FI77226B - Foerfarande foer framstaellning av en farmakologiskt aktiv n-formyl- eller n-hydroximetyl-3-fenoksi-1-azetidinkarboxamid. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en farmakologiskt aktiv n-formyl- eller n-hydroximetyl-3-fenoksi-1-azetidinkarboxamid. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77226B FI77226B FI833126A FI833126A FI77226B FI 77226 B FI77226 B FI 77226B FI 833126 A FI833126 A FI 833126A FI 833126 A FI833126 A FI 833126A FI 77226 B FI77226 B FI 77226B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- phenoxy
- formyl
- trifluoromethyl
- formula
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
77226
Menetelmä farmakologiseeti aktiivisen N-formyyli- tai N-hydroksimetyyli-3-f enoksi-1-atsetidiinikarboksiamidin vai -mistamisekei
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien N-formyyli-ja N-hydroksimetyy1i-3-f enoksi-1-atsetidi inikarboksiamidien valmistamiseksi, joilla on kouristusta estävä aktiivisuus eläimissä ja jotka ovat tehokkaita käsiteltäessä epilepsiaa ihmisissä. Näillä yhdisteillä on kaava: -(of0*3 jossa R on formyyli tai hydroksimetyy1i.
US-patenttiju1kaisueta 4 226 861 tunnetaan N-alempi alkyyli-3-fenokei-1-atsetidiinikarboksiamideja, joilla on kouristusta estävä aktiivisuus ja jotka ovat käyttökelpoisia käsiteltäessä epilepsiaa.
FI-patenttihakemuksesta 832 956 tunnetaan substituoimattomia 3-fenoksi-l-atsetidiinikarboksiamideja, joilla on pidemmän aikaa kestävä kouristusta ja epilepsiaa estävä vaikutus ja joissa ei esiinny lihaksia rentouttavia sivuvaikutuksia tehokkaina kouristusta estävinä annoksina.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden on todettu olevan metaboliit-teja sellaisten eläinten verenkierrossa, joita on käsitelty edellä mainituilla N-metyylianalogeilla ja niillä on pidempiaikainen vaikutus verenkierrossa ja pidempiaikainen kouristusta estävä vaikutus.
2 77226
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia johtuen niiden farmakologisesta vaikutuksesta keskushermostoon.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jolla on kaava: saatetaan reagoimaan jonkin seuraavan reagenssin kanssa a> formaldehydi b) muurahaishappo tai sen suola c) metyyliortoformaatti d) etyyliortoformaatti, tai e) etikkahappo-muurahaishappoanhydridi.
Reaktioaarja kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on esitetty kaaviossa I.
77226
Kaavio I
3 .CF3
R2-N^>0H FH\^V
VI V
«2
Pd/C
/\ /->CF3 H-N N- 0-( O /
N/ '-' 11 I
O
II
h2n-c-nhno2 h2n-c-n J> °—\0/ 11
v/ \-/ HCHO
Valitee a, b, c tai d / \ 0 0 / \
Il II / \ a) HC-0-C-CH3 / \ b) HCOOH / ^ O <ch3o>3ch / 0 /v -^cf3
d) <C2H50)3CH / hoch2hh-c-n N-.0-/qA
9? 3
o o Λ ,—X
H-CHN-C-N^^O —/Q \ 2 Ia R = α-metyy1ibenteyyli tai difenyylimetyyli
Kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistus on myös esitetty suomalaisessa patenttihakemuksessa n:o Θ32 956. Sellaisia kaa- 2 77226 4 van IV mukaisia yhdisteitä, joissa R on a-metyylibentsyyli
tai difenyylimetyyli, valmistetaan saattamalla kaavan V ja VI
o mukaiset yhdisteet reagoimaan lämpötilassa aina 80-100 C 2-5 tunnin kuluessa dimetyyliformamidissa. Kaavan III mukaisia yhdisteitä valmistetaan hajottamalla veden avulla kaavan IV mukaisia yhdisteitä tavallisesti alempi alkanoliliuottimien läsnäollessa, joista etanoli on edullisin. Vedyllä hajotta-misnopeus riippuu jossain määrin ajasta ja lämpötilasta, jolloin korkeampi lämpötila yleensä pienentää sitä aikaa, joka tarvitaan täydellisen vedyn hajottamisen aikaansaamiseksi.
Tyypilliset ajat vaihtelevat noin 3 tunnista noin 24 tuntiin o lämpötiloissa 50-90 C.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä valmistetaan saattamalla kaavan III mukaiset yhdisteet reagoimaan nitrourean kanssa liuoksessa, sopivasti etanolin ja metyleenikloridin tai asetonin seoksessa, huoneen lämpötilassa tavallisesti siksi, kunnes analyysi osoittaa, että reaktio on oleellisesti tapahtunut ja erottamalla haihduttamalla reaktioliuotin, jakamalla yhdiste veden ja orgaanisen liuottimen välillä ja erottamalla ja haihduttamalla orgaaninen liuotinkerros ja kiteyttämällä uudelleen .
Sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on formyyli, valmistetaan saattamalla kaavan II mukaiset yhdisteet reagoimaan muurahaishapon, kuten vapaan hapon tai sen suolan, etik-kahappo-muurahaishappoanhydridin tai metyyli- tai etyyliorto-formaatin kanssa, edullisesti etikkahappo-muurahaishappoan-hydridin kanssa. Reaktioseoksessa käytetään sopivasti liuotinta, kuten metyleenikloridia. Kun etikkahappomuurahaishappoan- o
hydridi on muurahaishapon lähde, käytetään lämpötiloja 10-60 C
o tässä reaktiossa, edullisesti 20-30 C, ja tuote voidaan erottaa haihduttamalla, jakamalla jäännös liuottimien, kuten me-tyleenikloridin ja veden välillä, erottamalla, kuivaamalla ja 5 77226 haihduttamalla liuotinkerroe kuiviin, hankaamalla jäännöstä eetterin kansaa, suodattamalla ja kuivaamalla samalla tavoin kuin esimerkissä 1.
Sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on hydroksi- metyyli, valmistetaan saattamalla kaavan II mukainen yhdiste reagoimaan lämpimän formaldehydi1iuoksen kanssa edullisesti o lämpötilassa noin 60-70 C. Tuote uutetaan liuottimena, kuten eetterillä, ja käsitellään edelleen puhdistamista varten esimerkin 2 mukaisesti.
Menetelmä kouristusta estävän aktiivisuuden aikaansaamiseksi keksinnön mukaisten yhdisteiden avulla ja niiden vertailu aikaisemmin tunnettuihin yhdisteisiin perustuu sellaiseen ar-viointitekniikkaan, jossa käytetään metratsolia kouristusta aiheuttavana aineena ja jonka menetelmän on julkaissut Swinyard E.A. aikakausjulkaisussa EPILEPSIA 1J).: 107-119 <1969) ja J. PHARMAC. EXPTL. THERAP. 106: 319-330 (1952), kuten jäljempänä yksityiskohtaisemmin esitetään.
Farmakologia: Menetelmä kouristusta estävän aktiivisuuden _määräämiseksi_
Suoritettiin vertailu N-formyyli-3-Z3-<trifluorimetyy1i)-fenoksi7-l-ateetidiinikarboksiamidin (esimerkki 1), N-hydrok-simetyyli-3-£3-( trifluorimetyyli)f enoksiy-1-(atsetidiinikär-boksiamidin (esimerkki 2> ja aikaisemmin tunnetun yhdisteen N-metyyli-3-/3-(trifluorimetyyli)f enoksiV-l-atsetidiinikarbok-siamidin (US-patenttijulkaisu 4 226 861, esimerkki 4) välillä käyttäen metratsolia kouristuksen aiheuttavana aineena ja Swinyard'in menetelmää (katso edellä mainittua viitettä) seuraavasti : Täysikasvuiset naarashiiret jaettiin mielivaltaisesti annos-tusryhmiin käyttäen menetelmää, jonka ovat esittäneet Steel R.G.D. ja Torrie J.H. (1960) kirjassa "Principles and Procedures of Statistics", McGraw-Hill Book Company Inc., s.
6 77226 99-100 ja 42Θ-431. Kukin hiiri identifioitiin hännässä olevalla värikoodilla. Koeyhdisteet annosteltiin suspensioina 0,5-X:ssa vesipitoisella metyylieelluloosassa (10 ml/kg hiiren ruumiinpainoa) 15 min kuluessa suspension valmistamisesta. Metratsoli (pentyleenitetrasoli) valmistettiin liuoksena fysiologisessa suolaliuoksessa. Hiiriä ei pidetty paastolla ennen koetta. Kahdeksan hiirtä kokeiltiin kutakin annosta käyttäen .
Kullekin hiirelle annettiin yksi annos kokeiltavaa lääkeainetta 0,5-%:ssa vesipitoisessa metyyliselluloosassa tai vertailuainetta (pelkästään 0,5-X:sta vesipitoista metyylisellu-loosaa) intraperitoneaal1 isosti. Puoli tuntia kokeiltavan yhdisteen annostelun jälkeen annettiin metratsolia (80 mg/kg S.C. suolaliuoksena) niskan takana olevaan ihopoimuun. Injektiot annettiin käyttäen 1 ml lasista tuberkuliiniruiskua, jossa oli sopivan kokoinen hypoderminen neula (27 viivaa liuoksia, 23 viivaa suspensioita). Kaikki injektiot annettiin niin, että niiden määrä oli 10 ml/kg hiiren ruumiinpainoa. Kutakin hiirtä tarkkailtiin 30 min. metratsolin injektoimisen jälkeen. Kynnysreaktion puuttuminen katsottiin suojaukseksi (vähintään 5 s pituinen i-klooninen kouristusjakso). Kouristusta estävät arvot laskettiin suojaprosentteina, so.
suojattujen hiirien määrä x 100 = suojaprosentti kokeiltujen hiirien määrä EDgQ-arvo-ja potenssisuhde (95 X:n varmuusrajät) määrättiin tietokoneperusteisen analyysin avulla, jonka on kuvannut Penney D.J. (1964) "Statistical Method in Biological Assay", 2. painos, New York, Hafner Publishing Co. Saadut tulokset on esitetty taulukossa A.
7 77226
Taulukko A
Koeyhdiete Annos i.p. Suojattu määrä Suoja-* mg/kg Kokonaismäärä
Esimerkki 1 100 8/8 100
Esimerkki 2 100 7/8 88
Tunnettu yhdiste 100 3/8 38 <US 4 226 861, esim. 4)
Valmistusmenetelmät 1 ja 2 kuvaavat kaavan II mukaisen yhdisteen valmistusta. Esimerkit 1 ja 2 kuvaavat 3-fenoksi-l-atse-tidiinikarboksiamidien muuttamista niiden N-formyyli- ja N-hydroksimetyylijohdannaisiksi (kaava I).
Valmistusmenetelmä 1 3-/5-( trif luorimetyyli)fenoksi7-1-ateetidiinikarboksiamidi Liuokseen, jossa oli 2,2 g (0,01 moolia) 3-/11-( trif luorime-tyy 1 i ) f enoks i_7at set idiiniä 45 ml:ssa mety leeniklor idia ja 45 ml:ssa absoluuttista etyylialkoholia, lisättiin 7 g (0,066 moolia) nitroureaa ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 48 h. Seos suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös jaettiin 75 ml:n metyleenikloridia ja 75 ml:n vettä kesken. Vesikerros uutettiin kolmasti 50 ml:lla metyleeniklo-ridia. Metyleenikloridiuutteet yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä käsiteltiin (pestiin) seoksella, jossa oli 1 ml metyleenikloridia ja 20 ml tolueenia ja suodatettiin. Sakka kiteytettiin uudelleen etanoli-vedestä, jolloin saatiin vaaleankeltaisia kiteitä. Nämä kiteet sekoitettiin 2 ml:n kanssa metyleenikloridia ja 20 ml:n kanssa tolueenia ja seosta kuumennettiin höyryhauteella 2 h. Seosta varastoitiin jäähdytyslaitteessa noin 72 h ja suodatettiin, jolloin saatiin 1,2 g tuotetta valkoisina kiteisinä neulasina, sp. o 151-152 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle CjjHjJN2O2F3: C 50,77; H 4,26; N 10,77 todettu : C 50,72, H 4,25, N 10,74 β 77226
Valmistusmenetelmä 2 3-/3-< tr if luorimetvvli?f enoksff-l-ataetidiinikarbokeiamidi Seosta, jossa oli 30,6 g <0,141 moolia> 3-/3-(trifluorimetyy-li)fenoksi/atsetidiiniä ja 42 g (0,321 moolia) nitroursaa <60 X) 500 ml:esa asetonia, sekoitettiin 5 vrk <5 vrk ei ehdottoman välttämätön, mutta sopiva aika) huoneen lämpötilassa. Seos suodatettiin ja suodos väkevöitiin tyhjössä. Jäännös jaettiin 150 ml:n vettä ja 100 ml:n etyyliasetaattia kesken ja kerrokset erotettiin. Vesipitoinen kerros pestiin 100 ml :11a etyyliasetaattia. Btyyliasetaattikerrokset pestiin 75 ml :11a 5 X:sta natriumhydroksidin vesiliuosta ja tämän jälkeen 75 ml :11a vettä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännösöljy kiteytettiin etyylialkoholi-etyyliasetaatista, jolloin saatiin 22 g <60 X) pääasiallisesti otsikossa mainittua yhdistettä. Kiteytettäessä kahdesti uudelleen etyylialkoholista saatiin 9,9 g valkoista kiteistä, o kiinteätä ainetta, sp. 151-152,5 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle ^i^OjFg· c 50,77; H 4,26; N 10,76 todettu : C 50,90; H 4,29; N 10,71
EsimerKKi 1 N-formyvli-3-/5-<trifluorimetvvii)fenokei7-l-at8etidiini- ^ςäΓfe.pk¾iM^iς^
Seosta, jossa oli 0,524 g <0,002 moolia) 3-/3-( trifluorimetyy- 1i)fenoksi?-l-atsetidiinikarboksiamidia ja 1,5 ml muurahais- happo-etikkahappoanhydridiä (valmistettu saattamalla natrium- formaatti reagoimaan asetyylikloridin kanssa eetterissä läm-o
Potilassa 23-27 C 5,5 h, suodattamalla ja haihduttamalla pois eetteri) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 54 h. Seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös jaettiin 7 ml:n metyleenikloridia ja 2 ml vettä välillä. Metyleenikloridikerros erotettiin, kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä hangattiin eetterin kanssa ja seos suodatettiin, jolloin saatiin kiinteä, valkoinen suodatuskakku, joka painoi 0,396 g kuivaamisen jälkeen. Saatua kiinteätä ainetta sekoi- tettiin eetterin lisämäärän kaneea 10 min.ja eeoe suodatet tiin, jolloin saatiin 0,350 g (61 X) valkoista jauhetta, sp.
o 9 77226 117,5-119 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle : C 50,00; H 3,84; N 9,72 todettu : C 49,94; H 3,85; N 9,68
Esimerkki 2 N-hvdroksimetvvli-3-/3-( tr if luor ime tyyli) f enokaif/ - 1-atse-tidiinikarboksiamidi
Seosta, jossa oli 0,639 g (0,0024 moolia) 3-/3-(trifluori-metyyli )fenoksi/-1-atsetidiinikarboksiamidia ja 6 ml 37-X:sta formaldehydiliuosta, kuumennettiin vesikylvyllä lämpötilassa o 65 C 1 h, jona ajankohtana liukeneminen oli tapahtunut täydellisesti. Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa noin 60 h. Reaktioseos jaettiin kahteen 15 ml:n sentrifugiputkeen, joista kumpikin uutettiin kolmasti eetterillä. Yhdistetyt uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla, väri poistettiin hiilen avulla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös, joka painoi noin 1,5 g, liuotettiin eetteriin ja pestiin viidesti 3 ml:n erällä vettä. Eetterikerros kuivattiin jälleen magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä hangattiin heksaanin ja eetterin kanssa, jolloin saatiin 0,213 g o (30,5 X) valkoista jauhetta, sp. 113-115 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle : C 49,66; H 4,51; N 9,65 todettu : C 49,59; H 4,52; N 9,54
Claims (4)
1. Menetelmä farmakologieesti aktiivisen N-formyyli- tai N-hydrokeimetyyli-3-fenokai-l-ateetidiinikarbokaiamidin valmistamiseksi, jolla on kaava: jossa R on formyyli tai hydroksimetyyij. tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava: saatetaan reagoimaan jonkin seuraavan reagenssin kanssa a) formaldehydi b) muurahaishappo tai sen suola c) metyyliortoformaatti d) etyy1iortoformaatti, tai e) etikkahappo-muurahaishappoanhydridi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-formyyli-3-/3-<trifluorimetyyli>-f enoksi.7-1 -at set idiinikar boksi amidi .
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-formyyli-3-£3-<trifluorimetyyli>-fenoksi7-l-atsetidiinikarbokeiamidi saattamalla 3-£3-<tri- fluorimetyyli > fenoksi/setidiinikarboksiamidi reagoimaan etikkahappo-muurahaishappoanhydridin kanssa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu eiitä, että valmistetaan N-hydroksimetyyli-3-/3-<trifluorimetyyli ) fenoksi7-l-atsetidiinikarboksiamidi saattamalla 3-£3- <trifluorimetyyli)fenoksi7~l-ateetidiinikarboksiamidi reagoimaan formaldehydin kanssa. «
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US41410182 | 1982-09-02 | ||
| US06/414,101 US4505907A (en) | 1982-09-02 | 1982-09-02 | N-Formyl and N-hydroxymethyl-3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI833126A0 FI833126A0 (fi) | 1983-09-01 |
| FI833126A FI833126A (fi) | 1984-03-03 |
| FI77226B true FI77226B (fi) | 1988-10-31 |
| FI77226C FI77226C (fi) | 1989-02-10 |
Family
ID=23639965
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI833126A FI77226C (fi) | 1982-09-02 | 1983-09-01 | Foerfarande foer framstaellning av en farmakologiskt aktiv n-formyl- eller n-hydroximetyl-3-fenoksi-1-azetidinkarboxamid. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4505907A (fi) |
| EP (1) | EP0102740B1 (fi) |
| JP (1) | JPS601161A (fi) |
| KR (1) | KR900005131B1 (fi) |
| AU (1) | AU553472B2 (fi) |
| CA (1) | CA1185983A (fi) |
| CS (1) | CS240974B2 (fi) |
| DE (1) | DE3367385D1 (fi) |
| DK (1) | DK166297C (fi) |
| EG (1) | EG16473A (fi) |
| ES (2) | ES523194A0 (fi) |
| FI (1) | FI77226C (fi) |
| GR (1) | GR79337B (fi) |
| HK (1) | HK47587A (fi) |
| HU (1) | HU189740B (fi) |
| IE (1) | IE55770B1 (fi) |
| IL (1) | IL68743A0 (fi) |
| IN (1) | IN161222B (fi) |
| NO (1) | NO157977C (fi) |
| NZ (1) | NZ205448A (fi) |
| PH (1) | PH20572A (fi) |
| PL (2) | PL145986B1 (fi) |
| PT (1) | PT77281B (fi) |
| YU (1) | YU44747B (fi) |
| ZA (1) | ZA834410B (fi) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4571393A (en) * | 1982-08-19 | 1986-02-18 | A. H. Robins Company, Incorporated | 3-Phenoxy-1-azetidinecarboxamides |
| US4594189A (en) * | 1983-07-06 | 1986-06-10 | A. H. Robins Company, Inc. | Process for preparing 3-phenoxy-1-azetidines and carboxamide derivatives |
| IE58943B1 (en) * | 1985-02-28 | 1993-12-01 | Robins Co Inc A H | 3-Aryloxy-azetidine-carboxamides |
| ZA861210B (en) * | 1985-02-28 | 1987-10-28 | Robins Co Inc A H | 3-aryloxyazetidinecarboxamides as anticonvulsants and antiepileptics |
| IN162808B (fi) * | 1985-02-28 | 1988-07-09 | Robins Co Inc A H | |
| US4956359A (en) * | 1985-02-28 | 1990-09-11 | A. H. Robins Company, Inc. | 3-aryloxy and 3-arylthioazetidinecarboxamides as anticonvulsants and antiepileptics |
| US5068231A (en) * | 1985-02-28 | 1991-11-26 | A. H. Robins Company Incorporated | Method of treating muscular tension, muscle spasticity and anxiety with 3-aryloxy and 3-arylthioazetidinecarboxamides |
| US5130309A (en) * | 1991-04-12 | 1992-07-14 | A. H. Robins Company, Incorporated | Aryloxy and aryloxyalklazetidines as antiarrhythmic and anticonvulsant agents |
| JP3178922B2 (ja) * | 1992-12-03 | 2001-06-25 | 小松ゼノア株式会社 | エンジンの吸気装置 |
| GB9801501D0 (en) * | 1998-01-23 | 1998-03-18 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds - II |
| ES2181387T3 (es) | 1998-01-23 | 2003-02-16 | Vernalis Res Ltd | Derivados de azetidinocarboxamida para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. |
| ATE250027T1 (de) | 1998-01-23 | 2003-10-15 | Vernalis Res Ltd | Azetidincarboxamidderivate zur behandlung von zns-erkrankungen |
| GB9917385D0 (en) * | 1999-07-23 | 1999-09-22 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds-I |
| GB9917386D0 (en) * | 1999-07-23 | 1999-09-22 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds-II |
| WO2009051244A1 (ja) | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 複素環化合物 |
| US10365007B2 (en) | 2014-09-30 | 2019-07-30 | Fujitsu General Limited | Ceiling-embedded air conditioner |
| JP6504349B2 (ja) | 2015-03-31 | 2019-04-24 | 株式会社富士通ゼネラル | 天井埋込型空気調和機 |
| US10288302B2 (en) | 2015-03-31 | 2019-05-14 | Fujitsu General Limited | Ceiling-embedded air conditioner with airflow guide vane |
| JP6516095B2 (ja) | 2015-04-27 | 2019-05-22 | 株式会社富士通ゼネラル | 天井埋込型空気調和機 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB872447A (en) * | 1958-12-23 | 1961-07-12 | Lepetit Spa | 1-carbamyl-3-substituted azetidines |
| DE2053333A1 (de) * | 1970-10-30 | 1972-05-04 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Lever Kusen | Herbizide Mittel |
| US4031221A (en) * | 1974-06-17 | 1977-06-21 | American Hoechst Corporation | Method of treating pain and hypertension |
| US4379151A (en) * | 1978-03-14 | 1983-04-05 | A. H. Robins Company, Inc. | 3-Phenoxyazetidines for anorexigenic activity |
| US4226861A (en) * | 1978-04-18 | 1980-10-07 | A. H. Robins Company, Inc. | N-Lower-alkyl 3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides |
-
1982
- 1982-09-02 US US06/414,101 patent/US4505907A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-05-17 AU AU14598/83A patent/AU553472B2/en not_active Ceased
- 1983-05-20 IL IL68743A patent/IL68743A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-06-13 ES ES523194A patent/ES523194A0/es active Granted
- 1983-06-15 EG EG363/83A patent/EG16473A/xx active
- 1983-06-16 ZA ZA834410A patent/ZA834410B/xx unknown
- 1983-07-05 GR GR71865A patent/GR79337B/el unknown
- 1983-07-15 IE IE1652/83A patent/IE55770B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-27 EP EP83304349A patent/EP0102740B1/en not_active Expired
- 1983-07-27 DE DE8383304349T patent/DE3367385D1/de not_active Expired
- 1983-08-02 JP JP58141816A patent/JPS601161A/ja active Granted
- 1983-08-16 YU YU1704/83A patent/YU44747B/xx unknown
- 1983-08-23 CS CS836141A patent/CS240974B2/cs unknown
- 1983-08-25 CA CA000435387A patent/CA1185983A/en not_active Expired
- 1983-08-29 PL PL1983261983A patent/PL145986B1/pl unknown
- 1983-08-29 PL PL1983243555A patent/PL142643B1/pl unknown
- 1983-08-31 KR KR1019830004080A patent/KR900005131B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-09-01 DK DK398783A patent/DK166297C/da active
- 1983-09-01 PT PT77281A patent/PT77281B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-09-01 NZ NZ205448A patent/NZ205448A/en unknown
- 1983-09-01 NO NO833135A patent/NO157977C/no unknown
- 1983-09-01 HU HU833053A patent/HU189740B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-09-01 FI FI833126A patent/FI77226C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-09-01 PH PH29480A patent/PH20572A/en unknown
- 1983-09-01 IN IN1066/CAL/83A patent/IN161222B/en unknown
-
1984
- 1984-11-15 ES ES537668A patent/ES537668A0/es active Granted
-
1987
- 1987-06-18 HK HK475/87A patent/HK47587A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI77226B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en farmakologiskt aktiv n-formyl- eller n-hydroximetyl-3-fenoksi-1-azetidinkarboxamid. | |
| DE2221558C2 (de) | 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0253327B1 (de) | Neue Diphenylpropylamin-Derivate, ihre Herstellung sowie ihre pharmazeutische Verwendung | |
| DE2354389A1 (de) | Chinazolinverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2559509A1 (de) | Benzcyloamidderivate und verfahren zu ihrer herstellung sowie pharmazeutische mittel, worin sie enthalten sind | |
| CH635079A5 (de) | Verfahren zur herstellung trisubstituierter 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine. | |
| CH648553A5 (de) | Neue 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepin-derivate und verfahren zur herstellung derselben. | |
| DE2924681A1 (de) | Phenylpiperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| FR2567518A1 (fr) | Nouveaux composes a noyau heterocyclique azote, leur preparation et les medicaments qui en contiennent | |
| FI77225C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 3-fenoxi-1-azetidinkarboxamider. | |
| CH550768A (de) | Verfahren zur herstellung neuer bis((4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)aethanol)diamin-derivate. | |
| EP0024843A1 (en) | 3,4,5,6-Tetrahydro-2,6-methano-4 beta-amino-1-benzoxocin derivatives, process for their preparation and compositions containing them | |
| CH507277A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 3-Amino-sydnonimine | |
| EP0021000A2 (de) | Substituierte Acetophenone, deren Herstellung und pharmazeutische Präparate, die sie enthalten | |
| EP0172526B1 (de) | Neue Benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung | |
| EP0054839A2 (de) | 2-Acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2353165C2 (de) | 1-Methyl-3-hydroxy-6-(2-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocinderivate | |
| DE3320028C2 (fi) | ||
| DE2733869C2 (de) | 2-Carbamoyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| EP0086256B1 (de) | 1-(2,4-Dichlorphenoxy)-3-(3,4-dimethoxy-Beta-phenethylamino)-2-propanol, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE3013346A1 (de) | Dibenz(de,g)isochinolin-derivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende arzneimittel sowie deren verwendung bei der bekaempfung von erkrankungen des zentralen nervensystems | |
| EP0764637A2 (de) | 2-Cyano-3-mercaptocrotonsäureamide | |
| DE1947226B2 (de) | ll-Chlor-8,12b-dihydro-23-dimethyll2b-phenyl-4H [13] -oxazino [3,2-d] [1,4] benzodiazepin-4,7(6H)dion und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung | |
| DE3421252A1 (de) | 1-phenoxy-3- hydroxyindolylalkylamino-3-propanolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten | |
| DE1670378C (de) | Verfahren zur Herstellung des Salzes aus4-n-Butyl-3,5-dioxo-l,2-diphenylpyrazolidin und dem beta-Diäthylamino-äthylamid der p-Chlorphenoxyessigsäure |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: A.H. ROBINS CO INCORPORATED |