FI87354C - Foerfarande foer framstaellning av 2-amino-4-(isoxazolyl)tiazolderivat - Google Patents

Description

1 87ο 5 -3

Menetelmä 2-amino-4-(isoksatsolyyli)tiatsolijohdannaisten valmistamiseksi

Jakamalla erotettu hakemuksesta 86 1329 5

Keksintö koskee menetelmää 2-amino-4-(isoksatsolyyli )tiatsoli johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on 10 r7 — s R —r-, 1· J nh2 (III)

» | N

N JLRx 15 s0 jossa R ja R3 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, klooria, bromia, hydroksia, metyyliä, metoksia, fenyyliä, 20 2-kloori-6-fluori-fenyyliä, hydroksimetyyliä tai metoksi- metyyliä ja R7 on vety tai etyyli.

Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteina valmistettaessa FI-patenttihakemuksessa 86 1329 kuvattuja, terapeuttisesti aktiivisia yhdisteitä, joiden kaava 25 on R7

- S

R 1 J_ NHC0C0R, (I) 30 Hi N J|_Rl ·. : N0 35 jossa R, Rj ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R2 on hydroksi, 0R3 tai NR4Rb, jolloin R3 on C^-alkyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 ryhmällä, joina tulevat kysymykseen hydroksyyli-, alkoksyyli-, amino-, karboksyyli- ja alkoksikarbonyyliryhmä; 1-3 alkyyliryh-40 mällä mahdollisesti substituoitu C5.6-sykloalkyyli- 2 8735^ ryhmä; C7_9-fenyylialkyyliryhmä, joka mahdollisesti sisältää fenyylirenkaassa 1-3 substituenttia, joina tulevat kysymykseen halogeeni- ja metyyli- ja metoksyyliryh-mä; tai ryhmä, jonka kaava on (CH_-CH_0) -R,, jossa n 5 on kokonaisluku 2-4 ja Rg on vatyatomi tai alkyyliryhmä: ja kumpikin ryhmistä R4 ja Rg, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, on vetyatomi, alkyyli-, Cg_g-sykloal-kyyli-, C7_g-fenyylialkyyli- tai fenyyliryhmä; tai R^ ja Rg muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, jo-hon ne ovat sitoutuneet, 1-piperidyyli-, 1-piperat-sinyyli-, 4-metyyli-1-piperatsinyyli-, piratsolyyli-, tiatsolyyli- tai imidatsolyyliryhmän; tai joko tai Rg on vetyatomi ja toinen on ryhmä, jonka kaava on ,V ί· il_ή-.

N V

jossa R:llä ja :llä on edellä ilmoitettu merkitys. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita 20 nisäkkäiden immuunireaktioita vähentäviä (immunosuppres- ,·,· siivisia) aineita.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, ‘Ί että yhdiste, jonka kaava on

COCHBrR

* i f " „.! ", jossa R, R^ ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä, saa-tetaan reagoimaan tiourean kanssa.

.20 Kaavan III mukaisten yhdisteiden janiistä saatavi en kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta voidaan kuvata seuraavilla reaktioyhtälöillä: 3 87554

Kaavio 1 R ~r —» COCHBrR7 ” J !Lr * v-cs-™ —, un 5

R τι -JTL

„„ dll) J— R N 2 X(T 1 io 2) :;i + u-co-co-y (u=r3o)-> i (R2=OR3) 3) 1 (R_=GR_) OH" „ 1 (R_=0H) 2 3 -* 2 4) 1 (R =0R,) + HNR .R. _7 1 (R. = NR R ) 2 3 4 5 7 2 4 5 (Rr R-| » 1*2' R3' r4 · R5 3a r7 merkitsevät samaa kuin edellä, Y on kloori tai bromi, W on kloori, bromi tai ryhmä R^O).

Bromiasetyyli-isoksatsolijohdannainen (kaava II) kondensoidaan (reaktio 1, kaavio 1) tiourean kanssa, ? 0 jolloin saadaan 2-amino-4-iksoksatsolyylitiatsoli]ohdan-nainen (kaava III).

Kondensointi tehdään kuumentamalla reagoivien aineiden seosta proottisessa tai aproottisessa polaarisessa liuottimessa edullisesti lämpötilassa 50-100°C.

Kaavan (III) mukaisen yhdisteen annetaan sitten reagoida (reaktio 2) oksaalihappomonoesterin halogeni-din kanssa, jolloin saadaan kaavan (I), jossa on ryhmä OR^, mukaisia yhdisteitä.

Reaktio 2 tehdään edullisesti pyridiinissä tai • 1° inertissä liuottimessa happoakseptorin ollessa mukana.

Kaavan (I), jossa R2 = OR^, mukaisista yhdisteistä valmistetaan reaktiolla epäorgaanisen emäksen vesiliuoksen kanssa (reaktio 3) vapaita happoja (I, R2 = OH) ja reaktiolla kaavan HNR,R^ mukaisen orgaani-

T C

sen emäksen kanssa (reaktio 4) kaavan (I), jossa R2 = NR^R^, mukaisia yhdisteitä.

< 87b !'i Λ

Kaavan (I) (R = 0R3) mukaiset esterit voidaan esimerkiksi valmistaa myös tekemällä vaihtoesteröinti muille kaavan (I) mukaisille estereille tai antamalla kaavan (I) (R2 = OH) mukaisen asyylihalogenidin tai 5 hapon reagoida soveltuvan alkoholin, jolla on kaava R-j-OH, kanssa.

Samalla tavalla valmistetaan yhdisteet, joilla on kaava (I-A), 10 R7V~s S-/7 J1

S li |\l j— NHCOCONH-Q-Fl· R

^>»1 N VN

(l —A) 15 normaalisti kaavion 1 reaktioilla, mutta silloin kun substituenttien R ja R^ muodostamat kaksi paria ovat identtiset, voidaan ne valmistaa myös kondensoimalla 2 moolia soveltuvaa kaavan (III) mukaista yhdistettä oksalyylidihalogenidin (W-CO-CO-Y; W=Y=halogenidi) 20 kanssa.

Suoloja voidaan samoin valmistaa myös antamalla kaavan (I), jossa R2 sisältää emäksisen funktionaalisen ryhmän (esimerkiksi R2=4-metyyli-1-piperi-dinyyliryhmä), mukaisen yhdisteen reagoida farmaseut-25 tisesti hyväksyttävän orgaanisen tai epäorgaanisen ha- pon kanssa.

Kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat osaksi sellaisenaan tai esiastetasolla tunnettuja.

Joka tapauksessa ne valmistetaan tunnettuja 30 menettelytapoja käyttäen.

Yksi esimerkki synteesistä esitetään kaaviossa 2 .

8 7 35 4

Kaavio 2 R—Il-Π1 1 R —Π—""T -COCH2R7 5 V~R1 " ^0^ (IV) (V) R—ri-n—COCHBrR- ,o (11)

Kaavion 2 reaktio 1 tehdään antamalla asyyli-kloridin (IV) reagoida dietyylimalonaatin tai dietyyli-alkyylimalonaatin ja hiilitetrakloridin kanssa magnesiumin läsnäollessa tunnettuja menettelytapoja nou-15 dattaen.

Kaavion 2 reaktio 2 tehdään bromaamalla välituote (V) pyridiiniperbromidihydrobromidilla tai muilla bromausaineilla liuottimessa, kuten hiilitetrakloridis-sa, kloroformissa, metyleenikloridissa, tms.

20 Kaavan (III) mukaiset yhdisteet ovat uusia.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki A

1-£3-(2-kloori-6-fluorifenyyli)-5-isoksatsolyyli7~ etanoli 27,60 g (273 mmol) trietyyliamiinia lisättiin pisaroittain liuokseen, joka sisälsi 28,4 g (136,5 mmol) alfa,2-dikloori-6-fluoribentsaldoksiimia ja 19,14 g (273 mmol) 3-butyn-2-olia 250 ml:ssa bentsee- niä ja jota pidettiin 8-10°C:ssa sekoittaen samalla.

30 0

Lisäyksen päätyttyä seos kuumennettiin 60 C:seen, ja tunnin kuluttua seos jäähdytettiin ja uutettiin 10 %:isella suolahapolla ja sen jälkeen vedellä.

6 8 74

Haihduttamalla orgaaninen faasi saatiin 31,1 g öljyä, joka puhdistettiin tislaamalla, ja fraktio, joka kiehui 140-150°C:ssa (0,3 mmHg), otettiin talteen.

1H-NMR (CDC13)delta 7,6 - 7 (m, 3H); 6,4 (s, 1H); r 5,1 (q, 1 H); 1,6 (t, 3H)

Esimerkki B

1) 3-(2-kloori-6-fluorifenyyli)-5-asetyyli-isoksatsoli

Liuokseen, joka sisälsi 30 g (124 mmol) 1-/3-^ (2-kloori-6-fluorifenyyli)-5-isoksatsolyyli7etanolia 187 ml:ssa etikkahappoa ja jota pidettiin 5°C:ssa samalla sekoittaen, lisättiin pisaroittain 9,07 g (90,7 mmol) CrO^ra 9,34 ml:ssa vettä ja 132 ml:ssa etikkahappoa.

Seosta pidettiin yön yli huoneen lämpötilassa sekoittaen samalla, sen jälkeen liuotin poistettiin haihduttamalla, ja jäännös sekoitettiin veteen, neutraloitiin natriumvetykarbonaatilla ja uutettiin etyy-lieetterillä.

Eetteriuuttoliuokset yhdistettiin, pestiin ve- 20 dellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin; saatiin 27,8 g oranssia öljymäistä tuotetta. Öljy tislattiin alennetussa paineessa, ja 120-122°C:ssa (0,4 mmHg) kiehuva fraktio otettiin talteen; saanto 23,7 g.

25 Öljyn annettiin kiteytyä seisottamalla sitä, ja se uudelleenkiteytettiin sitten isopropyylieetteristä; sp. 46-47°C.

^ H-NMR (DMSO) : delta 7,9 - 7,3 (m, 4H) ; 2,8 (s, 3H)

Samalla tavalla saatiin: jq 3-karbetoksi-5-asetyyli-isoksatsoli

Saanto 82 %; sp. 67-68°C (isopropyylieetteri) 1H-NMR (CDC13): delta 7,3 (s, 1H); 4,5 (q, 2H); 2,7 (s, 3H); 1,5 (t, 3H) Lähtöaineena käytetty yhdiste, so. 1 -(3-karbetoksi- 5-isoksatsolyyli)etanoli, valmistettiin EP-julkai-sun 28 355 mukaisesti.

7 87554 3-metoksimetyyli-5-asetyyli-isoksatsoli

Saanto 58,5 %; väritön öljy, kp. 72-74°C (0,4 mmHg) 1H-NMR (CDC13): delta 7,0 (s, 1H); 4,6 (s, 2H) ; 3,4 (s, 3H); 2,6 (s, 3H) 5 Lähtöaineena käytetty yhdiste, so. 1 -(3-metoksimetyyii_ 5-isoksatsolyyli)etanoli, valmistettiin DE-patenttijulkaisun 2 754 832 mukaisesti.

2) 3-bentsyloksi-5-asetyyli-isoksatsoli 2,2 g (90,5 mmol) magnesiumlastuja lisättiin 10 liuokseen, joka sisälsi 14 g (87 mmol) dietyylimalo- naattia 78 mlissa etyylieetteriä 63 g vedetöntä etyylialkoholia ja 0,90 ml hiilitetrakloridia, sekoittaen samalla.

Seosta refluksoitiin 2 tuntia, ja sen jälkeen 15 lisättiin pisaroittain liuos, joka sisälsi 18,8 g (79 mmol) 3-bentsyloksi-5-isoksatsolyylikarbonyyli-kloridia (BE-patenttijulkaisu 665 249) 65 ml:ssa etyylieetteriä .

Seosta refluksoitiin 2 tuntia, se jäähdytettiin 20 huoneen lämpötilaan, ja lisättiin 159 ml 2M rikkihappoa.

.. Voimakkaan sekoittamisen jälkeen orgaaninen ker- ; ros erotettiin, pestiin vedellä ja haihdutettiin kui- ··- viin.

Näin saatu öljymäinen jäännös (29,9 g) lisättiin 25 liuokseen, joka sisälsi 4,8 g väkevää rikkihappoa 36,3 ml:ssa etikkahappoa ja 25 mlrssa vettä, ja seosta refluksoitiin 8 tuntia.

Seos jäähdytettiin 20°C:seen ja neutraloitiin (pH 6,5) 10 M kaliumhydroksidilla vakiolämpötilassa.

- ; 30 Seos uutettiin kloroformilla, ja yhdistetyt orgaaniset uuttoliuokset haihdutettiin, jolloin saatiin öljymäinen jäännös, joka sekoitettiin 150 mlraan heksaania. Kiteinen sakka kerättiin talteen suodattamalla (6,7 g, saanto 39 %) ja kiteytettiin uudelleen 3r> di-isopropyylieetteristä; sp. 77-78°C.

8 87554 1H-NMR (CDC13) rdelta 7,5 (m, 5H) ; 7,2 (s, 1H); 5,4 (s, 2H); 2,5 (s, 3H) 3) 3- (2-kloori-6-fluorifenyyli)-5-metyyli- 4-asetyyli-isoksatsoli 5 Liuokseen, joka sisälsi 2,3 g (100 mol) natriumia 220 ml:ssa vedetöntä etanolia, lisättiin 10 g (100 mmol) asetyyliasetonia.

Reaktioseos jäähdytettiin 0°C:seen, ja lisättiin pisaroittaan 17 g (81,6 mmol) alfa,2-dikloori-6-1q fluoribentsaloksiimia (DE-hakemusjulkaisu 2 323 809), samalla kun sekoitettiin voimakkaasti ja lämpötila pidettiin noin 5°C:na.

Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli, ja sen jälkeen se neutraloitiin 10 %:isella suola-15 hapolla. Seos haihdutettiin kuiviin, ja jäännös sekoi tettiin 100 mlraan vettä ja 150 ml:aan etyylieetteriä.

Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin laimealla natriumhydroksidilla ja sen jälkeen vedellä, kunnes se oli neutraali.

20 Liuotin haihdutettiin pois, ja öljymäinen jään nös tislattiin alennetussa paineessa; kp. 129-131 (0,5 mmHg) ; saanto 14,5 g (70 I) kirkasta väritöntä öljyä.

‘•'I 1H-NMR (CDC13) : delta 7,9 - 7,3 (m, 3H) ; 2,8 (s, 3H) ; 2,3 (s, 3H)

Esimerkki C

·* 1) 3-kloori-5-bromiasetyyli-isoksatsoli

Liuokseen, joka sisälsi 25 g (172 mmol) 3-kloori-·*·.' 5-asetyyli-isoksatsolia 4,9 ml jääetikkaa, lisättiin .'j·; pisaroittain 10 minuutin aikana liuos, joka sisälsi 28,65 g (179 mmol) bromia 20 ml:ssa kloroformia, pitäen reaktioseos samalla 48-50°C:ssa ja sekoittaen.

5 minuutin kuluttua seos kaadettiin 330 g:aan vettä ja jäämurskaa.

9 8755,4

Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin jäännökseksi.

Saanto 37 g (96 %) öljymäistä yhdistettä, joka voidaan puhdistaa tislaamalla; kp. 97-99°C (2 mmHg).

5 1H-NMR (CDC13): delta 7,00 (s, 1H); 4,37 (s, 2H)

Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 3-metoksi-5-bromiasetyyli-isoksatsoli /3-metoksi-5-asetyyli-isoksatsolista, Acta Chem. Scand.

28 B (1 947) 639.7, saanto 91 %; vettyvä kiteinen yhdiste 10 1H-NMR (CDC13): delta 6,63 (s, 1H); 4,33 (s, 2H); 4,00 (s, 3H) 3-bentsyloksi-5-bromiasetyyli-isoksatsoli

Saanto 83 %; valkoinen kiteinen yhdiste, sp. 80-81°C

(isopropyylieetteri); 15 1H-NMR (DMSO-dg): delta 7,37 (s, 5H); 7,29 (s, 1H); 5,28 (s, 2H); 4,71 (s, 2H)

3-fenyyli-5-metyyli-4-bromiasetyyli-isoksatsoli /3-fenyyli-5-metyyli-4-asetyyli-isoksatsolista, Gazz. Chim. It. 76 (1946) 200.7? Saanto 87 %; valkoinen ki-20 teinen yhdiste, sp. 46-48°C

1H-NMR (CDC13): delta 7,57 (m, 5H); 3,22 (s, 2H); 2,71 (s, 3H) 5-hydroksimetyyli-3-bromiasetyyli-isoksatsoli : /5-hydroksietyyli-3-asetyyli-isoksatsolista, Il Farmaco, " 25 £d. sei., 39 (1 984) 4877; Saanto 94 %; öljymäinen yh diste, kp. 160°C/0,3 mmHg \ ' 1H-NMR (CDC13): delta 6,72 (s, 1H); 4,85 (s, 2H) ; 4,60 (s, 2H) ·'· : 3-metyyli-5-bromiasetyyli-isoksatsoli )0 £2 -metyyli-5-asetyyli-isoksatsolista, Gazz, Chim.

Ital. 72 (1942) 242]; Saanto 87 %; valkoinen kiteinen yhdiste, sp. 44-46°C (isopropyylieetteri) 1H-NMR (CDC13) : delta 7,00 (s, 1 H) ; 4,42 (s, 2H); 2,43 (s, 3H) 10 87354 3-(2-kloori-6-fluorifenyyli)-5-bromiasetyyli-isoksatsoli

Saanto 85 %; öljymäinen yhdiste, kp. 145-150°C/0,3 imHg 1H-NMR (CDC13): delta 7,8 - 7 (m, 4H); 4,60 (s, 2H) 3-karbetoksi-5-bromiasetyyli-isoksatsoli

Saanto 83 %; valkoinen kiteinen yhdiste, sp. 74-75°C

(isopropyylieetteri) 1H-NMR (CDC13) : delta 7,5 (s, 1 H) ; 4,52 (q, 2H); 4,50 (s, 2H); 1,5 (t, 3H) 3-metoksimetyyli-5-bromiasetyyli-isoksatsoli ^ /”3-metoksi-5-asetyyli-isoksatsolista, Acta Chem. Scand.

28 B (1947) 6397; Saanto 91 %, öljymäinen yhdiste 1H-NMR (CDC13): delta 7,1 (s, 1H); 4,4 (s, 2H); 3,4 (s, 3H) 1 -(3-bromi-5-isoksatsolyyli)-2-bromi-1-butanoni

Saanto 98 %; valkoinen kiteinen aine, sp. 53-54°C 1 5 (heksaani) 1H-NMR (CDC13): delta 7,2 (s, 1H); 5,0 (t, 1H); 2,2 (m, 4H) ; 1,1 (t, 3H) ; 3-(2-kloori-6-fluorifenyyli)-5-metyyli-4-bromiasetyyli-isoksatsoli 20

Saanto 86 %; valkoinen kiteinen yhdiste, sp. 74-75°C y ' (isopropyylieetteri) 1H-NMR (CDC13) : delta 7,88 - 7,10 (m, 3H) ; 3,80 (s, 2H) ; 2,84 (s, 3H).

..... 25 Esimerkki D

*· : 1) 2-amino-4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli) tiatsoli

Seosta, joka sisälsi 32,4 g (120,4 mmol) 5-bromi- asetyyli-3-bromi-isoksatsolia ja 18,4 g (240 mmol) tio-ureaa 400 ml:ssa vedetöntä etanolia, refluksoitiin 1 30 90 minuuttia.

Liuotin poistettiin tislaamalla, ja jäännös sekoitettiin 750 ml:aan etyylieetteriä ja 160 ml:aan 10 %:ista kaiiumhydroksidin vesiliuosta. Eetteriuutto-liuos erotettiin, ja pestiin 50 ml:lla etyylieetteriä.

n 875S4

Uuttoliuokset ja eetteripesuliuokset yhdistettiin, pestiin vedellä neutraaleiksi, kuivattiin nat-riumsulfaatilla ja haihdutettiin sitten kuiviin.

Kiteinen jäännös (28,7 g, 97 %) puhdistettiin c kiteyttämällä se uudelleen metanolista; sp. 160-162°C.

H-NMR (DMSO-dg): delta 7,47 (s, 1H); 6,97 (s, 1H)

Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 2-amino-4-Z3-(2-kloori-6-fluorifenyyli)-5-metyyli-4-isoksatsolyyli7tiatsoli 1 q Saanto 81,5 %; kiteinen yhdiste, sp. 1 48-149°C (iso-propyylialkoholi) 1H-NMR (DMSO-dg) : delta 7,9 - 7,4 (m, 3H) ; 6,0 (s, 1 H); 2,8 (s, 3H) 2-amino-4-(3-fenyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)tiat-15 soli

Saanto 69,5 %; kiteinen yhdiste, sp. 223-224°C (metyylialkoholi) 1H-NMR (DMSO-dg): delta 7,62 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 2,58 (s, 3H) 20 2) 2-amino-4-(3-metoksi-5-isoksatsolyyli)tiat- soli

Seosta, joka sisälsi 9,2 g (41,8 mmol) 3-metok-si-5-bromiasetyyli-isoksatsolia ja 6,36 g (83,6 mmol) tioureaa 140 ml:ssa metyylialkoholia, refluksoitiin 25 90 minuuttia ja jäähdytettiin sen jälkeen 1 tunnin ajan jäähauteella.

Sakka kerättiin talteen suodattamalla ja lisättiin 120 ml:aan 1 %:ista natriumhydroksidiliuosta sekoittaen samalla voimakkaasti.

; 30 Liuoksen annettiin seisoa 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, ja sakka kerättiin talteen suodattamal-la ja pestiin vedellä neutraaliksi.

Saanto 6,9 g (83,7 %); metyylialkoholista uu-delleenkiteyttämisen jälkeen yhdiste sulaa 215-217°C:ssa. 35 1 H-NMR (DMSO-dg): delta 7,37 (s, 1H); 6,43 (s, 1 H) ; 4,03 (s, 3H) 12 8 7554

Samalla tavalla valmistettiin: 2-amino-4-(5-hydroksimetyyli-3-isoksatsolyyli)-tiatsoli

Saanto 62,5 %; sp. 185-187°C (metyylialkoholi) 5 1H-NMR (DMSO-dg) : delta 7,3 (s, 1 H) ; 6,7 (s, 1H); 5,7 (t, 1 H) ; 4,6 (d, 2H) 3) 2-amino-4-(3-kloori-5-isoksatsolyyli)tiatsoli

Seosta, joka sisälsi 11,2 g (50 mmoll 3-kloori-10 5-bromiasetyyli-isoksatsolia ja 7,6 g (100 mraol) tio- ureaa 164 ml:ssa etyylialkoholia, refluksoitiin 90 minuuttia ja jäähdytettiin sen jälkeen 1 tunnin ajan, j äähauteella.

Sakka kerättiin talteen suodattamalla ja lisät-15 tiin seokseen, joka sisälsi 25 ml 10 %:ista natrium- hydroksidin vesiliuosta ja 100 ml etyyliasetaattia, sekoittaen samalla voimakkaasti.

Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Saanto 7,7 g (77 %); 20 asetonitriilistä uudelleenkoteyttämisen jälkeen yhdis te sulaa 169-170°C:ssa.

Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdis- teet: 2-amino-4-(3-bentsyloksi-5-isoksatsolyyli)tiatsoli ____ 25 Saanto 76,5 %; sp. 129-131°C (asetonitriili) 1H-NMR (CDC13) : delta 7,3 (s, 1H); 6,5 (s, 1 H) ; 5,4 (s, 2H) 2-amino-4-(5-fenyyli-3-isoksatsolyyli)tiatsoli /5-fenyyli-3-bromiasetyyli-isoksatsolista, J. Med.

30 Chem. 10 (1967) 4117; Saanto 74,5 %; sp. 215-216°C

(metyylialkoholi)

Analyysi: S = 12,98 I (laskettu 13,18 %) 2-amino-4-(3-fenyyli-5-isoksatsolyyli)tiatsoli /l-fenyyli-5-bromiasetyyli-isoksatsolista, J. Med.

35 Chem. 10 (1967) 4117; Saanto 65,5 %; sp. 192-193°C

(asetonitriili) 13 87554

Analyysi: S = 13,39 % (laskettu 13,18 %) 2-amino-4-£3-(2-kloori-6-fluorifenyyli)-5-isoksatso-lyyli7tiatsoli

Saanto 56,6 %; sp. 168-169°C (asetonitriili) 5 Analyysi: S = 11,03 % (laskettu 10,84 %) 2-amino-4-(3-metyyli-5-isoksatsolyyli)tiatsoli Saanto 57 %; sp. 208-210°C (asetonitriili) 1H-NMR (DMSO-dg): delta 7,03 (s, 1H); 6,5 (s, 1H); 2,3 (s, 3H); 10 2-amino-4- (3-metoksimetyyli-5-isoksatsolyyli) tiatsoli'

Saanto 49 %; sp. 137-138°C (asetonitriili) 1H-NMR (DMSO-dg): delta 7,3 (s, 1H); 6,6 (s, 1 H)? 4,5 (s, 2H); 3,4 (s, 3H) 2-amino-4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)-5-etyylitiatsoli 15 Saanto 70 %; sp. 151-152°C (asetonitriili) 1H-NMR (DMSO-dg): delta 6,8 (s, 1H); 3,0 (q, 2H); 1,2 (t, 3H) 4) 2-amino-4-(3-hydroksimetyyli-5-isoksatso- lyyli)tiatsoli 20 Liuokseen, joka sisälsi 13,9 g (58,1 mmol) 2-amino-4-(3-karbetoksi-5-isoksatsolyyli)tiatsolia : : : 40 ml:ssa dimetyyliformamidia ja 80 ml:ssa metyylialko holia, lisättiin vähitellen ja noin 35°C:ssa samalla sekoittaen 4,4 g (116,2 mmol) natriumboorihydridiä.

25 Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 90 minuuttia, ja sitten se teh-tiin happamaksi lisäämällä siihen varovasti 60 ml 10 %:ista suolahappoa.

. . Reaktioseos haihdutettiin alennetussa painees- ; ' 30 sa, ja jäännös sekoitettiin veteen ja tehtiin emäksi seksi kaliumkarbonaatilla.

Sakka kerättiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä. Saanto 11,1 g (97 %); sp. 184-185°C (asetonitriili) : 35 ^ H-NMR (DMSO-dg): delta 7,4 (s, 1H); 6,6 (s, 1 H) ; :···; 4,6 (d, 2H) 14 87 35-1 5) 2-amino-4-(3-karbetoksi-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli

Liuosta, joka sisälsi 54,8 g (209 mmol) 3-kar-betoksi-5-bromiasetyyli-isoksatsolia ja 31,8 g ^ (418 mmol) tioureaa 685 mlrssa etanolia, refluksoi- tiin 90 minuuttia ja jäähdytettiin sen jälkeen 1 tunnin ajan jäähauteella.

Sakka kerättiin talteen suodattamalla ja lisättiin kaliumvetykarbonaatin vesiliuokseen sekoittaen .j q samalla voimakkaasti.

Reaktioseosta ravistettiin etyyliasetaatin kanssa. Yhdistetyt orgaaniset uuttoliuokset pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Saanto 43,4 g (86,7 %); sp. 156-157°C (asetonitriili) 15 1H-NMR (DMSO-dg) : delta 7,4 (s, 1 H) ; 7,0 (s, 1H); 4,4 (d, 2H); 1,4 (t, 3H) 6) 2-amino-4-(3-hydroksi-5-isoksatsolyyli)-tiatsolihydrobromidi

Seosta, joka sisälsi 13,5 g (68,5 mmol) 2-ami-2Q no-4-(3-metoksi-5-isoksatsolyyli)-2-tiatsolia ja 135 ml 48 %:ista bromivetyhappoa, kuumennettiin ulkopuolisel-! la hauteella, jonka lämpötila oli 100°C, 1 tunnin ajan sekoittaen samalla.

Jäävesihauteella jäähdyttämisen jälkeen sakka 25 kerättiin talteen suodattamalla alennetussa paineessa ja kuivattiin.

Saatiin 13,3 g (73,6 %) valkoista kiteistä yhdistettä, joka puhdistettiin kiteyttämällä se 1 %:isesta bromivetyhaposta.

30 1H-NMR (DMSO-dg): delta 7,5 (s, 1H); 6,6 (s, 1H)

Esimerkki E

1) Etyyli-4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)tiatsoli-2-oksamaatti

Seokseen, joka sisälsi 7,38 g (30 mmol) 4 —(3— 35 bromi-5-isoksatsolyyli)-2-tiatsolamiinia ja 3,50 g is δ 7 o54 (34,6 mmol) trietyyliamiinia 60 mlrssa pyridiiniä ja jota sekoitettiin korkeintaan 10°C:n lämpötilassa, lisättiin pisaroittain 4,71 g (34,5 mmol) etoksalyyli-kloridia.

5 Lisäyksen päätyttyä liuosta sekoitettiin yön yli, ja sen jälkeen se laimennettiin 120 ml:lla vettä.

Sakka kerättiin talteen suodattamalla ja pestiin suodattimessa runsaalla vesimäärällä.

50°C:ssa suoritetun alipainekuivauksen jälkeen 10 yhdiste kiteytettiin kahdesti asetonitriilistä (toinen erä 110 ml ja toinen 130 ml), jolloin saatiin 6,90 g kiteistä yhdistettä, joka oli analyyttisesti puhdasta; sp. 196,5 - 197°C.

1H-NMR (DMSO-dg): delta 8,20 (s, 1H); 7,20 (s, 1H); 15 4,42 (q, 2H); 1,40 (t, 3H)

Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: Etyyli-4-(3-fenyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli) tiat-soli-2-oksamaatti

Saanto 78 %; sp. 157-159°C (asetonitriili) 20 1H-NMR (DMSO-dg): delta 7,6 (m, 5H); 7,3 (s, 1H); 3,2 (q, 2H) ; 2,6 (s, 3H) ; 1,3 (s, 3H) 2) Etyyli-4-(3-metoksi-5-isoksatsolyyli) tiat-soli-2-oksamaatti ·. ‘ Seokseen, joka sisälsi 6,60 g (33,5 mmol) 2-ami- f : 25 no-4-(3-metoksi-5-isoksatsolyyli)tiatsolia 67 ml:ssa pyridiiniä, lisättiin pisaroittain 5,25 g (38,5 mmol) ·*; · etoksalyylikloridia samalla 5-10°C:n lämpötilassa se koittaen .

Reaktioseosta sekoitettiin yön yli, ja sen jäl-30 keen se kaadettiin 120 graan jäämurskaa ja tehtiin happamaksi väkevällä suolahapolla.

- ' Seos uutettiin 750 ml:lla 1,2-dikloorietaania, ja orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin vedellä.

Orgaaniset uuttoliuokset haihdutettiin; saanto 35 9,40 g (94,5 %); sp. 204-205°C.

16 8 7 o b 4 1H-NMR (DMSO-dg): delta 8,10 (s, 1H); 6,6 (s, 1H); 4.4 (q, 2H); 4,0 (s, 3H); 1,4 (t, 3H)

Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet : 5 Etyyli-4-(5-fenyyli-3-isoksatsolyyli)tiatsoli-2-oksa- maatti

Saanto 47 %; sp. 169-170°C (etyylialkoholi) 1H-NMR (DMSO-dg): delta 8,2 - 7,4 (m, 5H); 8,1 (s, 1H); 7.5 (s, 1H); 4,4 (q, 2H); 1,4 (t, 3H) 1 0 Etyyli-4-(3-etoksalyloksimetyyli-5-isoksatsolyyli)tiat- soli-2-oksamaatti

Saanto 68 %; sp. 150-151°C (etyylialkoholi) ^H-NMR (DMSO-dg) : delta 8,1 (s, 1H); 7,0 (s, 1H) ; 5.5 (s, 2H); 4,4 (q, 4H); 1,4 (t, 6H) 15 Bentsyyli-4-^3-(2-kloori-6-fluorifenyyli)-5-isoksatso- lyyli^tiatsoli-2-oksamaatti Saanto 67 %; sp. 199-200°C (asetonitriili) ^H-NMR (DMSO-dg): delta 8,3 (s, 1H); 7,5 (m, 8H); 7,2 (s, 1H); 5,5 (s, 2H) 20 Sykloheksyyli-4-^3-(2-kloori-6-fluorifenyyli)-5- isoksatsolyyli/tiatsoli-2-oksamaatti

Saanto 74 %; sp. 77-78°C (etyylialkoholi) .1 H-NMR (DMSO-dg): delta 8,2 (s, 1H); 7,6 (m, 3H) ; 7,1 (s, 1H) ; 4,9 (m, 1H); 2,2 - 1,1 (m, 10H) :-:2i 3) 2-etoksietyyli/*4-(3-bentsyloksi-5-isoksat- ·:·’ solyyli) tiatsoli-2-oksamaatti7

Seokseen, joka sisälsi 5,6 g (20,5 mmol) 2-amino- 4- (3-bentsyloksi-5-isoksatsolyyli)tiatsolia 37,4 ml:ssa pyridiiniä ja jota pidettiin 5°C:ssa samalla 30 sekoittaen, lisättiin pisaroittain 4,25 g (23,6 mmol) 2-etoksietyylioksalyylikloridia.

Reaktioseosta sekoitettiin yön yli, ja sen jälkeen se kaadettiin 100 g:aan jäämurskaa, tehtiin hap-pamaksi väkevällä suolahapolla ja uutettiin klorofor-. 35 millä.

17 87354

Kloroformiuuttoliuokset pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös (8,30 g) kiteytettiin uudelleen 65 ml:sta asetonitriiliä; sp. 142-144°C.

5 1H-NMR (DMSO-dg) : delta 8,2 (s, 1 H) ; 7,6 (m, 5H) ; 6,7 (s, 1H) ; 4,5 (in, 2H) ; 3,8 (m, 2H) ; 3,6 (q, 2H) ; 1.2 (t, 3H)

Samalla tavalla saatiin seuraavat yhdisteet: 2-etoksietyyli/4-(5-fenyyli-3-isoksatsolyyli)tiatsoli- 10 2-oksamaatti7

Saanto 82 %; sp. 146-147°C (asetonitriili) 1H-NMR (DMSO-dg): delta 8,1 (s, 1H); 8,1 - 7,5 (m, 5H); 7,5 (s, 1 H) ; 4,5 (m, 2H) ; 3 (m, 2H) ; 3,6 (q, 2H) ; 1.2 (t, 3H) 1 5 2-etoksietyyli/4-(3-fenyyli-5-isoksatsolyyli)tiatsoli- 2-oksamaatti7

Saanto 84 %; sp. 146-147°C (asetonitriili) 1H-NMR (DMSO-dg): delta 8,2 (s, 1H); 8,2 - 7,4 (m, 5H) ; 7,4 (s, 1 H) ; 4,5 (m, 2H) ; 3,8 (m, 2H) ? 3,6 (q, 2H) ; 20 1,2 (t, 3H) 2-etoksietvyli/4-Ö>-(2-kloor i-6-f luorifenyyli)-5-isoksat- ; solyyli7tiatsoli-2-oksamaatti7

Saanto 87 %; sp. 140-141°C (asetonitriili) • ' 1H-NMR (DMSO-dc) : delta 8,2 (s, 1 H) ; 7,7 (m, 3H) ; 7.2 (s, 1 H) ; 4,5 (m, 2H) ; 3,8 (m, 2H); 3,6 (q, 2H) ; 1.2 (t, 3H)

2-etoksietanoliZ3~Z3-(2-kloori-6-fluorifenyyli)-5-me-tyyli-4-isoksatsolyyli7tiatsoli-2-oksainaatti7 Saanto 85 %; sp. 47-58°C

30 1 H-NMR (DMSO-dg) : delta 8 - 7,3 (m, 3H) ; 6,7 (s, 1 H) ; 4,4 (m, 2H); 3,7 (m, 2H); 3,5 (q, 2H); 2,8 (s, 3H); 1,1 (t, 3H) 2-etoksietyyli£4-(3-metyyli-5-isoksatsolyyli)tiatsoli- 2-oksamaatt^7 : 35 Saanto 91 %; sp. 155-156°C (asetonitriili) 8 7 554 18 1H-NMR (DMSO-dg): delta 8,0 (s, 1H); 6,7 (s, 1H) ; 4.5 (m, 2H); 3,8 (m, 2H); 3,6 (q, 2H); 2,3 (s, 3H); 1.1 (t, 3H) 2-etoksietyyli/4-(3-karbetoksi-5-isoksatsolyyli)tiat-5 soli-2-oksamaatti7

Saanto 75 %; sp. 145-146°C (asetonitriili) 1H-NMR (CDC13): delta 7,7 (s, 1H); 7,0 (s, 1H); 4,5 (q, 2H); 4,5 (m, 2H); 3,8 (m, 2H); 3,6 (q, 2H); 1,4 (t, 3H); 1,2 (t, 3H) 1 g 2-etoksietyyli/4-{3-me toks ime tyyli-5-isoksatsolyyli In tiat soli-2-oksamaattiy7-

Saanto 86 %; sp. 136-137°C (etyylialkoholi) 1H-NMR (DMSO-dg): delta 8,1 (s, 1H); 6,8 (s, 1H); 4.6 (s, 2H); 4,4 (m, 2H); 3,7 (m, 2H); 3,6 (q, 2H); 15 3,4 (s, 3H); 1,2 (t, 3H) 2-etoksietyyli/"4- ( 5-hydroksimetyyli-3-isoksatsolyyli) -tiatsoli-2-oksamaatti_7

Saanto 58 %; sp. 159-161°C (asetonitriili) ^ H-NMR (DMSO-dg): delta 8,0 (s, 1H); 6,9 (s, 1H); 20 4,7 (s, 2H); 4,5 (m, 2H); 3,8 (m, 2H); 3,6 (q, 2H) ? 1.2 (t, 3H) 2-etoksietyyli/4-(3-hydroksi-5-iso-oksatsolyyli)tiat- soli-2-oksamaatti7

Sp. 217-219°C (asetonitriili) 25 1 H-NMR (DMSO-dg): delta 8,00 (s, 1H); 6,37 (s, 1H); ·· ·: 4,43 (m, 2H) ; 3,73 (m, 2H) ; 3,53 (q, 2H) ; 1,13 (t, 3H) 2-etoksietyyli£4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)tiatsoli-2-oksamaatti7 .-.: Saanto 92 %; sp. 128-129°C (asetonitriili) :5 30 ^ H-NMR (DMSO-dg): delta 7,0 (s, 1H) ; 4,4 (m, 2H)? 3.7 (m, 2H); 3,5 (q, 2H); 3,1 (q, 2H); 1,3 (t, 3H); : 1 , 1 (t, 3H) 2-etoksietyyli/i-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)tiatsoli- 2-oksamaatti7 35 Saanto 70 %; sp. 162-164°C (asetonitriili) 19 87554 1H-NMR (DMSO-dg): delta 8,2 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 4.5 (m, 2H); 3,8 (m, 2H); 3,6 (q, 2H); 1,18 (t, 3H) 2-etoksietyyli/4-(3-kloori-5-isoksatsolyyli)tiotsoli-2-oksamaatti7 5 Saanto 81 %; sp. 154-156°C (asetonitriili) 1H-NMR (DMSO-dg): delta 8,2 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 4.5 (m, 2H); 3,8 (m, 2H); 3,6 (q, 2H); 1,2 (t, 3H) 2-etoksietyyli/4-(3-metoksi-5-isoksatsolyyli)tiatsoli-2-oksamaatti_/ 10 Saanto 78 %; sp. 142-143°C (asetonitriili) ^H-NMR (DMSO-dg) : delta 8,10 (s, 1H) ; 6,58 (s, 1H) ; 4.5 (m, 2H); 4,02 (s, 3H); 3,8 (m, 2H); 3,60 (q, 2H); 1,18 (t, 3 H)

2-etoksietyyli/4-(3-fenyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyy-15 li)tiatsoli-2-oksamaattiJ

Saanto 80 %; sp.113-115°C (etyylialkoholi) 1H-NMR (DMSO-d6): delta 7,50 (m, 5H); 7,20 (s, 1H); 4,4 (m, 2H); 3,7 (m, 2H); 3,5 (q, 2H); 2,57 (s, 3H); 1,13 (t, 3H) 20 4) 2-metoksietyyliZ4-(3-bromi-5-isoksatso- lyyli) tiatsoli-2-oksamaatti_7

Seokseen, joka sisälsi 2,50 g (10 mmol) 2-amino- 4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)-2-tiatsolia ja 1,16 g (11,5 mmol) trietyyliamiinia 20 ml:ssa pyridiiniä ja 25 jota sekoitettiin jatkuvasti 5°C:n lämpötilassa, lisät tiin pisaroittain 1,91 g (11,5 mmol) 2-metoksietyyli-.* . oksalyylikloridia (valmistettu lisäämällä oksalyyli- kloridiin, jota oli ylimäärin, 2-metoksietanolia ja ot-- . tamalla tislauksella talteen jae, jonka kp. on 124 - 30 128°C/90 mmHg) . Lisäyksen päätyttyä liuosta sekoitet tiin yön yli, ja sen jälkeen se laimennettiin 50 ml:lla vettä.

Sakka kerättiin talteen suodattamalla alennetussa paineessa, pestiin suodattimessa runsaalla vesimää-35 rällä ja kuivattiin alennetussa paineessa 50°C:ssa. Saa- 20 87/>54 tiin 3,10 g raakatuotetta, joka kiteytettiin kahdesti uudelleen asetonitriilistä, jolloin saatiin 2,30 g (61 %) analyyttisesti puhdasta kiteistä yhdistettä, sp. 175,5 - 177°C.

5 1H-NMR (DMSO-dg) : delta 8,17 (s, 1 H) ; 7,13 (s, 1 H) ; 4,50 (m, 2H); 3,50 (m, 2H); 3,35 (s, 3H)

Esimerkki F

1) 4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)tiatsoli-2- oksamiinihappo 10 Suspensiota, joka sisälsi 12,60 g (36,4 mmol) etyyli-4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)tiatsoli-2-oksamaat-tia 500 mltssa 0,1 N natriumhydroksidia, sekoitettiin ✓ 40°C:ssa 45 minuuttia.

Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, 15 uutettiin kahdesti 150 ml:11a etyylieetteriä, käsitel tiin aktiivihiilellä ja suodatettiin.

Suodos tehtiin happamaksi 60 ml:11a 1 N suolahappoa, ja sakka kerättiin talteen suodattamalla ja pestiin suodattimessa runsaalla vesimäärällä.

20 9,80 g (84 %); sp. 217 - 218,5°C (hajoaa).

1H-NMR (DMSO-dg): delta 8,13 (s, 1H); 7,16 (s, 1H) ’ 2) 2-aminoetanoli/4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)- tiatsoli-2-oksamaatti_7 : : Suspensiota, joka sisälsi 2,85 g (8,95 mmol) —' 25 4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli-2-oksamiinihappoa : 25 ml:ssa etanolia, kuumennettiin höyryhauteessa sekoit- taen samalla. Tähän seokseen lisättiin 0,59 g (9,66 mmol) etanoliamiinia 10 ml:ssa etyylialkoholia ja 20 ml:ssa - - vettä.

... 30 Liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, ja sit ten sen annettiin seisoa 4°C:ssa yön yli.

Sakka kerättiin talteen suodattamalla, kuivattiin : ; ja kiteytettiin uudelleen 65 ml:sta etyylialkoholi-vesi- seosta (2:1).

35 Saanto 2 g (59 %) ; sp. 190-193°C (hajoaa) 21 87354 1H-NMR (DMSO-dg): delta 8,0 (s, 1H); 7 (s, 1H); 3,7 (m, 2H); 3,0 (m, 2H) 3) trometamiini-4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli-2-oksamaatti 5 Liuokseen, joka sisälsi 3,20 g (26,4 mmol) trome- tamiinia 75 ml:ssa metanolia ja jota sekoitettiin kevyesti refluksoiden, lisättiin yhdessä erässä 8,4 g (26,3 mmol) 4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)-2-tiatsolyylioksamiinihappoa. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, ja 10 noin 15 minuutin kuluttua sakka kerättiin talteen suodattamalla, pestiin suodattimessa kylmällä metanolilla ja kuivattiin.

Raakatuote (7,10 g, 61,5 %) kiteytettiin uudelleen metanolista; sp. 183°C (hajoaa).

15 ^ H-NMR (DMS0-d6 + D20) : delta 8,07 (s, 1H); 7,17 (s, 1 H) ; 3,65 (s , 6H) 4) L-lysiini-4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)tiat-soli-2-oksamaatti

Liuokseen, joka sisälsi 1,25 g (8,6 mmol) L-ly-20 siiniä 140 ml:ssa 75 %:ista etanolin vesiliuosta, lisättiin 2,6 g (8,2 mmol) 4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)tiat-soli-2-oksamiinihappoa, samalla kun sitä refluksoitiin ja sekoitettiin.

. 0°C:seen jäähdyttämisen jälkeen seosta sekoitet- ....:25 tiin 3 tuntia. Sakka kerättiin talteen suodattamalla; saanto 2,7 g (71 %); sp. 196-197°C (hajoaa).

1 H-NMR (D20) : delta 7,5 (s, VH); 6,5 (s, 1H); 3,9 (t, 3H); 3,1 (m, 2H); 2,2 - 1,3 (m, 6H)

Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 30 4-(3-metoksi-5-isoksatsolyyli)tiatsoli-2-oksamiinihappo

Saanto 82 %; sp. 224-225°C (hajoaa) 1H-NMR (DMSO-dg): delta 8,0 (s, 1H); 6,5 (s, 1H); 4,0 (s, 3H) 2-aminoetanoli/4-(3-metoksi-5-isoksatsolyyli)tiatsoli-35 2-oksamaatti7 22 87554

Saanto 83,7 %; sp. 214-215°C (75 %:inen etyylialkoholi) 1H-NMR (DMSO-dg): delta 7,1 (s, 1H); 6,5 (s, 1H); 4,0 (s, 3 H) ; 3,7 (m, 2H) ; 3,0 (m, 2H) 2-aminoetanoli^4-(3-kloori-5-isoksatsolyyli)tiatsoli-5 2-oksaraaatti17

Saanto 71 %; sp. 211°C (70 %:inen etyylialkoholi; hajoaa) 1H-NMR (TFAA): delta 8,1 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 3,7 (m, 2H); 3,0 (m, 2H) 2-aminoetanoli/4-(5-fenyyli-3-isoksatsolyyli)tiatsoli- 10 2-oksamaattiJ7

Saanto 68,5 %; sp. 210-211°C (75 %:inen metyylialkoholi; hajoaa) ^H-NMR (DMSO-dg): delta 8,2 - 7,1 (m, 5H) ; 8,2 (s, 1 H) ; 7,4 (S, 1 H) ; 3,8 (m, 2H) ; 3,0 (m, 2H) 15 2-aminoetanoli/4-(3-fenyyli-5-isoksatsolyyli)tiatsoli- 2-oksamaatti_7

Saanto 73 %; sp. 207-208°C (85 %:inen etyylialkoholi; hajoaa) 1H-NMR (DMSO-dg) : delta 9-7,3 (m, 6H) ; 7,4 (s, 1H) ; 20 3,8 (m, 2H); 3,1 (m, 2H) L-lysiini-4-(5-fenyyli-3-isoksatsolyyli)tiatsoli-2-! oksamaatti ·"; Saanto 64,5 %; sp. 240-241°C (20 %:inen metyylialko- "··· holi; hajoaa) ' 25 ^H-NMR (TFAA): delta 8,1 - 7,3 (m, 5H); 8,0 (s, 1H) ; 7,3 (s, 1 H) ; 4,0 (t, 1H); 2,9 (m, 2H) ; 2,2 - 1,3 : (m, 6H) 2-aminoetanoli/4-Z3-(2-kloori-6-fluorifenyyli)-5-: isoksatsolyy li7tiatsoli-2-oksamaatti/ :"\30 Saanto 56 %; sp. 230-231°C (70 %:inen etyylialkoholi; hajoaa) ^ H-NMR (DMSO-dg): delta 8,2 - 7,0 (m, 3H) ; 8,1 (s, 1H); : 7,1 (s, 1 H) ; 3,7 (m, 2H) ; 3,0 (m, 2H) -:· 4- (3-fenyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli) tiatsoli-2- 35 oksamiinihappo 23 8 7 554

Saanto 62 %; sp. 187-188°C (isopropyylialkoholi; hajoaa) ^-NMR (DMSO-dg): delta 7,6 (m, 5H); 7,2 (s, 1H); 2,6 (s, 3H) 2-aminoetanoli/4-£3-(2-kloori-6-fluorifenyyli)-5-metyy-5 li-4-isoksatsolyyli7tiatsoli-2-oksamaattl7

Saanto 60 %? sp. 164-166°C (isopropyylialkoholi; hajoaa) 1H-NMR (DMS0-dc): delta 8 - 7,3 (m, 3H); 6,6 (s, 1H); O ' 3,7 (m, 2H); 2,9 (m, 2H); 2,8 (s, 3H) 2-aminoetanoliZ^-(5-hydroksimetyyli-3-isoksatsolyyli)-1Q tiatsoli-2-oksamaatti7

Saanto 61 %; sp. 185-187°C (metyylialkoholi; hajoaa) ^ H-NMR (DMSO-dg): delta 7,9 (s, 1H) ; 6,8 (s, 1H) ; 4.6 (s, 2H); 3,7 (m, 2H); 3,0 (m, 2H) 2-aminoetanoli/4-(3-hydroksimetyyli-5-isoksatsolyyli)- 15 tiatsoli-2-oksamaatti_7

Saanto 69 %; sp. 196-197°C (75 %:inen metyylialkoholi; hajoaa) ^ H-NMR (DMSO-dg): delta 7,9 (s, 1H); 6,8 (s, 1H); 4.6 (s, 2H); 3,7 (m, 2H); 3,0 (m, 2H) 20 5) Natrium-4-(3-metoksi-5-isoksatsolyyli)tiat- soli-2-oksamaatti

Suspensiota, joka sisälsi 11,9 g (35 mmol) etok---- sietyyli-4- (3-metoksi-5-isoksatsolyyli) tiatsoli-2-ok- samaattia 500 ml:ssa 0,1 N natriumhydroksidia, sekoitet-.25 tiin 40°C:ssa 30 minuuttia.

0°C: seen jäähdyttämisen jälkeen sakka kerättiin ·' ' talteen suodattamalla ja kuivattiin.

Saanto 2,4 g (23,5 %); sp. 320°C (hajoaa) 1 H-NMR (TFAA) : delta 8,1 (s, 1H); 6,8 (s, 1 H) ; 4,2 ' 30 (s, 3H)

’· Esimerkki G

1) N-/4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)-2-tiatso- lyyli7oksamidi

Seosta, joka sisälsi 3,50 g (10 mmol) etyyli-4-: 35 (3-bromi-5-isoksatsolyyli)tiatsoli-2-oksamaattia ja 24 8 7 5 b 4 25 ml 10 %:ista ammoniakin metyylialkoholiliuosta, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia.

Sakka kerättiin talteen suodattamalla, kuivattiin alennetussa paineessa 50°C:ssa (2,70 g) ja kitey-5 tettiin 55 ml:sta jääetikkaa, jolloin saatiin 2,20 g (69 %) analyyttisesti puhdasta kiteistä tuotetta, jok^ hajoaa sulamatta 255°C:ssa.

1H-NMR (DMSO-dg): delta 8,20 (s, 1 H) ; 7,20 (s, 1H) 2) N-/4-(3-metoksi-5-isoksatsolyyli)-2-tiat- 10 solyyli7oksamidi

Seosta, joka sisälsi 8,6 g (28,9 mmol) etyyli-4-(3-metoksi-5-isoksatsolyyli)tiatsoli-2-oksamaattia 143 ml:ssa 16 %:ista natriumhydroksidin metyylialkoholi-liuosta, sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli.

15 Liuotin haihdutettiin, ja jäännös (7,5 g) ki teytettiin uudelleen 220 ral:sta jääetikkaa. Saanto 6,2 g (80 %); kiteinen yhdiste, joka hajoaa sulamatta 250°C:ssa.

1H-NMR (DMSO-dg): delta 8,0 (s, 1H); 6,5 (s, 1 H); 20 4,0 (s, 3H)

Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: N-/4- (3-fen-yli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli) -2-tiatsolyy-·*-- li7oksamidi

Saanto 73 %; sp. 204-205°C (asetonitriili) .25 1H-NMR (DMSO-dg): delta 7,6 (m, 5H); 7,2 (s, 1H); 2,6 (s, 3H) Ν-/Γ4-( 5-f enyyli-3-isoksatsolyyli)-2-tiatsolyyli7oksa-midi

Saanto 74 %; sp. 246-247°C (jääetikka) 30 ^H-NMR (DMSO-dg): delta 8,2 - 7,4 (m, 5H) ; 8,1 (s, H); :V; 7'5 (s , 1 H) .··. N-/"/4- (2-kloori-6-f enyyli) - 5-isoksatsolyylij7-2-tiatso- lyyli7oksamidi ··: Saanto 77 %; sp. 235-237°C (jääetikka) ... 35 1 H-NMR (DMSO-dg): delta 8,2 (s, 1H); 7,6 (m, 3H) ; 25 87554 7.2 (s, 1H) N-£4- (3-metyyli-5-isoksatsolyyli) -2-tiatsolyyliJroksa-midi

Saanto 90 %; sp. 245-246°C (jääetikka) 5 1H-NMR (DMSO-dg): delta 8,0 (s, 1H); 6,7 (s, 1 H); 3.3 (s, 3H) N-/4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)-5-etyyli-2-tiatsolyy- li.7 oksamidi

Saanto 85 %; sp. 219-221°C (jääetikka, hajoaa) 10 1H-NMR (DMSO-dg): delta 7,0 (s, 1H); 3,1 (q, 2H); 1.3 (t, 3H) N-/4-(3-hydroksimetyyli-5-isoksatsolyyli)-2-tiatso-lyyli/oksamidi

Saanto 45 %; sp. 250-255°C (jääetikka; hajoaa) 15 1H-NMR (DMSO-dg): delta 8,0 (s, 1H); 6,8 (s, 1H); 4,6 (s, 2H) 3) 1-/1- (3-bromi-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli- 2-oksamoyyll7-4-metyylipiperatsiini

Seosta, joka sisälsi 7,3 g (21,1 mmol) etyyli- 2 Ω 4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)tiatsoli-2-oksamaattia ja . 36,5 ml N-metyylipiperatsiinia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli.

.··. Liuos kaadettiin sitten 350 ml:aan isopropyyli- eetteriä sekoittaen samalla, ja sakka kerättiin talteen 2 5 suodattamalla ja sekoitettiin kuumaan metyylialkoholiin.

Suspensiota refluksoitiin ja sekoitettiin 30 minuuttia, ja sen jälkeen se jäähdytettiin 0°C:seen ja suodatettiin.

Suodatusjäännös liuotettiin 100°C:ssa 80 ml:aan : : 30 dimetyyliformamidia. Liuos jäähdytettiin 0°C:seen, ja sakka kerättiin talteen suodattamalla ja kuivattiin. Saanto 3,5 g (41,5 %) kiteistä yhdistettä, joka sulaa hitaasti 200°C:ssa.

1H-NMR (TFAA): delta 8,1 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 4,2 -35 3,2 (m, 8H) ; 3,2 (s, 3H) 26 8 7 554 4) Ν,Ν'-bis Z4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)-2-tiatsolyylijoksamidi

Liuokseen, joka sisälsi 10,1 g (41 mmol) 2-ami- no-4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)-tiatsolia 160 ml:ssa^ ^ dikloorietaania, lisättiin 4,13 g (41 mmol) trietyyli- amiinia 15 ml:ssa 1,2-dikloorietaania.

o

Seos kuumennettiin 60 C:seen ja sitä sekoitettiin; lisättiin hitaasti pisaroittain liuos, joka sisälsi 2,60 g (20,5 mmol) oksalyylikloridia 15 ml:ssa 1 Ω dikloorietaania.

Näin saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Sakka kerättiin talteen suodattamalla ja pestiin metyylialkoholilla.

Raakatuote (5,8 g) kiteytettiin uudelleen ^ 195 mlrsta tetrahydrofuraania.

Saanto 4,5 g (40 %) kiteistä yhdistettä, joka hajoaa hitaasti 280°C:ssa.

1H-NMR (DMSO-dg): delta 8,1 (s, 1H); 7,1 (s, 1H) 5) N-/1- (3-bromi-5-isoksatsolyyli)-2-tiatso-Iyyli7-N'-isopropyylioksamidi : : : Liuosta, joka sisälsi 7,1 g (20,5 mmol) etyyli- 4- (3-bromi-5-isoksatsolyyli) -tiatsoli-2-oksamaattia 30 ml:ssa isopropyyliamiinia, sekoitettiin huoneen ....: lämpötilassa yön yli.

_____: Liuotin poistettiin haihduttamalla, ja jäännös kiteytettiin 300 ml:sta metyylialkoholia.

Saanto 3,2 g (43,5 %); sp. 194-195°C . . 1H-NMR (DMS0-d6): delta 8,1 (s, 1 H) ; 7,1 (s, 1H); .5 4,1 (m, 1 H); 1,2 (d, 6H) .

Claims (3)

27 87 354

1. Menetelmä 2-amino-4-(isoksatsolyyli)tiatsoli-johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on 5 r7 --S R —.-—l! J_nh2 (m) li | ^ Ny

10. I _RX jossa R ja Rj tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, 15 klooria, bromia, hydroksia, metyyliä, metoksia, fenyyliä, 2-kloori-6-fluori-fenyyliä, hydroksimetyyliä tai metoksi-metyyliä ja R7 on vety tai etyyli, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on

20 R7 - S R - ,_J-NHCOCOR2 (I) I' Il N N jJ_Rl ; 25 v: jossa R, Rj ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä, saate- — taan reagoimaan tiourean kanssa,

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan prootti-. . sessa tai aproottisessa polaarisessa liuottimessa lämpö- tilassa 50 - 100 °C. 8 7 354 28