formula (I) in free form or in the form of an addition salt with a pharmaceutically acceptable acid, in the pure state or in the form of a composition in which it is associated with any other pharmaceutically compatible product, which may be inert or physiologically active. The medicaments according to the invention can be used orally, parenterally, rectally or topically.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. As solid compositions for oral administration, tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used. In these compositions, the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, under a stream of argon. These compositions can also include substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a colorant, a coating (dragees) or a varnish.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. As liquid compositions for oral administration, there may be used pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin. These compositions can include substances other than diluents, for example wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. The sterile compositions for parenteral administration can preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions. As solvent or vehicle, water, propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other suitable organic solvents, can be used. These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting, isotonizing, emulsifying, dispersing and stabilizing agents. Sterilization can be carried out in several ways, for example by sanitizing filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. The compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemples des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. The compositions for topical administration can be, for example, creams, lotions, eye drops, mouthwashes, nasal drops or aerosols.
En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement de la dépression, des troubles obsessionnels, de l'obésité, des troubles de la conduite alimentaire notamment les excès d'alcool, des troubles de l'apprentissage et de la mémoire, des attaques de panique et de la douleur. In human therapy, the compounds according to the invention are particularly useful for the treatment of depression, obsessive-compulsive disorders, obesity, eating disorders, in particular excess alcohol, learning and memory, panic attacks and pain.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 50 et 300 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 25 à 100 mg de substance active. The doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally between 50 and 300 mg per day orally for an adult with unit doses ranging from 25 to 100 mg of active substance.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention
Exemple A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - {[((fluoro-5 indolyl-3)méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl}-1 benzo[cd]indolone-2 ..................................... 50 mg - cellulose ........................................ 18 mg - lactose ........................................ 55 mg - silice colloïdale ..................................... 1 mg - carboxyméthylamidon sodique ............................ 10 mg - talc ......................................... 10 mg - stéarate de magnésium .................................. 1 mg
Exemple B
On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - ([((fluoro-5 indolyl-3)méthyl)-4 pipéridino) -3 propyl)-2 naptho [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 ................... 50 mg - lactose ......................................... 104 mg - cellulose ........................................ 40 mg - polyvidone ......................................... 10 mg - carboxyméthylamidon sodique ............................ 22 mg - talc ........................................ 10 mg - stéarate de magnésium .................................. 2 mg - silice colloïdale ...................................... 2 mg - mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de
titane (72-3,5-24,5) q.s.p 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg
Exemple C
On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante - ([(indényl-l)méthyl)-4 pipéridino]-3 propyl)-2 naptho[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 .................................. 10 mg - acide benzoïque ........................................ 80 mg - alcool benzylique ...................................... 0,06 cm3 - benzoate de sodium ..................................... 80 mg - éthanol à 95 % ......................................... 0,4 cm3 - hydroxyde de sodium .................................... 24 mg - propylène glycol ....................................... 1,6 cm3 - eau ........................................ q.s.p 4 cm3 In general, the doctor will determine the appropriate dosage based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated. The following examples illustrate compositions according to the invention
Example A
One prepares, according to the usual technique, capsules proportioned with 50 mg of active product having the following composition - {[((5-fluoro-indolyl-3) methyl) -4 piperidino] -2 ethyl} -1 benzo [cd] indolone -2 ..................................... 50 mg - cellulose ....... ................................. 18 mg - lactose ............. ........................... 55 mg - colloidal silica .................. ................... 1 mg - sodium carboxymethyl starch .......................... .. 10 mg - talc ......................................... 10 mg - magnesium stearate .................................. 1 mg
Example B
Tablets containing 50 mg of active product having the following composition are prepared according to the usual technique - ([((fluoro-5 indolyl-3) methyl) -4 piperidino) -3 propyl) -2 naptho [1,8 -cd] isothiazole dioxide-1,1 ................... 50 mg - lactose .................. ....................... 104 mg - cellulose ....................... ................. 40 mg - polyvidone ............................. ............ 10 mg - sodium carboxymethyl starch ............................ 22 mg - talc. ....................................... 10 mg - magnesium stearate ..... ............................. 2 mg - colloidal silica ................ ...................... 2 mg - mixture of hydroxymethylcellulose, glycerin, oxide of
titanium (72-3.5-24.5) qs 1 film-coated tablet finished at 245 mg
Example C
A solution for injection containing 10 mg of active product having the following composition is prepared - ([(indenyl-1) methyl) -4 piperidino] -3 propyl) -2 naptho [1,8-cd] isothiazole dioxide-1,1. ................................. 10 mg - benzoic acid ............ ............................ 80 mg - benzyl alcohol ................. ..................... 0.06 cm3 - sodium benzoate ..................... ................ 80 mg - 95% ethanol ........................... .............. 0.4 cm3 - sodium hydroxide ............................ ........ 24 mg - propylene glycol ..................................... .. 1.6 cm3 - water ........................................ qs 4 cm3
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FR2656306A1 true FR2656306A1 (en) | 1991-06-28 |
Family
ID=9388946
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FR8917164A Withdrawn FR2656306A1 (en) | 1989-11-20 | 1989-12-26 | Heterocyclic derivatives, their preparation and the medicaments containing them |
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FR (1) | FR2656306A1 (en) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4110449A (en) * | 1977-05-23 | 1978-08-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-substituted benzisothiazol-3-ones |
EP0200322A1 (en) * | 1985-04-10 | 1986-11-05 | H. Lundbeck A/S | Heterocyclic compounds |
FR2621588A1 (en) * | 1987-10-08 | 1989-04-14 | Roussel Uclaf | New 1,1-dioxo-1,2-benzoisothiazol-3-one derivatives, process for their preparation and their application as medicaments |
EP0350403A1 (en) * | 1988-07-07 | 1990-01-10 | Rhone-Poulenc Sante | (Aza)naphthalenesultam derivatives, process for their preparation and drugs containing same |
-
1989
- 1989-12-26 FR FR8917164A patent/FR2656306A1/en not_active Withdrawn
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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