FI78616C - Foerfarande foer framstaellning av en foer infusionsaendamaol avsedd stabiliserad insulinloesning, som har en foerhoejd zinkhalt. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en foer infusionsaendamaol avsedd stabiliserad insulinloesning, som har en foerhoejd zinkhalt. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78616C FI78616C FI830375A FI830375A FI78616C FI 78616 C FI78616 C FI 78616C FI 830375 A FI830375 A FI 830375A FI 830375 A FI830375 A FI 830375A FI 78616 C FI78616 C FI 78616C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- insulin
- zinc
- solution
- hexamer
- content
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 266
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims description 125
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims description 122
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims description 122
- 239000011701 zinc Substances 0.000 title claims description 114
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 title claims description 72
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 71
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 32
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical group [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 86
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108010005991 Pork Regular Insulin Proteins 0.000 description 13
- 235000013904 zinc acetate Nutrition 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 7
- 108010066090 neutral insulin Proteins 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001011741 Bos taurus Insulin Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N bovine insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N 0.000 description 2
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- -1 e.g. Substances 0.000 description 2
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 2
- NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N iminodiacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC(O)=O NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 229950004152 insulin human Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101710186643 Insulin-2 Proteins 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000010494 opalescence Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- DJWUNCQRNNEAKC-UHFFFAOYSA-L zinc acetate Chemical class [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O DJWUNCQRNNEAKC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- H—ELECTRICITY
- H05—ELECTRIC TECHNIQUES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- H05K—PRINTED CIRCUITS; CASINGS OR CONSTRUCTIONAL DETAILS OF ELECTRIC APPARATUS; MANUFACTURE OF ASSEMBLAGES OF ELECTRICAL COMPONENTS
- H05K13/00—Apparatus or processes specially adapted for manufacturing or adjusting assemblages of electric components
- H05K13/06—Wiring by machine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Zoology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Microelectronics & Electronic Packaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
7861 6
Menetelmä infuusiotarkoitukseen etebiloidun insuliini liuoksen valmistamiseksi, jolle on korotettu einkkipitoisuus Tämä keksintö koskee menetelmää aikaisemmin tuntemattomien stabiloitujen insuliiniliuokeien valmistamiseksi, jotka erikoisesti soveltuvat käytettäviksi jatkuvaan ineuliininantoon tarkoitetuissa laitteissa.
Viime vuosina on tehty yhä enemmän yrityksiä kehittää kannettavia tai istutettavia systeemejä insuliinin jatkuvaa infuu-siota varten. Tällaisten pyrkimysten päätarkoituksena on aikaansaada sokeritautipotilaan käytettäväksi sellainen insu-liininantomenetelmä, joka on tarkemmin sovitettavissa potilaan fysiologisen ineuliinintarpeen vuorokautisiin vaihteluihin kuin on ollut mahdollista tavanmukaisessa insuliinilää-kinnässä.
Jatkuvaan ineuliininantoon tarkoitetun laitteen mekaaninen osa käsittää sellaiset oleelliset elementit kuten insuliini-säiliön, pumppusysteemin ja katetrin, joka soveltuu valittuun insuliininantomenetelmään, jona tavallisesti on ihonalaisesti, laskimonsisäisesti tai vatsakalvonaisäisesti suoritettu anto.
Pumppusysteemi voi olla automaattisesti aktivoituva, ja se voidaan lisäksi varustaa käsikäyttöisellä säätimellä insuliinin antamiseksi silloin, kun erityistä tarvetta esiintyy.
Jos insuliiniliuosta annetaan ruiskun avulla, tämä tulee tavallisesti toimimaan myös insuliinisäiliönä. Ruiskutyyppiä olevia laitteita kannetaan yleensä kehon ulkopuolella. On kuitenkin kehitetty myös huomattavasti monimutkaisempia systeemejä, joissa koko mekaaninen yksikkö on konstruoitu istutusta, tavallisesti ihonalaista istutusta varten. Insuliini-säiliö on yleensä sovitettu ihon läpi tapahtuvaa uudelleen-täyttöä varten.
2 78616
Insuliinin taipumus saostua kaupallisesti saatavissa olevista liuoksista, mikä on omiaan aiheuttamaan sekä mekaanisten osien että infuusiokatetrien tukkeutumista, on osoittautunut suurimmaksi esteeksi jatkuvasti infundoivien laitteiden edelleen kehittämiselle ja kliiniselle soveltamiselle. Sitäpaitsi on olemassa ilmeisiä syitä pyrkiä pienentämään kaikkien jatkuvasti infundoivien systeemityyppien kokoa. Tällöin esiintyy tarvetta saada käyttöön väkevämpiä insuliiniliuoksia kuin tähän saakka on ollut käytettävissä, mikä on omiaan edelleen pahentamaan yllämainittuja ongelmia.
Yleensä otaksutaan, että selityksenä saostumisilmiölle on insuliinin taipumus muodostaa liukenemattomia fibrillejä, erikoisesti jos insuliiniliuoksia pidetään kohotetuissa lämpötiloissa pitkähköjä aikoja. On myös todettu, että jokainen liuoksen tai liuoksessa tapahtuva liike, mm. se pyörteenmuodostus, jonka liuoksen virtaus ahtaan aukon kautta saa aikaan, aiheuttaa insuliinin fibrilloitumista. Ilmeisesti insuliiniliuokset joutuvat useimpien tai kaikkien tällaisten vaikutusten alaisiksi jokaisessa jatkuvasti in-fundoivassa laitetyypissä. Näitä aikaisemmin tunnettujen in-suliinivalmisteiden puutteita tässä suhteessa on runsaasti esitetty kirjallisuudessa, esim. äskettäin julkaistussa yleiskatsausartikkelissa: W.D. Lougheed et ai. /Diabetologia voi. 19 (1980), sivut 1-97- Tämän ongelman ratkaisemiseksi on ehdotettu sellaisten happamien insuliiniliuosten käyttöä, jotka sisältävät glutamii-nihappoa tai asparagiinihappoa /kts. julkaisua Diabetes 30 (1981), 837 tahi neutraaleja insuliinivalmisteita, jotka sisältävät jotain sokerilajia kuten glukoosia (D.S. Schade et ai.: Satelite-Symphosium to 16th European Association for the Study of Diabetes-Meeting, Greece, 22-23 Sept., 1980, s. 107). Lisäksi on ehdotettu epäionisen pinta-aktii-visen aineen käyttöä (H. Thurow: saksalainen patenttihakemus P 29 52 119.5) .
3 78616
Insuliini on kuitenkin kemiallisesti epästabiili happames-sa liuoksessa jopa kehonlämpötilan alapuolella, ja se voi reagoida palautuvasti tai palautumattomasti hiilihydraattien kanssa (kts. julkaisua: J. Brange & S. Havelund, "Properties of Insulin in Solution", Proceedings from International Symphosium on Artificial Systems for Insulin Delivery, Assisi, Sept. 20-23, 1981, Raven Press). Lisäksi yllämainittu epäfysiologinen pinta-aktiivinen aine voidaan katsoa haitalliseksi parenteraaliseen käyttöön tarkoitetuissa lääkeaineissa.
Mainitut haitat poistaa tämä keksintö aikaansaamalla ennen-tuntemattomia insuliiniliuoksia, joissa insuliini on vähemmän altis kuin tavanmukaisissa insuliinivalmisteissa saostumaan niissä olosuhteissa, jotka vallitsevat jatkuvasti toimivissa insuliininantolaitteissa.
Keksintö perustuu siihen yllättävään havaintoon, että sinkki-ionit tiettyinä pitoisuuksina aikaansaavat erittäin stabiloivan vaikutuksen neutraaleihin insuliiniliuoksiin.
Sinkkiä on jo useita vuosia käytetty kiteytymistä edistävänä metallina insuliinikiteitä valmistettaessa. Neutraalien insuliiniliuosten valmistukseen käytetyt insuliinikiteet sisältävät sen vuoksi yleensä sinkkiä (kts. esim. brittiläistä patenttijulkaisua 840 870 ja tanskalaista patenttijulkaisua 116 527).
Sinkkisisällön yläraja neutraaleissa insuliiniliuoksissa on noin 1 paino-% sinkki-ioneja (laskettuna kuivien insu-liinikiteiden painosta).
Sellaisten aineiden läsnäollessa, jotka muodostavat vähän liukenevia yhdisteitä tai kompleksiyhdisteitä sinkin kanssa, valmisteet voivat sisältää huomattavasti enemmän sinkkiä, kunhan insuliinin käytettävissä oleva sinkki-ionimäärä, eikä siis mainittuihin aineisiin sitoutumaton määrä ylitä yllämainittua ylärajaa.
4 78616
Joe insuliinin käytettävissä olevien sinkki-ionien pitoisuus ylittää yllämainitun ylärajan eli noin 1 paino-%, mikä vastaa 2+ noin 5 Zn /insuliiniheksamesri, sinkki-insuliini-komplekseja saostuu liuoksesta.
US-patentista 3 091 573 tunnetaan nopeasti vaikuttava, stabiili neutraali insuliinivalmiste, joka sisältää noin 2,5 - 5 2 +
Zn /insuliiniheksameeri. Yläraja on tarkoitettu kaikille in- suliiniliuoksille, joissa sinkki-insuliinikompleksi saostuu liuoksesta, mikäli sinkkipitoisuus ylittää tämän arvon. Tässä US-patentissa on esimerkeissä kuvattu valmiste, jonka sinkki- pitoisuus on korkein eli 0,7 X sinkkiä, joka kuivainsuliiniin 2 + perustuen vastaa 3,71 Zn /insuliiniheksameeri.
Jotta sinkki-insuliinikompleksien saostuminen varmasti vältetään, on sinkkipitoisuus kaupallisissa insuliinivalmisteissa pidetty huomattavasti mainitun ylärajan alapuolella, ja nyt onkin tutkimuksissa todettu, että kaikissa ennestään tunnetuissa kaupallisissa neutraaleissa insuliinivalmieteissa 2 + sinkki-ionipitoisuue on n. 2-3,5 Zn /insuliiniheksameeri.
Kuviosta 1 ilmenee kuitenkin, että insuliinivalmisteet, joiden sinkki-ionipitoisuus on 2 ja jopa 4 insuliihiheksameeria kohti, ovat epästabiileja jatkuvassa insuliininannosea vallitsevissa olosuhteissa, koska insuliini saostuu muutamassa päivässä.
Sen vuoksi on se havainto yllättävä, että sinkki-ionipitoi- suuden lisäys määrättyihin arvoihin, jotka ovat juuri sinkki- 2 + insuliinin saostumien ylärajan n. 5 Zn /insuliiniheksameeri alapuolella, aikaansaa stabiloivan vaikutuksen insuliini-liuoksiin edellä selostetuissa jatkuvassa insuliininannosea vallitsevissa olosuhteissa.
5 7861 6 Tämä keksintö aikaansaa ennentuntemattoman insuliiniliuoksen, joka soveltuu käytettäväksi jatkuvassa insuliininannossa ollen fysikaalisesti stabiili siinä vallitsevissa olosuhteis-«a, joka niin haluttassa käsittää säilytyeaineen, liuoksen isotoniseksi tekevän aineen sekä pH-puskurin, ja jolle on tunnusomaista, että se sisältää olennaisesti ionoitunutta sinkkisuolaa määrässä, joka vastaa insuliinin käytettävissä 2 + olevaa sinkki-ionipitoisuutta, joka on suurempi kuin 4 Zn / insuliiniheksameeri.
Maininnalla "insuliinin käytettävissä olevat sinkki-ionit” tarkoitetaan tässä sinkki-ioneja, jotka eivät ole liittyneet muihin yhdisteisiin, jotka muodostavat kompleksiyhdisteitä sinkin kanssa, kuten esim. sitraattiin, glysiiniin tai fosfaattiin .
Sinkki-ionipitoisuuden ylärajana on sellainen sinkkimäärä, joka aiheuttaa sinkki-insuliinikompleksien saostumista, te.
2 + noin 5 Zn /insuliiniheksameeri, kuten edellä on mainittu.
US-patentissa 3 584 121 on kuvattu neutraali, nopeasti vaikuttava insuliinivalmiste, joka esimerkkien 2 Ja 6 mukaisesti sisältää 1 X sinkkiä, joka vastaa arvoa 5,3 Zn /insuliini-hekaameeri. Tämän valmisteen stabiliteettikerroin on vain 3,5, edullisesti 1. Näin ollen nämä valmisteet eivät sisälly esillä olevan hakemuksen mukaiseen alueeseen, eivätkä siten sovellu jatkuvaan annosteluun liian alhaisen fyysisen stabii-lisuutensa vuoksi. Tämä johtuu siitä, että valmiste sisältää kompleksin muodostaja-ainetta, edullisesti fosfaatti- ja sit-raattipuskuria. Siten, koska osa sinkistä on sitoutuneena komplekeoivaan aineeseen, ei koko sinkkimäärä ole insuliinin käytettävissä.
6 78616
Keksinnön eräässä edullisessa sovellutusmuodosea insuliinin käytettävissä olevien sinkki-ionien pitoisuus ei ylitä arvoa 2 + 4,8 Zn /insuliiniheksameeri ja on sopivimmin alueella 2 + 4,2 - 4,5 Zn /insuliiniheksameeri.
Sopivimpia sinkkieuoloja ovat sinkkiasetaatti ja sinkkiklori-di .
Keksinnön eräässä toisessa edullisessa sovellutusmuodosea käytetään fenolia säilytysaineena ja glyserolia liuoksen isotoniseksi tekevänä aineena.
Kuten edellä on mainittu, yllä olevat sinkkisisällöt tarkoittavat insuliinin käytettävissä olevia sinkki-ioneja. Sinkki-komplekseja muodostavien aineiden läsnäollessa osa sinkistä sitoutuu kompleksinmuodostavaan aineeseen. Koska insuliinin käytettävissä olevien sinkki-ionien pitoisuuden pitäisi aina 2 ^ olla suurempi kuin 4 Zn /insuliiniheksameeri, on lisättävä enemmän sinkkiä. Niinpä sinkin kokonaispitoisuus sinkkikomp-leksia muodostavaa ainetta sisältävissä insuliinivalmisteissa on enemmän tai vähemmän yllämainittujen rajojen yläpuolella riippuen käytetyn kompleksinmuodostavan aineen määrästä ja sen kompleksinmuodostusvakiosta.
Usein pidetään parempana käyttää sinkkikompleksin muodostavaa ainetta, jonka avulla varmistetaan laajempi toiminta-alue insuliinisisältöön perustuvalle sinkin kokonaispitoisuudelle. Job esim. joku laitteen osa, säiliö, pumppusystee-mi, letkut jne. sitoo tai luovuttaa sinkkiä, tulee sinkki- 78616 kompleksia muodostavan aineen läsnäolo varmistamaan, että insuliinin käytettävissä olevien sinkki-ionien pitoisuus pysyy keksinnön mukaisen alueen sisäpuolella.
Tämä keksintö aikaansaa sen vuoksi sellaisen ennen tuntemattoman insuliiniliuoksen, joka soveltuu käytettäväksi jatkuvassa insuliininannossa ollessaan stabiili siinä vallitsevissa olosuhteissa, joka mahdollisesti sisältää säilytys-aineen, liuoksen isotoniseksi tekevän aineen ja puskurin sekä lisäksi sinkkikompleksin muodostavan aineen, ja jolle on tunnusomaista, että sinkin kokonaispitoisuus on vähin-2 + tään 5 Zn /insuliiniheksameeri ja että keksinnön eräässä edullisessa sovellutusmuodossa sinkin kokonaispitoisuus on vähintään 6 Zn /insuliiniheksameeri.
Näissä insuliiniliuoksissa käytettävien sinkkikompleksin-muodostavien aineieen pitää olla liukenevia ja fysiologisesti hyväksyttäviä.
Sopivia sinkkikompleksinmuodostavia aineita ovat aminohapot, esim. glysiini, alaniini, väliini, leusiini, isoleusii-ni, seriini, treoniini, fenyylialaniini, proliini, trypto-faani, asparagiini, glutamiinihappo ja histidiini, sekä oli-gopeptidit, kuten diglysiini.
Toisen ryhmän sopivia sinkkikompleksinmuodostavia aineita muodostavat karboksyylihapot, kuten etikkahappo, tai hydrok-sikarboksyylihapot, kuten sitruunahappo, 3-hydroksi-voi-happo ja maitohappo.
Sopivimpia sinkkikompleksinmuodostavia aineita ovat glysiini ja sitruunahappo sekä myös diglysiini ja histidiini.
Pienin sinkki-ionien kokonaispitoisuus olennaisesti stabiloivan vaikutuksen, ts. välillä 5-10 olevan stabiliteetti-kertoimen (joka on määritelty selityksen yksityiskohtaisessa osassa) saavuttamiseksi riippuu siitä, mitä kompleksin- 8 78616 muodostavaa ainetta käytetään. Edullisin on kuitenkin yli 10 oleva stabiliteettikerroin.
Käytettäessä heikkoa kompleksinmuodostavaa ainetta, esim. glysiiniä 10 mM, huomattava stabilointi saavutetaan sinkin kokonaispitoisuuden ollessa n. 5 Zn /insuliiniheksameeri (kts. taulukkoa I ja kuviota 2), sinkin kokonaispitoisuuden edullisimman alueen ollessa välillä n. 5 - n. 8 Zn /insuliiniheksameeri.
Taulukko I
-2 40 IU sikainsuliinia/ml glysiinin 10 -molaarisessa liuoksessa sinkkipitoisuuden vaihdellessa, liuoksen ollessa valmistettu esimerkin 7 mukaisesti.
Sinkki- Zn^+ insuliini Stabiliteetti- pitoisuus heksameeriä kerroin (M)_ kohti*_ _ 1.0 · 10"4 2,4 1 1.8 · 10~4 4,4 4 2.0 · 10“4 4,9 7 2,2 * 10'4 5,4 45 2,6 · 10"4 6,4 49 3,4 · 10"4 8,4 8 3.8 · 10“4 9,4 10 4.0 · 10-4 9,9 15 *Sinkki-ionien kokonaispitoisuus.
Jos käytetään vahvempaa sinkkikompleksinmuodostavaa ainetta, esim. sitruunahappoa, tarvitaan sinkin kokonaispitoisuus, joka on välillä n. 40 - 200 Zn*/insuliiniheksameeri, merkittävän stabiloinnin saavuttamiseen (kts. seuraavaa taulukkoa II).
Kun sitruunahappoa käytetään kompleksinmuodostavana aineena, voidaan edullisin sinkin kokonaispitoisuus pH-arvolla 7,4 ilmaista millimooleissa lausekkeella 0,004 x A + k x B, jossa A on insuliinin määrä kansainvälisinä yksikköinä 7861 6 millilitraa kohti ja B on sitraattipitoisuus millimooleis-sa. k-arvo on välillä 0,5-1,0, sopivamman k-arvon ollessa välillä n. 0,7-0,8.
Taulukko II
40 IU sikainsuliinia/ml liuoksessa, jossa on vaihtelevat sinkki- ja sitraattipitoisuudet ja joka on valmistettu esimerkin 8 mukaisesti.
2 +
Sinkki- Zn insuliini- Sitraattia Stabili- pitoisuus heksameeriä teetti- (M)_ kohti*_ (M)_ kerroin 1.0 · 10~4 2 ΙΟ-2 1 0,6 . 10-2 150 10“2 6 0,8 · 10"2 200 10"2 10 0,9 · 10~2 225 10~2 10 0,95 . 10-2 238 10~2 19 1.0 . 10“4 2 2,0 · 10~3 1 1,6 · 10~3 40 2,0 * 10-3 6 1,8 · 10"3 45 2,0 * 10~3 30 2,0 · 10”3 50 2,0 · 10"3 19 * Sinkki-ionien kokonaispitoisuus.
Sinkkikompleksinmuodostavaa ainetta käytettäessä sinkin kokonaissisällön ylärajana on se määrä sinkkiä, joka aiheuttaa sinkki-insuliinikompleksin saostumisen, ts. kun kompleksinmuodostavaan aineeseen sitoutumattomien sinkki- 2 + ionien pitoisuus ylittää arvon n. 5 Zn /insuliiniheksameeri.
Myöhemmin selostettavaa stabiliteettikoetta voidaan käyttää varmistamaan, että lisättävät kompleksinmuodostavat aineet ja niiden suhteelliset määrät jättävät insuliinin käytettä- 2 + väksi edullisen sinkki-ionipitoisuuden 4,2-4,5 Zn /insulii-heksameeri. Sinkin kokonaispitoisuuden kompleksinmuodostavaa ainetta sisältävässä insuliiniliuoksessa voidaan odottaa olevan välillä 5-10 Zn2+/insuliiniheksameeri heikkoja kompleksinmuodos tav ia aineita käytettäessä ja välillä n. 10 - n. 200 Zn2+/insuliiniheksameeri vahvoja kompleksinmuodostavia aineita käytettäessä.
ίο 7861 6
Stabiliteettikokeen lisäksi voidaan sinkin kokonaispitoisuuden ylärajaa, ts. sitä sinkkipitoisuutta, joka aiheuttaa sinkki-insuliinikompleksin saostumisen, käyttää sen kokonaissinkkimäärän määrittämiseen kompleksinmuodostavaa ainetta sisältävässä insuliiniliuoksessa, minkä avulla saavutetaan stabiliteetin huomattava lisääntyminen.
On osoittautunut, että sinkki-ionien kokonaismäärän komplek-sinmuodostavaa ainetta sisältävässä insuliiniliuoksessa voidaan odottaa olevan n. 50 - n. 90 % siitä sinkki-ionien määrästä, joka tulisi aiheuttamaan sinkki-insuliinikompleksin saostumisen.
Sinkki-ionien kokonaismäärä on sopivimmin n. 60 - n. 90 % ja sopivimmin n. 75 - n. 90 % siitä sinkki-ionien määrästä, joka tulisi aiheuttamaan sinkki-insuliinikompleksien saostumisen.
Neutraalit insuliinivalmisteet, jotka sisältävät kompleksin-muodostavia aineita tai sinkin kanssa kompleksin muodostavia puskureita, ovat tunnettuja yllämainitusta tanskalaisesta patentista 116 527 ja tanskalaisesta patenttihakemuksesta 1851/80. Suurin mainittu sinkkisisältö on kuitenkin 1 % Zn laskettuna insuliinin kuivapainosta (kts. esimerkkejä 2 ja 6). Tässä patentissa on toistettu nämä kaksi esimerkkiä (kts. seuraavia esimerkkejä 9 ja 10). Niistä ilmenee, että näillä tunnetuilla valmisteilla stabiliteettiker-roin on vastaavasti vain 3,5 ja 1.
Insuliinipitoisuus liuoksessa on sopivasti välillä 5-750 IU ja sopivimmin välillä 40-500 IU millilitraa kohti.
Tämä keksintö aikaansaa myös menetelmän sellaisten ennen tuntemattomien insuliiniliuosten valmistamiseksi, jotka soveltuvat käytettäväksi jatkuvassa insuliininannossa ollessaan fysikaalisesti stabiileja siinä vallitsevissa olosuhteissa ja jotka mahdollisesti käsittävät säilytysaineen, 11 7861 6 liuoksen isotoniseksi tekevän aineen sekä puskurin, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että insuliiniliuokseen lisätään olennaisesti ionoitunutta sinkkisuolaa määrässä, joka vastaa insuliinin käytettävissä olevien sinkki-ionien pitoisuutta, joka on enemmän kuin 4 Zn^+/insuliiniheksa-meeri.
Keksinnön mukaisia insuliiniliuoksia voidaan valmistaa esimerkiksi liuottamalla kiteistä sinkki-insuliinia, esim. erittäin hyvin puhdistettua insuliinilaatua, kuten "mono-komponenttista” insuliinia (kts. brittiläistä patenttijulkaisua 1 285 023), veteen hapon, esim. suolahapon läsnäollessa. Säilytysaineen, esim. fenolin tai alkyylifenolin kuten kresolin tai metyyliparahydroksibentsoaatin vesiliuos valmistetaan erikseen, ja se voi, jos niin halutaan, sisältää myös osmoottista painetta säätävää ainetta kuten glyserolia, sopivimmin määrässä, jonka on laskettu tekevän lopullisen liuoksen isotoniseksi, sekä (jos niin halutaan) sinkki-kompleksin muodostavaa ainetta kuten sitraattia tai glysii-niä. Tämä liuos lisätään happameen insuliiniliuokseen, johon sen jälkeen lisätään emästä, esim. natriumhydroksidi-liuosta, pH-arvon saattamiseksi neutraaliksi. Tässä selityksessä neutraalilla pH-arvolla tarkoitetaan pH-arvoa, joka on välillä n. 7 - n. 8. Lasketut määrät sinkkisuolaa, esim. sinkkiasetaattia, esim. TRIS-puskuria (jos halutaan) ja sinkkikompleksin muodostavaa ainetta voidaan lisätä tässä vaiheessa, minkä jälkeen pH-arvo säädetään uudelleen. Sink-kisuola voidaan vaihtoehtoisesti viedä happameen insuliini-liuokseen ennen sen neutralointia. Saatuun liuokseen lisätään lopuksi vettä laskettuun tilavuuteen saakka, minkä jälkeen liuos steriloidaan suodattamalla sekä siirretään steriileihin lääkepulloihin.
Stabiliteettikoe Näin valmistetut insuliiniliuokset saatetaan stabiliteetti-kokeen alaiseksi joudutetuissa olosuhteissa seuraavalla tavalla: 12 7861 6
Kumitulpalla varustettuja lääkepulloja (tilavuus 12,5 ml), joista kukin sisältää 10 ml koetetta, asetetaan pystyasentoon ravistusalustalle (Tyyppi 01 T623TBSH02, toimittanut HETO, Birker^d , Tanska), joka on kokonaan upotettu lämpötilassa 41°C + 0,1°C pidettyyn vesihauteeseen. Alusta saatetaan vaakasuoraan ravistusliikkeeseen, jonka taajuus on 100 kierr/min ja amplitudi 50 mm.
Koetteiden opalesenssi mitataan säännöllisin väliajoin nefe-lometrillä Fischer DRT 1000, joka on varustettu pitimellä lääkepulloja varten. Fibrilloitumisaika määritetään aikana, jonka kuluttua koetteen sameus saavuttaa arvon 10 nefelo-metristä sameusyksikköä (NTU).
Kukin koe suoritetaan käsittelemällä rinnakkain liuoskoet-teita sekä kontrollikoetteita, joihin ei ole lisätty sink-kisuolaa, (4 tai 5 pulloa kumpaakin). Kontrollikoetteet vastaavat liuoskoetteita muuten, paitsi että ne sisältävät n. 2 Zn2+/insuliiniheksameeri, sinkkipitoisuuden niissä ollessa peräisin insuliinin kiteyttämisestä. Stabiliteetti-kerroin lasketaan liuoskoetteiden keskimääräisen fibrilloi-tumisajan ja kontrollikoetteiden vastaavan ajan suhteena.
Keksintöä selitetään yksityiskohtaisemmin seuraavassa viitaten oheisiin piirustuksiin, joissa kuvio 1 esittää stabiliteettikerrointa lämpötilassa 41°C sinkki-ionipitoisuuden funktiona (100 IU sikainsuliinia/ml valmistettuna esimerkin 1 mukaan), ja kuvio 2 esittää stabiliteettikerrointa lämpötilassa 41°C sinkki-ionien kokonaispitoisuuden funktiona heikon komplek-sinmuodostavan aineen läsnäollessa (40 IU sikainsuliinia/ml 10 mM glysiinimäärässävalmistettuna esimerkin 7 mukaisesti).
Kuviosta 1 ilmenee, että insuliiniliuoksen stabiliteetti kasvaa voimakkaasti sinkki-ionipitoisuuden ollessa yli 4 Zn2+/insuliiniheksameeri.
13 78616
Heikon kompleksinmuodostavan aineen läsnäollessa saavutetaan olennainen stabiliteetin lisäys suuremmalla sinkki-ionipitoisuudella, ts. pitoisuudella yli 5 Zn /insuliini-heksameeri, koska osa sinkistä sitoutuu kompleksinmuodos-tavaan aineeseen eikä siten ole insuliinin käytettävissä.
Muita keksinnön toteuttamiseen liittyviä yksityiskohtia ilmenee seuraavista esimerkeistä, joiden ei kuitenkaan pidä käsittää millään tavalla rajoittavan keksinnön suoja-alaa.
Esimerkeissä vesiliuokset ja vesi steriloitiin, edellinen suodattamalla ja sen jälkeen työvaiheet suoritettiin aseptisissa olosuhteissa.
Esimerkkki 1 100 IU sikainsuliinia/ml liuoksessa, joka sisältää 4,2 2 +
Zn /insuliiniheksameerl._
Kiteistä monokomponenttista sikainsuliinia (264 mg), joka sisälsi 0,4 % sinkkiä ja jonka kokonaisaktiivisuus oli 10 000 IU, liuotettiin suolahappoa (325 ^,ul normaalista) sisältävään veteen (50 ml), minkä jälkeen lisättiin vesi-liuos (25 ml), joka sisälsi 1,6 g glyserolia ja 200 mg fenolia. Liuoksen pH säädettiin arvoon 7,5 natriumhydroksidi-liuoksen avulla. Sinkkiasetaattia (1,56 ml 10 mM liuosta) lisättiin, ja pH säädettiin jälleen arvoon 7,5 sekä kokonaistilavuus arvoon 100 ml vettä lisäämällä. Saatu liuos steriloitiin suodattamalla, minkä jälkeen se siirrettiin aseptisesti lääkepulloihin (10 ml).
Stabiliteettikerroin: > 15.
Esimerkki 2 2 + 500 IU sikainsuliinia/ml liuoksessa, joka sisältää 4,2 Zn / insuliiniheksameerl._
Kiteistä monokomponenttista sikainsuliinia (20,75 g), joka sisälsi 0,4 % sinkkiä ja jonka kokonaisaktiivisuus oli 550 000 IU, liuotettiin suolahappoa (10 ml normaalista) sisältävään veteen (550 ml).
14 7861 6
Osaan (50 ml) tätä liuosta lisättiin sinkkiasetaattia (78 ^ul molaarista liuosta) ja sen jälkeen 25 ml vesiliuosta, joka sisäksi 1,6 g glyserolia ja 200 mg fenolia. Liuoksen pH säädettiin arvoon 7,4 natriumhydroksidiliuoksen avulla ja sen kokonaistilavuus arvoon 100 ml vettä lisäämällä. Saatu liuos steriloitiin suodattamalla ja siirrettiin sen jälkeen aseptisesti lääkepulloihin (10 ml).
Stabiliteettikerroin: 5.
Esimerkki 3 100 IU ihmisinsuliinia/ml liuoksessa, joka sisältää 4,3 2 +
Zn /insuliiniheksameeri._
Kiteistä monokomponenttista ihmisinsuliinia (1,67 g), joka sisälsi 0,4 % sinkkiä ja jonka kokonaisaktiivisuus oli 45 000 IU, liuotettiin suolahappoa (1,46 ml normaalista) sisältävään veteen (225 ml). Osaan (25 ml) tätä liuosta lisättiin sinkkiasetaattia (100 ^ul 0,1-molaarista liuosta) ja sen jälkeen 10 ml vesiliuosta, joka sisälsi 0,8 g glyserolia ja 0,1 g fenolia. Liuoksen pH säädettiin arvoon 7,4 natriumhydroksidiliuoksen avulla ja sen tilavuus arvoon 50 ml vettä lisäämällä. Saatu liuos steriloitiin suodattamalla ja siirrettiin sen jälkeen aseptisesti lääkepulloihin (10 ml).
Stabiliteettikerroin: 26.
Esimerkki 4 100 IU sikainsuliinia/ml liuoksessa, joka sisältää 4,5
Zn^+/insuliiniheksameeri._
Meneteltiin analogisesti esimerkin 1 kanssa, paitsi että lisättiin 1,89 ml 10 mM sinkkiasetaattiliuosta sinkki-ioni- 2 + pitoisuuden 4,5 Zn /insuliiniheksameeri aikaansaamiseksi.
Stabiliteettikerroin: > 33.
Esimerkki 5 40 IU ihmisinsuliinia/ml liuoksessa, joka sisäl-tää 4,2 Zn^Vinsuliiniheksameeri._ 15 78616
Kiteistä monokomponenttista ihmisinsuliinia (741 mg), joka sisälsi 0,4 % sinkkiä ja jonka kokonaisaktiivisuus oli 20 000 IU, liuotettiin suolahappoa (640 ^,ul normaalista) ja sinkkiasetaattia (3,96 ml 0,01-molaarista liuosta) sisältävään veteen (60 ml). 400 ml vesiliuosta, joka sisälsi 1 g fenolia ja 8 g glyserolia, lisättiin, minkä jälkeen liuoksen pH säädettiin arvoon 7,45 natriumhydroksidiliuok-sen avulla ja sen tilavuus arvoon 500 ml vettä lisäämällä. Liuos steriloitiin suodattamalla ja siirrettiin sen jälkeen aseptisesti lääkepulloihin (10 ml).
Stabiliteettikerroin: 34.
Esimerkki 6 _ 2 100 IU ihmisinsuliinia/ml 10 -molaarisessa TRIS-puskuri- 2 + liuoksessa, loka sisältää 4,2 Zn /insuliiniheksameeri. Kiteistä monokomponenttista ihmisinsuliinia (1852 mg) , joka sisälsi 0,4 % sinkkiä ja jonka kokonaisaktiivisuus oli 50 000 IU, liuotettiin suolahappoa (1600 yUl normaalista) ja sinkkiasetaattia (99 ^ul molaarista) sisältävään veteen (60 ml). 400 ml vesiliuosta, joka sisälsi 1 g fenolia ja 8 g glyserolia, lisättiin, minkä jälkeen liuoksen pH säädettiin arvoon 7,45 TRIS-puskurilla (606 mg) ja natriumhydrok-sidiliuoksella sekä sen tilavuus arvoon 500 ml vettä lisäämällä. Saatu liuos steriloitiin suodattamalla ja siirrettiin sen jälkeen aseptisesti lääkepulloihin (10 ml).
Stabiliteettikerroin: 16.
Esimerkki 7 -4 -2 40 IU sikainsuliinia/ml liuoksessa, joka on 2,6*10 ]a 10 molaarinen vastaavasti sinkin ja glysiinin suhteen._
Kiteistä monokomponenttista sikainsuliinia (1,49 g), joka sisälsi 0,4 % sinkkiä ja jonka kokonaisaktiivisuus oli 40 000 IU, liuotettiin suolahappoa (1280 ^ul normaalista) sisältävään veteen (120 ml), minkä jälkeen liuokseen lisättiin 730 ml vesiliuosta, joka sisälsi 2 g fenolia, 8 g glyserolia ja 751 mg glysiiniä. pH säädettiin arvoon 7,5 16 7861 6 natriumhydroksidiliuoksen avulla. Sinkkiasetaattia (160 ^ul molaarista liuosta) lisättiin, pH säädettiin jälleen arvoon 7,5 sekä liuoksen kokonaistilavuus arvoon 1000 ml vettä lisäämällä. Liuos steriloitiin suodattamalla ja siirrettiin sen jälkeen aseptisesti lääkepulloihin (10 ml).
Stabiliteettikerroin: 63.
Esimerkki 8 _3 40 IU sikainsuliinia/ml liuoksessa, joka on 1,8 *10 - ja _ 3 2 · 10 -molaarinen vastaavasti sinkin ja sitraatin suhteen. Kiteistä monokomponenttista sikainsuliinia (746 mg), joka sisälsi 0,4 % sinkkiä ja jonka kokonaisaktiivisuus oli 20 000 IU, liuotettiin suolahappoa (640 ^ul normaalista) sisältävään veteen (60 ml). 400 ml vesiliuosta, joka sisälsi 1 g fenolia ja 8 g glyserolia, lisättiin ja pH säädettiin arvoon 7,5 natriumhydroksidiliuoksella. Sitruunahappoa (210 mg monohydraattia) ja sinkkiasetaattia (850 /ui molaarista liuosta) lisättiin ja pH säädettiin jälleen arvoon 7,5. Liuos steriloitiin suodattamalla ja siirrettiin sen jälkeen aseptisesti lääkepulloihin (10 ml).
Stabiliteettikerroin: 30.
Esimerkki 9 (vertailu) 40 IU nautainsuliinia/ml 13 mM natriumfosfaattiliuoksessa.
2 + (Sinkin kokonaissisältö 1 % ^ 5,5 Zn /insuliiniheksameeri).
Tanskalaisen patenttijulkaisun 116 527 esimerkki 2 toistet- 2+ tiin. Sinkkipitoisuus asetettiin arvoon n. 5,5 Zn /insuliiniheksameeri lisäämällä sinkkiasetaattia, ja pH säädettiin arvoon 6,91. Liuos steriloitiin suodattamalla ja siirrettiin sen jälkeen aseptisesti lääkepulloihin (10 ml).
Stabiliteettikerroin: 3,5.
Esimerkki 10 (vertailu) 40 IU nautainsuliinia/ml 10 mM sitraattiliuoksessa. (Sinkin kokonaissisältö 1 % ^ 5,5 Zn^+/insuliiniheksameeri) ._ 17 78616
Tanskalaisen patenttijulkaisun 116 527 esimerkki 6 toistettiin. Sinkkipitoisuus asetettiin arvoon n. 5,5 Zn^+/insu-liiniheksameeri lisäämällä sinkkiasetaattia ja pH säädettiin arvoon 7,5. Liuos steriloitiin suodattamalla ja siirrettiin sen jälkeen aseptisesti lääkepulloihin (10 ml).
Stabiliteettikerroin; 1.
Claims (5)
1. Menetelmä sellaisen insuliiniliuoksen valmistamiseksi, jonka pH-arvo on säädetty välille 7 ja 8, ja joka soveltuu käytettäväksi jatkuvassa insuliiniannossa, koska se on fysikaalisesti stabiili vallitsevissa olosuhteissa, ja joka mahdollisesti käsittää säilytysaineen, liuoksen isotoniseksi tekevän aineen, puskurin, sekä kompleksoivan aineen, tunnettu siitä, että mainittuun insuliiniliuokseen lisätään olennaisesti ionisoitunutta sinkkisuolaa sellaisessa määrässä, että insuliinin käytettävissä olevien sinkki-ionien pitoisuus tu- 2 + lee olemaan suurempi kuin 4 Zn /insuliiniheksameeri.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että olennaisesti ionisoitunutta sinkkisuolaa lisätään sellaisessa määrässä, että insuliinin käytettävissä olevien 2+ sinkki-ionien pitoisuus tulee olemaan suurempi kuin 4 Zn / 2 + insuliiniheksameeri ja pienempi kuin 4,8 Zn /insuliinihek-sameeri.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että olennaisesti ionisoitunutta sinkkisuolaa lisätään sellaisessa määrässä, että insuliinin käytettävissä olevien 2 + sinkki-ionien pitoisuus tulee olemaan välillä 4,2 - 4,5 Zn / insuliiniheksameeri.
4. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sinkkisuolana on sinkkiasetaatti.
5. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, jossa liuokseen edelleen lisätään sinkkikompleksin muodostavaa ainetta, tunnettu siitä, että sinkin kokonaispitoi- 2 + suus sovitetaan arvoon, joka on vähintään 5 Zn /insuliini-heksameeri.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK49182 | 1982-02-05 | ||
| DK49182 | 1982-02-05 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI830375A0 FI830375A0 (fi) | 1983-02-03 |
| FI830375L FI830375L (fi) | 1983-08-06 |
| FI78616B FI78616B (fi) | 1989-05-31 |
| FI78616C true FI78616C (fi) | 1989-09-11 |
Family
ID=8094159
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI830375A FI78616C (fi) | 1982-02-05 | 1983-02-03 | Foerfarande foer framstaellning av en foer infusionsaendamaol avsedd stabiliserad insulinloesning, som har en foerhoejd zinkhalt. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4476118A (fi) |
| JP (1) | JPS58192818A (fi) |
| AT (1) | AT382780B (fi) |
| AU (1) | AU549981B2 (fi) |
| BE (1) | BE895832A (fi) |
| CA (1) | CA1203476A (fi) |
| CH (1) | CH657530A5 (fi) |
| DE (1) | DE3303860A1 (fi) |
| ES (1) | ES8500060A1 (fi) |
| FI (1) | FI78616C (fi) |
| FR (1) | FR2521009B1 (fi) |
| GB (1) | GB2114573B (fi) |
| GR (1) | GR77388B (fi) |
| IE (1) | IE54548B1 (fi) |
| IT (1) | IT1178455B (fi) |
| LU (1) | LU84632A1 (fi) |
| NL (1) | NL187269C (fi) |
| NO (1) | NO161204C (fi) |
| NZ (1) | NZ203189A (fi) |
| PT (1) | PT76195B (fi) |
| SE (1) | SE460948B (fi) |
| ZA (1) | ZA83742B (fi) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3576120D1 (de) * | 1984-06-09 | 1990-04-05 | Hoechst Ag | Insulinzubereitungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung. |
| JP2520262B2 (ja) * | 1987-08-21 | 1996-07-31 | 春幸 川原 | パツチテスト材料 |
| US4789660A (en) * | 1987-09-10 | 1988-12-06 | American Home Products Corporation | Insulin administration using methyl and propyl paraben |
| US5130298A (en) * | 1989-05-16 | 1992-07-14 | Ethicon, Inc. | Stabilized compositions containing epidermal growth factor |
| US5534488A (en) * | 1993-08-13 | 1996-07-09 | Eli Lilly And Company | Insulin formulation |
| US5474978A (en) * | 1994-06-16 | 1995-12-12 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
| AR002976A1 (es) * | 1995-03-31 | 1998-05-27 | Lilly Co Eli | Formulaciones farmaceuticas parenterales de efecto prolongado de insulina; cristales de dichos analogos aplicables en dichas formulaciones yprocedimiento de las formulaciones mencionadas |
| JP4307550B2 (ja) * | 1995-11-13 | 2009-08-05 | メドトロニック ミニメッド、 インコーポレイティド | 単量体状タンパク質の送達のための方法及び組成物 |
| AU2260097A (en) * | 1996-03-12 | 1997-10-01 | Life Technologies, Inc. | Hematopoietic cell culture nutrient supplement |
| ATE264871T1 (de) * | 1996-07-26 | 2004-05-15 | Aventis Pharma Gmbh | Insulinderivate mit erhöhter zinkbindung |
| CO4750643A1 (es) * | 1997-06-13 | 1999-03-31 | Lilly Co Eli | Formulacion estable de la insulina que contiene l-arginina y protamina |
| EP1283051B1 (en) * | 1997-06-13 | 2006-06-14 | Eli Lilly And Company | Stable insulin formulations |
| EP1030688B1 (en) * | 1997-11-12 | 2004-09-29 | Alza Corporation | Method for dermally administering polypeptides |
| DE19825447A1 (de) | 1998-06-06 | 1999-12-09 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue Insulinanaloga mit erhöhter Zinkbildung |
| CZ20011134A3 (cs) * | 1998-10-16 | 2001-08-15 | Novo Nordisk A/S | Stabilní koncentrované insulinové přípravky pro plicní podávání |
| DE19930676B4 (de) * | 1999-07-02 | 2006-01-19 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur Stabilisierung von Insulin, Insulinderivaten und/oder deren Vorläufer in komplexen Mischungen bei deren Lagerung in wäßrigen Lösungsmitteln |
| JP2003528149A (ja) * | 2000-03-24 | 2003-09-24 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 軟骨性疾患の治療のためのインスリンの使用 |
| JP4147234B2 (ja) * | 2004-09-27 | 2008-09-10 | キヤノン株式会社 | 吐出用液体、吐出方法、カートリッジ及び吐出装置 |
| AU2003236201A1 (en) | 2002-05-07 | 2003-11-11 | Novo Nordisk A/S | Soluble formulations comprising monomeric insulin and acylated insulin |
| ES2297227T3 (es) * | 2002-12-20 | 2008-05-01 | Novo Nordisk A/S | Composiciones farmaceuticas conteniendo insulina y ligandos del hexamero de insulina. |
| US20050065066A1 (en) * | 2002-12-20 | 2005-03-24 | Kaarsholm Niels Christian | Stabilised insulin compositions |
| WO2004096266A1 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-11 | Novo Nordisk A/S | Improved physical stability of insulin formulations |
| WO2005012347A2 (en) * | 2003-08-05 | 2005-02-10 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin derivatives |
| US7872095B2 (en) * | 2004-07-19 | 2011-01-18 | Biocon Limited | Insulin-oligomer conjugates, formulations and uses thereof |
| JP4808785B2 (ja) * | 2005-12-28 | 2011-11-02 | ノボ・ノルデイスク・エー／エス | インスリン組成物および組成物の製造方法 |
| US20090136538A1 (en) * | 2006-05-22 | 2009-05-28 | Jan Jezek | Stable vaccine formulation |
| GB0700523D0 (en) * | 2007-01-11 | 2007-02-21 | Insense Ltd | The Stabilisation Of Proteins |
| CA2681158C (en) | 2007-03-13 | 2018-09-18 | Nutrition 21, Inc. | Methods and compositions for the sustained release of chromium |
| ES2744384T3 (es) * | 2007-06-13 | 2020-02-24 | Novo Nordisk As | Formulación farmacéutica que comprende un derivado de insulina |
| WO2009002867A2 (en) | 2007-06-26 | 2008-12-31 | Nutrition 21, Inc. | Multiple unit dosage form having a therapeutic agents in combination with a nutritional supplement |
| HUE030383T2 (en) * | 2007-11-16 | 2017-05-29 | Novo Nordisk As | Stable pharmaceutical formulations containing liraglutide and deglates |
| EP2341940A1 (en) * | 2008-07-16 | 2011-07-13 | Arecor Limited | The stabilisation of proteins |
| EP2328607A1 (en) * | 2008-07-16 | 2011-06-08 | Arecor Limited | Stable formulation of a therapeutic protein |
| JP4959005B2 (ja) * | 2008-10-30 | 2012-06-20 | ノボ・ノルデイスク・エー／エス | 毎日の注射頻度より少ないインスリン注射での真性糖尿病の治療 |
| US9060927B2 (en) | 2009-03-03 | 2015-06-23 | Biodel Inc. | Insulin formulations for rapid uptake |
| JP6049625B2 (ja) | 2010-10-27 | 2016-12-21 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | 様々な注射間隔を用いて施されるインスリン注射を使用する、真性糖尿病の治療 |
| EP2680861B1 (en) | 2011-03-01 | 2022-05-04 | Nutrition 21, LLC | Compositions of insulin and chromium for the treatment and prevention of diabetes, hypoglycemia and related disorders |
| AU2013346624B2 (en) | 2012-11-13 | 2018-08-09 | Adocia | Quick-acting insulin formulation including a substituted anionic compound |
| CN104994864B (zh) * | 2012-12-19 | 2018-05-29 | 沃克哈特有限公司 | 包含人胰岛素或其类似物或衍生物的稳定水性组合物 |
| NZ707168A (en) | 2012-12-26 | 2016-09-30 | Wockhardt Ltd | Pharmaceutical composition of insulins |
| TWI641381B (zh) * | 2013-02-04 | 2018-11-21 | 法商賽諾菲公司 | 胰島素類似物及／或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物 |
| JP2016519127A (ja) | 2013-04-30 | 2016-06-30 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | 新規投与レジメン |
| WO2015084694A2 (en) * | 2013-12-04 | 2015-06-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method for preparing crystalline insulin |
| AR102869A1 (es) | 2014-12-16 | 2017-03-29 | Lilly Co Eli | Composiciones de insulina de rápida acción |
| JO3749B1 (ar) | 2015-08-27 | 2021-01-31 | Lilly Co Eli | تركيبات إنسولين سريعة المفعول |
| WO2017139337A1 (en) | 2016-02-11 | 2017-08-17 | Nutrition 21, Llc | Chromium containing compositions for improving health and fitness |
| EP3518893A1 (en) * | 2016-09-29 | 2019-08-07 | Arecor Limited | Novel formulations |
| ES2912162T3 (es) | 2017-06-01 | 2022-05-24 | Lilly Co Eli | Composiciones de insulina de acción rápida |
| US10335464B1 (en) | 2018-06-26 | 2019-07-02 | Novo Nordisk A/S | Device for titrating basal insulin |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2882202A (en) * | 1950-04-05 | 1959-04-14 | Novo Terapeutisk Labor As | Insulin crystal preparations and methods of producing them |
| US2787575A (en) * | 1950-11-22 | 1957-04-02 | Organon | Zinc-glycine-insulin composition and production thereof |
| US2882203A (en) * | 1951-06-26 | 1959-04-14 | Novo Terapeutisk Labor As | Injectable insulin preparation with protracted effect |
| DE1044360B (de) * | 1953-08-19 | 1958-11-20 | Roskilde Medical Company Ltd R | Verfahren zur Herstellung von Zinkinsulin mit erhoehtem Zinkgehalt |
| DE956098C (de) * | 1954-02-18 | 1957-01-10 | Dr Dr Guenther Weitzel | Verfahren zur Herstellung zinkreicher Insulin-Komplexverbindungen |
| US3058885A (en) * | 1957-06-08 | 1962-10-16 | Novo Terapeutisk Labor As | Process for treatment of insulin crystals and for production of insulin preparationstherefrom |
| US3014842A (en) * | 1957-08-10 | 1961-12-26 | Novo Terapeutish Lab A S | Injectable bovine insulin crystal suspensions and process of producing same |
| US3091573A (en) * | 1958-05-12 | 1963-05-28 | Novo Terapeutisk Labor As | Quick acting insulin preparation |
| FR1263220A (fr) * | 1958-08-01 | 1961-06-09 | Novo Terapeutisk Labor As | Procédé de production d'une préparation d'insuline à action rapide |
| DK116527B (da) * | 1967-03-01 | 1970-01-19 | Nordisk Insulinlab | Fremgangsmåde til fremstilling af en hurtigtvirkende, holdbar, neutral opløsning af rent krystallinsk okseinsulin eller okseinsulin, der ved tilsætning af Zn er krystalliserbart i vand, eller blandinger af okseinsulin og insulin af anden oprindelse. |
| GB1285023A (en) * | 1968-08-09 | 1972-08-09 | Novo Terapeutisk Labor As | Improvements in or relating to injectable insulin preparations |
| US3657425A (en) * | 1969-03-12 | 1972-04-18 | Burroughs Wellcome Co | Beef insulin preparations |
| DE3064888D1 (en) * | 1979-04-30 | 1983-10-27 | Hoechst Ag | Aqueous solutions of proteins stable against denaturization, process for their manufacture, and their utilization |
| DK80781A (da) * | 1980-02-29 | 1981-08-30 | Hospital For Sick Children | Oploesninger af polypeptider |
| ES520249A0 (es) * | 1982-03-03 | 1984-04-16 | Nordisk Insulinlab | Procedimiento de producir preparaciones de insulina. |
-
1983
- 1983-02-03 FI FI830375A patent/FI78616C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-02-04 AT AT0038983A patent/AT382780B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-04 CA CA000420907A patent/CA1203476A/en not_active Expired
- 1983-02-04 GR GR70416A patent/GR77388B/el unknown
- 1983-02-04 CH CH657/83A patent/CH657530A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-04 US US06/463,730 patent/US4476118A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-02-04 NO NO830385A patent/NO161204C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-02-04 NL NLAANVRAGE8300440,A patent/NL187269C/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-02-04 AU AU11136/83A patent/AU549981B2/en not_active Expired
- 1983-02-04 IE IE220/83A patent/IE54548B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-02-04 GB GB08303133A patent/GB2114573B/en not_active Expired
- 1983-02-04 PT PT76195A patent/PT76195B/pt unknown
- 1983-02-04 SE SE8300598A patent/SE460948B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-02-04 JP JP58016303A patent/JPS58192818A/ja active Granted
- 1983-02-04 NZ NZ203189A patent/NZ203189A/en unknown
- 1983-02-04 DE DE19833303860 patent/DE3303860A1/de active Granted
- 1983-02-04 LU LU84632A patent/LU84632A1/de unknown
- 1983-02-04 ES ES519533A patent/ES8500060A1/es not_active Expired
- 1983-02-04 ZA ZA83742A patent/ZA83742B/xx unknown
- 1983-02-04 BE BE6/47775A patent/BE895832A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-02-04 IT IT19420/83A patent/IT1178455B/it active
- 1983-02-04 FR FR8301790A patent/FR2521009B1/fr not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78616C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en foer infusionsaendamaol avsedd stabiliserad insulinloesning, som har en foerhoejd zinkhalt. | |
| AU734781B2 (en) | Stable insulin formulations | |
| FI78838B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av stabiliserade insulinpreparat. | |
| FI80595B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en vattenhaltig insulinloesning som aer fysikaliskt stabiliserad mot graensytepolymerisation. | |
| FI70671B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en mot denaturering bestaendig proteinloesning | |
| EP0506792B1 (en) | Insulin preparations containing nicotinic acid or nicotinamide | |
| CN1809376B (zh) | 装在药物容器中的稳定的液体蛋白质制剂 | |
| CN109789088A (zh) | 新制剂 | |
| RU2242242C2 (ru) | Препаративная форма стабильного водного раствора интерферона, способ ее приготовления и использования | |
| EP1283051B1 (en) | Stable insulin formulations | |
| US4371523A (en) | Reducing the aggregation of insulin in solution | |
| EP0789585B1 (en) | A storage stable water solution for infusion containing a thrombin inhibitor | |
| EP0164397B1 (en) | A buffered polyol-hormone mixture for use in chronic parenteral hormone administration | |
| CZ2002264A3 (cs) | Vícedávkové kompozice na bázi erythropoietinu | |
| DK150813B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af stabiliserede insulinoploesninger | |
| WO2006096079A2 (en) | Pharmaceutical composition comprising a biosynthetic analog of human insulin, and its use in the treatment of diabetes mellitus. | |
| JPH0366290B2 (fi) | ||
| JPH06154287A (ja) | 治療装置 | |
| DK149833B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et oploest zinkinsulinpraeparat, derer fysisk stabilt | |
| JPH07138184A (ja) | エルカトニン水性注射用製剤 | |
| MXPA99011446A (en) | Stable insulin formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: NOVO INDUSTRI A/S |