FI84833C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-glykosylamider n-glykosylkarbamider och n -glykosylkarbamater. - Google Patents

Description

1 84S33

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-gly-kosyyliamidien, N-glykosyylikarbamidien ja N-glykosyyli-karbamaattien valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mukais ten N-glykosyyliamidien, N-glykosyylikarbamidien ja N-glykosyylikarbamaattien valmistamiseksi.

Uusilla yhdisteillä on kaava I

10 r5-o-ch2 \-0 CO-X-R2 R4-0 -l \— n' (I) V< ^ r3-o nh 15 CO-CH-N-R8 i· jossa R1 tarkoittaa tyydytettyä tai yksinkertaisesti tai monin-20 kertaisesti tyydyttämätöntä alkyylitähdettä, jossa on 10 -20 hiiliatomia; X on -CH2-, -0- tai -NH-; R2 tarkoittaa vetyä tai tyydytettyä tai yksinkertaisesti tai moninkertaisesti tyydyttämätöntä alkyylitähdettä, 25 jossa on 10 - 20 hiiliatomia; R3, R4 ja R5 tarkoittavat toisistaan riippumattomasti vetyä tai asyyliä -CO-R6, jolloin R6 tarkoittaa alkyylitähdettä, jossa on enintään 10 hiiliatomia; R7 tarkoittaa vetyä, C1-C7-alkyyliä, hydroksimetyyliä, 1-30 hydroksietyyliä, merkaptometyyliä, 2-(metyylitio)etyyliä, 3- aminopropyyliä, 3-ureidopropyyliä, 3-guanidyylipropyy-liä, 4-aminobutyyliä, karboksimetyyliä, karbamoyylimetyy-liä, 2-karboksietyyliä, 2-karbamoyylietyyliä, bentsyyliä, 4- hydroksibentsyyliä, 3-indolyylimetyyliä tai 4-imidat- 35 solyylimetyyliä; R8 tarkoittaa vetyä tai metyyliä ja 2 84833 R9 tarkoittaa vetyä, metyyliä, asetyyliä, bentsoyyliä, triklooriasetyyliä, trifluoriasetyyliä, metoksikarbonyy-liä, t-butyylioksikarbonyyliä tai bentsyylioksikarbonyy-liä, ja 5 R® ja R9 voivat yhdessä tarkoittaa tähdettä -CH2-CH2-CH2-.

Stereokemia kiraalikeskuksen kohdalla a-aminoha-possa on joko L tai R.

R1 tarkoittaa edullisesti suoraketjuista tai haarautunutta, tyydytettyä tai tyydyttämätöntä alkyylitäh-10 dettä, jossa on enintään 20 hiiliatomia, erityisen edullisesti 10 - 20 hiiliatomia.

Esimerkkejä suoraketjuisista, tyydytetyistä alkyy-litähteistä R1 ovat metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, pentyyli, heksyyli, heptyyli, oktyyli, nonyyli, dekyyli, 15 undekyyli, dodekyyli, tridekyyli, tetradekyyli, pentadek-yyli, heksadekyyli, heptadekyyli, oktadekyyli, nonadekyy-li, eikosyyli, dokosyyli, tetrakosyyli, heksakosyyli, ok-takosyyli ja triakontyyli.

Tyydyttämättömiä tähteitä R1 ovat esimerkiksi vi-20 nyyli, allyyli, 2-butenyyli, 3-butenyyli, 2-heksenyyli, 3- heksenyyli, 4-heksenyyli, 5-heksenyyli, 2-oktenyyli, 4- oktenyyli, 6-oktenyyli, 7-oktenyyli, 2-dekenyyli, 4-dekenyyli, 6-dekenyyli, 8-dekenyyli, 9-dekenyyli, 2-do-dekenyyli, 6-dodekenyyli, 10-dodekenyyli, 11-dodekenyyli, 25 4-tetradekenyyli, 6-tetradekenyyli, 10-tetradekenyyli, 6-heksadekenyyli, 8 heksadekenyyli, 10-heksadekenyyli, 12-heksadekenyyli, 6-heptadekenyyli, 8-heptadekenyyli, 10-heptadekenyyli, 6-oktadekenyyli, 8-oktadekenyyli, 10-oktadekenyyli, 8,11-heptadekaanidienyyli tai 8,11,14-hep-30 tadekaanitrienyyli.

Tyydyttämättömistä tähteistä ovat yleensä pitempi-ketjuiset edullisia, erityisesti yksinkertaisesti tai kaksinkertaisesti tyydyttämättömät, joissa on 10 - 20 hiiliatomia.

35 Tähteet R1 voivat olla myös haarautuneita, tyydy tettyjä tai yksinkertaisesti tai kaksinkertaisesti tyy- li 3 84833 dyttämättömiä alkyylitähteitä. Tällöin ovat alkyyli- tai alkenyyliketjun alkyylisubstituentteina edullisia sellaiset alkyylitähteet, joissa on enintään 12 hiiliatomia.

Esimerkkejä haarautuneista alkyylitähteistä R1 5 ovat 2-metyylidodekyyli, 4-metyylidodekyyli, 6-metyylido-dekyyli, 8-metyylidodekyyli, 11-metyylidodekyyli, 4-etyy-lidodekyyli, 8-etyylidodekyyli, 2-metyylitetradekyyli, 4-metyylitetradekyyli, 10-metyylitetradekyyli, 13-metyy-litetradekyyli, 2-metyyliheksadekyyli, 4-metyyliheksadek-10 yyli, 8-metyyliheksadekyyli, 15-metyyliheksadekyyli, 1-metyylioktadekyyli, 2-metyylioktadekyyli, 4-metyyliokta-dekyyli, 10-metyylioktadekyyli, 16-metyylioktadekyyli, 17-metyylioktadekyyli, 1-butyylidodekyyli, 1-dodekyylido-dekyyli, 1-dekyylitetradekyyli ja 1-dodekyyliheksadekyy-15 li.

R2 tarkoittaa edullisesti vetyä tai suoraketjuista tai haarautunutta, tyydytettyä tai tyydyttämätöntä alkyy-litähdettä, jossa on enintään 20 hiiliatomia, erityisen edullisesti 8-20 hiiliatomia.

20 Esimerkkejä tähteistä R2 ovat R!:n yhteydessä mai nitut tähteet.

Kuten kaavasta I on nähtävissä, on keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden perustana substituoi-tu 2-amino-2-desoksi-heksoosi. Nämä sokerit ovat aina 25 liittyneet anomeerisen hiiliatomin, C-l:n, välityksellä N-glykosidisesti asyyliamido-, karbamido- tai alkoksikar-bonyyliamidoryhmään CO-X-R2

-N

\ .

30 R1 jossa symboleilla R1, R2 ja X on edellä mainitut merkitykset .

Edullisia aminosokereita keksinnön mukaisesti val-35 mistetuissa yhdisteissä, joilla on kaava I, ovat 2-amino- 2-desoksi-D-glukoosi ja 2-amino-2-desoksi-D-galaktoosi.

4 84833

Keksinnön mukaisesti valmistetuissa yhdisteissä, joilla on kaava I, mainitun aminosokerin 2-aminoryhmä on liittynyt amidisesti α-aminohapon kanssa tai a-aminohap-pojohdannaisen kanssa.

5 Edullisia aminohappoja ovat luonnon L-aminohapot, kuten glysiini, sarkosiini, hippuurihappo, alaniini, väliini, leusiini, isoleusiini, seriini, treoniini, kyste-iini, metioniini, ornitiini, sitrulliini, arginiini, as-paragiinihappo, asparagiini, glutamiinihappo, glutamiini, 10 fenyylialaniini, tyrosiini, proliini, tryptofaani ja his-tidiini. Aminosokerissa voi toimia substituentteina kuitenkin myös D-aminohappoja, kuten D-alaniini, tai amino-karboksyylihappoja, kuten α-aminovoihappo, a-aminovaleri-aanahappo, α-aminokapronihappo tai a-aminoheptaanihappo, 15 sekä D- että myös L-muodossa.

Valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä lähdetään aminoryhmän kohdalla suojatusta 2-amino-2-desoksi-glykopyranoosijohdannaisesta II

20 HO-CH-,

N

v° HO—/ — OH (II) HO NH-R10 · 25 jossa R10 tarkoittaa aminoryhmien suojaksi tarkoitettua, peptidien synteesistä tunnettua ja mahdollisesti selektiivisesti lohkaistavissa olevaa suojaryhmää.

Sopivia suojaryhmiä ovat esim. asyyliryhmät, kuten 30 trifluoriasetyyli- tai triklooriasetyyli-, o-nitrofenyy- lisulfenyyli-, 2,4-dinitrofenyylisulfenyyli- tai mahdollisesti substituoitu alempi alkoksikarbonyyli-, kuten me-toksikarbonyyli-, t-butyylioksikarbonyyli-, bentsyyliok-sikarbonyyli-, p-metoksibentsyylioksikarbonyyli- tai 35 2,2,2-trikloorietyylioksikarbonyyliryhmät, siis yleensä sellaiset ryhmät, jotka ovat jälleen lohkaistavissa se- 5 84833 lektiivisesti peptideiksi. Sopivat N-suojatut aminoheks-oosijohdannaiset II ovat periaatteessa tunnettuja [esim.

M. Bergmann ja L. Zervas: Ber. 64, s. 975 (1931); D. Horton: J. Org. Chem. 29, s. 1776 (1964); P. H. Gross ja R.

5 W. Jeanloz: J. Org. Chem. 32, s. 2759 (1967); M. L. Wolf-rom ja H. B. Bhat: J. Org. Chem. 32, s. 1821 (1967); yleisesti J. F. M. McOmie (Hrsg). Prot. Groups. Org. Chem., Plenum Press (1973); Geiger: "The Peptides" voi.

3, ss. 1-99 (1981) Academic Press; ja näissä viitattu 10 kirjallisuus].

Erityisen edullisia aminosuojaryhmiä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi ovat BOC-ryhmä (tert-butyylioksikarbonyyli) tai Z-ryhmä (bentsyylioksikarbo-nyyli).

15 Suojatut aminosokerijohdannaiset II saatetaan en simmäisessä reaktiovaiheessa reagoimaan amiinien III kanssa H^-R1 (III) 20

jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, glykosyyliamii-neiksi IV

H0-CH2 25 ^—0 HO \ )- NH-R1 (IV)

/-X

HO NH-R10 Tällaiset glykosyyliamiinien valmistukset ovat pe-30 riaatteessa tunnettuja [Ellis: Advances in Carbohydrate Chemistry 10, s. 95 (1955)], ja niitä on erityisesti selostettu DE-hakemusjulkaisussa 3 213 650.

Toisessa reaktiovaiheessa saatetaan glykosyyli-amiinit IV reagoimaan sopivien karboksyylihappojohdan-35 naisten V, kuten karboksyylihappohalogenidien tai karbok-syylihappoanhydridien kanssa 6 84833 R11-CO-CH2-R2 (V) jossa 5 R2 tarkoittaa samaa kuin edellä ja R11 tarkoittaa halogeenia, kuten esim. klooria tai tähdettä -O-CO-R2, jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai -O-CO-O-alempi alkyy-liä.

Tällä tavalla saadaan glykosyyliamideja VI

10 H0-CH2 ^>—0 CO-X-R2 HO—( )- N (VI) / \ Nr1 15 HO NH-R10 jossa R1, R2 ja R10 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X tarkoittaa tähdettä -CH2-.

20 Tällaisten N-asylointien olosuhteet on esitetty DE-hakemusjulkaisussa 3 213 650.

Eräässä edullisessa suoritusmuodossa saatetaan kaavan IV mukaiset glykosyyliamiinit reagoimaan yhden tai kahden ekvivalentin kanssa karboksyylihappokloridia V tai 25 yhden tai kahden ekvivalentin kanssa seka-anhydridiä, joka on saatu kyseisestä karboksyylihaposta R2-CH2-C02H ja kloorimuurahaishappoetyyliesteristä tai kloorimuurahais-happoisobutyyliesteristä orgaanisen apuemäksen läsnäollessa kirjallisuuden tuntemilla menetelmillä glykosyyli-30 amidiksi VI, jossa X on -CH2-.

Työskentely suoritetaan orgaanisissa tai vesipitoisissa orgaanisissa liuottimissa 0-50 °C:ssa, mahdollisesti epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen läsnäollessa. Sopivia laimennusaineita ovat alkoholit, kuten meta-35 noli, etanoli, 1-propanoli tai 2-propanoli, tai eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai 1,4-dioksaa-

II

7 84833 ni, tai halogeenihiilivedyt, kuten dikloorimetaani, tri-kloorimetaani, 1,2-dikloorietaani, tai N,N-dimetyyliform-amidi.

Jos ensimmäisessä vaiheessa saadut glykosyyliamii-5 nit saatetaan reagoimaan halogeenimuurahaishappoesterien VII kanssa R12-C0-0-R2 (VII) 10 jossa R12 tarkoittaa halogeenia, esim. klooria tai bromia ja R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, saadaan glykosyy-likarbamaatteja VI, jolloin symboleilla R1, R2 ja R10 on edellä esitetyt merkitykset ja X tarkoittaa happea.

Eräässä edullisessa suoritusmuodossa saatetaan 15 kaavan IV mukaiset glykosyyliamiinit reagoimaan yhden tai kahden ekvivalentin kanssa kloorihiilihappoesteriä VII glykosyylikarbamaatiksi. Työskentely suoritetaan edullisesti orgaanisissa tai vesipitoisissa orgaanisissa liuot-timissa 0 - 50 °C:n lämpötilassa, erityisen edullisesti 20 kuitenkin huoneen lämpötilassa. Sopivia liuottimia ovat alkoholit, eetterit, halogeenihiilivedyt tai dimetyyli-formamidi, sellaisina kuin ne edellä on mainittu.

Jos ensimmäisessä vaiheessa saadut glykosyyliamiinit IV saatetaan reagoimaan yhden tai kahden ekvivalentin 25 kanssa orgaanista isosyanaattia VIII

R2-NC0 (VIII) jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, saadaan kaavan VI 30 mukaisia glykosyylikarbamideja, jolloin symboleilla R1, R2 ja R10 on edellä mainitut merkitykset ja X tarkoittaa tähdettä -NH-.

Tämä asylointireaktio suoritetaan edellä mainituissa olosuhteissa edullisesti orgaanisissa liuottimis-35 sa, jolloin reaktiolämpötilat ovat välillä -20 - 60 °C, edullisesti välillä 0-25 °C. Sopivia liuottimia ovat β 84833 edellä mainitut alkoholit, eetterit, halogeenihiilivedyt tai dimetyyliformamidi.

Tällä tavalla saadut glykosyyliamidit (VI; X on -CH2-), glykosyylikarbamaatit (VI; X on -0-) tai glykos-5 yylikarbamidit (VI; X on -NH-) eristetään sinänsä tunnetuilla menetelmillä kiteisinä tai amorfisina aineina ja tarvittaessa puhdistetaan uudelleenkiteytyksen, kromato-grafian, uuttamisen jne. avulla.

Useissa tapauksissa on myöskin edullista suorittaa 10 samanaikaisesti edellä mainittujen puhdistusvaiheiden kanssa tai niiden sijasta kemiallisen johdannaisen muodostaminen, jolloin saadaan glykosyyliamidien, -karba-maattien ja -karbamidien (VI) johdannainen, jolloin symboleilla R1, R2, R10 ja X on edellä esitetyt merkitykset, 15 ja jolla johdannaisella on hyvät kiteytymisominaisuudet. Tällaisia kemiallisen johdannaisen muodostamisia ovat, kysymyksen ollessa keksinnön mukaisista glykosyyliami-deista, glykosyylikarbamaateista ja glykosyylikarbami-deista, esimerkiksi sokeritähteiden hydroksyyliryhmiin 20 kohdistuvat esteröintireaktiot. Sopivia esteriryhmiä ovat esim. asetyyli-, bentsoyyli- tai p-nitrobentsoyyliryhmät.

Glykosyyliamidien, glykosyylikarbamidien tai gly-kosyylikarbamaattien tri-O-asyylijohdannaisten valmistamiseksi saatetaan vastaavat triolit VI reagoimaan asyloi-25 misaineiden kanssa epäorgaanisten tai orgaanisten, apuna

käytettyjen emästen läsnäollessa. Sopivia asyloimisainei-ta ovat happokloridit, kuten asetyylikloridi, bentsoyyli-kloridi p-nitrobentsoyylikloridi, tai anhydridit, kuten esim. asetanhydridi. Tällöin syntyy estereitä, joilla on 30 kaava IX

R13-0-CH2 —O CO-X-R2 R13-0-( ^(IX) y—^ r1 35 R13-0 NH-R10 9 84833 jossa 1 2 10 R , R , R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja 1 3 R tarkoittaa asetyyliä, bentsoyyliä tai p-nitrobent-5 soyyliä.

O-asylointireaktiot suoritetaan edullisesti orgaanisissa, inerteissä liuottimissa. Tällaisina mainittakoon halogeenihiilivedyt, kuten dikloorimetaani, tri-kloorimetaani tai 1,2-dikloorietaani, eetterit, kuten 10 tetrahydrolfuraani tai 1,4-dioksaani, esterit, kuten etik-kahappoetyyliesteri, ja amidit, kuten dimetyyliformamidi. Sopivina liuottimina voidaan lisätä myös orgaanisia emäksiä yksistään, kuten trietyyliamiinia tai pyridiiniä. Emäksinä voidaan käyttää kaikkia orgaanisessa 15 kemiassa O-asylointiin käytettyjä emäksiä. Edullisesti käytetään trietyyliamiinia, pyridiiniä tai pyridiinin ja 4-dimetyyliaminopyridiinin seosta.

Triesterit IX ovat helposti kiteytettävissä orgaanisista liuottimista. Erityisen edullisia kiteytystä 20 varten ovat polaariset liuottimet, kuten lyhytketjui- set alkoholit, esim. metanoli, etanoli, n-propanoli tai isopropanoli. Muita triesterin IX kiteytykseen soveltuvia liuottimia ovat orgaanisten liuottimien seokset polaaristen epäorgaanisten tai orgaanisten liuottimien : : : 25 kanssa, esim. tetrahydrofuraani/metanoli-, tetrahydro- furaani/vesi-, etanoli/vesi- ja isopropanoli/vesiseokset.

Kertaalleen tai mahdollisesti useita kertoja suoritetun uudelleenkiteytyksen avulla puhdistetut triesterit IX muutetaan kolmen O-asetyyliryhmän saippuoittami-30 sen tai vaihtoesteröinnin avulla takaisin trioleiksi VI.

Esterin lohkaisut ovat orgaanisessa kemiassa tunnettuja monenlaisessa muodossa. Triolien VI valmistami-: : seksi triestereistä IX mainittakoon asyyliryhmien vaihto- esteröinti metanolin ja katalyyttisten natriummetanolaat-35 timäärien läsnäollessa, mikä vaihtoesteröinti on orgaa-nisessa kemiassa tunnettu ZEMPLEN-saippuoittamisena.

10 84833

Kolmas reaktiovaihe keksinnön mukaisten yhdisteiden, joilla on kaava I, valmistuksessa käsittää kaavan VI mukaisissa yhdisteissä sokerin 2-aminoryhmän suoja-ryhmän selektiivisen lohkaisun. Tässä reaktiossa huoleh-5 ditaan erityisesti siitä, ettei samanaikaisesti lohkea pois myöskin kaavan VI mukaisissa yhdisteissä sokeriosas-sa oleva 1-amido- tai 1-karbamido tai 1 -(alkoksikarbo-nyyliamido)-ryhmä.

Aminoheksoosin C-2-kohdalla oleva edullisesti käy-10 tetty bentsyylioksikarbonyyliryhmä on lohkaistavissa hyd- rogenolyyttisissä olosuhteissa kvantitatiivisesti ja selektiivisesti, jolloin saadaan 1-amido-, 1-karbamido-tai 1-alkoksikarbonyyliamidofunktio. Tämä hydrogenolyysi tuottaa glykosyyliamideja, glykosyylikarbamideja tai 15 glykosyylikarbamaatteja, joiden sokeriosassa on vapaa

2-aminoryhmä, ja joilla on seuraava rakennekaava X

y-Q Co-X-R2 20 "““O" ^ HO' ' NHj 1 2 jossa R , R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä.

25 Sopivia katalysaattoreita hydrogenolyysiä var ten ovat esim. jalometallit, kuten platina tai palladium aktiivihiilellä.

On edullista käyttää palladiumia hiilellä (5 % tai 10 %). Hydrogenolyysi voidaan suorittaa normaa-... 30 lipaineessa tai kohotetussa paineessa sopivassa paine astiassa. Liuottimina hydrausta varten tulevat kysymykseen inertit liuottimet, kuten esim. alkoholit, kuten metanoli, etanoli ja propanoli, eetterit, kuten tetra-hydrofuraani tai 1,4-dioksaani, tai karboksyylihapot, :35 kuten etikkahappo, tai mainittujen liuottimien seok- 11 84833 set, mahdollisesti käyttäen lisänä vettä tai laimennettuja happoja, kuten suolahappoa tai rikkihappoa. Lisättäessä happoja saadaan kaavan X mukaiset 2-amino-2-desoksi-glykosyyliamidit, -karbamaatit tai -karbamidit näiden hap-5 pojen ammoniumsuoloina.

Samoin kaavan VI mukaisissa yhdisteissä edullisesti käytetty t-butyylioksikarbonyylisuojaryhmä on poistettavissa kirjallisuuden tuntemilla menetelmillä mi-neraalihappojen, kuten suolahapon tai rikkihapon avulla.

10 Myös tässä tapauksessa saadaan selektiivisesti kaavan X mukaisia 2-amino-2-desoksi-glykosyyliamideja, -karbamaatteja tai -karbamideja, jotka saadaan tällöin lohkaisuun käytettyjen happojen ammoniumsuoloina.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden, joilla on kaava 15 I, synteesin neljäs reaktiovaihe käsittää sopivan amino- happojohdannaisen liittämisen kaavan X mukaisiin amino-glykosyyliamideihin, -karbamaatteihin tai -karbamideihin tai näiden suoloihin.

Sopivia aminohappojohdannaisia ovat N-suojatut ami-20 nohapot XI

H02C-CH-N-Rl4 (χ

I I

R7 R8 jossa 25 R7 tarkoittaa samaa kuin edellä, ----- 8 R tarkoittaa vetyä tai metyyliä ja 1 4 R tarkoittaa peptidisynteesissä tavallisesti käytettyä, selektiivisesti jälleen peptidiyhdisteen saamiseksi loh-kaistavissa olevaa suojaryhmää.

30 Edullisesti käytettyjä suojaryhmiä kaavassa XI

olevaa aminofunktiota varten ovat edellä mainitut, jol- ____· loin erityisen edullinen on bentsyylioksikarbonyyli- tai t-butyylioksikarbonyyliryhmä.

Kaavan X mukaisen 2-amino-2-desoksi-glykosyyliami-: 35 din, -karbamaatin tai -karbamidin liittäminen kaavan XI

: mukaiseen aminohappojohdannaiseen voidaan suorittaa so- i2 84 833 pivien peptidisynteesimenetelmien mukaan [E. wiinsch et ai. $ Synthese von Peptiden; teoksessa Methoden der Org. Chemie (Houben-Weyl) (E. Muller, Hrsg.). voi XV/I ja XV/2, 4. painos. Thieme Verlag Stuttgart (1974)J.

5 Sopivia menetelmiä ovat esim. kaavan X mukaisessa yhdisteessä olevan aminofunktion kondensoiminen aminohappo johdannaisen XI kanssa vettä poistavien aineiden, esim. disykloheksyylikarbodi-imidin tai di-isopropyylikarbodi-imidin läsnäollessa.

10 Kaavan X mukaisten yhdisteiden kondensoiminen kaa van XI mukaisten yhdisteiden kanssa voidaan suorittaa myös siinä tapauksessa, että karboksyyliryhmä on aktivoitu. Aktivoitu karboksyyliryhmä voi olla esim. happoanhyd-ridi, edullisesti seka-anhydridi, kuten hapon asetaatti, 15 tai hapon amidi, kuten imidatsoli, tai aktivoitu esteri.

Aktivoituja estereitä ovat esim. syanometyyliesteri, pentakloorifenyyliesteri ja N-hydroksiftaali-imidiesteri. Aktivoituja estereitä voidaan saada myös haposta XI ja N-hydroksisukkinimidistä tai 1-hydroksibentsotiatsolista 20 vettä poistavan aineen, kuten karbodi-imidin läsnäollessa.

Aminohappojen johdannaiset ovat tunnettuja ja niitä voidaan valmistaa tunnetulla tavalla.

Aminoyhdisteen X kondensointi mahdollisesti aktivoitujen karboksyyliyhdisteiden XI kanssa antaa kaavan 25 XII mukaisia peptidoglykolipidejä, HO-CH2 i O CO-X-R2 hq-£>- N"«1 <XIn 30 HO NH-CO-CH-N-R1·* *7 "8 · jossa symboleilla , R2, R^, R^, R^ 4 ja X on edellä esitetyt merkitykset.

li i3 84833

Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksen eräässä viimeisessä menetelmävaiheessa lohkaistaan kaavan XII mu- 1 4 karsissa yhdisteissä oleva suojaryhmä R pois.

Tällöin tulee huolehtia siitä, etteivät kaavan 5 XII mukaisissa yhdisteissä olevat muut amidi-, uretaani- tai karbamidifunktiot lohkea pois.

Kaavan XII mukaisissa yhdisteissä edullisesti käy-1 4 tetyt suojaryhmät R , N-karbobentsoksiryhmä ja N-tert.-butyylioksikarbonyyliryhmä ovat lohkaistavissa pois, 10 jolloin saadaan amidi-, uretaani- tai karbamidifunktio.

Karbobentsoksiryhmä on lohkaistavissa pois selektiivisesti hydrogenolyysin avulla jalometallien, kuten esim. palladium/hiili-katalysaattorin läsnäollessa sopivassa liuottimessa, kuten etanolissa, metanolissa, 15 jääetikassa tai tetrahydrofuraanissa, olipa sitten kysymys puhtaasta liuottimesta tai näiden keskinäisestä yhdistelmästä tai myös yhdistelmästä veden kanssa, jolloin voidaan työskennellä sekä normaalipaineessa että myös kohotetussa paineessa.

20 Kaavan XII mukaisissa yhdisteissä oleva tert.-bu- 14 tyylioksikarbonyyliryhmä R on lohkaistavissa pois asidolyyttisen menetelmän avulla. Sopivia olosuhteita ovat esim. kloorivedyn käyttäminen sopivissa liuotti-missa, kuten esim. jääetikassa, dietyylieetterissä, diok-...25 saanissa tai etikkahapon etyyliesterissä huoneen lämpöti lassa.

Tällaiset menetelmät t-butyylikarbamaattien lohkai-semiseksi ovat periaatteessa tunnettuja.

Tällä tavalla saadut kaavan I mukaiset peptidoglyko-30 syyliamidit, -karbamaatit ja-karbamidit eristetään sinän sä tunnettujen menetelmien mukaan kiteisinä tai amorfisina aineina ja puhdistetaan tarvittaessa uudelleenkiteytyk-: sen, kromatografiän, uuttamisen jne. avulla,

h Keksinnön mukaisia yhdisteitä, joilla on kaava I

λ.35 voidaan valmistaa yhtä hyvin tuloksin myös eräällä toi- sella valmistustavalla.

i4 84833 Tämä toinen synteesimenetelmä eroaa edellä kuvatusta siinä, että synteesin rakenneosien, joita ovat aminosokeri, aminohappo, amiini R^-NH- ja karbok- 2 ^ syylihappo R -CH--CO--H tai hiilihappojohdannainen

2 z ^ 2 1 2 5 R -O-CO-halogeeni tai R -NCO, joissa symbolien R ja R

merkitykset ovat samat kuin edellä, liitfcämisjärjestys on toisenlainen.

Tässä menetelmässä käytetään sopivia 2-N-(amino-asyyli)-aminosokereita, joilla on kaava XIII

10 ho-ch2

HO _/ OH

/ (XIII) / \ 14

HO NH-CO-CH-N-R

15 i’ V

7 8 jossa symbolien R ja R merkitykset ovat samat kuin 14 edellä ja R tarkoittaa peptidikemiassa tunnettua amino-suojaryhmää, edullisesti bentsyylioksikarbonyyli- tai 20 t-butyylioksikarbonyyliryhmää.

Tällaisen 2-aminoasyyli-aminosokerin valmistus on periaatteessa tunnettu [esi™· MIYAZEKI et ai.,

Yakugaku Zasshi, 100, (1980) s. 95j.

Näin saadut kaavan XIII mukaiset yhdisteet kon- ____: 25 densoidaan sen jälkeen kaavan III mukaisten aminoyhdistei-

den kanssa glykosyyliamiineiksi, joilla on yleinen kaa-va XIV

HO-CH- 30 HO_/”~°S-NH-R1 \ / (XIV) HOr \h-C0-CH-N-R1 4 i * R7 R*

II

*5 84833 17 8 14 jossa symboleilla R , R , R ja R on edellä esitetyt merkitykset.

Kaavan XIV mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi voidaan käyttää kaikkia menetelmiä, jotka on edellä esitetty 5 kaavan IV mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.

Kaavan XIV mukaiset yhdisteet saatetaan sen jälkeen reagoimaan joko edellä mainittujen karboksyylihappojoh-dannaisten V kanssa tai halogeenimuurahaishappoesterien VII kanssa tai orgaanisten isosyanaattien VIII kanssa 2-(ami-10 noasyyli)-aminoglykosyyliamideiksi XII (X on -CI^-) tai -karbamaateiksi XII (X on -NH-). Nämä asyloimisreaktiot voidaan suorittaa yleensä myös edellä esitettyjen menetelmien mukaisesti glykosyyliamiinien saattamiseksi reagoimaan kar-boksyyli- tai hiilihappojohdannaisten kanssa.

15 Tällä tavalla saadut välituotteet XII voidaan puh

distaa edellä mainittujen fysikaalisten puhdistusmenetelmien avulla. On kuitenkin suositeltavaa muuttaa yhdisteet XII edellä esitettyjen O-asyloimismenetelmien avulla tri-O-asetaateiksi tai tri-O-bentsoaateiksi, joilla 20 on kaava XV

13 R -0-CH2 13 /CO-X-R2 R ^R1 (XV) *:·: 25 13 / \ 14 R -O NH-CO-CH-N-R * • * R7 R8 jossa R1, R2, R7, R8, R18, R1^ ja X tarkoittavat samaa 30 kuin edellä.

Nämä yhdisteet ovat kiteytettävissä ja siten puh-distettavissa hyvin edullisesti polaarisista liuottimista, : : - kuten metanolista tai etanolista.

ie 84833

Kiteiset, puhdistetut johdannaiset XV muutetaan sen jälkeen trioleiksi XII edellä esitettyjen esterin saippuoit-tamismenetelmien avulla, joita usein käytetään erityisesti sokerikemiassa.

5 Kaavan XII mukaisissa yhdisteissä aminohapossa ole vien suojaryhmien lopuksi suoritettu lohkaisu on jo selostettu edellä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksen yhteydessä.

Keksinnön mukaista menetelmää kaavan I mukaisten yh- 10 disteiden valmistamiseksi voidaan kuvata kaaviomaisesti seuraavalla tavalla: 1. menetelmä HO -CH9 15

HO Y-OH

HO NH-R10 h2n-r1 20 ^ (III) HO-CH9\ 2 o hoY Vnh-r1

) ( 10 HO NH-R

25 _| (IV;_____ r1 1-co-ch2-r2 r12-co-o-r2 r nc0 - (Vj * I VII VI11· li 17 84833 HO-CH2_

O ^,CO-X-R

HOy w

W \R1 VI VI

5 HO NH „„ (X = °) (X - NH)

\ 10 VI

_R (X = CH?)___ R13-0-CH v °-asylointi i n Kroira- 2\_ 2

10 13 O .CO-X-R

tografia * Λ_/~\ , IX (X = -CH2-# -O-, -NH-) 13 ^ X R R -O NH-R10 1) kiteytys . r 2} saippuoittaminen 1 j HGK=H2 V- -CO-X-R2 /0 / ^ ^ VI (X = -CH2-, -0-, -NH-) n° NH-R10 in 20 D10 . , ,, R :n poislohkaisu v *· ho-ch2 )—0 s CO-X-R2 :-. HO~y )-N X (X = -CH2-, -O-, -NH-)

25 ) \ V

HO NH2 HO-C-CH-N-R14 (peptidisyn-^ I- I p teesi) + r7r8

XI

is 84833 hoch2

V0 ^CO-X-R2 HO )-N

\_/ n 1 XII (X = -CH2-, -O, -NH-)

*c HO NH

5 e> '14

c CO-CH-N-R

1 *7i8 •H I R14:n poislohkaisu |‘ (esim. hydraus) c 1° ^ ijn—CH 2 —o /CO-X-R I (X = -CH2~, -O-, -NH-)

S HO I

h CO-CH-NH

15 * lvi8

1:3 <u R R I

tn -—-—1 rt3 vy 'Ί saippuoittaminen e r13och.a ,

m ,, /-0 v- C0-X-RZ

w L> r 1 ^o \ y~N XV ( X= -CH2~, -O-, -NH-) 20 .«>CNr CO-CH-NH -R1 4 17 '8

R; R

28 30 V : 35

II

i9 84833 2. menetelmä HO-CH2 5 “O™ («ai

HO NH

CO-CH-N-R14 R7R8 10 '· I 4111 HO-CH- v 2/ °v 1 HO-(J-NH-r { xiv)

15 HO NH

CO-CH-N-R1 4 '7 'ft _R R8 ______

>' V V 711 „ VIII

20 HO-CH. -> 2V— O / CO-X-R^ Π° λ)“Ν\κ 1 ΏΙ (X - <H2-, -O-, -MH-)

NH

25 · 14 CO-CH-N-R 4 R7 R8 s \, xv--^ i 30 ^

Keksinnön piiriin kuuluvat myös kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat. Tällöin on kysymys ensisijaisesti ta-: : vallisesti farmaseuttisesti käyttökelpoisista, myrkyt tömistä suoloista, esim. kaavan I mukaisten yhdisteiden ... 35 klorideista, asetaateista ja laktaateista tai myös iner- teistä suoloista.

20 84835

Keksinnön mukaiset yhdisteet osoittavat korostunutta torjuntakykyä lisäävää vaikutusta. Todettiin, että yh-disteluokka kiihdyttää immuunijärjestelmän vasta-ainesyn-teesiä antigeeni-spesifisestä ja sen lisäksi vahvistaa 5 epäspesifistä isäntäyksilön torjuntakykyä. Nämä tulokset saatiin seuraavan koejärjestelyn yhteydessä.

Primäärisen humoraalisen immuniteetin voimistuminen in vitro lampaan punasoluja (SE = Schaferythrozyten) vastaan.

10 Kokeellisesti on mahdollista aloittaa humoraali sen immuunivasteen kehittäminen vieraslajisillä punaisilla verisoluilla hiiren pernasolujen primäärisen immunisoinnin avulla suspensioviljelmissä in vitro {R.I. Mishell ja R.W. Dutton, J. Exp. Med. 126, 423 (1967)).

15 Tätä varten viljellään Balb/c hiiren pernasoluja 5 päivää antigeenin (SE) ja koestettavan aineen läsnäollessa. Solusato korjataan talteen, pestään ja valmistetaan levyiksi yhdessä antigeenin ja komplementin kanssa puoli-jähmeässä agarissa ja haudotaan 2 tuntia 37°C:ssa (N.K.

20 Jerne, A.A. Nordin ja C. Henry teoksessa "Cell bound

Antibodies", toimittajat Amos ja Koprowski, Wistar Inst. Press, Philadelphia, USA, s 109 (1963)). Hiiren imusolujen antigeeni-herkistäminen primääriviljelmässä aikaansaa vasta-aineiden synteesin ja vapautumisen. Spesifiset, ”· 25 erittyneet vasta-aineet sitoutuvat SE-antigeeniin ja liuot- : tavat nämä solut komplementin läsnäolon johdosta (täplän ‘ muodostuminen). Kyseisen yhdisteluokan aineet kykenevät lisäämään annoksesta riippumatta välillä 0,3 - 100 ^ug/ml vasta-ainetta muodostavien solujen lukumäärää (taulukko 1).

Il 2i 84833 o O V O · · ro so ν ό ·ό

Off' **· ro · · . ο σ' o ® c c ’ * <· cu m Φ Φ cu φ ο -Ρ £ 3 -C Ο 0)4-1 3 ΟΟΟΟΟ ’[? ’ϋ* “3 ro ν ο o ro 3> w - ro ro ro ν ϋ C 3 OOsONtv^ -Η Ή > rH 3 mc a

> -H CU

•H *H

^ W -rt

ΦΦ M o O O O O

,, 3 ro SO ro ro MC e ΟΠ^-ΙΛ- 5 -- N co ^ UI Λ m tn φ I—I Φ -1—1 •H C Ή

Cl -H -H

Φ3 > OOOOO

„ i tn o ro ro n £. ^ ^ ^ tv v lo ro Φ40 -r-ι ro ro m m n ro r- -HM 3

> m rH

o 3 > o λ; <h tn λ; 3 φ

3 33 :Φ OOOOO

-H oi +> -H o ro ff> ro Ξ 3 -3 .3 ro v ro ro ff· m 3^ ‘3 H N N « ^ rt E-l m -H 40 mm +j oi > -h

Oi 3 O C Φ ^ M ro O O O ro r* . σ - — « σ- ijZT ro N N tv 1/5 n h φ g •: -. -nm c \

Ό C -H CT

.c m m 3 m

>1 I I "v 4J

Ή m jj C Ό 4J φ ' m -h tn m aj

m cu m 4J ,H

> -h > tn n

Φ rH Φ O

i—i o tn 2

O Oi oi o M

>1 O >4

:m rH 40 c C -H

rH tn Φ C m

rH O Φ m -H

•H T3 e oi „ tn -h nm oi W 40 < tn Ci ® ό 5 ^ ^ ^ ^ ^ ·

O n ^ m IT) C

w r r r r r - 22 84833

Primäärisen humoraalisen immuniteetin voimistuminen in vivo liukoista ovalbumiiniantigeenia vastaan.

NMRI-hiiret immunosoitiin antamalla niille subopti-maalinen antigeeniannos (1 yug/eläin, päivänä 0) subkutaa-5 nisesti (s.c.). Suboptimaalisen antigeenistimulaation yhteydessä aktivoituu vain vähäinen lukumäärä eläinten imusoluista vasta-ainesynteesiin. Käsittelemällä eläimiä lisäksi esillä olevan keksinnön mainittujen esimerkkien mukaisilla yhdisteillä on mahdollista yhden kerran suori-10 tetun käsittelyn avulla, jolloin annetaan 0,3 - 30 mg/kg subkutaanisesti, lisätä huomattavasti eläinten seerumin vasta-ainetiitteriä. Vasta-ainetiitterin määritys suoritetaan punasolujen epäsuoran agglutinaation avulla 10. päivänä. Käsittelyn vaikutus ilmaistaan log2~tiitterin geo-15 metrisen keskiarvon avulla (taulukko 2).

Mainittujen yhdisteiden immunostimuloiva vaikutus on päinvastoin kuin muiden, esim. bakteriaalisten immunostimulanttien, kuten gram-negatiivisista bakteereista saadun LPS:n, antigeenistä riippuvainen, s.o.

20 aineet aikaansaavat yllättäen vasta-ainesynteesin voi mistumisen vain yhdessä antigeenisen ärsykkeen (tässä SE tai ovalbumiini) yhteydessä. Niillä ei ole päinvastoin kuin mainituilla tavanomaisilla immunostimulanteil-la mitään mitogeenisia ominaisuuksia.

25 Keksinnön mukaiset yhdisteet vaikuttavat in vitro ja in vivo myös makrofagien aktivoitumistilan voimistu-miseen. Voimistunut aktivoitumistila on osoitettavissa in vitro makrofagien antimikrobiaalisen tehon suurentumisen perusteella.

23 84833 c 0) — cn cn H tji o o y* f-H s

3 ·£ N «fi O ro O lO

•H * “ ~ ~ * O

r-H Ή O «Ό N N sÖ N N v P ^ o

O <U

> -P

Ή -P VI

> -H

•p a CP — H I —.

0 tji

tn ·Η -24 O “**-** 4J

g .p ^ -· m sO Ό 1/5 >Λ Ό P as cn :aj 3 3 g Ξ > M tn c — :aj •h cn -H ρ <tS <u p tn ~ ~ ~ _p

tN>tn 30 « — .h ,H

:rt3 y, i—i c ττ «a ττ %ö N ® O tn 3 tr> c ” Γ * “ Γ Γ m λ; -h 3 cn<n v ιή m in <a ίο <y

Ai Ή CU 3 g 3 3

rH C -P C -P

3 <U -H Q) O

flj Ό λ; ·η ~~ φ

F-t -H /4 3 C

op γ-h roeo«TNO^ 5 P tu o **·'**“ tn g tn o Tr rr m tt tt τι c

H -H fO O

TJ tn c P

.C CU 3 3 >1 CU 3 c . tn

•H *H

- ; : U C +J

Q) *H ··. n3 •H :rtJ > c E >0 <U 3 ao

. . - _ Ρ Ρ O P P

- - - tn i—i p PO

•3 (ϋ C -H > « > a; p ·: Ai O -H p ctj 3 a; a» - E ·* E p c p p 3 c -h o <1) -H 3

:°S Ϊ -H n *· - >a T» "“G

co -h tn .2* ^ y r x x x x x *“ a; p tu c

... « «J

24 84833

Keksinnön mukaiset yhdisteet kykenevät toisaalta parantamaan yhdessä antigeenin kanssa tämän immunogeniteet-tiä, toisaalta systeemisesti annettaessa lisäämään käsiteltävän organismin immunologista reaktiviteettia. Tällöin ky-5 kenevät mainitut aineet aktivoimaan vasta-aineiden muodostuksesta vastuussa olevia imusoluja.

Uusia yhdisteitä voidaan siten käyttää apuaineina yhdessä rokotusaineiden kanssa rokotustuloksen parantamiseksi ja immuniteetin avulla aikaansaadun infektiosuojän pa~ 10 rantamiseksi bakteriaalisia, virusperäisiä tai loisperäi-siä ärsykkeitä vastaan.

Lisäksi soveltuvat esitetyt yhdisteet seoksena mitä erilaisimpien antigeenien kanssa adjuvanteiksi valmistettaessa kokeellisesti tai teollisesti vastaseerumia te-15 rapiaa ja diagnostiikkaa varten.

Kokeen selostus

Lisävaikutus käytettäessä virusrokotteita

Ihorokahtuma-rokote:

Kaniininpoikasten munuaissoluja viljeltiin menetel-20 mällä, jonka N.J. Schmidt on esittänyt (teoksessa: Viral, Rickettsial and Chlamydial Infections, E.H. Lennette ja N.J. Schmidt, toimittajat, s. 89, American Public Health Association, Inc., Washington, 1979), käyttämällä ravin-toväliaineena Minimum Essential Medium Eagle'a (MEME) 25 ja 10 %:ista vasikan veriheraa. Niin pian kuin oli muodostunut yhtenäinen solumatto, infektoitiin soluviljelmät ihorokahtuma-viruksella tyyppiä I (HSV I). 48 tuntia infektion jälkeen jäädytettiin soluviljelmät ja ra-vintoväliaine -80°C:ssa, sulatettiin ja sentrifugoitiin 30 käyttäen alhaista kierrosnopeutta. Soluviljelmän yläpuolella oleva neste, joka sisälsi 107 ZKID^q (soluviljelmää : infektoivia annoksia) , otettiin erilleen ja jäädytettiin : käyttöajankohtaan asti -80°C:seen.

li « 84833

Spear'in ja muiden menetelmää (Journal of Virology 9, 143-159 (1972)) käytettiin muunnoksineen HSV I:n puhdistukseen.

HSV I-pitoiset soluviljelmäsakan peittävät nes-5 teet pelletesoitiin ultrasentrifugoimalla (4°C) TI45-root- torin kierrosnopeuden ollessa 40 000 r/min.

Viruspitoiset pelletit otettiin pieneen tilavuuteen 0,01M tripuskuria, pH 7,5, ja käsiteltiin ultraäänellä (5 x, 2 sek.; Branson Sonifier).

10 Näytteeseen lisättiin sakkaroosia niin paljon, että pitoisuudeksi tuli 50 % (paino/paino) ja kulloinkin lisättiin 10 ml näytettä 38 ml:n vetoisiin sentri-fugointiputkiin sentrifugoimista varten sentrifugissa (SW28 Rotor). Epäjatkuva gradientti puhdistettiin 15 Spears'in menetelmän (katso edellä) mukaan, sentrifu- goitiin ja sato korjattiin talteen.

Tähän liittyvä viruksen konsentrointi ultrasentrifugoimalla tapahtui käyttämällä sakkaroosityynyä, joka oli säädetty karbamidin osalta 1-molaariseksi.

20 Saatu pelletti otettiin 0,01 M Tris-puskuriin, pH 7,4, käsiteltiin ultraäänellä ja säädettiin ekstink-280 • ^ tio E -arvoon = noin 2-3 mg/ml.

Tämän jälkeen eristettiin viraalinen "Envelope"-antigeeni (EAG) puhdistetusta viruksesta Klein'in ja V-:25 muiden menetelmään nojautuen (Archives of Virology 68, 73-80 (1981)). Puhdistettu virus, jonka ekstinktio e280 _ 2^g säädettiin Tritor®X-100:n osalta 1 %:iseksi ja haudottiin yön yli 4°C:ssa. Detergentil-lä käsitelty virus lisättiin kaliumtartraattigradienttia .--.-30 (5-40 %) käyttäen 0,01 M Tris-puskuriin, pH 7,4 ja sent- rifugoitiin SW28 Rotor-kojeessa 18 tuntia kierrosluvun V ollessa 28 000 r/min.

Gradientin ylemmästä kolmanneksesta otetut näytteet, joiden absorptio arvolla 280 nm oli suurempi kuin 35 0,1, yhdistettiin, väkevöitiin tyhjödialyysin avulla, 26 84833 dialysoitiin PBS:ä vastaan ja jäädytettiin -80°C:seen vastaista käyttöä varten.

Kaniininpoikasten raunuaissoluista saatua täydellistä HSV I inaktivoitiin 4 tuntia 60°C:ssa. Täydellis-5 tä inaktivoitua HSV I ja EAG käytettiin hiirien immuni- soimiseksi HSV I:n avulla aiheutettua infektiota vastaan.

Valevesikauhuvirusrokote:

Valevesikauhuvirusta viljeltiin E.A. Rollinson'in ja G. White'n menetelmän mukaan (Antimicrob. Ag. Chemother, 10 24, 221-226, 1983) käyttäen ravintoväliaineena MEME'tä ja 2 % vastasyntyneiden vasikoiden veriheraa, sian munuaisista saadun tallennetun solukannan PK-15-soluissa, joka kanta oli saatu Washington'issa olevalta American Type Culture Collection-nimiseltä laitokselta. Niin pian 15 kun viruksen aiheuttamia soluhäiriöitä ilmeni, pakastet tiin soluviljelmät ja ravintoväliaine -80°C:ssa, sulatettiin ja sentrifugoitiin alhaista kierrosnopeutta käyttäen. Sakan yläpuolella oleva neste, joka sisälsi g 10 ZKID^q valevesikauhuvirusta, otettiin erilleen ja 20 pakastettiin -80°C:ssa.

Valevesikauhuvirus väkevöitiin Ben-Porat'in ja muiden menetelmän mukaan (Virology 41, 256-64, 1970) ja puhdistettiin. Tämän jälkeen eristettiin viraalinen "Envelope"-antigeeni (EAG) puhdistetusta viruksesta A.S.

25 Kaplan'in ja T.Ben-Porat'in menetelmän mukaan (Proc.

Nat. Acad. Sei., U.S.A. 66, 799-806, 1970).

PK-15-soluista saatua täydellistä valevesikauhuvirusta inaktivoitiin 4 tuntia 60°C:ssa. Täydellistä, inaktivoitua valevesikauhuvirusta tai EAG'tä käytettiin hii-30 rien immunisoimiseen valevesikauhuviruksen aiheuttamaa infektiota vastaan.

Hiirien immunisoiminen suoritettiin nojautumalla E.N. Kitces'in ja muiden esittämään menetelmään (Infection and Immunity, voi. 16, 955-960, 1970).

35 Täydellisiä, kuumuudessa inaktivoituja viruspartikke-

II

27 84833 leita tai EAG:ta (sub-unit-rokote), jotka oli saatu HSV I:sta, tai valevesikauhuvirusta ruiskutettiin lihaksensisäisesti täysikasvuisiin CF-1-hiiriin. Inununisointiaste valittiin sellaiseksi, että osa eläimistä jäi eloon tartuntaviruk-5 sella muuten kuolemaan johtavasta taudinaiheuttajalla annetusta tartunnasta huolimatta.

Käsittely mainituilla yhdisteillä voidaan suorittaa intraperitoneaalisesti, subkutaanisesti, intramuskulääri-sesti tai intravenöösisti. Tällöin voidaan yhdisteitä 10 antaa joko erikseen tai yhdessä rokotteen kanssa.

Taudin tartuttaminen tartuntaviruksella suoritettiin intraperitoneaalisesti, intrakerebraalisesti tai intranasaalisesti 7-13 päivää immunisoinnin jälkeen.

Kuolleet eläimet rekisteröitiin päivittäin. Tarkkailu-15 ajanjakso käsitti 14 päivää, koska kokemuksen mukaan ei tämän aikavälin jälkeen enää yksikään eläin kuollut tartunnan johdosta. Käsiteltyjen ja käsittelemättömien, immunisoitujen eläinten eloonjäämismäärien ja hengissäpysy-misaikojen väliset erot merkittiin muistiin. Tulokset on 20 esitetty taulukoissa 3-6.

Keksinnön mukaiset yhdisteet, joilla on kaava I, osoittavat tällöin voimakasta lisävaikutusta käytettäes virusrokotteiden yhteydessä. Niitä voidaan sen vuoksi käyttää ihmisten ja eläinten virusinfektioissa, joi-25 ta vastaan on mahdollista aikaansaada ennaltasuojaus.

Yhdisteiden käyttö on erityisesti osoitettu sellaisten rokotteiden yhteydessä, jotka ovat vain heikosti immunogeenisiä, esim. geeniteknologisesti tai kemiallisesti valmistettujen sub-unit-rokotteiden yhteydessä.

30 Keksinnön mukaisia yhdisteitä silmälläpitäen voi- daan mainita indikaatioina esimerkiksi seuraavat ennal-tasuojaukselle alttiit virusinfektiot: a) ihmislääketieteessä: influenssa-, sikotauti-, tuhkarokko-, vihurirokko-, ; - 35 maksatulehdus- ja ihorokahtumavirusten aiheuttamat infektiot 1 28 84833 b) eläinlääketieteessä: infektiot, joita ovat aiheuttaneet valevesikauhu-virus (nauta, sika),

Rhinopneumonitis-virus (hevonen), 5 samoin kuin Marek-virus (kana), suu- ja sorkkatautivirus (nauta, sika) ja karjan nuhakuume Tämä luettelo on tarkoitettu esimerkiksi eikä suinkaan keksintöä rajoittavaksi.

10 Taulukko 3

Keksinnön mukaisten aineiden lisävaikutus käytettäessä ihorokahtuma-virusrokotetta immunisointi: intramuskulaarisesti aineen anto: intramuskulaarisesti yhdessä 15 antigeenin kanssa taudinaiheuttajan anto: intraperitoneaalisesti

Esimerkki Eloonjäämismäärä Keskimääräinen elossa- nro_%:eissa (n = TO)_pysymisaika (päiviä) 20 M 661 100 >14* M 51 90 13,3* M 74 80 12,8* M 34 80 12,8* käsittelemättömät 25 vertailueläimet 30 9,3 2 2 ) Annos: 10 mg/kg p = 0,05 - 0,01 p-arvot saatiin t-kokeen mukaan.

29 84833

Taulukko 4

Yhdisteen M 66 lisävaikutus käytettäessä ihorokah-tuma-virusrokotetta 5 immunisointi: intramuskulaarisesti yhdisteen anto: intramuskulaarisesti yhdessä antigeenin kanssa taudinaiheuttajan anto: intrakerebraalisesti 10 Annos Eloonjäämismäärä Keskimääräinen elossapysy- (mg/kg)_%:eissa (n = 10) misaika (päiviä)_ 0 0 5,6 12.5 40 10,1* 15 25 40 9,8* * p = 0,05 - 0,01 p-arvot saatin t-kokeen mukaan.

Taulukko 5 20 Yhdisteen M 66 lisävaikutus käytettäessä valevesi- kauhuvirusrokotetta immunisointi: intramuskulaarisesti yhdisteen anto: intramuskulaarisesti yhdessä V·: 25 antigeenin kanssa ' : taudinaiheuttajan anto: intraperitoneaalisesti

Annos Eloonjäämismäärä Keskimääräinen elossapysy- (mg/kg)_%:eissa (n = 10) misaika (päiviä)_ - 30 0 60 10,5 1.5 90 13,1 3,0 100 > 14,0 . 6,0 100 >14,0 35 12,0 100 > 14,0 p = 0,05 - 0,025 p-arvot saatiin t-kokeen mukaan.

30 84833

Taulukko 6

Yhdisteen M 66 lisävaikutus käytettäessä ihorokah-tuma-subunit-rokotetta 5 immunisointi: intramuskulaarisesti (80yUg/hiiri) yhdisteen anto: intramuskulaarisesti yhdessä an tigeenin kanssa taudinaiheuttajan anto: intranasaalisesti 10 Annos Eloonjäämismäärä Keskimääräinen elossa- mg/kg %:eissa (n = 10 hiirtä) pysymisaika (päiviä)_ 0 50 10,6 6 100 > 14,0* 15 * p = 0,01 - 0,005 p-arvot saatiin t-kokeen mukaan.

Uusia yhdisteitä voidaan lisäksi käyttää myös ilman samanaikaista antigeenin tuontia ihmisillä ja eläimil-20 lä jo tiedottomasti tapahtuvien torjuntareaktioiden edis tämiseen. Yhdisteet soveltuvat tällöin erityisesti kehon oman torjuntakyvyn stimuloimiseen, esim. kroonisissa ja akuuttisissa infektioissa tai selektiivisissä (antigeeni-spesifisissä) immunologisissa defekteissä samoin kuin 25 luontaisissa mutta myös hankituissa, yleisissä (s.o.

ei-antispesifisissä) immunologissa puutostiloissa, jollaisia esiintyy vanhuudessa, vaikeiden primäärisairauk-sien aikana ja ennenkaikkea ionisoivilla säteillä tai immuunisuppressiivisesti vaikuttavilla aineilla annetun ... 30 terapian jälkeen. Mainittuja aineita voidaan siten an taa myös yhdessä anti-infektiivisten antibioottien, kemoterapeuttien tai muiden parannusmenetelmien kanssa : makro-organismien aiheuttamien vahinkojen torjumiseksi.

Lopuksi soveltuvat selostetut aineet myös infektiosai-35 rausten yleiseen ennakolta ehkäisemiseen ihmisillä ja eläimillä.

Il 31 84833

Keksinnön mukaiset yhdisteet parantavat eloonjää-mismäärää eläinmallikokeessa, jossa tutkitaan systeemistä hiiren kandidoosia ja akuuttista bakteeri-infektiota, ja lisäävät kehon omaa torjuntakykyä kroonisesti jatkuvien 5 infektioiden yhteydessä.

Kokeen selostus

Tyyppiä SPF-CFW 1 olevat hiiret infektoitiin suonen- 5 sisäisesti käyttäen 2-6 x 10 Candida albicans-lajia olevia, logaritmisesti kasvavia soluja suspendoituna fysiologiseen 10 keittosuolaliuokseen. Kolmannesta päivästä alkaen infek tion jälkeen olivat ensimmäiset sairauden oireet havaittavissa ei-käsitellyissä vertailueläimissä. Viidenteen päivään mennessä kuolivat ensimmäiset eläimet munuaisten akuuttiseen toimintakyvyttömyyteen ja neljänteentoista 15 päivään mennessä infektoinnin jälkeen on yleensä yli 80 % ei-käsitellyistä eläimistä kuollut. Tässä kokeessa ovat keksinnön mukaiset yhdisteet tehokkaita sairauden hidastajia. Merkittävä sairautta hidastava vaikutus saavutettiin esimerkkien M 17, M 61 ja M 66 mukaisilla yhdisteil-20 lä, kun yhdisteitä annettiin parenteraalisesti (i.p. tai s.c.) 24 tuntia ennen infektiota konsentraatioissa 1-50 mg/kg kehon painoa.

Käsitellyissä eläimissä havaittiin tilastollises-ti merkittävä hengissäpysymisajan pidentyminen verrattu-·: 25 na ei-käsiteltyihin vertailueläimiin. Noin 50 % käsi tellyistä eläimistä eli 14 päivän pituisen tarkkailuajan-: : : jakson ajan, kun taas ei-käsitellyistä vertailueläimis- tä pystyi tähän noin 20 %.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää yk-30 sinään ennakolta ehkäisevänä aineena, olemassa olevien infektioiden torjuntaan tai yhdessä antibioottisen terapian kanssa antibioottien ja kemoterapeuttien (esim. pe-nisilliinin, kefalosporiinin, aminoglykosidien jne.) te-. .·. rapeuttisen vaikutuksen lisäämiseksi infektion saaneilla ••-.35 ihmisillä ja eläimillä.

32 84833

Todettiin, että patogeenisillä taudinsiemenillä hiirille aiheutetut infektiot, jotka johtavat vertailu-eläinten kuolemaan 24-48 tunnin kuluessa, voidaan parantaa käsittelemällä ennaltaehkäisevästi - edulli-5 sesti intraperitoneaalisesti - käyttämällä 1-80 mg/kg keksinnön mukaisia yhdisteitä. Tämä koskee melkoista joukkoa gram-positiivisia (esim. stafylokokit) ja gram-negatiivisia (esim. E. coli, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas) taudinaiheuttajia. Tämä luettelo on tar-10 koitettu esimerkiksi,, mutta ei keksintöä rajoitta vaksi. Niinpä esim. hiiristä, jotka oli infektoitu patogeenisellä Klebsiella 63-kannalla, jäi eloon sen jälkeen kun niitä oli käsitelty (esim. 18 tuntia ennen infektiota) käyttämällä 10-40 mg/kg esimerkkien 15 M 4, M 5, M 34, M 92 ja M 51 mukaisia keksinnön mukaisia yhdisteitä, 40 - 100 % tästä infektiosta huolimatta, kun taas käsittelemättömistä vertailueläimistä jäi eloon vain 0 - 30 %.

Eräässä toisessa koekeessa voitiin osoittaa, 20 että antibioottien terapeuttista vaikutusta voidaan parantaa keksinnön mukaisten yhdisteiden avulla.

Hiiret infektoitiin Pseudomonas w.-kannalla. Tämä infektio johtaa kuolemaan useimpien vertailueläinten osalta 24 tunnin kuluessa. Erästä toista ryhmää käsiteltiin an-25 tamalla 30 tuntia infektion jälkeen 4 mg/kg sisomisiinia.

: : · Voitiin osoittaa, että vertailuryhmässä, jota oli käsitel ty 18 tuntia ennen infektiota keksinnön mukaisilla yhdisteillä (katso edellä olevia esimerkkejä), voitiin siso-mysiinin terapeuttista vaikutusta parantaa ratkaisevasti. 30 Sub-akuuttia infektiota silmälläpitäen suoritet tuihin kokeisiin käytettiin koe-eläiminä CFW^-hiiriä. Ryhmiä käsiteltiin kulloinkin kolmasti i.m. antamalla : kussakin tapauksessa 0,1 ml 3 %:iseen etanoliin sekoi tettuja aineita, vertailuryhmissä "tyhjä"-valmistetta 35 (ilman kyseistä yhdistettä). Käsittely suoritettiin li 33 84 833 24 tuntia ja 1 tunti ennen infektiota ja 24 tuntia infektion jälkeen. Salmonella typhimurium-kannan LT2 i.p.-suoritettu infektio käyttäen noin 5x10^ taudinsiementä/-hiiri 0,25 mlrssa vastasi LD5Q-arvoa. Vertailuryhmän in-5 fektion kulku ilmeni infektion 4-päiväisenä alkuvaihee na, jolloin eläimet eivät kuolleet. Tämä infektion alkamisvaihe tarjoaa eläimille mahdollisuuden aktivoida solujen immuunimekanismeja ja stimuloi siten latentin tai kroonisen infektion epäspesifisen torjuntamekanismin.

10 Neljännestä päivästä 12 päivään mennessä infektion jäl keen kuoli noin 50 % vertailueläimistä. 21 päivää kestäneen tarkkailuajän jälkeen koe lopetettiin.

Kokeiden tulkinta suoritettiin vertaamalla vertailuryhmiä käsiteltyihin ryhmiin. Tällöin käytettiin 15 aineiden vaikutuksen arvosteluperusteena sekä pienenty nyttä kuolleisuuslukua että myöskin kuolemisvaiheen alkamisen hidastumista.

Yhdisteet M 1, M 92, M 17 ja M 54 osoittavat sekä eläinten kuolemisen alkamishetkeen kuluvan ajanjakson 20 pidentymistä että myöskin selvää eloonjäämisluvun suu rentumista. Vaikutukset todettiin konsentraatioalueella 1-10 mg/kg kehon painoa.

Lisäkokeet, jotka suoritettiin sukusiitoshiirillä “ * *· (CBA/J), joilla on normaali infektiotorjuntakyky (Ity ) 4 25 Salmonella typhimurium-lajia vastaan, osoittavat 10 10^ kolonioita muodostavaa yksikköä käyttäen suoritetun subkutaanisen tai intraperitoneaalisen infektion jälkeen sairastumisen kroonista kulkua, jolloin esiintyi taudinsiemeniä veressä ja haarapesäkkeiden muodos-....: 30 tumista maksassa ja pernassa. Bakteereita on 6-8 vii-- kon ajan osoitettavissa elimissä, s.o. infektio tapah tuu kroonisesti säilyvästi.

' Hiiret jaettiin umpimähkään 5 tai 10 eläimen ryh- miin ja näitä käsiteltiin esimerkiksi aineiden M 52 ja . .-.35 m 54 erisuuruisilla annoksilla (1 kerta päivittäin).

34 84833

Liuottimena käsitelty hiiriryhmä toimi vertailukohteena. Annettaessa ennakolta ehkäisevästi (intraperitoneaali-sesti tai subkutaanisesti) ainetta M 52 päivinä -4, -3, -2 ja -1 ennen taudinaiheuttajan antamista, ilmeni 5 21 päivää infektion jälkeen maksassa olevien taudinsie- menten 90 %:n suuruinen pieneneminen verrattuna vertai-lueläimiin.

Aine M 54 aikaansai esim. infektion aikana päivinä +3, +4, +5 ja +6 intraperitoneaalisesti annettuna 10 7. päivänä infektion jälkeen samoin noin 90 %:n suurui sen maksassa olevien taudinsiementen lukumäärän pienenemisen.

Käsittelemättömät, Salmonella:11a infektoidut hiiret osoittavat toisesta viikosta alkaen taudinaiheuttajan 15 antamisen jälkeen T-solun välittämän immuniteetin heik- 3 kenemistä, mikä on osoitettavissa H-tymidiinin pienentyneenä kiinnittymismääränä hiirien pernan lymfosyyttien desoksiribonukleiinihappoon mitogeenisen fytohemaggluti-niinin (PHA) tai konkanavaliini A:n (Con A) vaikutuksen 20 alaisena. Keksinnön mukaisilla aineilla, esim. aineella M 52 suoritetun eläinten ennakolta ehkäisevän käsittelyn jälkeen oli infektion aiheuttama T-solun välittämän immuniteetin heikkeneminen selvästi vähäisempi kuin vertai-;· lueläimillä. Pernan lymfosyyttien stimuloitavuus saa- 25 vutti arvoja, jollaisia on todettavissa infektoimatto- milla eläimillä. Nämä vaikutukset todettiin annosten : suuruuden ollessa 5 mg/kg kehon painoa. Ilman infektiota ei aineella M 52 todettu mitään pernan lymfosyyttien · uudiskasvun lisääntymistä.

30 Vaikkakin yhdisteiden vahvistava vaikutus hii riin ilmenee esimerkiksi jo i.p. tai peroraalisesti annetun 100 mg/kg yksittäisannoksen antamisen jälkeen, ei myrkyllisiä vaikutuksia havaita myöskään annettaessa yhdisteitä annoksena 100 mg/kg. Aineiden siedettävyys -"'35 on tämän vuoksi hyvä.

35 84333

Esillä olevan keksinnön mukaiset farmaseuttiset valmisteet ovat edullisesti tabletteja tai gelatiinikap-seleita, jotka sisältävät vaikutusaineita yhdessä laimen-nusaineiden, esim. laktoosin, dekstroosin, sakkaroosin, 5 mannitolin, sorbitolin, selluloosan, ja/tai voiteluaineiden, esim. piimään, talkin, steariinihapon tai sen suolojen, kuten magnesium- tai kalsiumstearaatin, ja/tai polyetyleeni-glykolin kanssa. Tabletit sisältävät myös sideainetta, esim. magnesium-alumiinisilikaattia, tärkkelyksiä, kuten maissi-, 10 vehnä-, riisi- tai nuolijuuritärkkelystä, gelatiinia, traganttia, metyyliselluloosaa, natriumkarboksimetyylisel-luloosaa ja/tai polyvinyylipyrrolidonia, ja haluttaessa hajottavia aineita, esim. tärkkelyksiä, agaria, algiini-happoa tai sen suolaa, kuten natriumalginaattia, ja/tai 15 poreiluaineseoksia, tai adsorptioaineita, väriaineita, mausteita ja makeutusaineita. Ruiskutettavat valmisteet ovat edullisesti isotonisia vesiliuoksia tai -suspensioita. Suppositoriot, salvat ja kermat ovat ensisijassa rasvaemulsioita tai -suspensioita. Farmaseuttiset valmis-20 teet voivat olla steriloituja ja/tai ne voivat sisältää apu-aineita, esim. säilömis-, stabiloimis-, kostutus- ja/tai emulgoimisaineita, liukenemista helpottavia aineita, suoloja osmoottisen paineen säätämiseksi ja/tai puskuriai-neita. Farmaseuttisia valmisteita, jotka voivat 25 haluttaessa sisältää muita farmakologisesti arvokkaita aineita, valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. .

: tavanomaisilla sekoitus-, granuloimis- tai rakeistusmene- telmillä ja ne sisältävät noin 0,1 % - noin 75 % edulli--- sesti noin 1 % - 50 % aktiivisia aineita.

30 Esillä olevan keksinnön mukaiset, oraalisesti an nettavat valmisteet voidaan varustaa myös mahanestettä ; vastaan kestävällä päällysteellä.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää vastus-uuskykyä parantavina ja immuniteettia vahvistavina ai-35 neina kroonisten ja akuuttien infektioiden (esim. bak- 36 84833 teerien, virusten ja loisten aiheuttamien) ja pahanlaatuisten kasvannaisten käsittelyyn. Niitä voidaan käyttää myös apuaineina rokotuksen yhteydessä, syöjäsolutoiminnan stimuloimiseen ja torjunta- ja immuunijärjes-5 telmän muuttamiseen.

Pitkäaikaiskäsittelyn vaikutus immunologisesti aikaansaatuihin prosesseihin apuaineella aikaansaatua niveltulehdusta koskevassa mallikokeessa.

30 päivää kestäneessä kokeessa tutkittiin esillä 10 olevan yhdisteluokan aineiden vaikutusta apuaineella saatua niveltulehdusta koskevassa mallikokeessa rotilla (Pearson, C.M. ja F.D. Wood, Arthr. Rheu. 2, 440 (1959)), jossa kroonisessa tulehdusmallikokeessa käytetään uusimpien tietojen mukaan oivallisia soluperäisiä (T-lymfo-15 syytti)-komponentteja.

Annettaessa esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä sisältäviä aineita päivittäin subkutaanisesti 20 päivän ajan parantavat ne selvästi täydellisellä Freund'in apuaineella (CFA) injisoidun footin (primäärivamman) vau-20 riot; esimerkkinä peptidoglykolipidi-analogeista esitet täköön vaikutusaine M 66.

10 päivän jälkeen suoritettu sairauden systemoin-ti, mitattuna ei-kuormitetun rottafootin (sekundäärivam-man) osalta, saattoi M 66:n vaikutuksesta tukahduttaa 25 sairauden huomattavassa määrässä ja vaikutus jatkui myös 10 päivän ajan käsitellyn lopettamisen jälkeen.

Yhdisteet osoittavat niin ollen ominaisuuksia, jotka tekevät ne arvokkaiksi immunologisesti riippuvien prosessien käsittelyihin kroonisten tulehdusten (esim.

30 reumaattisen muotopiirin sairausten) ja immunologisten säätelyhäiriöiden (immuunidefektin määrättyjen muotojen) yhteydessä.

li 37 84833

Esimerkit A) Yleinen menetelmä N-(2-bentsyylioksikarbonyyli-amino-2-desoksi-^-D-glukopyranosyyli)-alkyyliamiinin (IV) valmistamiseksi 5 Seos, joka sisälsi 10 mmol 2-bentsyylioksikarbonyy- liamino-2-desoksi-D-glukopyranoosia (II) |e. Chargaff ja M. Borarnick, J. Biol. Chem. 1 18 (1937) s.

4212 ja 20 mmol alkyyliamiinia III, liuotettiin 60 ml:aan metanolia lämmössä ja liuosta sekoitettiin 3 tuntia pa-10 lautusjäähdyttäjää käyttäen. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen liuotin poistettiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt jäännös liuotettiin 60 ml:aan dimetyyliformamidia ja uutettiin viidesti käyttämällä kullakin kerralla 20 ml n-heksaania. DMF-liuosta käytettiin ilman enempiä käsittely-15 jä N-asylointeihin.

Saman menetelmän mukaan valmistettiin myös N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-|?-D-galaktopyra-nosyyli)-alkyyliamiineja (IV).

B) Yleinen menetelmä N-(2-bentsyylioksikarbonyy- 20 liamino-2-desoksi-p-D-glukopyranosyyli)-N-alkyyli-karbok- syylihappoamidien (VI) (X on CH?) valmi s taimi seksi 11 mmol karboksyylihappoa (V, R on -OH) liuotettiin 15 ml-,aan abs. tetrahydrofuraania ja, sen jälkeen kun liuokseen oli lisätty 10,5 mmol kloorimuurahaishappoetyy-25 liesteriä ja 10,5 mmol trietyyliamiinia, seosta sekoitet tiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Muodostunut ammoniumsuola erotettiin imusuodattimella ja pestiin sen jälkeen kahdesti käyttämällä kummallakin kerralla 3 ml tetrahydrofuraania. Yhdistetyt suodokset lisättiin 30 menetelmän A mukaan valmistetun glykosyyliamiinin (IV) liuokseen. Yhdistettyjä liuoksia sekoitettiin 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Valmistuserä haihdutettiin korkeassa tyhjössä ja saatu jäännös puhdistettiin pylväskroma-tografian avulla (eluenttina dikloorimetaani/metanoli 35 20:1).

38 84 833

Samojen menetelmien mukaan ja lähtemällä N-(2-bent-syylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-^-D-galaktopyranosyyli)-alkyyliamiineista (IV) valmistettiin vastaavia N-(2-bent-syylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-jl?-D-galaktopyranosyyli) -5 N-alkyyli-karboksyylihappoamideja (VI) (X on CI^)♦

Cl Yleinen menetelmä N-(3,4,6-tri-0-asetyyli-2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-^-D-glukopyranosyy-li)-N-alkyyli-karboksyylihappoamidien (IX) (X on -CH^-) valmistamiseksi 10 Yleisen menetelmän B mukaan valmistetut N-(2-bent- syylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-^?-D-glukopyranosyyli)-N-alkyyli-karboksyylihappoamidit (VI) (X on CI^) liuotettiin ilman edeltävää kromatografista puhdistusta 30 mitään py-ridiiniä ja, sen jälkeen kun joukkoon oli lisätty 20 ml 15 asetanhydridiä, lämmitettiin 30 minuuttia 50°C:ssa. Huo neen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen valmistuserä haihdutettiin tyhjössä. Jäännös uutettiin useita kertoja tolueeniin ja uutos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 50 ml dikloorimetaania ja suodatettiin käyttämällä 20 5 g Kieselgel 60 (MERCK). Suodos haihdutettiin tyhjössä.

Jäännös liuotettiin kuumaan metanoliin ja kiteytettiin huoneen lämpötilassa. Saadut kiteet kiteytettiin uudelleen metanolista.

Analogisella tavalla ja lähtemällä N-(2-bentsyyli- 25 oksikarbonyyliamino-2-desoksi-ji-D-galaktopyranosyyli) -N- alkyyli-karboksyylihappoamideista (VI) (X on CH2) valmistettiin saattamalla reagoimaan asetanhydridin ja pyridiinin kanssa N-(3,4,6-tri-0-asetyyli-2-bentsyylioksikarbonyyli-amino-2-desoksi-^-D-galaktopyranosyyli)-N-alkyyli-karbok-30 syylihappoamideja (IX) (X on -CH2-).

39 84833 D) Yleinen menetelmä N-(2-bentsyylioksikarbonyyli-amino-2-desoksi-j£-D-glukopyranosyyli) -N-alkyyli-karbok-syylihappoamidien (VI) (X on -CH2~) valmistamiseksi vastaavista tri-O-asetaateista (IX) (X on -CH2) 5 10 mmol N-(3,4,6-tri-0-asetyyli-2-bentsyylioksikar- bonyyliamino-2-desoksi-^-D-glukopyranosyyli)-N-alkyylikar- boksyylihappoamideja (IX) (X on -CH2~) liuotettiin 50 ml saan abs. metanolia ja joukkoon lisättiin 0,5 ml 1 N natrium- metanolaattia. Seosta lämmitettiin 30 minuuttia 50°C:ssa, 10 sen jälkeen jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja neutra- R + loitiin ioninvaihtohartsilla Lewatit SC 108 (H -muoto). Iioninvaihtohartsi erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin siirapiksi.

Analogisella tavalla ja lähtemällä N- (3,4,6-tr'i-O-15 asetyyli-2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-/?-D- galaktopyranosyyli)-N-alkyyli-karboksyylihappoamideista (IX) (X on —CH2) valmistettiin vaihtoesteröinnin avulla vastaavia N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-^-D-galaktopyranosyyli)-N-alkyyli-karboksyylihappoamideja 20 (VI) (X on -CH2-).

E) Yleinen menetelmä N-(2-bentsyylioksikarbonyyli-amino-2-desoksi-^-D-glukopyranosyyli)-N-alkyyli-O-alkyy- • : : likarbamaattien (VI) (X on -0-) valmistamiseksi 10 ramol menetelmän A mukaan valmistettua N-(2-25 bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-^-D-glukopyrano- syyli)-alkyyliamiinia (IV) liuotettiin 20 ml saan tetrahyd-rofuraania ja liuokseen lisättiin 10 mmol kaliumkarbonaattia.

Samalla kun seosta sekoitettiin, siihen lisättiin tipottain 10 mmol kloorimuurahaishappoalkyyliesteriä (VII) 30 liuotettuna 10 ml saan abs. tetrahydrofuraania. Val- mistuserää sekoitettiin sen jälkeen tunnin ajan ja sen jälkeen suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti (eluenttina dikloorimetaani/metanoli, 1 0s 1) .

40 84 833

Analogisella tavalla ja lähtemällä N-(2-bentsyy-lioksikarbonyyliamino-2-desoksi-^-D-galaktopyranosyyli)-alkyyliamineista IV valmistettiin vastaaviaN-(2-bentsyy-lioksikarbonyyliamino-2-desoksi-j£- D-galaktopyranosyyli) -5 N-alkyyli-O-alkyylikarbamaatteja (VI) (X on -0-).

F) Yleinen menetelmä N-(2-bentsyylioksikarbonvv-liamino-2-desoksi-^-D-glukopyranosyyli)-N-alkyyli-N'-alkyylikarbamidien (VI) (X on -NH-) valmistamiseksi 10 mmol menetelmän $ mukaan valmistettua N-(2-10 bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-|8-D-glukopyrano- syyli)-alkyyliamiinia IV liuotettiin seokseen, jossa oli 20 ml abs. tetrahydrofuraania ja 5 ml metanolia. Joukkoon lisättiin tipottain samalla sekoittaen liuos, joka sisälsi 10 mmol alkyyli-isosyanaattia VIII 10 ml:ssa tetrahyd-15 rofuraania. Valmistuserää sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen haihdutettiin tyhjössä. Saatu siirappi puhdistettiin kromatografisesti piihappogeeliä käyttäen, (eluenttina dikloorimetaani/metanoli, 15:1).

Analogisella tavalla ja lähtemällä N-(2-bentsyyli-20 oksikarbonyyliamino-2-desoksi-^-D-galaktopyranosyyli)-al- kyyliamiineista IV valmistettiin vastaavia N-(2-bentsyyli-oksikarbonyyliamino-2-desoksi-P-D-galaktopyranosyyli)-N-alkyyli-N'-alkyylikarbamideja (VI) (X on -NH-).

‘ G) Yleinen menetelmä N-(2-amino-2-desoksi-ft-D- : 25 glukopyranosyyli)-N-alkyyli-karboksyylihappoamidien(X) (X on -CH^-) valmistamiseksi· 10 mmol N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desok-si-^-D-glukopyranosyyli)-N-alkyylikarboksyylihappoamide-ja (VI) (X on -CH2~) liuotettiin seokseen, jossa oli 20 ml 30 tetrahydrofuraania, 20 ml metanolia ja 4 ml jääetikkaa, ja hydrattiin normaalipaineessa, samalla kun läsnä oli 500 mg 10 %:ista palladium/hiili-katalysaattori.

Vedyn sitoutumisen päätyttyä erotettiin katalysaattori suodattamalla ja liuos haihdutettiin tyhjössä. Muo-·. 35 dostunut tuote saatiin etikkahapposuolana.

Il 41 84833

Analogisella tavalla ja lähtemällä N-(2-bentsyyli-oksikarbonyyliamino-2-desoksi-j5-D-galaktopyranosyyli) -N-alkyyli-karboksyylihappoamideista (VI) (X on -Cl·^-) saatiin hydraamalla vastaavia N-(2-amino-2-desoksi-P~D-galakto-5 pyranosyyli)-N-alkyylikarboksyylihappoamideja X (X on -CH2~) .

H) Yleinen menetelmä N- (2-amino-2-desoksi-/?-D-glu-kopyranosyyli)-N-alkyyli-O-alkyyli-karbamaattien (X) (X on -0-) valmistamiseksi

Kohdassa G) kuvatulla tavalla hydrattiin 10 mmol 10 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-^-D-glukopyra- nosyyli)-N-alkyyli-O-alkyylikarbamaattia (VI) (X on 0).

Analogisella tavalla ja lähtemällä N-(2-bentsyyli-oksikarbonyyliamino-2-desoksi-|l3-D-galaktopyranosyyli) -N-alkyyli-O-alkyylikarbamaateista VI (X on 0) valmistettiin 15 hydraamalla vastaavia N- (2-amino-2-desoksi-jS -D-galaktopyra- nosyyli)-N-alkyyli-O-alkyyli-karbamaatteja .(X) (X on -0-) .

I) Yleinen menetelmä N- (2-amino-2-desoksi-^D~: glukopyranosyyli) -N-alkyyli-N'-alkyylikarbamidien (X)..

20 Kohdassa H kuvatulla tavalla hydrattiin 10 mmol N- (2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-jS>-D-glukopy-ranosyyli)-N-alkyyli-N'-alkyylikarbamidia (VII) (X on -NH-).

Analogisella tavalla ja lähtemällä N-(2-bentsyyli-oksikarbonyyliamino-2-desoksi-j^-D-galaktopyranosyyli)-N-. j25 alkyyli-N1-alkyyli-karbamideista VI (X = -NH-) valmistet tiin vastaavia N-( 2-amino-2-desoksi-jS-D-galaktopyranosyyli) -N-alkyyli-N1-alkyylikarbamideja X (X = -NH-).

J) _ Yleinen menetelmä N- (2- (2-bentsyylioksikarbonyy-liamino-asyyliamido) -2-desoksi-|S-D-heksapyranosyy 1 i) -N- 30 alkvvli-karboksyylihappoamidien XII (X on-CH^-) , -O-alkyyli-karbamaattien XII (X on-0-) ja N'-alkyylikarbamidien (XII, (X on -NH-) valmistamiseksi : 10,0 mmol N-bentsyylioksikarbonyyliaminohappoa : : liuotettiin 30 mlaan abs. tetrahydrofuraania, liuokseen *55 lisättiin 12,5 mmol N-hydroksisukkinimidiä ja seos jääh dytettiin 0°C:seen. Sen jälkeen kun joukkoon oli lisätty 42 84833 10,0 rrnnol disykloheksyylikarbodi-imidiä, valmistuserää sekoitettiin 3 tuntia 0°C:ssa ja sen jälkeen 1 tunti huoneen lämpötilassa. Saostunut karbamidi erotettiin imusuodatti-mella ja suodos lisättiin 0°C:ssa liuokseen, joka sisälsi 5 9,5 mmol aminoyhdistettä Xjseoksessa, jossa oli 50 ml abs. tetrahydrofuraania ja 9,5 mmol trietyyliamiinia.

Seos lämmitettiin hitaasti huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Valmis-tuserä haihdutettiin tyhjössä, siirappimainen jäännös 10 liuotettiin seokseen, jossa oli 200 ml dikloorimetaania ja 40 ml 2-propanolia, ja uutettiin useita kertoja käyttämällä kullakin kerralla 60 ml 5 %:ista keittosuolan vesi-liuosta.

Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaa-r 15 tilla„ja haihdutettiin tyhjössä siirapiksi. Siirappi ero tettiin pylväskromatograafisesti käyttämällä Kieselgel 60 (eluenttina dikloorimetaani/metanoli/ammoniakkivesi, 20:1/5:1).

K) Yleinen menetelmä N-(3,4,6-tri-0-asetyyli-2-20 (2-bentsyylioksikarbonyyliaminoasyyliamido)-2-desoksi- f- D-heksopyranosyyli)-N-alkyyli-karboksyylihappoamidien . (XV) (X on CH^) , -O-alkyylikarbamaattien (XV) (X on_0) ja -N_'- ....: alkyylikarbamidien (χν) (Xon-NH-) valmistamiseks_i

Menetelmän J) mukaan valmistetut glyko-25 pyranosyyliamidit, -karbamaatit tai -karbamidit (XII) liuotettiin ennen siinä kuvattua kromatograafista puhdis-tusvaihetta seokseen, jossa oli 50 ml pyridiiniä ja 30 ml asetanhydridiä, ja liuosta lämmitettiin tunnin ajan 40°C:ssa. Valmistuserään lisättiin 100 ml jäävettä. Or-”'· 30 gaaninen aine uutettiin 150 ml :11a dikloorimetaania, sen jälkeen uutettiin dikloorimetaanifaasi tyhjentävästi 1 N suolahapolla, sen jälkeen natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja lopuksi vedellä ja kui--y vattiin magnesiumsulfaatilla. Dikloorimetaanifaa- :::35 si haihdutettiin ja jäljelle jäänyt siirappi liuotet- tiin kuumaan metanoliin.

43 84833

Tri-O-asetaatit XV kiteytyivät jäähdytettäessä hitaasti huoneen lämpötilaan tai 10°C:seen.

L) Yleinen menetelmä yhdisteiden (XII1 valmista-miseksi poistamalla O-asetyyli^tri-O-asetaateista (XVj 5 10 mmol tri-O-asetyyli-glykopyranosyyliamideja $(Vj (X = -CH2~) , -karbamaatteja XV. (X = -O-) tai -karba-mideja (XV; (X on -CH2-) , liuotettiin seokseen, jossa oli 20 ml abs. tetrahydrofuraania ja 30 ml abs. metanolia, ja, sen jälkeen kun liuokseen oli lisätty 0,2 ml 1 N 10 natriummetanolaattiliuosta, seosta lämmitettiin 50°C:ssa tunnin ajan. Reaktiopanoksen jatkokäsittely suoritettiin menetelmässä D kuvatulla tavalla.

M? Yleinen menetelmä N-(2-(2-aminoasyyliamido)- 2-desoksi-^-D-heksopyranosyyli)-N-alkyyli-karboksyyli- _ “ ' ......~ 3 “.....4' 5......

15 happoamidien il, (Xon -CH2~, R = R = R on -H), -O-alkyy- li-karbamaattien(X = -O-, R^ = R^ = R^ on -H) ja -N1 -alkyylikarbamidien I (X ,on_-NH-; = R^ _= R^ on -H) valmistamiseksi 10 mmol N-(2-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino)asyy-20 liamido-2-desoksi-^-D-heksopyranosyyli)-N-alkyyli-karbok- syylihappoamideja (XII) (X on-CH2~), -O-alkyylikarbamaat-teja(XIl) (X on-O-) tai -N'-alkyylikarbamideja (XII) (X on-NH-) liuotettiin seokseen, jossa oli 50 ml tetrahydrof uraania, 50 ml metanolia ja 10 ml jääetikkaa, 25 ja hydrattiin normaalipaineessa samalla kun läsnä oli 1,0 g 10 %:ista palladium/hiili-katalysaattoria. Valmistuserien jatkokäsittely suoritettiin menetelmän G) mukaisesti.

44 84 833

Kohdassa A esitetyn menetelmän mukaan valmistettiin seuraavia yleisen rakenteen IV mukaisia yhdisteitä: 5 A.1 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi- p -D-glukopyranosyyli)--oktyyliami ini A.2 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-p -D-glukopyranosyyli)--desyyliami ini A.3 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi- p -D-glukopyranosyyli)- 10 -dodesyyliaminiini A.4 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-p-D-glukopyranosyyli)- -tetradesyyliamiini A. 5 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-p-D-glukopyranosyyli)- -heksadesyyliami ini 15 A.5 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-p -D-glukopyranosyyli)- -oktadesyyliamiini A.7 N-(2-bentsyylioks i karbonyy1i amino-2-desoksi-p-D-glukopyranosyyli)- -eikosyyl iami ini ; 2o A.8 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-p -D-galaktopyranosyyli)- - desyyl iami ini A.9 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi- p -D-galakto- pyranosyyli)-dodesyyliami ini 25 A.10 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi- p-D-galakto- pyranosyyl i)-tetradesyyl iami ini A.11 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-p-D-galakto- pyranosyyli)-heksadesyyliamiini ; A.12 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-p-D-galakto- :30 pyranosyyl i )-oktadesyyl iami ini 45 84833

Kohdassa B esitetyn menetelmän mukaan saatiin seuraavia yleisen rakenteen VI (X = -Ci^-) mukaisia yhdisteitä.

5 B.1 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desöksi-ji-D-glukopyranosyyli)- -N-oktyyli-tetradekaanihappoamidi B.2 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-^6 -D-glukopyranosyyli)--N-oktyyli-oktadekaanihappoamidi ' B.3 N-(2-bent.yylioksikarbonyy1iamino-2-desoksi-ρ -D-glukopyranosyyli)- 10 - N-desyyli-dodekaanihappoamidi B.4 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi- ji-D-glukopyranosyyli)- - N-desyyli-tetradekaanihappoamidi B.5 N-{2-bentsyyli oksikarbonyyliamino-2-desoksi-^-D-glukopyranosyyli)- -N-desyyli-oktadekaanihappoamidi 15 B.6 N-(2-bentsyy 1 ioksikarbonyyliamino-2-desoksi-|2> -D-glukopyranosyyli)- -N-dodesyyli-dodekaanihappoamidi B. 7 N- (2-bentsyylioksikarbonyyliaanina-2-desoksi-/^-D-glukopyranosyyii) - - N-dodesyyli-tetradekaanihappoamidi B.8 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-|ä -D-glukopyranosyyli)- 20 -N-dodesyyli-heksadekaanihappoamidi B.9 N-(2-bentsyy 1 ioksikarbonyy 1 iamino-2-desoksi-|i> -D-glukopyranosyyli)- - N-dodesyyli-oktadekaanihappoamidi B.10 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-p -D-glukopyranosyyli)- - N-tetradesyyli-dodekaanihappoamidi 25 B. 11 N-(2-bentsyy 1 ioksikarbonyy l iamino-2-desoksi-12> -D-g 1 ukopyranosyy 1 i)- - N-tetradesyyli-tetradekaanihappoamidi ' B.12 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-p> -D-glukopyranosyyli)- - N-tetradesyyl i-heksadekaanihappoamidi 46 84833 B.13 N-(2-bentsyy 1ioksikarbonyyliamino-2-desoksi- |3-D-glukopyranosyyli)- -N-tetradesyyli-oktadekaanihappoamidi B.14 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-p-D-glukopyranosyyli)--N-tetradesyyi i-eikosaanihappoamidi 5 B.15 N-(2-bentsyy1ioksikarbonyyliamino-2-desoksi-p-D-glukopyranosyyli)--N-heksadesyy1i-dekaanihappoamidi B.16 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi- p·-D-glukopyranosyyli)--N-heksadesyyli-dodekaanihappoamidi B.17 N-(2-bentsyy1ioksikarbonyy1iamino-2-desoksi-13 -D-glukopyranosyy1i)- 10 -N-heksadesyyli-tetradekaanihappoamidi B.18 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-p -D-glukopyranosyyli)- - N-heksadesyyli-heksadekaanihappoamidi B.19 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-13-D-glukopyranosyyli)--N-heksadesyyli-oktadekaanihappoamidi 15 B.20 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-13-D-glukopyranosyyli)- - N-oktadesyyli-dodekaanihappoamidi B.21 N-(2-bentsyy1ioksikarbonyyliamino-2-desoksi-^-D-glukopyranosyyli)- - N-oktadesyyli-tetradekaanihappoamidi * : B.22 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi- p-D-glukopyranosyyli)- 20 ' - N-oktadesyyli-heksadekaanihappoamidi B.23 N-(2-bentsyy1ioksikarbonyy1iamino-2-desoksi- -D-glukopyranosyyli)- - N-oktadesyyli-oktadekaanihappoamidi B.24 N-(2-bentsyyl ioksikarbonyyliamino-2-desoksi-^ -D-glukopyranosyyl i )- - N-oktadesyyli-eikosaanihappoamidi ZS":- B.25 N-(2-bentsyy1ioksikarbonyyliamino-2-desoksi- |3-D-galaktopyranosyyl i)- " -N-dodesyyli-dodekaanihappoamidi B.26 N-(2-bentsyy1ioksikarbonyyliamino-2-desoks i-|3 -D-galaktopyranosyyli)-30;;; - N-dodesyyli-tetradekaanihappoamidi

II

47 84833 B.27 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi- ^-D-galaktopyranosyyli)--N-dodesyyli-oktadekaanihappoamidi B.28 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-ji -D-galaktopyranosyyli)--N-tetradesyyli-dodekaanihappoamidi 5 B.29 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi- -D-galaktopyranosyyli)- - N-tetradesyyli-tetradekaanihappoamidi B.30 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi- ^-D-galaktopyranosyyli)--N-tetradesyyli-oktadekaanihappoamidi B-31 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi- β-D-galaktopyranosyyli)-10 -N-oktadesyyli-dodekaanihappoamidi B.32 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-p-D-galaktopyranosyyli)--N-oktadesyyli-tetradekaanihappoamidi B. 32 N-(2-bentsyy 1 ioksikarbonyyliainino-2-desoksi--D-galaktopyranosyyli )- -N-oktadesyyli-oktadekaanihappoamidi 15

Kohdassa C esitetyn menetelmän mukaan saatiin seuraavia yleisen rakenteen IX (X = CH2) mukaisia yhdisteitä.

' C.1 N-(3,4,6-tri-0-asetyyli-2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-|3- 2Q -D-glukopyranosyyl i)-N-dodesyyli-dodekaanihappoamidi : C.2 N-(3,4,6-tri-0-asetyyli-2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-|*- : -D-glukopyranosyyli)-N-dodesyyli-tetradekaanihappoamidi C. 3 N-(3,4,6-tri-0-asetyyli-2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-|J - - D-glukopyranosyyli)-N-dodesyyli-oktadekaanihappoamidi ie 84833 C.4 N-(3,4,6-tri-0-asetyyli-2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-^> - - D-glukopyranosyyli)-N-tetradesyyli-dodekaanihappoamidi C.5 N-(3,4,6-tri-0-asetyyli-2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-^> - -D-glukopyranosyyli)-N-tetradesyyli-tetradekaanihappoamidi 5 C.6 N-(3,4,6-tri-0-asetyyli-2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-^> - -D-glukopyranosyyli)-N-tetradesyyli-oktadekaanihappoamidi C.7 N-(3,4,6-tri-0-asetyyli-2-bentsyylioksikarbooyyliamino-2-desoksi-^>- - D-glukopyranosyy1i)-N-oktadesyy1i-dodekaanihappoamidi C.8 N-(3,4,6-tri-0-asetyyli-2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi- p- 10 - D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli-tetradekaanihappoamidi C.9 N-(3,4,6-tri-0-asetyyli-2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-p- -D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli-oktadekaanihappoamidi C. 10 N-(3,4,6-tri-0-asetyyl i-2-bentsyyl ioksikarbonyyl i ami no-2-desoksi-j'i - 15 -D-galaktopyranosyyli)-N-dodesyyli-oktadekaanihappoamidi C.11 N-(3,4,6-tri-0-asetyy1i-2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-13 - - D-galaktopyranosyyli)-N-oktadesyy1i-dodekaanihappoamidi • : : C.12 N-(3,4,6-tri-0-asetyyl.i-2-bentsyyl ioksikarbonyyl i ami no-2-desoksi- -D-galaktopyranosyyli)-N-oktadesyy1i-tetradekaanihappoamidi ’•20 C.13 N-(3,4,6-tri-0-asetyyli-2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksiy3 - - D-galaktopyranosyyli)-N-oktadesyyli-oktadekaanihappoamidi 49 84 833

Kohdassa E esitetyn menetelmän mukaan saatiin seuraavia yleisen rakenteen VI (X = -0-) mukaisia yhdisteitä.

E.1 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-p -D-glukopyranosyyli)--N-dodesyyli-O-dodesyyli-karbamaatti 5 E.2 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi- p-D-glukopyranosyyli)--N-dodesyyli-O-tetradesyyli-karbamaatti E.3 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi- p-D-glukopyranosyyli)--N-dodesyyli-O-oktadesyyli-karbamaatti E.4 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-p -D-glukopyranosyyli)-10 -N-tetradesyyli-O-dodesyyli-karbamaatti E.5 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi- p-D-glukopyranosyyli)--N-tetradesyyli-O-oktadesyyli-karbamaatti E.6 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi- -D-glukopyranosyyli)- i -N-oktadesyyli-O-dodesyyli-karbamaatti 15 E.7 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-p-D-glukopyranosyyli)- - N-oktadesyyli-O-tetradesyyli-karbamaatti E.8 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-p-D-glukopyranosyyli)- - N-oktadesyyli-0-oktadesyy1i-karbamaatti 20- E.9 H- (2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-p-D-galaktopyranosyyli)- : - N-dodesyyli-O-dodesyyli-karbamaatti E.10 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-p-D-galaktopyranosyyli)- - N-dodesyyli-O-tetradesyyli-karbamaatti E.11 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-ρ-D-galaktopyranosyyli)- 2.5. - N-dodesyyli-O-oktadesyyli-karbamaatti .:. E.12 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-p-D-galaktopyranosyyli )-.·*·. - N-tetradesyyli-O-dodesyyli-karbamaatti E.13 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi- p-D-galaktopyranosyyli)-_ N-tetradesyyli-O-tetradesyyli-karbamaatti 5o 84833 E.14 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi- 4-D-galaktopyranosyyli)- - N-tetradesyyli-O-heksadesyyli-karbamaatti E.15 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi- ρ-D-galaktopyranosyyli)- -N-tetradesyyli-O-oktadesyy1i-karbamaatti 5 E.16 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi- p-D-galaktopyranosyyli)- - N-oktadesyyli-O-dodesyyli-karbamaatti E.17 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi- ρ-D-galaktopyranosyyli)- -N-oktadesyyli-O-tetradesyy1i-karbamaatti E. 18 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi- ^-D-galaktopyranosyyli)- 10 - N-oktadesyyli-O-oktadesyyli-karbamaatti

Kohdassa F esitetyn menetelmän mukaan saatiin seuraavia yleisen rakenteen VI (X = NH-) mukaisia yhdisteitä.

15 F.1 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-|3-D-glukopyranosyyli)- -N-dodesyyli-N'-dodesyyli-karbamidi F. 2 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi- ^3-D-glukopyranosyyl i)- » -N-dodesyyli-N'-tetradesyy1i-karbami di F.3 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-p-D-glukopyranosyyli)- *2*0: - N-dodesyyl i-N1 -oktadesyyl i-karbamidi F.4 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi- |3-D-glukopyranosyyli)- • ’ -N-tetradesyyli-N'-dodesyyli-karbamidi F.5 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi- -D-glukopyranosyyli)- - N-tetradesyyli-N1-oktadesyyli-karbamidi -25·; F.6 N-('2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi- p-D-glukopyranosyyli)- - N-oktadesyyli-N'-dodesyyli-karbamidi : F.7 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-|(3-D-glukopyranosyyli)- - N-oktadesyyli-Ν'-tetradesyyli-karbamidi li 5i 84833 F.8 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi- |5-D-glukopyranosyyli)- -N-oktadesyyli-N'-oktadesyyli-karbamidi F.9 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi- ^-D-galaktopyranosyyli )- 5 -N-dodesyyli-N1-dodesyyli-karbamidi F.10 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi- |l-D-galaktopyranosyyli)- -N-dodesyyli-N1-tetradesyyli-karbamidi F.11 N-(2-bentsyy 1ioksikarbonyyliamino-2-desoksi- jl-D-galaktopyranosyyli)- -N-dodesyyli-N'-oktadesyyli-karbamidi 10 F.12 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi- ^-D-galaktopyranosyyli)--N-tetradesyyli-N'-dodesyyli-karbamidi F.13 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi- |l-D-galaktopyranosyyli)- - N-tetradesyyli-N1-tetradesyyli-karbamidi F.14 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi- p>-D-galaktopyranosyyli)- 15 -N-tetradesyyli-N1-oktadesyyli-karbamidi F.15 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi- ,Ί-D-galaktopyranosyyli)- i - N-oktadesyyli-Ν'-dodesyyli-karbamidi F. 16 N-(2-bentsyylioks ikarbonyyliamino-2-desoksi-^s-D-galaktopyranosyyli)- - N-oktadesyyli-N'-tetradesyyli-karbamidi 2Θ : F.17 N-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi- |i-D-galaktopyranosyyli)- :.' -: -N-oktadesyy1i-N1-oktadesyy1i-karbami di

Kohdassa G esitetyn menetelmän mukaan saatiin seuraavia yleisen rakenteen X (X = -CH2~) mukaisia yhdisteitä.

25 G. 1 N-(2-amino-2-desoksi-|- -D-glukopyranosyyli)-N-dodesyyli- -dodekaanihappoamidi G.2 N-(2-amino-2-desoksi-^.-D-glukopyranosyyl i )-N-dodesyyl i- --- -tetradekaanihappoamidi 52 8 4833 G.3 N-(2-amino-2-desoksi-^-D-glukopyranosyyli)-N-dodesyyli- -heksadekaanihappoamidi G.4 N-(2-amino-2-desoksi- |3-D-glukopyranosyyli)-N-dodesyyli- -oktadekaanihappoamidi 5 G.5 N-(2-amino-2-desoksi- |J-D-glukopyranosyyli)-N-tetradesyyli- -dodekaanihappoamidi G.6 N-(2-amino-2-desoksi- p-D-glukopyranosyyli)-N-tetradesyyli-, -tetradekaanihappoamidi G.7 N-(2-amino-2-desoksi- ^-D-glukopyranosyyli)-N-tetradesyyli- 10 -heksadekaanihappoamidi G.8 N-(2-amino-2-desoksi-^-D-glukopyranosyyli)-N-tetradesyyli- -oktadekaanihappoamidi G.9 N-(2-amino-2-desoksi- |J-D-glukopyranosyyli)-N-heksadesyyli- -dodekaanihappoamidi 15 G.10 N-(2-amino-2-desoksi- />-D-glukopyranosyyli)-N-heksadesyyli- -tetradekaanihappoamidi G.11 N-(2-amino-2-desoksi- -D-glukopyranosyyli )-N-heksadesyyli- -heksadekaanihappoamidi G.12 N-(2-amino-2-desoksi- p-D-glukopyranosyyli)-N-heksadesyyli- 20 -oktadekaanihappoamidi G.13 N-(2-amino-desoksi-^-D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli- • ’/ -dodekaanihappoamidi - G.14 N-(2-amino-2-desoksi- |2-D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli- -tetradekaanihappoamidi 25 G.15 N-(2-amino-2-desoksi-^s-D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli- -heksadekaanihappoamidi : G.15 N-(2-amino-2-desoksi-|3-D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli- ··· -oktadekaanihappoamidi G.17 N-(2-amino-2-desoksi-^-D-galaktopyranosyyli)-N-dodesyyli- 30 -dodekaanihaDPoamidi

II

53 84833 G.18 N-(2-amino-2-desoksi- p-D-galaktopyranosyyli)-N-dodesyyli- -tetradekaanihappoamidi G.19 N-(2-amino-2-desoksi- p-D-galaktopyranosyyli)-N-dodesyyli- -oktadekaanihappoamidi 5 G.20 N-(2-amino-2-desoksi- j^-D-galaktopyranosyyli)-N-tetradesyyli- - dodekaanihappoamidi G.21 N-(2-amino-2-desoksi- -D-galaktopyranosyy1i)-N-tetradesyyli- -oktadekaanihappoamidi G.22 N-(2-amino-2-desoksi- |a-D-galaktopyranosyyli)-N-oktadesyyli- 10 -dodekaanihappoamidi G.23 N-(2-amino-2-desoksi- |3-D-galaktopyranosyyli)-N-oktadesyyli- -tetradekaanihappoamidi G. 24 N-(2-amino-2-desoksi- £-D-galaktopyranosyyli )-N-oktadesyyli- - oktadekaanihappoamidi 15

Kohdassa H esitetyn menetelmän mukaan saatiin seuraavia yleisen rakenteen X (X = -0-) mukaisia yhdisteitä niiden etikkahappo-suolojen muodossa.

H. 1 N-(2-amino-2-desoksi- (l -D-glukopyranosyyli)-N-dodesyyli-0- ____; 20 -dodesyyli-karbamaatti : H.2 N-(2-amino-2-desoksi- p,-D-glukopyranosyyli)-N-dodesyyli-0- -tetradesyyli-karbamaatti H.3 N-(2-amino-2-desoksi-p-D-glukopyranosyyli)-N-dodesyyli-0- -oktadesyyli-karbamaatti 25 H.4 N-(2-amino-2-desoksi- j& -D-glukopyranosyyli)-N-tetradesyyli- -0-dodesyyli-karbamaatti H.5 N-(2-amino-2-desoksi-p>-D-glukopyranosyyli)-N-tetradesyyli- • : -0-oktadesyyli-karbamaatti H.6 N-(2-amino-2-desoksi- p» -D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli- ...;30 - 0-dodesyyli-karbamaatti 54 84833 H.7 N-(2-amino-2-desoksi- |2-D-glukopyranosyyl i )-N-oktadesyyl i- -O-tetradesyy1i-karbamaatti H.8 N-(2-amino-2-desoksi- ji-D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli- -O-oktadesyyli-karbamaatti 5 H.9 N-(2-amino-2-desoksi- jä -D-galaktopyranosyyli)-N-dodesyyli- -O-dodesyyli-karbamaatti H.10 N-(2-amino-2-desoksi- ^>-D-galaktopyranosyyli)-N-dodesyyli- -0-tetradesyyli-karbamaatti 10 H.11 N-(2-amino-2-desoksi- p-D-galaktopyranosyyli)-N-dodesyy1i--0-oktadesyyli-karbamaatti H.12 N-(2-amino-2-desoksi-P>-D-galaktopyranosyy 1 i )-N-tetradodesyyli--0-dodesyyli-karbamaatti H.13 N-(2-amino-2-desoksi- |S -D-galaktopyranosyyli)-N-tetradodesyyli- 15 -O-oktadesyyli-karbamaatti H.14 N-(2-amino-2-desoksi- ^-D-galaktopyranosyyli )-N-oktadesyyli- -0-dodesyyli-karbamaatti H. 15 N-(2-amino-2-desoksi-ji-D-galaktopyranosyyli )-N-oktadesyyli- \ -O-tetradesyyli-karbamaatti ‘20 H.16 N-(2-amino-2-desoksi- |3 -D-galaktopyranosyyl i)-N-oktadesyyli- -O-oktadesyyli-karbamaatti

Kohdassa I esitetyn menetelmän mukaan saatiin seuraavia yleisen rakenteen X (X = -NH-) mukaisia yhdisteitä niiden etikkahappo-.25 suolojen muodossa.

I. 1 N-(2-amino-2-desoksi-|/i -D-glukopyranosyy 1 i )-N-dodesyy 1 i-N' - -dodesyyl i-karbamidi

: : 1.2 N-(2-amino-2-desoksi-^-D-glukopyranosyyli)-N-dodesyy1i-N

: -tetradesyy 1 i-karbamidi

II

55 84833 1.3 N-(2-amino-2-desoksi- &-D-glukopyranosyyli)-N-dodesyyli-N '--oktadesyyli-karbamidi 1.4 N-(2-amino-2-desoksi- p-D-glukopyranosyyli)-N-tetradesyyli--N'-dodesyyli-karbamidi 5 1.5 N-(2-amino-2-desoksi- p-D-glukopyranosyyli)-N-tetradesyyli^ -N' -oktadesyyli-karbamidi 1.6 N-(2-amino-2-desoksi- p-D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli- -N1 -dodesyyli-karbamidi 1.7 N-(2-amino-2-desoksi- p-D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli- 10 - Ν'-tetradesyyli-karbamidi 1.8 N-(2-amino-2-desoksi- p-D-glukopyranosyyli )-N-oktadesyyli- i -N1 -oktadesyyli-karbamidi 1.9 N-(2-amino-2-desoksi- i-D-galaktopyranosyyli)-N-dodesyyli- 15 -N'-dodesyyli-karbamidi 1.10 N-(2-amino-2-desoksi- /--D-galaktopyranosyyli)-N-dodesyyli- -N1 -totradesyyli-karbamidi 1.11 N-( 2-ami no-2-desoksi-p1 -D-galaktopyranosyyli )-N-dodesyyli- .·' : -N'-oktadesyyli-karbamidi 20 1.12 N-(2-amino-2-desoksi-ρ-D-galaktopyranosyyli)-N-tetradesyyli- -N'-dodesyyli-karbamidi 1.13 N-(2-amino-2-desoksi- p-D-galaktopyranosyyli)-N-tetradesyyli- -N'-oktadesyyli-karbamidi 1.14 N-(2-amino-2-desoksi-p-D-galaktopyranosyyli)-N-oktadesyyli- ‘25 -N'-dodesyyli-karbamidi 1.15 N-(2-amino-2-desoksi- p -D-galaktopyranosyyl i)-N-oktadesyyli- ; - N1 -tetradesyy1i-karbamidi 1.16 N-(2-amino-2-desoksi-p -D-galaktopyranosyyli)-N-oktadesyyli- ;;; -N'-oktadesyyli-karbamidi 56 8 4 8 3 3

Kohdassa J esitetyn menetelmän mukaan saatiin seuraavia yleisen rakenteen XII (X = -Ck^-) mukaisia yhdisteitä.

J.1 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-glysiiniamido)-2-desoksi- ji- D- 5 - glukopyranosyyli)-N-dodesyyli-dodekaanihappoamidi J.2 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-glysiiniamido)-2-desoksi- p- D- -glukopyranosyyli)-N-dodesyyli-tetradekaanihappoamidi J.3 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-glysi iniamido)-2-desoksi-p-D- -glukopyranosyyli)-N-dodesyyli-heksadekaanihappoamidi 10 J.4 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-glysiiniamido)-2-desoksi-(i-D- -glukopyranosyyli)-N-dodesyyli-oktadekaanihappoamidi J.5 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-glysiiniamido)-2-desoksi- i-D- -glukopyranosyyli)-N-tetradesyyli-dodekaanihappoamidi J.6 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-glysi iniamido)-2-desoksi- ,3-D- 15 .glukopyranosyyli)-N-tetradesyyli-tetradekaanihappoamidi J.7 N-(2-(N-bentsyy1ioksikarbonyyli-glysi iniamido)-2-desoksi--D- -glukopyranosyyli)-N-tetradesyyli-heksadekaanihappoamidi J.8 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-glysi iniamido)-2-desoksi - |i-D- -glukopyranosyyli)-N-tetradesyyli-oktadekaanihappoamidi . .20 J.9 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-glysiiniamido)-2-desoksi-^-D- -glukopyranosyyli)-N-heksadesyyli-dodekaanihappoamidi J. 10 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-glysiiniamido)-2-desoksi- ji-D- .glukopyranosyyli)-N-heksadesyyli-tetradekaanihappoamidi J.11 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-glysiiniamido)-2-desoksi-js-D- . 25 .glukopyranosyyli)-N-heksadesyyli-heksadekaanihappoamidi J.12 N-(2-(N-bentsyylioksikartanyyli-glysi iniamido)-2-desoksi-^-D-·'"· _ glukopyranosyyli)-N-heksadesyyli-oktadekaanihappoamidi J.13 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-glysiiniamido)-2-desoksi-|3-D- _glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli-dodekaanihappoamidi 57 8 4 8 3 3 J.14 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-glysiiniamido)-2-desoksi- p-D- -glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli-tetradekaanihappoamidi J.15 N-(2-(N-bentsyy1ioksikarbonyyli-glysiiniamido)-2-desoksi- p-D-.glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli-heksadekaanihappoamidi 5 J.16 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-glysiiniamido)-2-desoksi- p-D- -glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli-oktadekaanihappoamidi J.17 N-(2-(N-bentsyy1ioksikarbonyyli-L-alani iniamido)-2-desoksi-_p -D-glukopyranosyyli)-N-dodesyyli-dodekaanihappoamidi 10 J.18 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-alaniiniamido)-2-desoksi- -p -D-glukopyranosyyli)-N-dodesyyli-tetradekaanihappoamidi J.19 N-(2-(N-bentsyy1ioksikarbonyyli-L-alani iniamido)-2-desoksi- -j& -D-glukopyranosyyli)-N-dodesyyli-heksadekaanihappoamidi J.20 N-(2-(N-bentsyy1ioksikarbonyyli-L-alani iniamido)-2-desoksi- 15 -p> -D-glukopyranosyyli)-N-dodesyyli-oktadekaanihappoamidi J.21 N-(2-(N-bentsyy1ioksikarbonyyli-L-alani iniamido)-2-desoksi- -p -D-glukopyranosyyli)-N-tetradesyyli-dodekaanihappoamidi J.22 N-(2-(N-bentsyy 1ioksikarbonyyli-L-alani ini ami do)-2-desoksi- -D-glukopyranosyyli)-N-tetradesyyli-tetradekaanihappoamidi 20 J.23 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-alaniiniamido)-2-desoksi- · - p -D-glukopyranosyyli)-N-tetradesyy1i-heksadekaanihappoamidi : j.24 N-(2-(N-bentsyy1ioksikarbonyyli-L-alani iniamido)-2-desoksi- .p -D-glukopyranosyyli)-N-tetradesyyli-oktadekaanihappoamidi J.25 N-(2-(N-bentsyy1ioksikarbonyyli-L-alaniiniamido)-2-desoksi- 25 .p -D-glukopyranosyyli)-N-heksadesyyli-dodekaanihappoamidi j.26 N_(2-(N-bentsyy1ioksikarbonyyli-L-alani iniamido)-2-desoksi- -D-glukopyranosyyli)-N-heksadesyyli-tetradekaanihappoamidi J.27 N-(2-(N-bentsyy1ioksikarbonyyli-L-alaniiniamido)-2-desoksi- .p -D-glukopyranosyyli)-N-heksadesyyli-heksadekaanihappoamidi 30 J.28 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-alaniiniamido)-2-desoksi- -p -D-glukopyranosyyli)-N-heksadesyyli-oktadekaanihappoamidi se 84833 J.29 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-alani iniamido)-2-desoksi- --D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli-dodekaanihappoamidi J.30 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-alani iniamido)-2-desoksi- - p> -D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli-tetradekaanihappoamidi 5 J.31 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-alani iniamido)-2-desoksi- -p -D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli-heksadekaanihappoamidi J.32 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-alani iniamido)-2-desoksi- - 2-D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli-oktadekaanihappoamidi 10 j.33 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-D-alaniiniamido)-2-desoksi- -ji -D-glukopyranosyyli)-N-dodesyyli-dodekaanihappoamidi J.34 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-D-alaniiniamido)-2-desoksi- .j& -D-glukopyranosyyli)-N-dodesyyli-oktadekaanihappoamidi J. 35 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-D-alani iniamido)-2-desoksi- 15 -p -D-glukopyranosyy1i)-N-tetradesyy1i-dodekaanihappoamidi j.35 N-(2-(N-bentsyyl ioksikarbonyyli-D-alani iniamido)-2-desoksi- -p -D-glukopyranosyyli)-N-tetradesyyli-oktadekaanihappoamidi J.37 N-(2-(N-bentsyylIoksikarbonyyli-D-alani iniamido)-2-desoksi- -p -D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli-dodekaanihappoamidi '·- 20 J.38 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-D-alaniiniamido)-2-desoksi- "- : -D-g1ukopyranosyy1i)-N-oktadesyy1i-tetradekaanihappoamidi J.39 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-D-alaniiniamido)-2-desoksi- -|- -D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli-oktadekaanihappoamidi 25 J.40 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-fenyylialanii n i amido)-2- -desoksi- jJ-D-glukopyranosyyli)-N-dodesyyli-dodekaanihappoamidi J.41 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-fenyylialani iniamido)-2- - desoksi- [S-D-glukopyranosyyl i )-N-dodesyyl i-oktadekaanihappoamidi j.42 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-fenyylialaniiniamido)-2- . .-. 30 - desoksi-p-D-glukopyranosyyli)-N-tetradesyyli-dodekaanihappoamidi 59 84833 J.43 N-(2-(N-bentsyy1ioks ikarbonyy1i-L-fenyylialaniini amido)-2- -desoksi- ρ-D-glukopyranosyyli)-N-tetradesyyli-oktadekaanihappoamidi J.44 N-(2-(N-bentsyy1ioksikarbonyyli-L-fenyy1iai ani iniamido-2- -desoksi- -D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli-dodekaanihappoamidi 5 J.45 N-(2-(N-bentsyy1ioksikarbonyyli-L-fenyy1ialani iniamido)-2- -desoksi- ^-D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli-tetradekaanihappoamidi1 J.46 N-(2-(N-bentsyy1ioksikarbonyyli-L-fenyylialani iniamido)-2- -desoksi- e-D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli-oktadekaanihappoamidi 10 J.47 N-(2-(N-bentsyy1ioksikarbonyy1i-L-vaii iniamido)-2-desoksi- - p-D-g1ukopyranosyy1i)-N-dodesyy1i-dodekaan i happoami di J.48 N-(2-(N-bentsyy1ioksikarbonyyli-L-vaii iniamido)-2-desoksi- -p -D-glukopyranosyyli)-N-dodesyyli-oktadekaanihappoamidi J.49 N-(2-(N-bentsyyIioksikarbonyyli-L-vaii iniamido)-2-desoksi- 15 -p -D-glukopyranosyyli)-N-tetradesyyli-dodekaanihappoamidi J.50 N-(2-(N-bentsyy1ioksikarbonyyli-L-vaii iniamido)-2-desoksi- - j= -D-glukopyranosyyli)-N-tetradesyy1i-oktadekaanihappoamidi J.51 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valiiniamido)-2-desoksi- -p -D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyy1i-dodekaanihappoamidi -20 J.52 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valiiniamido)-2-desoksi- -p -D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli-tetradekaanihappoamidi j.53 N-(2-(N-bentsyy1ioksikarbonyyli-L-vali iniamido)-2-desoksi- - p -D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli-oktadekaanihappoamidi .25 J.54 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-leusiiniamido)-2-desoksi- -p -D-glukopyranosyyli)-N-dodesyyli-dodekaanihappoamidi J.55 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-leusi iniamido)-2-desoksi- . p-D-glukopyranosyyli)-N-dodesyyli-tetradekaanihappoamidi 60 84833 J.56 N-(2-(N-bentsyyIioksikarbonyyli-L-leusi iniamido)-2-desoksi- - [i-D-glukopyranosyyli)-N-dodesyyli-heksadekaanihappoamidi J.57 N-(2-(N-bentsyy1ioksikarbonyyli-L-leusiiniamido)-2-desoksi- -i -D-glukopyranosyyli)-N-dodesyyli-oktadekaanihappoamidi 5 J.58 N-(2-(N-bentsyy1ioksikarbonyyli-L-leusi iniamido)-2-desoksi- -3-D-glukopyranosyyli)-N-tetradesyyli-dodekaanihappoamidi J.59 N-(2-(N-bentsyy 1ioksikarbonyyli-L-leusi iniamido)-2-desoksi- -D-glukopyranosyyli)-N-tetradesyyli-tetradekaanihappoamidi J.60 N-(2-(N-bentsyy1ioksikarbonyyli-L-leusi iniamido)-2-desoksi-10 -(i -D-glukopyranosyyli)-N-tetradesyyli-heksadekaanihappoamidi J.61 N-(2-(N-bentsyy1ioksikarbonyyli-L-leusi iniamido)-2-desoksi--p -D-glukopyranosyyli)-N-tetradesyyli-oktadekaanihappoamidi J.62 N-(2-(N-bentsyy 1ioksikarbonyyli-L-leusiiniamido)-2-desoksi--p -D-glukopyranosyyli)-N-heksadesyyli-dodekaanihappoamidi 15 J.63 N-(2-(N-bentsyy1ioksikarbonyyli-L-leusi iniamido)-2-desoksi- -ji -D-glukopyranosyyli)-N-heksadesyy1i-tetradekaanihappoamidi J.64 N-(2-(N-bentsyy1ioksikarbonyyli-L-leusi iniamido)-2-desoksi--p -D-glukopyranosyy1i)-N-heksadesyy1i-heksadekaanihappoamidi ‘ J.65 N-(2-(N-bentsyy1ioksikarbonyyli-L-leusiiniamido)-2-desoksi- 20 -D-glukopyranosyyli)-N-heksadesyy1i-oktadekaanihappoamidi J.56 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-leusi iniamido)-2-desoksi- -D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli-dodekaanihappoamidi J.57 N-(2-(N-bentsyy 1ioksikarbonyyli-L-leusiiniamido)-2-desoksi--p -D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli-tetradekaanihappoamidi .. 25 J.68 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-leusiiniamido)-2-desoksi- -^-D-glukopyranosyyl i )-N-oktadesyyl i-heksadekaanihappoamidi J.69 N-(2-(N-bentsyy1ioksikarbonyyli-L-leusi iniamido)-2-desoksi- -p> -D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli-oktadekaanihappoamidi

II

ei 84833 J.70 N-(2-(N-bentsyy1ioks ikarbonyy1i-sarkos i in i amido)-2-desoks i-p- -D-glukopyranosyyli)-N-dodesyyli-dodekaanihappoamidi J-71 N-(2-(N-bentsyy1ioksikarbonyyli-sarkosiiniamido)-2-desoksi-j*- - D-glukopyranosyyli)-N-dodesyyli-oktadekaanihappoamidi 5 J.72 N-(2-(N-bentsyy1ioksikarbonyyl i-sarkosi iniamido)-2-desoksi-^- - D-glukopyranosyyli)-N-tetradesyyli-dodekaanihappoamidi J.73 N-(2-(N-bentsyy1ioksikarbonyyli-sarkosi iniamido)-2-desoksi-p- -D-glukopyranosyyli)-N-tetradesyyli-oktadekaanihappoamidi j.74 N-(2-(N-bentsyy1ioksikarbonyy1i-sarkosi iniamido)-2-desoksi- 10 -D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli-dodekaanihappoamidi J.75 N-(2-(N-bentsyy1ioksikarbonyyli-sarkosiiniamido)-2-desoksi- β- -D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli-tetradekaanihappoamidi j.76 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-sarkosiiniamido)-2-desoksi- -D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli-oktadekaanihappoamidi 15 J.77 N-(2-(N-bentsyy1ioks ikarbonyy1i-O-bentsyy1i-L-seri iniamido)-2- -desoksi-^-D-glukopyranosyyli)-N-dodesyyli-dodekaanihappoamidi . j,78 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-0-bentsyyli-L-seriiniamido)-2- -desoksi- £-D-glukopyranosyyli)-N-dodesyyli-oktadekaanihappoamidi 20 J.79 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-0-bentsyyli-L-seriiniamido)-2- -desoksi- ^-D-glukopyranosyyli)-N-tetradesyyli-dodekaanihappoamidi J.80 N-(2-(N-bentsyy1ioksikarbonyyli-O-bentsyy1i-L-seriiniamido)-2- .desoksi- p-D-glukopyranosyyli)-N-tetradesyyli-oktadekaanihappoamidi _-i·. j#81 N-(2-(N-bentsyy1ioksikarbonyy1i-O-bentsyyli-L-seriini ami do)-2- 25 -desoksi- ^-D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli-dodekaanihappoamidi . j.82 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-0-bentsyyli-L-seriiniamido)-2- -desoksi - ^--D-glukopyranosyyli)-N-oktudesyyli-tetradekaanihappoamidi 62 8 4 8 33 J.83 N-(2-(N-bentsyy1i oks i karbonyy1i-0-bentsyy 1i-L-seri ini ami do )-2- -desoksi- r> -D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyy1i-oktadekaanihappoamidi i J.84 N-(2-(2,5-di-N-bentsyylioksikarbonyyli-L-lysiini amido)-2- -desoksi- -D-glukopyranosyyli)-N-dodesyyli-dodekaanihappoamidi 5 J.85 N-(2-(2,5-di-N-bentsyy1ioks i karbonyyli-L-lysiini amido)-2- - desoks i- -D-g1ukopyranosyy1i)-N-dodesyy1i-oktadekaanihappoamidi J.86 N-(2-(2,5-di-N-bentsyy1ioksikarbonyy1i-L-lysiiniamido-2- - desoksi- ^-D-qlukopyranosyy1i)-N-tetradesyyli-dodekaanihappoamidi J.87 N_(2-(2,5-di~N-bentsyylioksikarbonyyli-L-lysiiniamido) -2- 10 -desoksi- |--D-glukopyranosyyli)-N-tetradesyyli-oktadekaanihappoamidi J.88 N-(2-(2,5-di-N-bentsyy1ioksikarbonyy1i-L-lysiinicmido)-2- - desoksi - ^-D-glukopyranosyyl i )-N-oktadesyyl i-dcsdekaanihappoamidi J.89 N-(2-(2,5-di-N-bentsyy1ioksikarbonyyli-L-lysi iniamido)-2- -desoksi- j3 -D-glukopyranosyy 1 i)-N-αktadesyyli-tetradekaani--’ ’15 happoamidi J.90 N-(2-(2,5-di-N-bentsyy1ioksikarbonyyli-L-lysi iniamido)-2- ; . desoksi-p-D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli-oktadekaanihappoamidi j.91 N- (2- (bentsyyli-2-N-bentsyylioksikarbonyyli-L-aspartoyyliamido- 20 - 2-desoksi-^B-D-glukopyranosyyli)-N-dodesyy1i-dodekaanihappoamidi J.92 n-(2-( bentsyyli-2-N-bentsyylioksikarbonyyli-L-aspartoyyliamido)-2-desoksi- _ ^-D-glukopyranosyyli)-N-dodesyyli-oktadekaanihappoamidi J.93 N-(2-(bentsyyli-2-N-bentsyylioksikarbonyyli-L-aspartoyyliamido)- - 2-desoksi-p -D-glukopyranosyyli)-N-tetradesyyli-dodekaanihappo- 25 amidi 63 84833 J.94 N-(2-(bentsyy1i-2-N-bentsyy1ioksikarbonyyli-L-aspartoyyliamido)- - 2-desoksi-ji-D-glukopyranosyyli)-n-tetradesyyli-oktadekaanihappo-amidi J.95 N-(2-(bentsyyli-2-N-bentsyy1ioksikarbonyyli-L-aspartoyyliamido)- 5 -2-desoksi-p-D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli-dodekaanihappo- amidi J.96 N-(2-(bentsyy1i-2-N-bentsyy1ioksikarbonyyli-L-aspartoyyliamido)- - 2-desoksi - p-D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli-tetradekaanihappo-amidi 10 J.97 N-(2-(bentsyyli-2-N-bentsyylioksikarbonyyli-L-aspartoyyliamido)- -2-desoksi- p-D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli-oktadekaanihappo-amidi J.98 N-(2-(2-N-bentsyylioksikarbonyyli-5-0-ber.tsyyli-L-glutamiiniamido)- 15 - 2-desoksi - B-D-glukopyranosyyli)-N-dodesyyli-dodekaanihappoamidi vv J.99 N-(2-(2-N-bentsyy1ioksikarbonyy1i-5-0-bentsyyli-L-gluta/i iniamido)--2-desoksi- j--D-glukopyranosyyli)-N-dodesyyli-oktadekaanihappoamidi .··.·. d. 100 N-(2-(2-N-bentsyy 1 ioks ikarbonyy 1 i-5-0-bentsyy li-L-glutami in iamido-·:*·: - 2-desoksi- p-D-glukopyranosyyli)-N-tetradesyyli-dodekaanihappo- :.:.:20 amidi • J.101 N-(2-(2-N-bentsyylioksikarbonyyli-5-0-bentsyyli-L-glutamiiniamido)- -2-desoksi-^-D-g1ukopyranosyy1i)-N-tetradesyy1i-oktadekaan i happo-amidi J.102 N-(2-(2-N-bentsyylioksikarbonyyli-5-0-bentsyyli-L-glutami iniamido)-. :25 -2-desoksi- p-D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli-dodekaanihappoamidi : ·' : J-103 N-(2-(2-N-bentsyylioksikarbonyyli-5-0-bentsyyli-L-glutamiiniamido)- - 2-desoksi-p-D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli-tetradekaanihappo- : :': amidi J.104 N-(2-(2-N-bentsyy1ioksikarbonyyli-5-0-bentsyyli-L-glutami iniamido)- 30 -2-desoksi - p-D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli-oktadekaanihappoamidi 64 84833 J.105 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyy1i-glysi iniamido)-2-desoksi- -p> -D-galaktopyranosyyli)-N-dodesyyli-dodekaanihappoamidi J.106 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-glysiiniamido)-2-desoksi- - p>-D-galaktopyranosyyli)-N-dodesyyli-oktadekaanihappoamidi 5 J.107 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-glysi iniamido)-2-desoksi- - £-D-galaktopyranosyy1i)-N-tetradesyy1i-dodekaanihappoamidi J.108 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-glysi iniamido)-2-desoksi- - ft-D-galaktopyranosyyli)-N-tetradesyyli-oktadekaanihappoamidi J.109 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyy1i-glysi iniamido)-2-desoksi- 10 -ft -D-galaktopyranosyyli)-N-oktadesyyli-dodekaanihappoamidi J.110 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-glysi iniamido)-2-desoksi- -ρ-D-galaktopyranosyy1i)-N-oktadesyyIi-tetradekaanihappoamidi J.111 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-glysi iniamido)-2-deoksi- - --D-galaktopyranosyyli)-N-oktadesyyli-oktadekaanihappoamidi 15 1 J.112 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-alani iniamido)-2-desoksi-V : -p-D-galaktopyranosyyli)-N-dodesyyli-dodekaanihappoamidi ' ' 0.113 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-alaniiniamido)-2-desoksi- -ji -D-galaktopyranosyyli)-N-dodesyyli-oktadekaanihappoamidi .20 J.114 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyy1i-L-alani iniamido)-2-desoksi -j*-D-galaktopyranosyyli)-N-tetradesyyli-dodekaanihappoamidi J.115 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-alani iniamido)-2-desoksi- -p -D-galaktopyranosyyli)-N-tetradesyyli-oktadekaanihappoamidi J.116 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-alani iniamido)-2-desoksi- ·' 25 -p -D-galaktopyranosyyli)-N-oktadesyyli-dodekaanihappoamidi ’I' J.117 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-alani iniamido)-2-desoksi- ;;; -D-galaktopyranosyyli)-N-oktadesyyli-tetradekaanihappoamidi li 65 84 833 J.118 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-alani iniamido)-2-desoksi- - -D-galaktopyranosyyl i )-N -oktadesyyli-oktadekaanihappoamidi J.119 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-leusi iniamido)-2-desoksi- - p -D-galaktopyranosyyli)-N-dodesyyli-dodekaanihappoamidi 5 J.120 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-leu si iniamido)-2-desoksi- - jl-D-galaktopyranosyyli)-N-dodesyyli-oktadekaanihappoamidi J.121 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-leusi iniamido)-2-desoksi- - p> -D-ga1aktopyranosyy1i)-N-tetradesyy1i-dodekaan i happoamid i J.122 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-leusi iniamido)-2-desoksi- 10 - p-D-galaktopyranosyyli)-N-tetradesyyli-oktadekaanihappoamidi 0.123 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-le'Jsiiniamido)-2-desoksi- - p-D-galaktopyranosyyli)-N-oktadeayyli-dodekaanihappoamidi J.124 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli)-L-leusiiniamido)-2-desoksi- - ^-D-galaktopyranosyyli)-N-oktadesyyli-tetradekaanihappoamidi ... 15 J.125 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-leusiiniamido)-2-desoksi- ....: - p-D-ga1aktopyranosyy1i)-N-oktadesyyli-oktadekaanihappoamidi

Kohdassa J esitetyn menetelmän mukaan saatiin seuraavia yleisen rakenteen XII (X = 0) mukaisia yhdisteitä.

. . 20 J.126 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-glysi iniamido)-2-desoksi-p - - D-glukopyranosyyli)-N-dodesyyli-O-dodesyyli-karbamaatti J.127 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-glysiiniamido)-2-desoksi- p- - D-glukopyranosyyli)-N-dodesyyli-0-tetradesyyli-karbamaatti ·" 25 J.128 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-glysiiniamido)-2-desoksi-p- - D-glukopyranosyyli)-N-dodesyyli-Q-oktadesyyli-karbamaatti 66 84833 J. 129 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-glysiini amido)-2-desoksi- p- -D-glukopyranosyyli)-N-tetradesyyli-O-dodesyyli-karbamaatti J.130 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-glysi iniamido)-2-desoksi- p- - D-glukopyranosyyli)-N-tetradesyyli-O-oktadesyyli-karbamaatti 5 J.131 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-glysi iniamido)-2-desoksi-j3- -D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli-O-dodesyyli-karbamaatti J.132 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-glysi iniamido)-2-desoksi-<3 --D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli-O-tetradesyyli-karbamaatti J.133 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-glysi iniamido)-2-desoksi- p- -D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli-0-oktadesyyli-karbamaatti J.134 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-alaniiniamido)-2-desoksi-(i - \ -D-glukopyranosyyli)-N-dodesyyli-0-dodesyy1i-karbamaatti J.135 N-(2-(N-bentsyy1ioksikarbonyyli-L-alaniiniamido)-2-desoksi-5 - 15 .D-glukopyranosyyli)-N-dodesyyli-0-tetradesyyli-karbamaatti J.135 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-alani iniamido)-2-desoksi-£--D-glukopyranosyyli)-N-dodesyyli-O-oktadesyyli-karbamaatti J.137 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-alaniiniamido)-2-desoksi-p- - D-glukopyranosyyli)-N-tetradesyyli-O-dodesyyli-karbamaatti :20 J.138 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-alaniiniamido)-2-desoksi-^3- -D-glukopyranosyyli)-N-tetradesyyli-O-oktadesyyli-karbamaatti J.139 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-alani ini ami do)-2-desoksi-p- -D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli-O-dodesyyli-karbamaatti j.140 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-alaniiniamido)-2-desoksi-p -25 -D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli-0-tetradesyyli-karbamaatti 1-- J.141 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-alani ini ami do)-2-desoksi- - _ D-glukopyranosyyl i )-N-oktadesyyl i-O-oktadesyyl i-k.arbarnaatti ll 67 84833 J.142 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-leusi iniamido)-2-desoksi- - |3-D-glukopyranosyyli)-N-dodesyyli-0-dodesyyli-karbamaatti J.143 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-leusiiniamido)-2-desoksi- - p-D-glukopyranosyyli )-N-dodesyyli-O-tetradesyyli-karbamaatti 5 J.144 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-leusi iniamido)-2-desoksi- - S-D-glukopyranosyyli)-N-dodesyyli-O-oktadesyyli-karbamaatti J.145 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-leusi ini ami do)-2-desoksi- - ρ-D-glukopyranosyyli)-N-tetradesyyli-O-dodesyyli-karbamaatti J.145 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-leusiiniamido)-2-desoksi- 10 - jh -D-glukopyranosyyl i )-N-tetradesyyl i -O-oktadesyyl i-karbamaatti J.147 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-leusiiniamido)-2-desoksi- - p -D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli-O-dodesyyli-karbamaatti J.148 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-leusi iniamido)-2-desoksi- - -D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli-O-tetradesyyli-karbamaatti 15 J.149 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-leusi iniamido)-2-desoksi- -^ -D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli-O-oktadesyyli-karöamaatti J.150 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-glysiiniamido)-2-desoksi-^> - 20 .D-galaktopyranosyyli)-N-dodesyyli-0-dodesyy1i-karbamaatti • :: J.151 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-glysiiniamido)-2-desoksi- p- V.; -D-galaktopyranosyyli)-N-dodesyyli-tetradesyyli-karbamaatti J.152 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyy1i-glysiiniamido)-2-desoksi - p- -D-galaktopyranosyyli)-N-dodesyyli-O-oktadesyyli-karbamaatti .:25 J.153 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-glysiiniamido-2-desoksi- p- .---. - D-galaktopyranosyyli)-N-tetradesyyli-O-dodesyyli^karbamaatti J.154 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-glysi iniamido)-2-desoksi-p- .··. - D-galaktopyranosyyli )-N-tetradesyyli-O-oktadesyyli-karbamaatti 68 84 8 33 J.155 N-(2-(N-bentsyy1ioks i karbonyy1i-glysiini amido)-2-desoksi~ -D-galaktopyranosyyli)-N-oktadesyyli-O-dodesyyli-karbamaatti J. 156 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-glysiiniamido)-2-desoksi-p - -D-ga1aktopyranosyy1i)-N-oktadesyy1i-O-tetradesyy1i-karbamaatti 5 J.157 N-(2-(N-bentsyylioks ikarbonyy 1 i-g lysi ini amido)-2-desoksi-y2> - - D-galaktopyranosyy1i)-N-oktadesyyli-O-oktadesyyli-karbamaatti

Kohdassa J esitetyn menetelmän mukaan saatiin seuraavia yleisen rakenteen XII (X = -NH-) mukaisia yhdisteitä.

10 J.158 N-(2-(N-bentsyy1ioksikarbonyyli-glysi iniamido)-2-desoksi yi- -D-glukopyranosyyli)-N-dodesyyli-N'-dodesyyli-karbamidi J.159 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-glysiiniamido)-2-desoksi-/5 - ( -D-glukopyranosyyli)-N-dodesyyli-N'-tetradesyyli-karbamidi 15 J.160 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyy1i-glysi iniamido)-2-desoksi-^3- -D-glukopyranosyyli)-N-dodesyyli-N'-oktadesyyli-karbamidi J.161 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-glysiiniamido)-2-desoksi-^B- -D-glukopyranosyyli)-N-tetradesyyli-N'-dodesyyli-karbamidi J.162 N-(2-(N-bentsyyIioksikarbonyy1i-glysi iniamido)-2-desoksi- £- 20 -D-glukopyranosyyli)-N-tetradesyyli-N'-oktadesyy1i-karbamidi J.163 N-(2-(N-bentsyyl ioks ikarbonyyl i-glysiini amido )-2-desoksi-p- -D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyy1i-N'-dodesyyli-karbamidi J.164 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-glysiiniamido)-2-desoksi-^- -D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli-N1-tetradesyyli-karbamidi ii 69 84833 *>. 165 N-(2-(N-bentsyy1iok s ikarbonyy1i-glysiini amido)-2-desoksi-^- - D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli-N1-oktadesyyli-karbamidi J.166 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-alani iniamido)-2-desoksi- 5 _ |2> -D-glukopyranosyyli)-N-dodesyyli-N'-dodesyyli-karbamidi j.167 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-alaniiniamido)-2-desoksi- - p-D-glukopyranosyyli)-N-dodesyyli-N1-tetradesyyli-karbamidi J.168 N-(2-(N-bentsyy1ioksikarbonyyli-L-alaniiniamido)-2-desoksi- --D-glukopyranosyyli)-N-dodesyy1i-N1-oktadesyyli-karbamidi 10 J.169 N-(2-(N-bentsyy1ioksikarbonyyli-L-alani iniamido)-2-desoksi-* p5-D-glukopyranosyyli)-N-tetradesyyli-Ν'-dodesyyli-karbamidi J.170 N-(2-(N-bentsyy1ioksikarbonyyli-L-alaniiniamido)· 2-desoksi- “p-D-glukopyranosyyli)-N-tetradesyyli-Ν'-oktadesyyli-karbamidi J.171 N-(2-(N-bentsyy1ioksikarbonyyli-L-alani iniamido)-2-desoksi- 15 - ^-D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli-N'-dodesyyli-karbamidi J.172 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-alaniiniamido-2-desoksi- _ β-D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli-N1-tetradesyyli-karbamidi ' : i 0.173 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-alaniiniamido)-2-desoksi- ^ - -D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli-Ν'-oktadesyyli-karbamidi ‘20 J.174 N-(2-(N-bentsyy1ioksikarbonyyli)-L-1eu s iiniamido)-2-desoksi- |3 -D-glukopyranosyy1i)-N-dodesyy1i-N'-dodesyy1i-karbamidi \ J.175 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-leusiiniamido)-2-desoksi- p-D-glukopyranosyy1i)-N-dodesyy1 i-Ν'-tetradesyyli-karbamidi ™ 84833 J.176 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-leusiiniamido)-2-desoksi- - ρ-D-glukopyranosyyli)-N-dodesyyli-N'-oktadesyyli-karbamidi J.177 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyy1i-L-leusiini amido)-2-desoksi- - (i-D-glukopyranosyyli)-N-tetradesyyli-N*-dodesyyli-karbamidi 5 J. 113 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-leusi iniamido)-2-desoksi- - p-D-glukopyranosyyli)-N-tetradesyyli-N1-oktadesyyli-karbamidi J.179 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyl i-L-leusi iniamido)-2-desoksi- - -D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli-N'-dodesyyli-karbamidi J.180 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-leusi iniamido)-2-desoksi- 10 - ji -D-glukopyranosyy1i)-N-oktadesyy1i-N'-tetradesyy1i-karbamidi J.181 N-(2-N-bentsyylioksikarbonyyli-L-leusi iniamido)-2-desoksi- - |i -D-glukopyranosyyli)-N-oktadesyyli-Ν'-oktadesyyli-karbamidi J.182 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-glysiiniamido)-2-desoksi-/3 - 15 -D-galaktopyranosyyli)-N-dodesyyli-N1-dodesyyli-karbamidi J.183 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli)-glysiiniamido)-2-desoksi-^ - - D-galaktopyranosyy1i)-N-dodesyy1 i-Ν'-tetradesyyli-karbamidi J.184 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-glysiiniamido)-2-desoksi-p- - D-galaktopyranosyyli)-N-dodesyy1 i-Ν'-oktadesyyli-karbamidi 20 J.185 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-glysi iniamido)-2-desoksi- - D-galaktopyranosyyli)-N-tetradesyyli-N'-dodesyyli-karbamidi J.186 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-glysiiniamido)-2-desoksi-^ - ‘ -D-galaktopyranosyyli)-N-tetradesyyli-N'-oktadesyyli-karbamidi 71 84833 J. 187 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-glysiiniamido)-2-desoksi-p - -D-galaktopyranosyyli)-N-oktadesyyli-N'-dodesyyli-karbamidi J.188 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-glysiiniamido)-2-desoksi-|4 - - D-galaktopyranosyyli)-N-oktadesyyli-Ν'-tetradesyyli-karbamidi 5 J.189 N-(2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-glysiiniamido)-2-desoksi-^>- - D-galaktopyranosyyli)-N-oktadesyyli-N'-oktadesyyli-karbamidi

Kohdassa M esitetyn menetelmän mukaan saatiin seuraavia yleisen rakenteen I (X = -CH^-) mukaisia yhdisteitä niiden etikkjahap-10 po-suolojen muodossa.

M.1 N-(2-g1ysiiniamido-2-desoksi- p-D-glukopyranosyyli)-N- -dodesyyli-dodekaanihappoamidi M,2 N-(2-g1ys iiniamido-2-desoksi-^-D-glukopyranosyyli)-N- -dodesyyli-tetradekaanihappoamidi 15 M.3 N-(2-glysiiniamido-2-desoksi-.5-D-glukopyranosyyli)-N- -dodesyyli-heksadekaanihappoamidi M.4 N-(2-glysiiniamido-2-desoksi- Λ-D-glukopyranosyyli)-N- -dodesyyli-oktadekaanihappoamidi M.5 N-(2-glysiiniamido-2-desoksi- p-D-glukopyranosyyli)-N- 20 -tetradesyyli-dodekaanihappoamidi M.6 N-(2-glysiiniamido-2-desoksi-p>-D-glukopyranosyyli)-N- -tetradesyyli-tetradekaanihappoamidi M.7 N-(2-glysiiniamido-2-desoksi-|b-D-glukopyranosyyli)-N- -tetradesyy1i-heksadekaanihappoamidi 25 M.8 N-(2-glysiiniamido-2-desoksi- D-glukopyranoSyyli)-N- -tetradesyy1i-oktadekaanihappoamidi 72 84833 M.9 N-(2-glysiiniamido-2-desoksi- p -D-glukopyranosyyli)-N- -heksadesyyli-dodekaanihappoamidi

M.10 N-(2-glysiiniamido-2-desoksi-p-D-glukopyranosyyli)-N

-heksadesyyli-tetradekaanihappoamidi 5 M.11 N-(2-glys iiniamido-2-desoksi-p-D-glukopyranosyyli)-N- -heksadesyyli-heksadekaanihappoamidi M.12 N-(2-g lys iiniamido-2-desoksi- p-D-glukopyranosyyli)-N- -heksadesyyli-oktadekaanihappoamidi M.13 N-(2-glys iiniamido-2-desoksi-p-D-glukopyranosyyli)-N- 10 -oktadesyyli-dodekaanihappoamidi M.14 N-(2-glysiiniamido-2-desoksi- p-D-glukopyranosyyli)-N- -cktfidesyyli - tetradek aan i happoami d i M.15 N-(2-glysi iniamido-2-desoksi-p-D-glukopyranosyyli)-N- -oktadesyyli-heksadekaanihappoamidi 15 M. 16 N-(2-glysiiniamido-2-descksir-p-D-glukopyranosyyl i )-N- - oktadesyyli-oktadekaanihappoamidi M.17 N-(2-L-alaniiniamido-2-desoksi-p-D-glukopyranosyyli)- - N-dodesyyli-dodekaanihappoamidi : 20 M.18 N-(2-L-alaniiniamido-2-desoksi- p-D-glukopyranosyyli)- -N-dodesyyli-tetradekaanihappoamidi M.19 N-(2-L-alaniiniamido-2-desoksi-p-D-glukopyranosyyli)- -N-dodesyyli-heksadekaanihappoamidi : : : M.20 N-(2-L-alaniiniamido-2-desoksi-p-D-glukopyranosyyli)- 25 -N-dodesyyli-oktadekaanihappoamidi M.21 N-(2-L-alani iniamido-2-desoksi- p-D-glukopyranosyyli)--N-tetradesyy1i-dodekaanihappoamidi M.22 N-(2-L-alaniiniamido-2-desoksi-p -D-glukopyranosyyli)- - N-tetradesyy1i-tetradekaanihappoamidi ' ’ 30 M.23 N-(2-L-alaniiniamido-2-desoksi-p-D-glukopyranosyyli)- -N-tetradesvvli-heksadekaanihappoamidi 73 8 4 8 3 3 M.24 N-(2-L-alaniiniamido-2-desoksi-^ -D-glukopyranosyyli)--N-tetradesyyli-oktadekaanihappoamidi M.25 N-(2-L-alaniiniamido-2-desoksi- p-D-glukopyranosyyli)--N-heksadesyyli-dodekaanihappoamidi 5 M.26 N-(2-L-alaniiniamido-2-desoksi- p-D-glukopyranosyyli)--N-heksadesyyli-tetradekaanihappoamidi M.27 N-(2-L-alani iniamido-2-desoksi- p> -D-glukopyranosyyli)--N-heksadesyyli-heksadekaanihappoamidi M.28 N-(2-L-alaniiniamido-2-desoksi- p-D-glukopyranosyyli)- 10 -N-heksadesyyli-oktadekaanihappoamidi M.29 N-(2-L-alani iniamido-2-desoksi-^-D-glukopyranosyyli)- -N-oktadesyyli-dodekaanihappoamidi M.30 N-(2-L-alaniiniamido-2-desoksi- p-D-glukopyranosyy1i)- -N-oktadesyyli-tetradekaanihappoamidi 15 M.31 N-(2-L-alaniiniamido-2-desoksi-ji-D-glukopyranosyyli)- -N-oktadesyyli-heksadekaanihappoamidi M.32 N-(2-L-alani iniamido-2-desoksi-p-D-glukopyranosyy1i)- -N-oktadesyyli-oktadekaanihappoamidi M.33 N-(2-D-alaniiniamido-2-desoksi- i--D-glukopyranosyyli)- 20 -N-dodesyyli-dodekaanihappoamidi M.34 N-(2-D-alaniiniamido-2-desoksi- |5- D-glukopyranosyyli)- :. ‘ -: -N-dodesyyl i-oktadekaanihappoanddi - - M.35 N-(2-D-alaniiniarriido-2-desoksi-p-D-glukopyranosyyli)- -N-tetradesyyli-dodekaanihappoamidi 25 M.36 N-(2-D-alani iniamido-2-desoksi-^-D-glukopyranosyyli)- : -N-tetradesyyli-oktadekaanihappoamidi : M.37 N-(2-D-a1 aniiniamido-2-desoksi-p-D-glukopyranosyyli)- -N-oktadesyyli-dodekaanihappoamidi .:V M.38 N-(2-D-a 1 ani iniamido-2-desoksi-|i> -D-glukopyranosyyl i )- 30 - N-oktadesyyli-tetradekaanihappoamidi 74 84833 M.39 N-(2-D-alaniiniamido-2-desoksi--D-glukopyranosyyli)--N-oktadesyyli-oktadekaanihappoamidi M.40 N-(2-L-fenyylialaniiniamido-2-desoksi-p -D-glukopyranosyyli)-5 -N-dodesyyli-dodekaanihappoamidi M.41 N-(2-L-fenyylia 1 aniiniamldo-2-desoksi- p-D-glukopyranosyyli)- - N-dodesyyli-oktadekaanihappoamidi M.42 N-(2-L-fenyylia 1 ani iniamido-2-desoksi--D-glukopyranosyyli)- - N-tetradesyyli-dodekaanihappoamidi 10 M.43 N-(2-L-fenyylialaniiniamido-2-desoksi- p-D-glukopyranosyyli)--N-tetradesyyli-oktadekaanihappoamidi M.44 N-(2-L-fenyy1ialani iniamido-2-desoksi-^-D-glukopyranosyyli- - N-oktadesyyli-dodekaanihappoamidi M.45 N-(2-L-fenyylialaniiniamido-2-desoksi- /2-D-glukopyranosyyli- 15 -N-oktadesyyli-tetradekaanihappoamidi M.45 N-(2-L-fenyy1ialani iniamido-2-desoksi- p>-D-glukopyranosyyli)- -N-oktadesyyli-oktadekaanihappoamidi M.47 N-(2-L-valiiniamido-2-desoksi- J5 -D-glukopyranosyyli)-N- ‘ 20 -dodesyyli-dodekaanihappoamidi M.48 N-(2-L-valiiniamido-2-desoksi-p-D-glukopyranosyyli)-N--dodesyyli-oktadekaanihappoamidi M.49 N-(2-L-valiiniamido-2-desoksi- |3-D-glukopyranosyyli)-N--tetradesyy1i-dodekaan ihappoamidi ?5 M.50 N-(2-L-valiiniamido-2-desoksi-^»-D-glukopyranosyyli)-N- -tetradesyyl i-oktadekaanihappoamidi M.51 N-(2-L-vali iniamido-2-desoksi-p-D-glukopyranosyyli)-N--oktadesyyli-dodekaanihappoamidi . M.52 N-(2-L-valiiniamido-2-desoksi- p-D-glukopyranosyyli)-N- :”!0 .oktadesyyli-tetradekaanihappoamidi

II

75 84833 M. 53 N-(2-L-valiiniamido-2-desoksi-|2>-D-glukopyranosyyli)-N--oktadesyyli-oktadekaanihappoamidi M.54 N-(2-L-leusiiniamido-2-desoksi- ^-D-glukopyranosyyli)-N-5 -dodesyyli-dodekaanihappoamidi M.55 N-(2-L-leusiiniamido-2-desoksi- ^-D-glukopyranosyyli)-N--dodesyyli-tetradekaanihappoamidi M.55 N-(2-L-leusiiniamido-2-desoksi- ^-D-glukopyranosyyli)-N--dodesyyli-heksadekaanihappoamidi 10 M.57 N-(2-L-leusiiniamido-2-desoksi- fi-D-glukopyranosyyli)-N--dodesyyli-oktadekaanihappoamidi M.58 N-(2-L-leusiiniamido-2-desoksi-|i-D-glukopyranosyyli)-N--tetradesyyli-dodekaanihappoamidi M.59 N-(2-L-leusiiniamido-2-desoksi- £>-D-glukopyranosyyli)-N-15 -tetradesyyli-tetradekaanihappoamidi M.60 N-(2-L-leusiiniamido-2-desoksi-^-D-glukopyranosyyli)-N- -tetradesyyli-heksadekaanihappoamidi M.51 N-(2-L-leusiiniamido-2-desoksi- £-D-glukopyranosyyli)-N--tetradesyyli-oktadekaanihappoamidi .· : 20 M.62 N-(2-L-leusiiniamido-2-desoksi-^ -D-glukopyranosyyli)-N- -heksadesyyli-dodekaanihappoamidi M.63 N-(2-L-leusiiniamido-2-desoksi- 6-D-glukopyranosyyli)-N- : - -heksadesyyli-tetradekaanihappoamidi M.64 N-(2-L-leusiiniamido-2-desoksi-^3 -D-glukopyranosyyli)-N- 25 -heksadesyyli-heksadekaanihappoamidi M.65 N-(2-L-leusi iniamido-2-desoksi-|^ -D-glukopyranosyyli)-N- -heksadesyyli-oktadekaanihappoamidi M.66 N-(2-L-leusiiniamido-2-desoksi-^-D-glukopyranosyyli)-N- -oktadesyyli-dodekaanihappoamidi 30 M.67 N-(2-L-leusiiniamido-2-desoksi-^-D-glukopyranosyyli)-N- _ oktadesyyli-tetradekaanihappoamidi 76 84833 M.68 N-(2-L-leusi iniamido-2-desoksi-p -D-glukopyranosyyli)-N- -oktadesyyli-heksadekaanihappoamidi M.69 N-(2-L-leusiiniamido-2-desoksi- p-D-glukopyranosyyli)-N- -oktadesyyli-oktadekaanihappoamidi 5 M.70 N-(2-sarkosiiniamido-2-desoksi- p-D-glukopyranosyyli)-N- -dodesyyli-dodekaanihappoamidi M.71 N-(2-sarkosi iniamido-2-desoksi- jb-D-glukopyranosyyli )-N- -dodesyyli-oktadekaanihappoamidi 10 M.72 N-(2-sarkosiiniamido-2-desoksi- ρ-D-glukopyranosyyli)-N- - tetradesyyli-dodekaanihappoamidi M.73 N-(2-sarkosiiniamido-2-desoksi- j*-D-glukopyranosyyli)-N--tetradesyyli-oktadekaanihappoamidi M.74 N-(2-sarkosiiniamido-2-desoksi- p-D-glukopyranosyyli)-N-15 -oktadesyy1i-dodekaanihappoamidi M.75 N-(2-sarkosi iniamido-2-desoksi-p - D-glukopyranosyyl i )-N- -oktadesyyli-tetradekaanihappoamidi M.76 N-(2-sarkosiiniamido-2-desoksi-p-D-glukopyranosyyli)-N- - oktadesyyli-oktadekaanihappoamidi . 20 M.77 N-(2-L-seriiniamido-2-desoksi-p-D-glukopyranosyyli)-N--dodesyy1i-dodekaan i happoamid i ; M.78 N-(2-L-seriiniamido-2-desoksi-/&-D-^lukopyranosyyli)-N- -dodesyy1i-oktadekaan i happoam id i 25 > m.79 N-(2-L-seriiniamido-2-desoksi-p-D-glukopyranosyyli)-N- _tetradesyy1i-dodekaanihappoamidi M.80 N-(2-L-seriiniamido-2-desoksi- ρ-D-glukopyranosyyli)-N- -tetradesyyli-oktadekaanihappoamidi M.81 N-(2-L-seriiniamido-2-desoksi- ^-D-glukopyranosyyli)-N-30 -oktadesyyli-dodekaanihappoamidi l! 77 84833 M.82 N-(2-L-seriiniamido-2-desoksi-p-D-glukopyranosyyli)-N- - oktadesyyli-tetradekaanihappoamidi M.83 N-(2-L-seriiniamido-2-desoksi-p-D-glukopyranosyyli)-N- -oktadesyyli-oktadekaanihappoamidi 5 M.84 N-(2-L-lysiiniamido-2-desoksi- ^-D-glukopyranosyyli)-N--dodesyyli-dodekaanihappoamidi M.85 N-(2-L-lysiiniamido-2-desoksi- p-D-glukopyranosyyli)-N- - dodesyyli-oktadekaanihappoamidi 10 M.86 N-(2-L-lysiiniamido-2-desoksi- p-D-glukopyranosyyli)-N--tetradesyy1i-dodekaan i happoamid i M.87 N-(2-L-lysiiniamido-2-desoksi- p-D-glukopyranosyyli)-N- - tetradesyyli-oktadekaanihappoamidi M.88 N-(2-L-lysiiniamido-2-desoksi-^3-D-clukopyranosyyli)-N-15 -oktadesyyli-dodekaanihappoamidi M.89 N-(2-L-lysiiniamido-2-desoksi- /i-D-glukopyranosyyli)-N- -oktadesyyli-tetradekaanihappoamidi M.90 N-(2-L-lysiiniamido-2-desoksi - |i-D-glukopyranosyyli)-N- : -oktadesyyli-oktadekaanihappoamidi 20 M.91 N-(2-L-asparagiiniamido-2-desoksi-p-D-glukopyranosyyli)- -N-dodesyyli-dodekaanihappoamidi M.92 N-(2-L-asparagiiniamido-2-desoksi- ji-D-glukopyranosyyli)- -N-dodesyyli-oktadekaanihappoamidi 25 M.93 N-(2-L-asparagiiniamido-2-desoksi-1* -D-glukopyranosyyli)- - N-tetradesyyli-dodekaanihappoamidi M.94 N-(2-L-asparagiiniamido-2-desoksi-p-D-glukopyranosyyli- -N-tetradesyyli-oktadekaanihappoamidi M.95 N-(2-L-asparagiiniamido-2-desoksi-p-D-glukopyranosyyli)- ’··' 30 - N-oktadesyyli-dodekaanihaoooamidi 78 84833 M.96 N-(2-L-asparagiiniamido-2-desoksi-^’ -D-glukopyranosyyli)- - N-oktadesyyli-tetradekaanihappoamidi M.97 N-(2-L-asparagiiniamido-2-desoksi- p-D-glukopyranosyyli)- -N-oktadesyyli-oktadekaanihappoamidi 5 M.98 N-(2-L-glutamiiniamido-2-desoksi- jb-D-glukopyranosyyli)- -N-dodesyyli-dodekaanihappoamidi M.99 N-(2-L-gIutamliniamido-2-desoksi- ^-D-glukopyranosyyli)- -N-dodesyyli-oktadekaanihappoamidi 10 M.100 N-(2-L-glutamiiniamido-2-desoksi-ji-D-glukopyranosyyl i)- -N-tetradesyyli-dodekaanihappoamidi M.101 N-(2-L-glutamiiniamido-2-desoksi- j*-D-glukopyranosyyli)- -N-tetradesyyli-oktadekaanihappoamidi M.102 N-(2-L-glutamiiniamido-2-desoksi-|3 -D-glukopyranosyyli)- 15 -N-oktadesyyli-dodekaanihappoamidi M.103 N-(2-L-glutamiiniamido-2-desoksi-^> -D-glukopyranosyyli )- - N-oktadesyyli-tetradekaanihappoamidi M.104 N-(2-L-glutamiiniamido-2-desoksi-^-D-glukopyranosyyli)- ' -N-oktadesyyli-oktadekaanihappoamidi :'20 M. 105 N-(2-glysiiniamido-2-desoksi-|'i -D-galaktopyranosyyl i )-N--dodesyyli-dodekaanihappoamidi M.106 N-(2-glysiiniamido-2-desoksi-p-D-galaktopyranosyyli)-N--dodesyyli-oktadekaanihappoamidi "" 25 M.107 N-(2-glysiiniamido-2-desoksi- |i-D-galaktopyranosyyli)-N--tetradesyyli-dodekaanihappoamidi M.108 N-(2-glysi iniamido-2-desoksi-|ä -D-galaktopyranosyyli)-N--tetradesyyli-oktadekaanihappoamidi M.109 N-(2-glysiiniamido-2-desoksi-p-D-galaktopyranosyyli)-N-’ 30 -oktadesyyli-dodekaanihappoamidi 79 84833 M.110 N-(2-glysiiniamido-2-desoksi- p-D-galaktopyranosyyli)-N-^oktadesyyli-tetradekaanihappoamidi M.111 N-(2-glysiiniamido-2-desoksi- j3-D-galaktopyranosyyli)-N- - oktadesyyli-oktadekaanihappoamidi 5 M.112 N-(2-L-alaniiniamido-2-desoksi- p-D-galaktopyranosyyli)- - N-dodesyyli-dodekaanihappoamidi M.113 N-(2-L-alaniiniamido-2-desoksi- p-D-galaktopyranosyyli)- - N-dodesyyli-oktadekaanihappoamidi 10 M.114 N-(2-L-a1 aniiniamido-2-desoksi- ^-D-galaktopyranosyyli)- - N-tetradesyyli-dodekaanihappoamidi M.115 N-(2-L-alaniiniamido-2-desoksi-p-D-galaktopyranosyyli)- -N-tetradesyyli-oktadekaanihappoamidi M.116 N-(2-L-alaniiniamido-2-desoksi- ι^-D-galaktopyranosyyli)- i 15 - N-oktadesyyli-dodekaanihappoamidi M.117 N-(2-L-alaniiniamido-2-desoksi- p-D-galaktopyranosyyli)- l -N-oktadesyyli-tetradekaanihappoamidi M.118 N-(2-L-alaniiniamido-2-desoksi- p-D-galaktopyranosyyli)- V ' - N-oktadesyyli-oktadekaanihappoamidi ... 20 M.119 N-(2-L-leusiiniamido-2-desoksi-p-D-galaktopyranosyyli)- - N-dodesyyli-dodekaanihappoamidi M.120 N-(2-L-leusiiniamido-2-desoksi-p-D-galaktopyranosyyli)--N-dodesyyli-oktadekaanihappoamidi M.121 N-(2-L-leusiiniamido-2-desoksi-p-D-galaktopyranosyyli)- - N-tetradesyyli-dodekaanihappoamidi M.122 N-(2-L-leusiiniamido-2-desoksi-p-D-galaktopyranosyyli)--N-tetradesyyli-oktadekaanihappoamidi M.123 N-(2-L-leusiiniamido-2-desoksi-^-D-galaktopyranosyyli)-30 _ N-oktadesyyli-dodekaanihappoamidi so 84833 M.124 N-(2-L-leusiiniamido-2-desoksi-^-D-galaktopyranosyyli)- - N-oktadesyyli-tetradekaanihappoamidi M.125 N-(2-L-leusiiniamido-2-desoksi- ^-D-galaktopyranosyyli)- - N-oktadesyyli-oktadekaanihappoamidi 5

Kohdassa m esitetyn menetelmän mukaan saatiin seuraavia yleisen rakenteen I (X = 0) mukaisia yhdisteitä.

M.126 N-(2-glysi iniamido-2-desoksi-p-D-glukopyranosyyli )-N-10 -dodesyyli-O-dodesyyli-karbamaatti M.127 N-(2-glysiiniamido-2-desoksi-^-D-glukopyranosyyli)-N--dodesyy1i-O-tetradesyyli-karbamaatti M.128 N-(2-glysiiniamido-2-desoksi- |2>-D-glukopyranosyyli)-N- - dodesyyli-O-oktadesyyli-karbamaatti 15 M.129 N-(2-glysiiniamido-2-desoksi- a-D-glukopyranosyyli)-N- - tetradesyyli-O-dodesyyli-karbamaatti M.130 N-(2-glysiiniamido-2-desoksi- p-D-glukopyranosyyli)-N- -tetradesyy1i-O-oktadesyy1i-karbamaatt i 20 M.131 N-(2-glysiiniamido-2-desoksi-^-D-glukopyranosyyli)-N- - oktadesyyli-O-dodesyyli-karbamaatti M.132 N-(2-glysiiniamido-2-desoksi-p-0-glukopyranosyyli)-N-_oktadesyy1i-O-tetradesyy1i-karbamaatti M.133 N-(2-glysiiniamido-2-desoksi- p-D-glukopyranosyyli)-N-25 - oktadesyyli-O-oktadesyyli-karbamaatti M.134 N-(2-L-alaniiniamido-2-desoksi- a>-D-glukopyranosyyli)-N- - dodesyy1i-O-dodesyyli-karbamaatti M.135 N-(2-L-alaniiniamido-2-desoksi- (¾ -D-glukopyranosyyli)-N-30 - dodesyyli-O-tetradesyyli-karbamaatti 81 84833 M.136 N-(2-L-alaniiniamido-2-desoksi- j3-D-glukopyranosyyl i )-N--dodesyy1i-O-oktadesyyli-karbamaatti M.137 N-(2-L-alaniiniamido-2-desoksi- |5-D-glukopyranosyyli)-N- - tetradesyyl i-O-dodesyyli-karbamaatti 5 M.138 N-(2-L-alaniiniamido-2-desoksi-^>-D-glukopyranosyyli)-N--tetradesyyli-O-oktadesyyli-karbamaatti M.139 N-(2-L-alaniiniamido-2-desoksi- fc-D-glukopyranosyyli)-N--oktadesyyli-O-dodesyyli-karbamaatti M.140 N-(2-L-alaniiniamido-2-desoksi-^-D-glukopyranosyyli)-N-10 - oktadesyyli-O-tetradesyyli-karbamaatti M.141 N-(2-L-a1 aniiniamido-2-desoksi- p-D-glukopyranosyyii)-N-. oktadesyyli-O-oktadesyyli-karbamaatti M.142 N-(2-L-leusiiniamido-2-desoksi-p-D-glukopyranosyyli)-N- i 15 - dodesyyli-O-dodesyyli-karbamaatti M.143 N-(2-L-leusiiniamido-2-desoksi- 2 -D-glukopyranosyyli)-N- - dodesyyli-O-tetradesyyli-karbamaatti M.144 N-(2-L-leusiiniamido-2-desoksi-p· -D-glukopyranosyyli)-N- t -dodesyy1i-O-oktadesyy1i-karbamaatt i 20 M.145 N-(2-L-leusiiniamido-2-desoksi-p-D-glukopyrano$yyli)-N-

* I

.tetradesyyli-O-dodesyyli-karbamaatti M.146 N-(2-L-leusiiniamido-2-desoksi-^-D-glukopyranosyyli)-N- - tetradesyyli-O-oktadesyyli-karbamaatti 25 M.147 N-(2-L-leusiiniamido-2-desoksi-|2>-D-glukopyranosyyli)-N- . oktadesyyli-O-dodesyyli-karbamaatti M.148 N-(2-L-leusiiniamido-2-desoksi-|i-D-glukopyranosyyli)-N-; -oktadesyyli-O-tetradesyyli-karbamaatti M.149 N-(2-L-leusiiniamido-2-desoksi-|- -D-glukopyranosyyli)-N-30 - oktadesyyli-O-oktadesyyli-karbamaatti 82 84833 M.150 N-(2-glysiiniamido-2-desoksi-p -D-galaktopyranosyyli)-N--dodesyy1i-0-dodesyy1i-karbamaatti M.151 N-(2-glysiiniamido-2-desoksi-p-D-galaktopyranosyyli)-N- - dodesyyli-O-tetradesyyli-karbamaatti 5 M.152 N-(2-glysiiniamido-2-desoksi-^-D-galaktopyranosyyli)-N- -dodesyy1i-O-oktadesyyli-karbamaatti M.153 N-(2-glysiiniamido-2-desoksi- ρ-D-galaktopyranosyyli)-N--tetradesyyli-0-dodesyyli-karbamaatti M.154 N-(2-glysiiniamido-2-desoksi-p-D-galaktopyranosyyli)-N-10 -tetradesyyli-O-oktadesyyli-karbamaatti M.155 N-(2-glysiiniamido-2-desoksi- ^-D-galaktopyranosyyli)-N- - oktadesyyli-0-dodesyy1i-karbamaatti M.155 N-(2-glysiiniamido-2-desoksi-p -D-galaktopyranosyyli)-N- - oktadesyyl i-O-tetradesyyli-karbamaaui 15 M.157 N-(2-glysiiniamido-2-desoksi- f-D-galaktopyranosyyli)-N- -oktadesyyli-O-oktadesyyli-karbamaatti

Kohdassa M esitetyn menetelmän mukaan saatiin seuraavia yleisen rakenteen I (X = -NH-) mukaisia yhdisteitä.

20 M.158 N-(2-glysiiniamido-2-desoksi- p-D-glukopyranosyyli)-N--dodesyyli-N'-dodesyy1i-karbamidi M.159 N-(2-glysiiniamido-2-desoksi-p-D-glukopyranosyyli)-N- - dodesyy 1 i-N '-tetradesyyli-karbamidi 25 M.160 N-(2-g1ys iiniamido-2-desoksi-p>-D-glukopyranosyyli)-N- . dodesyyli-N'-oktadesyyli-karbamidi M.161 N-(2-glysiiniamido-2-desoksi-p-D-glukopyranosyyli)-N--tetradesyyli-N1-dodesyyli-karbamidi M.162 N-(2-glysiiniamido-2-desoksi-p-D-gli/kopyranosyyli)-N-30 _ tetradesyyli-N'-oktadesyyli-karbamidi tl 83 84833 M.163 N-(2-glysiiniamido-2-desoksi-p-D-glukopyranosyyli)-N--oktadesyyli-N'-dodesyyli-karbamidi M-164 N-(2-glysiiniamido-2-desoksi- p-D-glukopyranosyyli)-N--oktadesyyli-N'-tetradesyyli-karbamidi 5 M.165 N-(2-glysiiniamido-2-desoksi- ^-D-glukopyranosyyli)-N- -oktadesyyli-N1-oktadesyyli-karbamidi M.166 N-(2-L-ala«niiniamido-2-desoksi- p-D-glukopyranosyyli)-N--dodesyy1i-N1-dodesyy1i-karbamidi 10 M.167 N-(2-L-alaniiniamido-2-desoksi-|S-D-glukopyranosyyli)-N- -dodesyy1i-N1-tetradesyy1i-karbami di M. 168 N-(2-L-alaniiniamido-2-desoksi- p-D-glukopyranosyyli)-N--tetradesyyli-N'-oktadesyyli-karbamidi M.169 N-(2-L-alaniiniamido-2-desoksi-p-D-glukopyranosyyli)-N-15 -tetradesyy1i-N1-dodesyy1i-karbamidi M.170 N-(2-L-alani iniamido-2-desoksi-p-D-glukopyranosyyli)-N--tetradesyy1i-N1-oktadesyyli-karbamidi M.171 N-(2-L-alaniiniamido-2-desoksi- ρ-D-glukopyranosyyli)-N 20 -oktadesyyl'i-N' -dodesyyli-karbamidi M.172 N-(2-L-alaniiniamido-2-desoksi-p-D-glukopyranosyyli)-N--oktadesyyli-N'-tetradesyy1i-karbamidi M.173 N-(2-L-alaniiniamido-2-desoksi- ρ-D-glukopyranosyyli)-N- - oktadesyyli-N'-oktadesyyli-karbamidi 25 . M.174 N-(2-L-leusi iniamido-2-desoksi-p -D-glukopyranosyyli)-N- - dodesyyl i-N'-dodesyyli-karbamidi M.175 N-(2-L-leusiiniamido-2-desoksi-p-D-glukopyranosyyli)-N- - dodesyyli-N1-tetradesyy1i-karbamidi ' 30 M.176 N-(2-L-leusiiniamido-2-desoksi-p-D-glukopyranosyyli)-N- - dodesyy1i-N'-oktadesyy1i-karbamidi 84 8 4 8 33 M.177 N-(2-L-leusiiniamido-2-desoksi-p-D-glukopyranosyyli )-N- - tetradesyyl i-N1 -dodesyyli-karbamidi M.178 N-(2-t-leusiiniamido-2-desoksi- |b-D-glukopyranosyyli)-N- - tetradesyyli-N'-oktadesyyli-karbamidi 5 M.179 N-(2-L-leusiiniamido-2-desoksi--D-glukopyranosyyli)-N- - oktadesyyli-N1-dodesyyli-karbamidi M.180 N-(2-L-leusiiniamido-2-desoksi- p-D-glukopyranosyyli )-N- - oktadesyyli-N1-tetradesyyli-karbamidi M.181 N-(2-L-leusiiniamido-2-desoksi- p-D-glukopyranosyyli)-N-10 - oktadesyyli-N'-oktadesyyli-karbamidi M.182 N-(2-glysiiniamido-2-desoksi- £-D-galaktopyranosyyli )-N- -dodesyyli-N'-dodesyyli-karbamidi M. 183 N-(2-<jlysi iniainido-2-dcsoksi- ^S-D-galaktopyranosyyl i )-N-15 .dodesyyli-N'-tetradesyyli-karbamidi M,184 N-(2-glysiiniamido-2-desoksi- p-D-galaktopyranosyyli)-N--dodesyy1i-N1-oktadesyyli-karbamidi •T: M.185 N-(2-glysiiniamido-2-desoksi--D-galaktopyranosyyli)-N- 20 - tetradesyyli-N'-dodesyyli-karbamidi M.186 N-(2-glysiiniamido-2-desoksi- |i-D-galaktopyranosyyli)-N--tetradesyyli-Ν'-oktadesyyli-karbamidi . M.187 N-(2-glysiiniamido-2-desoksi- p-D-galaktopyranosyyli)-N- .oktadesyyli-Ν'-dodesyyli-karbamidi 25 M.188 N-(2-glysiiniamido-2-desoksi- p-D-galaktopyranosyyli)-N- ' -oktadesyyli-N’-tetradesyyli-karbamidi M.189 N-(2-glysiiniamido-2-desoksi-^-D-galaktopyranosyyli)-N- - oktadesyyli-N1-oktadesyyli-karbamidi 85 84833

Fysikaalisia tietoja

Kaikkia kemiallisia reaktioita seurattiin ohutker-roskromatografisesti. Ilmoitetut Rf-arvot saatiin Kieselgel 60-ohutkerroslevyillä (E. Merck, Darmstadt). Eluenttiseos-5 ten koostumus on ilmoitettu tilavuusosissa.

Optisen kiertokyvyn arvot määritettiin toiminimen Perkin-Elmer tyyppiä 241 olevalla polarimetrillä yhden dm:n kulhoissa arvossa 589 nm (Na-D-viiva). Aineen kon-sentraatio C liuoksessa on ilmoitettu %:eina (paino/kg).

10 Alkuaineanalyysit ilmoitetuissa tapauksissa antoivat tyy dyttäviä arvoja alkuaineille C, H ja N virherajojen ollessa seuraavat C + 0,38 % H + 0,31 % 15 N + 0,52 %

Tietoja menetelmän A mukaan valmistetuista glyko-syyliamiineista, joilla on yleinen kaava IV Rj-arvot dikloorimetaani/metanoli (5:1)-seoksessa 2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-D-glukopyranoosi 20 R f = 0,31 2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-desoksi-D-galaktopyr arvoosi

Rf = 0,29

Valmistetut kaavan IV mukaiset glykosyyliamiinit osoittavat edellämainitussa eluentissa hyvin samantapai-25 siä Rj-arvoja, jotka olivat välillä 0,46 - 0,49. Tällöin oli sellaisilla glykosyyliamiineilla, joissa oli lyhyemmät alkyyliketjut, pienemmät Rf-arvot kuin sellaisilla glykosyyliamiineilla, joissa oli pitemmät alkyyliketjut.

30 Esimerkit: Yhdiste Rf ' Ä~2 0,47 ’A3 0,47 A 4 0,47 A 6 0,49 ‘.35 A 9 0,46 A 12 0,48

Tietoja menetelmän B mukaan valmistetuista yhdisteistä, joilla on yleinen rakenne VI (X = -CH2~) 86 8 4 8 33

Rf-arvot dikloorimetaani/metanoli(10:1)-seoksessa 5 Yhdiste Rf Alkuaineanalyysi B 3 0,37 B 6 0,38 C38H66N2°7 B 8 0,38 10 B 9 0,39 C44H78N2°7 B 10 0,38 C40H70N2°7 B 12 0,38 ^44^78^2^7 B 13 0,38 C46H82N2°7 B 16 0,38 C42H74N2°7 B 20 0,38 £44^75^2^7 B 21 0 f 38 ^46^82*^2^7 B 23 0,38 C50H90N2°7 B 25 0,34 C38H66N207 B 28 0,35 ^40^70*^2^7 B 27 0,36 C44H78N2°7 20 B 30 0,36 C46H82N2°7 B 31 0,36 - B 33 0,37 ^50^90*^2^7

II

Tietoja menetelmän C mukaan valmistetuista yhdisteistä, joilla on yleinen rakenne IX (X = -CI^-) 87 84833 R^-arvo tolueeni/etanoli (20 :1)-seoksessa 5 Yhdiste R^ Alkuaine- Sulamis- analyysi piste _l^£)_ C 1 0,36 C44H72N2°10 + 15,6’ (c = 1 ,0; THF) c 2 0,36 C46H76N2°10 73 + 14,1* < c = 1 ,0; THF) C 6 0,36 c52H88N2°10 C 7 0,36 ^5 0^84^2^ 10 ·*·13,5 < c = i,0; CHoCl-,)

15 ^ Z

C 9 0,36 C 10 0,33 c50H84N2°10 C 12 0,33 c52H88N2°10 20 Tietoja menetelmän E mukaan valmistetuista yhdisteistä, joil- la on yleinen rakenne VI (X = -0-)

Rf-arvot dikloorimetaani/metanoli (10:1)-seoksessa

Alkuaine-

Yhdiste Rf analyysi 25 ei o,36 c39h68n2o8 E 3 0,36 C45H80N2°8 E 4 0,36 E 6 0,36 C44H80N2°8 E 8 0,36 C50H92N2°8 ;-;30 E 9 0,33 C39H68N208 E 11 0,33 C45H80N208 E 15 0,34 C47H84N208 E 17 0,34 C47H84N208 88 84833

Tietoja menetelmän F mukaan valmistetuista yhdisteistä, joilla on yleinen rakenne VI (X = -NH-)

Rf.-arvot dikloorimetaani/metanoli (10:1)-seoksessa „ Alkuaine- 5 Yhdiste Rf analyysi F 1 0,30 G39H69N3°7 F 3 0,30 C45H81N3°7 F 5 0,30 C47H85N3°7 F 6 0,30 G45^81^3G7 F B 0,31 1^93^3^7 F 9 0,28 F 14 0,28 C47Hq5N307 F 16 0,28 C47H85N3°7 15

Tietoja yleisen menetelmän G mukaan valmistetuista yhdis-teistä, joilla on yleinen rakenne (X =

Rf-arvot dikloorimetaani/metanoli/25 %:inen anunoniakin vesiliuos (10:1,5:0,1)-seoksessa 20 Yhdiste Rf Alkuaineanalyysi

G 1 0,31 C30H60N2O5 x C2H402 ♦ 12,0*; C = 1,0; THF

G 2 0,31 C32H64N2°5 x C2H4°2 V G 3 0,32 ‘ 25 G 4 0,33 c36h72N2°5 x C2H4°2

G 5 0,31 G32H64N205 x C2H402 ♦ 11,3*; 01,0; THF

G 8 0,32 C38H7feN205 x C2H402 ♦ 8,5*; 0=1,0; THF

G 10 0,33 C36H72N205 x C2H402

G 13 0,32 c36H72N2°5 x C2H4°2 + C=1,0: THF

30 G 14 0,33 c38H76^2°5 x C2H4°2 G 15 0,34 C40H80^2°5 x C2H4°2

G 16 0,34 C42H84N2°5 x C2H4°2 + 7,0*; 0=1,0; THF

G 17 0,29 C30H60N205 x C2H402 ♦ 24,0*; C=1,0; THF

G 19 0,29 C3f>H72N205 x C2H402 ♦ 21,8*; C = 1,0; THF

35 G 22 °»29 c36h72N2°5 x c2H4°2

G 24 0,31 C42H84N205 x C2H402 ♦ 17,3*; C=1,0; THF

89 84833

Tietoja yleisen menetelmän H mukaan valmistetuista yhdisteistä, joilla on yleinen rakenne X (X = -0-)

Rf-arvot dikloorimetaani/metanoli/25 %:inen ammoniakin vesiliuos (10:1,5:0,1)-seoksessa 5 Yhdis- Alkuaineanalyysi

H 2 0,30 C33H6feN206 x C2H402 ♦ 8,4*; C=1,0, THF

H 6 0,30 H 8 0,32 C43H86N206 x C2H402 10 H 11 0,26

Tietoja yleisen menetelmän I mukaan valmistetuista yhdisteistä, joilla on yleinen rakenne X (X = -NH-)

Rf-arvot dikloorimetaani/metanoli/25 %:inen ammoniakin 15 vesiliuos (10:1,5:0,1)-seoksessa

Alkuaineanalyysi I 1 0,26 c31H63N3°5 x c2H4°2 I 3 0,28 ^ 1 5 0,28 C39H79N3O5 x C2H402 I 11 0,24 ^37^75^3^5 * C2H402 I 13 0,24

Tietoja yleisen menetelmän J mukaan valmistetuista yhdis- teistä, joilla on yleinen kaava XII (X = -CI^-) 90 84 833

Rf-arvot dikloorimetaani/metanoli/25 %:inen ammoniakin vesiliuos (10:1,5:0,1)-seoksessa 5

Yhdiste Rf Alkuaineanalyysi 3 1 °'33 C40H69N3°8 3 3 0,35 C44H77N3°8 10 3 4 °’35 C46H81N3°8 3 5 0,35 C42H73N3°8 3 7 0,35 C46H81N3°8 3 8 °’36 C48H85N3°8 3 10 0,36 C46H81N308 15 3 12 0,37 C50H89N3°8 3 13 0,36 C46H81N3°8 3 16 0,38 C52H93N3°8 3 17 0,34 C41H71N3°8 3 18 0,34 C43H75N3°8 2Q 3 20 0,35 C47H83N3°8 3 21 0,34 C43H75N3°8 3 23 0,35 C47H83N3°8 3 25 0,36 ^45^79^3^8 3 29 0,37 C47H83N3°8 3 31 0,38 Cg1^91^3^8 3 34 0,43 C47H83N3°8 3 36 °i44 C49H76N3°8 3 37 0#45 C47H83N3°8 3 38 0,45 C49H87N3°8 J 41 0,55 c53h87N3°8 - 3 0 3 43 0»56 c55H9iN3°8 3 45 0*55 C55H91N3°8 5i 84833

Yhdiste Rf Alkuaineanalyysi 3 47 0,48 ^43^75^3^8 3 50 0,51 C51H91N30q 5 J 51 0,51 ^49^87^3^8 3 54 0,54 C44H77N308 3 55 0,56 C46H81N30q 3 57 0,57 C50H89N3°8 3 58 0,54 C46HB1N30g 10 J 60 0,57 C50H89N3°8 J 61 0,58 ^52^93^3^8 3 63 0,57 C50H89N308 3 66 0,58 ^50^89^3^8 3 69 0,59 C56H101N3°8 15 3 71 0,42 C47H83N3°8 3 74 0,42 C47H83N3°8 3 75 0,42 ^49^87^3^8 3 77 0,35 C48H77N309 3 79 0,35 C50H81N3O9 20 J SO 0,37 C56H93N3°9 3 84 0,54 C52H88N4°10 3 86 0,55 ^54^88^4^10 3 88 0,55 088H98N40jq 3 90 0,57 C64H108^4°10 25 ^ 91 0,58 049H77N3Ojq 3 92 0,58 c55h89N3°10 3 96 0,60 087H93N30j,q 3 98 0,48 ^50^79^3^10 3 99 0,50 C56H91N3O10 30 3 102 0,51 C56H91N3°10 3 103 0,51 C88H98N30

Yhdiste R^ Alkuaineanalyysi 92 84833 3 105 0,28 ^"40^69^3^8 3 109 0,30 C46H81N308 5 3 116 0,32 C47Hb3N308 3 122 0,54 C52H93N308 3 123 0,54 ^50^89^3^8 3 124 0,54 ^52^93^3^8 10 Yhdisteet, joilla on yleinen kaava XII (X = -0-)

Yhdiste Rf Alkuaineanalyysi 3 127 0,31 ^43^75^3^9 ]_5 3 131 0,34 C47H83N3°9 3 133 0 f 35 ^53^95^3^9 3 135 0,32 C44H77N309 3 139 0,34 C48H85N3°9 3 143 0,53 C47H83N309 20 J M7 0,55 C51H91N3°9 3 149 0,58 C57H103N3°9 3 151 0,27 C43h75N309 3 152 0,28 C47H83N309

Yhdisteet, joilla on yleinen kaava XII (X = -NH-) 25

Yhdiste Rf Alkuaineanalyysi 3 158 0,29 C41H72N408 3 160 0,32 C47H84N40b 3 162 0,32 C49H88N4°8 30 3 170 0,32 C50H90N408 3 174 0,50 C45H80N4°8 3 176 0,53 ^51^92^4^8 J 178 0,53 ^53^96^4^8 3 184 0,26 ^47^84^4^8 35 3 186 0,26 C49H88N408 li

Tietoja yleisen menetelmän M mukaan valmistetuista yhdis- teistä, joilla on yleinen kaava I (X = -CH2~) 93 84833

Rf-arvot dikloorimetaani/metanoli/25 %:inen ammoniakin vesiliuos (10:3:0,4)-seoksessa 5 Yhdis- te Rf Alkuaineanalyysi

M 1 0,23 c32H63N3°6 x C2H4°2 4 19,9’; C=1,0, THF

M 3 C36H71N306 x C2H402

10 M 4 C38H75N3°6 x C2H4°2 4 12,4*; C=1,0, THF

M 5 0,21 ^34^67^3^6 x C2H4®2 M 7 C38H75N3°6 x C2H4°2 M 8 0,26 C49H79N306 x C2H402 + 12,5*; C=1,0, HOAc M 10 C38H75N3°6 x C2H4°2 15 M 12 C42H83N3°6 x C2H4°2

M 13 0,22 c38H75N3°6 x C2H4°2 *17,3 , C-1,0, THF

M 16 0,23 C44H87N306 x C2H402 *12,5*; C*1,0; THF

M 17 0,19 C33H65N3°6 x C2H4°2 M 18 c35H69N3°6 x C2H4°2

20 M 20 0,21 C39H77N306 x C2H402 ^20,0«; CM.0; THF

M 21 C35H69N3°6 x C2H4°2 M 23 c39H77N3°6 x C2H4°2 M 25 0,21 c37H73N3°6 x C2H4°2

r H vj_o x C-iHjOi +19,7*J 0=1,01 THF

M 29 c39h77n3u6 x u2n4u2 25 M 31 0,23 C43H85N3°6 x C2H4°2

c H N O x p -H .. O +12,6*1 C= 1,0; THF

M 34 c39h77n3u6 x l2m4u2 M 36 C41H81N3°6 x C2H4°2 r u ΜΠ v P H ♦I8i3*· C=1,0; THF" M 37 0,17 C39H77N3G6 x c2m4u2 * M 38 C41H81N3°6 x C2H4°2

30 M 41 0,63 C45H01N3O6 x C2H402 4 9,5*; C=1,0; THF

M 43 C47H85N3°6 x C2H4°2

M 45 0,63 C47H85N306 x C2H402 +10,1*; C=1,0; THF

M 47 0,51 c35h69N3°6 x C2H4°2 M 50 C43H89N3°6 x C2H4°2

. M 51 0,49 C4 * C2H402 ♦ 17,3* ; C= 1,01 OMF

M 54 0,47 C36H71N306 X C2H402 ♦17,4*1 C-1.0: THF

Yhdiste_Rf_Alkuaineanalyysi C«]p_ 94 84833 M 55 0,47 C38H75N3°6 x C2H4°2 5 M 57 C42H83N3°6 x C2H402

M 58 0,49 C3gH75N306 x C2H402 +16,2*; C=1,0; THF

M 60 C42H83N3°6 x C2H4°2

M 61 0,52 C44H87n3°6 x C2H4°2 +16,4*J C=1,0; THF

M 63 C42H83N3°6 x C2H4°2

10 M 66 °»51 C42H83N3°6 x C2H4°2 +13,5’; C=1,0; THF

M 69 C48H95N3°6 x C2H4°2 M 71 C39H77N3°6 x C2H4°2

M 74 0,27 C39H77N306 x C2H402 ♦ 9,6’; C=1,0; THF

M 75 C41H81N3°6 x C2H4°2

M 77 0,19 C33H65H3H7 x C2H402 ·► 3,8*; C=1,0; THF

M 79 C35H69N3°7 x C2H4°2 M 80 0,22 C41^81^3^7 ^ C2H402

M 84 0,01 C36H72N406 x 2(C2H402) +15,7*; C=1,0; THF

M 86 ^38^76*^4^6 ^ 2(C2H402

H 88 0,01 C43H84N406 x 2<C2H402> +15,5*; C=1,0; FHF

M 90 C48H96N406 x 2(C2H402) ... M 91 C34H65N3°8 M 92 0,05 C49H77N308 +20,1*; C=1,0; HOAc M 96 0,04 C42H81N308 M 98 0,02 C35H67n3°8 +15,9*; C=1,0; HOAc M 99 C41H79N308 M 102 0,02 C4lH79N3°8 +15,4^5 C=1,0; HOAc M 103 C32H83N3°8

M 105 0,20 C32H63N3Ofe x C2H402 *28,6°; C=1,0; THF

M 109 0,21 C38H75N3°6 x C2H4°2

... M 166 0,21 C 39H77N3O6 x ^2^4^2 * 3 0 » 4 * J C = 1,0 ! THF

M 122 0,45 ^44^87^3^6 x ^2^4^2

M 123 0,45 ^32^83^3^6 x ^2^4^2 *24,1*, C=1,0 < THF

M 124 0,45 C44H87N3°6 x C2H4°2

Yhdisteet, joilla on yleinen kaava I (X = -0-) 95 84833

Yhdiste Alkuaineanalyysi

M 127 0,20 c35h69N3°7 x C2H4°2 ^1β * 1" 1 C=1,0; THF

M 131 0,22 C39H77N307 X C2H402 M 133 0,22 ^45^89^3^7 x C2H402

M 135 0,17 C3£)H71N307 x C2H402 +17,4·; C=1,0; THF

H 139 0,19 C40H79N307 x C2H402

M 143 0,44 C39H77N307 X C2H402 *16,4·; C=1,0; THF

M 147 0,45 ^43^85^3^7 x C2H402 M 149 0,45 ^38^97^3^7 x C2H402

M 151 0,20 ^35^69N3O7 x C2H402 +25,3 J C=l,0j THF

M 152 0,20 ^39^77^3^7 x C2H402

M 158 0,19 C33H66N4°6 x C2H4°2 + * 4 > 2 * <' C=1,0; THF

M 160 0,20 ^39^78^4^6 x ^2^4^2 M 162 0,20 C41^82^4^6 x ^2^4^2 M 170 0,20 ^42^84^4^6 x ^2^4^2 M 174 0,39 ^37^74^4^6 x ^2^4^2 M 176 0,43 ^43^85^4^6 x ^2^4^2 M 178 0,43 ^45^90^4^6 x ^2H402 M 184 0,16 ^39^78^*4^6 x ^2^*4^2 M 186 0,16 C41^82^4^6 x ^2^*4^2

Claims (16)

1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpois ten kaavan I mukaisten N-glykosyyliamidien, N-glykosyyli- 5 karbamidien ja N-glykosyylikarbamaattien valmistamiseksi 96 84833 R5-0-CH2

0 CO-X-R2 R4-0 -( )-N (I) 10 \^R1 R3-0 NH CO-CH-N-R8 R7 R9 15 jossa R1 tarkoittaa tyydytettyä tai yksinkertaisesti tai moninkertaisesti tyydyttämätöntä alkyylitähdettä, jossa on 10 -20 hiiliatomia; X on -CH2-, -0- tai -NH-;

20 R2 tarkoittaa vetyä tai tyydytettyä tai yksinkertaisesti tai moninkertaisesti tyydyttämätöntä alkyylitähdettä, jossa on 10 - 20 hiiliatomia; R3, R4 ja R5 tarkoittavat toisistaan riippumattomasti vetyä tai asyyliä -CO-R6, jolloin R6 tarkoittaa alkyylitähdettä, 25 jossa on enintään 10 hiiliatomia; R7 tarkoittaa vetyä, C1-C7-alkyyliä, hydroksimetyyliä, 1-hydroksietyyliä, merkaptometyyliä, 2-(metyylitio)etyyliä, 3- aminopropyyliä, 3-ureidopropyyliä, 3-guanidyylipropyy-liä, 4-aminobutyyliä, karboksimetyyliä, karbamoyylimetyy- 30 liä, 2-karboksietyyliä, 2-karbamoyylietyyliä, bentsyyliä, 4- hydroksibentsyyliä, 3-indolyylimetyyliä tai 4-imidatsol-yylimetyyliä; R8 tarkoittaa vetyä tai metyyliä ja R9 tarkoittaa vetyä, metyyliä, asetyyliä, bentsoyyliä, tri-35 klooriasetyyliä, trifluoriasetyyliä, metoksikarbonyyliä, t-butyylioksikarbonyyliä tai bentsyylioksikarbonyyliä, ja li 97 84833 R8 ja R9 voivat yhdessä tarkoittaa tähdettä -CH2-CH2-CH2-, myös L- tai R-muodossa tai mahdollisesti sisäisen, farmaseuttisesti käyttökelpoisen suolansa muodossa, tunnettu siitä, että 2-amino-2-desoksi-glykopyra-5 noosijohdannainen, jolla on kaava II HO-CH2 -O (II) HO-i \- OH

10 HO^-C NH-R10 jossa R10 tarkoittaa aminoryhmien suojaksi tarkoitettua, peptidien synteesistä tunnettua ja mahdollisesti selektiivises-15 ti lohkaistavissa olevaa suojaryhmää, saatetaan regaoimaan ensimmäisessä reaktiovaiheessa amiinien kanssa, joilla on kaava III H^-R1 (III) 20 jossa R1 tarkoittaa tyydytettyä tai yksinkertaisesti tai moninkertaisesti tyydyttämätöntä alkyylitähdettä, jossa on 10 -20 hiiliatomia, glykosyyliamiineiksi, joilla on kaava IV 25 HO-CH, V° HO-( )- NH-R1 (IV) HO^-^ NH-R10 30 ja sen jälkeen glykosyyliamiinit, joilla on kaava IV, saatetaan reagoimaan a) sopivien karboksyylihappojohdannaisten kanssa, joilla on kaava V ; 35 R11-CO-CH2-R2 (V) 98 84833 jossa R2 tarkoittaa vetyä tai tyydytettyä tai yksinkertaista tai moninkertaista tyydyttämätöntä alkyylitähdettä, jossa on 10 - 20 hiiliatomia, ja

5 Rn tarkoittaa halogeenia tai tähdettä -0-C0-R2 tai -O-CO-O-(Cj-Cj )-alkyyliä, tai b) halogeenimuurahaishappoesterin VII kanssa

10 R12-C0-0-R2 (VII) jossa R12 tarkoittaa halogeenia, ja R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai 15 c) isosyanaatin VIII kanssa R2-NC0 (VIII) jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä; 20 saadut glykosyyliamidit VI (X = -CH2-), glykosyyli- karbamaatit VI (X -0-) tai glykosyylikarbamidit VI (X = -NH-) joko puhdistetaan kromatografisesti tai esteröidään sokeritähteiden hydroksyyliryhmien osalta, kiteytetään ja sen jälkeen saippuoitetaan; 25 saaduista yhdisteistä, joilla on kaava VI H0-CH2 y'—0 C0-X-R2 HO-( )- N (VI) 30 y—\ r1 HO NH-R10 jossa symboleilla R1, R2, X ja R10 on edellä esitetyt merkitykset lohkaistaan suojaryhmä -R10 pois yhdisteiden saami-35 seksi, joilla on kaava X li 99 84833 ho-ch2 -0 CO-X-R2 h°-^—<r1

5 HO NH2 yhdisteet, joilla on kaava X, saatetaan reagoimaan aminohappojohdannaisten kanssa, joilla on kaava XI

10 HOX-CH-N-R14 (XI) I i R7 R8 jossa R7 tarkoittaa samaa kuin edellä; R8 tarkoittaa vetyä tai alkyyliä ja 15 R14 tarkoittaa peptidisynteesissä tavallisesti käytettyä, selektiivisesti uudelleen lohkaistavissa olevaa suojaryh-mää, jolloin saadaan peptidiyhdiste; yhdisteiksi, joilla on kaava XII

20 H0-CH2 . ^-0 CO-X-R2 HO ( )- N (XII) ΛΛ Xr: HO NH-CO-CH-N-R14 . 25 R7 R8 saatu kaavan XII mukainen yhdiste puhdistetaan kro-matografisesti ja sen jälkeen saatetaan reagoimaan lohkaisemalla ryhmä -R14 pois, jolloin saadaan amidi-, uretaani-30 tai karbamidifunktio, kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, tai ensiksi esteröidään sokerihydroksyyliryhmien osalta, kiteytetään, saippuoitetaan ja sen jälkeen lohkaistaan tähde -R14 pois, jolloin saadaan amidi-, uretaani-tai karbamidifunktio, kaavan I mukaisten yhdisteiden val-35 mistamiseksi. 100 8 4 8 3 3

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava XIII

5 HO-CH2 HO-( )- OH (XIII) HO ^ ^ NH-CO-CH-N-R14 R7 10 jossa symboleilla R7, R8 ja R14 on patenttivaatimuksessa 1 esitetyt merkitykset, saatetaan reagoimaan yhdisteiden kanssa, joilla on kaava III 15 H2N-Rx (III) jossa R1 tarkoittaa tyydytettyä tai yksinkertaisesti tai moninkertaisesti tyydyttämätöntä alkyylitähdettä, jossa on 10 -20 20 hiiliatomia, yhdisteiksi, joilla on kaava XIV H0-CH2

25 HO-( y- NH-R1 (XIV) HO—^^ NH-CO-CH-N-R14 I 7 1 e R7 R8 jossa symboleilla R1, R7, R8 ja R14 on edellä tai patentti-30 vaatimuksessa 1 esitetyt merkitykset, yhdisteet, joilla on kaava XIV, saatetaan reagoimaan a) sopivien karboksyylihappojohdannaisten kanssa, joilla on kaava V ' 35 Ru-CO-CH2-R2 (V) 101 84833 jossa R2 tarkoittaa vetyä tai tyydytettyä tai yksinkertaista tai moninkertaista tyydyttämätöntä alkyylitähdettä, jossa on 10 - 20 hiiliatomia, ja

5 Rn tarkoittaa halogeenia tai tähdettä -0-C0-R2 tai -0-C0-0-(C1-C5 )-alkyyliä, tai b) halogeenimuurahaishappoesterin VII kanssa

10 R12-C0-0-R2 (VII) jossa R12 tarkoittaa halogeenia, ja R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai 15 c) isosyanaatin VIII kanssa R2-NC0 (VIII) jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, 20 ja näin saadut yhdisteet, joilla on kaava XII H0-CH2 --O CO-X-R2 HO-( )- (XII) ... 25 y-N. ^R1 HO NH-CO-CH-N-R14 R7 jossa symboleilla R1, R2, X, R7, R8 ja R14 on edellä tai pa-30 tenttivaatimuksessa 1 esitetyt merkitykset, saatetaan reagoimaan patenttivaatimuksessa 1 esitetyllä tavalla kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi. 102 84833

3. Yhdiste, jonka kaava on HO-CH2 ^---0 CO-X-R2

5 HO-( )-(XII) Rl HO NH-CO-CH-N-R14 R8 10 jossa symboleilla R1, R2, R7 ja X on patenttivaatimuksessa 1 esitetyt merkitykset, Re tarkoittaa vetyä tai metyyliä, ja R14 tarkoittaa peptidisynteesissä tavallisesti käytettyä 15 selektiivisesti uudelleen lohkaistavissa olevaa suojaryh- mää, jolloin saadaan peptidiyhdiste. li