FR2595700A1 - 5H-pyrido[4,3-b]indole derivatives, process for their preparation and their application as synthetic intermediates - Google Patents

5H-pyrido[4,3-b]indole derivatives, process for their preparation and their application as synthetic intermediates Download PDF

Info

Publication number
FR2595700A1
FR2595700A1 FR8604201A FR8604201A FR2595700A1 FR 2595700 A1 FR2595700 A1 FR 2595700A1 FR 8604201 A FR8604201 A FR 8604201A FR 8604201 A FR8604201 A FR 8604201A FR 2595700 A1 FR2595700 A1 FR 2595700A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
formula
pyrido
methyl
indole
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR8604201A
Other languages
French (fr)
Other versions
FR2595700B1 (en
Inventor
Emile Bisagni
Nguyen Chi Hung
Paul De Cointet
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi SA filed Critical Sanofi SA
Priority to FR8604201A priority Critical patent/FR2595700B1/en
Priority to US07/026,574 priority patent/US4870180A/en
Priority to EP87400594A priority patent/EP0238411A1/en
Publication of FR2595700A1 publication Critical patent/FR2595700A1/en
Application granted granted Critical
Publication of FR2595700B1 publication Critical patent/FR2595700B1/en
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

New chlorinated derivatives of 5H-pyrido[4,3-b]indole of formula I in which R1 represents hydrogen or a lower alkyl group and R2 represents the hydroxyl group, a lower alkyloxy group or an arylcarbonyloxy group, process for their preparation and their application as synthetic intermediates in the preparation of new compounds which can be used in the pharmaceutical industry.

Description

L'invention est relative à des dérivés chlorés du 5-H Pyrido 4,3-bJ indole,à un procéde pour les preparer et à leur utilisation en tant qu'intermediaires de synthèse dans la preparation de composés utiles dans l'industrie pharmaceutique. The invention relates to chlorinated derivatives of 5-H pyrido-4,3-bindole, to a process for their preparation and to their use as synthetic intermediates in the preparation of compounds useful in the pharmaceutical industry.

Les nouveaux dérivés de l'invention répondent à la formule suivante

Figure img00010001

dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et
R2 représente un groupe hydroxy, un groupe alkyloxy inférieur ou un groupe arylcarbonyloxy.The new derivatives of the invention correspond to the following formula
Figure img00010001

wherein R1 represents hydrogen or a lower alkyl group and
R2 represents a hydroxy group, a lower alkyloxy group or an arylcarbonyloxy group.

L'invention concerne aussi les formes tautomères lorsqu'elles existent. Par groupe alkyle inférieur, on entend une chaîne hydrocarbonée saturée en C1-C4 linéaire ou ramifiée. The invention also relates tautomeric forms when they exist. By lower alkyl group is meant a linear or branched C1-C4 saturated hydrocarbon chain.

Ces dérivés sont des intermédiaires dans la préparation de nouveaux composés de formule (A)

Figure img00010002

dans laquelle n représente un nombre entier de 2 à 4 ; R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R2 représente un groupe hydroxy ou un groupe alkyloxy inférieur : R3 et R4 sont chacun indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou hydroxyalkyle.These derivatives are intermediates in the preparation of new compounds of formula (A)
Figure img00010002

wherein n represents an integer of 2 to 4; R 1 is hydrogen or lower alkyl, R 2 is hydroxy or lower alkyloxy; R 3 and R 4 are each independently of one another hydrogen, lower alkyl or hydroxyalkyl.

Ces nouveaux composés (A) qui sont doués de propriétés antitumorales intéressantes ont été revendiqués par les demandeurs ainsi que leur application en thérapeutique, dans une demande déposée conjointement. These novel compounds (A) which are endowed with interesting antitumor properties have been claimed by the applicants as well as their therapeutic application in a jointly filed application.

Certains dérivés de chloro-1 5-H Pyrido t4,3-bJ indole ont été antérieurement décrits dans la littérature, notamment par
C. DUCROCQ. A. CIVIER, J. ANDRE-LOUISFERT et E. BISAGNI (J. Heterocycl. Chem.
Certain 1-chloro-5-H pyrido-4,3-bindole derivatives have been previously described in the literature, in particular by
C. DUCROCQ. A. CIVIER, J. ANDRE-LOUISFERT and E. BISAGNI (J. Heterocycl Chem.

12, 963-967, 19753 , CH. S. LEE, T. OHTA, K. SHUDO et T. OKAMOTO tHetérocycles, 16, 1081-1084, 1981). Mais ces dérivés, dont la synthèse est différente du procédé objet de l'invention, ne comportent ni de groupe méthyle en position 4 ni de substituant en position 6, de telle sorte qu'ils ne peuvent pas être utilisés en tant qu'intermédiaires dans la préparation des nouveaux composés de formule (A).12, 963-967, 19753, CH. S. LEE, T. OHTA, K. SHUDO and T. OKAMOTO tHetérocycles, 16, 1081-1084, 1981). But these derivatives, the synthesis of which is different from the process which is the subject of the invention, contain neither methyl group at the 4-position nor substituent at the 6-position, so that they can not be used as intermediates in the preparation of the new compounds of formula (A).

L'invention a donc également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) ci-dessus caractérisé en ce que 1 ) Par réaction de l'hydrazino-4 méthyl-5 oxo-2 dihydro- 1,2 pyridine, préparée selon la méthode décrite par E. BISAGNI (demande de brevet Français N08504671 du 22 Mars 1985), sur la diméthyl-3,3 dioxa-1,5 spiro r 5,5 ] undécanone, ou tout autre monoacétal de la cyclohexanédione-1,4 préparée par exemple selon la méthode de J. M. KAMENKA [ Bulb. Soc. Chim. France, 3,4 67-88, 1983 2, on obtient l'hydrazone de formule (Il).

Figure img00020001
The invention therefore also relates to a process for the preparation of the compounds of formula (I) above, characterized in that 1) by reaction of 4-hydrazino-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine, prepared according to the method described by E. BISAGNI (French Patent Application No. 08504671 of March 22, 1985), on 3,3-dimethyl-1,5-dioxo-spiro [5,5] undecanone, or any other monoacetal of cyclohexanedione-1, 4 prepared for example according to the method of JM KAMENKA [Bulb. Soc. Chim. France, 3.4 67-88, 1983 2, the hydrazone of formula (II) is obtained.
Figure img00020001

2 ) L'hydrazone de formule (II) est cyclisée selon la réaction de FISHER, et le dérivé cyclique obtenu hydrolysé pour former la méthyl-4 tétrahydro6,7,6,9 2-H 5-H Pyrido [4,3-b] indoledione-1,8 de formule

Figure img00030001

3 ) La Pyrido-indoledione de formule (III) est deshydrogénée par action du charbon palladié pour former l'hydroxy-6 méthyl-4 2-H Pyrido /4,3-bJ indolone-1 de formule
Figure img00030002

40) Le dérivé hydroxylé (IV) est estérifié par action dgun anhydride d'acide aromatique pour former une arylcarbonyloxy-8 méthyl-4 2-H 5-H
Pyrido [4,3-b] indolone-1 de formule (V) dans laquelle R2 représente le groupe arylcarbonyloxy.
Figure img00030003
2) The hydrazone of formula (II) is cyclized according to the reaction of FISHER, and the cyclic derivative obtained hydrolysed to form 4-methyl-tetrahydro6,7,6,9 2-H 5 -H Pyrido [4,3-b ] indoledione-1,8 of formula
Figure img00030001

3) The pyrido-indoledione of formula (III) is dehydrogenated by the action of palladium on carbon to form 6-hydroxy-methyl-4 2 -H pyrido / 4,3-bj indolone-1 of formula
Figure img00030002

40) The hydroxyl derivative (IV) is esterified by the action of an aromatic acid anhydride to form an 8-arylcarbonyloxy-methyl-4 2 -H 5 -H
Pyrido [4,3-b] indolone-1 of formula (V) in which R 2 represents the arylcarbonyloxy group.
Figure img00030003

5 ) L'action d'un agent chlorant sur l'ester (V) conduit à un arylcarbonyl- oxy-8 chloro-1 méthyl-4 5-H Pyrido [4,3-b] indexe de formule (I) dans laquelle R1 représente l'hydrogène et R2 représente un groupe arylcarbonyloxy.5) The action of a chlorinating agent on the ester (V) gives an arylcarbonyl-8-oxo-1-chloro-methyl-4,5-H pyrido [4,3-b] indexe of formula (I) in which R1 represents hydrogen and R2 represents an arylcarbonyloxy group.

60) L'ester chloré de formule (I), dans laquelle R1 et R2 ont la signification précédente, est hydrolysé en dérivé hydroxylé correspondant.60) The chlorinated ester of formula (I), wherein R1 and R2 have the above meaning, is hydrolyzed to the corresponding hydroxylated derivative.

Il peut-etre également préalablement alkyls en position-5 par action d'un halognéure d'alkyle puis hydrolysé en dérivé hydroxyle correspondant. On obtient ainsi un chloro-l hydroxy-6 méthyl-4 5-H pyrido [4,3-b] indole éventuellement alkylé en position-5 de formule (I) dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R2 représente le groupe hydroxy.It may also be previously alkylated in position-5 by action of an alkyl halide and then hydrolyzed to the corresponding hydroxyl derivative. There is thus obtained a 5-chloro-1-hydroxy-4-methyl-5-pyrido [4,3-b] indole which is optionally alkylated at the 5-position of formula (I) in which R represents hydrogen or an alkyl group and R2 represents the hydroxy group.

7 ) L'action d'un halogénure d'alkyle sur un dérivé chloré de formule (I), dans laquelle R1 et R2 ont ia signification précédente, conduit à un alkyloxy-8 chloro-1 méthyl-4 5-H Pyrido r 4,3-b ] indole éventuellement alkylé en position-S de formule (I) dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R2 représente un groupe alkyloxy.7) The action of an alkyl halide on a chlorinated derivative of formula (I), wherein R 1 and R 2 have the above meaning, gives an 8-alkyloxy-1-chloro-methyl-4,5-H pyrido r 4 , 3-b] optionally S-alkylated indole of formula (I) wherein R1 is hydrogen or alkyl and R2 is alkyloxy.

La formation de l'hydrazone de formule tII) s'effectue à la température de reflux d'un solvant polaire tel que méthanol.  The formation of the hydrazone of formula III is carried out at the reflux temperature of a polar solvent such as methanol.

La cyclisation du composé de formule (II) est obtenue par chauffage à des températures comprises entre 2000C et 280 C au reflux d'un solvant inerte tel que le diphényl éther. The cyclization of the compound of formula (II) is obtained by heating at temperatures between 2000C and 280 C under reflux of an inert solvent such as diphenyl ether.

Après hydrolyse par une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique portée au reflux, l'aromatisation du composé de formule (III), qui conduit au composé de formule tIV) s'effectue dans le même solvant que celui mis en oeuvre dans l'étape précédente, à haute température et en présence d'un catalyseur tel que le charbon palladié. After hydrolysis with a normal aqueous solution of hydrochloric acid brought to reflux, the aromatization of the compound of formula (III), which leads to the compound of formula (IV) is carried out in the same solvent as that used in step previous, at high temperature and in the presence of a catalyst such as palladium on carbon.

L'estérification du composé de formule (IV) est effectuée à la température de reflux d'un solvant basique aprotique tel que la pyridine. Esterification of the compound of formula (IV) is carried out at the reflux temperature of an aprotic basic solvent such as pyridine.

La chloration du composé de formule (V) qui conduit au composé de formule (I) est effectuée avantageusement à la température de reflux de l'oxychlorure de phosphore. The chlorination of the compound of formula (V) which leads to the compound of formula (I) is advantageously carried out at the reflux temperature of phosphorus oxychloride.

L'alkylation du dérivé chloré précédemment obtenu est réalisée par l'action d'un halogénure d'alkyle R1-X tX = I, Br, S04) en présence d'une base faible telle que le carbonate de potassium, dans un solvant polaire aprotique tel tel que N,N diméthylformamide. Elle conduit au dérivé chloré de formule (I) dans laquelle R1 représente un radical alkyle et R2 un radical aryloxycarbonyl.  The alkylation of the chlorinated derivative previously obtained is carried out by the action of an alkyl halide R 1 -X tX = I, Br, SO 4) in the presence of a weak base such as potassium carbonate, in a polar solvent. aprotic such as N, N dimethylformamide. It leads to the chlorinated derivative of formula (I) in which R 1 represents an alkyl radical and R 2 represents an aryloxycarbonyl radical.

L'hydrolyse de ce dérivé est réalisée par l'action d'une base telle
que l'hydroxyde de sodium, de potassium ou l'ammoniac, dissoute dans un
solvant polaire tel que le méthanol ou un solvant hydroalcoolique, à une
température comprise entre 150C et 450C.
The hydrolysis of this derivative is carried out by the action of a base such
that sodium hydroxide, potassium hydroxide or ammonia, dissolved in a
polar solvent such as methanol or a hydroalcoholic solvent, at a
temperature between 150C and 450C.

L'alkylation en position 6 du composé de formule (I) dans laquelle
R2 représente un groupe hydroxy, est effectuée par l'action d'un halogénure
d'alkyle R2-X en présence d'une base forte (hydroxyde de sodium ou potassium)
en milieu hydroalcoolique. Dans le cas du dérivé chloré de formule (I) dans
lequel R1 représente l'hydrogène, elle est avantageusement réalisée en
présence d'une base faible telle que le carbonate de potassium en milieu
polaire aprotique tel que la diméthylformamide.
The alkylation in position 6 of the compound of formula (I) in which
R2 represents a hydroxy group, is carried out by the action of a halide
R2-X alkyl in the presence of a strong base (sodium hydroxide or potassium hydroxide)
in a hydroalcoholic environment. In the case of the chlorinated derivative of formula (I)
which R 1 represents hydrogen, it is advantageously carried out in
presence of a weak base such as potassium carbonate in medium
polar aprotic such as dimethylformamide.

Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration
de la présente invention.
The following nonlimiting examples are given by way of illustration
of the present invention.

Exemple 1 : Préparation du benzoyloxy-6 chloro-1 méthyl-4 5-H pyrido
4,3-bJ indole (composé de formule (I) dans lequel R1 = H, R2 = C6H5-CO-O).
Example 1 Preparation of 6-benzoyloxy-1-chloro-methyl-4,5-H pyrido
4.3-bJ indole (compound of formula (I) wherein R1 = H, R2 = C6H5-CO-O).

65
A) Diméthyl-3,3 dioxa-1,5 t (méthyl-5 oxo-2 dihydro-1,2 1-H pyridyl-43
hydrazono]-9 spiro r 5,5~7 undécane.
65
A) 3,3-Dimethyl-1,5-dioxa-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1H-pyridyl-43
hydrazono] -9 spiro r 5,5 ~ 7 undecane.

Le mélange formé par l'hydroxy-4 méthyl-5-1H pyridone-2 (16g), l'éther monoéthylique de l'éthylène glycol (400 ml) et l'hydrate d'hydrazine (140 ml) est chauffé au reflux pendant 4 jours et évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu solide est repris dans 500 ml d'éthanol absolu bouillant, filtré et le filtrat est concentré de moitié. The mixture formed by 4-hydroxy-5-methyl-1H-2-pyridone (16g), ethylene glycol monoethyl ether (400 ml) and hydrazine hydrate (140 ml) is heated at reflux for 4 days and evaporated to dryness under reduced pressure. The solid residue is taken up in 500 ml of boiling absolute ethanol, filtered and the filtrate is concentrated by half.

Après une nuit à la température ambiante, le solide cristallisé est essoré et séché. On obtient des cristaux incolores (13 g) correspondant à l'hydrate du composé recherché F - 1351550. After one night at room temperature, the crystallized solid is drained and dried. Colorless crystals (13 g) corresponding to the hydrate of the desired compound F - 1351550 are obtained.

Calo. pour C6H9N30,H20 B C, 45,85 ; H, 7,05 ; N, 26,74.Calo. for C6H9N3O, H20 B C, 45.85; H, 7.05; N, 26.74.

Trouvé : C, 45,29 ; H, 6,97 , N, 26,03. Found: C, 45.29; H, 6.97, N, 26.03.

Les eaux mères concentrées à 100 ml et abandonnées une nuit à la température ambiante fournissent une nouvelle quantité du composé (2,4g). Le rendement total s'élève donc à 15,4 g, soit 76 p. 100. The mother liquors, concentrated to 100 ml and left overnight at room temperature, give a new quantity of the compound (2.4 g). The total yield is therefore 15.4 g, or 76%. 100.

Le mélange de l'hydrate de l'hydrazino-4 méthyl-5 1-H pyridone-2
(3,56 g) et de la diméthyl-3,3 dioxa-1,5 spiro [5,5] undécanone-9 (7,92 gi
dans l'éthanol absolu (200 ml) est chauffé à reflux pendant 2 h 15, puis
refroidi à la température ambiante. Le solide filtré est lavé à l'éthanol
pour donner 9 g de l'hydrazone pure. L'évaporation des eaux mères laisse
un résidu solide qui est repris dans 100 ml de dioxane bouillant, refroidi
à l'ambiante, filtré puis recristallisé dans l'éthanol en donnant 1,2 g de
produit attendu.
The hydrazino-4-methyl-5 1-H pyridone-2 hydrate mixture
(3.56 g) and 3,3-dimethyl-1,5-dioxo spiro [5.5] undecanone-9 (7.92 g)
in absolute ethanol (200 ml) is refluxed for 2 h 15, then
cooled to room temperature. The filtered solid is washed with ethanol
to give 9 g of the pure hydrazone. Evaporation of the mother liquor leaves
a solid residue which is taken up in 100 ml of boiling dioxane, cooled
at room temperature, filtered and recrystallized from ethanol to give 1.2 g of
expected product.

Rendement : 90,3 % ; F > 2600C. Yield: 90.3%; F> 2600C.

Calc. pour C17H25N303 : C, 63,92 ; H, 7,89 : N, 13,16. Calc. for C17H25N3O3: C, 63.92; H, 7.89: N, 13.16.

Trouvé : C, 63,64 ; H, 7,66 ; N, 12,84.  Found: C, 63.64; H, 7.66; N, 12.84.

81 Tétrahydro-6,7,8,9 méthyl-4 2-H 5-H pyrido [4,3-b] indoledione-1,8. Tetrahydro-6,7,8,9-methyl-4H-5-H pyrido [4,3-b] indoledione-1,8.

Le mélange formé par l'hydrazone précédente (2,3 g] dans le diphényléther (45 ml) est chauffé à reflux sous atmosphère d'argon pendant 40 minutes et laissé refroidir à la température ambiante. The mixture of the above hydrazone (2.3 g) in diphenyl ether (45 ml) was heated under reflux under argon for 40 minutes and allowed to cool to room temperature.

Après addition de 150 ml de xylène, le précipité formé est essoré et lavé au xylène pour donner 2 g de l'intermédiaire brut, puis hydrolysé par chauffage à l'ébullition pendant 25 minutes dans 100 ml d'acide chlorhydrique
N, refroidi et alcanisé par addition de carbonate de potassium. Le solide obtenu est filtré, séché et recristallisé dans le minimum d'éthanol pour donner 1,1 g de microcristaux incolores correspondant à l'hydrate de l'indoledione attendue.
After addition of 150 ml of xylene, the precipitate formed is drained and washed with xylene to give 2 g of the crude intermediate, and then hydrolysed by heating to boiling for 25 minutes in 100 ml of hydrochloric acid.
N, cooled and alkanized by addition of potassium carbonate. The solid obtained is filtered, dried and recrystallized from the minimum amount of ethanol to give 1.1 g of colorless microcrystals corresponding to the hydrate of the expected indoledione.

Rendement : 70,6 % J F > 2600C. Yield: 70.6% JF> 2600C.

Calo. pour C12H12N202 J H20 : C, 61,53 ; H, 5,98 ; N, 11,96. Calo. for C 12 H 12 N 2 O 2 H 2 O: C, 61.53; H, 5.98; N, 11.96.

Trouvé : C, 61,15 ; H, 5,87 ; N, 11,73. Found: C, 61.15; H, 5.87; N, 11.73.

RMN H1 [(CD3)2SO]; #: 2.15 (s,3H,CH3-4), 2.68 (t,2H,CH2-7), 3.06
(t, 2H,CH2-6), 3.61 (s,2H,CH2-9), 6.71 (s large, 1H,H-3), 10.4 (s large,
1H,NH,-5), 11.23 (s large, 1H,NH-2).
1 H NMR [(CD 3) 2 SO]; #: 2.15 (s, 3H, CH3-4), 2.68 (t, 2H, CH2-7), 3.06
(6H, CH2-6), 3.61 (s, 2H, CH2-9), 6.71 (brs, 1H, H-3), 10.4 (brs),
1H, NH, -5), 11.23 (brs, 1H, NH-2).

C) Hydroxy-8 méthyl-4 2-H 5-H pyrido t4,3-b7 indolone-1.C) 8-Hydroxy-4-methyl-2H-5-H pyrido-4,3-b7 indolone-1.

Le mélange de la cétone précédemment obtenue (1,37 g) et de charbon palladié à 10 % (1 g) dans le diphényléther (100 ml) est chauffé à reflux,
sous agitation, pendant 30 minutes et refroidi à la température ambiante. On ajoute 400 ml d'éthanol, on filtre, on lave le solide avec 200 ml d'éthanol bouillant et évapore l'éthanol sous pression réduite. Après addition de 150 ml toluène au diphényléther résiduel, le précipité obtenu est filtré, séché et repris dans le dioxane bouillant contenant la quantité suffisante d'éthanol pour le dissoudre.
The mixture of the previously obtained ketone (1.37 g) and 10% palladium on carbon (1 g) in diphenyl ether (100 ml) is refluxed,
with stirring, for 30 minutes and cooled to room temperature. 400 ml of ethanol are added, the mixture is filtered and the solid is washed with 200 ml of boiling ethanol and the ethanol is evaporated off under reduced pressure. After adding 150 ml of toluene to the residual diphenyl ether, the precipitate obtained is filtered, dried and taken up in boiling dioxane containing the sufficient amount of ethanol to dissolve it.

La solution filtrée est concentrée pour éliminer l'éthanol et refroidie pour founir des microcristaux beige-clair (1,1 g).The filtered solution is concentrated to remove the ethanol and cooled to provide light beige microcrystals (1.1 g).

Rendement : 81 % J F > 2600C. Yield: 81% J F> 2600C.

Calc. pour C12H1oN202 : C, 67,28 ; H, 4,71 ; N, 13,08.Calc. for C₁₂H₁oN₂O₂: C, 67.28; H, 4.71; N, 13.08.

Trouvé : C, 66,89 ; H, 4,74 ; N, 12,84. Found: C, 66.89; H, 4.74; N, 12.84.

RMN H1 [(CD3)2SO]; # : 2.25 (s,3H,CH3-4). 6.8 (q,1H,H-7,J 7-6 = 9 Hz,
J 7-9 - 2,3 Hz), 7.07 (m,1H,OH-8), 7.32 (d,1H,H-6), 7.56 (d,1H,H-9), 8.92
(s,1H,H-3), 10.09 (s large, 1H,NH-5), 11.4 (s large, 1H,NH-2).
1 H NMR [(CD 3) 2 SO]; #: 2.25 (s, 3H, CH3-4). 6.8 (q, 1H, H-7, J 7-6 = 9 Hz,
J 7-9 - 2.3 Hz), 7.07 (m, 1H, OH-8), 7.32 (d, 1H, H-6), 7.56 (d, 1H, H-9), 8.92
(s, 1H, H-3), 10.09 (brs, 1H, NH-5), 11.4 (brs, 1H, NH-2).

D) Benzoyloxy-8 méthyl-4 2-H 5-H pyrido [4,3-b] indolone-1. D) 8-Benzoyloxy-methyl-4H-5-H pyrido [4,3-b] indolone-1.

La pyrido indolone précédente t4 g) est traitéeavec de l'anhydride benzoïque
en excès (12,6 g] dans la pyridine (100 ml] à reflux pendant 2 h 15 et la
pyridine est évaporée. Le résidu est repris dans une solution de carbonate acide
de sodium en excès et la phase aqueuse est décantée après 1 heure sous agitation.
The preceding pyrido indolone t4 g) is treated with benzoic anhydride
in excess (12.6 g) in pyridine (100 ml) at reflux for 2 h 15 and the
pyridine is evaporated. The residue is taken up in an acidic carbonate solution
excess of sodium and the aqueous phase is decanted after 1 hour with stirring.

A la fraction insoluble, on ajoute 50 ml d'éthanol, et le précipité obtenu
est essoré, lavé à l'éthanol froid et repris dans l'éthanol bouillant
(100 ml) pendant 5 minutes.
To the insoluble fraction, 50 ml of ethanol are added, and the precipitate obtained
is drained, washed with cold ethanol and taken up in boiling ethanol
(100 ml) for 5 minutes.

Le mélange refroidi fournit 4,4 g de microcristaux beige-clair.The cooled mixture provides 4.4 g of light beige microcrystals.

Rendement : 74 J : F > 2600C.  Yield: 74 ° F:> 2600 ° C.

Calc. pour C19H14N203 : C, 71,69 , H, 4,43 ; N, 8,80.Calc. for C19H14N2O3: C, 71.69, H, 4.43; N, 8.80.

Trouvé : C, 71,32 ; H, 4,39 ; N, 8,81. Found: C, 71.32; H, 4.39; N, 8.81.

RMN H1 [(CD3)2SO] ; # : 2.31 (s,3H,CH3-4), 7.16 (s,1H,H-3), 7.24 (q,1H,
H-7, 3 7-6 = 8,5 Hz J 7-9 = 1,6 Hz), 7.6 (d,1H,H-6), 7.73 (m,3H de C6H5), 7.96 (d,1H,H-9), 8.23 (m,2H de C6H5), 10.96 (s large, 1H,NH-2), 11.92 (s large, îH,NH-5).
1 H NMR [(CD 3) 2 SO]; #: 2.31 (s, 3H, CH3-4), 7.16 (s, 1H, H-3), 7.24 (q, 1H,
H-7, 37-6 = 8.5 Hz J 7-9 = 1.6 Hz), 7.6 (d, 1H, H-6), 7.73 (m, 3H of C6H5), 7.96 (d, 1H, H-9), 8.23 (m, 2H C6H5), 10.96 (bs, 1H, NH-2), 11.92 (bs, H, NH-5).

E) Benzoyloxy-8 chloro-1 méthyl-4 5-H pyrido [4,3-b] indole. E) 8-Benzoyloxy-1-chloro-methyl-4,5-H pyrido [4,3-b] indole.

Le mélange de benzoyloxy-pyrido indolone précédente (3 g) dans l'oxychlorure de phosphore (250 ml) est chauffé à reflux pendant 70 h et l'excès d'oxychlorure est évaporé sous pression réduite. A l'huile résiduelle, on ajoute 300 ml d'eau, chauffe à l'ébullition sous agitation, puis le mélange est neutralisé à pH 7-8 par une solution de bicarbonate de sodium. Le précipité formé est filtré, séché et chromatographié sur colonne de silice.The above benzoyloxy-pyrido indolone mixture (3 g) in phosphorus oxychloride (250 ml) is refluxed for 70 h and the excess oxychloride is evaporated under reduced pressure. To the residual oil is added 300 ml of water, heated to boiling with stirring, and then the mixture is neutralized to pH 7-8 by a solution of sodium bicarbonate. The precipitate formed is filtered, dried and chromatographed on a silica column.

En éluant avec l'acétate d'éthyle pur, on obtient une fraction principale dont l'évaporation fournit un solide qui recristallise dans le toluène en donnant 2,4 g de paillettes jaune-pâle, correspondant au dérivé chloré pur. Eluting with pure ethyl acetate, a main fraction is obtained, the evaporation of which gives a solid which recrystallizes in toluene giving 2.4 g of pale yellow flakes, corresponding to the pure chlorinated derivative.

Rendement : 75 % ; F = 227-228 C.Yield: 75%; Mp = 227-228 ° C.


Calc. pour C19H13ClN202 : C, 67,76 , H, 3,89 , N, 8,32 ; Cl, 10,53.

Calc. for C19H13ClN2O2: C, 67.76, H, 3.89, N, 8.32; Cl, 10.53.

Trouvé : C, 67,83 H, 4,08 : N, 7,84 ; Cl, 11,03. Found: C, 67.83H, 4.08: N, 7.84; Cl, 11.03.

RMN H1 t (CD3)2SO] ; g : 2.48 (s,3H,CH3-4), 7.47-7.62 (m,6H,H-6 + H-7 +
H-9 + 3H de C6H5), 8.13-8.29 (m,3H,H-3 + 2H de C6H5t, 12.1 (s large, 1H,NH-5).
1H NMR t (CD3) 2SO]; g: 2.48 (s, 3H, CH3-4), 7.47-7.62 (m, 6H, H-6 + H-7 +
H-9 + 3H C6H5), 8.13-8.29 (m, 3H, H-3 + 2H C6H5t, 12.1 (brs, 1H, NH-5).

Exemple 2
Préparation de chloro-1 hydroxy-8 méthyl-4 5-H Pyrido [4,3-b] indole (composé de formule (I) dans lequel R1 = H et R2 ~ OH).
Example 2
Preparation of 1-chloro-8-hydroxy-methyl-4,5-H pyrido [4,3-b] indole (compound of formula (I) wherein R1 = H and R2 ~ OH).

Le mélange de benzoyloxy-8 chloro-1 méthyl-4 5-H pyrido [4,3-b] indole (1,15 g) dans le méthanol saturé par l'ammoniac (100 ml) est agité à la température ambiante pendant 18 h et évaporé à sec. Le résidu est repris dans l'eau et le précipité formé est essoré, lavé à l'eau, séché, chromatographié sur colonne de silice en éluant avec l'acétate d'éthyle pur.The mixture of 8-benzoyloxy-1-chloro-methyl-4,5-H pyrido [4,3-b] indole (1.15 g) in methanol saturated with ammonia (100 ml) is stirred at ambient temperature for 18 hours. h and evaporated to dryness. The residue is taken up in water and the precipitate formed is drained, washed with water, dried, chromatographed on a silica column, eluting with pure ethyl acetate.

Après évaporation, le dérivé chloré attendu recristallise dans le xylène pour donner des microcristaux jaune-pâle (750 mg).After evaporation, the expected chlorinated derivative recrystallizes from xylene to give pale yellow microcrystals (750 mg).

Rendement : 80,4 % : Sublimation à 2650C.Yield: 80.4%: Sublimation at 2650C.


Calc. pour C12HgClN20 : C, 61,95 ; H, 3,90 : N, 12,04 ; Cl, 15,24.

Calc. for C12HgClN2O: C, 61.95; H, 3.90: N, 12.04; Cl, 15.24.

Trouvé : C, 62,01 : H, 3,83 : N, 11,97 ; Cl, 14,97.  Found: C, 62.01: H, 3.83: N, 11.97; Cl, 14.97.

RMN H1 t (CD3)2SO] ; #: 2.52 (s,3H,CH3-4), 7.08 (q,1H,H-7, J 7-6 = 9 Hz, J 7-9 = 2,4 Hz), 7.49 (d,1H,H-6), 7.78 (d,1H.H-9), 8.02 (d,1H,H-3
J H-3-CH3-4 = 1,2 Hz), 9.26 fs large, 1H,BH,), 11.8 fs large, 1H,NH-51.
1H NMR t (CD3) 2SO]; #: 2.52 (s, 3H, CH 3 - 4), 7.08 (q, 1H, H-7, J 7-6 = 9 Hz, J 7-9 = 2.4 Hz), 7.49 (d, 1H, H). 6), 7.78 (d, 1H.H-9), 8.02 (d, 1H, H-3)
H-3-CH3-4 = 1.2 Hz), 9.26 fs broad, 1H, BH, 11.8 fs broad, 1H, NH-51.

Exemple 3
Préparation de chloro-1 diméthyl-4,5 hydroxy-8 5-H pyrido [4,3-b] indole (composé de formule (I) dans lequel R1 5 CH3 et R2 = OH) A) Benzoyloxy-8 chloro-1 diméthyl-4,5 5-H pyrido [4,3-b] indole.
Example 3
Preparation of 1-chloro-4,5-dimethyl-8-hydroxy-5-pyrido [4,3-b] indole (compound of formula (I) in which R 1 and R 5 are CH 3 and R 2 = OH) A) 8-benzoyloxy chloro-1 dimethyl-4,5-pyrido [4,3-b] indole.

La réaction est effectuée à partir du benzoyloxy-8 chloro-1 méthyl-4 5-H pyrido [4,3-b] indole t1 g : 3 mmoles) dans 20 ml de N,N-diméthyl- formamide en ajoutant le carbonate de potassium t2,16 g , 15 mmoles) et l'iodure de méthyle (0,37 ml ; 6 mmoles) à 0 C et en laissant le mélange réactionnel sous agitation à cette température pendant une heure, puis à température ambiante pendant 12 heures. The reaction is carried out starting from the 8-benzoyloxy-1-chloro-methyl-4,5-H pyrido [4,3-b] indole (3 mmol) in 20 ml of N, N-dimethylformamide, adding the sodium carbonate. potassium (2.16 g, 15 mmol) and methyl iodide (0.37 ml, 6 mmol) at 0 ° C. and allowing the reaction mixture to stir at this temperature for one hour and then at room temperature for 12 hours.

Après traitement habituel le dérivé chloré attendu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. After usual treatment, the expected chlorinated derivative is recrystallized from ethyl acetate.

Rendement : 77 % ; F r 2460C-2480C.Yield: 77%; F r 2460C-2480C.

Calc. pour : C20H15ClN202 : C, 68,48 ; H, 4,31 ; N, 7,98 : Cl, 10,11.Calc. for: C20H15ClN2O2: C, 68.48; H, 4.31; N, 7.98: Cl, 10.11.

Trouvé : C, 68,23 ; H, 4,31 ; N, 8,08 : Cl, 10,25. Found: C, 68.23; H, 4.31; N, 8.08: Cl, 10.25.

B) Chloro-1 diméthyl-4,5 hydroxy-8 5-H Pyrido [4,3-b] indole.B) 1-Chloro-4,5-dimethyl-8-hydroxy-5-H pyrido [4,3-b] indole.

Le composé précédent t10 g : 28 mmoles) est traité par une solution de 3,2 g d'hydroxyde de potassium dissous dans 500 ml de méthanol à température ambiante pendant cinq heures. The above compound (108 g, 28 mmol) is treated with a solution of 3.2 g of potassium hydroxide dissolved in 500 ml of methanol at room temperature for five hours.

D'abord hétérogène, le milieu devient homogène, puis il se forme un précipité.At first heterogeneous, the medium becomes homogeneous, then a precipitate forms.

Le méthanol est alors évaporé sous pression réduite. Le précipité obtenu est repris par 200 ml d'eau qui est acidifiée sous agitation pendant 15 minutes avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N. La solution est ensuite basifiée par l'ammoniaque. Le précipité formé est filtré et recristallisé dans le dioxanne.The methanol is then evaporated under reduced pressure. The precipitate obtained is taken up in 200 ml of water which is acidified with stirring for 15 minutes with an aqueous solution of N hydrochloric acid. The solution is then basified with ammonia. The precipitate formed is filtered and recrystallized from dioxane.

Rendement : 85,7 % F = > 2600C. Yield: 85.7% F => 2600C.

Calc. pour : C13H11ClN20 : C, 63,29 ; H, 4,49 ; N, 11,35 ; Cl, 14,37. Calc. for: C13H11ClN2O: C, 63.29; H, 4.49; N, 11.35; Cl, 14.37.


Trouvé : C, 63,48 ; H, 4,52 ; N, 11,35 ; Cl, 13,92.

Found: C, 63.48; H, 4.52; N, 11.35; Cl, 13.92.

RMN H1 t [CD3)2SO 2 g : 2.76 (d,3H,CH3-4,JCH3-H-3 =1 Hz), 4.10 (s, 3H,N-CH3)
32 7.12 tq,1H,H-7,J 7-6 = 9 Hz, J 7-9 = 2,4 Hz), 7.58 (d,1H,H-6), 7.84 (d,1H,H-9), 7.96 (d,1H,H-3), 9.34 (s,1H,OH).
1 H NMR t [CD 3) 2 SO 2 g: 2.76 (d, 3H, CH 3 -4, JCH 3 -H-3 = 1 Hz), 4.10 (s, 3H, N-CH 3)
7.12 tq, 1H, H-7, J 7-6 = 9 Hz, J 7-9 = 2.4 Hz), 7.58 (d, 1H, H-6), 7.84 (d, 1H, H-9) , 7.96 (d, 1H, H-3), 9.34 (s, 1H, OH).

Exemple 4
Préparation de chloro-1 diméthyl-4,5 méthoxy-8 5-H Pyrido [4,3-bl indole (composé de formule (I) dans lequel R1 = CH3 et R2 = OCH3).
Example 4
Preparation of 1-chloro-4,5-dimethyl-8-methoxy-5H pyrido [4,3-indol (compound of formula (I) wherein R1 = CH3 and R2 = OCH3).

Méthode A
Le chloro-1 diméthyl-4,5 hydroxy-8 5-H pyrido [4,3-b] indole (0,6 g) en solution dans le N,N-diméthylformamide est traité par 1,7 g t12,2 mmoles) de carbonate de potassium et 0,3 ml t2,41 mmoles) d'iodure de méthyle pendant cinq heures à température ambiante. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le précipité est repris par 50 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. Puis le milieu est basifié par l'ammoniaque. Le précipité obtenu est filtré, séché et recristallisé dans le cyclohexane.
Method A
1-chloro-4,5-dimethyl-8-hydroxy-5-pyrido [4,3-b] indole (0.6 g) in solution in N, N-dimethylformamide is treated with 1.7 g of 12.2 mmol. ) of potassium carbonate and 0.3 ml (2.41 mmol) of methyl iodide for five hours at room temperature. After evaporation of the solvent under reduced pressure, the precipitate is taken up in 50 ml of an aqueous hydrochloric acid solution. Then the medium is basified by ammonia. The precipitate obtained is filtered, dried and recrystallized in cyclohexane.

Rendement : 81,6 % ; F = 173-1760C.Yield: 81.6%; Mp 173-1760 ° C.

Méthode B
Le chloro-1 méthyl-4 hydroxy-6 5-H pyrido [4,3-b] indole (0,5 g ; 2,15 mmoles) est dissous dans le N,N diméthylformamide anhydre (20 mll.
Method B
1-chloro-4-methyl-6-hydroxy-5-pyrido [4,3-b] indole (0.5 g, 2.15 mmol) is dissolved in anhydrous N, N dimethylformamide (20 ml).

La solution est refroidie à -100C puis on y introduit successivement le carbonate de potassium (1,5 g ; 10,7 mmoles) et l'iodure de méthyle (0,32 ml ; 2,58 mmolest. Le milieu est agité à cette température pendant cinq heures puis on introduit de nouveau 1,5 g de carbonate de potassium et 0,32 ml d'iodure de méthyle en maintenant la température pendant 3 heures.The solution is cooled to -100 ° C. and then potassium carbonate (1.5 g, 10.7 mmol) and methyl iodide (0.32 ml, 2.58 mmol) are introduced in succession. temperature for five hours and then introduced again 1.5 g of potassium carbonate and 0.32 ml of methyl iodide while maintaining the temperature for 3 hours.

Après agitation pendant 15 heures à température ambiante, le solvant est évaporé sous pression réduite. Le précipité est repris par 50 ml d'eau puis acidifié à 0 C par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique qui est enfin neutralisépar l'ammoniaque. Le précipité obtenu est filtré, séché et recristallisé dans le cyclohexane. After stirring for 15 hours at room temperature, the solvent is evaporated under reduced pressure. The precipitate is taken up in 50 ml of water and then acidified at 0 ° C. with an aqueous solution of hydrochloric acid which is finally neutralized with ammonia. The precipitate obtained is filtered, dried and recrystallized in cyclohexane.

Rendement : 57 % ; F = 173-1760C.Yield: 57%; Mp 173-1760 ° C.


Calc. pour : C14H13ClN20 : C, 64,49 ; H, 5,03 ; N, 10,74 ; Cl, 13,60.

Calc. for: C14H13ClN2O: C, 64.49; H, 5.03; N, 10.74; Cl, 13.60.

Trouvé : C, 64,45 ; H, 5,29 ; N, 10,58 ; Cl, 13,31.-
RMN H1 t (CD3)2SO] # : 2.28 td,3H,CH3-4, JCH3-H-3 = 1 Hz), 3,91 ts,3H,OCH3), 4.14 (s,3H, NCH3), 7.29 (q,1H,H-7, J 7-6 = 8,9 Hz, J 7-9 = 2,5 Hz), 7.70 (d,1H,H-6), 7.91 (d,1H,H-9), 8 (d,1H,H-3).
Found: C, 64.45; H, 5.29; N, 10.58; Cl, 13.31.-
1 H NMR t (CD 3) 2 SO 4]: 2.28 td, 3H, CH 3 -4, JCH 3 -H-3 = 1 Hz), 3.91 ts, 3H, OCH 3), 4.14 (s, 3H, NCH 3), 7.29 ( q, 1H, H-7, J 7-6 = 8.9 Hz, J 7-9 = 2.5 Hz), 7.70 (d, 1H, H-6), 7.91 (d, 1H, H-9) , 8 (d, 1H, H-3).

Exemple 5
Préparation de chloro-1 méthoxy-8 méthyl-4 5-H pyrido t4,3-bJ indole (composé de formule (I) dans lequel R1 = H et R2 = OCH3.
Example 5
Preparation of 1-chloro-8-methoxy-4-methyl-5-pyrido [4,3-b] indole (compound of formula (I) wherein R1 = H and R2 = OCH3.

Le chloro-1 méthyl-4 hydroxy-8 5-H pyrido [4,3-b] indole (232 mg ; 1 mmole) est dissous dans le méthanol t20 ml) contenant 2,2 ml d'une solution 0,5 N d'hydroxyde de potassium (1,1 mmole). On ajoute 600 mg t4,2 mmole) d'iodure de méthyle en solution dans 4 ml de méthanol.1-chloro-4-methyl-8-hydroxy-5-pyrido [4,3-b] indole (232 mg, 1 mmol) is dissolved in methanol (20 ml) containing 2.2 ml of 0.5 N solution. potassium hydroxide (1.1 mmol). 600 mg t4.2 mmol) of methyl iodide dissolved in 4 ml of methanol are added.

Le milieu est agité à température ambiante pendant 72 heures puis le méthanol est concentré sous pression réduite. Le produit obtenu est repris dans une solution d'hydroxyde de sodium 2 N en excès. Le précipité résiduel est filtré, lavé à l'eau, séché et recristallisé dans le xylène.The medium is stirred at ambient temperature for 72 hours and then the methanol is concentrated under reduced pressure. The product obtained is taken up in an excess 2N sodium hydroxide solution. The residual precipitate is filtered, washed with water, dried and recrystallized from xylene.

Rendement : 24 % J F = 243-2450C.Yield: 24% J F = 243-2450C.

Calc. pour : C13H11ClN20 : C, 63,29 ; H, 4,49 ; N, 11,35 g Cl, 14,37. Calc. for: C13H11ClN2O: C, 63.29; H, 4.49; N, 11.35 g Cl, 14.37.

Trouvé : C, 63,48 : H, 4,56 ; N, 11,15 ; Cl, 14,64.  Found: C, 63.48: H, 4.56; N, 11.15; Cl, 14.64.

RMN H1 [ (CD3)2SO] #: 2.52 (d,3H,CH3-4,JCH3-H-3 = 1 Hz), 3.91 ts,3H,OCH3), 7.23 tq,1H,H-7,J 7-6 - 9 Hz, J 7-9 = 2,5 Hz), 7.60 (d,1H,H-S), 7.87 (d,1H,H-9), 8.04 (d,1H,H-3).1 H NMR [(CD 3) 2 SO]:: 2.52 (d, 3H, CH 3 -4, JCH 3 -H-3 = 1 Hz), 3.91 ts, 3H, OCH 3), 7.23 t 1, 1H, H-7, J 7 6 - 9 Hz, J 7-9 = 2.5 Hz), 7.60 (d, 1H, HS), 7.87 (d, 1H, H-9), 8.04 (d, 1H, H-3).

A titre illustratif, on décrit ci-dessous la préparation de deux composés de formule (A) à partir d'un composé de formule (I).By way of illustration, the preparation of two compounds of formula (A) from a compound of formula (I) is described below.

1) Préparation de (diéthylamino-3 propylamino)-1 méthoxy-8 méthyl-4 5-H pyrido 4,3-bJ indole et son bimaléate. 0,5 g du chloro-1 méthoxy-8 méthyl-4 5-H pyrido [4,3-b] indole (composé de l'exemple 5 (I) dans lequel R1 = H et R2 = OCH3) sont dissous dans 10 ml de diéthylamino-3 propylamine. Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 96 heures puis l'excès d'amine est distillé sous pression réduite. Le résidu est repris dans 10 ml d'eau puis alcalinisé par une solution aqueuse concentrée d'hydroxyde de sodium et enfin extrait au chlorure de méthylène. La phase organique est séchée , puis concentrée sous pression réduite.Le produit brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne d'alumine en éluant tout d'abord par le chlorure de méthylène puis avec un mélange chlorure de méthylène-éthanol (98/2).  1) Preparation of (3-diethylamino-propylamino) -1-methoxy-8-methyl-4,5-pyrido-4,3-bindole and its bimaleate. 0.5 g of 1-chloro-8-methoxy-4-methyl-5-pyrido [4,3-b] indole (compound of Example 5 (I) in which R 1 = H and R 2 = OCH 3) are dissolved in 10 ml of 3-diethylamino propylamine. The reaction mixture is refluxed for 96 hours and the excess amine is distilled under reduced pressure. The residue is taken up in 10 ml of water and then basified with a concentrated aqueous solution of sodium hydroxide and finally extracted with methylene chloride. The organic phase is dried and then concentrated under reduced pressure. The crude product thus obtained is purified by chromatography on an alumina column, eluting firstly with methylene chloride and then with a mixture of methylene chloride and ethanol (98/2 ).

La base pure ainsi obtenue est dissoute dans une solution acétonique d'acide maléique (au moins 2 équivalents molaires) qui est maintenue en ébullition pendant 2 minutes. Après refroidissement, le bimaléate précipite.The pure base thus obtained is dissolved in an acetonic solution of maleic acid (at least 2 molar equivalents) which is kept boiling for 2 minutes. After cooling, the bimaleate precipitates.

Il est filtré et séché.It is filtered and dried.

Rendement : 62 % ; F = 176-1780C.Yield: 62%; Mp 176-180 ° C.

Calc. pour C28H36N409, H20 : C, 56,95 , H, 6,44 ; N, 9,45.Calc. for C28H36N4O9, H2O: C, 56.95, H, 6.44; N, 9.45.

Trouvé : C, 56,72 ; H, 6,30 ; N, 9,61. Found: C, 56.72; H, 6.30; N, 9.61.

RMN H1 (D2O3 ; # 1.41 (t,2x3H,CH3-CH2), 2.22 (m,2H,CH2-ss), 2.36 ts,3H,CH3 -4), 3.38 (m,6H,2x2H, CH2CH3 + CH2-), 3.64 (t,2H, CH2-α), 4,02 (s,3H,OCH3), 6.16 ts,4H,CH = CH maléate), 7.17 tq,1H,H-7,J 7-6 = 9 Hz, J 7-9 = 2,3 Hz), 7.36 (d,1H,H-6), 7.4 (s large, 1H,H-9t, 7.48 (s,1H,H-3). H1 NMR (D2O3; # 1.41 (t, 2x3H, CH3-CH2), 2.22 (m, 2H, CH2-ss), 2.36 ts, 3H, CH3 -4), 3.38 (m, 6H, 2x2H, CH2CH3 + CH2- ), 3.64 (t, 2H, CH2- α), 4.02 (s, 3H, OCH3), 6.16 ts, 4H, CH = CH maleate), 7.17 tq, 1H, H-7, J 7-6 = 9 Hz, J 7-9 = 2.3 Hz), 7.36 (d, 1H, H-6), 7.4 (bs, 1H, H-9t, 7.48 (s, 1H, H-3).

2) Préparation de (diéthylamino-3 propylamino)-1 hydroxy-8 méthyl-4 5-H pyrido [ 4,3-b] indole et de son bimaléate.2) Preparation of (3-diethylamino-propylamino) -1-hydroxy-8-methyl-4,5-H pyrido [4,3-b] indole and its bimaleate.

La diéthylamino-3 prepylamine t15 ml) contenant le choro-1 hydroxy-8 méthyl-4 5-H pyrido [4,3-b] indole (800 mg) composé de l'exemple 2 (I) dans lequel R1 = H et R2 = OH est chauffée au bain d'huile à 1700C pendant 18 h et l'excès d'amine est éliminé sous pression réduite. Le résidu est repris dans 50 ml d'eau, extrait au chlorure de méthylène dans lequel le produit parait peu soluble et le nouveau résidu obtenu après évaporation du solvant est chromatographié sur colonne d'alumine (35 x 2,2 cm) en éluant avec le chlorure de méthylène pur (300 ml), avec le mélange chlorure de méthylène-éthanol 95-5 v/v (400 ml), puis enfin avec le meme mélange, en proportion 9/1 v/v (300 ml).L'évaporation de cette dernière fraction laisse un produit qui est dissous dans l'acétone (50 ml) et versé dans une solution d'acide maléique (1 g) dans 50 ml d'acétone bouillante. Le précipité formé est essoré, agité en suspension dans 50 ml de méthyléthylcétone pendant 48 h, essoré et séché pour donner 740 mg de microcristaux jaunâtres correspondant au bimaléate, hydraté avec une molécule d'eau.3-Diethylamino-3-prepylamine (15 ml) containing 1-chloro-8-hydroxy-4,5-methyl-5-pyrido [4,3-b] indole (800 mg) compound of Example 2 (I) in which R 1 = H and R2 = OH is heated in an oil bath at 1700C for 18 h and the excess amine is removed under reduced pressure. The residue is taken up in 50 ml of water, extracted with methylene chloride in which the product appears poorly soluble and the new residue obtained after evaporation of the solvent is chromatographed on a column of alumina (35 × 2.2 cm) eluting with pure methylene chloride (300 ml), with the mixture 95-5 v / v methylene chloride-ethanol (400 ml), then finally with the same mixture, in proportion 9/1 v / v (300 ml) .L Evaporation of this last fraction leaves a product which is dissolved in acetone (50 ml) and poured into a solution of maleic acid (1 g) in 50 ml of boiling acetone. The precipitate formed is drained, stirred in suspension in 50 ml of methyl ethyl ketone for 48 h, drained and dried to give 740 mg of yellowish microcrystals corresponding to the bimaleate, hydrated with one molecule of water.

Rendement : 41 % ; F = 2000C avec décomposition.Yield: 41%; F = 2000C with decomposition.

Calc. pour C27H34N409 ; H20 : C, 56,24 , H, 6,29 ; N, 9,72.  Calc. for C27H34N409; H2O: C, 56.24, H, 6.29; N, 9.72.

Trouvé : C, 56,21 ; H, 6,27 ; N, 9,74. Found: C, 56.21; H, 6.27; N, 9.74.

Base libre : recristallise dans le toluène en donnant des microcristaux jaune pâle. F = 1250C.Free base: recrystallizes in toluene giving pale yellow microcrystals. F = 1250C.

Calc. pour C18H26N4O ; 0,5 H20 : C, 68,06 ; H, 8,06 ; N, 16,72.Calc. for C18H26N4O; 0.5 H2O: C, 68.06; H, 8.06; N, 16.72.

Trouvé : C, 68,09 ; H, 8,14 ; N, 16,55. Found: C, 68.09; H, 8.14; N, 16.55.


RNN H1 [(CD3)2SO] ;# : 1.0 (t,2x3H,CH3-CH2), 1.80 (m,2H,CH2-ss), 230 [s,3H,CH3-4), 2 4-2.69 [m,6H,CH2-CH3 + CH tt, 3.55 Eq,2H,CH2- 2
2 3 2 .55 (q,2H CH -oÇ), 6.22 [t,1H,NH-1), 6.87 (q,1H,H-7,J 7-6 = 8/5 Hz,J 7-9 = 2,2 Hz), 7.31 (d,1H,H-6), 7.52 (d,1H,H-9), 7.66 (s,1H,H-3), 8.82 (s large, 1H,OH-8), 11.05 (s,1H,NH-5).

RNN H1 [(CD3) 2SO]; #: 1.0 (t, 2x3H, CH3-CH2), 1.80 (m, 2H, CH2-ss), 230 [s, 3H, CH3-4), 2-4-2.69 [m] , 6H, CH2-CH3 + CH tt, 3.55 Eq, 2H, CH2-2
2.35 (q, 2H-CH), 6.22 [t, 1H, NH-1), 6.87 (q, 1H, H-7, J 7-6 = 8/5 Hz, J 7-9 = 2.2 Hz), 7.31 (d, 1H, H-6), 7.52 (d, 1H, H-9), 7.66 (s, 1H, H-3), 8.82 (bs, 1H, OH-8) , 11.05 (s, 1H, NH-5).

Claims (7)

Revendicationsclaims 1) Composés de formule (I) 1) Compounds of formula (I)
Figure img00120001
Figure img00120001
dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, st R2 représente un groupe hydroxy, alkyloxy inférieur ou arylcarbonyloxy, ainsi que ses formes tautomères lorsqu'elles existent. wherein R 1 is hydrogen or lower alkyl, st is hydroxy, lower alkyloxy or arylcarbonyloxy, and tautomeric forms thereof when they exist. 2) Benzoyloxy-8 chloro-1 méthyl-4 5-H pyrido t4,3-bJ indole. 2) 8-Benzoyloxy-1-chloro-methyl-4,5-H pyrido [4,3-b] indole.
3) Chloro-1 hydroxy-8 méthyl-4 5-H pyrido t4,3-b7 indole.3) 1-chloro-8-hydroxy-4-methyl-5-pyrido [4,3-b] indole. 4) Chloro-1 diméthyl-4,5 hydroxy-8 5-H pyrido [4,3-b]indole.4) 1-Chloro-4,5-dimethyl-8-hydroxy-5-H pyrido [4,3-b] indole. 5) Chloro-1 diméthyl-4,5 méthoxy-8 5-H pyrido [4,3-b] indole.5) 1-Chloro-4,5-dimethyl-8-methoxy-5H pyrido [4,3-b] indole. 6) Chloro-1 méthoxy-8 méthyl-4 5-H pyrido [4,3-b] indole. 6) 1-Chloro-8-methoxy-4,5-methyl-5-pyrido [4,3-b] indole. 7) Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que a) On fait réagir l'hydrazino-4 méthyl-5 oxo-2 dihydro 1,2 pyridine sur la diméthyl-3,3 dioxa-1,5 spiro [5,5] undécanone ou tout autre monoacétal de la cyclohexanedione-1,4 pour obtenir l'hydrazone de formule7) Process for the preparation of the compounds of formula (I), characterized in that a) 4-hydrazino-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine is reacted with 3,3-dimethyl-1,5-dioxo spiro [5.5] Undecanone or any other monoacetal of cyclohexanedione-1,4 to obtain the hydrazone of formula
Figure img00120002
Figure img00120002
b) On cyclise l'hydrazone de formule (II) selon la réaction de Fisher et le dérivé cyclisé obtenu est hydrolysé pour former le méthyl-4 tétrahydro6,7,8,9 2-H 5-H pyrido [4,3-b] indoledione-1,8 de formule  b) The hydrazone of formula (II) is cyclized according to the Fisher reaction and the cyclized derivative obtained is hydrolysed to form 4-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H pyrido [4,3-b] ] indoledione-1,8 of formula
Figure img00130001
Figure img00130001
e) On deshydrogène la pyrido-indoledione de formule (III) pour former l'hydroxy-8 méthyl-4 2-H 5-H pyrido [4,3-b] indolone-1 de formule e) The pyridoindoledione of formula (III) is hydrogenated to form 8-hydroxy-4-methyl-2-H 5 -H pyrido [4,3-b] indolone-1 of the formula
Figure img00130002
Figure img00130002
d] On estérifie l'indolone de formule (IV) par action d'un anhydride d'acide aromatique pour former une arylcarbonyloxy-8 méthyl-4 2-H 5-H pyrido r4,3-bJ indolone-1 de formule (V) dans laquelle R2 représente un groupe arylcarbonyloxy d) The indolone of formula (IV) is esterified by the action of an aromatic acid anhydride to form an 8-arylcarbonyloxy-methyl-4H-5H-pyrido [4,3-b] indolone-1 of formula (V). ) in which R2 represents an arylcarbonyloxy group
Figure img00130003
Figure img00130003
e) On chlore en position I l'ester de formule (V) pour obtenir le composé de formule (I) dans laquelle R1 représente l'hydrogène et R2 représente un groupe arylcarbonyloxy. e) The ester of formula (V) is chlorinated at position I to obtain the compound of formula (I) in which R1 represents hydrogen and R2 represents an arylcarbonyloxy group. 83 Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que l'on alkyle l'ester chloré de formule (i) en position 5 pour obtenir le dérivé de formule CI) dans lequel R1 représente un groupe alkyle inférieur et R2 un groupe arylcarbonyloxy.Process according to Claim 7, characterized in that the chlorinated ester of formula (I) is alkylated in the 5-position to obtain the compound of formula CI) in which R 1 represents a lower alkyl group and R 2 represents an arylcarbonyloxy group. 93 Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que l'!n hydrolyse l'este chloré de formule (I) dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R2 un groupe arylcarbonyloxy pour obtenir le dérivé de formule (I) dans lequel R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R2 représente un groupe hydroxy.Process according to Claim 7, characterized in that the chlorinated ester of formula (I) in which R1 is hydrogen or a lower alkyl group and R2 is an arylcarbonyloxy group is hydrolyzed to give the derivative of formula (I) wherein R 1 is hydrogen or lower alkyl and R 2 is hydroxy.
10) Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que l'on alkyle en position 8 le dérivé de formule CI) dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou radical alkyle inférieur et R2 représente un groupe hydroxy pour obtenir le composé de formule (I) dans lequel R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyl et R2 un groupe alkyloxy.10) Process according to claim 7, characterized in that the derivative of formula CI) in which R 1 represents hydrogen or lower alkyl radical and R 2 represents a hydroxyl group to give the compound of formula (I) is alkylated in position 8 wherein R1 is hydrogen or an alkyl group and R2 is an alkyloxy group. 11) Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que la formation du composé de formule (1V) s'effectue à haute'température et en présence d'un catalyseur tel que le charbon palladié. 11) Process according to claim 7 characterized in that the formation of the compound of formula (1V) is carried out at high'température and in the presence of a catalyst such as palladium on charcoal.
FR8604201A 1986-03-17 1986-03-17 5-H PYRIDO (4,3-B) INDOLE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR APPLICATION AS SYNTHESIS INTERMEDIATES Expired FR2595700B1 (en)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8604201A FR2595700B1 (en) 1986-03-17 1986-03-17 5-H PYRIDO (4,3-B) INDOLE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR APPLICATION AS SYNTHESIS INTERMEDIATES
US07/026,574 US4870180A (en) 1986-03-17 1987-03-17 1,2-dihydro-4-methyl-1-oxo-5H-pyrido(4,3-b)indoles and the process for their synthesis
EP87400594A EP0238411A1 (en) 1986-03-17 1987-03-17 1,2-Dihydro-4-methyl-1-oxo-5H-pyrido(4,3-b) indoles and their preparation

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8604201A FR2595700B1 (en) 1986-03-17 1986-03-17 5-H PYRIDO (4,3-B) INDOLE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR APPLICATION AS SYNTHESIS INTERMEDIATES

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2595700A1 true FR2595700A1 (en) 1987-09-18
FR2595700B1 FR2595700B1 (en) 1988-07-01

Family

ID=9333474

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR8604201A Expired FR2595700B1 (en) 1986-03-17 1986-03-17 5-H PYRIDO (4,3-B) INDOLE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR APPLICATION AS SYNTHESIS INTERMEDIATES

Country Status (1)

Country Link
FR (1) FR2595700B1 (en)

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Néant *

Also Published As

Publication number Publication date
FR2595700B1 (en) 1988-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1402258A3 (en) Method of producing derivatives of 5h-2,3-benzodiazepene or additive acid salts thereof
KR0149172B1 (en) An improved process for the preparation of substituted isoflavone derivatives
EP0264586A1 (en) Hydantoin derivatives for treating complications of diabetes
SU474981A3 (en) The method of obtaining 9 (1-substituted-4piperidylidene) -thioxanthenes or their salts
FR2468370A1 (en) NEW PYRIDOTHIENOTRIAZINES AND PROCESS FOR PREPARING THEM
EP0819112B1 (en) Oxidative process for preparing narwedine derivatives
EP0238411A1 (en) 1,2-Dihydro-4-methyl-1-oxo-5H-pyrido(4,3-b) indoles and their preparation
US4894457A (en) 7-bromo-beta-carboline compound and method for producing same
FR2595700A1 (en) 5H-pyrido[4,3-b]indole derivatives, process for their preparation and their application as synthetic intermediates
CA1073912A (en) Derivatives of dibenzo (de,h) quinolein; their preparation and compositions thereof
SU619107A3 (en) Method of obtaining 1-alkyl-1-(b-alkoxycarbonylethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo/2,3-a/quinolysine or salts thereof
EP0015786B1 (en) Imidazo and pyrimido-pyrido indoles, their preparation and medicines containing them
CS214806B2 (en) Method of making the derivatives of the auron
EP0053949A1 (en) Process for the preparation of 5,6,7,7a-4H-tetrahydrothieno (3,2-c)pyridin-2-ones
US4570001A (en) Process for synthesizing certain N-benzoylamino indolines
CH614209A5 (en) Process for the preparation of new heterocyclic compounds
FR2654340A1 (en) NEW DERIVATIVES OF BENZO [B] PHENANTHROLINES-1,7 THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION IN THERAPEUTICS.
EP0054892B1 (en) Synthesis of indolines
EP1189925B1 (en) New process for the synthesis of 17beta-hydroxy-17alpha-methyl-2-oxa-5alpha-androstane-3-one
US5169859A (en) Thiazolidinone derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
EP0201366A1 (en) 5-H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-c]pyridines, process for their preparation and their use as synthesis intermediates
JPS6160832B2 (en)
KR790001082B1 (en) Process for preparing pyrido(3,4-d)pyridazines
HU191693B (en) Process for production of derivatives of 9-or-11 substituated apovincamin acid
US3121716A (en) Pyrazinamide and derivatives thereof

Legal Events

Date Code Title Description
ST Notification of lapse