FI85694B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-aryl-3-(karbamoyl eller tiokarbamoyl)-1-(1h -1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-olderivat. - Google Patents

Description

85694

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-aryyli-3-(karbamoyyli tai tiokarbamoyyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-propan-2-olijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee uusien triatsoli-johdannais ten valmistusta, joilla on sieniä hävittävä vaikutus ja jotka ovat käyttökelpoisia hoidettaessa elävien olentojen, ihmiset mukaan lukien, sieni-infektioita.

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti 10 käyttökelpoisten, kaavan (Ia) tai (Ib) mukaisten 2-aryy- li-3-(karbamoyyli tai tiokarbamoyyli)-1-(1H-1,2,4-triat-sol-l-yyli)-propan-2-olijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, 15 5

0H R

N ^J-CH2-C - c-conr2r3 \-=-N R R6 (Ia) 20 OH R5 - C-CSNH2 (Ib) W * i6 joissa R on fenyyli, jossa on substituentteinä 1 tai 2 25 halogeeniatomia, jotka on valittu fluorista ja kloorista; ja R5 ja R6 kumpikin on H tai CH3; ja joko (a) R2 on H, CH3 tai C2H5; ja R3 on H, C^-Ce-alkyyli, p-klooribentsyyli, p-kloorifenetyyli, p-metyylifenetyyli, -CH2-CF3, 1-adaman-tyyli, 4-pyridyylimetyyli, syklopropyyli, karbamoyylime- 30 tyyli, -CH2*CH=CH2, 2-hydroksietyyli, 2-(dimetyyliami- no)etyyli, 2-(metyylitio)etyyli, 2-(metyylisulfinyyli)-etyyli, 2-(metyylisulfonyyli)-etyyli, p-kloorifenyyli tai 2-(p-kloorifenoksi)etyyli; tai (b) R2 ja R3 yhdessä typ-: piatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, merkitsevät 35 ryhmää, jonka kaava on: 2 85694 -*Λ /“Λ VJ ' "\_J ' _/° ' 5 -J~\ -COCH3 / \ K-J tai -N _ N-COOC^H,., (c) R2 on H ja R3 on asetyyli, propionyyli tai p-kloori-bentsoyyli; tai 10 (d) R2 ja R3 molemmat merkitsevät ryhmää -COOCH3.

R on edullisesti 4-fluorifenyyl, 4-kloorifenyyli, 2-kloorifenyyli, 2,4-dikloorifenyyli, 2,4-difluorifenyyli, 2,5-difluorifenyyli, 2-fluori-4-kloorifenyyli tai 2-kloori-4-fluorifenyyli.

15 Edullisimmin R on 2,4-dikloorifenyyli, 4-kloorife nyyli tai 2,4-difluorifenyyli.

Kaikkein edullisimmin R on 2,4-dikloorifenyyli tai 2,4-difluorifenyyli.

CONR2R3 on edullisimmin -C0NH2 tai -C0NH(C!-C4-al- 20 kyyli), ensisijaisimmin -C0NH2, -C0NH‘CH3 tai -CONH»C2H5.

R5 ja R6 on kumpikin edullisesti H.

Edullisimmassa yksityisissä yhdisteissä R on 2,4-dikloorifenyyli tai 2,4-difluorifenyyli; CONR2R3 on -C0NH2, -CONHCHj tai -CONHC2H5; ja R5 ja R6 on kumpikin H.

25 Silloin kun kaavan (1) mukaisissa yhdisteissä on ainakin yksi kiertokeskus, keksinnön piiriin sisältyvät sekä erotetut että erottamattomat muodot.

Kaavan (Ia) ja (Ib) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti patenttivaatimuksessa kuvatulla ' : 30 tavalla.

Välituotteet, joiden kaava on 35 N^^N-CIL-C—C-R5 ---(A) \__ I I u V=N R R° 85694 3 jossa R, R5 ja R6 ovat aikaisemmin kaavan (I) yhteydessä määriteltyjä, ovat uusia yhdisteitä.

Muita käyttökelpoisia välituotteita ovat yhdisteet, joiden kaava on 5 OH R5 I f N-CH.-C—C- COOH ---(B) \ / 2I I' V=-N R Rö 10 jossa R on kaavan (I) yhteydessä määritelty.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa seuraavasti (R1 = CONR2R3 tai -CSNH2); (1) yhdisteitä, joissa R1 on -CONH2 ja R5 ja R6 on kumpikin H, voidaan valmistaa seuraavasti: 15 * ^ I „ lammitvs ’ Vn tT /N-ch2-c-ch2-c^ x n-ch2-c-ch2conh2

'==-N R OiC^C^-alkyyli) \=- n R

20 (IV)

Yhdistettä (IV) käytetään ensisijaisesti etyylies-teri-muodossaan. Happoa lisätään ensisijaisesti käyttämällä yhdistettä (IV) happoadditiosuolan muodossa, esim. dihydrokloridina. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää vapaa- 25 ta emästä ja liuokseen voidaan johtaa kuplina kloorivety-kaasua. Reagensseja lämmitetään tyypillisesti yhdessä lyhyen ajan, ensisijaisesti kiehuttamalla sopivan korkeassa lämpötilassa kiehuvassa orgaanisessa liuottimessa kuten 1,2-diklooribentseenissa (kp. 178°C), jolloin reaktio on 30 tavallisesti päättynyt noin 15 minuutin kuluessa. Kaavan (IV) mukaisia lähtöaineita saadaan tavalliseen tapaan, esim. seuraavasti: 35 4 65694 OH C,-C. -alkanoli I -> N N-CH2-C-CH CN HCl-kaasu, . (IV) (dihydro-W l huoneen kloridi- ^ lämnötila suolana) 5 (2) Yhdistettä, joissa R1 on -CONHtCi-^-alkyyli) tai -CONiC^-C^-alkyyli )2, voidaan valmistaa alkyloimalla vastaavia lähtöaineita, joissa R1 on -CONH2. Alkylointi 10 suoritetaan tyypillisesti liuottimalla lähtöaine sopivaan orgaaniseen liuottimeen, esim. kuivaan THF:iin, minkä jälkeen jäähdytetään 0-5°C:seen. Sitten lisätään vahvaa emästä kuten natriumhydridiä. Muutaman minuutin sekoittamisen jälkeen lisätään sopiva määrä alkylointiainetta.

15 Ensisijaisia alkylointiaineita ovat alkalimetallijodidit ja -bromidit. Mono-alkylointia varten alkylointiainetta on käytettävä ainoastaan yksi ekvivalentti, ja dialky-lointia varten ainakin 2 ekvivalenttia. Alkyloitu tuote voidaan eristää reaktioseoksesta tavallisin menetelmin.

20 (3) Yhdisteitä, joissa R1 on -CONR2R3, jossa R2 ja R3 ovat kaavassa (I) kohdissa (a) tai (b) määriteltyjä, voidaan valmistaa myös seuraavasti: OH R5 R2R3NH OH R5 I I I 1 25 N-CH-C— C-CO H--> N N-CH-C—C-C0NR2R3 \-i !!· U' ; j.

(V)

Yhdistettä (V) käytetään ensisijaisesti sen "toi-30 minnallisen ekvivalentin kuten asylointiaineen" muodossa, esim. happokloridina tai -bromidina, seka-anhydridina, jonka kaava on OH R5 0 0 ^ i I il » .-•35 N N-CH,-C-C-C-0-C-(C.-C,-alkvyli) ---(VI), \ / 2 I 1« 1 4

'e=t N R R

ς 85694 ο tai Cj-C^-alkyyli-, sukkiini-imido-, ftaali-imido- tai bentsotriatsol-l-yyli-esterinä.

Kaikkia näitä "toiminnallisia ekvivalentteja" voidaan valmistaa tavalliseen tapaan haposta (V). Esimerkik-5 si happoklorideja ja -bromideja voidaan valmistaa antamalla mainitun hapon reagoida tionyylikloriidn tai -bro-midin kanssa, seka-anhydridejä C2-C5-alkanoyylikloridin kanssa tapahtuvassa reaktiossa, Cx-C4-alkyyliestereitä yksinkertaisen esteröinnin avulla, ja sukkiini-imido-, 10 ftaali-imido- ja bentsotriatsol-l-yyliestereitä reaktiossa N-hydroksidisukkiini-imidin, N-hydroksiftaali-imidin tai 1-hydroksibentsotriatsolin kanssa vettä poistavan aineen kuten disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa.

Yhdisteitä (V) suositellaan itse asiassa käytettä-15 viksi ensisijaisesti sukkiini-imidoesteriensä muodossa, joiden kaava on OH R5 0 0¾.

^ I I II /^| N N-CH--C—C —-C-0-N ---(VII).

20 W

Täten tyypillisessä menetelmällä disykloheksyylikarbodi-imidi lisätään esim. kuivaan dioksaaniin liuotettuna 25 liuokseen, jossa happo (V) ja N-hydroksisukkiini-imidi on esim. kuivassa dioksaanissa. Muutaman tunnin ajan huoneen lämpötilassa sekoittamisen ja suodattamisen jälkeen reaktio saatetaan yleensä tapahtumaan loppuun sekoittamalla yhdisteen (VII) liuosta amiinin R2R3NH kanssa huoneen 30 lämpötilassa muutaman tunnin ajan esim. kuivassa dioksaanissa, minkä jälkeen tuote voidaan eristää ja puhdistaa tavallisin keinoin.

Jos yhdisteen (V) annetaan reagoida vapaana happo-r muotonaan, reaktio on suoritettava yleensä dehydratoivan 35 aineen kuten disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa.

C^-C^-alkyyliestereitä voidaan valmistaa myös seuraavasti: 6 85694 O R5 I* l N N-CH.-C + BrZn-C-COO(C1-C4 -alkyvli) » l l6 ^ i) lämmitys ii) H®

V

OH R5

10 I I

N ^“CH2-C C-COO(C^-C^ -alleyyli) ---(VIII) \=N R R6

Yleensä tuotteesta (VIII) syklisoituu jonkin verran in situ reaktio-olosuhteissa, jolloin muodostuu väliyh-diste-laktonia (A). Esteri (VIII) ja laktoni (A) voidaan erottaa kromatograafisesti.

Bentsotriatsol-l-yyli-esterien kaava on: 20 OH R5 0 Nv I III /\ N N-CH--C—C—C-O-N N ---(IX).

\ / 2| I* \ J

N R R /'Λ

vJ

Näitä voidaan valmistaa edellä mainitulla tavalla. Täten,tyypillisessä menetelmässä, disykloheksyyli-karbodi-imidiä, 1-hydroksibentsotriatsolia ja happoa (V) i : sekoitetaan yhdessä huoneen lämpötilassa lyhyen ajan 30 esim. kuivassa dioksaanissa. Reaktio tapahtuu yleensä lop- puun sekoittamalla muodostunutta väliyhdistettä (IX) • · 2 3 amiinin R R NH kanssa huoneen lämpötilassa kunnes reaktio . on päättynyt, minkä jälkeen tuote voidaan eristää ja • · · puhdistaa tavallisin keinoin.

: : : i 35 (4) Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R on 85694 7 -COHH9, voidaan valmistaa hydrolysoimalla valvotuissa Δ 1 olosuhteissa vastaavia yhdisteitä, joissa R on -CN.

Tämä hydrolyysi suoritetaan tyypillisesti lämmittämällä lähtöaine-nitriiliä, sanokaamme 70-100°C:ssa, ensisijai-5 sesti 90-95°C:ssa, vesipitoisen rikkihapon, ensisijaisesti 80-prosenttisen rikkihapon kanssa kunnes amidin muo-dostuminen on päättynyt ohutkerroskromatograafisesti tarkkailtaessa. Jatkohydrolyysi -CON^tn muuttamiseksi -COOHiksi voidaan suorittaa samanlaisissa olosuhteissa, 10 mikäli halutaan. Yhdisteet, joissa on -COOH, ovat käyttökelpoisia väliyhdisteinä /katso tapa (5) edellä/.

(5) Kaavan (I) mukaisia amideja, joissa on 2 3 2 3 -CONR R , jossa R ja R ovat kaavan (I) osalta kohdissa (a) tai (b) määriteltyjä, voidaan valmistaa myös kaavan 15 (a) mukaisista väliyhdisteistä seuraavasti: 0-C=0 OH R5 ^ 1 5 2 3 I ^ o o N n~ch-C — c-R _EHa n N-CH0-C—c-conr1r2 \ / 2 I l6 > \ / 2 | |6 '-N R R '=N R R6 20 (A) 5 6 jossa R, R ja R ovat kaavan (I) yhteydessä määritelty- 3 jä ja R ja R ovat kaavan (I) yhteydessä kohdissa (a) ja (b) määriteltyjä.

25 Reaktio voidaan suorittaa sekoittamalla reagens- 2 seja yhdessä sopivassa liuottimessa, esim. etanolissa, huoneen lämpötilassa kunnes reaktio on päättynyt. Tarvittaessa reaktioseosta voidaan lämmittää reaktion joudutta-miseksi. Tuote voidaan eristää ja puhdistaa tavalliseen 1 30 tapaan.

.. - 2 : (6) Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R on H

] 3 : : : tai C^-C^-alkyyli ja R on C2_C^-alkanoyyli tai mainittu valinnaisesti substituoitu bentsoyyliryhmä, voidaan val-* mistaa antamalla yhdisteen, jonka kaava on: 8 85694 OH R5 I I 2 N N-CH--C-C-CONHR ---(X) \I 2 I le

Va=-N R K

2 5 jossa R on edellä tämän menetelmän yhteydessä määritel-5 6 ty ja R, R ja R ovat kaavan (I) yhteydessä määriteltyjä, reagoida happohalogenidin kanssa, jonka kaava on:

10 R3.X

joissa R^ on patenttivaatimuksessa tämän menetelmän yhteydessä määritelty ja X on Cl tai Br.

Käytettäessä happohalogenidia, on toivottavaa, että 15 reaktio suoritetaan emäksen kuten pyridiinin tai natrium-hydridin läsnäollessa.

Reaktio suoritetaan tyypillisesti sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. asetonitriilissä tai tet-rahydrofuraanissa. Yleensä reaktion kiihdyttäminen lämmit-20 tämällä ei ole välttämätöntä, ja tuote voidaan eristää ja puhdistaa tavalliseen tapaan.

2 (7) Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä,joissa R ja R^ kumpikin on (C^-C4-alkoksi)karbonyyli, voidaan valmistaa antamalla yhdisteen, jonka kaava on 25 V· : OH R5 i i ? - ?-C0™2 — (XI) '“H II R6 Γ : 30 reagoida ainakin kahden ekvivalentin kanssa alkyylihalo-geeniformiaattia, jonka kaava on X-C-O- (C,-C.-alkyyli) * · * Λ H 1 4

‘ 35 O

9 85694 jossa X on Cl tai Dr.

Reaktio voidaan suorittaa samalla tavalla kuin tapa (6) edellä ja jälleen emäksen läsnäolo on toivottavaa.

3 5 (8) Yhdisteitä/ joissa R on 2-(metyylisulfinyyli) etyyli ja 2-(metyylisulfonyyli)etyyli, voidaan valmistaa hapettamalla tavalliseen tapaan vastaavia 2-(metyylitio) etyyli-yhdisteitä käyttämällä sopiva määrä m-klooriper-bentsoehappoa.

10 (9) Yhdisteitä, joissa on -CSNH^, voidaan val mistaa seuraavasti: OH R5 SH R5 15 N^^N-CH^C—C-CN S»P(OC2H5)2> W 1« i6 —isr* W 1 l6

Reaktio suoritetaan tyypillisesti lämmittämällä reagensseja enintään noin 100°C:ssa veden läsnäollessa.

20 Tuote voidaan sitten eristää tavalliseen tapaan.

1 C fL

(10) Yhdisteitä, joissa R on -CONH^ ja R ja R on H, voidaan valmistaa myös seuraavasti: 25

0 i) iv-butyylilitium ja OH

L: xrv il i

Vr N-CH--C NSi(CH_), N N-CH,-C-CH,C0NH

\ / 2I / 33 Y_/ 2 1 2 2

V=-N R CH--C '-N R

\ 30 (m) 0Si(CH ) UT?-* » · * 10 85694

Reaktio suoritetaan tyypillisesti sekoittamalla bis(trimetyylisilyyli)-asetamidia -70°C:ssa kuivassa tetrahydrofuraanissa (THF) lisättäessä hitaasti tiputtamalla n-butyylilitiumia. Saatua liuosta sekoitetaan noin 5 -70°C:ssa lyhyen ajan, sitten lisätään hitaasti ketoni (III) esim. kuivassa THFrssa, ja saatua seosta sekoitetaan noin -70°C:ssa muutaman tunnin ajan. Sitten reaktio-seoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan ja lisätään vesipitoista happoa. Tuote voidaan sitten eristää ja 10 puhdistaa tavalliseen tapaan.

2 3 (11) Yhdisteitä, joissa R ja R yhdessä typpi-atomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneina, merkitsevät atsiridinyyliä, voidaan valmistaa seuraavasti: /CH2

15 ~-CO>raCH2CH2OH trlfgnvvl <fo.fi . ^CON

dietyyliatsodikarbok- CH

sylaatti 2

Reaktio suoritetaan tavallisesti huoneen lämpötilassa kuivassa tetrahydrofuraanissa.

20 (12) Kaavan (A) mukaisia laktoni-väliyhdisteitä voidaan valmistaa syklisoimalla, ensisijaisesti esteriä käyttäen, seuraavan kaavan mukaisesti: 25 OH R5 0— C^° 1 ' I s « N-CH„-C- C-COOQ emäs. N N-CH.-C--R5 \ / 2I u * V / 2 M7 '-N R R 'J=esN R Rb "·· <XII> (A).

: jossa Q = C^-C4~alkyyli, ftaali-imido, sukkiini-imido tai 1-bentsotriatsolyvli.

Näitä estereitä voidaan valmistaa edellä seloste-35 tulla tavalla. Syklisointi voidaan suorittaa sopivan * • * * · · • · · • * * · ♦ % * • · • « * * m * ·,· • · n 85694 emäksen läsnäollessa sekoittamalla huoneen lämpötilassa. Ensisijaisia emäksiä ovat tertiääriset amiiniemäkset, esim. trietyyliamiini, ja alkalimetallihydridit, esim. natriumhydridi.

5 Keksinnön yhdisteissä on kiertokeskus tai -keskuk sia ja keksinnön piiriin sisältyvät sekä erotetut että erottamattomat muodot.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti, hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat suolat, jotka 10 on muodostettu vahvojen happojen kanssa,jotka muodostavat myrkyttömiä happoadditiosuoloja, kuten kloorivety-, bromivety-, rikki-, oksaali- ja metaanisulfonihappo-jen kanssa. Suoloja voidaan saada tavallisin menetelmin, esim. sekoittamalla liuoksia, jotka sisältävät ekvimooli-15 määrin vapaata emästä ja haluttua happoa, ja haluttu suola kootaan talteen suodattamalla, mikäli se on liukenematonta, tai haihduttamalla liuotin pois.

Keksinnön piiriin sisällytetään myös tavalliseen tapaan valmistettavissa olevat aikaiimctallisuolat.

20 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farma seuttisesti hyväksyttävät suolat ovat sieniä hävittäviä aineita, jotka ovat käyttökelpoisia sieni-infektioiden torjumiseksi elävissä olennoissa, ihmiset mukaan lukien.

Ne ovat käyttökelpoisia esimerkiksi hoidettaessa ihmisillä 25 esiintyviä paikallisia sieni-infektioita,joita ovat aiheut-taneet muiden organismien ohella Candida-, Trichophyton-, Mikrosporum- tai Epidermophyton-suvut, tai limakalvoin-: fektioita, joita on aiheuttanut Candida albicans (esim.

sammastauti ja vaginan kandidioosi) . Niitä voidaan käyttää ; . 30 myös hoidettaessa systeemisiä sieni-infektioita, joita ovat : · aiheuttaneet, esimerkiksi, Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma tax Blastomyces, t '.f Yhdisteiden sieniä hävittävän vaikutuksen in vitro- 35 arviointi voidaan suorittaa määrittämällä pienin inhiboiva konsentraatio (m.i.c.), joka on sopivassa väliaineessa 12 85694 oleva koeyhdisteiden konsentraatio, jonka yhteydessä tietyn mikro-organismin kasvu pysähtyy. Käytännössä agar-malja-sarjaan, joissa kussakin on koeyhdistettä sekoitettuna tietyin konsentraatioin, istutetaan, esimerkiksi 5 Candida albicans'in standardi-viljelmää, ja kutakin maljaa inkuboidaan sitten 48 tuntia 37°C:ssa. Maljoista tutkitaan sitten sienen kasvu tai sen puuttuminen ja sopiva m.i.c-arvo merkitään muistiin. Muita sellaisissa kokeissa käytettäviä mikro-organismeja voivat olla Gryptococcus 10 neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton-lajit;

Microsporum-lajit; Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis ja Torulopsis glabrata.

Yhdisteiden arviointi in vivo voidaan suorittaa annosmäärä-sarjoin injektoimalla niitä vatsaontelonsisäi-15 sesti tai laskimonsisäisesti tai antamalla suun kautta hiirille, joihin on istutettu Candida albicans-kantaa. Vaikutuksen arviointiperusteena on käsitellyn hiiriryhmän eloon jääneiden hiirien määrä 48 tuntia käsittelemättömän hiiriryhmän kuolemisen jälkeen. Merkitään muistiin annos-20 määrä, jota käytettäessä saadaan 50 %:n suoja (PD^q) infek-ton tappavaa vaikutusta vastaan.

Ihmisten käyttötarkoituksiin kaavan (I) mukaisia sieniä hävittäviä yhdisteitä voidaan antaa sellaisenaan, mutta tavallisesti niitä annetaan seoksena farmaseuttisen kanta-25 jän kanssa, joka on valittu huomioimalla aiottu antotie ja normaali farmaseuttinen käytäntö. Niitä voidaan antaa, esimerkiksi, suun kautta tablettien muodossa, jotka sisältävät sellaisia täyteaineita kuten tärkkelystä tai ‘.1- laktoosia, tai kapseleissa tai pieninä munanmuotoisina 30 rakeina joko sellaisenaan tai seoksena täyteaineiden kanssa, tai eliksiirien tai suspensioiden muodossa, jotka sisältävät aromi- tai väriaineita. Niitä voidaan injektoida parenteraalisesti, esimerkiksi, laskimonsisäisesti, li-haksensisäisesti tai ihonalaisesti. Parenteraalista ‘ ‘ 35 antoa varten niitä on paras käyttää steriilin vesiliuok- sen muodossa, joka voi sisältää muita aineita, esimerkiksi, « * «* * 13 85694 riittävästi suoloja tai glukoosia liuoksen tekemiseksi isotoniseksi veren kanssa.

Ihmispotilaille suun kautta tai parenteraalisesti tapahtuvaa antoa varten kaavan (I) mukaisten sieniä hä-5 vittävien yhdisteiden päivittäinen annosmäärä on 0,1 - 5 mg/kg (jaettuina annoksina) kun niitä annetaan joko suun kautta tai parenteraalista tietä. Yhdisteiden tabletit tai kapselit sisältävät täten 5 mg - 0,5 grammaa aktiivista yhdistettä ja soveltuvat annettaviksi yksi tai kak-10 si tai useampia kerralla, kuten sopivaksi katsotaan. Lääkäri joka tapauksessa määrää todellisen annostuksen, joka on sopivin yksityiselle potilaalle ja se vaihtelee riippuen kunkin potilaan iästä, painosta ja reagoinnista.

Vaihtoehtoisesti kaavan (I) mukaisia sieniä hävit-15 täviä yhdisteitä voidaan antaa peräpuikon tai pessaarin muodossa, tai niitä voidaan käyttää paikallisesti pesunesteen, liuoksen, ihovoiteen, salvan tai pölytejauheen muodossa. Niitä voidaan esimerkiksi sekoittaa ihovoiteen joukkoon, joka on polyetyleeniglykolien tai nestenäisen 20 parafiinin vesiemulsio; tai niitä voidaan sekoittaa, kon-sentraatioina 1-10 %, salvan joukkoon, joka sisältää valkeata vahaa tai valkeata otsokeriittia perusaineena yhdessä mahdollisesti tarpeellisten stabilisaattorien ja säilöntäaineiden kanssa.

85694 14

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteita.

Esimerkki 1 l-syaano-2-(2,4-dikloorifenyyli)-3-(1H-1,2,4-triatsol-l-5 yyli)propan-2-olin valmistus (välituote)

^ A 0H

N N-CH2-C-CH2 + NaCN -p> N' N-CH,-C-CH,CN

" w (>’ ^6' C1 Cl 15 Seokseen, jossa oli 2-(2,4-dikloorifenyyli)-2- (1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-oksiraania (6,7 g) di-metyyliformamidissa (198 ml) 60°:ssa, lisättiin nat-riumsyanidia (2,84 g) vedessä (49 ml) tiputtamalla 25 minuutin kuluessa. Lämmittämistä 60°:ssa jatkettiin 5 tun-20 tia. Sitten reaktioseos jäähdytettiin, kaadettiin veteen (900 ml), ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 150 ml). Yhdistetyt orgaaniset uuteet pestiin kyllästetyllä suolan vesiliuoksella, kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin vaaleankeltaista kiinteätä ainetta 25 (6,1 g), jota trituroitiin eetterin kanssa.Jäijelle jää- •nyt kiinteä aine kiteytettiin uudelleen eetteri/metanoli-seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdistettä, 4,13 g (56 %), sp. 217-219°.

Analyysi, %: - 30 Saatu: · C, 48,3; H, 3,4; N, 18,4

Laskettu yhdisteelle : c, 48,5; H, 3,4; M, 18,3.

• 0 15 85 694

Esimerkki 2 l-syaano-2-(2,4-dikloorifenyyli)-3-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)propan-2-olin valmistus (lähtöaine)___ 5

O i) CH_CN/n- butyylilitium OH

II ---> 1

N' N-CH.-C N' N-CH--C-CH-CN

\ / 2 Γ \ / 1 \=N j^-Cl ϋ) H® ^==-N ^Cl 10 KJ ^ fci Cl

Asetonitriiliä (2,25 g, 1,1 ekvivalenttia) liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (100 ml) ja saatu liuos 15 jäähdytettiin -70°:seen typen suojaamana CO^/asetoni-hau-teessa. 5 minuutin aikana lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli n-butyylilitiumia heksaanissa (39 ml, 1,55-molaarista, 1,2 ekvivalenttia). Noin 45 minuutin sekoittamisen jälkeen -70°:ssa 15 minuutin kuluessa lisättiin 20 tiputtamalla 21,41-dikloori-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli) asetofenonia (12,8 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (100 ml). Sekoittamista -70°:ssa jatkettiin noin tunnin ajan ja sitten lisättiin tiputtamalla jääetikkahappoa (20 ml) tetrahydrofuraanissa (20 ml). Sitten jäähdytyshaude - : : 25 poistettiin. Reaktioseoksen annettiin lämmetä 0°C:seen, kaadettiin veteen (400 ml),ja lisättiin kiinteätä natriumkarbonaattia pH:n kohottamiseksi arvoon 8,0. Etyyliasetaatilla uuttamisen jälkeen (3 x 75 ml) yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella 30 (3 x 50 ml), kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin kuiviin vaaleankeltaiseksi kiinteäksi aineeksi. Tämä kiinteä aine pestiin hyvin eetterillä, jolloin saatiin otsikon yhdis-tettä (6,61 g, 44,5 %), joka oli identtistä esimerkin 1 • tuotteen kanssa, varmistettuna N.MRrn ja infrapunaspektros- 35 kooppisen analyysin avulla.

,< 85694 1 o

Esimerkki 3 (lähtöaine) l-syaano-2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)propan-2-olia valmistettiin samalla tavalla kuin aikaisemmassa esimerkissä käyttämällä 2',4'-5 difluori-2-(1H,1,2,4-triatsol-l-yyli)asetofenonia läh-töketonina. Sen sp. oli 154-5°.

Analyysi, %:

Saatu C, 54,0; H, 3,8; N, 21,5

Laskettu yhdisteelle ci2H10F2N4O: C' ^4,6; H, 3,8; N, 21,2. 10 Esimerkki 4 l-karbamoyyli-2-(2,4-dikloorifenyyli)-3-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli )propan-2-olin valmistus

15 OH NH OH

^ I / I

\ / I \ ->\ / 1

v=N 0CoH- 1,2-dikloori- N

(| j 25 l>entsceni il

V V

3- (2,4-dikloorifenyyli)-3-hydroksi-4-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butyyri-imidihappoa, etyyliesteri-dihydrokloridia (3,42 g) suspendoitiin 1,2-diklooribent-25 seeniin (35 ml) ja reaktioseos lämmitettiin liuottimen * **: kiehumislämpötilaan (178°). 5 minuutin kiehuttamisen jäl keen saatiin syntymään liuos. Kiehuttamista jatkettiin sitten edelleen 10 minuuttia. Sitten reaktioseos jäähdy-:w tettiin, haihdutettiin kuiviin,ja muodostunutta hartsia 30 trituroitiin heksaanin kanssa ja lämmitettiin asetonin kanssa. Jäähdytettäessä muodostui kermanväristä rakeista kiinteätä ainetta, joka suodatettiin erilleen, jolloin •saatiin otsikon yhdistettä solvaattina (1,26 g). Seoksen ‘ ' * ollessa paikoillaan yön ajan jääkaapissa saostui vielä 35 solvatoitunutta tuotetta (0,62 g). Sen jälkeen kun oli kuivattu 6 tuntia 80°C:ssa liuottimen poistamiseksi, saa- i7 85694 tiin puhdasta otsikon yhdistettä, saanto 1,5 g sp.144-145°. Analyysi, % (mainitun kuivauksen jälkeen):

Saatu: C, 45,5; H, 3,8; N, 1,5

Laskettu yhdisteelle C^2Hy2C^2N402: C' ^5,7; H, 3,8; N, 17,8. 5 Esimerkki 5 2-(2,4-dikloorifenyyli)-1-(N-metyylikarbamoyyli)-3-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)propan-2-olin valmistus

OH OH

I I

10 W N-CH.-C-CH.CONH, i) NaH N X N-CH--C-CH.CONHCH_ \ / 21 2 2 -V / 21 2 3

O V

Cl Cl 15 l-karbamoyyli-2-(2,4-dikloorifenyyli)-3-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)propan-2-olia (1,0 g) liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (20 ml) ja reaktioseos jäähdytettiin 0-5°:seen. Lisättiin natriumhydridiä (0,15 g, 50-%: 20 öljydispersiona), sitten, 10 minuutin sekoittamisen jälkeen metyylijodidia (0,45 g). Lisättiin vielä erä metvyli-jodidia (90 mg) ja natriumhydridiä (375 mg, 50-%:sena öljydispersiona) . Muutaman minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin vieläkin erä metyylijodidia (90 mg) ja natriumhydri-25 diä (375 mg, 50-%:sena öljydispersiona). Sitten seos kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgSC>4) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin raakaa tuotetta hartsina. Tämän hartsin metyleenikloridi-liuosta (20 ml) kromatografioi-30 tiin "Kieselgel 60H" (kauppanimi)-kolonnissa (10 g), eluoimalla metyleenikloridilla (100 ml), sitten mety-leenikloridilla, jossa oli 2 til.-% isopropanolia ja - - 0,2 til.% NH^OH(300 ml), ja lopuksi metyleenikloridilla, jossa oli 5 til.-% isopropanolia ja 0,5 til.-% NH^OH 35 (500 ml). Sopivat fraktiot yhdistettiin,jolloin saatiin : otsikon yhdistettä, jola kiteytettiin uudelleen syklohek- ie 8 5694

Analyysi, %: saatu: C, 47,3; H, 4,35; N, 17,2

Laskettu yhdisteelle c^2Hi4C^2N402:C' H' 4'3; N, 17,0.

Esimerkki 6 5 2-(2,4-dikloorifenyyli)-l-(morfoliinokarbonyyli)-3-(1H- 1,2,4-triatsol-l-yyli)-ropan-2-oli-monohydraatin valmistus

OH OH

/\ I I /—\ N N-CH,-C-CH_-CO-H i) "DCCD/NHS" N N-CHo-C-CH„C0N 0 10 \ / 21 2 2 -1 \ / 1 2 w N ii^ItDrfoliini N Cl

Cl Cl 15 Ν,Ν-disykloheksyylikarbodi-imidiä ("DCCD") (110 mcj, 0,5 mmoolia) Lisättiin kuivaan dioksaaniin (5 ml) liuotettuna liuokseen, jossa oli l-karboksi-2-2(2,4-dikloo-rifenyyli)-3-(1H-1,2,4-triatsoli-l-yyli)propan-2-olia 20 (150 mg, 0,5 mmoolia) ja N-hydroksisukkiini-imidiä ("NHS") (60 mg, 0,5 mmoolia) kuivassa dioksaanissa (10 ml), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Sakka suodatettiin erilleen,pestiin kuivalla diok-saanilla (10 ml) ja yhdistetyt suodos ja pesunesteet 25 lisättiin sitten liuokseen, jossa oli morfoliinia (300 mg, 3,4 mmoolia) kuivassa dioksaanissa (2 ml). Saa-‘ . tu liuos jätettiin huoneen lämpötilaan 18 tunniksi,lai mennettiin etyyliasetaatilla (100 ml), pestiin kolme kertaa kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin magnesium-30 sulfaatilla. Haihduttamalla suodos kuiviin saatiin öljyä (300 mg), joka kromatografioitiin sitten "Kieselgel 60H" (Merck, kauppanimi)-piidioksidilla (10 g), eluoimalla :*·.· CH2Cl2:lla, jossa oli 2 til.-% isopropyylialkoholia ja ·“·. 0,2 tilavuus-% ammoniumhydroksidin vesiliuosta (om.p.

35 0,880). Kun sopivat fraktiot oli haihdutettu kuiviin otsikon yhdistettä saatiin värittömänä kiinteänä aineena, is 85694 110 mg (57 S), sp. 92-93°.

Analyysi, S:

Saatu: C, 47,8; H, 4,7; N, 13,9 C16H18N4C12°3'H2° edellYttää:C' 47,8; H, 5,0; N, 13,9.

5

Esimerkit 7-32

Seuraavia yhdisteitä valmistettiin samalla tavalla kuin aikaisemmassa esimerkissä lähtemällä samasta haposta, DCCD/NHS:ta ja sopivasta amiinista 10

OH

1 1 N N-CH0-C-CH,-R

W Xci xs Kf

Cl ________ - |

Esim. r1 s.p. Teoreettiset arvot 20 No. CC) suluissa

C H N

7 -CONHCH, 151-3” (Identtinen esimer- 3 kin 5 tuotteen ' kanssa) 25 8 -CONHCH(CR3)2 105-107° 50.7 5,2 15,3 (50,6 5,1 15,7) 9 -CON(CH-), J 1 125-126.5° 48,95 4,65 16,3 30 (49,1 4,7 16,4) 10 -C0NHCH2-^r~^-Cl lasim. 52,15 3,95 12f5 : 64-65° (52,05 3,9 12,8) . 35 ____! 20 8 5ό>4

Esin. R1 s-p. Analyysi, %

No. (°C) Teoreettiset arvot c H suluissa /-\ lasim. (trihydraattina) C 11 -CON NCOCH, 63-5° 45.3 4,4 14.4 \_/ 3 ' (45,1 5,6 14,6) y-^ lasin. (hevnihyaraattina) 12 -CON NCO-C.H,. 58-60° 49,2 5.1 15.0 10 \_/ 2 2 5 1 (49,1 5,2 15,1) 13 -cC iasim'· 52,4 5,05 15,0 40-41° (52,2 4,9 15,2) 15____ 14 -CON(C2H5)2 lasim. 51,9 5,5 15,0 60-62° (51,8 5,4 15,1) 20 15 -CONHC2H5 129-130° 49,0 4,8 15,8 (49,0 4,7 16,3) 16 -C0NH (1-adaman tyyl i) 91-92° 58,7 6,1 12,0 (58,8 5,8 12,5) 25____ O(hemihydraattina) lasin. 52,3 4 2 16,5 48-50° (52,1 4,3 16,8) 30 18 -CONHCH.CF lasim. 42,6 3,5 13,6 : 60-62° (42,3 3,3 14,1) . \ ·;·*: 19 -C0NH(C11 ) CH 114-116° 54,2 6,1 14,1

I J

35 j (54,1 6,1 14,0) / ri __i_I_ 21 85694 E^· Rl T^rlmikel arvot

No* ( c) suluissa

_ J_ C H N

5 20 -C0NH—122-123° 50,6 4,6 15,6 (50,7 4,5 15,8) " I . — 1 1 ' — — ........

21 -C0NHCH2CH2-^^—Cl 142-143° 52,9 4,2 12,2 10 (52,9 *»2 12f3^ (hydraattikloridina) 22 -C0NH(CH2)2CH3 169-170° 45.7 4,8 14,0 (45,8 4,9 14,2) ^ (hyurokloridi-hemi- hydraattina) 23 -CONHCH2CONH2 188-191° 40,6 4,05 16,9 (40,2 4,1 16,8) 20 (oksalaatti-i-hyd- raattina) 24 -CONHCH2-CH=CH2 lasim. 45,4 4,3 12,0 (45,4 4,1 12,4) 25 -CONHCH„C(CH,), 135-137° 53,2 5,9 14,7

' . 25 J J

(53,0 5,8 14,5) ! (1/4-hydraattina) 26 -C0NHCH2CH20H 143-145° 46,1 4,4 15,3 ; 30 (46r2 V 15,4) V : 27 -CONH(CH2)2-^^-CH3 144-145° 58,2 5,1 12,8 r : (58,2 5,1 12,9) 22 85694 p · pi Analyysi, % ^Tim* s*P· Teoreettiset arvot

No. ( C) suluissa

C H N

(dihydrokloridi-di- hydraattina) 28 -CONH(CH2)2N(CH3)2 107-110° 38,8 5,2 13,6 (38,8 5,1 14,2) (sisältää 1 moolin sykloheksaania) 29 -CONH-^^-Cl. Q 102-105° 56,6 5,4 10,9 (56,5 5,3 11,0) 30 -CONHCH2CH2SCH3 154-156° 42,6 4,5 13,3 (42,3 4,5 13,2) 31 -C0NHCH2CH20-^^-Cl 137-9° 51,0 4,0 11,9 (51,1 4,1 11,9) 32 -CON(CH3)(CH[CH3l2) ! 131-2° 51,7 5,3 15,2 (51,8 5,4 15,1) ...... I..— I II. .. I ........ —ιιι.··ιιι.

23 85694

Esimerkki 33

Seuraavaa yhdistettä valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 6 lähtemällä l-karboksi-2-(2,4-difluori-fenyyli)-3-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)proparc-2-olista, 5 "DCCD":stä, "NHS":sta ja metyyliamiinista: Γ N^^N-Ob-C-CR-CONHCH .

\ / 2 ‘ 2 io '—n ir^vF

V

F

Sen sp- oli 129-131°.

Analyysi, %: 15 Saatu: C, 52,8; H, 4,9; N, 19,3

Laskettu yhdisteelle ci3Hi4F2N4°2:C' 5^»7; H' 4,8; N' 18,9.

Esimerkki 34 20 3-syaano-2-(2,4-dikloorifenyyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli) butan-2-olin (2 diastereoisomeerimuotoa) valmistus (lähtöaine) ® OH CH3 - 25 \_ / I -1-5--> \ / 2 1 —N 115 H o^ci

Cl li 30 Seos, jossa oli propionitriiliä (1,21 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (50 ml), jäähdytettiin -72°:een. Sitten lisättiin hitaasti liuos,jossa oli n-butyylilitiumia liuoksena n-heksaanissa (14,2 ml, 1,55 molaarista) pitämäl-. . lä reaktioseoksen lämpötila -45°:ssa tai sen alapuolella.

• ^ 35 Noin 30 minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin hitaasti ja sekoittaen 20 minuutin kuluessa 2-(1H-1,2,4-triatsol-l- 24 85694 yyli)-2',4'-diklooriasetofenonia (2,56 g) kuivassa tetra-hydrofuraanissa (THF) (50 ml), pitämällä seoksen lämpötila -70°:ssa. Sekoittamista jatkettiin tässä lämpötilassa tunnin ajan ja sitten -10°:ssa 1/2 tuntia lisättä-5 essä jääetikkahappoa (10 ml) kuivassa THF:ssa (15 ml). Reaktioseoksen annettiin sittenlämmetä huoneen lämpötilaan (20°), tehtiin eämksiseksi pH-arvoon 8 kiinteällä natriumvetykarbonaatilla, ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 75 ml).. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kolme 10 kertaa vedellä, kuivattiin (MgSC>4), haihdutettiin kuiviin ja jäännökseen lisättiin eetteriä (30 ml), jolloin saatiin valkeata kiteistä kiinteätä ainetta ja keltaista liuosta.Kiinteä aine suodatettiin erilleen, liuotettiin pieneen tilavuusmäärään metyleenikloridia ja pantiin 15 18 gramman "flash"-kromatografiointikolonniin, jossa oli

Merck'in "Kieselgel 60" (kauppanimi)-piidioksidia, 230-400 mesh, eetterissä (11 x 2 cm:n halkaisija). Eluoin-ti suoritettiin käyttämällä 5 % (tilavuus-%) asetonia eetterissä 1 psi:n paineessa. Otsikon yhdisteen "diaste-20 reoisomeeri 1" eluoitui ensin, 0,79 g, sp. 178-180°. Analyysi, %:

Saatu: C,50,O; H, 3,8; N, 17,9;

Laskettu yhdisteelle C.-H..9C1?N.0: ^ * 4 C, 50,2; H,3,9; N, 18,0.

25 Seuraavana eluoitui otsikon yhdisteen "diastereo- isomeeri 2", 0,244 g, sp. 202-205.

Analyysi, %

Saatu: C, 50,4; H, 3,9; N, 17,6;

Laskettu yhdisteelle ci3Hi2C12N40: C, 50,2; H, 3,9; N, 18,0.

: 30

Esimerkit 35 ja 36 (lähtöaineita) . . Seuraavia yhdisteitä valmistettiin samalla tavalla _ kuin aikaisemmassa esimerkissä lähtemällä sopivasta aseto- • - » fenonista, n-butyylilitium/C2IIrCN-seoksesta ja jääctikka-*:· : 35 haposta: » » 25 B§§§44 OH CH, I I 3

N N-CH--C—CH-CN

\ / I

^== N R

c „ . r n Analyysi, % 5 Esim. - sP· Teoreettiset arvot Ν°· ( c> suluissa

C H N

35 ^5 159-162° 56,4 4,8 20,0

Ci •*·0 (diastereoisonee- (56 r 4 4,7 20,2) rien seos, ei e_ rotettu) 36 185-187° 56,2 4T3 20,0

15 I

(uskotaan olevan (56,1 4,3 20^1) äiastereoisomee-rien seosta, ei | erotettu) 26 85694

Esimerkki 37 3-karbamoyyli-2-(2,4-dikloorifenyyli)-l-(lH-1,2,4-triatsol-l-yyli)-butan-2-oli-hemihydraatin ja 3-kar-boksi-2-(2,4-dikloorifenyyli)-1-(1H-1,2, 4-triatsol-l-5 yyli)butan-2-olin valmistus OH CH, OH CH- /V I lJ A I t “ w (jr cjr“

Cl Cl 15 OH CH_ I l3 N N-CH--C—CH-COOH.

20 if 3-syano-2-(2,4-dikloorifenyyli)-1-(1H-1,2,4-triat-sol-l-yyli)butan-2-olia (700 mg, aikaisemman esimerkin di-astereoisomeeria 1) lämmitettiin 5J tuntia 90-95°C:ssa • 25 40-%:sessa (til.-%) rikkihapon vesiliuoksessa. Sitten liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa (20°) 19 tuntia, minkä ajan kuluttua lisättiin kyllästettyä natriumvety-’· . karbonaatin vesiliuosta pH:n nostamiseksi arvoon 8,0.

Sitten liuos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml).

30 Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon 3-karbamoyyli-yhdistettä, 105 mg, sp. 215-217° eetterin kanssa trituroimisen jälkeen.

'/ ‘ Analyysi, %: (3-karbamoyyli-yhdiste) 35 Saatu: ... Laskettu C, 46,8; H, 4,5; N, 15,5; yhdisteelle c^3Hi4C'^2N4^2* ^0:(3, 46,2; H, 4,5; N, 15,6.

27 85694

Etyyliasetaatti-uutoksista saadut vesifaasit yhdistettiin, tehtiin happameksi pH-arvoon 2,0 laimealla suolahapolla, ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä, kuivattiin 5 (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon happoa. Eetterin kanssa trituroinnin jälkeen saatiin puhdasta happoa, 485 mg, sp. 236-238°.

Analyysi, %:

Saatu: 10 Laskettu C, 47,0; H, 3,9; N, 12,4; yhdisteelle C13H13C12N303: C, 47,3; H, 4,0; N, 12,7.

Esimerkki 38 3-karbamoyyli-2-(2,4-difluorifenyyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-butan-2-oli-l/4-hydraattia, sp. 170-172°, 15 valmistettiin samalla tavalla kuin aikaisemmassa esimerkissä hydrolysoimalla vastaavaa esimerkissä 36 valmistettua nitriiliä, mutta käyttämällä 80-%:ista rikkihapon vesi-liuosta.

Analyysi, %: 20 Saatu:

Laskettu C, 52,0; H, 4,8; N, 18,5; yhdisteelle c13H14F2N402.1/4 H20: C, 51,9; H, 4,8; N, 18,6.

Esimerkki 39 25 2- (2,4-dif luorifenyyli) -3- (N-metyylikarbaraoyyli)-1- "·. (1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-olin valmistus 30 OH CH, I I3 |“ih3

N N-CH.-C—CHCN an* Jr ' I I

\ / 2 I _80<· N N-CH -C— CHC0NH.

v : ~N rS v°4 W λ 35 Y t C1 28 8 5 69 4

Esimerkin 35 diastereomeeristen nitriilien seosta (3,9 g) lämmitettiin rikkihapon (80 %, 100 ml) kanssa 4 tuntia 60°:ssa. Sitten reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin vedellä (200 ml), ja ulkopuolista jäähdytystä 5 käyttäen (jäähaude) lisättiin pieninä erinä kalsiumkarbo-naattia (50 g). Sitten seos suodatettiin ja erilleen suodatettu aine pestiin hyvin vedellä (200 ml) ja metanolilla (200 ml). Pesunesteet lisättiin suodokseen, haihdutettiin kuiviin ja jäännös uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). 10 Uutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgSO^), ja haihdutettiin valkeaksi kiinteäksi aineeksi, 2,73 g. Tämä aine imeytettiin piidioksidiin ("Kieselgel 60", 7 g) liuottamalla ensin minimimäärään kloroformi/metanoli-seösta (5:1, til./til.) ja lisäämällä liuos piidioksidiin ja haihduttamalla liuot-15 timet pois. Tämä piidioksidi lisättiin eetterisuspensiona piidioksidi-kolonniin ("Kieselgel 60", 25 g), ja eluoitiin eetterillä, jossa oli lisääntyvin osuuksin etanolia (2->10 '&). Osa polaarittomimmasta amidi-diastereoiso- meerista eluoitui ensin puhtaana ja kiteytettiin uudel-20 leen etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikon yhdisteen yhden isomeerin värittömiä kiteitä, sp. 223-225, 105 mg. Analyysi, %:

Saatu: C, 52,8; H, 5,3; N, 18,7 C13H15C1N4°2 edellYttää: C, 53,0; H, 5,1; N, 19,0.

... 25 Jäljelle jäänyt tuote eluoitiin seoksena, jossa oli sekä edellä kuvattua diastereoisomeeria että sen po-laarisempaa diastereomeeria (1:4 NMR:n perusteella). Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatista saatiin värittömiä kiteitä, sp. 186-189°, 404 mg.

. . 30 Analyysi, %:

Saatu: C, 53,0; H, 5,L; N, 19,4 . . C. ,H. cClN 0„ edellyttää.: C, 53,0; H, 5,1; N, 19,0.

lo 4 * 85694 29

Esimerkki 40 2- (2,4-dikloorifenyyli)-3-(N-metyylikarbanoyyli)-l-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butani-2-olin valmistus 5 OH CH, OH CH_

I I I I

N N-CH--C—CH-C00H i)"HOBT/DCCD" UT 1J-CH.-C—CH-CONHCH.,.

w φ. — --.- φ.

Cl Cl 3-karboksi-2-(2,4-dikloorifenyyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-olia (330 mg) lisättiin kuivaan dioksaaniin (10 ml), minkä jälkeen lisättiin 1-hydroksi-15 bentsotriatsoli-hydraattia ("HOBT") (203 mg) ja disvklo- heksyylikarbodi-imidiä ("DCCD") (618 mg). Tunnin huoneen lämpötilassa (20°) sekoittamisen jälkeen lisättiin metyy-liamiinia /278 mg 33-%:ista (til.-%) etanoliliuosta? ja sekoittamista jatkettiin yön ajan (20 tuntia). Tämän 20 ajan kuluttua muodostunut disvkloheksyyliurea-sakka suodatettiin erilleen. Suodos lisättiin veteen (50 ml) ja lisättiin kiinteätä natriumvetykarbonaattia kunnes pH oli 8.

Seos uutettiin sitten etyyliasetaatilla (3 x 50 ml) - 25 ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä, kuivat tiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin pieneen tilavuusmäärään metyleenikloridia ja kromatogra-fioitiin Merck'in "Kieselgel 60" (kauppanimi)-piidioksidi "flash"-kolonnissa eetterissä. Eluoimalla eetterillä 30 (100 ml) ja sen jälkeen 15-%:isella (til.-%) etanolin eetteri-].iuoksella (300 ml) saatiin, keräämällä sopivia fraktioita, otsikon yhdistettä, 29 mg, sp. 242-244°.

Koska erilleen suodatettu disykloheksyyliurea sisälsi vielä lisää otsikon yhdistettä, tämä liuotettiin pieneen määrään metanolia ja imeytettiin Mersk'in 35 "Kieselgel 60" (kauppanimi)-piidioksidiin (3 g), ja saatu liete pantiin sitten "flash"-kolonniin, jossa oli 30 85694 10 g tätä ainetta eetterissä. Eluoimalla 10-%:isella (til.-%) etanolin eetteriliuoksella, ja keräämällä sopivat fraktiot yhteen ja kiteyttämällä sitten uudelleen isopropanolista, saatiin lisäerä otsikon yhdistettä (81 mg). 5 Analyysi, %:

Saatu:

Laskettu C, 48,9; H, 4,8; N, 16,2 yhdisteelle ci4Hi6C12N2^2: C' 4^,0; H' 4' ^N, 16,3. Esimerkki. 41 10 (A) 2- (2,4-dikloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-3-metyyli-l- (1H-1«2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-oli ja 4-(2,4-dikloori-fenyyli-3,3-dimetyyli-4-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)--8-propiolaktonin valmistus 15

I? 9^3 OH CH

W I | | 3 N N-CH2-C + BrZn-C-C00C2H _ N N-CH--C— C-C00C_He 1Q w λ« i, ’ — W L, I U“

Cl 25 ja 0

H

Π N N-CH--C- C-CH- - - 30 V— / 2 I 3 :Λ: -N CH3 a qr . 35 ci 85694 31

Liuos, jossa oli 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2',4'-diklooriasetofenonia (2,56 g) kuivassa tetrahydrofu-raanissa (20 ml) ja liuos, jossa oli etyyli-a-bromi-iso-butyraattia (1,475 ml) kuivassa eetterissä (10 ml), 5 lisättiin samanaikaisesti 20 minuutin kuluessa seokseen, jossa oli sinkkijauhetta (1,5 g) tolueenissa (10 ml). Reaktioseosta lämmitettiin sitten 80°:ssa 18 tuntia. Jäähtynyt reaktioseos kaadettiin jääkylmään rikkihappoon (0,2-norm. 125 ml) ja uutettiin eetterillä (200 ml).

10 Eetteriuute pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja konsentroitiin vakuumissa. Jäännös "flash"-kromatografi-oitiin piidioksidilla (120 g) ja eluoitiin seoksella 80 % etyyliasetaattia 20 % heksaania. Ensimmäisistä fraktioista saatiin otsikon esteriä, joka kiteytettiin etyyliase-15 taatti/heksaani-seoksesta, puhtaan tuotteen saannon olles sa 61 mg, so. 95-96°.

Analyysi, Z:

Saatu:

Laskettu C, 51,7; H, 5,2; N, 11,1 20 yhdisteelle c16H19cl2N303: C' 51»6»* H' 5,1; N, 11,3.

Haihdutettaessa jälkimmäiset fraktiot kuiviin saatiin otsikon B-laktonia, joka kiteytettiin uudelleen etyy-liasetaatti/heksaani-seoksesta, puhtaan tuotteen saannon ollessa 240 mg, sp. 177-178°.

25 Analyysi, %:

Saatu: '. Laskettu C, 51,8; H, 3,9; N, 12,8; yhdisteelle c^4Hi3Cl2N3°2: C' ^1/5; H' 4,0; N, 12,9.

32 85694 (B) 3-karbamoyyli-2-(2,4-dikloorifenyyli)-3-metyyli-l- (1H-1,2,4-triatsol-l-yylj)butan-2-olin valmistus_ . ?H ?H3 OH CH_ 5 1 I I I 3 N n-ch2-c c-cooc2h nh /C2H oh n-ch.-c— c-conh.

W L —^ γ/ 1 CH3 ^^===71 CH3 ,. O'11 v C1 Cl

Liuokseen, jossa oli 2-(2,4-dikloorifenyyli)-3-etok-sikarbonyyli-3-metyyli-l-(lH-l,2,4-triatsol-l-yyli)butan- 2-olia (75 mg) etanolissa (5 ml), lisättiin ammoniakin 15 vesiliuosta (om.p. 0,88, 12 ml) ja liuokseen annettiin olla huoneen lämpötilassa (20°) 8 päivää. Sitten liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jäännös jaettiin metyleeni-kloridiin ja veteen liukeneviin osiin ja orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin (MgSO^). Pois-20 tamalla liuotin ja "Flash"-kromatografioimalla sen jälkeen piidioksidilla (30 g) ja eluoimalla seoksella mety-leenikloridi/metanoli/ammoniakki (93:7:1) saatiin otsikon yhdistettä, sp. 162-3° (34,5 mg).

Analyysi, %: 25 Saatu:

Laskettu C, 48,8; H, 4,7; N, 15,8 yhdisteelle ci4H16cl2N4°2: C' 4,7; N' 16,3.

(C) 3-karbamoyyli-2-(2,4-dikloorifenyyli)-l-(1H-1,2,4- ^ 30 triatsol-l-yyli)propan-2-olia valmistettiin samalla ta valla kuin edellä osissa (A) ja (B) sopivista lähtöaineista ja sen todettiin spektroskooppisesti olevan identtinen * " esimerkin 4 tuotteen kanssa.

33 85694 (C) 3-karbamoyyli-2- (2,4-dikloorifenyyli)-3-metyyli-l- (1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-olin valmistus_ ^"vaihtoehtoinen menetelmä edellä esitetylle menetelmälle (b)7 5 0—C=0 OH CH, A I I 1 I3 N N-CH.-C—C-CH, NH,/C0H,OH N N-CH_-C—C-C0NH„.

. / 2 [ 3 -? -2 5 > \ / 2 I 2 '-N CH3 N CH3 10 r^Vcl rVcl

tl II

Liuosta, jossa oli 4-(2,4-dikloorifenyyli)-3,3-di-15 metyyli-4-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli-metyyli)-S-propiolak-tonia (70 mg) etanolissa (4 ml), käsiteltiin ammoniakin kanssa (0,88, 6 ml) ja annettiin olla paikoillaan huoneen lämpötilassa 5 päivää. Sitten reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja uutettiin ja kromatografioitiin 20 samalla menetelmällä, jota on selostettu edellä osassa (B), jolloin saatiin otsikon yhdistettä, sp. 162-3°, (41 mg).

Analyysi, %:

Saatu: . 25 Laskettu C, 48,6; H, 4,7; N, 15,9 yhdisteelle C14H16C12N4°2 :C, 49,0; H, 4,7; N, 16,3.

„ 85694 34

Esimerkki 42 2-(2,4-dikloorifenyyli)-3-metyyli-3-(N-metyylikarbamo-yyli)-l-(lH-l,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-olin valmistus ?”C"0 OH CH, I I f | 3 N N-CH-C—C-CH CH.NH./CLHOH NX N-CH--C—C-CONHCH, \ / I 3 3 2 2 5 >\ / 2 I 3 ^=11 ch3 ia (F cr

Cl h 15 Liuosta, jossa oli 4-(2,4-dikloorifenyvli)-3,3- dimetyyli-4-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)- β-propio-laktonia (200 mg) etanolissa (5 ml), käsiteltiin 35-%:isen (til.-% ) metyyliamiinin etanoliliuoksen (5 ml) kanssa, ja saatu liuos jätettiin paikoilleen yön ajaksi huoneen 20 lämpötilaan (20°). Jäljelle jääneen metyyliamiinin ja etanolin haihduttamisen jälkeen jäännöstä trituroitiin hek-saanin kanssa ja saatu kiinteä aine kiteytettiin etyyliase-taatti/heksaani-seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdistettä, sp. 145-6°, (129 mg).

25 sSatiSf31' %: C' 50'2'1 H' 5'0'1 N' 15'9 . Laskettu . : . yhdisteelle C]_5Hi8t'^2N402: C' 50 ·4; H' 5,0; N, 15,7.

m · 5 85694 35

Esimerkki 43 (A) 4-(2,4-dikloorifenyyli)-4-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylime-tyyli)-3-propiolaktonin valmistus (lähtöaine) OH 0—C=0 I I |

N N-CH0-C-CH0COOH i) "HOBT/DCCDX IT N-C1L-C-CH

\ / 2i 2 -\ / 2 I 2 N ii) trietyylismiini '— N ✓i^Cl 10 C1 Cl 3-karboksi-2-(2,4-dikloorifenyyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-olia (948 mg) liuotettiin kuivaan 15 dioksaaniin (20 ml) ja sitten lisättiin 1-hydroksibentsotri-atsoli-hydraattia (0,61 g) ja sen jälkeen disykloheksyvli-karbodi-imidiä (1,85 g). Saatua seosta sekoitettiin huo-ncc'n lämpö lii assa (20°) 2 tuntia lisättäessä trietyyliamii-nia (455 mg) ja sekoittamista jatkettiin yön ajan (19 tun-20 tia). Sitten seos lisättiin veteen (100 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Disykloheksyyliurea-sakka suodatettiin ensimmäisen uuttamisen jälkeen pois. Yhdis-teyt orgaanisest uutteet pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin. Saatu jäännös liuotettiin 25 pieneen määrään metyleenikloridia ja pantiin "flash"- kolonniin, jossa oli Merck’in "Kieselgel 60" (kauppanimi) piidioksidia (12 g, 230,400 mesh) eetterissä. Elu-oimalla eetterillä (100 ml) ja sitten 5-%:illa (til.-%) - asetonin eetteriliuoksella (300 ml) saatiin, sopivien " V 30 fraktioiden yhdistämisen jälkeen, otsikon yhdistettä, 600 mg, sp. 178-180°.

Analyysi, %:

Saatu: C, 48,1; H, 3,0; N, 14,0

Laskettu - 35 yhdisteelle ci2HgC12N302: C' 48'4' H» 3,0; N' 14,1 36 85694 (B), 3-(N-metyylikarbamoyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-1H-(1,2,4-triatsol-l-yyli)propan-2-olin valmistus

5 0—C-0 OH

N^^N-CH.-C-CH, CH-NH-/C H OH N'^^N-CH -C-CH2C0NHCH

\ / 2 I 2 3 2 \ / I

CT“ ’ U

10 fcl Cl Tämä reaktio suoritettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 42 käyttämällä reaktiokaavassa spesifioituja lähtöaineita,jolloin saatiin otsikon yhdistettä, jonka 15 vahvistettiin spektroskooppisesti olevan haluttua tuotetta ja identtinen esimerkin 5 tuotteen kanssa.

Esimerkki 44 3-karbamoyyli-2-(2,4-dikloorifenyyli)-1H-(1,2,4-triatsol-l-yyli) propan-2-olin valmistus 20

0—OO OH

I I , I

N N-CH--C—CH- NH,/C,Hc0H N N-CH.-C-CH0CONH- \ / 2 1 2 5 > \ / 2 I 2 2

25 CT

Cl tl Tämä reaktio suoritettiin samalla tavalla kuin .. 1 esimerkissä 41 (C) käyttämällä reaktiokaavassa spesifioi- ; 30 tuja lähtöaineita, jolloin saatiin otsikon yhdistettä, jonka vahvistettiin spektroskooppisesti olevan haluttua tuotetta ja identtinen esimerkin 4 tuotteen kanssa.

37 85 694

Esimerkki 45 3-(N-asetyylikarbamoyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-1-(1H-1 , 2,4-triatsol-l-yyli) propan-2-oli-hemihydraatin valmistus

5 OH CH3C0C1, ^ °H

/^N-CH,-C-CB,C0RH, pyridilni" ^,^2^¾^°0¾

u' ci W

- <7 <?

Liuos, jossa oli asetyylikloridia (0,12 g, 1,5 mmoo- lia) kuivassa asetonitriilissä (2 ml), lisättiin tioutta-15 maila sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3-karbamoyyli-2-(2,4-dikloorifenyyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-propan-2-olia (0,314 g, 1 mmooli) ja pyridiiniä (0,12 g 1,5 mmoolia) kuivassa asetonitriilissä (2 ml) -20°:ssa, Liuoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilassa ja sekoi-20 tettiin vielä 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös jaettiin veteen (10 ml) ja kloroformiin (40 ml) liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin MgSO^:lla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografioitiin piidioksidilla 25 eluoimalla seoksella kloroformimetanoli 10:1 (tilavuus-suhde), ja tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin ja kiteytettiin uudelleen di-isopro-pyylieetteristä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä, (67 mg, 19 %), sp. 148-50°.

30 Analyysi, %:

Saatu: c, 45,8; H, 3,9; N, 15,0 .·. : Laskettu yhdisteelle . \ H20: C, 45,9; H, 4,1; N, 15,3.

38 8 5694

Esimerkit 46 ja 47

Seuraavia yhdisteitä valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 45 lähtemällä samasta amidista, pyridiinistä, ja sopivasta happokloridista, jonka kaava 5 on R3.C1:

OH

I 3

N N-CH_-C-CH_CONHR

10 U' jL , u

II

15

Esim. I ^ [ s.p. CC) |Analyysl· %<teoreet- „ s μ v / tiset arvot suluissa)

No.

C H N

20______ 46 CH-CH--C- 101-3° 48.2 4,3 14,7 3 2 I, 0 (48,5 4,3 15,1) • 25 47 Cl-£^-C- 183-4° 50,3 3,4 12,1 " : 0 (50,3 3,3 12,3) 85694 39

Esimerkki 48 2-(2,4-dikloorifenyyli)-3-(N,N-dimetoksikarbonyyli-kar-bamoyyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)propan-2-olin valmistus 5

OH OH

N^^^N-CH.-C—CH.CONH. C1.C00CH,, n'^N-CH.-C-CH C0N(C00CH ) \ /1 -h \ / 2 I 2

V V

3-karbamoyyli-2-(2,4-dikloorifenyvli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)propan-2-olia (0,94 g, 3 mmoolia) lisät-^ tiin suspensioon, jossa oli öljytöntä natriumhydridiä (0,14 g, 5,8 mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (10 ml). Suspensiota sekoitettiin tunnin ajan ja sitten lisättiin tiputtamalla 15 minuutin kuluessa liuos, jossa oli metyyliklooriformiaattia (0,6 g, 6,3 mmoolia) kuivassa 20 tetrahydrofuraanissa (10 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia ja sitten liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. Jäännös jaettiin kyllästettyyn natriumvety-karbonaatin vesiliuokseen (10 ml) ja etyyliasetaattiin (40 ml) liukeneviin osiin ja orgaaninen faasi erotettiin . 25 pestiin suolaliuoksella (10 ml)kuivattiin. Jäännös kromato- grafioitiin piidioksidilla eluoimalla etyyliasetaatti/me-tanoli-seoksella 95:5 (tilavuussuhde), ja tuotetta sisäl-tävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti-heksaani-seoksesta, 30 jolloin saatiin otsikon yhdistettä, (62 mg, 5 %), sp.

155-6°.

. . Analyysi, % /-’ Saatu: Cf 44>5; ^ 3 ^ 13>2

Laskettu 35 yhdisteeksi ε6π16Ν4°(5^ΐ2: C, 44,5; H, 3,7; N, 13,0 40 6 5 6 9 4

Esimerkki 49 l-karbamoyyli-2-(2,4-dikloorifenyyli)-3-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)propan-2-olin valmistus NSi(CH-)3 5 # (i) CH--C .

3 \

o OSi(CH3)3 °H

-Cy n-butyyli- N-CH,-C-CH,CONH_ \— / I e Y—= .( ! r1

10 —x (li) H

V Φ

Cl 15 Bis(trimetyylisilyyli)asetamidia (1,99 g) sekoi tettiin -70°:ssa kuivassa tetrahydrofuraanissa (15 ml) lisättäessä tiputtamalla kymmenen minuutin aikana n-butyylilitiumia heksaanissa (6,3 ml, 1,55 mol). Saatua liuosta sekoitettiin -70°:ssa 30 minuuttia, sitten 20 lisättiin tiputtamalla 10 minuutin aikana liuos,jossa oli 2-(1H,1,2,4-triatsol-l-yyli)-2',4'-diklooriaseto-fenonia (1,0 g) kuivassa tfetrahydrofuraanissa (10 ml), ja seosta sekoitettiin li tuntia -70°:ssa. Reaktioseok-sen annettiin sitten lämmetä huoneen lämpötilaan, ja li- • :1; 25 sättiin vettä (5 ml) ja suolahappoa (7 ml, 2-norm.).

Seoksen pH säädettiin sitten arvoon 8 lisäämällä kiinteätä natriumvetykarbonaattia ja sitten uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 10 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella (3 x 10 ml), kuivat- 30 tiin (MgS04), ja haihdutettiin hartsiksi, 1,1 g.

Tämä hartsi kromatografioitiin piidioksidilla ("Kieselgel 60", Merck), eluoimalla eetterillä, jossa oli 5 til.-S etanolia. Reagoimattoman ketonin eluoitumi-: : : sen jälkeen eluoitui tuote, ja tätä ainetta sisältävät * - 35 fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin ... saatiin puhdasta otsikon yhdistettä, (0,21 g), jonka ♦ · m · « · 1 4» · fc - 85694 41 vahvistettiin spektroskooppisesta olevan identtinen esimerkin 4 tuotteen kanssa.

Esimerkki 50 l-karbamoyyli-2-(2,4-dikloorifenyyli)-3-(1H-1,2,4-tri-5 atsol-l-yyli)propan-2-olin valmistus

OH °H

N^N-CH,-C-CH -CN 80% H^Ni-CH2-C-CH2CONH2 10 W Γ Cl -^ W ApCl

Cl Cl l-svano-2-(2,4-dikloorifenyyli)-3-(1H-1,2, 4-triat-15 sol-l-yyli)propan-2-olia (1,0 g) lämmitettiin 60°:ssa 2^ tuntia rikkihapossa (10 ml, 80 %). Sitten reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, käsiteltiin huolellisesti veden kanssa (100 ml) ja pH säädettiin kiinteällä natriumhydroksidilla arvoon 9. Muodostunut liuos uutettiin 20 metyleenikloridilla (3 x 50 ml), ja yhdistetyt uutteet haihdutettiin hartsiksi, joka kromatografioitiin piidioksidilla ("Kieselgel 60", Merck), eluoimalla metyleenikloridilla, jossa oli 3 til.-% metanolia,lisäämällä metanolin osuus 6 %:ksi. Fraktiot, joiden pääteltiin ohkokromatograa- 25 fisen analyysin perusteella sisältävän tuotetta, yhdistet- tiin ja haihdutettiin valkeaksi kiinteäksi aineeksi, 0,91 g. Tämä liuotettiin kiehuttaen asetonin ja etyleeni-kloridin seokseen ja tuote saostettiin lisäämällä heksaa-nia, jolloin saatiin hienoja kiteitä, sp. 144-145,5°, 30 0,61 g, joiden vahvistettiin spektroskooppisesta olevan '- · identtisiä esimerkin 4 tuotteen kanssa, vakuumissa 7 tun nin ajan 80°:ssa kuivaamisen jälkeen.

42 R c. c o 4

Esimerkki 51 2-(2,4-dikloorifenyyli)-l- f N-(2-/metyylisulfinyyli?-etyyli)karbamoyyl j-3-(lH-l, 2 , 4-triatsol-l-yyli) propan-2-olin valmistus 5

OH

N N-CH„-C-CH-CONHCH_CH-SCH- \ / 1 I 2 2 2 3

" (X

Cl m- klooriperbentsoehapno 15 v OH 0 I 1 N N-CH,-C-CH«CONHCH_CH0SCH, \i 2j 223 M <^5Y'C1

Q

Cl (2,4-dikloorifenyyli)-1-^N-(2-/metyylitio7etyyli)-* :*: 25 karbamoyylij -3-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)propan-2-olia (0,8 g) ja m-klooriperbentsoehappoa (85 %, 0,35 g, 1 .:. ekviv.) sekoitettiin huoneen lämpötilassa isopropanolin ja metyleenikloridin seoksessa (1:1, til./til. 40 ml) kaksi päivää. Liuottimet poistettiin sitten vakuumissa, 30 ja jäännös kromatografioidiin piidioksidilla (Merck, "Kieselgel 60", 25 g), eluoimalla kloroformin, metano-lin ja ammoniakin (om.p. 0,880) seoksella (160:20:5, :.‘*r tilavuussuhde). Osa isomeeristä, joka eluoitui ensin, - :: saatiin puhtaana, 116 mg, sp. 168-170°.

35 Analyysi, % --- Saatu: C, 44,1; H, 4,4; N, 13,5 C15H18C12N403S edellyttää: C,44,4; H, 4,5; N, 13,8 δ 5 ί·') 4 43

Aineen pääosa eluoitui kumpaakin diastereoiso-meeria sisältävänä seoksena (330 mg). Tätä ainetta käytettiin valmistettaessa seuraavaa sulfonia.

Esimerkki 52 5 2- (2,4-dikloorifenyyli)-1- -£B- (2-/metyylisulfonyyli7etyyli)- karbamoyylij -3-(1H-1, 2,4-triatsol-l-yyli)propan-2-olin valmistus 10 OH 0

I T

N N-CH»-C-CH0CONHCH.CH-SCH_ / 2 , 2 2 2 3 ci m- klooriperbentsoehappo 20

OH

N N-CH.-C-CH.CONHCH-CH-SO.CH.

\ I <-| 2 2223 :> » (/

Cl

Edellisessä esimerkissä saatua diastereoisomee- 30 rien erottamatonta seosta (300 mg) ja m-klooriperbentsoe-happoa (140 mg) sekoitettiin yhdessä isopropanolin ja raetyylikloridin seoksessa (til.suhde 1:1, 20 ml) 0°:ssa. Reaktioseoksen oltua tunnin 0°:ssa, sen annettiin palautua huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin yön ajan. Sitten pois-. 35 tettiin liuottimet vakuumissa ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (50 ml). Saatu liuos pestiin kyllästetyllä 85694 44 natriumvetykarbonaatti-liuoksella (2 x 20 ml sitten kyllästetyllä natriumk.loridiliuoksella (2 x 20 ml) , kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin hartsiksi, jota trituroi-tiin di-isopropyylieetterin kanssa, jolloin saatiin val-5 keata kiinteätä ainetta, 209 mg, sp. 123-124°.

Analyysi, %

Saatu: C, 42,6; H, 4,3; N, 13,2 C15H18Cl2N4°4S edellyttää: C, 42,8; H, 4,3; N, 13,3 10 Esimerkki 53 l-atsiridinyylikarbonyyli-2-(2,4-dikloorifenyyli)-3-(1H-1,2,4-triatsol·-l-yyli)propan-2-ol·in valmistus 15

OH

N N-CH,-C-CH,C0NHCH,CH,0H

\ / I

- Φ"

Trifenyylifosfiini dietyyliatsodikarboksylaatti - 25 * OH CH2

N-CH--C-CH.C0N

’ S'-γ'' r-*l u il 85694 45 1-(N-/2-hydroksietyyli7karbamoyyli)-2-(2,4-dikloo-ridenyyli)-3-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)propan-2-olia (1,0 g), trifenyylifosfiinia (1,09 g) ja dietyyli-atsodi-karboksylaattia (0,72 g) sekoitettiin huoneenlämpötilassa 5 20 tuntia kuivassa tetrahydrofuraanissa (20 ml). Reak- tioseos laimennettiin sitten vedellä (70 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 a 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella (2 x 20 ml), kuivattiin (MgSO^), ja haihdutettiin ruskeak-10 si hartsiksi. Tämä aine kromatografioitiin Merck'in "Kiesel-gel 60"-piidioksidilla, eluoimalla 5 til.-% etanolia sisältävällä eetterillä, lisäämällä sitten eetterin etanoli-pitoisuus 10 %:ksi. Eluoitunut aine, joka oli ohkokromatog-raafisen analyysin perusteella todeten yhtä yhdistettä, 15 kiteytettiin etyyliasetaatti/n-pentaani-seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdisteen värittömiä kiteitä, 441 mg, sp. 151-153°.

Analyysi, %

Saatu: C, 49,2; H, 4,0; N, 16,3 20 C14H14C12N4°2 edellyttää: C, 49,3; H, 4,1; N, 16,4

Esimerkki 54 2-(2,4-dikloorifenyyli)-l-tiokarbamoyyli-3-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-propan-2-olin valmistus_ - 25

OH SH OH

i I I

wi cjr — w cjr 35 85694 46

Seosta, jossa oli 3-syano-2-(2,4-dikloorifenyyli)- 1-(lH-l,2,4-triatsol-l-yyli)propan-2-olia (250 mg), 0,0-dietyyli-ditiofosforihappoa (0,5 ml) ja vettä (0,1 ml), lämmitettiin vesihauteella 3 tuntia, haihdutettiin vakuu-5 missä öljyksi ja kronatografioitiin "Merck 60H" (kauppanimi)-piidioksidilla (10 g) eluoimalla etyyliasetaatilla. Kuiviin haihduttamisen jälkeen eluoitunut tuote trituroitiin petrolieetterissä (kp. 40-60°), jolloin saatiin otsikon yhdistettä keltaisena kiinteänä aineena (143 mg).

10 sp. 158-159°.

Analyysi, %

Saatu: C, 43,8; H, 3,6; N, 16,9

Laskettu yhdisteelle C^2H^2C^2N4OS: C/ 43,6; H, 3,6; N, 16,9 15 Seuraavat valmistukset, joissa kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteita, kuvaavat eräiden lähtöaineiden valmistusta:

Valmistus 1 l-karboksi-2-(2,4-dikloorifenyyli)-3-(1H-1,2,4-triatsol-l-20 yyli)propan-2-olin valmistus

OH OH

N-CH -C-CH -CN 40% H?S04:n N^^N-CH -C-CH -CO H

\ J 2 j 2 vesiliuos_^ \ j 2 I 2 2

’ ’-100°/18 tuntia '=1 N

25 Cr o

Cl ci l-syano-2-(2,4-dikloorifenyyli)-3-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli(-2-propanolia (4 g, 13,9 mmoolia) liuotettiin 40-%: iseen rikkihapon vesiliuokseen (100 ml) ja lämmitettiin öljyhauteessa 100-110°:ssa 18 tuntia. Sitten liuos jäähdytettiin, laimennettiin vedellä (200 ml), ja tehtiin alkaliseksi lisäämällä hitaasti kiinteätä ^ natriumvetykarbonaattia.Sitten seos uutettiin useaan kertaan etyyliasetaatilla (3 x 100 ml) ja vesifaasi teh-. tiin happameksi (pH 3) lisäämällä laimeata ortofosfori- happoa. Vesifaasi uutettiin sitten eetterillä (3 x 150 ml), 47 ε 5 ί 94 yhdistetyt eetteriuutteet pestiin kerran vedellä, ja sitten kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla eetteri pois saatiin otsikon yhdistettä vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, 2,7 g, (62 %), sp.158-9°., 5 Analyysi, %

Saatu: C, 46,35; H, 3,5; N, 13,6 ('12H11C'*'2N303 edellyttää: C, 45,6; H, 3,5; N, 13,3.

Samalla tavalla valmistettiin myös l-karboksi-2-10 (2,4-difluorifenyyli)-3-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)propan- 2- olia, sp. 185-7°.

Analyysi, %

Saatu: C, 50,8; H, 3,9; N, 14,8

Laskettu 15 yhdisteelle C12HnF2N303 : C, 51,0; J, 3,9; N, 14,8

Valmistus 2 3- (2,4-dikloorifenyyli)-3-hydroksi-4-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butyyri-imidihapon, etyyliesteri-dihydrokloridin valmistus 20

OH OH NH

^ I ,^1//

N H-CH--C-CH,CH C.H.0H/HC1 N ^ 8-CH.-C-CH.-C

v / M 2 -> \ / 21 2 \ V= N ^^Cl \==-N Cl OC2H5

25 v V

Cl Cl .2HC1 l-syaano-2-(2,4-dikloorifenyyli)-3-(1H-1,2,4-30 triatsol-l-yyli)propan-2-olia (1 g) liuotettiin kuivaan etyylialkoholiin (100 ml) ja liuokseen johdettiin kuivaa kloorivetykaasua kuplina 0°:ssa 10 minuuttia. Reaktio-V : seosta sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa yön ajan, —; ja sitten liuotin dekantoitiin kiinteän aineen päältä.

3^ Kiinteä aine pestiin sitten kuivalla eetterillä ja 48 £5 £34 kuivattiin/jolloin saatiin otsikon yhdistettä, (l,15 g), sp. 154-156°. Tuotetta käytettiin esimerkissä 4.

Analyysi, %

Saatu: C, 40,6; H, 4,4; N, 13,6 5 Laskettu yhdisteelle C14H16C12N202.2HC1: C, 40,4; H, 4,4; N, 13,5 Valmistus 3 (i) 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-21,4'-diklooriasetofeno- 10 nin (Y) valmistus Tätä yhdistettä valmistettiin samalla menetelmällä, jota on kuvattu GB-patenttijulkaisussa nro 1512918; + Br.CH-CO-^ Vei K-CO-, \-Cl + HBr is w / 2 w C1 asetonitriili kiehutus 20 tuntia 20 (ii) 2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l- yylimetyyli)-oksiraanin (Z) valmistus_ . 25 o 0 II // \ / \ \ / W \ / 2i 2 n ' trimetyvlisulfoksonium- \=. J l ci iodidi ja nafrinmhydridi y ‘ cl 30

Cl • · <Y> (Z) 35 3,78 g (0,079 moolia) natriumhydridiä (50 %:inen ; Ö1jydispersio) suspendoitiin, sekoittaen, 20 ml saan kui- p t; <94 49 V u s ^ vaa eetteriä. Eetteri poistettiin sitten dekantoimalla, ja natriumhydridi kuivattiin kuivassa typpivirrassa. Lisättiin 100 ml kuivaa diraetyylisulfoksidia ja sen jälkeen 17,34 g (0,079 moolia) kuivaa jauhettua trimetyylisulfok-5 soniumjodidia, annoksittain, 15 minuutin kuluessa. Saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa (20°C). Sitten lisättiin 18,33 g (0,072 moolia) yhdistettä (Y) liuoksena 50 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia. Seosta lämmitettiin 60°C:ssa 3 tuntia ja sitten se sai 10 olla paikoillaan huoneen lämpötilassa yön ajan. Reaktio-seos jäähdytettiin ja kaadettiin jäihin. Tuote uutettiin sitten etyyliasetaattiin (600 ml). Etyyliasetaattikerros erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin punaista hartsia. Kro-15 matografioitaessa hartsi kolonnissa piidioksidilla, eluoimalla eetterillä, saatiin tuotetta (Z). Haihduttamalla kuiviin saatiin 6,62 g (34,4 %) otsikon yhdistettä (Z) hartsina, joka muuttui kiinteäksi trituroitaessa.

Puhdas tuote suli 57-59°:ssa.

20 Analyysi, %

Saatu: C, 48,6; H, 3,3; N, 15,3

Laskettu yhdisteelle Ci;lH9C12N30: C, 49,0; H, 3,4; N, 15,5 25 Valmistus 4 (A) 2-kloori-21,41-difluoriasetofenonin valmistus 30 Md3 y ^

Klooriasetyylikloridia (113 g, 1,0 moolia) lisät-35 tiin tiputtamalla sekoitettuun seokseen, jossa oli 1,3- difluoribentseeniä (114 g, 1,0 moolia) ja kuivaa aluminium- 50 85$54 kloridia (146,6 g 1,1 moolia) huoneen lämpötilassa (20°C). Seosta sekoitettiin vielä viisi tuntia 50-55°C:ssa. Lisättiin hitaasti metyleenikloridia (48,5 ml) annettaessa seoksen jäähtyä huoneen lämpötilaan. Metyleenikloridiker-5 ros erotettiin, pestiin vedellä (2x 320 ml) ja liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, jolloin jäljelle jäi vaaleankeltaista kiinteätä ainetta (180 g).

Osa raakatuotteesta (145 g) kiteytettiin n-heksaa-nista (435 ml), jolloin saatiin otsikon yhdistettä 10 (113 g, 73 2), sp. 47-49°C (kirjallisuudessa/Von D.Ehlers, H. Bercher ja A. Grisk, J, Prakt, Chem., 315, 1169 (1973)7 4.6,5°C). IR (KBr) js nmr (CDCl^) olivat toivotun rakenteen mukaiset.

15 (B) 2',41-difluori-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)asetofenoni- hydrokloridin valmistus F Q v ® fc-CH ci etyyliasetaatti C_CH „ ^ » 0 * "Cs «r—, 0 »-1 . HC1

Seokseen, jossa oli 1,2,4-triatsolia (30,4 g 0,44 moolia) ja trietyyliamiinia (15,1 g, 0,15 moolia) : 25 kiehuvassa etyyliasetaatissa (186 ml), lisättiin liuos, jossa oli 2-kloori-2',4'-difluoriasetofenonia (38,1 g, 0,2 moolia) etyyliasetaatissa (80 ml). Seosta kiehutettiin kuusi tuntia, sitten se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla. Suo-30 dos pestiin vedellä (2 x 200 ml) ja sitten liuotin pois- : tettiin tislaamalla vakuumissa. Raaka tuote liuotettiin etyyliasetaattiin (150 ml), minkä jälkeen lisättiin 25 %:sta paino/tilavuus) HCl-kaasun isopropanoli liuosta.

Seosta jauhettiin 0°C:ssa tunnin ajan ja sittenikiin teä ai-35 ne koottiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin 51 85694 saatiin otsikon yhdistettä (21,6 g, 40 %), sulamispiste 167-170°C. IR(KBr) ja NMR (DMSO) olivat toivotun rakenteen mukaiset.

Tämä väliyhdiste karakterisoitiin vapaana emäksenä, ^ jota valmistettiin seuraavalla menetelmällä:

Sekoitettuun lietteeseen, jossa oli natriumvety-karbonaattia (16,8 g, 0,2 moolia) ja 1,2,4-triatsolia (27,6 g 0,4 moolia) kiehuvassa tolueenissa (180 ml), lisättiin liuos, jossa oli 2-kloori-2',4'-difluoriaseto-fenonia (38,1 g, 0,2 moolia) tolueenissa (45 ml). Seosta sekoitettiin kiehuttaen kolme tuntia ja reaktion aikana muodostunut vesi poistettiin käyttämällä Dean-Stark-louk-kua. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja sitten lisättiin vettä (180 ml) . Tolueenikerros erotet-15 tiin ja liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa.

Saatu vaaleanruskea kiinteä aine kiteytettiin etyyliase-taatti/n-heksaani-seoksesta (1:1) (70 ml), jolloin saatiin otsikon yhdistettä (3,9 g), sulamispiste 103-105°C. IR (KBr) ja nmr (CDCI3) olivat toivotun ra-20 kenteen mukaiset.

Analyysi, %

Saatu: C, 53,6; H, 3,15; N, 18,7

Laskettu yhdisteelle C1()H7F2N30: C, 53,8; H, 3,2; N,18,8 : 25 4'-kloori-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli) asetofe- " nonin osalta viitataan julkaisuun DE-OS 2431407.

52 8 5 694

Aktiivisuusarvot

Hiirillä, PD^q (suun kautta) -arvot annoksina mg/kg:

Tuote esimer- 5 kissä nro PD5Q (mg./kg.) 1 1,3 2 1,3 3 ^ 40 10 4 0,2 5 0,2 6 r^20 7 0,4 15 8 0,1 9 0,4 10 0,1 H 30 20 12 3,1 13 ^ 40 IA 0,4 : 15 0,2 25 16 20 17 1,5 18 0,4 19 2,2 ;· 30 20 0,1 21 0,6 22 0,2 23 0,2 ./ 35 24 Q ^4 85694 53

Tuote esimerkissä nro PD50 (mg./kg.) 25 3,5 26 2,2 5 27 4,2 28 4,2 29 4,2 30 0,1 10 31 3,1 32 0,2 33 0,3 34 0,1 15 35 2,0 36 10 37 0,4 38 0,4 20 39 0,5 40 0,2 41 3il 42 0,6 25 43(B) 0,2 44 0,2 45 0,1 46 0,1 30 47 0,1 48 0,3 49 0,2 • ' 50 0,2 85694 54

Tuote esimerkissä nro —50 (mS-/kg.) 52(isomeeri, joka sulaa 168-170° : ssa) 5 52 0,1 53 4t2 54 0 j5

Claims (13)

1. 85694 55 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, kaavan (Ia) tai (Ib) mukaisten 2-aryyli-3-(karbamoyyli tai 5 tiokarbamoyyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-propan-2- olijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, 0H r5 10 \ /-ch2-c - C-CONR2R3 V- N R R6 (ia) OH R5 N >CHr? - c-csnh2 (Ib)
2. 15 W £ R Rö joissa R on fenyyli, jossa on substituentteinä 1 tai 2 halogeeniatornia, jotka on valittu fluorista ja kloorista; ja R5 ja R6 kumpikin on H tai CH3; ja joko (a) R2 on H, CH3 20 tai C2H5; ja R3 on H, C^-C^-alkyyli, p-klooribentsyyli, p-kloorifenetyyli, p-metyylifenetyyli, -CH2-CF3, 1-adaman-tyyli, 4-pyridyylimetyyli, syklopropyyli, karbamoyylime-tyyli, -CH2.CH«CH2, 2-hydroksietyyli, 2-(dimetyyliami-no)etyyli, 2-(metyylitio)etyyli, 2-(metyylisulfinyyli)- 25 etyyli, 2-(metyylisulfonyyli)-etyyli, p-kloorifenyyli tai 2-(p-kloorifenoksi)etyyli; tai (b) R2 ja R3 yhdessä typ-piatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, merkitsevät ryhmää, jonka kaava on: " <J O O „ -f~\ -COCH / \ ;· \ y tai -N _^N-COOC2II5, 85694 56 (c) R2 on H ja R3 on asetyyli, propionyyli tai p-kloori-bentsoyyli; tai (d) R2 ja R3 molemmat merkitsevät ryhmää -COOCH3, tunnettu siitä, että 5 a) yhdisteen (Ia) valmistamiseksi 1. annetaan kaavan (V) mukaisen yhdisteen, OH R5 N-CH9-C - C-COOH (V)
3. 10 W « ** tai sen asylointijohdannaisen, jossa kaavassa R, R5 ja R6 ovat edellä määriteltyjä, reagoida yhdisteen kanssa, jon-15 ka kaava on r2r3nh jossa R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä, tai 20 2) annetaan yhdisteen, jonka kaava on 0—c=o : N^7l-CH,-C-C-R5 (A) W i k6 25 jossa R, R5 ja R6 ovat edellä määriteltyjä, reagoida amiinin kanssa, jonka kaava on R2R3NH, jossa R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä, tai 30 3) sellaisten kaavan (la) mukaisten yhdisteiden valmista- : miseksi, joissa R2 on H, CH3 tai C2H5, ja R3 on asetyyli, propionyyli tai p-klooribentsoyyli, annetaan yhdisteen, jonka kaava on : 35 85694 57 on R5 \ /N“CH2"0 - C-CONHR2 (x) V— N R R6 5 jossa R, R2, R5 ja R6 ovat edellä määriteltyjä reagoida happohalogenidin kanssa, jonka kaava on R3X 10 jossa R3 on edellä määritelty ja X on Cl tai Br, tai 4. sellaisten kaavan (Ia) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 ja R3 ovat vetyjä, hydrolysoidaan yhdiste, jonka kaava on 15 ^ OH R5 N N-CH.-C - C-CN \=/ k k6 20 jossa R, R5 ja R6 ovat edellä määriteltyjä, edullisesti vesipitoisella rikkihapolla enintään 100'C:ssa tai 5. sellaisten kaavan (Ia) mukaisten yhdisteiden valmista- * . 25 miseksi, joissa R2, R3, R5 ja R6 ovat vetyjä, A) annetaan yhdisteen, jonka kaava on OH nh „ ' * N N-CH2-C-CH_-C (IV) 30 \ / k \ —N 0(C1-C4-alkyyli) 35 edullisesti happoadditiosuolan muodossa, reagoida hapon 85694 58 kanssa, edullisesti lämmittämällä reagensseja orgaanisessa liuottimessa enintään 180°C:ssa tai B) annetaan yhdisteen, jonka kaava on 5 „ 'X \ ·' N N-CH -Γ-υ / CU2 C R (III) 10 jossa R on edellä määritelty, reagoida ensiksi n-butyyli-litiumin ja bis(trimetyylisilyyli)asetamidin reaktiotuotteen kanssa, ja sitten hapon kanssa, tai 6. sellaisten kaavan (Ia) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 ja R3 ovat alkyylejä tai toinen on al- 15 kyyli ja toinen on vety, alkyloidaan vastaava kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R2 ja R3 ovat vetyjä, edullisesti sopivalla määrällä C1-C4-alkyylijodidia tai -bromidia emäksen läsnäollessa, tai 7. sellaisten kaavan (Ia) mukaisten yhdisteiden valmista-20 miseksi, joissa R2 ja R3 yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneitä, muodostavat ryhmän : /f’ - I ja r5 j® r6 ovat vetyjä, 25 ^CH2 annetaan yhdisteen, jonka kaava on ^ 0H
4. 30. N-CH -C-CH.CONHCH-CH-OH, V-/ i 2 jossa R on edellä määritelty, reagoida trifenyylifos- 35 fiinin ja dietyyliatsodikarboksylaatin kanssa, tai 85694 59 b) yhdisteen (Ib) valmistamiseksi annetaan yhdisteen, jonka kaava on
5. 5 OH R5 N^^N-CH -C - C-CN \= N7 * K® 10 jossa R, R5 ja R6 ovat edellä määriteltyjä, reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on: SH
6. 15 S-P(OC2H5)2 veden läsnäollessa, tai c) yhdisteen (Ia) valmistamiseksi, jossa R2 ja R3 molemmat merkitsevät ryhmää -COOCH3, 20 annetaan kaavan (Ia) mukaisen yhdisteen, jossa R2 ja R3 ovat vetyjä, reagoida ainakin 2 ekvivalentin kanssa metyylihalogeeniformiaattia, jonka kaava on X-C-O-CH, Il 3
7. 25 O jossa X on Cl tai Br, ja d) vaiheesta a), b) tai c) saatu, kaavan (Ia) tai (Ib) mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti 30 hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi antamalla sen reagoida sopivan hapon kanssa. 85694 60 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara 2-aryl-3-(karbamoyl eller tiokarbamoyl)-1-(1H-5 l,2,4-triazol-l-yl)-propan-2-olderivat med formeln (Ia) eller (Ib) och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssal-ter därav, ?H f
8. 10 N\ /-ch2-c - c-conr2r3 Wfi R (Ia) OH R5 N. ^ ?“CH2"C C-CSNH» m \ / A '6 2 (Ib 15 \=^N R R där R är fenyl, som substltuerats med 1 eller 2 halogen-atomer, vilka valts bland fluor och klor; och R5 och R6 20 bäda är H eller CH3; och antingen (a) R2 är H, CH3 eller C2H5; och R3 är H, C^Ce-alkyl, p-klorbensyl, p-klorfene-tyl, p-metylfenetyl, -CH2-CF3, 1-adamantyl, 4-pyridylme-tyl, cyklopropyl, karbamoylmetyl, -CH2.CH»CH2, 2-hydroxi-. .·. etyl, 2-(dimetylamino)etyl, 2-(metyltio)etyl, 2-(metyl- 25 sulfinyl)etyl, 2-(metylsulfonyl)etyl, p-klorfenyl eller ‘ 2-(p-klorfenoxi)etyl; eller (b) R2 och R3 tlllsammans med kväveatomen, med vilken de är bundna, betecknar en grupp med formeln: <3·0·0· - « -ΓΛ -COCH, eller .·. _j -N^_^N-COOC2H5, 85694 61 (c) R2 är H och R3 är acetyl, propionyl eller p-klorben-soyl; eller (d) R2 och R3 bdda betecknar gruppen -COOCH3, kännetecknat därav, att 5 a) för framställning av förenlngen (Ia) 1. omsätts en förenlng, som har formeln (V) OH R5 N-CH,-C - C-COOH (V)
9. 10. H ^ eller ett acyleringsderivat därav, 1 vilken formel R, R5 och R6 betecknar samma som ovan, med en förenlng, som har 15 formeln R2R3NH där R2 och R3 betecknar samma som ovan, eller 20 2) omsätts en förenlng, som har formeln
10. 0-C=0 N^V-CH -C-C-R5 (A) W R k6 25 där R, R5 och R* betecknar samma som ovan, med en amln, som har formeln R2R3NH, där R2 och R3 betecknar samma som ovan, eller 30 3) för framställning av sädana förenlngar med formeln (Ia), där R2 är H, CH3 eller C2H5 och R3 är acetyl, propionyl eller p-klorbensoyl, omsätts en förenlng, som har formeln 35 85694 62 0Π R5 N N-CH2-C - C-CONHR2 , . WN7 R R6 (X) 5 där R, R2, R5 och R6 betecknar samma som ovan, med en sy-rahalogenid, som har formeln
11. 10 R3X där R3 betecknar samma som ovan och X är Cl eller Br, el-ler 4. för framställning av sädana föreningar med formeln 15 (Ia), där R2 och R3 är väteatomer, hydrolyseras en före- nlng, som har formeln ?H f N N-CH2-C - C-CN
12. 20 V / A '6 \=.N K R där R, R5 och R6 betecknar samma som ovan, företrädesvis . med vattenhaltig svavelsyra vid upp tili 100°C, eller 25 5) för framställning av sädana föreningar med formeln ‘ : (Ia), där R2, R3, R5 och R6 betecknar väte, ; A) omsätts en förening med formeln _ OH NH ^
13. 30. N-CH.j-C-CH.-C (IV) \ / 2 , 2 \ ^=N R 0(C1-C4-alkyyli) företrädesvis i form av ett syraadditionssalt, med en sy- 35 ra, företrädesvis genom att uppvärma reagenser i ett or-ganiskt lösningsmedel vid upp tili 180eC, eller • · • · · • · 85694 63 B) omsätts en förening, som har formeln 5 wN'cvc'R (III) där R betecknar sanuna som ovan, först med en reaktions-produkt av n-butyllitium och bis(trimetylsilyl)acetamid, 10 och sedan med en syra, eller 6. för framställning av sädana föreningar med formeln (Ia), där R2 och R3 är alkylgrupper eller den ena är alkyl och den andra väte, alkyleras motsvarande förening med formeln (Ia), där R2 och R3 är väteatomer, företrä- 15 desvls med en lämplig mängd av en C1-C4-alkyljodid eller -bromid i närvaro av en bas, eller 7. för framställning av sädana föreningar med formeln (Ia), där R2 och R3 tillsammans med kväveatomen, med vil-ken de är bundna, bildar gruppen 20 CH2 y l 2 - N I och R5 och R6 är väteatomer, ^CH2 25 omsätts en förening, som har formeln 0H N ^ N-CH2-C-CH2CONHCH2CH2OH, \= N R 30 " där R betecknar samma som ovan, med trifenylfosfin och dietylazodikarboxylat, eller b) för framställning av föreningen (Ib) omsätts en före-- 35 ning, som har formeln 85694 64 OH R5 N-^^N-CH^-C - C-CN 5. i H6 där R, R5 och R6 betecknar samma som ovan, med en före-10 ning, som har formeln SH t S«P(OC2H5)2 15. närvaro av vetten, eller c) för framställning av en förening (Ia), där R2 och R3 bäda betecknar gruppen -COOCH3, omsätts en förening med formeln (Ia), där R2 och R3 bäda är väteatomer, med ätminstone tvä ekvivalenter 20 metylhalogenformlat, som har formeln X-C-O-CH, « 3 O 25 där X är Cl eller Br, och d) om sä önskas, omvandlas förenlngen med formeln (Ia) eller (Ib), som erhällits 1 steget a), b) eller c), tili en farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt genom om- sättande med en lämplig syra. 30