FR2580646A1 - Derives de 2(1h)-quinolinone, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
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Abstract
DERIVES DE 2(1H)-QUINOLINONE REPONDANT A LA FORMULE I : (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE : -LE RADICAL PYRIDYLE EST EN POSITION 6 OU 7 ET SE LIE PAR L'UNE QUELCONQUE DES POSITIONS 2, 3 OU 4; -R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL (C1-4) ALKYLE; -R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE, LE RADICAL HYDROXY OU METHOXY OU UN ATOME D'HALOGENE; R ET R REPRESENTENT SOIT ENSEMBLE UNE DOUBLE LIAISON SOIT CHACUN UN ATOME D'HYDROGENE; ET -R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL (C1-4) ALKYLE;AINSI QUE LEURS SELS D'ADDITION AUX ACIDES PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES. APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.
Description
La présente invention a pour objet des dérivés de .2(1H)-quinolinone, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule (I),
dans laquelle . le radical pyridyle est en position 6 ou 7 et se lie par l'une quelconque des positions 2, 3 ou 4 . R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical (C1 4)alkyle, . R2 représente un atome d'hydrogène, le radical hydroxy ou méthoxy ou un atome d'halogène, . R3 et R4 représentent soit ensemble une double liaison soit chacun un atome d'hydrogène, et . R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical (C1 4)alkyle.
dans laquelle . le radical pyridyle est en position 6 ou 7 et se lie par l'une quelconque des positions 2, 3 ou 4 . R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical (C1 4)alkyle, . R2 représente un atome d'hydrogène, le radical hydroxy ou méthoxy ou un atome d'halogène, . R3 et R4 représentent soit ensemble une double liaison soit chacun un atome d'hydrogène, et . R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical (C1 4)alkyle.
Les sels d'addition des composés (I) aux acides pharmaceutiquement acceptables font partie de l'invention.
Les composés de l'invention peuvent être préparés selon le schéma réactionnel donné en annexe 1.
Dans le schéma général (annexe 1) les radicaux ont les significations suivantes
R est H ou le radical pyridyle,
R'2 est H, OCH3 ou un atome d'halogène,
R' est C6H5, OEt ou OH,
R" est C1 ou OEt et
R5 est H ou (Cl-4)alkyle-
Le radical pyridine R du schéma peut être introduit par réaction de la pyridine avec un composé diazoïque avant ou après la cyclisation conduisant à la quinolinone. La réaction du diazoique avec la pyridine conduit à un mélange d'isomères séparables par chromatographie.
R est H ou le radical pyridyle,
R'2 est H, OCH3 ou un atome d'halogène,
R' est C6H5, OEt ou OH,
R" est C1 ou OEt et
R5 est H ou (Cl-4)alkyle-
Le radical pyridine R du schéma peut être introduit par réaction de la pyridine avec un composé diazoïque avant ou après la cyclisation conduisant à la quinolinone. La réaction du diazoique avec la pyridine conduit à un mélange d'isomères séparables par chromatographie.
La cyclisation est effectuée par réaction d'une aniline substituée par le radical R' 2 et éventuellement par le radical pyridyle avec un chlorure d'éthoxy-3 ou de phényl-3 acryloyle éventuellement substitué par un radical R5 alkyle suivie de la cyclisation proprement dite du composé intermédiaire obtenu.
L'hydrogénation du dérivé de quinolinone, substitué par R'2 et éventuellement par R5 et le radical pyridyle, est effectuée par action de l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon, ltoxyde de platine ou le rhodium sur alumine en présence d'un acide fort tel que l'acide perchlorique.
Les composés dans lesquels R2 est OH sont obtenus å partir des composés dans lesquels R2 est OCH3 par déméthylation.
Les composés de formule (I) dans lesquels R2 est H peuvent être obtenus soit directement à partir d'une nitroaniline (voir schéma réactionnel 3) soit è partir des composés (I) dans lesquels R2 est OCH3 par déméthylation, mésylation et élimination du groupe OSO2CH
Le schéma réactionnel est exemplifié dans les annexes 2, 3 et 4 par trois schémas réactionnels spécifiques.
Le schéma réactionnel est exemplifié dans les annexes 2, 3 et 4 par trois schémas réactionnels spécifiques.
Le schéma réactionnel 2 (annexe 2) montre l'obtention des composés dans lesquels R2 est OCH3 pour lesquels l'introduction du radical pyridyle est effectuée avant la cyclisation.
Le schéma réactionnel 3 (annexe 3) décrit l'obtention des composés dans lesquels R2 est H, la cyclisation étant effectuée après l'introduction du radical pyridyle.
Le schéma réactionel 4 (annexe 4) permet l'obtention des composés dans lesquels R2 est un atome d'halogène et pour lesquels la cylisation est effectuée avant l'introduction du radical pyridyle.
Selon le schéma réactionnel 2, donné en annexe 2, on fait réagir un composé. (II) avec de la pyridine dans de l'acide chlorhydrique en présence de nitrite de sodium, on obtient un mélange d'isomères (III) que l'on sépare par chromatographie puis on fait réagir chaque isomère avec de l'acide nitrique pour obtenir le composé nitré (IV) que l'on réduit en composé (V), on fait réagir ce dernier avec le chlorure d'éthoxy-3 acryloyle et enfin on cyclise le composé (VI) obtenu en composé (I) dans lequel R3 et R4 représentent une double liaison et, si on le désire, on allyle et/ou hydrogène ce composé
Selon le schéma réactionnel 3, donné en annexe 3, on peut préparer les composés (I) dans lesquels R2 est H : on part d'un composé déjà nitré (VII) décrit dans la littérature sur lequel on greffe le radical pyridyle, on réduit le composé nitré (VIII) en composé aminé (IX), on fait réagir ce dernier avec le chlorure d'éthoxy-3 acryloyle et on cyclise le composé intermédiaire (X) en composé (I) que l'on hydrogène et/ou alkyle éventuellement.
Selon le schéma réactionnel 3, donné en annexe 3, on peut préparer les composés (I) dans lesquels R2 est H : on part d'un composé déjà nitré (VII) décrit dans la littérature sur lequel on greffe le radical pyridyle, on réduit le composé nitré (VIII) en composé aminé (IX), on fait réagir ce dernier avec le chlorure d'éthoxy-3 acryloyle et on cyclise le composé intermédiaire (X) en composé (I) que l'on hydrogène et/ou alkyle éventuellement.
Selon le schéma réactionnel 4, donné en annexe 4, on prépare les composés (I) dans lesquels R2 est un atome d'halogène : on effectue la cyclisation du noyau quinoléine avant la fixation du radical pyridyle.
A cet effet on fait réagir un composé (XI) décrit dans la littérature avec le chlorure de phényl-3 acryloyle puis on cyclise le composé (XII) en composé (XIII) que l'on transforme en composé nitré (XIV), on réduit le composé (XIV) en composé aminé (XV) que l'on diazatepar réaction avec du nitrite de sodium en présence d'acide chlorhydrique et on fait réagir le composé (XVI) avec de la pyridine : on obtient alors un mélange des trois isomères de position sur le noyau pyridyle que l'on sépare par chromatographie, et on hydrogène et/ou allyle éventuellement chaque isomère obtenu.
Les exemples suivants illustrent la présente invention.
Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés.
Exemple 1 Méthoxy-8 (pyridyl-4)-6 2(1H)-quinolinone et son chlorhydrate.
1.1. (pyridyl-4)-4 méthoxv-2 aniline.
On prépare ce composé à partir de (méthoxy-3 nitro-4 phényl)-4 pyridine par réduction.
Les (méthoxy-3 nitro-4 phényl)-2,3 ou 4 pyridines sont obtenues en mélange par la méthode de Haworth et al, J.
Chem. Soc. 1940, p. 352 à partir de la méthoxy-3 nitro-4 aniline, obtenue elle-même à partir du nitro-4 méthoxy-3 acétanilide.
Dans un ballon de 100 ml on introduit 6,9 g de chlorure d'étain hydraté dans 9,2 ml d'acide chlorhydrique concentré.
On agite le mélange réactionnel, ajoute par portions 2,1 g (9,12 mmole) de (méthoxy-3 nitro-4 phényl)-4 pyridine et 5 ml d'alcool absolu. On chauffe le mélange à 70-80 C, pendant 1 h 30. On verse le mélange dans 200 ml d'eau. On alcalinise avec de la soude 10 N et extrait au chloroforme. On chromatographie le résidu sur une colonne de silice avec comme éluant un mélange CH2C12/MeOH 95/5. On obtient l'amine.
1.2. Méthoxv-8 (pyrdyl-4)-6 2(1H)-quinolinone et son chlorhydrate.
Dans un ballon de 250 ml, on dissout 1,25 g (6,25 mmole) de (pyridyl-4)-4 méthoxy-2 aniline dans 40 ml de tétrahydrofuranne (IHF), on refroidit le mélange au bain de glace et ajoute, goutte à goutte, 860 mg (6,4 mmole) de chlorure d'éthoxy-3 acryloyle dans 10 ml de THF. On agite le mélange toute la nuit à la température ambiante et ajoute de l'eau, alcalinise avec K2C03 et extrait à l'acétate d'éthyle. On obtient le composé intermédiaire que l'on cyclise : dans un ballon de 20 ml on introduit 1,3 g (4,36 mmole) de ce composé. On chauffe légèrement et agite pendant 1 h. On verse le mélange dans 200 ml d'eau, alcalinise avec
K2C03 et extrait au chloroforme.
K2C03 et extrait au chloroforme.
On purifie le composé en éluant les phases organiques sur silice(CH2C12 95/MeOH 5) On prépare le chlorhydrate de la base obtenue en dissolvant 600 mg de base dans une solution de 6 mi d'acide chlorhydrique N dans 100 ml d'eau ; on fait recristalliser le précipité formé dans un mélange alcool/eau - F = 2680C.
Exemple 2. Hydroxy-8 (pyridyl-3)-6 2(1H)-quinolinone et son chlorhydrate.
On chauffe, à la température du reflux, 1,2 g (4,75 mmole) de méthoxy-8 (pyridyl-3)-6 2(1H)-quinolone dans 20 ml d'acide bromhydrique è 48 % pendant une nuit, à la température du reflux.
On évapore à siccité. On ajoute de l'eau au résidu et alcalinise avec KHCO3. On obtient la base (F=1430C) que l'on transforme en chlorhydrate. F > 22O0C.
Exemple 3 Chloro-8 (pyridyl-2)-6 2(1H)-quinolinone, chloro-8 (pyridyl-3)-6 2(1H)-quinolinone, chloro-8 (pyridyl-4)-6 2(1H)-quinolinone et leurs oxalates.
3.1. Chloro-2 N-(nhenvl-3 acrylovi) aniline (XII).
Dans un erlenmeyer de 250 ml, on introduit 8,1 g (63,5 mmole) d'o-chloro-aniline, 60 ml de benzène anhydre et 5 ml de pyridine ; tout en refroidissant à l'aide d'un bain de glace et sous agitation magnétique on ajoute goutte à goutte à l'aide d'une ampoule à brome 10 g (60 mmole) de chlorure de cinnamoyle dissous dans 50 ml de benzène anhydre. Après addition, on agite le mélange è la température ambiante pendant une nuit.
On ajoute de l'acétate d'éthyle pour dissoudre le produit qui a précipité.
On lave la solution benzénique 2 fois avec 75 ml d'eau puis 2 fois avec 75 ml d'une solution normale de HCI et 2 fois avec une solution de bicarbonate de potassium è 10 S. On sèche la phase benzénique sur MgSO4, on évapore à sec. On obtient le composé (XII).
3.2. Chloro-8 2(1H)-quinolinone (XIII).
Dans un ballon de 2 1, on introduit 82,6 g (320 mmole) du composé (XII) obtenu sous 3.1. et 514 ml de chlorobenzène.
Tout en agitant on ajoute par portions 213,8 g (1600 mmole) de AlCl3.
On porte le mélange à 1250C pendant 3 h. On verse alors lentement le contenu du ballon dans de la glace. On ajoute de l'hexane et triture le mélange. Puis on filtre et lave à l'hexane le précipité. On le sèche. On obtient le composé (xIII).
3.3. Chloro-8 nitro-6 2(1H)-quinolinone (XIV).
Dans un ballon de 1 1, on introduit 28 g (156 mmole) du composé obtenu sous 3.2. On ajoute 146 ml d'acide acétique et on agite le mélange réactionnel. On ajoute par portions 56,6 ml de HN03 à 100 Z. On chauffe ensuite le mélange à la température du reflux pendant 1 h 30. On refroidit et on verse le contenu du ballon dans 800 ml d'eau. On agite.
filtre le précipité et le lave avec 2 fois 150 ml d'eau puis avec 2 fois 150 ml de KHCO3 à 5 Z et enfin avec 2 fois 200ml d'eau. On sèche le composé (XIV) obtenu.
3.4. Amino-6 chloro-8 2(1H)-quinolinone (XV).
Dans un ballon de 1 1 on introduit 26,96 g (120 mmole) du composé (XIV) nitré et 168 ml de méthanol. Tout en agitant, on ajoute par petites portions une solution de 83,9 g de
SnCl2, 2H2O dans 67,7 ml de HCl concentré (11N). Une fois l'addition terminée, on chauffe le mélange 9 600C pendant 2 h 30, puis è 900C pendant 2 h 30.
SnCl2, 2H2O dans 67,7 ml de HCl concentré (11N). Une fois l'addition terminée, on chauffe le mélange 9 600C pendant 2 h 30, puis è 900C pendant 2 h 30.
On verse alors le contenu du ballon dans un erlenmeyer de 21. On ajoute doucement, portion par portion, 1,2 1 de KHC03 à 20 S dans de l'eau. On recueille une suspension jaune que l'on agite avec 400 ml d'acétate d'éthyle. On décante et recueille la phase organique. On filtre l'émulsion sur celite. On extrait le filtrat 4 à 5 fois avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique Mg5O4, évapore à sec et recueille le composé que l'on purifie.
3.5. Chloro-8 (pyridyl-2,3 ou 4)-6 2(1H)-quinolinones.
Dans un erlenmeyer de 100 ml, on introduit 14,3 ml de HCl concentré et 10,1 ml d'eau. On ajoute lentement 7,79 g du composé (XV) obtenu sous 3.4. tout en agitant. On chauffe un peu le mélange puis le refroidit ensuite au bain de glace/sel. Lorsque la température du mélange est comprise entre 0 C et 50C, on ajoute goutte à goutte une solution de 2,8 g de NaNO2 dans 7 ml d'eau tout en maintenant la température entre 0 C et 50C.
Le sel de diazonium en suspension est ensuite ajouté, à froid, goutte à goutte à 40 ml de pyridine chauffés è 80 C.
On agite le mélange à 800C pendant 1 h.
On ajoute alors 10,4 ml d'ammoniaque puis évapore à sec. On reprend le résidu dans 100 ml de KHC03 à 10 %, on extrait au chloroforme, filtre sur celite, sèche la phase chloroformique et évapore à sec.
On fait passer le composé obtenu sur une colonne de silice en utilisant comme éluant le mélange CHC13/AcOEt/MeOH 46/50/4.
On obtient d'abord la chloro-8 (pyridyl-2)-6 2(1H)-quinolinone, . puis la chloro-8 (pyridyl-3)-6 2(1H)-quinolinone . et enfin la chloro-8 (pyridyl-4)-6 2(1H)-quinolinone dont on forme les oxalates respectifs par réaction avec l'acide oxalique.
3.6. Oxalates.
On dissout 1,03 g (4 mmole) de base dans un peu de méthanol à chaud et on dissout par ailleurs 0,5 g (4 mmole) d'acide oxalique dans 10 ml d'acétate d'éthyle. On mélange les deux solutions. On ajoute un peu d'acétate d'éthyle. On évapore le méthanol et laisse cristalliser.
On filtre le composé, le lave è l'acétate d'éthyle puis à l'éther et le sèche. On le fait recristalliser dans un mélange isopropanol/méthanol. Les points de fusion des trois oxalates des composés respectifs sont 206floC, 233+1 C et 260+10C.
Exemple 4. (Pyridyl-3)-6 2(1H)-quinolinone et son oxalate.
4.1. Dans un ballon de 100 ml,on mélange 1,35 g d'hydroxy-8 (pyridyl-3)-6 2(1H)-quinolinone obtenue dans l'exemple 2, et 0,70 g de potasse dans 32,2 ml d'eau.
On agite le mélange placé dans un bain de glace et ajoute, par portions, 0,48 g de chlorure de mésyle. On agite le mélange puis filtre le précipité formé.
4.2. On dissout 4,4 g de mésylate ainsi obtenu dans une solution de 2,68 g de KOH dans 268 ml d'eau. On ajoute 0,449 de palladium sur charbon actif à 10 S et on place le mélange sous atmosphère d'hydrogène. On agite le mélange pendant 65h. On acidifie le mélange avec HC1 6N, filtre le catalyseur et alcalinise le filtrat avec du bicarbonate de potassium.
On filtre le produit formé, le sèche et le purifie.
On obtient la (pyridyl-3)-6 2(1H)-quinolinone. F=2220C.
4.3. On transforme la base en oxalate en la faisant réagir, en solution dans du méthanol, avec de l'acide oxalique. On fait recristalliser le sel obtenu dans du méthanol.
F > 260 C.
Exemple 5. Méthyl-l (pyridyl-3)-6 2(1H)-quinolinone.
On dissout 0,444 g (2 mmole) de (pyridyl-3)-6 2(1H)- quinolinone dans 2 ml de diméthylformamide, à chaud.
On laisse refroidir. On ajoute 0,096 g d'hydrure de sodium à 50 X dans de l'huile. On ajoute ensuite 0,252 g (2 mmole) de sulfate de méthyle. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 h puis le verse dans 200 ml d'eau. On extrait 3 fois avec du chloroforme. On sèche la phase chloroformique sur MgSO4. Après élution sur colonne de silice (CHC13 90/MeOH 10) on obtient le composé. cherché.
F = 114-120 C. (Basé).
Exemple 6 (Pyridyl-2,3 ou 4)-6 méthoxy-8 dihydro-3,4 2(111)-quinolinone 6.1. Méthoxv-8 dihvdro-3,4 2(1H)-quinolinone.
Dans une bombe autoclave, on introduit 20,4 g de méthoxy-8 2(1H)-quinolinone en solution dans 200 ml d'alcool absolu.
On ajoute 1,7 9 de Rh/Al à 5 % puis 35 gouttes d'HClO4 à 70 %.
On agite pendant 6 h sous 20 kg d'hydrogène et à 50 C. Au bout de six heures la réduction est terminée. On élimine l'hydrogène, filtre le catalyseur sur papier, concentre la phase alcoolique jusqutà 100 ml.
On ajoute à la solution concentrée, 100 ml d'eau et environ 50 ml de bicarbonate de potassium à 10 %. On extrait au chloroforme, on sèche sur MgSO4 et filtre, on chromatographie le composé sur 300 g de silice (éluant :
CH2Cl2 20 /AcDEt 80).
CH2Cl2 20 /AcDEt 80).
Après purification on obtient le composé.
6.2. Méthoxy-8 nitro-6 dihydro-3,4 2(lH)-quinolinone.
Dans un ballon tricol de 1 litre, muni d'un thermomètre à alcool, d'une ampoule à brome et d'une agitation, on introduit 23,6 g (0,133 mole) de méthoxy-8 dihydro-3,4 2(1H)-quinolinone. On ajoute 210 ml d1anhydride acétique et agite pour dissoudre. On refroidit le mélange dans un bain de glace/sel à 0-5 c.
On ajoute alors, goutte à goutte, en une demi-heure, une solution de 8,4 g d'acide nitrique (d=1,40) dans 70 ml d'acide acétique.
On ajoute à nouveau 1,8 ml d'acide nitrique de densité 1,4 et laisse reposer encore 1 heure.
On filtre le solide, le lave à l'acétate d'éthyle, puis à l'éther. On évapore les eaux mères, reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle, filtre, lave à l'éther et sèche.
On obtient le composé-cherché que l'on utilise directement pour l'étape suivante.
6.3. Amino-6 méthoxv-8 dihydro-3,4 2(1H)-quinolinone.
Dans un ballon de 1 1, on introduit 25,3 g (114 mmole) de méthoxy-8 nitro-6 dihydro-3,4 2(1H)-quinolinone et 500 ml d'alcool absolu. On ajoute 1 g de PtO2 et agite sous atmosphère d'hydrogène. Au bout de 5 heures l'absorption est terminée.
On élimine l'hydrogène, filtre le catalyseur sur celite et évapore le filtrat
On reprend le résidu dans un minimum dtisopropanol, le filtre, et le lave à l'éther. On obtient le composé aminé.
On reprend le résidu dans un minimum dtisopropanol, le filtre, et le lave à l'éther. On obtient le composé aminé.
6.4. (pyridyl-2,3 ou 4)-6-méthoxy-8 dihydro-3,4 2(111)-guinolinone.
Dans un erlenmeyer de 500 ml, on introduit 32,8 g (171 mmole) d'amino-6 méthoxy-8 dihydro-3,4 2(1H)-quinolinone. On ajoute 61 ml d'HCl concentré et 41 ml d'eau, puis encore 100 ml d'eau. On chauffe le mélange réactionnel puis le refroidit dans un bain de glace/sel. A 1-2 C, on ajoute, goutte à goutte, 11,8 g (171 mmole) de
NaNO2 dans 30 à 50 ml d'eau. On ajoute le sel de diazonium formé, goutte à goutte, pendant 1 h 30 - 2 h, à 170 ml de pyridine chauffée à 60 C. On ajoute 50 ml d'ammoniaque à 33%, évapore à sec et reprend le résidu dans 600 à 800 ml de chloroforme. On l'agite avec du carbonate de potassium.On sèche la phase chioroformique, l'adsorbe sur 50 g de silice et la chromatographie (éluant AcOEt 50 /CH2C12 45 /MeOH 5).
NaNO2 dans 30 à 50 ml d'eau. On ajoute le sel de diazonium formé, goutte à goutte, pendant 1 h 30 - 2 h, à 170 ml de pyridine chauffée à 60 C. On ajoute 50 ml d'ammoniaque à 33%, évapore à sec et reprend le résidu dans 600 à 800 ml de chloroforme. On l'agite avec du carbonate de potassium.On sèche la phase chioroformique, l'adsorbe sur 50 g de silice et la chromatographie (éluant AcOEt 50 /CH2C12 45 /MeOH 5).
On obtient dans l'ordre les composés suivants - la (pyridyl-2)-6 méthoxy-8 dihydro-3,4 2(1H)-quinolinone - la (pyridyl-3)-6 méthoxy-8 dihydro-3,4 2(1H)-quinolinone - la (pyridyl-4)-6 méthoxy-8 dihydro-3,4 2(1H)-quinolinone.
dont les points de fusion sont donnés dans le tableau. Tableau
<SEP> position <SEP> position
<tb> Composé <SEP> sur <SEP> noyau <SEP> sur <SEP> noyau <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> Sel <SEP> ou <SEP> base <SEP> F( C)
<tb> <SEP> quinoléine <SEP> pyridyle
<tb> 1 <SEP> 6 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> double <SEP> liaison <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 220-240
<tb> 2 <SEP> 6 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> double <SEP> liaison <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 224
<tb> 3 <SEP> 6 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> double <SEP> liaison <SEP> H <SEP> Base <SEP> 152
<tb> 4 <SEP> 6 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> double <SEP> liaison <SEP> CH3 <SEP> oxalate <SEP> 211-213
<tb> 5 <SEP> 6 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> double <SEP> liaison <SEP> H <SEP> oxalate <SEP> 205-207
<tb> 6 <SEP> 6 <SEP> 3 <SEP> H <SEP> H <SEP> double <SEP> liaison <SEP> H <SEP> base <SEP> 222
<tb> 7 <SEP> 6 <SEP> 3 <SEP> H <SEP> OH <SEP> double <SEP> liaison <SEP> H <SEP> base <SEP> 143
<tb> 8 <SEP> 6 <SEP> 3 <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> double <SEP> liaison <SEP> H <SEP> base <SEP> 200
<tb> 9 <SEP> 6 <SEP> 3 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> double <SEP> liaison <SEP> H <SEP> oxalate <SEP> 232-234
<tb> 10 <SEP> 6 <SEP> 3 <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> double <SEP> liaison <SEP> CH3 <SEP> HCl <SEP> 196
<tb> 11 <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> H <SEP> H <SEP> double <SEP> liaison <SEP> H <SEP> oxalate <SEP> 260
<tb> 12 <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> double <SEP> liaison <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 268
<tb> 13 <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> double <SEP> liaison <SEP> H <SEP> oxalate <SEP> 259-261
<tb> 14 <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> double <SEP> liaison <SEP> CH3 <SEP> oxalate <SEP> 245
<tb> Tableau (suite)
<tb> Composé <SEP> sur <SEP> noyau <SEP> sur <SEP> noyau <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> Sel <SEP> ou <SEP> base <SEP> F( C)
<tb> <SEP> quinoléine <SEP> pyridyle
<tb> 1 <SEP> 6 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> double <SEP> liaison <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 220-240
<tb> 2 <SEP> 6 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> double <SEP> liaison <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 224
<tb> 3 <SEP> 6 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> double <SEP> liaison <SEP> H <SEP> Base <SEP> 152
<tb> 4 <SEP> 6 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> double <SEP> liaison <SEP> CH3 <SEP> oxalate <SEP> 211-213
<tb> 5 <SEP> 6 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> double <SEP> liaison <SEP> H <SEP> oxalate <SEP> 205-207
<tb> 6 <SEP> 6 <SEP> 3 <SEP> H <SEP> H <SEP> double <SEP> liaison <SEP> H <SEP> base <SEP> 222
<tb> 7 <SEP> 6 <SEP> 3 <SEP> H <SEP> OH <SEP> double <SEP> liaison <SEP> H <SEP> base <SEP> 143
<tb> 8 <SEP> 6 <SEP> 3 <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> double <SEP> liaison <SEP> H <SEP> base <SEP> 200
<tb> 9 <SEP> 6 <SEP> 3 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> double <SEP> liaison <SEP> H <SEP> oxalate <SEP> 232-234
<tb> 10 <SEP> 6 <SEP> 3 <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> double <SEP> liaison <SEP> CH3 <SEP> HCl <SEP> 196
<tb> 11 <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> H <SEP> H <SEP> double <SEP> liaison <SEP> H <SEP> oxalate <SEP> 260
<tb> 12 <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> double <SEP> liaison <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 268
<tb> 13 <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> double <SEP> liaison <SEP> H <SEP> oxalate <SEP> 259-261
<tb> 14 <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> double <SEP> liaison <SEP> CH3 <SEP> oxalate <SEP> 245
<tb> Tableau (suite)
<SEP> position <SEP> position
<tb> Composé <SEP> sur <SEP> noyau <SEP> sur <SEP> noyau <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> Sel <SEP> ou <SEP> base <SEP> F( C)
<tb> <SEP> quinoléine <SEP> pyridyle
<tb> 15 <SEP> 7 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> double <SEP> liaison <SEP> H <SEP> maléate <SEP> 231-233
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<tb>
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques dans le domaine cardiovasculaire. On a en particulier étudié l'effet inotrope des composés sur l'oreillette gauche de cobaye.
<tb> Composé <SEP> sur <SEP> noyau <SEP> sur <SEP> noyau <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> Sel <SEP> ou <SEP> base <SEP> F( C)
<tb> <SEP> quinoléine <SEP> pyridyle
<tb> 15 <SEP> 7 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> double <SEP> liaison <SEP> H <SEP> maléate <SEP> 231-233
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<tb>
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques dans le domaine cardiovasculaire. On a en particulier étudié l'effet inotrope des composés sur l'oreillette gauche de cobaye.
Les cobayes albinos Hartley (Souche K) sont prétraitées avec de la réserpine (5 mg/kg, i.p.) 24 h avant l'expérimentation. L'effet inotrope positif est mesuré sur l'oreillette gauche selon Horli et ai. (Arzneim. Forsch. 24, 1275 : 1974). La préparation est stimulée électriquement à une fréquence de 205 Hz, à un voltage égal au voltage seuil augmenté de 50 % (durée 5 msec).L'oreillette, tendue à 0,5 g, est suspendue dans une solution de Krebs-Henseleit, aérée d'un mélange : 95 S 02 et 5 S C02 et portée à une température de 32 C La composition de la solution physiologique est en mM : NaCl 120 ; KCI 4,80 ; MgS04 7H20 1,20 ; CaCl2 2H20 2,53 ; KH2Pû4 1,20 ; NaHC03 25 ; glucose 10. Le bain contient de la phentolamine 3,15.10-4 mM. Avant d'élaborer la courbe dose-action de chaque composé de l'invention, une courbe dose-action d'isoprénaline est réalisée pour tester la sensibilité de la préparation.
Les DE50 sont déterminées selon Ariens et Van Rossum Arch.
Int. Phariacodyn. Ther. 99, 32 ; 1957). Les DE50 des composés de l'invention vont de 1,3.10-6 à 3,5.10-5.
Les composés de l'invention sont des stimulants cardiaques qui peuvent être utilisés pour le traitement de l'insuffisance cardiaque en augmentant la contractilité myocardique.
L'invention comprend, par conséquent. toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale (comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solution ou suspensions buvables) ou parentérale.
La posologie quotidienne peut aller de 50 à 1000 mg.
Annexe 1
Schéma général
Schéma général
Annexe 2
Schéma 2
(I) R3 etR4 = double liaison
R2 = OCH3 (I) R3 = R4 = H
R2 = OCH3
Annexe 3
Schéma 3
(I) R3 et R4 =
double liaison
R2 = H (I) R3 = R4 = H
R2 = H
Annexe 4
Schéma 4
Schéma 2
(I) R3 etR4 = double liaison
R2 = OCH3 (I) R3 = R4 = H
R2 = OCH3
Annexe 3
Schéma 3
(I) R3 et R4 =
double liaison
R2 = H (I) R3 = R4 = H
R2 = H
Annexe 4
Schéma 4
R3 et R4 = double liaison
R2 = Hal
R3 et R4 = H
R2 = Hal
R2 = Hal
R3 et R4 = H
R2 = Hal
Claims (5)
- dans laquelle le radical pyridyle est en position 6 ou 7 et se lie par l'une quelconque des positions 2, 3 ou 4 . R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical (C1 4)alkyle, . R2 représente un atome d'hydrogène, le radical hydroxy ou méthoxy ou un atome d'halogène.
Revendications 1. Dérivés de 2(1H)-quinolinone répondant à la formule (I). R3 et R4 représentent soit ensemble une double liaison soit chacun un atome d'hydrogène, et . R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical (C1 4)alkyle.R1 est H ou CH3.ainsi que leurs sels d'additon aux acides pharmaceutiquement acceptables - 2. Dérivés selon la revendication 1, dans lesquelsR5 est H ou CH3.R3 et R4 ré présentent soit ensemble une double liaison soit chacun un atome d'hydrogène, etR2 est H, OH, OCH3 ou Cl,
- 3. Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1 ou 2, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule
dans laquelle R est H ou le radical pyridyle et R'2 est H,OCH3 ou un atome d'halogène, avec un composé de formule
dans laquelle R' est C6H5, OEt ou OH et R" est C1 ou OEt etR5 est H ou un radical (C1-4) alkyle, pour obtenir le composé de formule
que l'on - soit hydrogène - soit alkyle d'abord par un composé R1X (X=halogène) puis hydrogène pour obtenir les composés (I) dans lesquels R2 est H, OCH3 ou un atome d'halogène, et, si on le désire, on déméthyle les composés (I) dans lesquels R2 est OCH3 pour obtenir les composés (I) dans lesquels R2 est OH le radical pyridyle pouvant être introduit par réaction de la pyridine avec un composé diazoïque avant ou après la cyclisation conduisant à la quinolinone, réaction qui conduit à un mélange d'isomères séparables par chromatographie. - 4. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 et 2.
- 5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 et 2 en association avec tout excipient rapproprié.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8505934A FR2580646A1 (fr) | 1985-04-19 | 1985-04-19 | Derives de 2(1h)-quinolinone, leur preparation et leur application en therapeutique |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8505934A FR2580646A1 (fr) | 1985-04-19 | 1985-04-19 | Derives de 2(1h)-quinolinone, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2580646A1 true FR2580646A1 (fr) | 1986-10-24 |
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ID=9318413
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8505934A Withdrawn FR2580646A1 (fr) | 1985-04-19 | 1985-04-19 | Derives de 2(1h)-quinolinone, leur preparation et leur application en therapeutique |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2580646A1 (fr) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0236140A2 (fr) * | 1986-03-05 | 1987-09-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Dérivés de carbostyrile et leurs sels et agents arythmiques les contenant |
| US4937248A (en) * | 1986-12-23 | 1990-06-26 | Burroughs Wellcome Co. | 6-piperidyl carbostyril compounds and compositions containing them |
| US5166160A (en) * | 1986-12-23 | 1992-11-24 | Burroughs Wellcome Co. | Quinoline compound |
| AU639529B2 (en) * | 1987-03-04 | 1993-07-29 | Higuchi, Yoshinari | Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives |
| US5358949A (en) * | 1986-03-05 | 1994-10-25 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives |
| JP2014527077A (ja) * | 2011-09-15 | 2014-10-09 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 新規ジヒドロキノリン−２−オン誘導体 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2416563A (en) * | 1942-03-30 | 1947-02-25 | Ici Ltd | Quinoline derivatives |
| EP0052016A1 (fr) * | 1980-11-11 | 1982-05-19 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Composés de carbostyrile, compositions les contenant et procédé pour leur préparation |
| EP0148623A2 (fr) * | 1983-12-22 | 1985-07-17 | Pfizer Limited | Agents inotropiques de la quinolinone |
-
1985
- 1985-04-19 FR FR8505934A patent/FR2580646A1/fr not_active Withdrawn
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2416563A (en) * | 1942-03-30 | 1947-02-25 | Ici Ltd | Quinoline derivatives |
| EP0052016A1 (fr) * | 1980-11-11 | 1982-05-19 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Composés de carbostyrile, compositions les contenant et procédé pour leur préparation |
| EP0148623A2 (fr) * | 1983-12-22 | 1985-07-17 | Pfizer Limited | Agents inotropiques de la quinolinone |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0236140A2 (fr) * | 1986-03-05 | 1987-09-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Dérivés de carbostyrile et leurs sels et agents arythmiques les contenant |
| EP0236140A3 (fr) * | 1986-03-05 | 1990-05-02 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Dérivés de carbostyrile et leurs sels et agents arythmiques les contenant |
| US5358949A (en) * | 1986-03-05 | 1994-10-25 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives |
| US4937248A (en) * | 1986-12-23 | 1990-06-26 | Burroughs Wellcome Co. | 6-piperidyl carbostyril compounds and compositions containing them |
| US5166160A (en) * | 1986-12-23 | 1992-11-24 | Burroughs Wellcome Co. | Quinoline compound |
| AU639529B2 (en) * | 1987-03-04 | 1993-07-29 | Higuchi, Yoshinari | Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives |
| JP2014527077A (ja) * | 2011-09-15 | 2014-10-09 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 新規ジヒドロキノリン−２−オン誘導体 |
| US9260408B2 (en) | 2011-09-15 | 2016-02-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Dihydroquinoline-2-one derivatives |
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