ES2585396T3 - Alquilamidas como inhibidores de la unión del VIH - Google Patents
Alquilamidas como inhibidores de la unión del VIH Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables del mismo: que se selecciona del grupo de:**Fórmula**
Description
y
Otra realización de la presente invención se dirige a un compuesto para su uso en un método de tratamiento de 5 mamíferos infectados con un virus, especialmente en los que el virus es el VIH, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad antiviral eficaz de un compuesto de la invención anterior, y uno o más vehículos, excipientes
o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Opcionalmente, el compuesto de la invención se puede administrar en combinación con una cantidad antiviral eficaz de un agente de tratamiento del SIDA seleccionado del grupo que consiste en: (a) un agente antiviral del SIDA; (b) un agente antiinfeccioso; (c) un inmunomodulador; y (d) otros
10 inhibidores de la entrada del VIH.
Otra realización de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad antiviral eficaz de un compuesto de la invención y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, en combinación con una cantidad antiviral eficaz de un agente de tratamiento del SIDA
15 seleccionado del grupo que consiste en: (a) un agente antiviral del SIDA; (b) un agente antiinfeccioso; (c) un inmunomodulador; y (d) otros inhibidores de la entrada del VIH.
En otra realización de la invención, se proporcionan uno o más métodos de fabricación de los compuestos de la invención.
20 La presente invención se dirige a estos, así como a otros fines importantes, descritos de aquí en adelante.
Descripción detallada de las realizaciones
25 Dado que los compuestos de la presente invención pueden poseer centros asimétricos y, por tanto, presentarse como mezclas de diastereómeros y enantiómeros, la presente divulgación incluye las formas diastereoméricas y enantioméricas de los compuestos de la invención, además de las mezclas de los mismos.
DIBALH = hidruro de diisobutilaluminio HOBT = 1hidroxibenzotriazol CBZ = benciloxicarbonilo PCC = clorocromato de piridinio
5 TBTU = tetrafluoroborato de O(benzotriazol1il)N,N,N',Ntetrametiluronio DEBPT = 3(dietoxifosforiloxi)1,2,3benzotriazin4(3H)ona BOP = hexafluorofosfato de benzotriazol1iloxitris(dimetilamino)fosfonio
Química experimental
10
Método de LC/MS (es decir, identificación de los compuestos)
Todos los datos de cromatografía de líquidos (LC) se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC10AS
o LC20AS usando un detector de UVVis SPD10AV o SPD20A, y los datos de espectrometría de masas (MS) se 15 determinaron con una plataforma Micromass para LC en modo de electronebulización.
Método de HPLC (es decir, aislamiento de los compuestos)
Los compuestos purificados por HPLC preparativa se diluyeron en metanol (1,2 ml) y se purificaron usando un 20 sistema automatizado de HPLC preparativa Shimadzu LC8A o LC10A.
Producto intermedio ACOCOOH:
La preparación del molde ACOCOOH se ha descrito detalladamente en el documento WO2001062255 (T. Wang, 25 et al.), el documento WO200204440 (O. Wallace, et al.) y el documento WO2002062423 (T. Wang, et al.). A continuación, se enumeran algunos ejemplos de ACOCOOH.
30 Producto intermedio de 2cetopiperazinamida:
Procedimiento típico de preparación de productos intermedios de 2cetopiperazinamida. Síntesis de 1(4metoxi7(3metil1H1,2,4triazol1il)1Hpirrolo[2,3c]piridin3il)2(piperazin1il)etan1,2diona:
Etapa 1: se añadió iPr2NEt (5 ml) a una solución de ácido 2(4metoxi7(3metil1H1,2,4triazol1il)1Hpirrolo[2,3c]piridin3il)2oxoacético (2 g), piperazin1carboxilato de tercbutilo (1,24 g) y DEPBT (1,99 g) en DMF (50 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la reacción durante 72 horas, después se calentó hasta 115 ºC durante 24 horas, antes de inactivarla con bicarbonato de sodio (50 ml). Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3 x 50 ml). Se secó la
fase orgánica combinada sobre Mg2SO4 y se concentró al vacío, dando un producto en bruto, que se purificó parcialmente mediante HPLC, mientras que el resto se usó en la siguiente etapa sin purificación.
- 4(2(4Metoxi7(3metil1H1,2,4triazol1il)1Hpirrolo[2,3c]piridin3il)2oxoacetil)piperazin1carboxilato tercbutílico
- MS (MH)+ Calc.
- 468,2
- MS (MH)+ Observ.
- 468,3
- Tiempo de retención
- 1,40 min
- Condiciones de la LC
- Disolvente A
- ACN al 5 %:agua al 95 %:acetato de amonio 10 mM
- Disolvente B
- ACN al 95 %:agua al 5 %:acetato de amonio 10 mM
- % de B inicial
- 0
- % de B final
- 100
- Duración del gradiente
- 2 min
- Caudal
- 4 ml/min
- Longitud de onda
- 220
- Par de disolventes
- ACN:agua:acetato de amonio
- Columna
- PHENOMENEXLUNA, 4,6 x 50 mm, S5
5 Etapa 2: se añadió TFA (4 ml) a una solución de 4(2(4metoxi7(3metil1H1,2,4triazol1il)1Hpirrolo[2,3c]piridin3il)2oxoacetil)piperazin1carboxilato tercbutílico (500 mg) en CH2Cl2 (20 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la reacción durante una noche y se inactivó con bicarbonato de sodio (20 ml). Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3 x 20 ml). Se secó la fase orgánica combinada sobre Mg2SO4 y se concentró al vacío, dando un producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice.
10
- 1(4Metoxi7(3metil1H1,2,4triazol1il)1Hpirrolo[2,3c]piridin3il)2(piperazin1il)etan1,2diona
- MS (MH)+ Calc.
- 370,2
- MS (MH)+ Observ.
- 370,2
- Tiempo de retención
- 0,90 min
- Condiciones de la LC
- Disolvente A
- ACN al 5 %:agua al 95 %:acetato de amonio 10 mM
- Disolvente B
- ACN al 95 %:agua al 5 %:acetato de amonio 10 mM
- % de B inicial
- 0
- % de B final
- 100
- Duración del gradiente
- 2 min
- Caudal
- 4 ml/min
- Longitud de onda
- 220
- Par de disolventes
- ACN:agua:acetato de amonio
- Columna
- PHENOMENEXLUNA, 4,6 x 50 mm, S5
Se sintetizó 1(4fluoro7(1H1,2,3triazol1il)1Hpirrolo[2,3c]piridin3il)2(piperazin1il)etan1,2diona mediante el mismo proceso, preparándose 1(4metoxi7(3metil1H1,2,4triazol1il)1Hpirrolo[2,3c]piridin3il)2(piperazin1il)etan1,2diona, usando ácido 2(4fluoro7(1H1,2,3triazol1il)1Hpirrolo[2,3c]piridin3il)2oxoacético como material de partida.
- 1(4Fluoro7(1H1,2,3triazol1il)1Hpirrolo[2,3c]piridin3il)2(piperazin1il)etan1,2diona
- MS (MH)+ Calc.
- 344,1
- MS (MH)+ Observ.
- 344,2
- Tiempo de retención
- 0,95 min
- Condiciones de la LC
- Disolvente A
- ACN al 5 %:agua al 95 %:acetato de amonio 10 mM
- Disolvente B
- ACN al 95 %:agua al 5 %:acetato de amonio 10 mM
- % de B inicial
- 0
- % de B final
- 100
- Duración del gradiente
- 2 min
- Caudal
- 4 ml/min
- Longitud de onda
- 220
- Par de disolventes
- ACN:agua:acetato de amonio
- Columna
- PHENOMENEXLUNA, 4,6 x 50 mm, S5
Se sintetizó 1(4metoxi7(1H1,2,3triazol1il)1Hpirrolo[2,3c]piridin3il)2(piperazin1il)etan1,2diona mediante el mismo proceso, preparándose 1(4metoxi7(3metil1H1,2,4triazol1il)1Hpirrolo[2,3c]piridin3il)2(piperazin10 1il)etan1,2diona, usando ácido 2(4metoxi7(1H1,2,3triazol1il)1Hpirrolo[2,3c]piridin3il)2oxoacético como material de partida.
- 1(4Metoxi7(1H1,2,3triazol1il)1Hpirrolo[2,3c]piridin3il)2(piperazin1il)etan1,2diona
- MS (MH)+ Calc.
- 356,1
- MS (MH)+ Observ.
- 356,0
- Tiempo de retención
- 0,98 min
- Condiciones de la LC
- Disolvente A
- Agua al 90 %:metanol al 10 %:TFA al 0,1 %
- Disolvente B
- Agua al 10 %:metanol al 90 %:TFA al 0,1 %
- % de B inicial
- 0
- % de B final
- 100
- Duración del gradiente
- 2 min
- Caudal
- 5 ml/min
- Longitud de onda
- 220
- Par de disolventes
- Agua metanol TFA
- Columna
- Xterra 4,6 x 50 mm, 18 C, 5 um
Síntesis de los compuestos de la invención
5 Preparación del Compuesto 1001, 1(4fluoro7(1H1,2,3triazol1il)1Hpirrolo[2,3c]piridin3il)2(4(3metilbutanoil)piperazin1il)etan1,2diona
Se combinaron ácido 2(4fluoro7(1H1,2,3triazol1il)1Hpirrolo[2,3c]piridin3il)2oxoacético (100 mg), 3metil1(piperazin1il)butan1ona (74 mg), TBTU (128 mg) y base de Hunig (0,2 ml) en DMF (1 ml). Se agitó la mezcla a 10 temperatura ambiente durante 17 horas. Se retiró la DMF por evaporación a presión reducida y se recristalizó el residuo en MeOH, dando el Compuesto 1001 (54 mg).
- MS (MH)+ Calc.
- 428,2
- MS (MH)+ Observ.
- 427,9
- Tiempo de retención
- 1,73 min
- Condiciones de la LC
- Disolvente A
- Agua al 90 %:metanol al 10 %:TFA al 0,1 %
- Disolvente B
- Agua al 10 %:metanol al 90 %:TFA al 0,1 %
- % de B inicial
- 0
- % de B final
- 100
- Duración del gradiente
- 2 min
- Caudal
- 4 ml/min
- Longitud de onda
- 220
- Par de disolventes
- Agua metanol TFA
- Columna
- PHENOMENEXLUNA, 4,6 x 50 mm, S10
Preparación del Compuesto 1002, 1(4(ciclohexanocarbonil)piperazinlil)2(4metoxi7(1H1,2,3triazolil)1Hpirrolo[2,3c]piridin3il)etan1,2diona y Compuesto 1003
5 Se combinaron 1(4metoxi7(1H1,2,3triazol1il)1Hpirrolo[2,3c]piridin3il)2(piperazin1il)etan1,2diona (100 mg) y cloruro de ciclohexanocarbonilo (41 mg) en Et3N al 10 % en THF (5 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas, antes de inactivarla con 5 ml solución acuosa saturada de NaHCO3. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 10 ml). Se combinó la capa orgánica combinada, se lavó con salmuera (30 ml), se secó
10 sobre MgSO4 y se concentró al vacío, dando un residuo que se purificó mediante HPLC preparativa, proporcionando el Compuesto 1002 (30 mg).
- MS (MH)+ Calc.
- 466,2
- MS (MH)+ Observ.
- 466,1
- Tiempo de retención
- 2,20 min
- Condiciones de la LC
- Disolvente A
- Agua al 90 %:metanol al 10 %:TFA al 0,1 %
- Disolvente B
- Agua al 10 %:metanol al 90 %:TFA al 0,1 %
- % de B inicial
- 0
- % de B final
- 100
- Duración del gradiente
- 2 min
- Caudal
- 5 ml/min
- Longitud de onda
- 220
- Par de disolventes
- Agua metanol TFA
- Columna
- XTERRA 4,6 x 30 mm, S5
El Compuesto 1003 se sintetizó mediante el mismo proceso usado para preparar el 1002, usando cloruro de 1adamantancabonilo como material de partida.
- MS (MH)+ Calc.
- 518,2
- MS (MH)+ Observ.
- 518,2
- Tiempo de retención
- 2,43 min
- Condiciones de la LC
- Disolvente A
- Agua al 90 %:metanol al 10 %:TFA al 0,1 %
Se añadió 1(4metoxi7(3metil1H1,2,4triazol1il)1Hpirrolo[2,3c]piridin3il)2(piperazin1il)etan1,2diona (1 eq.) en DMF a un tubo Wheaton (16 x 100 mm) que contenía ácido previamente pesado (3 eq.), y a ello le siguió la adición de DIPEA (5 eq.) y DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se transfirieron todas las muestras a una placa y se purificaron mediante HPLC.
- Comp, n.º
- Estructura MS (M+H)+ Calc. MS (M+H)+ Observ. Tr (min) Método
- 2001
- 468,2 468,2 7,09 1
- 2002
- 442,2 442,2 4,12 1
- 2003
- 468,2 468,3 6,92 1
- 2004
- 492,2 492,2 7,36 1
- 2005
- 468,2 468,3 6,93 1
- 2006
- 469,2 469,2 3,36 1
- 2007
- 455,2 455,2 3,05 1
- 2008
- 496,2 496,2 4,89 1
- 2009
- 510,3 510,3 8,86 1
- 2010
- 496,2 496,2 4,22 1
- 2011
- 494,2 494,2 7,99 1
- 2012
- 468,2 468,3 7,08 1
- 2013
- 455,2 455,2 3,94 1
- 2014
- 456,2 456,2 4,06 1
- 2015
- 442,2 442,2 3,95 1
- 2016
- 506,2 506,3 8,12 1
- 2017
- 454,2 454,2 6,32 1
- 2018
- 470,2 470,2 3,97 1
- 2019
-
imagen22 478,2 478,0 3,455 2
- 2020
- 469,2 469,1 2,351 2
- 2021
- 469,2 469,0 2,397 2
- 2022
- 490,2 490,0 3,888 2
- 2023
- 478,2 478,0 3,451 2
- 2024
- 456,2 456,0 3,088 2
- 2025
- 511,3 511,2 2,547 2
- 2026
- 577,2 577,2 4,58 2
- 2027
- 550,3 550,2 3,792 2
- 2028
- 483,2 483,1 2,805 2
- 2029
- 469,2 469,1 2,547 2
- 2030
- 455,2 455,0 2,38 2
- 2031
- 577,2 577,2 4,572 2
- 2032
-
imagen23 549,3 549,2 2,98 2
- 2033
- 541,2 541,2 3,93 2
- 2034
- 555,3 555,2 4,126 2
- 2035
- 555,3 555,2 4,022 2
- 2036
- 505,2 505,1 3,163 2
- 2037
- 505,2 505,1 3,159 2
- 2038
- 412,2 412,0 1,05 3
- 2039
- 414,2 414,1 1,17 3
- 2040
- 468,2 468,2 1,61 1
- 2041
- 494,3 494,3 1,7 1
- 2042
- 442,2 442,2 1,58 1
- 2043
- 468,2 468,2 1,66 1
- 2044
- 416,2 416,2 1,26 1
- 2045
- 429,2 429,2 1,13 1
- 2046
- 400,2 400,2 1,29 1
- 2047
- 460,2 460,2 1,27 1
- 2048
- 442,2 442,3 4,015 1
- 2049
- 455,2 455,3 3,868 1
- 2050
- 426,2 426,3 4,437 1
- 2051
- 486,2 486,3 4,213 1
Datos de biología para los ejemplos
• "µΜ" significa micromolar; 5 • "ml" significa mililitros
- •
- "µl" significa microlitro;
- •
- "mg" significa miligramos. A continuación, se describen los materiales y procedimientos experimentales usados para obtener los resultados
10 presentados en la Tabla 2. Células:
• Producción de virus: se propagó línea celular de riñón embrionario humano, 293T (HEK 293T), en medio de 15 Eagle modificado por Dulbecco (Invitrogen, Carlsbad, CA) que contenía suero bovino fetal al 10 % (FBS, Sigma,
- 1002
- A
- 1003
- A
- 1004
- A 0,14 nM
- 2001
-
imagen25 A
- 2002
- A
- 2003
-
imagen26 A
- 2004
- A 1,15 nM
- 2005
-
imagen27 A 0,36 nM
- 2006
- B
- 2007
- B
- 2008
-
imagen28 A 5,1 nM
- 2009
- B
- 2010
- A
- 2011
- B
- 2012
- A
- 2013
- A 450,6 nM
- 2014
- A 12,5 nM
- 2015
- A
- 2016
- A
- 2017
- A 0,11 nM
- 2018
-
imagen29 A
- 2019
- A 344,4 nM
- 2020
-
imagen30 B
- 2021
- A 76,9 nM
- 2022
- A
- 2023
- A
- 2024
-
imagen31 A
- 2025
- B
- 2026
- B
- 2027
- A
- 2028
- A 25,5 nM
- 2029
- B
- 2030
- B
- 2031
- B
- 2032
- B
- 2033
- B
- 2034
- B
- 2035
- B
- 2036
- B
- 2037
-
imagen32 B
- 2038
-
imagen33 A
- 2039
- A
- 2040
- A
- 2041
- A
- 2042
- A
- 2043
-
imagen34 A
- 2044
- A
- 2045
- B
- 2046
- A 6,88 nM
- 2047
- B
- 2048
-
imagen35 A
- 2049
- B
- 2050
- A 10,4 nM
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