FI74971C - Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv syn-isomer av en 7-(2-aminotiazolyl-2-hydroxi -iminoacetamido)-3-vinyl-3-cefemfoerening. - Google Patents

Description

1 74971

Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista 7-(2-amino-tiatsolyyli-2-hydroksi-iminoasetamido)-3-vinyyli-3-kefemyhdisteen syn-isomeeriä - Förfarande för framställning av en terapeutiskt aktiv syn-isomer av en 7-(2-aminotiazolyl-2-hydroxi-iminoacet-amido)-3-vinyl-3-cefemförening

Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista 7-(2-aminotiatsolyyli-2-hydroksi-iminoasetamido)-3-vinyyli- 3-kefemyhdisteen syn-isomeeriä, jonka kaava on

N —-T-— C-CONH —-f S

H2N~\s/ II-oh J_LysJ-CB-CH2 (I» 0 15

R

jossa R2 on karboksi tai suojattu karboksiryhmä, tai sen suolaa.

Esillä olevan keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että (1) kaavan (II) mukainen yhdiste xch2cocconh—-r > H J-<1X> OH R2 jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, ja X on halogeeni, tai sen suola saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa

S

H

H2N-C-NH2 (III) 2 74971 (2) kaavan (Ia) mukaisesta yhdisteestä . S .

N—^ C-CONH--f > H2N—^ N-OH jch=ch2 iIa’ 0 · *2 jossa r| on suojattu karboksiryhmä, tai sen suolasta poistetaan karboksiryhmän suojaryhmä/ jolloin saadaan kaavan (Ib) mukainen yhdiste

N—r C-CONH -f SN

H N —^ / ^ I >CH=CH (Ib) 2W / N-OH J- N 2

S 0 T

COOH

tai sen suola; (3) liitetään kaavan (Ib) mukaiseen yhdisteeseen

N—^ C-CONH--f eN

HN_( Λ B I JL_cb.ch db) \s/ N-°H J2

0 COOH

tai sen reaktiiviseen johdokseen karboksiryhmässä tai sen suolaan karboksiryhmän suojaryhmä/ jolloin saadaan kaavan (Ia) mukainen yhdiste

N ^— C-CONH--S S N

V-O i-oH J_J ch“ch2 (Ia) *2 74971 3 jossa R? tarkoittaa samaa kuin edellä/ a tai sen suola; tai (4) kaavan (Ie) mukaisesta yhdisteestä

/S

N—r C-CONH--< x Η2Η·^\ / N-OH J- Jv^-CH=CH2 <IC) xs/ 0 T,

S

jossa on suojattu karboksi(alempi)alkoksikarbonyyli, tai sen suolasta poistetaan symbolissa r2 sijaitseva karboksi-ryhmän suojaryhmä/ jolloin saadaan kaavan (Id) mukainen yhdiste N —C-CONH--r^S V.

”2ΝΛ ) N-OH J-Ly^CH'CH2 <Id> *1 jossa

Rc on karboksi(alempi)alkoksikarbonyyli, tai sen suola.

Kohdeyhdisteen (I) sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat tavanomaiset toksittomat suolat. Näitä voivat olla suola emäksen kanssa tai happoadditiosuola/ kuten suola orgaanisen emäksen kanssa/ esimerkiksi alkalimetallisuoja, esimerkiksi natriumsuola, kaliumsuola jne.), maa-alkalimetallisuoja (esimerkiksi kalsiumsuola, magnesiumsuola jne.), ammoniumsuola; suola orgaanisen emäksen kanssa, esimerkiksi orgaaninen amiini-suola (esimerkiksi trietyyliamiinisuola, pyridiinisuola, piko-liinisuola, etanoliamiinisuola, trietanoliamiinisuola, disyklo- 4 74971 heksyyliamiinisuola, N,N'-dibentsyylietyleenidiamiinisuola jne.) jne.; epäorgaaninen happoadditiosuola (esimerkiksi hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, fosfaatti jne.); orgaaninen karboksyyli-tai sulfonihappo-additiosuola (esimerkiksi formaatti, asetaatti, trifluoriasetaatti, maleaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, bentseenisulfonaatti, p-tolueenisulfonaatti jne.); suola emäksisen tai happamen aminohapon kanssa (esimerkiksi arginiini, asparagiinihappo, glutamiinihappo jne.); ja vastaavat.

Menetelmässä 1 käytetty lähtöyhdiste (II) on uusi ja se voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavilla menetelmillä.

Menetelmä A; Η2ΝΤ"ί"\ ^CH-CH2 (IVa)

° COOH

tai sen reaktiivinen johdos karboksi-ryhmässä tai sen suola R-OH (y) , tai reaktiivinen johdos s, hydroksiryhmässä tai sen suola β2ντ“Γ Svi N CH-CH2 (IVb)

° COOR

tai sen suola 5 74971

Menetelmä β: η2"-γ-Τ8Ί „ 0J— —CH=CHj (IV) R2 tai sen reaktiivinen johdos amino-ryhmässä tai sen suola X-CH2COCH2COOH (VI) tai reaktiivinen johdos karboksi-ryhmässä tai sen suola

XCH2COCH2CONH-|-J^s 'S

CH=CH2 (VII) R2 tai sen suola (Tj

N it ro so int ia i ne T

XCH2COCCONH-f s N

H > /- CH-CH2 (II) OH R2 tai sen suola 2 joissa R ja χ tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, ja "COOR" on suojattu karboksiryhmä.

6 74971

Seuraavansa on kuvattu esimerkein tämän keksinnön piiriin kuuluvia eri määritelmiä, joita tässä julkaisussa on käytetty.

Nimitys "alempi" tarkoittaa 1-6 hiiliatomia ellei toisin ole mainittu.

Nimitys "korkeampi" tarkoittaa 7-20 hiiliatomia ellei toisin ole mainittu.

Sopiva "suojattu aminoryhmä" voi olla aminoryhmä, joka on eub8tituoitu penisilliini- ja kefalosporiiniyhdisteiden yhteydessä tavanomaisesti käytetyllä, aminoryhmän suojaryh-möllä. Näitä ovat esimerkiksi jäljempänä mainittu asyyli, ar(alempi)alkyyli, kuten mono- (tai di tai tri)fenyyli-(alempi)alkyyli (esimerkiksi bentsyyli, bentshydryyli, trityyli jne.), alempi alkoksikarbonyyli (alempi) alkylideeni tai sen enamiinitautomeeri (esimerkiksi 1-metoksikarbo-nyyli-l-propen-2-yyli jne.), di(alempi)alkyyliaminometyleeni (esimerkiksi dimetyyliaminometyleeni jne.), jne.

Sopiva "asyyli" voi olla alifaattinen asyyli, aromaattinen asyyli, heterosyklinen asyyli ja alifaattinen asyyli substi-tuoituna aromaattisella tai heterosyklisellä ryhmällä (ryhmillä).

Alifaattinen asyyli voi olla tyydytetty tai tyydyttämätön, asyklinen tai syklinen, kuten alempi alkanoyyli (esimerkiksi formyyli, asetyyli, propionyyli, butyryyli, isobutyryyli, valeTyyli, isovaleryyli, pivaloyyli, heksanoyyli jne.), aempi alkeenisulfonyyli (esimerkiksi mesyyli, etaanisul-fonyyli, propaanisulfonyyli jne.), alempi alkoksikarbonyyli (esimerkiksi metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, propoksi-karbonyyli, butoksikarbonyyli, tert-butoksikarbonyyli jne.), alempi alkenoyyli (esimerkiksi akryloyyli, metakryloyy-li, krotonoyyli jne.), (C^-C^)-sykloalkaanikarbonyyli (esimerkiksi sykloheksaanikarbonyyli jne.), amidino ja li 7 / 74971 vastaava .

Aromaattinen asyyli voi olla aroyyli (esimerkiksi bentsoyyli, toluoyyli, ksyloyyli jne.)» areenisulfonyyli (esimerkiksi bentseenisulfonyyli, tosyyli jne.) ja vastaava.

Heterosyklinen asyyli voi olla heterosykli-karbonyyli (esimerkiksi furoyyli, fenoyyli, nikotinoyyli, isonikotinoyy-li, tiatsolyylikarbonyyli, tiadiatsolyylikarbonyyli, tetratso-lyylikarbonyyli jne.) ja vastaava.

Aromaattisella ryhmällä (ryhmillä) substituoitu alifaattinen asyyli voi olla ar(alempi)alkanoyyli, kuten fenyyli(alempi)-alkanoyyli (esimerkiksi fenyyliasetyyli, fenyy1 ipropionyy1i, fenyyliheksanoyyli jne.), ar(alempi)alkoksikarbonyyli, kuten fenyyli(alempi)alkoksikarbonyyli (esimerkiksi bentsyyli-oksikarbonyyli, fenetyylioksikarbonyyli jne.), fenoksi-(alempi ) alkanoyyli (esimerkiksi fenoksiasetyyli, fenoksi-propionyyli jne.) ja vastaava.

Heterosyklisellä ryhmällä (ryhmillä) substituoitu alifaattinen asyyli voi olla tienyyliasetyyli, imidatsolyyliasetyyli, furyyliasetyyli, tet ratsolyy1 ia setyy1i, tiatsolyyliasetyyli, tiadiatsolyyliasetyyli. tienyylipropionyyli, tiadiatsolyy-lipropionyyli ja vastaava.

Nämä asyyliryhmät voivat olla edelleen substituoidut yhdellä tai useammalla sopivalla substituentilla. Näitä ovat esimerkiksi alempi alkyyli (esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, pentyyli, heksyyli jne.), halogeeni (esimerkiksi kloori, bromi, jodi, fluori), alempi alkoksi (esimerkiksi metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, pentyylioksi, heksyylioksi jne.), alempi alkyylitio (esimerkiksi metyylitio, etyylitio, propyylitio, isopropyyitiö, butyylitio, pentyylitio, heksyylitio jne.), nitro ja vastaava. Asyyli, jossa on tällainen substituentti (substituentit), 74971 8 on parhaiten mono (tai di tai tri)halo geeni(a lempi)alkanoyyli (esimerkiksi klooriasetyyli, bromiasetyyli, diklooriasetyyli, trifluoriasetyyli jne.), mono (tai di tai tri )halogeeni-(alempi)aikoksikarbonyy1i (esimerkiksi kloorimetoksikarbo-nyyli, dikloorimetoksikarbonyyli, 2,2,2-tri-kloorietoksikar-bonyyli jne.), nitro (tai halogeeni tai alempi alkoksi)-fenyyli(alempi)alkoksiakrbonyyli (esimerkiksi nitrobentsyyli-okeikarbonyyli, klooribentsyylioksikarbonyyli, metoksibentsyyli-oksikarbonyyli jne.) ja vastaava.

Sopiva "suojattu karboksiryhmä" ja "suojattu karboksiosa" nimityksessä "suojattu karboksi(alempi)alkoksikarbonyyli" voi olla penisilliini- tai kefalosporiiniyhdisteessä tavanomaisesti käytetty esteröity karboksiryhmä.

Sopiva "esteriosa" ryhmässä "esteröity karboksiryhmä" voi olla alempi alkyyliesteri (esimerkiksi metyyliesteri, etyyliesteri, propyyliesteri, isopropyyliesteri, butyyli-esteri, isobutyyliesteri, t-butyyliesteri, pentyyliesteri, tert-pentyyliesteri, heksyyliesteri jne.), alempi alkenyyli-esteri (esimerkiksi vinyyliesteri, ailyy1iesteri jne.), alempi alkynyyliesteri (esimerkiksi etynyyliesteri, propy-nyyliesteri jne.), alempi alkoksi(alempi)alkyyliesteri (esimerkiksi metoksimetyyliesteri, etoksimetyyliesteri, isopropoksimetyyliesteri, 1-metoksietyyliesteri, 1-etoksi-etyyliesteri jne.), alempi alkyylitio(alempi)alkyyliesteri (esimerkiksi metyy1itiometyyliesteri, etyylitiometyy1 iesteri, etyylitioetyyliesteri, isopropyylitiometyyliesteri jne.), karboksi-substituoitu-alempi alkyyliesteri (esimerkiksi karboksimetyyliesteri, 2-karboksietyyliesteri, 3-karboksi-propyyliesteri jne.), suojattu karboksi-substituoitu-alempi alkyyliesteri, kuten alempi alkoksikarbonyyli-substituoitu-alempi alkyyliesteri (esimerkiksi tert-butoksikarbonyyli-metyyliesteri , 2-tert-butoksikarbonyylietyyliesteri, 3-tert-butoksikarbonyylipropyyliesteri jne.), mono(tai di 9 74971 tai tri )halogeeni(alempi)alkyyliesteri (esimerkiksi 2-jodi-etyyliesteri, 2,2,2-trikloorietyyliesteri jne.), alempi alkanoyylioksi(alempi)alkyyliesteri /esimerkiksi asetoksi-metyyliesteri, propionyylioksimetyyliesteri, butyryylioksi-metyyliesteri, valeryylioksimetyyliesteri, pivaloyylioksi-metyyliesteri, heksanoyylioksimetyyliesteri, l(tai 2)-ase-toksietyyliesteri, l(tai 2 tai 3)-asetoksipropyyliesteri, l(tai 2 tai 3 tai 4 )-asetoksibutyyliesteri, l(tai 2)-propionyylioksietyylesteri, l(tai 2 tai 3)-propionyylioksi-propyyliesteri, l(tai 2)-butyryylioksietyyliesteri, l(tai 2)-isobutyryylioksietyyliesteri, l(tai 2 )-pivaloyylioksi-etyyliesteri, l(tai 2 )-heksanoyylioksietyyliesteri, iso-butyryylioksimetyyliesteri, 2-eyylibutyryylioksimetyyliesteri, 3,3-dimetyylibutyryylioksimetyyliesteri, l(tai 2)-pentanoyyli-oksietyyliesteri jne./, korkeampi alkanoyylioksi(alempi)alkyy-liesteri /esimerkiksi heptanoyylioksimetyyliesteri, oktanoyy-lioksimetyyiesteri, nonanoyyliokaimetyyliesteri, dekanoyyli-oksimetyyliesteri, undekanoyylioksimetyyliesteri, lauroyyli-oksimetyyliesteri, tridekanoyylioksimetyyliesteri, myristoyy-lioksimetyyliesteri, pentadekanoyylioksimetyyliesteri, palmitoyylioksimetyyliesteri, heptadekanoyylioksimetyyli-esteri, stearoyylioksimetyyliesteri, nonadekanoyylioksime-tyyliesteri, eikosanoyylioksimetyyliesteri, l(tai 2)-heptanoy> -lioksietyyliesteri, l(tai 2)-oktanoyylioksietyyliesteri, l(tai 2)-nonanoyylioksietyyliesteri, l(tai 2)-dekanoyylioksi-etyyliesteri, l(2tai 2)-undekanoyylioksietyy1iesteri, l(tai 2)-lauroyylioksietyyliesteri, l(tai 2)-tridekanoyyli-oksietyyliesteri, l(tai 2)-myristoyylioksietyyliesteri, l(tai 2 )-pentadeknoyylioksietyyliesteri, l(tai 2)-palmitoyyli-oksietyyliesteri, l(tai 2)-heptadekanoyylioksietyyliesteri, l(tai 2)-stearoyyliok8ietyyliesteri, l(tai 2)-nonadekanoyyli-oksietyyliesteri, l(tai 2)-eikosanoyylioksietyyliesteri jne/, alempi alkoksikarbonyylioksi(alempi)alkyyliesteri /esimerkiksi metoksikarbonyy1ioksimetyy1iesteri, etoksi-karbonyylioksimetyyliesteri, propoksikarbonyylioksime-tyyliesteri, isopropoksikarbonyylioksimetyyliesteri, tert- 74971 10 butoksikarbonyylioksimetyyliesteri, l(tai 2)-metoksikarbonyy-lioksietyyliesteri, l(tai 2)-etoksikarbonyylioksietyyliesteri, l(tai 2)-propokslkarbonyylioksietyyliesteri, l(tai 2)-isopro-poksikarbonyylioksietyyliesteri, l(tai 2 )-butoksikarbonyyli-oksietyy1iesteri, l(tai 2)-isobutoksikarbonyylioksietyyli-esteri, l(tai 2)-1ert-butoksikarbonyy1ioksietyy1iesteri, l(tai 2)-heksyy1ioksikarbonyylioksietyyliesteri , l(tai tai 3)-metoksikarbonyylioksipropyyliesteri, l(tai 2 tai 3) -etoksikarbonyylioksipropyyliesteri, l(tai 2 tai 3)-iso-propoksikarbonyylioksipropyyliesteri, l(tai 2 tai 3 tai 4) -etoksikarbonyylioksibutyyliesteri, l(tai 2 tai 3 tai 4)-butoksikarbonyylioksibutyyliesteri, l(tai 2 tai 3 tai 4 tai 5)-pentyy1ioksikarbonyy1ioksipentyyliesteri , l(tai 2 tai 3 tai 4 tai 5)-neopentyylioksikarbonyy1ioksipentyyli-esteri, l(tai 2 tai 3 tai 4 tai 5 tai 6)-etoksikarbonyyli-oksiheksyyliesteri jne./, (5-alempi alkyy1i-2-okso-1,3--dioksol-4-yyli)(alempi)alkyyliesteri /esimerkiksi (5-metyy-li-2-okso-l,3-dioksol-4-yyli)metyyliesteri, (5-etyyli-2-okso-l,3-dioksol-4-yyli)metyyliesteri, (5-propyyli-2-okso-1,3-dioksol-4-yyli)etyyliesteri jne./, alempi alkaanisul-fonyy1i(alempi)ai kyy1 iesteri (esimerkiksi mesyylimetyyli-esteri, 2-mesyylietyyliesteri jne.), ar(alempi)alkyyliesteri, jossa voi olla yksi tai useampi substituentti, kuten mono-(tai di tai tri)fenyyli(alempi)alkyyliesteri, jossa voi olla yksi tai usampi sopiva substituentti (esimerkiksi bentsyyli-esteri, 4-metoksibentsyyliesteri, 4-nitrobentsyyliesteri, fenetyyliesteri , ben t shy dry y 1 ies t er i , trityyliesteri , bis(me-toksifenyyli)metyyliesteri, 3,4-dimetoksibentsyyliesteri, 4-hydroksi-3,5-di-t-butyylibentsyyliesteri jne.), aryyli-esteri, jossa voi olla useampi sopiva substituentti (esimerkiksi fenyyliesteri, toiyy1 iesteri, t-butyy1ifenyy1 iesteri, ksylyyliesteri, mesityyliesteri, kumenyyliesteri, salisyyli-esteri jne.), heterosyklinen esteri (esimerkiksi ftalidyyli-esteri jne.) ja vastaava.

Sopiva "halogeeni" voi olla kloori, bromi, jodi ja vastaava.

11 74 971

Sopiva "alempi alkoksikarbonyyli" ryhmä nimityksessä "suojattu karboksi(alempi)alkoksikarbonyyli" ja "karboksi(alempi)alkoksi-karbonyyli" voi olla metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, propoksikarbonyyli ja vastaava.

Sopiva "alempi alkoksikarbonyylioksioksi(alempi)alkyyliryhmä" voi olla metoksikarbonyylioksimetyyli, etoksikarbonyylioksi-metyyli, propoksikarbonyylioksimetyyli, isopropoksikarbonyyli-oksimetyyli, tert-butoksikarbonyylioksimetyyli, 1(tai 2)-metoksikarbonyylioksietyyli, l(tai 2)-etoksikarbonyylioksi-etyyli, l(tai 2)-propoksikarbonyylioksietyyli, l(tai 2)-iso-propoksikarbonyylioksietyyli, 1(tai 2)-butoksikarbonyylioksi-etyyli, l(tai 2)-isobutoksikarbonyylioksietyyli, l(tai 2)-tert-butoksikarbonyylioksietyyli, l(tai 2)-heksyylioksikarbo-nyylioksietyyli, l(tai 2 tai 3)-metoksikarbonyyli, l(tai 2 tai 3)-isopropoksikarbonyylioksipropyyli, 1(tai 2 tai 3 tai 4 )-etoksikarbonyylioksibutyyli, l(tai 2 tai 3 tai 4)-butoksi-karbonyylioksibutyyli, 1(tai 2 tai 3 tai 4 tai 5)-pentyyli-oksikarbonyylioksipentyyli, l(tai 2 tai 3 tai 4 tai 5)-neo-pentyylioksikarbonyylioksipentyyli, 1(tai 2 tai 3 tai 4 tai 5 tai 6)-etoksikarbonyylioksiheksyyli ja vastaava.

Parhaina pidetyt kohdeyhdisteen (I) suoritusmuodot ovat seuraavat.

R2 on karboksi tai esteröity karboksi [mieluummin karboksisubstituoitu-alempi alkoksikarbonyyli, alempi alkoksikarbonyyli-substituoitu-alempi alkoksikarbonyyli, alempi alkanoyylioksi(alempi)alkoksikarbonyyli, korkeampi alkanoyylioksi(alempi)alkoksikarbonyyli, alempi alkoksi-karbonyylioksi(alempi)alkoksikarbonyyli, (5 alempi alkyyli-2-okso-l,3-dioksol-4-yyli)(alempi)-alkoksi-karbonyyli, ar(alempi)alkoksikarbonyyli (esimerkiksi 12 74971 difenyyli(alempi) alkoksikarbonyyli) tai ftaiidyylioksikarbonyy- 11/.

Seuraajassa on selitetty yksityiskohtaisesti yhdisteen (I) tai sen suolan valmistusmenetelmiä.

(1) Menetelmä 1:

Yhdiste (I) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (II) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (III) kanssa.

Yhdisteen (II) sopiva suola voi olla sama suola emäksen kanssa kuin mistä on esitetty esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä.

Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuot-timessa, joka ei haitallisesti vaikuta reaktioon, kuten etyyliasetaatissa, metyleenikloridissa, kloroformissa, hiilitetrakloridissa, tetrahydrofuraaissa, N,N-dimetyyli-formamidissa , N, N-dimetyyliasetamidissa , dioksaanissa , vedessä, etikkahapossa, muurahaishapossa jne. tai niiden seoksessa.

Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen-lämmittäen.

Menetelmä 2:

Yhdiste (Ib) tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestä (Ia) tai sen suolasta karboksiryhmän suojaryhmä.

Yhdisteiden (Ia) ja (Ib) sopiva suola voi olla sama kuin mistä on esitetty esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä.

Tähän poistamisreaktioon sopiva menetelmä voi olla tavan-

II

74971 13 omainen menetelmä, kuten hydrolyysi, pelkistäminen tai vastaava.

(i) Hydrolyysi :

Hydrolyysi suoritetaan parhaiten hapon läsnäollessa.

Sopiva happo voi olla epäorgaaninen happo, esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo jne.), orgaaninen happo (esimerkiksi muurahaishappo, etikkahappo, trifluori-etikkahappo, propionihappo, metaanisulfonihappo, bentseeni-sulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo jne.), hapan ioninvaih-tohartsi ja vastaava. Siinä tapauksessa, että tässä reaktiossa käytetään orgaanista happoa, kuten trifluorietikkahappoa ja p-tolueenisulfonihappoa, reaktio suoritetaan parhaiten kationeja sieppaavien aineiden (esimerkiksi anisolin jne.) läsnäollessa.

Edellä mainitun hapon asemesta tässä reaktiossa voidaan käyttää myös Lewis'in happoa, kuten booritrifluoridia, booritrifluoridieteraattia, alumiinitrikloridia, anti-monipentakloridia, ferrikloridia, stannikloridia, titaani-tetrakloridia, sinkkikloridia ja vastaavia. Le\i/is-happoa käytettäessä reaktio suoritetaan parhaiten kationeja siep-paavan aineen (esimerkiksi anisolin) läsnäollessa.

Hydrolyysi suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuotti-messa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten vedessä, metanolissa, etanolissa, propanolissa, tert-butyylialkoholissa, tetrahydrofuraanissa, N,N-dimetyyli-formamidissa, N,N-dimetyyliasetamidissa, dioksaanissa tai niiden seoksessa. Liuottimena voidaan käyttää myös edellä mainittuja happoja, kun ne ovat nestemäisiä.

Tämän hydrolyysin reaktiolämpötila ei ole kriittinen.

Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - jonkin 74971 14 verran korotetussa lämpötilassa.

(ii) Pelkistäminen:

Pelkistäminen suoritetaan tavalliseen tapaan, mukaanlukien pelkistämällä kemiallisesti ja pelkistämällä katalyyttisesti.

Kemiallisessa pelkistämisessä sopivia pelkistimiä ovat metallin (esimerkiksi tina, sinkki, rauta jne.) tai metallisen yhdisteen (esimerkiksi kromikloridi, kromiasetaatti jne.) ja orgaanisen tai epäorgaanisen hapon (esimerkiksi muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, trifluorietikkahappo, p-tolueenisulfonihappo, suolahappo, bromivetyhappo jne.) yhdistelmät.

Katalyyttisessä pelkistämisessä sopivia katalyyttejä ovat tavanomaiset katalyytit, kuten platinakatalyytit (esimerkiksi platinalevy, sienimäinen platina, platinamusta, kolloidaalinen platina, platinaoksidi, platinalanka jne.), palladiumkata-lyytit (esimerkiksi sienimäinen palladium, pa 1la diummusta , palladiumoksidi, palladium/hiili, kolloidaalinen palladium, palladium/bariumsulfaatti, palladium/bariumkarbonaatti jne.), nikkelikatalyytit (esimerkiksi pelkistetty nikkeli, nikkelioksidi, Raney-nikkeli jne.), kobolttikatalyytit (esimerkiksi pelkistetty koboltti, Raney-koboltti jne.), rautakatalyytit (esimerkiksi pelkistetty rauta, Raney-rauta jne.), kuparikatalyytit (esimerkiksi pelkistetty kupari, Raney-kupari, Ullman-kupari jne.) ja vastaava.

Pelkistäminen suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten vedessä, metanolissa, etanolissa, propanolissa, N,N-dimetyyliformamidissa tai niiden seoksessa. Siinä tapauksessa, että kemiallisessa pelkistämisessä käytettävät, edellä mainitut hapot ovat nestemäisiä, myös niitä voidaan käyttää liuottimena. Katalyyttisessä pelkistämisessä käytetty 74971 sopiva liuotin voi lisäksi olla edellä mainittu liuotin ja jokin muu tavanomainen liuotin, kuten dietyylieetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani jne. tai niiden seos.

Tämän pelkistämisen reaktiolämpötila ei ole kriittinen.

Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen-1ämmittäen.

Menetelmä 3:

Yhdiste (Ia) tai sen suola voidaan valmistaa liittämällä karboksiryhmän suojaryhmä yhdisteeseen (Ib) tai sen reaktiiviseen johdokseen karboksiryhmässä tai sen suolaan.

Yhdisteen (Ib) sopiva aktiivinen johdos karboksiryhmässä voi olla tavanomainen johdos, jota voidaan käyttää tässä reaktiossa, kuten happohalogenidi (esimerkiksi happokloridi, happobromidi jne.) tai vastaava.

Tässä reaktiossa käytettävä, karboksiryhmän suojaryhmään liittävä aine voi olla tavanomainen esteröintiaine, kuten alkoholi tai sen reaktiivinen vastine (esimerkiksi halogenidi sulfonaatti, sulfaatti, diatsoyhdiste jne.) ja vastaava.

Tämä reaktio voidaan suorittaa myös orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen läsnäollessa. Näitä ovat esimerkiksi alkalime-talli (esimerkiksi litium, natrium, kalium jne.), maa-alka-limetalli (esimerkiksi kalsium jne.), maa-alka1imetal1ihydridi (esimerkiksi natriumhydridi jne.), maa-alkalimetallihydridi (esimerkiksi kalsiumhydridi jne.), alkalimetallihydroksidi (esimerkiksi natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi jne.), alkalimetallikarbonaatti (esimerkiksi natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, kesiumkarbonaatti jne.), alkalimetalli-bikarbonaatti (esimerkiksi natriumbikarbonaatti, kaliumbi-karbonaatti jne.), alkalimetallialkoksidi (esimerkiksi natriummetoksidi, natriumetoksidi , kalium-tert-butoksidi jne.), alkalimetallialkanoaatti (esimerkiksi natriumasetaatti 16 74971 jne.), trialkyyliamiini (esimerkiksi trietyyliamiini jne.), 1, 8-diatsabisykio/5,4,0/undek-7-eeni , pyridiinit (esimerkiksi pyridiini, lutidiini, pikoliini jne.), kinoliini ja vastaava. Reaktio voidaan suorittaa myös metallijodidin läsnäollessa (esimerkiksi natriumjodidi, kaliumjodidi jne.).

Siinä tapauksessa, että karboksiryhmän suojaryhmän liittävänä aineena käytetään alkoholia, reaktio voidaan suorittaa kondensointlaineen läsnäollessa. Näitä ovat esimerkiksi karbokdi-imidiyhdiste /esimerkiksi N,N'-disykoheksyyli-karbodi-imidi, N-sykloheksyyli-N'-(4-dietyyliaminosyklo-heksyyli)karbodi-imidi, N,N'-dietyylikarbodi-imidi, Ν,Ν'-di-isopropyylikarbodi-imidi, N-etyyli-N'-(3-dimetyyliaminopro-pyyli)karbodi-imidi jne./, N-hydroksibentsotriatsolijohdoksen sulfonihappoesteri /esimerkiksi 1-(4-klooribentseenisulfo-nyylioksi)-6-kloori-lH-bentsotriatsoli jne./ tai vastaava.

Reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten asetonissa, dioksaa-nissa, a setonitrii1is sä, kloroformissa, bentseenissä, metyleenikloridissa , etyleenikloridissa , tetrahydrofuraanissa , etyyliasetaatissa, di metyy1isu1 fo ksidissa, N,N-dimetyyli-formamidissa, N,N-dimetyyliasetamidissa, pyridiinissä, heksametyylifosforiamidissa jne. tai niiden seoksessa.

Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan monissa tapauksissa jäähdyttäen, ympäristön lämpötilassa tai kuumentaen.

Menetelmä 4;

Yhdiste (Id) tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla 2 yhdisteestä (Ie) tai sen suolasta substituentissa R£ sijaitseva karboksiryhmän suojaryhmä.

Tämä reaktio suoritetaan tavanomaisella menetelmällä, li 17 74971 kuten hydrolysoimalla, pelkistämällä ja vastaavasti.

Hydrolyysi- ja pelkistämismenetelmä ja reaktio-olosuhteet (esimerkiksi lämpötila, liuotin jne.) ovat oleellisesti samat kuin mitä on kuvattu menetelmässä 2 yhdisteen (Ia) karboksiryhmän suojaryhmän poistamisen yhteydessä, mihin myös tässä yhteydessä viitataan^

Kohdeyhdiste (I) voidaan muuntaa normaalilla tavalla farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.

Seuraavassa on selitetty yksityiskohtaisesti lähtöybdisteen valmistusmenetelmiä.

Menetelmä A :

Yhdiste (IV b) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (IVa) tai sen reaktiivinen johdos karboksiryhmässä tai sen suola reagoimaan yhdisteen (V) tai sen hydroksi-ryhmässä sijaitsevan reaktiivisen johdoksen tai sen suolan kanssa.

Yhdisteen (IVa) sopiva reaktiivinen johdos karboksiryhmässä voi olla sama kuin mistä on esitetty esimerkkejä yhdisteen (Ib) yhteydessä menetelmässä 3.

Yhdisteen (V) sopiva reaktiivinen johdos hydroksiryhmässä voi olla yhdiste (V), jonka hydroksiryhmä on substituoitu happotähteil1ä, kuten halogeenilla (esimerkiksi kloori, bromi, jodi jne.) tai vastaavalla.

Yhdisteiden (IVa) ja (IVb) sopivia suoloja voivat olla samat suolat kuin mistä on esitetty esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä. Yhdisteen (V) sopiva suola voi olla sama suola emäksen kanssa kuin mistä on esitetty esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä.

74971 18 Tämä reaktio suoritetaan samalla menetelmällä kuin on havainnollistettu menetelmässä 3. mihin siten viitataan reaktio-olosuhteiden (esimerkiksi reaktiolämpötila, liuotin, emäs jne.) suhteen.

Menetelmä B - (T) :

Yhdiste (VII) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (IV) tai sen aminoryhmässä sijaitseva reaktiivinen johdos tai sen suola reagoimaan yhdisteen (VI) tai sen karboksiryhmässä sijaitsevan reaktiivisen johdoksen tai sen -suolan kanssa.

Yhdisteen (IV) sopiva reaktiivinen johdos aminoryhmässä voi olla tavanomainen johdos, esimerkiksi silyylijohdos, joka on muodostettu saattamalla yhdiste (IV) reagoimaan silyyliyhdisteen, kuten trimetyylisilyyliasetamidin, bis(trimetyylisilyyli)asetamidin, bis(trimetyylisilyyli)urean kanssa, ja vastaava. Yhdisteen (VI) sopiva reaktiivinen johdos voi olla happohalogenidi, kuten happokloridi, happo-bromidi tai vastaava, joka voi olla valmistettu saattamalla diketeeni ja halogeeni reagoimaan.

Yhdisteen (IV) sopiva suola voi olla sama suola kuin mistä on esitetty esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä. Yhdisteiden (VI) ja (VII) sopivat suolat voivat olla samoja suoloja emäksen kanssa kuin mistä on esitetty esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä.

Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottamassa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten vedessä, asetonissa, dioksaanissa, asetnnitriilissä, kloroformissa, bentseenissä, metyleenikloridissa, etyleenikloridissa, tetrahydrofuraanissa, etyyliasetaatissa, N,N-dimetyyliform-amidissa, pyridiinissä, he k sametyy1ifo sforiamidissa jne.

74971 19 tai niiden seoksissa.

Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen-lämmittäen.

Menetelmä B - (z) :

Yhdiste (II) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (VII) tai sen suola reagoimaan nitrosointiaineen kanssa.

Sopivia nitrosointiaineita voivat olla typpihapoke ja sen tavanomaiset johdokset, kuten nitrosyylihalogenidi (esimerkiksi nitrosyylikloridi, nitrosyy1ibromidi jne.), alkalimetallinitriitti (esimerkiksi natriumnitriitti, kaliumnitriitti jne.), ai kyy1 initriitti (esimerkiksi butyyli-nitriitti, pentyylinitriitti, isoamyylinitriitti jne.) ja vastaava.

Siinä tapauksessa, että nitrosointiaineena käytetään typpi-hapokkeen suolaa tai sen alkalimetallisuolaa, reaktio suoritetaan parhaiten hapon, kuten epäorgaanisen tai orgaanisen hapon läsnäollessa (esimerkiksi suolahappo, rikkihappo, muurahaishappo, etikkahappo jne.).

Tämä reaktio suoritetaan parhaiten aktivoidun metyleeniyhdis-teen, kuten asetyyliasetonin, etyyliasetoasetaatin ja vastaavan läsnäollessa.

Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten vedessä, etikkahapossa, bentseenissä, metanolissa, etanolissa, tetrahydrofuraanissa, metyleenikloridissa tai niiden seoksessa. Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan parhaiten jäähdyttäen - ympäristön lämpötilassa.

20 74971 Tämän reaktion yhdiste (II) voi käsittää syn-isomeerin, anti-isomeerin ja niiden seoksen yhdisteen hydroksi-imino-ryhmässä. Tällainen yhdiste voi olla esitetty osakaavalla: -C-

II

N

S

OH

Tämän keksinnön mukainen kohdeyhdiste (I) ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola ovat uusia ja niillä on voimakas antimikrobiaalinen aktiivisuus. Ne kestävät hyvin erilaisten patogeenisten mikro-organismien, mukaanlukien gram-positii-visten ja gram-negatiivisten mikro-organismien kasvua. Ne ovat hyödyllisiä antimikrobiaalisina aineina, erityisesti oraalisessa antamistavassa.

Vertailukokeet

Tekniikan tasossa on kuvattu erilaisia keferayhdisteitä, joiden 3-asemassa on vinyyliryhmä. Suomalaisessa patenttihakemuksessamme 803558 on esimerkiksi kuvattu yhdisteet, joiden 7-asemassa on aminotiatsolioksiiniryhmä ja 3-asemassa on vinyyliryhmä. Näistä tunnetuista yhdisteistä on vertailukokeissa käytetty seuraavia yhdisteitä:

Yhdiste (A)

N —C-CONH--f S N

H^s> ! )—ίγ^^2 \ 0

\ COOH

OCH3 (FI 803558, esim. 12) 74971 21

Yhdiste (B) N —r— C-CONH-->s Η2ΝΛ5)! 0J—

\ COOH

och2ch=ch2 (PI 803558, esim. 13)

Yhdiste (C)

N —t— C-CONH -'S

\ COOH

och2c=ch (FI 803558, esim. 14) Nämä tunnetut yhdisteet ovat itsessään tehokkaita antimikro-bisia aineita, mutta niiden antimikrobinen spektri ei ole täysin tyydyttävä, niiden vaikutus gammapositiivisia bakteereita, kuten Stabhylococcus aureus, vastaan ei ole paras mahdollinen.

US-patenttijulkaisusta 4 263 595 tunnetaan myös kefemyhdis-teitä, jotka 7-asemassa sisältävät saman ryhmän kuin hakemuk- 22 74971 semme mukaiset yhdisteet. Sitä vastoin 3-asemassa tunnetuissa yhdisteissä on toinen ryhmä kuin esillä olevan hakemuksen kaavan I mukaisissa yhdisteissä. Mainituista US-julkaisuista tunnetuista yhdisteistä lähinnä hakemustamme tulee

Yhdiste (D)

N —^-C-CONH--S* N

Η2ΝΛ3) ! J— -^“3

\ COOK

OH

(US 4 264 595, esim. 2) US-patenttijulkaisun 4 254 595 mukaiset yhdisteet eivät kuitenkaan ole tehokkaita gammapositiivisia bakteereja vastaan eivätkä näin ollen myöskään ole käyttökelpoisia oraaliseen annostukseen.

Yllättäen on nyt todettu, että yhdisteillä, joissa 7-asemassa on hydroksi-iminoryhmä ja 3-asemassa vinyyliryhmä, on huomattavasti tehokkaampi vaikutus gammapositiivisia bakteereja vastaan ja ne ovat myöskin erittäin käyttökelpoisia oraaliseen annostukseen. Tunnettujen yhdisteiden keksinnön mukaan valmistetun yhdisteen välillä on suoritettu vertailukokeita.

Vertailukokeet

Kokeissa on koeyhdisteenä käytetty yhdisteitä:

I

74971 23

Yhdiste (X)

Yhdiste on kuvattu esillä olevassa hakemuksessa 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri)

Yhdisteet (A) - (D) Nämä tekniikan tason mukaiset yhdisteet ovat (A) 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksiaminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) (B) 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-allyylioksi-iminoasetamidc} 3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) (C) 7—[2—(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-propargyylioksi-iminoaset-amido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) (D) 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido]-j metyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri)

Koemenetelmä

Pieni määrä jokaisen koekannan yön yli viljeltyä viljelmää Trypticase-soijaliemessä (10^ viali solua ml:aa kohti) levitet tiin infuusioagarille (HI-agar), joka sisälsi antibioottien porrastettuja pitoisuuksia ja yhdisteen pienin inhiboiva pitoisuus (minimal inhibitory concentration, MIC) havaittiin 20 tunnin inkuboinnin jälkeen lämpötilassa 37°c.

24 74 971

Koetulokset olivat MIC (pg/ml)

Koeyhdiste

Koebakteeri_(X)_(JO_(BJ_(C_)_(JDj_ S.aureus 209 P JC-1 0/10 1,56 1,56 1,56 6,25 S-aureus 6_0,78_3,13 1,56 1,56 6,25 S-aureus 32_0,39 3,13 1,56 3,13 6,25 S. epidermidis 59 12,5 200_200_200_200_

Koetulokset osoittavat, että keksinnön mukaan valmistettu yhdiste on huomattavasti tehokkaampi kuin vertailuyhdisteet kaikkia koebakteereja vastaan.

Kohdeyhdisteen (I) hyödyllisyyden osoittamiseksi seuraavassa on esitetty koetuloksia tyypillisen, tämän keksinnön mukaisen yhdisteen (I) vaikutuksesta virtsan eritykseen.

Virtsanerityskoe (1) Koemenetelmä

Kolmesta rotasta muodostuville ryhmille annettiin oraalisesti testattavaa yhdistettä (100 mg/kg) ja virtsanäytteet kerättiin 0-24 tunnin aikana.

(2) Testatut yhdisteet (A) Pivaloyylioksimetyyli 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksy-laatti (syn-isomeeri) (jäljempänä käytetään nimitystä yhdiste A) li 74971 25 (B) 1-DL-etoksikarbonyylioksietyyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-.3_kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (jäljempänä käytetään nimitystä yhdiste B) (3) Koetulokset

Seuraavassa taulukossa on annettu virtsaneritysarvo prosenteissa .

Yhdiste Virtsaneritys (¾) A__34,09__ B 26,0

Terapeuttista antamista varten käytetään kohdeyhdistettä (I) ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tavanomaise''·» farmaseuttisena valmisteena, joka sisältää tätä yhdistettä aktiivisena ainesosana seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien, kuten orgaanisen tai epäorgaanisen kiinteän tai nestemäisen apuaineen kanssa, joka sopii oraaliseen, parenteraaliseen ja ulkoiseen antamiseen. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa, kuten tablettina, rakeena, jauheena, kapselina tai nestemäisessä muodossa, kuten liuoksina, suspensioina, siirappina, emulsiona, limonadina ja vastaavana.

Näihin valmisteisiin voidaan tarvittaessa laittaa mukaan apuaineita, stabilointiaineita, kostutusaineita ja muita yleisesti käytettyjä lisäaineita, kuten laktoosia, sitruunahappoa, viinihappoa, steariinihappoa, magnesiumstea-raattia, terra-albaa, sakkaroosia, maissitärkkelystä, talkkia, gelatiinia, agaria, pektiiniä, maapähkinäöljyä, oliiviöljyä, kaakaovoita, etyleeniglykolia ja vastaavaa.

74971 26

Yhdisteen (I) annostus voi vaihdella ja se riippuu potilaan iästä, tilasta, taudin laadusta, annettavan yhdisteen (I) laadusta jne. Potilaalle annetaan yleensä päivässä 1 mg - noin 4000 mg tai enemmän. Hoidettaessa patogeenisten mikro-organismien aiheuttamia infektiotauteja voi tämän keksinnön mukaisen kohdeyhdisteen (I) keskimääräinen yksittäis-annos olla noin 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg, 2000 -mg.

Seuraavat valmistusesimerkit ja esimerkit on annettu tämän keksinnön havainnollistamiseksi.

Valmistusesimerkki 1

Liuokseen, joka sisälsi 7-amino-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyy-lihappoa (4,52 g) ja 1,8-diatsabisyklo/5,4,0/undek-7-eeniä (4,5 ml) N,N-dimetyyliasetamidissa (45 ml) lisättiin kerralla jäissä jäähdyttäen 1-DL-jodietyylietyylikarbonaattia (7,32 g). Seosta sekoitettiin 45 minuuttia 0 - 3°C:ssa, minkä jälkeen rektioseos kaadettiin jääveteen (200 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (200 ml). Orgaaninen uute pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin neljäsosaan alkuperäisestä tilavuudestaan. Konsentraatti lisättiin väkevään suolahappoon (2 ml).

Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin DL-1-etoksikarbonyylioksietyyli 7-amino-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti-hydrokloridia (2,66 g).

IR (Nujol) cm"1: 3400, 1775, 1755, 1720 NMR (DMS0-dg) δ: 1,27 (3H, t, J=7Hz), 1,53 (3H, d, J = 6Hz ) , 3,93 (2H, m), 4,23 (2H, q, J=7Hz), 5,0-6,0 (4H, m), 6,7-7,2 (2H, m), 8,0-10,0 (2H, leveä m)

Valmistusesimerkki 2 7 4 9 71 27

Bentshydryyli 7-amino-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti-hydrokloridia (150 g) ja trimetyylisilyyliasetamidia (189 g) liuotettiin etyyliasetaattiin (1,5 litraa) ja liuos jäähdytettiin -20°C:een. Tähän lisättiin 4-bromiasetoetikkahappo-bromidia, joka oli saatu -20°C:ssa diketeenistä (39 g) ja bromista (75 g) metyleenikloridissa (200 ml), ja seosta sekoitettiin 1 tunti -10°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin metyleenikloridin (2 litraa) ja veden (1 litra) seokseen, orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin vedellä ja vesipitoisella natriumkloridilla. Liuotin poistettiin tyhjiössä, minkä jälkeen saatu sakka pestiin etyyliasetaatilla ja sen jälkeen kuivattiin, jolloin saatiin bentshydryyli 7-(4-bromiasetoasetamido)-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (171 g), sp. 133-137°C (haj. ).

IR (Nujol) cm"1: 3270, 1765, 1705, 1650, 1550 NMR (DMS0-d6) 6: 3,5-4,5 (6H, m), 5,2-6,0 (4H, m), 6,83 (1H, m), 7,00 (1H, s), 7,45 (10H, m), 9,25 (1H, d, J=8Hz)

Valmistusesimerkki 3

Seuraava yhdiste saatiin samalla tavoin kuin valmistusesi-merkissä 2.

DL-l-etoksikarbonyylioksietyyli 7-(4-bromiasetoasetamido)- 3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti IR (Nujol) cm"1: 1780, 1760, 1270, 1080 NMR (DMS0-d6) 6: 1,27 (3H, t, J=7Hz), 1,53 (3H, d, J=6Hz), 3,93 (2H, m), 4,17 (2H, s), 4,23 (2H, q, J=7Hz), 4,33 (2H, s), 5,0-6,0 (5H, m), 6,5-7,2 (2H, m), 9,17 (1H, d, J=8Hz)

Valmistusesimerkki 4 28 74971

Bentshydryy 1 i 7-(4-bromiasetoasetamido)-3-vinyyli-3-kefem- 4-karboksy-laatin (40 g) liuokseen metyleenikloridin (400 ml) ja etikkahapon (200 ml) seoksessa lisättiin -10 --5°Crssa tipottain natriumnitriitin (7,5 g) liuos vedessä (50 ml) ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia -5°C:ssa.

Lisättiin ureaa (7 g) ja sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 30 minuuttia, minkä jälkeen reaktioseokseen lisättiin vettä (400 ml). Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä ja 10-prosenttisella vesipitoisella natriumklor idi1la ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla.

Poistamalla liuotin saatiin kiinteätä ainetta, joka kuivattiin tyhjiössä, jolloin saatiin bentshydryyli 7-(4-bromi-2-hyd-roksi-iminoasetoasetamido)-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (48 g), sp. 105-108°C.

IR (Nujol) cm"1: 3250, 1770, 1705, 1655, 1540 NMR (DMSQ-dg) δ: 3,80 (2H, m), 4,67 (2H, s), 5,2-6,2 (4H, m), 6,80 (1H, m), 7,00 (1H, s), 7,45 (10H, m), 9,42 (1H, d, J=8Hz), 13,20 (1H, s)

Esimerkki 1

Bentshydryyli 7-(4-bromi-2-hydroksi-iminoasetoasetamido)-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatin (48 g) liuokseen N,N-dimetyyliasetamidissa (200 ml) lisättiin 5°C:ssa tioureaa (7,0 g) ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yksi tunti. Reaktioseos kaadettiin 3-prosenttiseen vesipitoiseen natriumbikarbonaattiin (2 litraa) ja sen jälkeen siihen lisättiin natriumkloridia (150 g). Sakka otettiin talteen suodattamalla ja liuotettiin sen jälkeen asetonin (200 ml) ja etyyliasetaatin (500 ml) seokseen. Erotettu orgaaninen kerros pestiin vesipitoisella natriumkloridilla, 74971 29 minkä jälkeen haihdutettiin. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja dietyy1ieetteri 11ä ja kuivattiin tyhjiössä, jolloin saatiin bentshydryyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyy1i-3-ke fem-4-karboksy1aatti a (syn-isomeeri) (16,9 g), sp. 133-136°C.

IR (Nujol) cm"1: 3200, 1780, 1720, 1670, 1610 NMR (DMS0-d6) : 3,75 (2H, m), 5,2-6,1 (4H, m), 56,67 (1H, s), 6,75 (1H, m), 7,00 (1H, s), 7,20 (2H, m), 7,34 (10H, m), 9,50 (1H, d, J=0Hz)

Esimerkki 2

Seuraajat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin esimerkissä 1.

(1) DL-l-etoksikarbonyylioksietyyli 7-/2-(2-aminotiatso 1-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-kar-boksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujol) cm-1: 3300, 1780, 1750, 1670 NMR (DMS0-dg) 6: 1,17 (3H, t, J=7Hz), 1,50 (3H, d, J = 6Hz ) , 3,75 (2H, m), 4,13 (2H, q, J=7Hz), 5,1-6,0 (4H, m), 6,63 (1H, s), 6,7-7,3 (4H, m), 9,45 (1H, d, J = 8Hz), 11,33 (1H, s) (2) t-butoksikarbonyylimetyyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli . hydroksi-imino aseta mido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyJaati< (syn-isomeeri) IR (Nujol) cm"1: 3300, 3170, 1780, 1730, 1665, 1620 (3) DL-l-propionyylioksietyyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yylj> 2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksy-laatti (syn-isomeeri) 30 74971 XR (Nujol) cm-1: 3300, 3200, 1780, 1765, 1720, 1710, 1660, 1630 (4) Pivaloyylioksimetyyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujol) cm-1: 3400, 1785, 1750, 1670, 1615, 1530, 1310, 1220 (5) Palmitoyylioksimetyyli 7-/2-(2-aminotiatso1-4-yy1i)-2 -hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujol) cm-1: 3300, 1775, 1670, 1615, 1530, 1305, 1210 (6) (5-metyy1i-2 - ok so-1,3-dioksol-4-yy1i) metyyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyi)-2 - hyd roksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujol) cm"1: 3300, 1812, 1772, 1730, 1668, 1611 (7) Ftalid-3-yyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-v inyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri ) IR (Nujol) cm 1: 3200 (leveä), 1772 (leveä), 1728 (olka), 1660, 1620 (8) Karboksimetyy1i 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yy1i)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri ) IR (Nujol) cm"1: 1765 (leveä), 1720, 1660 (leveä) (9) Natrium 7-/2-( 2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-imino-asetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujol) cm-1: 3200, 1760, 1660, 1600 li

Esimerkki 3 31 74971

Bentshydryyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-imino-asetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri; (68,3 g) lisättiin annoksittain 2,2,2-trifluorietikkahapon (60 ml) ja anisolin (60 ml) seokseen 5-7°C:ssa ja seosta sekoitettiin yksi tunti 3°C:ssa. Reaktioseos lisättiin tipottain di-isopropyy1ieetteriin (1,3 litraa), minkä jälkeen sakka otettiin talteen suodattamalla. Sakka liuotettiin tetrahydrofuraanin (100 ml) ja etyyliasetaatin (100 ml) seokseen ja liuos uutettiin vesipitoisella natriumbikarbonaatilla. Saatu vesikerros säädettiin pH-arvoon 5,0 10-prosenttisella suolahapolla, pestiin etyyliasetaatilla ja sen jälkeen kromatografoitiin alumiinioksidilla. Eluoint: suoritettiin 3-prosenttise1la vesipitoisella natriumase-taatilla. Haluttua yhdistettä sisältävät jakeet otettiin talteen. Vesiliuos säädetiin 10-prosenttisella suolahapolla pH-arvoon 6,0, minkä jälkeen vesiliuos kromatografoitiin uudelleen aktiivihiilellä. Eluointi suoritettiin 20-prosent-tisella vesipitoisella asetonilla. Talteenotetut jakeet väkevöitiin tyhjiössä ja sen jälkeen lyofilisoitiin, jolloin saatiin natirum 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti0 (syn-isomeeri) (14,4 g), joka hajosi 220°C:sta lähtien.

IR (Nujol) cm"1: 3200, 1760, 1660, 1600 NMR (020) 6: 3,67 (2H, s), 5,2-5,7 (3H, m), 5,83 (1H, d, J=5Hz), 6,80 (1H, m), 7,00 (1H, s)

Esimerkki 4 1-DL-jodietyylietyylikarbonaattia (22 g) lisättiin 5-7°C:ssa tipottain natrium 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli )-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatin (syn-isomeeri) (15 g) liuokseen N,N-dimetyyiaetamidissa (120 ml) ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia 5°C:ssa. Reaktio- 74971 32 seokseen lisättiin etyyliasetaattia (200 ml), minkä jälkeen suodatettiin. Suodos pestiin vedellä ja vesipitoisella natriumk 1oridi11 a ja sen jälkeen kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuottimen poistamisen jälkeen jäännös pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin tyhjiössä, jolloin saatiin DL-l-etoksikarbonyylioksietyyli 7-/2-(2-aminotiatsol- 4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (7,4 g), sp. 126-130°C.

IR (Nujol) cm'1: 3300, 1780, 1750, 1670, 1620 NMR (DMS0-dg) 6: 1,17 (3H, t, J=7Hz), 1,50 (3H, d, J=6Hz), 3,75 (2H, m), 4,13 (2H, q, J=7Hz), 5,1-6,0 (4H, m), 6,65 (1H, s), 6,7-7,3 (4H, m), 9,45 (1H, d, J = 8Hz) , 11,33 (1H, s)

Esimerkki 5

Kesiumkarbonaattia (2,06 g) lisättiin 25°C:ssa liuokseen, joka sisälsi 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) (5 g) N,N-dimetyyliasetamidissa (50 ml).

Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 1 tunti ja jäähdytettiin jäähauteella. Tähän jäähdytettyyn seokseen lisättiin kerralla 1-DL-jodietyylietyylikarbonaattia (9,2 g) ja seosta sekoitettiin 40 minuuttia 0-2°C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin etyyliasetaattia (300 ml), minkä jälkeen suodatettiin. Suodos pestiin vedellä kaksi kertaa ja suolaliuoksella, käsiteltiin aktiivihiilellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tyhjiössä, minkä jälkeen jäännös pestiin di-isopropyy1iee11eri 11ä ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin DL-l-etoksikarbonyy1ioksietyyli 7-/2-(2-aminotiatosl-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyy1i-3-ke fem-4-karboksy1 aa11ia (syn-isomeeri) (4,6 g), sp. 126-130°C.

IR (Nujol) cm"1: 330, 1780, 1750, 1670 74971 33 NMR (DMS0-d6) 6: 1,17 (3H, t, J=7H), 1,50 (3H, d, J = 6Hz), 3,75 (2H, m), 4,13 (2H, q, J=7Hz), 5,1-6,0 (4H, m), 6,63 (1H, s), 6,7-7,3 (4H, m), 9.45 (1H, d, J = 8Hz), 11,33 (1H, s)

Esimerkki 6

Kaliumjodidia (4,0 g) lisättiin t-butyyliklooriasetaatin (1,2 g) liuokseen N,N-dimetyy1 iasetamidissa (50 ml) ja seosta sekoitettiin 40 minuuttia ympäröivässä lämpötilassa. Sakka suodatettiin. Suodokseen lisättiin ympäristön lämpötilassa kalium 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (3,2 g) ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 1,5 tuntia. Reaktioseos lisättiin veden ja etyyliasetaatin seok-seen ja seos säädettiin kaliumkarbonaatin 20-prosenttisellä vesiliuoksella pH-arvoon 7,0. Erotettu orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin t-butoksikarbonyylimetyyli 7-/2-(2-aminotiatsol-2-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karbksylaattia (syn-isomeeri) (2,0 g).

IR (Nujol) cm-1: 3300, 3170, 1780, 1730, 1665 1620 NMR (DMS0-d6) δ: 1,43 (9H, s), 3,76 (2H, q, J=18,0Hz), 4,73 (2H, s), 5,24 (1H, d, J=5,0Hz), 5,38 (1H, d, J=11,0Hz ) , 5,68 (1H, d, J=18,0Hz), 5,82 (1H, dd, J = 5,0Hz, 8,0Hz), 6,66 (1H, s), 7,03 (1H, dd, J = ll,0Hz, 18,0Hz), 9.46 (1H, d, J=8,0Hz)

Esimerkki 7 DL-l-propionyylioksietyyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2 hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti 74971 34 (syn-isomeeri) (1,38 g) saatiin saattamalla 7-/2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeer.i) (5 g) reagoimaan esimerkin 3 mukaisesti DL-1-bromietyy1ipropionaatin (4,56 g) kanssa.

IR (Nujol) cm-1: 3300, 3200, 1780, 1765, 1720, 1710, 1660, 1630 NMR (DMS0-dg) 6: 1,03 (3H, t, J=7Hz), 1,48 (3H, d, J=6Hz), 2,38 (2H, q, J=7Hz), 3,53 ja 3,97 (2H, ABq, J = 18Hz), 5,23 (1H, d, J = 5Hz), 5,4 (1H, d, JsllHz), 5,65 (1H, d, J=18Hz), 5,85 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,67 (1H, s), 6,83 (1H, dd, J=18Hz, 11Hz), 6,93 (1H, q, J=6Hz), 7,1 (2H, leveä s), 9,43 (1H, d, J=8Hz), 11,33 (1H, s)

Esimerkki 8

Pivaloyylioksimetyyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (1,24 g) saatiin esimerkin 5 mukaisesti saattamalla 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-imino-asetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) (3 g) reagoimaan jodimetyylipivalaatin (5,05 g) kanssa, sp. 90-100°C (haj.).

IR (Nujol) cm"1: 3400, 1785, 1750, 1670, 1615, 1530, 1310, 1220 NMR (DMS0-dg) 6: 1,14 (9H, s), 3,58 ja 3,97 (2H, ABq, J=18Hz), 5,24 (1H, d, J = 5Hz), 5,39 (1H, d, J=11Hz) , 5,7-6,0 (3H, m), 5,77 (1H, d, J=17Hz), 7,12 (2H, leveä s), 9,49 (1H, d, J=8Hz), 16,24 (1H, s)

Esimerkki 9

Palmitoyylioksimetyyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2- 35 74971 hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (1,86 g) saatiin esimerkin 5 mukaisesti saattamalla 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-imino-asetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri; (3 g) reagoimaan jodimetyy1ipaImitaatin (4,13 g) kanssa, sp. 90-105°C (haj.) IR (Nujol) cm"1: 3300, 1775, 1670, 1615, 1530, 1305, 1210 NMR (DMSO-dg) 6: 1,1-1,7 (26H, m), 2,3-2,5 (2H, m), 3,56 ja 3,95 (2H, ABq<, J=18Hz), 5,21 (1H, d, 3 = 5H z) , 5,37 (1H, d, J=llHz), 5,7-6,0 (3H, m), 5.75 (1H, d, J=17Hz) , 6,66 (1H, s), 6,7-7,0 (1H, m)

Esimerkki 10

4-bromimetyyli-5-metyyl i-1,3-dioksol-2-onia (1,0 g) lisättii·. jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen kalium 7-/2-(2-aminotiatsoI

4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatin (syn-isomeeri) (2,0 g) liuokseen. Reaktio-seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia.

Saatu seos kaadettiin etyyliasetaattiin (200 ml) ja orgaanien liuos pestiin kolme kertaa vedellä. Erotettu orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös pylväskromatografoitiin silikageeliilä (50 g), jolloin saatiin (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksol-4-yyli)-metyyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyy1i-3-ke fem-4-karboksy1 aattia (syn isomeeri) (0,62 g).

IR (Nujol) cm"1: 3300, 1812, 1772, 1730, 1668, 1611 NMR (DMS0-d6) &: 2,17 (3H, s), 3,52, 3,98 (2H, ABq, J=17Hz), 5,15 (2H, s), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,30 (1H, d, J=llHz), 5,63 (1H, d, J=17Hz), 5.76 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,63 (1H, s), 36 74971 6.83 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 9,42 (1H, d, J=8Hz), 11,3 (1H, s)

Esimerkki 1I

Ftalid-3-yyli 7-/ 2-(2-aminotiatso1-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti ( syn -isomeeri) (1,05 g) saatiin esimerkin 10 mukaisesti saattamalla kalium 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoaset-amido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (1,0 g) reagoimaan 3-bromiftai id in (0,9 g) kanssa.

IR (Nujol) cm-1: 3200 (leveä), 1772 (leveä), 1728 (olka), 1660, 1620 NMR (DMS0-d6) δ: 3,70 (2H, m), 5,18 (1H, d, J=5Hz, 5,43 (1H, d, J=llHz), 5,73 (1H, d, J=17Hz), 5.83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,75 (1H, s), 6,7-7,2 (2H, m), 7,66-8,0 (6H, m), 9,87 (1H, d, J=8Hz)

Esimerkki 12

Trifluorietikkahappoa (5,4 ml) lisättiin ympäristön lämpötilassa suspensioon, joka sisälsi 7-butoksikarbonyylimetyyli 7-/2-(2-aminotiasol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (1,8 g), metyleenikloridia (4 ml) ja anisolia (1,8 ml), ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 2 tuntia.

Di-isopropyy1ieetteriä lisättiin saatuun liuokseen ja seosta sekoitettiin. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin di-isopropyylieetterillä. Sakka lisättiin etyyliasetaatin ja veden seokseen ja seos säädettiin sekoittaen natriumkarbonaatin 20-prosenttisella vesiliuoksella pH-arvoon 7. Erotettu vesikerros säädettiin 10-prosenttisella suolahapolla pH-arvoon 2,2 samalla jäähdyttäen jäissä.

Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin jäävedellä li 37 7 4 9 71 ja kuivattiin fosforipentoksidi11a tyhjiössä, jolloin saatiin karboksimetyy1i 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)- 2- hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksy-laattia (syn-isomeeri) (0,73 g).

IR (Nujol) cm-1: 1765 (leveä), 1720, 1660 (leveä) NMR (DMSO-dg) 6: 3,76 (2H, q, J=18,0Hz), 4,76 (2H, s), 5,24 (1H: d, J=5,0Hz), 5,37 (1H, d, J=ll,0Hz), 5,86 (1H, d, J=17,0Hz), 7,83 (1H, dd, J=5,0Hz, 8,0Hz), 6,69 (1H, s), 6,61-7,67 (3H, m), 9,50 (1H, d, J=8,0Hz)

Esimerkki 13 Väkevää suolahappoa (0,3 ml) lisättiin jäissä jäähdyttäen liuokseen, joka sisälsi DL-l-etoksikarbonyylioksietyyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/- 3- vinyy1i-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (1 g) etyyliasetaatin (50 ml) ja etanolin (2 ml) seoksessa. Liuokseen lisättiin di-isopropyylieetteriä (50 ml) ja saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin DL-1-etoksikarbonyylioksietyyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti-hydrokloridia (syn-isomeeri) (0,8 g).

IR (Nujol) cm"1: 3100, 1780, 1750, 1640 NMR (DMS0-dg) δ: 1,23 (3H, t, J=7Hz), 1,53 (3H, d, J=6Hz), 3,75 (2H, m), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 5,0-6,0 (6H, m), 6,83 (1H, s), 6,7-7,2 (2H, m), 9,7 (1H, d, J=8Hz), 12,5 (1H, leveä s)

Esimerkki 14

Isoamyylinitriittiä (3,5 ml) lisättiin tipottain -3 --5°C:ssa liuokseen, joka sisälsi bentshydryyli 7 - (4-bromiasetoasetamido)-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia 38 74971 (10 g) metyleenikloridin (70 ml) ja etikkahapon (25 ml) seoksessa. Seosta sekoitettiin -5°C:ssa AO minuuttia, minkä jälkeen lisättiin asetyyliasetonia (A g) ja sekoitettiin 30 minuuttia 5°C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin tioureaa (3 g), sekoitettiin 3 tuntia ja sen jälkeen lisättiin siihen tipottain etyyliasetaattia (70 ml) ja di-isopropyylieetteriä (100 ml). Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin tyhjiössä, jolloin saatiin bentshydryyli 7-/2-(2-aminotiatsol-A-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-A-karboksylaatti-hydrobromidia (syn-isomeeri) (11,7 g). 3 g tätä tuotetta lisättiin erittäin 5-7°C:ssa 2,2,2-trifluori-etikkahapon (5 ml) ja anisolin (5 ml) seokseen. Sekoitettiin 1 tunti 5°C:ssa, minkä jälkeen reaktioseos lisättiin tipottain di-ieopropyylieetteriin (150 ml). Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja liuotettiin tetrahydrofuraanin (10 ml) ja etyyliasetaatin (10 ml) seokseen. Orgaaninen kerros uutettiin vesipitoisella natriumbikarbonaatilla. Vesipitoinen uute pestiin etyyliasetaatilla pitäen pH arvossa 5 ja sen jälkeen säädettiin 10-pro senttisella suolahapolla pH-arvoon 2,2. Tätä liuosta sekoitettiin 1 tunti 0°Csssa ja saadut kiteet otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin tyhjiössä, jolloin saatiin 7-/2-(2-aminotiatsol-A-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-A-karboksyyli-happoa (syn-isomeeri) (0,79 g).

IR (Nujol) cm'1: 3300, 1780, 1665, 1180, 1130

Esimerkki 15

Natriumnitriitin (2,8 g) liuos vedessä (5 ml) lisättiin tipottain -10 - -15°C:ssa liuokseen, joka sisälsi bentshydryyli 7-(A-bromiasetoasetamido)-3-vinyyli-3-kefem-A-karboksylaattia (15 g) metyleenikloridin (100 ml) ja etikkahapon (30 ml) seoksessa. Reaktioseosta sekoitettiin AO minuuttia -5°C:ssa, minkä jälkeen lisättiin asetyyliasetonia (A g) ja sen jälkeen sekoitettiin edelleen 15 minuuttia ympäristön lämpötilassa.

Il 39 74971

Reaktioseos kaadettiin veden (200 ml) ja metyleenikloridin (200 ml) seokseen ja orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin vedellä. Liuos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin N,N-di-metyyliasetamidiin (40 ml). Tähän liuokseen lisättiin tioureaa (3,4 g) ja seosta sekoitettiin 1 tunti ympäristön lämpötilassa ja kaadettiin tetrahydrofuraanin (150 ml), etyyliasetaatin (300 ml) ja veden (300 ml) seokseen. Seos säädettiin pH-arvoon 6,0 20-prosenttisella vesipitoisella natriumhydroksidilla. Erotettu orgaaninen kerros pestiin useita kertoja 20-prosenttisella vesipitoisella natriumkloridilla ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla tyhjiössä. Sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin etyyliasetaatilla ja di-isopropyylieetterillä. Tämä sakka kuivattiin tyhjiössä, jolloin saatiin bentshydryyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (0,5 g).

IR (Nujol) cm”1: 3200, 1780, 1720, 1670, 1610

Esimerkki 16

Booritrifluoridieteraattia (5 ml) lisättiin 10°C:ssa tipot+fjin liuokseen, joka sisälsi bentshydryyli 7-/2-(2-aminotiatsol-';-yyli)-2-hyroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboks>-laattia (syn-isomeeri) (5 g) anisolin (20 ml) ja etikkahapon (5 ml) seoksessa. Sekoitettiin 20 minuuttia 10°C:ssa, minkä jälkeen reaktioseos kaadettiin tetrahydrofuraanin (100 ml), etyyliasetaatin (100 ml) ja veden (100 ml) seokseen ja säädettiin sen jälkeen pH-arvoon 6,0 20-prosenttisella vesipitoisella natriumhydroksidilla. Saatu vesikerros erotettiin ja pestiin etyyliasetaatilla pitäen pH arvossa alle 6,0. Tämä liuos kromatografoitiin alumiinioksidilla. 3-prosenttisella vesipitoisella natriumasetaatilla eluoidut jakeet otettiin talteen ja säädettiin 10-prosenttisella suolahapolla pH-arvoon 4,0. Tämä·liuos kromatografoitiin edelleen ionittomalla adsorptiohartsilla "Diaion HP-20" (tavaramerkki, valmistaja Mitsubishi Chemical Industries) 40 74971

Jakeet, jotka oli eluoitu 20-prosenttisella vesipitoisella asetonilla, otettiin talteen, väkevöitiin tyhjiössä ja säädettiin pH-arvoon 2,0 10-prosenttisella suolahapolla.

Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin tyhjiössä, jolloin saatiin 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) (1,23 g).

IR (.Nujol) cm-1 : 3300, 1780, 1665, 11B0, 1130 NMR (DMS0-d6) δ: 3,76 (2H, ABq, J=18Hz), 5,2-6,0 (4H, m), 6,73 (1H, s), 6,8-7,50 (3H, m), 9,5 (1H, d, J = 8Hz ), 11,4 (1H, leveä s)

Esimerkki 17 (1) Bentshydryy1i 7-amino-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti-hydrokloridia (1 kg) ja 1,3-bis(trimetyy1 is ilyyli ) ureaa (1,46 kg) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (B litraa) ja seos jäähdytettiin -20°C:een. Tähän liuokseen lisättiin -20°C:ssa 4-bromiasetoasetyylibromidia, joka oli saatu diketeenistä (224 ml) ja bromista (147 ml) metyleenikloridissa, ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia -15°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin etyyliasetaatin (12 litraa) ja veden (6 litraa) seokseen. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vesipitoisella natriumkloridilla ja sen jälkeen haihdutettiin tyhjiössä.

Saatua sakkaa sekoitettiin di-isopropyylieetterissä (10 litraa) 1 tunti 0°C:ssa ja saadut kiteet otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin tyhjiössä, jolloin saatiin bentshydryyli 7-(4-bromiasetoasetamido)-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (1,27 kg), sp. 133-137°C (hajoaa).

(2) Natriumnitriitin (93,2 g) liuos vedessä (450 ml) lisättiin tipottain -15 - -22°C:ssa liuokseen, joka sisälsi bentshydryyli 7-(4-bromiaset oastamido)-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (500 g) metyleenikloridin (4,5 litraa) ja etikkahapon (1,7 litraa) seoksessa. Reaktioseosta sekoitettiin 7 minuuttia -15°C:ssa, minkä jälkeen lisättiin etyyliasetaattia (117 g)

II

41 74971 ja sen jälkeen sekoitettiin 5 minuuttia ympäristön lämpötilassa. Reaktioseos pestiin vedellä (6 litraa x 2) ja vesipitoisella natriumkloridilla (6 litraa). Erotettuun orgaaniseen kerrokseen lisättiin N,N-dimetyyliasetamidiin (1 litra) liuotettua tioureaa (82,2 g) ja seosta sekoitettiin 1 tunti 36°C:ssa. Metyleenikloridi poistettiin tyhjiössä, minkä jälkeen jäännösöljy kaadettiin tetrahydrofuraanin (3,5 litraa), etyyliasetaatin (7 litraa) ja jääveden (4 litraa) seokseen. Tämä seos säädettiin 10-prosenttisella vesipitoisella natriumhydroksidilla pH-arvoon 6,0. Erotetti orgaaninen kerros pestiin vedellä (4 litraa x 2) ja vesipitoisella natriumkloridilla. Liuotin poistettiin tislaamalla tyhjiössä ja jäännöskiteitä sekoitettiin etyyliasetaatin (1,6 litraa) ja di-isopropyylieetterin (2,4 litraa) seoksessa 1 tunti 0°C:ssa. Saadut kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin bentshydrdyy1i 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoastamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboks>-laattia (syn-isomeeri) (394,5 g).

IR (Nujol) cm"1: 3200, 1780, 1720, 1670, 1610

Esimerkki 18 DL-l-asetoksietyyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (1,12 g) saatiin saattamalla 7-/2-(2-aminotiatsol- 4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido)-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) (5 g) reagoimaan DL-1-bromietyyliasetaatin (3,42 g) kanssa kesiumkarbonaatin (2,04 g) läsnäollessa samalla tavoin kuin esimerkissä 5.

IR (Nujol) cm"1: 3300, 1780, 1760, 1670, 1210.

♦ 42 74971

Esimerkki 19 D,L-l-asetoksietyyli-7-£2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamidoJ-3-vinyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin (syn-isomeerin) (0,6 g) ja etyyliasetaatin (30 ml) suspensioon lisättiin 68 mg vetykloridia isopropyylialkoholisia (0,37 ml) jäillä jäähdyttäen. Seosta sekoitettiin suspensiotilassa ympäröivässä lämpötilassa 30 minuuttia ja tämän jälkeen lisät-tii dietyylieetteriä (100 ml). 30 minuutin jälkeen kiinteä sakka erotettiin suodattamalla jolloin saatiin D,L-l-asetoksi-etyyli-7-f2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydoksi-iminoasetamidoJ-3-vinyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin (syn-isomeerin) kloori-vetyhapon suolaa (0,54 g).

IR (Nujoi) cm"1 : 1780, 1760, 1620, 1210, 1070 NMR (DMSO-dg) S : 1,50 (3H, d, J=6Hz), 2,10 (3H, s), 3,80 (2H, m), 5,2 - 6,0 (4H, m), 6,5 - 7,2 (2H, m), 6,87 (1H, s), 9,70 (1H, d, J=8Hz), 12,43 (1H, brs)

II

Claims (5)

1. 43 Patenttivaatimukset 7 4 9 71
2. 1. Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista 7-(2-amino-tiätsolyyli-2-hydroksi-iminoasetamido)-3-vinyyli-3-kefem-yhdisteen syn-isomeeriä, jonka kaava on g N—TT C-CONH -f ^ H2N~<\ / N-OH J_ Ly^-CH=CH2 <!> s 0 U K jossa R2 on karboksi tai suojattu karboksiryhmä, tai sen suolaa, tunnettu siitä, että (1) kaavan (II) mukainen yhdiste .S V XCH2COCCONH--f >
3. 1 JD.J-'»·«, S. ° I- jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, ja X on halogeeni, tai sen suola saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa S II H2N-C-NH2 (III) (2) kaavan (Ia) mukaisesta yhdisteestä g N—^ C-CONH -f N H2*-0 "·°η J_cH=a<2 <Ia) 0 - *2 44 jossa 74 9 71 on suojattu karboksiryhmä, tai sen suolasta poistetaan karboksiryhmän suojaryhmä, jolloin saadaan kaavan (Ib) mukainen yhdiste N—r— C-CONH --S SN H2N-^\s/ N-OH J- i CH“CH2 <IM COOH tai sen suola; (3) liitetään kaavan (Ib) mukaiseen yhdisteeseen N—r-C-CONH--S S^j H-N —/ \ Il I J—CH=CH (Ib) 2 \s/ N“0H }-N2
4. 0 COOH tai sen reaktiiviseen johdokseen karboksiryhmässä tai sen suolaan karboksiryhmän suojaryhmä, jolloin saadaan kaavan (Ia) mukainen yhdiste N-r— C-CONH--(^S^\ JLoh oJ_JYch.ch2 Ra jossa r| tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suola; tai (4) kaavan (Ie) mukaisesta yhdisteestä II 74971 45 N—r C-CONH -S N h2n-^s/ n-oh J—Ny>J-CH=CH2 (IC>
5. 0 I 2 *b jossa R1 2 3 on suojattu karboksi(alempi)alkoksikarbonyyli, tai sen suolasta poistetaan symbolissa R1 sijaitseva karboksi- ryhmän suojaryhmä, jolloin saadaan kaavan (Id) mukainen yhdiste N i C-CONH -1-r^4 N HM—<f II I J_CH_CH <M) 2. g/ N-OH J-NY^CH'CH2 R1 c jossa R1 on karboksi(alempi)alkoksikarbonyyli, O tai sen suola. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 2 siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste 7-[2-amiuo- 3 tiatsol-4-yyli )-2-hydroksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kef e.v. 4 4-karboksyylihappo (syn-isomeeri). 46 Patentkrav 7 4 9 71