ES2374850T3 - Derivados de quinolina como inhibidores de fosfodiesterasa. - Google Patents

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Colin David Eldred
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Julie Nicole Hamblin
Stuart Holman
Paul Jones
Mika Kristian Lindvall
Christopher James Lunniss
Tracy Jane Redfern
Alison Judith Redgrave
John Edward Robinson
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Abstract

Una composición farmacéutica para administración inhalada que comprende un compuesto de fórmula (I) o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en la que R1 es alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7(alquilo C1-4)-, en el que el cicloalquilo C3-7 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de =O y OH; cicloalquilo C4-7 condensado con un anillo arilo; arilo o aril(alquilo C1-6)-, en el que el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquil C1-6-CONR6-, alquil C1-6-CO-, halógeno, -CF3, -(CH2)mOH, -OCF3, alcoxi C1-6-, alcoxi C1-6(alquilo C1-4)-, alcoxi C1-6-alcoxi C2-6-, alcoxi C1-6-carbonilo, -CN, R4R5NCO, R7R8N-, R9R10NCONR11-, HO(CH2)2-6O-, R12R13NSO2(CH2)m-, (4-morfolinil)-alcoxi C2-6, -NR14SO2-alquilo C1-6, ariloxi, heteroarilo (opcionalmente sustituido con alquilo C1-6), CO2H, R21R2215 N-(alquilo C1-4)-, alcoxi C1-6- CONR23(CH2)m-, arilo (opcionalmente sustituido con alquilo C1-6); arilo condensado con un anillo cicloalquilo C4-7, en el que el anillo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más =O; arilo condensado con un anillo heterociclilo, en el que el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de =O, -COC-alquilo C1-4 y alquilo C1-4; heteroarilo o heteroaril-(alquilo C1-6)-, en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alquilo C1-6, aril-(alquilo C1-4), alcoxi C1-6, halógeno, alcoxi C1-6-CO; o heterociclilo opcionalmente condensado con un anillo arilo o heteroarilo; R2 es hidrógeno o alquilo C1-6; R34 es hidrógeno o un grupo de fórmula: en la que R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, -NR16COR15, - NR17R18, -CO2R24, alcoxi C1-6-CONR25-, -CONR26R27, alcoxi C1-6, alquil C1-6-SO2NR33-, o un grupo que tiene una de la siguientes fórmulas; cicloalquilo C3-7;Z arilo o aril-(alquilo C1-6)-, en el que el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6-, halógeno-, alcoxi C1-6-, -CO2R28, -CH2CO2H, -OH, arilo (opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi C1-6), heteroarilo, -CONR29R30, cicloalcoxi C3-7, cicloaquil C3- 7-(alcoxi C1-6)-, - CF3; heteroarilo o heteroaril-(alquilo C1-6)-, en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6 o -CONR29R30; o heterociclilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6-, alquil C1-6-CO-, cicloalquil C3-7-CO-, heteroaril-CO- (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-4), alcoxi C1-6-CO-, aril-CO-, R31R32NCO-, alquil C1-6-SO2-, aril-SO2, heteroaril-SO2 (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-4 o alquil C1-4-CONH-). El heterociclilo está unido al resto S(=O)n a través de un átomo de carbono. m es 0-6; n es 0, 1 ó 2; R19 es hidrógeno o alquilo C1-6; R20 es hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno o alcoxi C1-6; R4-18, R21-25, R28 y R31-33 representan independientemente H, alquilo C1-6; R26 y R27 representan independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o heterociclilo; R29 y R30 20 representan independientemente H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con OH; R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo; R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo; R17 y R18 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo tal como morfolina; R21 y R22 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo; R26 y R27 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo; R29 y R30 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo tal como morfolina; R31 y R32 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo.

Description

Derivados de quinolina como inhibidores de fosfodiesterasa
La presente invención se refiere a compuestos de quinolina, a procedimientos para su preparación, a intermediosútiles en estos procedimientos y a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos. La invención
5 también se refiere al uso de los compuestos de quinolina en terapia, por ejemplo como inhibidores de las fosftodiesterasas y/o para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades inflamatorias y/o alérgicas tales comoenfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma, artritis reumatoide o rinitis alérgica.
El documento WO 02/20489 A2 (Bristol-Myers-Squibb Company) divulga derivados de 4-aminoquinolina en los queel grupo 4-amino NR4R5 puede representar un grupo amino acíclico en el que cada uno de R4 y R5 puede
10 representar independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, etc.; NR4R5 puede representar, como alternativa, un grupo heterocíclico alifático. Los compuestos se divulgan como inhibidores de la GMPc fosfodiesterasa, especialmente de tipo 5 (PDE5).
El documento EP 0 480 052 (Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd.) divulga 4-aminoquinolin-3-carboxamidas en las que elgrupo 4-amino NHR4 puede representar un grupo amino en el que R4 representa fenilo, tetrahidronaftilo o naftilo,
15 opcionalmente sustituido con alquilo, halógeno, alcoxi, etc.; y el grupo 3-carboxamida CONR2R3 representa un grupo carboxamida primario, secundario o terciario. Los compuestos se divulgan como inhibidores de la secreción de ácido gástrico y como agentes citoprotectores; también se divulga la inhibición de la ATPasa activada por H+ y K+ en las células de la pared gástrica.
Es deseable descubrir nuevos compuestos que se unan a y, preferentemente, que inhiban la fosfodiesterasa de tipo20 IV (PDE4).
De acuerdo con la invención se proporciona una composición farma´ceutica para administración inhalada que comprende el compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
en la que
25 R1 es alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7(alquilo C1-4)- donde el cicloalquilo C3-7 está opcionalmente sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados de =O y OH; cicloalquilo C4-7 condensado con un anillo arilo; 30 arilo o aril(alquilo C1-6)- donde el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquil C1-6-CONR6-, alquil C1-6-CO-, halógeno, -CF3, -(CH2)mOH, -OCF3, alcoxi C1-6,-, alcoxi C1-6(alquilo C1-4)-, alcoxi C1-6-alcoxi C2-6-, alcoxi C1-6-carbonilo, -CN, R4R5NCO, R7R8N-, R9R10NCONR11-, HO(CH2)2-6O-, R12R13NSO2(CH2)m-, (4-morfolinil)-alcoxi C2-6, -NR14SO2-alquilo C1-6, ariloxi, heteroarilo (opcionalmente sustituido con alquilo C1-6), CO2H, R21R22N-(alquilo C1-4)-, alcoxi C1-635 CONR23(CH2)m-, arilo (opcionalmente sustituido con alquilo C1-6);
arilo condensado con un anillo cicloalquilo C4-7, en el que el anillo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más =O; arilo condensado con un anillo heterociclilo, en el que el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados de =O, -COC-alquilo C1-4 y alquilo C1-4;
40 heteroarilo o heteroaril-(alquilo C1-6)-, en los que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alquilo C1-6, aril-(alquilo C1-4), alcoxi C1-6, halógeno, alcoxi C1-6-CO; o heterociclilo opcionalmente condensado con un anillo arilo o heteroarilo; R2 es hidrógeno o alquilo C1-6;
R34 es:
en la que R3 es
alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de –OH, -NR16COR15, -NR17R18, CO2R24, alcoxi C1-6-CONR25-, -CONR26R27, alcoxi C1-6, alquil C1-6-SO2NR33-, o un grupo que tiene una de la siguientes fórmulas;
cicloalquilo C3-7; arilo o aril-(alquilo C1-6)-, en los que el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
de alquilo C1-6-, halógeno-, alcoxi C1-6-, -CO2R28, -CH2CO2H, -OH, arilo (opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi C1-6), heteroarilo, -CONR29R30, cicloalcoxi C3-7, cicloaquil C3-7-(alcoxi C1-6)-, -CF3; heteroarilo o heteroaril-(alquilo C1-6)- en los que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos
alquilo C1-6 o –CONR29R30; o heterociclilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6-, alquil C16-CO-, cicloalquil C3-7-CO-, heteroaril-CO- (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-4), alcoxi C1-6
CO-, aril-CO-, R31R32NCO-, alquil C1-6-SO2-, aril-SO2, heteroaril-SO2 (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-4 o alquil C1-4-CONH-). El heterociclilo está unido al resto S(=O)n a través de un átomo de carbono. m es 0-6; n es 0, 1 ó 2; R19 es hidrógeno o alquilo C1-6; R20 es hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno o alcoxi C1-6; R4-18, R21-25, R28 y R31-33 representan independientemente H, alquilo C1-6; R26 y R27 representan independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o heterociclilo; R29 y R30 representan independientemente H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con OH; R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo; R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo;
R17
y R18 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo tal como morfolina;
R21 y R22 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo;
R26 y R27 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo; R29
y R30 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo tal como morfolina;
R31 y R32 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo.
Tal como se usa en la presente memoria, el término “alquilo” se refiere a cadenas de hidrocarburos lineales oramificadas que contienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-6 se refiere a una cadena alquilo lineal o ramificada que contiene al menos 1, y como mucho 6, átomos de carbono. Los ejemplos de“alquilo” como se usa en la presente memoria incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, nbutilo, sec-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Se prefiere un grupo alquilo C1-4, por ejemplo metilo, etilo oisopropilo. Los citados grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor, porejemplo, trifluorometilo.
Tal como se usa en la presente memoria, el término “alcoxi” se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal oramificada, por ejemplo, metoxi, etoxi, prop-1-oxi, prop-2-oxi, but-1-oxi, but-2-oxi, 2-metilprop-1-oxi, 2-metilprop-2-oxi, pentoxi o hexiloxi. Se prefiere un grupo alcoxi C1-4, por ejemplo metoxi o etoxi. Los grupos alcoxi citados puedenestar opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor, por ejemplo, trifluorometoxi.
Tal como se usa en la presente memoria, el término “cicloalquilo” se refiere a un anillo hidrocarburo no aromático que contiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, cicloalquilo C3-7 significa un anillo noaromático que contiene al menos tres, y como mucho siete, átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de“cicloalquilo” como se usa en la presente memoria incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,ciclohexilo y cicloheptilo. Se prefiere un grupo un cicloalquilo C3-6, por ejemplo ciclopentilo o ciclohexilo.
Cuando se usa en la presente memoria, el término “arilo” se refiere a, a menos que se indique otra cosa, un sistema de anillo aromático carbocíclico mono- o bicíclico que contiene hasta 10 átomos de carbono en el sistema del anillo,por ejemplo fenilo o naftilo, opcionalmente condensado con un anillo cicloalquilo C4-7 o heterociclilo.
Como se usan en la presente memoria, los términos “anillo heteroarilo” y “heteroarilo” se refieren a menos que seindique otra cosa, a un anillo aromático heterocíclico de cinco a siete miembros monocíclico que contiene uno o másheteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre. En un aspecto particular, tal anillo contiene 1-3 heteroátomos. Preferiblemente, el anillo heteroarilo tiene cinco o seis átomos en el anillo. Los ejemplos de anillosheteroarilo incluyen, pero sin limitación, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo,pirazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo. Las términos “anillo heteroarilo” y “heteroarilo” también se refieren a sistemas de anillos aromáticos heterocíclicosbicíclicos condensados que contienen al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, preferiblemente 1-4 heteroátomos, más preferiblemente de 1 a 3 heteroátomos. Preferiblemente, cada uno de losanillos condensados tiene independientemente cinco o seis átomos en el anillo. Los ejemplos de anillos aromáticoscondensados incluyen, pero sin limitación, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, naftiridinilo, indolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzoxadiazolilo y benzotiadiazolilo. El heteroarilo puede estar unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo con una valencia libre.
Tal como se usa en la presente memoria, el término “heterociclilo” se refiere a un anillo saturado, no aromático oinsaturado de tres a siete miembros monocíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno,nitrógeno y azufre. En un aspecto particular, dicho anillo contiene 1 ó 2 heteroátomos. Preferiblemente, el anillo heterociclilo tiene cinco o seis átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero sin limitación, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,diazepinilo, azepinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y 1,4-dioxanilo.
Tal como se usan en la presente memoria, los términos “halógeno” o “halo” se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo. Son halógenos preferidos flúor, cloro y bromo. Son halógenos particularmente preferidos flúor y cloro.
Tal como se usa en la presente memoria, el término “opcionalmente” significa que el evento o eventos descritos posteriormente pueden suceder o no, e incluye tanto el evento o eventos que suceden como los eventos que nosuceden.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "sustituido" se refiere a la sustitución con el sustituyente osustituyentes nombrados, estando permitidos múltiples grados de sustitución a menos que se establezca otra cosa.Cuando se refiere a uno o más sustituyentes, se referirá, por ejemplo, a 1 a 4 sustituyentes, y preferiblemente a 1 ó 2 sustituyentes.
En una realización, R1 se selecciona de:
cicloalquilo C3-7, en particular ciclohexilo;
arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alquilo C1-6, halógeno, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-(alquilo C1-4)-, -CN, -(CH2)mOH, -CF3, alcoxi C1-6-alcoxi C2-6-, R4R5NCO, alquil C1-6-CONR6-, R7R8N-, alcoxi C1-6-carbonilo, HO(CH2)2-6O-, alquil C1-6-CO-, heteroarilo (opcionalmente sustituido con alquilo C1-6), particularmente oxazolilo, pirazolilo o 1,2,4-oxadiazolilo;
aril-(alquilo C1-2), donde el arilo está opcionalmente sustituido con –OH;
arilo condensado con un anillo cicloalquilo C5-6, donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con (=O);
arilo condensado con un anillo heterociclilo, donde el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido conuno o más sustituyentes seleccionados de =O, alquilo C1-4;
heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6, halógeno (en particular cloro o flúor) o grupos alcoxi C1-6 en particular cuando heteroarilo representa benzotiazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, piridilo y pirazolilo;
heteroaril-(alquilo C1-2), donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C16, en particular donde heteroarilo representa piridilo, pirazolilo; o
heterociclilo, en particular tetrahidropiranilo.
Ejemplos de arilo adecuado condensado con un anillo cicloalquilo C5-6 incluyen:
Ejemplos de arilo adecuado condensado con anillos heterociclilo incluyen:
Los siguientes arilo condensados con anillos heterociclilo son realizaciones adicionales:
En otra realización, R1 se selecciona de:
arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: metilo, etilo, flúor, cloro, -CN, CH2OH, -OMe, -OH, -NMe2, -O(CH2)2OH, -CF3, -COMe, 1,2,4-oxadiazolilo sustituido con metilo; los grupos arilosustituidos particulares incluyen: 3-(metiloxi)fenilo, 3-metilfenilo, 3-cianofenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-fluoro-3(metiloxi)fenilo, 3-acetilfenilo, 4-hidroxi-3-(metiloxi)fenilo, 2-fluoro-3-clorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo;
arilo condensado con un anillo ciclohexano o ciclopentano, donde el anillo ciclopentano está opcionalmentesustituido con (=O); en particular los siguientes sistemas condensados:
10 arilo condensado con un anillo heterociclilo, opcionalmente sustituido con metilo; en particular, los siguientes sistemas de arilo condensados con anillo heterociclilo:
o
15 heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos metilo, etilo, flúor, cloro o metoxi; en particular un grupo piridilo, bencimidazolilo, pirazolilo o indazolilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos metilo, etilo, flúor,cloro o metoxi; preferiblemente, 1-metil-1H-bencimidazolil-6-ilo, 1-metil-1H-indazol-6-ilo, 5-(metiloxi)-3-piridinilo, 3piridinilo, 1-etil-1H-pirazol-5-ilo, 5-metil-3-piridinilo, 1,3-benzotiazol-6-ilo, 5-fluoro-3-piridinilo o 5-cloro-3-piridinilo.
En una realización, R2 es hidrógeno.
20 En una realización, R3 se selecciona de:
alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de –NR16COR15; OH-, alcoxi C1-6CONR25, -CONR26R27, -NH2, -NR17R18, -CO2R24, alcoxi C1-6-; o un grupo que tiene una de las siguientes
fórmulas:
cicloalquilo C3-7;
arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6-, halógeno-, alcoxi C1-6-, CO2R28, -OH, -CONR29R30, cicloalcoxi C3-7, cicloalquil C3-7-(alcoxi C1-6); aril-(alquilo C1) en el que el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi C1-6; heteroarilo o heteroaril-(alquilo C1-6) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6 o –
CONR29R30; o heterociclilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6-, alquil C1
6-CO-, cicloalquil C3-7-CO-, heteroaril-CO- (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6-), alcoxi C1-6CO-, aril-CO-, alquil C1-6-SO2-. En una realización alternativa, R3 se selecciona de: metilo, etilo, n-propilo, terc-butilo, isopropilo, MeCONH(CH2)2-, Me2NCO(CH2)2-; ciclopentilo; arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos metoxi, metilo, -CONH2 o –CONMe2; en particular: 4
(metiloxi)fenilo, fenilo, 3-[(dimetilamino)carbonil]fenilo, 4-metilfenilo, 3-[(metiloxi)carbonil]fenilo, 3,4-bis(metiloxi)fenilo,
3,4,5-tris(metiloxi)fenilo, 3-(etiloxi)fenilo; heterociclilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de MeCO-, ciclopropil- CO, 2-furil-CO- o MeSO2-; en particular donde el grupo heterociclilo es tetrahidropiran-4-ilo; un tetrahidrofuran-3-ilo;
o piperidinilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de MeCO-, ciclopropil-CO, 2-furil-CO- o MeSO2-, especialmente 1-acetil-4-piperidinilo, 1-(2-furanilcarbonil)-4-piperidinilo, 1-(ciclopropilcarbonil)-4-piperidinilo;
heteroarilo, representando el heteroarilo 3-piridilo que está opcionalmente sustituido con CONMe2, especialmente 5[(dimetilamino)carbonil]-3-piridinilo.
En una realización, R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan 4-morfolinilo.
En una realización, R4, R5, R6, R7, R8, R11-16 y R21-25 y R28-33 se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo.
En una realización, R26 y R27 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, ciclopropilo o 4tetrahidropiranilo; o R26 y R27 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo, en particular pirrolidinilo o morfolinilo.
En una realización, R19 es hidrógeno, alquilo C1-6 o MeSO2-. En otra realización, R19 es hidrógeno o metilo, especialmente hidrógeno.
En una realización, R20 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6. Como alternativa, R20 es hidrógeno, cloro, flúor, metilo
o etilo. En otra realización, R20 es metilo, etilo o cloro. En una realización, m es 0 ó 1. En una realización, n es 1 ó 2, especialmente 2. Se entenderá que la presente invención abarca todas las combinaciones de los grupos sustituyentes indicados
anteriormente en la presente memoria.
Se entenderá que la presente invención abarca todas las combinaciones de los grupos particulares y preferidosdescritos anteriormente en la presente memoria. Compuestos particulares de acuerdo con la invención incluyen los mencionados en los ejemplos y sus sales
farmacéuticamente aceptables. Ejemplos específicos que pueden mencionarse incluyen:
Ejemplo 7:
4-[(3-metilfenil)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
Ejemplo 8:
4-[(3-cianofenil)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
Ejemplo 20:
4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
Ejemplo 27:
4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
Ejemplo 32:
4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
Ejemplo 35:
4-[(3-clorofenil)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
Ejemplo 43:
4-(1,3-benzotiazol-6-ilamino)-6-(fenilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
Ejemplo 45:
4-[(1-metil-1H-bencimidazol-6-il)amino]-6-(fenilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
Ejemplo 52:
4-[(3-cianofenil)amino]-6-(fenilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
Ejemplo 66:
4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-6-(fenilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
Ejemplo 74:
4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6-(fenilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
Ejemplo 89:
6-(ciclopentilsulfonil)-4-[(3-fluorofenil)amino]-3-quinolincarboxamida,
Ejemplo 128:
4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6-{[4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-3-quinolincarboxamida,
Ejemplo 129:
6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida,
Ejemplo 130:
6-{[2-(acetilamino)etil]sulfonil}-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida,
Ejemplo 133:
6-[(1,1-dimetiletil)tio]-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida,
Ejemplo 135:
6-{[2-(acetilamino)etil]tio}-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida,
Ejemplo 163:
4-[(1-metil-1H-indazol-6-il)amino]-6-(fenilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
Ejemplo 167:
4-{[4-hidroxi-3-(metiloxi)fenil]amino}-6-(fenilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
Ejemplo 174:
4-[(3-acetilfenil)amino]-6-(fenilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
Ejemplo 184:
8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6-(fenilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
Ejemplo 185:
4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-8-metil-6-(fenilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
Ejemplo 186:
7-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
Ejemplo 265:
8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6-{[4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-3-quinolincarboxamida,
Ejemplo 266:
4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-6-{[4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-3
quinolincarboxamida, Ejemplo 267: 4-[(3-acetilfenil)amino]-8-metil-6-{[4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-3-quinolincarboxamida Ejemplo 268: 8-metil-4-[(1-metil-1H-indazol-6-il)amino]-6-{[4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-3
quinolincarboxamida
Ejemplo 269: 4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-ilamino)-8-metil-6-{[4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-3quinolincarboxamida Ejemplo 270: 4-[(3-clorofenil)amino]-8-metil-6-{[4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-3-quinolincarboxamida Ejemplo 271: 4-[(3-cianofenil)amino]-8-metil-6-{[4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-3-quinolincarboxamida Ejemplo 272: 4-(1,3-benzotiazol-6-ilamino)-8-metil-6-{[4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-3-quinolincarboxamida Ejemplo 273: 4-[(3-fluorofenil)amino]-8-metil-6-{[4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-3-quinolincarboxamida Ejemplo 285: 4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-6-[(4-metilfenilfenil)sulfonil]-3
quinolincarboxamida Ejemplo 287: 8-metil-4-[(1-metil-1H-indazol-6-il)amino]-6-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-quinolincarboxamida Ejemplo 292: 8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-quinolincarboxamida Ejemplo 294: 4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida Ejemplo 303: 8-metil-4-[(1-metil-1H-indazol-6-il)amino]-6-(fenilsulfonil)-3-quinolincarboxamida Ejemplo 307: 4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida Ejemplo 308: 8-metil-6-(metilsulfonil)-4-(3-piridinilamino)-3-quinolincarboxamida Ejemplo 309: 8-metil-4-[(1-metil-1H-indazol-6-il)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
Ejemplo 311:
4-[(3-fluorofenil)amino]-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
Ejemplo 312:
4-[(3-cianofenil)amino]-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
Ejemplo 315:
4-[(1-etil-1H-pirazol-5-il)amino]-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
Ejemplo 316:
8-metil-4-{[5-(metiloxi)-3-piridinil]amino}-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
Ejemplo 317:
8-metil-4-[(5-metil-3-piridinil)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
Ejemplo 369:
8-cloro-4-[(3-metilfenil)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
Ejemplo 370:
8-cloro-4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
Ejemplo 371:
8-cloro-4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
Ejemplo 372:
8-cloro-4-[(3-cianofenil)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
Ejemplo 373:
8-cloro-4-[(3-fluorofenil)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
Ejemplo 374:
8-cloro-4-[(1-metil-1H-indazol-6-il)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
Ejemplo 379:
3-[(3-(aminocarbonil)-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6-quinolinil)sulfonil]benzoato de
metilo Ejemplo 380: 6-{[3,4-bis(metiloxi)fenil]sulfonil}-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida Ejemplo 381: clorhidrato de 8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6-{[3,4,5-tris(metiloxi)fenil]sulfonil}-3
quinolincarboxamida Ejemplo 382: 6-{[3,4-bis(metiloxi)fenil]sulfonil}-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida Ejemplo 383: 6-{[3-(etiloxi)fenil]sulfonil}-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida Ejemplo 392: 6-{[2-(acetilamino)etil]sulfonil}-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida, Ejemplo 399: 6-({3-[(dimetilamino)carbonil]fenil}sulfonil)-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3
quinolincarboxamida,
Ejemplo 400: 6-({3-[(dimetilamino)carbonil]fenil}sulfonil)-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3quinolincarboxamida, Ejemplo 408: 4-[(3-cianofenil)amino]-6-({3-[(dimetilamino)carbonil]fenil}sulfonil)-8-metil-3
quinolincarboxamida,
Ejemplo 409: 6-({3-[(dimetilamino)carbonil]fenil}sulfonil)-8-metil-4-[(1-metil-1H-bencimidazol-6-il)amino]3-quinolincarboxamida, Ejemplo 414: 4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-6-({3-[(dimetilamino)carbonil]fenil}sulfonil)-8-metil
3-quinolincarboxamida, Ejemplo 426: 6-[(1-acetil-4-piperidinil)sulfonil]-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida, Ejemplo 442: 6-{[1-(2-furanilcarbonil)-4-piperidinil]sulfonil}-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3
quinolincarboxamida,
Ejemplo 443: 4-[(3-cianofenil)amino]-6-{[1-(2-furanilcarbonil)-4-piperidinil]sulfonil}-8-metil-3quinolincarboxamida Ejemplo 445: 6-{[1-(ciclopropilcarbonil)-4-piperidinil]sulfonil}-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3
quinolincarboxamida
Ejemplo 446: 4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-6-{[1-(2-furanilcarbonil)-4-piperidinil]sulfonil}-8metil-3-quinolincarboxamida Ejemplo 447: 6-{[1-(ciclopropilcarbonil)-4-piperidinil]sulfonil}-4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-8
metil-3-quinolincarboxamida
Ejemplo 451: 6-[(1-acetil-4-piperidinil)sulfonil]-4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-8-metil-3quinolincarboxamida Ejemplo 457: 4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-6-({2-[(metilsulfonil)amino]etil}sulfonil)-3
quinolincarboxamida
Ejemplo 459: 6-{[1-(2-furanilcarbonil)-4-piperidinil]sulfonil}-8-metil-4-[(1-metil-1H-bencimidazol-6il)amino]-3-quinolincarboxamida Ejemplo 475: 6-{[3-(dimetilamino)-3-oxopropil]sulfonil}-4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-8-metil-3
quinolincarboxamida
Ejemplo 500:
4-[(2,3-difluorofenil)amino]-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
Ejemplo 501:
4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
Ejemplo 502:
4-[(3,5-difluorofenil)amino]-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
Ejemplo 539:
4-[(5-fluoro-3-piridinil)amino]-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
Ejemplo 540:
4-[(5-cloro-3-piridinil)amino]-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
Ejemplo 546:
clorhidrato de 6-({5-[(dimetilamino)carbonil]-3-piridinil}sulfonil)-8-metil-4-{[3
(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida, Ejemplo 579: 8-metil-6-[(1-metiletil)sulfonil]-4-(3-piridinilamino)-3-quinolincarboxamida Ejemplo 580: 6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-8-metil-4-(3-piridinilamino)-3-quinolincarboxamida Ejemplo 584: 4-[(1-etil-1H-pirazol-5-il)amino]-8-metil-6-[(1-metiletil)sulfonil]-3-quinolincarboxamida Ejemplo 585: 6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-4-[(1-etil-1H-pirazol-5-il)amino]-8-metil-3-quinolincarboxamida Ejemplo 588: 4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-6-(metilsulfinil)-3-quinolincarboxamida Ejemplo 590: 4-[(5-cloro-3-piridinil)amino]-6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-3-quinolincarboxamida Ejemplo 591: 8-etil-4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida Ejemplo 592: 8-etil-4-[(3-fluorofenil)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida Ejemplo 593: 4-[(3-cianofenil)amino]-8-etil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida Ejemplo 598: 8-etil-4-[(1-metil-1H-indazol-6-il)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida Ejemplo 599: 4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-8-etil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida Ejemplo 600: 8-etil-6-(metilsulfonil)-4-(3-piridinilamino)-3-quinolincarboxamida Ejemplo 624: 4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-8-fluoro-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida Ejemplo 666: 8-cloro-4-[(5-cloro-3-piridinil)amino]-6-(etilsulfonil)-3-quinolincarboxamida Ejemplo 667: 8-cloro-4-[(5-cloro-3-piridinil)amino]-6-(propilsulfonil)-3-quinolincarboxamida Ejemplo 668: 8-cloro-4-[(5-cloro-3-piridinil)amino]-6-[(1-metiletil)sulfonil]-3-quinolincarboxamida Ejemplo 669: 8-cloro-4-[(5-cloro-3-piridinil)amino]-6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-3-quinolincarboxamida Ejemplo 670: 4-[(5-cloro-3-piridinil)amino]-8-metil-6-[(1-metiletil)sulfonil]-3-quinolincarboxamida Ejemplo 671: 6-(etilsulfonil)-4-[(5-fluoro-3-piridinil)amino]-8-metil-3-quinolincarboxamida Ejemplo 674: 6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-4-[(5-fluoro-3-piridinil)amino]-8-metil-3-quinolincarboxamida Ejemplo 676: 8-cloro-4-[(5-fluoro-3-piridinil)amino]-6-[(1-metiletil)sulfonil]-3-quinolincarboxamida Ejemplo 677: 8-cloro-6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-4-[(5-fluoro-3-piridinil)amino]-3-quinolincarboxamida Ejemplo 678: 4-[(5-cloro-3-piridinil)amino]-6-(etilsulfonil)-8-metil-3-quinolincarboxamida Ejemplo 679: 4-[(5-cloro-3-piridinil)amino]-8-metil-6-(propilsulfonil)-3-quinolincarboxamida Ejemplo 680: 4-[(5-cloro-3-piridinil)amino]-6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-8-metil-3-quinolincarboxamida y sus sales farmacéuticamente aceptables. Compuestos preferidos incluyen: 8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6-{[4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-3-quinolincarboxamida, 4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida 8-metil-4-[(1-metil-1H-indazol-6-il)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida, 4-[(3-cianofenil)amino]-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida, 8-metil-4-[(5-metil-3-piridinil)amino-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
clorhidrato de 6-({3-[(dimetilamino)carbonil]fenil}sulfonil)-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida,
6-({3-[(dimetilamino)carbonil]fenil}sulfonil)-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida,
4-[(3-cianofenil)amino]-6-({3-[(dimetilamino)carbonil]fenil}sulfonil)-8-metil-3-quinolincarboxamida,
4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-6-{[1-(2-furanilcarbonil)-4-piperidinil]sulfonil}-8-metil-3-quinolincarboxamida
4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-6-({2-[(metilsulfonil)amino]etil}sulfonil)-3-quinolincarboxamida
4-[(3,5-difluorofenil)amino]-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
clorhidrato de 6-({5-[(dimetilamino)carbonil]-3-piridinil}sulfonil)-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3quinolincarboxamida
4-[(1-etil-1H-pirazol-5-il)amino]-8-metil-6-[(1-metiletil)sulfonil]-3-quinolincarboxamida
6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-4-[(5-fluoro-3-piridinil)amino]-8-metil-3-quinolincarboxamida
8-cloro-6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-4-[(5-fluoro-3-piridinil)amino]-3-quinolincarboxamida
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Las sales de los compuestos de la presente invención también se incluyen dentro del alcance de la invención.Debido a su posible uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) son preferiblemente salesfarmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden incluir sales de adición de ácidos o bases. Una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable puede formarse por reacción de uncompuesto de fórmula (I) con un ácido inorgánico u orgánico adecuado (tal como ácido bromhídrico, clorhídrico,sulfúrico, nítrico, fosfórico, succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico o naftalenosulfónico), opcionalmente en un disolvente adecuado tal como un disolvente orgánico,dando la sal que normalmente se aísla por ejemplo por cristalización y filtración. Una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) puede ser por ejemplo una sal bromhidrato, clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, succinato, maleato, acetato, fumarato, citrato, tartrato, benzoato, ptoluenosulfonato, metanosulfonato o naftalenosulfonato. Una sal de adición de bases farmacéuticamente aceptablepuede formarse por reacción de un compuesto de fórmula (I) con una base inorgánica u orgánica adecuada, opcionalmente en un disolvente adecuado tal como un disolvente orgánico, dando la sal de adición de bases que normalmente se aísla por ejemplo por cristalización y filtración. Se pueden usar otras sales no farmacéuticamenteaceptables, por ejemplo oxalatos o trifluoroacetatos, por ejemplo en el aislamiento de compuestos de la invención, yse incluyen dentro del alcance de la presente invención. La invención incluye dentro de su alcance todas la formasestequiométricas y no estequiométricas posibles de las sales de los compuestos de fórmula (I). También se incluyendentro del alcance de la presente invención todos los solvatos, hidrattos y complejos de compuestos y sales de la invención.
Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas estereoisoméricas (por ejemplo, pueden contener uno omás átomos de carbono asimétricos o pueden mostrar isomería cis-trans). Los estereoisómeros individuales (enantiómeros y diastereómeros) y mezclas de los mismos se incluyen dentro del alcance de la presente invención.La presente invención también incluye los isómeros individuales de los compuestos representados por la fórmula (I) en forma de mezclas con isómeros de los mismos en los cuales están invertidos uno o más centros quirales.Asimismo, se entiende que los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas tautoméricas diferentes de lasmostradas en la fórmula y éstas también se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden fabricarse mediante diversos procedimientos, incluyendo químicaconvencional. Cualquier variable definida previamente continuará teniendo el significado definido anteriormente a menos que se indique de otro modo. A continuación se describen procedimientos sintéticos generales ilustrativos yseguidamente se preparan los compuestos específicos de la invención en los Ejemplos operativos.
Procedimiento a
Los compuestos de fórmula (I), en la que R34, R19, R20, R1 y R2 son como se han definido anteriormente, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula II:
en la que R34, R19 y R20 son como se han definido anteriormente y X representa un átomo de halógeno, portratamiento con una amina de fórmula R1R2NH, en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente.
Las condiciones adecuadas para el procedimiento a) incluyen agitación en un disolvente adecuado como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida o etanol, a una temperatura adecuada, como entre temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo del disolvente, por ejemplo a 80ºC, opcionalmente en presencia de una base adecuada comoN,N-diisopropiletilamina, o en presencia de un catalizador ácido como la sal de una base de amina, tal comoclorhidrato de piridina. Como alternativa, el procedimiento a) puede llevarse a cabo bajo irradiación por microondas,a una potencia adecuada tal como 100-300 W, por ejemplo a 150 W, en un disolvente adecuado tal como N-metil-2pirrolidinona o N,N-dimetilformamida, a una temperatura adecuada tal como 60-200ºC, por ejemplo a 150ºC.
Los compuestos de fórmula (II), en la que R34, R19, R20 y X son como se han definido anteriormente, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (IV);
en la que R34, R19 y R20 son como se han definido anteriormente, por tratamiento con un agente de cloración10 adecuado, como cloruro de tionilo, en presencia de un catalizador adecuado como N,N-dimetilformamida, seguido de tratamiento con amoniaco en condiciones adecuadas, tales como amoniaco 880 a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (IV), en la que R34, R19 y R20 son como se han definido anteriormente, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (V):
15 en la que R34, R19 y R20 son como se han definido anteriormente, por hidrólisis con una base adecuada, tal como hidróxido sódico acuoso, en un disolvente adecuado, tal como etanol, a una temperatura adecuada tal comotemperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (V), en la que R34, R19 y R20 son como se han definido anteriormente, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (VI);
en la que R34, R19 y R20 son como se han definido anteriormente, por calentamiento en un disolvente adecuado, talcomo éter difenílico, a una temperatura adecuada tal como a 200-300ºC, por ejemplo a 250ºC. La preparación decompuestos de fórmulas (IV), (V) y (VI) en las que R34 representa MeSO2-, R19 representa H y R20 representa H se ha descrito previamente en la solicitud de patente WO 02/068394 A1 (Glaxo Group Limited).
25 Los compuestos de formula (VI), en la que R34, R19 y R20 son como se han definido anteriormente, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (VII), en la que R34, R19 y R20 son como se han definido anteriormente, y el compuesto de fórmula (VIII);
preparar por reducción de compuestos de fórmula (XIV), en la que R34, R19 y R20 son como se han definido anteriormente;
condiciones adecuadas cuando n = 1 ó 2 incluyen hidrogenación catalítica con hidrógeno y un catalizador adecuado,tal como paladio sobre carbono, en un disolvente adecuado tal como ácido acético.
Las condiciones adecuadas cuando n = 0 incluyen reducción con un agente reductor tal como hierro en ácido acéticodiluido, a una temperatura adecuada tal como 85-90ºC.
Los compuestos de fórmula (XIV), en la que R34 representa R3S(=O)n-, R19 representa hidrógeno o alquilo C1-6, n es 0 ó 2 y R20 es como se ha definido anteriormente, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XV), en la que R19 representa hidrógeno o alquilo C1-6 y R20 es como se ha definido anteriormente y compuestos de fórmula
(XVI) en la que R3 se ha definido anteriormente y n = 0 ó 2;
Las condiciones adecuadas cuando n = 0 incluyen el tratamiento del compuesto de fórmula (XV) con un tiol defórmula (XVI) (n = 0) en presencia de una base adecuada tal como carbonato potásico, en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo, a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente. Cuando n = 2, las condiciones adecuadas incluyen el tratamiento del compuesto de fórmula (XV) con la sal sódica de un ácido sulfínico de fórmula
(XVI) (n = 2) en un disolvente adecuado tal como dimetilacetamida, a una temperatura adecuada tal como 30-100ºC,por ejemplo a 50ºC.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (XIV) en la que n representa 2 se pueden preparar a partir decompuestos de fórmula (XIV) en la que n representa 0 por oxidación con un agente oxidante adecuado, tal como Oxone, en un disolvente adecuado tal como una mezcla de metanol y agua, a una temperatura adecuada tal comotemperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (XIV) en la que n representa 1 se pueden preparar a partir decompuestos de fórmula (XIV) en la que n representa 0 por oxidación con un agente oxidante adecuado, tal como nitrato cérico amónico, en presencia de un soporte sólido adecuado tal como gel de sílice hidratado, en un disolventeadecuado tal como cloruro de metileno, a una temperatura adecuada tal como 20-40ºC, por ejemplo a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula R1R2NH pueden contener amina o grupos ácidos que se protegen adecuadamente. Losejemplos de grupos protectores adecuados y los medios para su retirada son bien conocidos en la técnica, véase,por ejemplo, T. W. Greene, and P. G. M. Wuts ‘Protective Groups in Organic Synthesis’ (3ª Ed., J. Wiley and Sons, 1999). La adición o retirada de tales grupos protectores se puede realizar en cualquier etapa adecuada en la síntesis de los compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (II) en la que R34 representa R3S(=O)n-, n representa 0, R19 representa hidrógeno y alquilo C1-6, X representa cloro y R20 es como se ha definido anteriormente se pueden preparar como alternativa a partir de compuestos de fórmula (IX), donde X representa cloro, Y representa yodo, Z representa hidrógeno o alquilo
C1-6, y R20 es como se ha definido anteriormente, mediante el tratamiento con una trialquilestannano de fórmula R3SSnW3, donde W representa un grupo alquilo C1-6 tal como un grupo n-butilo. Las condiciones adecuadas incluyen calentar en presencia de un catalizador adecuado, tal como un catalizador de paladio, por ejemplotetrakistrifenilfosfina paladio (0), en un disolvente adecuado tal como tolueno, a una temperatura adecuada tal comode 80ºC a 150ºC, por ejemplo a 110ºC.
Procedimiento b
Los compuestos de fórmula (I), en la que R1, R2, R34, R19 y R20 son como se han definido anteriormente, y n = 0, sepuede preparar como alternativa a partir de compuestos de fórmula (III);
en la que R1, R2 y R20 son como se han definido anteriormente y Z representa hidrógeno, alquilo C1-6 o halógeno, por ejemplo cloro e Y representa hidrógeno, cloro, bromo o yodo, mediante el tratamiento con un tiol de fórmula R3SH, o con su sal sódica, R3SNa, donde R3 es como se ha definido anteriormente, con la condición de que al menos uno de Y, y Z represente halógeno.
Las condiciones adecuadas para el procedimiento b) incluyen calentar en un disolvente adecuado tal como tolueno oN,N-dimetilformamida, a una temperatura adecuada tal como 60-150ºC, por ejemplo a 110ºC, en presencia de un catalizador adecuado, tal como un catalizador de paladio, por ejemplo tris(dibencilidenacetona)paladio (II), y unligando adecuado, tal como un ligando de fosfina, por ejemplo (oxidi-2,1-fenilen)bis(difenilfosfina) y en presencia deuna base adecuada tal como terc-butóxido potásico.
Como alternativa, las condiciones para el procedimiento b) incluyen calentar en un disolvente adecuado tal como1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona o dimetoxietano, a una temperatura adecuada tal como 60-150ºC, por ejemplo a 85ºC, opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado, tal como un catalizador de cobre, porejemplo yoduro de cobre (I) y en presencia de una base adecuada tal como fosfato potásico o carbonato potásico yopcionalmente en presencia de un ligando adecuado por ejemplo N,N-dietilsalicilamida.
Los compuestos de fórmula (III), en la que R1, R2 y R20, Y, y Z son como se han definido anteriormente, se puedenpreparar a partir de compuestos de fórmula (IX), donde R20, X, Y, y Z son como se han definido anteriormente, mediante el tratamiento con una amina de fórmula R1R2NH, donde R1 y R2 son como se han definido anteriormente;
las condiciones adecuadas incluyen agitar en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo, a una temperaturaadecuada, tal como de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente, por ejemplo a 80ºC,opcionalmente en presencia de una base tal como N,N-diisopropiletilamina, o en presencia de un catalizador ácido tal como clorhidrato de piridina. Como alternativa, la preparación de compuestos de fórmula (III) a partir decompuestos de fórmula (IX) puede realizarse bajo irradiación por microondas, a una potencia adecuada tal como100-300 W, por ejemplo a 150 W, en un disolvente adecuado tal como N-metil-2-pirrolidinona, a una temperatura adecuada tal como 60-200ºC, por ejemplo a 150ºC.
Los compuestos de fórmula (IX) se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema sintético, Esquema 1, donde R19, R20, Y, y Z son como se han definido anteriormente:
ESQUEMA 1
Las condiciones adecuadas para las reacciones del Esquema 1 son: (A) calentar conjuntamente los compuestos defórmulas (X) y (VIII) en ausencia de disolvente, a una temperatura adecuada, tal como 60-100ºC, por ejemplo a80ºC; (B) calentar los compuestos de fórmula (XI) en un disolvente adecuado, tal como éter difenílico, a una5 temperatura adecuada tal como 200-300ºC, por ejemplo a 250ºC; (C) hidrólisis de los compuestos de fórmula (XII) con una base adecuada, tal como hidróxido sódico acuoso, en un disolvente adecuado, tal como etanol, a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente; (D) tratamiento de los compuestos de fórmula (XIII) con unagente halogenante adecuado, tal como un agente de cloración, por ejemplo cloruro de tionilo, en presencia de uncatalizador adecuado tal como N,N-dimetilformamida, seguido del tratamiento con amoniaco en condiciones
10 adecuadas, tal como amoniaco 880 a temperatura ambiente.
La preparación de los compuestos de fórmulas (XI) y (XII) en las que Y representa yodo y Z y R20 representan ambos hidrógeno se ha descrito previamente en: Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 2002, 41B(3), 650-652. La preparación del compuesto de fórmula (XIII) en la que Y representa yodo y Z y R20 representan ambos hidrógeno se ha descrito previamente en: Solicitud Internacional PCT
15 (1999), documento WO9932450 A1.
Los compuestos de fórmula (X) son compuestos conocidos (por ejemplo, disponibles de suministradores comerciales como Aldrich) o se pueden preparar por medios convencionales.
Los compuestos de fórmula (V), en la que R34 representa R3S(=O)n-, R19 representa hidrógeno o alquilo C1-6, R20 es como se ha definido anteriormente y n = 0, se pueden preparar mediante el tratamiento de compuestos de fórmula
20 (XII), en la que Y, y R20 son como se han definido anteriormente y Z representa hidrógeno o alquilo C1-6 con un tiol de fórmula R3SH, donde R3 es como se ha definido anteriormente, de acuerdo con el siguiente esquema:
Las condiciones adecuadas para la preparación de compuestos de fórmula (V) a partir de compuestos de fórmula
(VII) y un tiol de fórmula R3SH incluyen calentar en un disolvente adecuado tal como tolueno, a una temperaturaadecuada tal como 60-120ºC, por ejemplo a 110ºC, en presencia de un catalizador adecuado, tal como un catalizador de paladio, por ejemplo tris(dibencilidenacetona)paladio (II), y un ligando adecuado, tal como un ligando de fosfina, por ejemplo (oxidi-2,1-fenilen)bis(difenilfosfina), y en presencia de una base adecuada tal como tercbutóxido potásico.
Los compuestos de fórmulas R1R2NH y R3SH son compuestos conocidos (por ejemplo disponibles de suministradores comerciales tales como Aldrich) o se pueden preparar por medios convencionales.
Ciertos compuestos de fórmula R3SH se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula R3SSR3. Las condiciones adecuadas incluyen tratamiento con un agente reductor adecuado tal como fosfina, por ejemplotrifenilfosfina, en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico concentrado, en un disolvente tal como unamezcla de agua y 1,4-dioxano, a una temperatura adecuada tal como entre 20ºC y 100ºC, por ejemplo a 40ºC. Comoalternativa, ciertos compuestos de fórmula R3SH se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula R3SO2Cl. Las condiciones adecuadas incluyen tratamiento con un agente reductor adecuado, tal como una fosfina, por ejemplo trifenilfosfina, en un disolvente adecuado, tal como 1,4-dioxano, a una temperatura adecuada tal como de0ºC a 50ºC, por ejemplo a 20ºC.
Los compuestos de fórmula R1R2NH se pueden usar en forma de la base libre, o en forma de una sal adecuada, talcomo una sal clorhidrato. Cuando la forma de base libre está disponible comercialmente, las formas de salesadecuadas se pueden preparar por medios convencionales. Asimismo, cuando una forma de sal está disponible comercialmente, la forma de base libre se puede preparar por medios convencionales.
Los compuestos de fórmula R3SH pueden contener grupos amina o ácido que se protegen adecuadamente. En latécnica se conocen bien ejemplos de grupos protectores adecuados y medios para su retirada, véase por ejemplo T.
W. Greene and P. G. M. Wuts ‘Protective Groups in Organic Synthesis’ (3ª Ed., J. Wiley and Sons, 1999). La adición
o retirada de tales grupos protectores se puede realizar en cualquier etapa adecuada en la síntesis de compuestos de fórmula (I).
Procedimiento c
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden preparar mediante un procedimiento de interconversión entrecompuestos de fórmula (I). Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) en la que n = 2 se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (I) en la que n = 0 ó 1, por tratamiento con un agente oxidante adecuado, tal como Oxone,en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida o una mezcla de N,N-dimetilformamida y anisol, a unatemperatura adecuada tal como a temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (I) en la que n =1 se puedenpreparar a partir de compuestos de fórmula (I) en la que n = 0 por oxidación con un agente oxidante adecuado, talcomo Oxone o nitrato amónico cérico, en presencia de un soporte sólido adecuado tal como gel de sílice hidratado, en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno, a una temperatura adecuada tal como 20-40ºC, por ejemploa temperatura ambiente.
Los procedimientos alternativos de interconversión entre los compuestos de fórmula (i) pueden incluir, por ejemplo,oxidación, reducción, hidrólisis, alquilación, desalquilación, formación de enlace amida, protección, desprotección,formación de sulfonamidas o sustitución, usando procedimientos para la interconversión de grupos funcionales bien conocidos por los expertos en la técnica.
Procedimiento d
Como un ejemplo particular de un procedimiento de interconversión, los compuestos de fórmula (I), en la que R34 representa R3S(=O)n-, R3 representa un grupo arilo sustituido con CONR29R30, R19 representa hidrógeno o alquilo C16 y en la que R1, R2, R20, R29, R30 y n son como se han definido anteriormente, se pueden preparar de forma alternativa a partir de los compuestos correspondientes de fórmula (I) en la que R3 representa un grupo arilo sustituido con –COOH, denominados compuestos de fórmula (XVII);
en la que R19 representa hidrógeno o alquilo C1-6, y R1, R2, R20 y n son como se han definido anteriormente, poracoplamiento con una amina primaria o secundaria, en un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida, en presencia de un reactivo adecuado de acoplamiento a amida, tal como hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio, opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como N,N-diisopropiletilamina, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente. (Etapa (I)).
Los compuestos de fórmula (XVII), en la que R19 representa hidrógeno o alquilo C1-6, y R1, R2, R20 y n son como se han definido anteriormente, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula XVIII;
en la que R19 representa hidrógeno o alquilo C1-6, y R1, R2, R20 y n son como se han definido anteriormente, por hidrólisis con una base adecuada, tal como hidróxido sódico acuoso, en presencia de un disolvente adecuado, talcomo etanol, a una temperatura adecuada tal como 75ºC. (Etapa (II)).
Los compuestos de fórmula (XVIII) en la que n = 2 se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XVIII) en la que n = 0, por tratamiento con un agente oxidante adecuado, tal como Oxone, en un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida, a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente. (Etapa (III)).
Los compuestos de fórmula (XVIII), en la que R19 representa hidrógeno o alquilo C1-6, R1, R2 y R20 son como se han definido anteriormente, y n = 0, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (III), en la que Z representahidrógeno o alquilo C1-6 por tratamiento con un tiol adecuado tal como 3-mercaptobenzoato de metilo o 4mercaptobenzoato de metilo (ambos disponibles comercialmente de Toronto). Las condiciones adecuadas para estoincluyen calentar en un disolvente adecuado tal como 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona, a una temperatura adecuada como 60-150ºC, por ejemplo a 85ºC, en presencia de un catalizador adecuado, tal como uncatalizador de cobre, por ejemplo yoduro de cobre (I) y en presencia de una base adecuada tal como fosfatopotásico o carbonato potásico, opcionalmente en presencia de un ligando adecuado por ejemplo N,Ndietilsalicilamida. (Etapa (IV)).
El orden de las etapas que comprenden este procedimiento puede determinarse de varias formas diferentes. Por ejemplo, el orden de las etapas (II) y (III) puede invertirse para que los compuestos de fórmula (I) se puedanpreparar mediante la etapa (IV) seguida de la etapa (II) seguida de la etapa (III) seguida de la etapa (I).
Mediante un procedimiento similar, los compuestos de fórmula (I), en la que R34 representa R3S(=O)n- y R3 representa un grupo alquilo C1-6 sustituido con –CONR26R27 y donde R19 representa hidrógeno o alquilo C1-6, y R1, R2, R20, R26, R27 y n son como se han definido anteriormente, se pueden preparar de forma alternativa a partir de compuestos de fórmula (III) en la que Z representa hidrógeno o alquilo C1-6 y un tiol adecuado tal como 3mercaptopropionato de etilo (disponible comercialmente de Aldrich) como se muestra en el siguiente esquema:
Las Etapas (I) a (IV) del Esquema 2 usan las condiciones que se han descrito en el procedimiento d anterior.
El orden de las etapas que comprenden este procedimiento puede determinarse de varias formas diferentes. Por ejemplo, el orden de las etapas se puede cambiar para que los compuestos de fórmula (I) se puedan preparar a partir de compuestos de fórmula (III) mediante la etapa (IV) seguida de la etapa (II) seguida de la etapa (III) seguidade la etapa (I).
Como alternativa, se puede cambiar el orden de las etapas para que los compuestos de fórmula (I) se puedanpreparar mediante la etapa (IV) seguida de la etapa (II) seguida de la etapa (I) seguida de la etapa (III).
Esquema 2
en el que R3 es R26R27NCO(CH2)2-.
Procedimiento e
5 Como ejemplo particular de un procedimiento de interconversión, los compuestos de fórmula (I) en la que R34 representa R3S(=O)n- y R3 representa un grupo piperidinilo que está sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C1-6-, alquil C1-6-CO-, cicloalquil C3-7-CO-, heteroaril-CO- (opcionalmente sustituido con uno o más grupos C14-), alcoxi C1-6-CO-, aril-CO-, R31R32NCO-, alquil C1-6-SO2-, aril-SO2- o heteroaril-SO2- (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6 o alquil C1-4-CONH-) y en el que R1, R2, R20, R31, R32 y n son como se han definido
10 anteriormente y R19 representa hidrógeno o alquilo C1-6, se pueden preparar de forma alternativa a partir de compuestos de fórmula (XIX);
en la que R1, R2, R20 y n son como se han definido anteriormente y R19 representa hidrógeno o alquilo C1-6, portratamiento con un electrófilo, tal como un agente acilante, tal como un cloruro de ácido, en un disolvente adecuado, 5
tal como 1,4-dioxano, en presencia de una base adecuada, tal como una base de amina, por ejemplo trietilamina, auna temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente. Los electrófilos alternativos que se pueden usar paraeste procedimiento incluyen cloruros de sulfonilo, cloroformiatos de alquilo, haluros de alquilo y anhídridos de ácido.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I), en la que R34 representa R3S(=O)n- y R3 representa un piperidinilo que está sustituido con un sustituyente seleccionado de alquil C1-6-CO-, cicloalquil C3-7-CO-, heteroaril-CO(opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-4-), o aril-CO-, y donde R1, R2, R20 y n son como se han definido anteriormente y R19 representa hidrógeno o alquilo C1-6, se pueden preparar de forma alternativa a partir decompuestos de fórmula (XIX), por acoplamiento con un ácido carboxílico, en un disolvente adecuado, tal como N,Ndimetilformamida, en presencia de un reactivo de acoplamiento de amida adecuado, tal como hexafluorofosfato deO-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio, opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como N,N-diisopropiletilamina, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente. (Etapa (I)).
Los compuestos de fórmula (XIX), en la que R1, R2, R20 y n son como se han definido anteriormente y R19 representa hidrógeno o alquilo C1-6, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XX);
en la que R1, R2, R20 y n son como se han definido anteriormente y R19 representa hidrógeno o alquilo C1-6, por tratamiento con un reactivo adecuado, tal como un ácido fuerte, por ejemplo ácido trifluoroacético, a una temperaturaadecuada, tal como temperatura ambiente. (Etapa (II)).
Los compuestos de fórmula (XX) en la que R1, R2, R20 y n son como se han definido anteriormente, R19 representa hidrógeno o alquilo C1-6 y n = 2, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XX), en la que n = 0, por tratamiento con un agente oxidante adecuado, tal como Oxone, en un disolvente adecuado tal como N,Ndimetilformamida, a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente (Etapa (III)).
Los compuestos de fórmula (XX) en la que R1, R2, R20 y n son como se han definido anteriormente, R19 representa hidrógeno o alquilo C1-6 y n = 0, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (III), en la que R1, R2, Y, y R20 son como se han definido anteriormente y Z representa hidrógeno o alquilo C1-6, por tratamiento con 4-mercapto-1piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (preparado como se describe en el documento US5317025A) (Etapa (IV)).
Las condiciones adecuadas para este procedimiento incluyen calentar en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida, a una temperatura adecuada tal como 60-150ºC, por ejemplo a 110ºC, en presencia de uncatalizador adecuado, como un catalizador de paladio, por ejemplo tris(dibencilidenacetona)paladio (II), y un ligandoadecuado, tal como un ligando de fosfina, por ejemplo (oxidi-2,1-fenilen)bis(difenilfosfina), y en presencia de unabase adecuada tal como terc-butóxido potásico.
El orden de las etapas que comprenden este procedimiento puede determinarse de varias formas diferentes. Por ejemplo, el orden de las etapas se puede cambiar para que los compuestos de fórmula (I) se puedan preparar apartir de la etapa (IV) seguida de la etapa (II) seguida de la etapa (I) seguida de la etapa (III).
De forma similar, los compuestos de fórmula (I) en la que R34 representa R3S(=O)n- y R3 representa un alquilo C1-6 que está sustituido con –NR17R18, -NR16COR15, alcoxi C1-6-CONR25- o alquil C1-6-SO2NR33- y donde R1, R2, R20, R15, R17, R18 y n son como se han definido anteriormente, R19 representa hidrógeno o alquilo C1-6 y R1, R25 y R33 representan hidrógeno se pueden preparar de forma alternativa a partir de compuestos de fórmula (III), en la que R1, R2, Y, y R20 son como se han definido anteriormente y Z representa hidrógeno o alquilo C1-6, y un tiol tal como N-(2mercaptoetil)carbamato de terc-butilo (Aldrich) como se ilustra en el siguiente Esquema (Esquema 3):
Las etapas (I) a (IV) del Esquema 3 usan las condiciones descritas en el procedimiento anterior.
ESQUEMA 3
en el que R34 representa alquil C1-6-SO2-, estando el grupo alquilo C1-6 sustituido con R15CONR16-, alcoxi C1-6CONR25-, alquil C1-6-SO2NR33- o R17R18N-.
Procedimiento f
Como ejemplo particular de un procedimiento de interconversión de los compuestos de fórmula (I), en la que R34 representa R3S(=O)n- y R3 representa un grupo alquilo sustituido con un grupo alcoxi C1-6-, cicloalcoxi C3-7- o cicloalquil C3-7-(alcoxi C1-6)-, R1, R2, R20 y n son como se han definido anteriormente, y R19 representa hidrógeno o alquilo C1-6, se pueden preparar de forma alternativa a partir de compuestos de fórmula (XXI);
10 en la que R1, R2, R20 y n son como se han definido anteriormente y R19 representa hidrógeno o alquilo C1-6, por acoplamiento con un agente alquilante adecuado, en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo, en presencia deuna base adecuada, tal como carbonato potásico, a una temperatura adecuada, tal como de 0 a 100ºC, por ejemploa la temperatura de reflujo del disolvente.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) en la que R34 representa R3S(=O)n- y R3 representa un grupo arilo sustituido con un grupo alcoxi C1-6-, cicloalcoxi C3-7- o cicloalquil C3-7-(alcoxi C1-6)-, R1, R2, R20 y n son como se han definido anteriormente y R19 representa hidrógeno o alquilo C1-6, se pueden preparar a partir de compuestos defórmula (XXI) por acoplamiento con un alcohol adecuado en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, a unatemperatura adecuada tal como a temperatura ambiente en presencia de un agente de acoplamiento adecuado tal como azodicarboxilato de di-terc-butilo.
Los compuestos de fórmula (XXI) en la que n = 2 se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XXI) en la que n = 0, por tratamiento con un agente oxidante adecuado, tal como Oxone, en un disolvente adecuado tal comoN,N-dimetilformamida, a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (XXI) en la que R1, R2 y R20 son como se han definido anteriormente. R19 representa hidrógeno o alquilo C1-6 y n = 0, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (III) en la que R1, R2, R20 e Y son como se han definido anteriormente y en la que Z representa hidrógeno o alquilo C1-6, por tratamiento con 4{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}bencenotiol (preparado de acuerdo con el documento EP 465802 A1). Las condicionesadecuadas para este procedimiento incluyen calentar en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida, a una temperatura adecuada tal como 60-150ºC, por ejemplo a 110ºC, en presencia de un catalizador adecuado, tal como un catalizador de paladio, por ejemplo tris(dibencilidenacetona)paladio (II), y un ligando adecuado, tal como unligando de fosfina, por ejemplo (oxi-2,1-fenilen)bis(difenilfosfina), y en presencia de una base adecuada tal como terc-butóxido potásico, seguido de desprotección con una fuente de fluoruro adecuada tal como fluoruro de tetrabutilamonio en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente.
El orden de las etapas que comprenden este procedimiento se puede determinar de varias formas diferentes.
Procedimiento g
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden preparar mediante un procedimiento de desprotección dederivados protegidos de los compuestos de fórmula (I). En la técnica se conocen ejemplos de grupos protectoresadecuados y los medios para su retirada, véase por ejemplo T. W. Greene and P. G. M. Wuts ‘Protective Groups in Organic Synthesis’ (3ª Ed., J. Wiley and Sons, 1999).
Como ejemplo de esto, los compuestos de fórmula (I) que contienen un grupo de amina primaria o secundaria sepueden preparar a partir de compuestos de fórmula (I) en la que el grupo amina está protegido, tal como un grupocarbamato, por ejemplo en forma de un carbamato de terc-butilo, por desprotección en condiciones apropiadas, talescomo tratamiento con un ácido fuerte, por ejemplo ácido trifluoroacético.
Procedimiento h
Como ejemplo particular de un procedimiento de interconversión, los compuestos de fórmula (I), en la que R34 representa R3S(=O)n- y R3 representa alcoxietilo C1-6-, R1, R2, R20 y n son como se han definido anteriormente y R19 representa hidrógeno o alquilo C1-6 se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (XXVIII);
en la que R1, R2, R20 y n son como se han definido anteriormente y R19 representa hidrógeno o alquilo C1-6, por alquilación con un agente alquilante adecuado, en un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida, en presencia de una base adecuada, tal como hidruro sódico, a una temperatura adecuada, tal como de 0 a 30ºC, porejemplo a temperatura ambiente.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) en la que R34 representa R3S(=O)n- y R3 representa alcoxietilo C1-6-, R1, R2, R20 y n son como se han definido anteriormente y R19 representa hidrógeno o alquilo C1-6, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XXVIII) en la que R1, R2, R20 y n son como se han definido anteriormente y R19 representa hidrógeno o alquilo C1-6, por acoplamiento con un alcohol adecuado en un disolventeadecuado tal como tetrahidrofurano, a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente en presencia de un agente de acoplamiento adecuado tal como azodicarboxilato de di-terc-butilo.
Los compuestos de fórmula (XXVIII) en la que R1, R2 y R20 son como se han definido anteriormente, R19 representa hidrógeno o alquilo C1-6 y n = 2 se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XXVIII) en la que n = 0, por tratamiento con un agente oxidante adecuado, tal como Oxone, en un disolvente adecuado tal como N,Ndimetilformamida, a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (XXVIII) en la que R1, R2 y R20 son como se han definido anteriormente, R19 representa
hidrógeno o alquilo C1-6 y n es 0, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (III) en la que R1, R2, R20 e Y son como se han definido anteriormente y Z representa hidrógeno o alquilo C1-6, por tratamiento con 2mercaptoetanol (disponible por Aldrich). Las condiciones adecuadas para este procedimiento incluyen calentar en undisolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida, a una temperatura adecuada tal como 60-150ºC, por ejemplo a 110ºC, en presencia de un catalizador adecuado, tal como un catalizador de paladio, por ejemplo tris(dibencilidinacetona)paladio (II), y un ligando adecuado, tal como un ligando de fosfina, por ejemplo (oxidi-2,1fenilen)bis(difenilfosfina), y en presencia de una base adecuada tal como terc-butóxido potásico.
El orden de las etapas que comprenden este procedimiento puede determinarse de varias formas diferentes.
Procedimiento i
Los compuestos de fórmula (I) en la que R34 representa hidrógeno, R19 representa R3S(=O)n- y R1, R2, R20 y n son como se han definido anteriormente, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XXIX) en la que Yrepresenta cloro, bromo o yodo, en particular yodo, n = 1 ó 2 y R1, R2, R3 y R20 son como se han definido anteriormente, por hidrogenación usando un procedimiento de hidrogenación adecuado tal como paladio o carbonoen un disolvente adecuado tal como etanol.
Los compuestos de fórmula (XXIX) en la que Y representa cloro, bromo o yodo, en particular yodo, n = 1 ó 2 y R1, R2, R3 y R20 son como se han definido anteriormente, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XXIX)en la que n = 0 por tratamiento con un agente oxidante adecuado tal como Oxone en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida o de una mezcla de N,N-dimetilformamida y anisol a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (XXIX) en la que Y representa cloro, bromo o yodo, en particular yodo, R1, R2, R3 y R20 son como se han definido anteriormente y n = 0 se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (III) en la queR1, R2 y R20 son como se han definido anteriormente, Y representa cloro, bromo o yodo, especialmente yodo, y Zrepresenta cloro, bromo o yodo, especialmente cloro, y un tiol de fórmula R3SH por calentamiento en un disolvente adecuado tal como 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona, a una temperatura adecuada tal como 60150ºC, por ejemplo a 100ºC, en presencia de una base adecuada tal como carbonato potásico.
Procedimiento j
Como ejemplo particular de un procedimiento de interconversión, los compuestos de fórmula (I), en la que R34 representa R3S(=O)n- y en la que R3 representa:
y en la que R1, R2, R20 y n son como se han definido anteriormente y R19 representa hidrógeno o alquilo C1-6, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XXVII) en el esquema 3, donde R1, R2 y R20 son como se han definido anteriormente y Z representa hidrógeno o alquilo C1-6, por tratamiento con un agente alquilante adecuado talcomo 4-bromobutirato de etilo en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano a una temperatura adecuada tal como 120ºC.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamenteaceptables para uso como sustancia terapéutica activa en un mamífero tal como un ser humano. El compuesto o salpuede ser para uso en el tratamiento y/o profilaxis de cualquiera de las afecciones descritas en la presente memoriay/o para el uso en forma de un inhibidor de fosfodiesterasa, por ejemplo para el uso como inhibidor de fosfodiesterasa 4 (PDE4). “Tratamiento terapéutico” puede incluir tratamiento y/o profilaxis.
También se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables enla fabricación de un medicamento (por ejemplo una composición farmacéutica) para el tratamiento y/o profilaxis deuna enfermedad inflamatoria y/o alérgica en un mamífero tal como un ser humano.
Se cree que los inhibidores de fosfodiesterasa 4 son útiles en el tratamiento y/o profilaxis de diversas de
enfermedades, especialmente enfermedades inflamatorias y/o alérgicas, en mamíferos como seres humanos, porejemplo: asma, bronquitis crónica, enfisema, dermatitis atópica, urticaria, rinitis alérgica (estacionaria o perenne),rinitis vasomotora, pólipos nasales, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, conjuntivitis ocupacional, conjuntivitisinfecciosa, síndromes eosinófilos, granuloma eosinófilo, psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad pulmonarobstructiva crónica (EPOC) incluyendo bronquitis crónica y enfisema, choque séptico, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, lesión por reperfusión del miocardio y cerebro, glomerulonefritis crónica, choque endotóxico, síndromedisneico agudo del adulto, esclerosis múltiple o deterioro de la memoria (incluyendo enfermedad de Alzheimer).
En el tratamiento y/o profilaxis, la enfermedad inflamatoria y/o alérgica es preferiblemente enfermedad pulmonarobstructiva crónica (EPOC) incluyendo bronquitis crónica y enfisema, asma, artritis reumatoide, psoriasis o rinitisalérgica en un mamífero (por ejemplo un ser humano). Más preferiblemente, el tratamiento y/o profilaxis es de EPOCincluyendo bronquitis y enfisema o asma en un mamífero (por ejemplo un ser humano). Se cree que los inhibidoresde PDE4 son eficaces en el tratamiento del asma (por ejemplo, véase M. A. Gimbycz, Drugs, febrero de 2000, 59 (2), 193-212; Z. Huang et al., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5, 432-438; y referencias citadas en ese documento) y EPOC (por ejemplo, véase S. L. Wolda, Emerging Drugs, 2000, 5 (3), 309-319; Z. Huang et al., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5, 432-438; y referencias citadas en ese documento). Normalmente, la EPOC se caracteriza por la presencia de obstrucción del flujo de aire debida a bronquitis crónica y/o enfisema (S. L.Wolda, Emerging Drugs, 2000, 5 (3), 309-319).
Para uso en medicina, los compuestos de la presente invención normalmente se administran en forma de unacomposición farmacéutica.
Por lo tanto, la presente invención proporciona, en un aspecto más, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
La composición farmacéutica puede ser para uso en el tratamiento y/o profilaxis de cualquiera de los estadospatológicos descritos en la presente memoria.
Los compuestos de fórmula (I) y/o la composición farmacéutica se pueden administrar, por ejemplo, por administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea o intramuscular), inhalada, nasal, transdérmica
o rectal, o en forma de tratamientos tópicos (por ejemplo pomadas o geles). Por consiguiente, la composiciónfarmacéutica es preferiblemente adecuada para administración oral, parenteral (por ejemplo intravenosa, subcutánea o intramuscular), inhalada o nasal. Más preferiblemente, la composición farmacéutica es adecuada paraadministración inhalada u oral, por ejemplo a un mamífero tal como un ser humano. La administración inhalada implica administración tópica en el pulmón, por ejemplo por aerosol o composición de polvo seco.
Una composición farmacéutica adecuada para administración oral puede ser líquida o sólida; por ejemplo, puede seruna solución, un jarabe, una suspensión o emulsión, un comprimido, una cápsula o una tableta.
Generalmente, una formulación líquida consistirá en una suspensión o solución del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable en un vehículo o vehículos líquidos adecuados farmacéuticamente aceptables, por ejemplo un disolvente acuoso tal como agua, etanol o glicerina, o un aceite, o un disolvente no acuoso, tal como untensioactivo, tal como polietilenglicol. La formulación también puede contener un agente de suspensión, agenteconservante, aromatizante y/o colorante.
Una composición farmacéutica adecuada para administración oral que es un comprimido puede comprender uno omás vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables para la preparación de formulaciones en comprimidos.Los ejemplos de tales vehículos incluyen lactosa y celulosa. El comprimido también puede contener además o en lugar de lo ya mencionado uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo agentes aglutinantes,lubricantes como estearato de magnesio y/o disgregantes de comprimidos.
Una composición farmacéutica adecuada para administración oral que es una cápsula se puede preparar usandoprocedimientos de encapsulación. Por ejemplo, se pueden preparar gránulos que contienen el ingrediente activo usando un vehículo adecuado farmacéuticamente aceptable y después rellenándolo en una cápsula de gelatina dura. Como alternativa, se puede preparar una dispersión, suspensión o solución usando cualquier vehículofarmacéuticamente aceptable, por ejemplo una solución acuosa, goma acuosa o un aceite y después se puederellenar la dispersión, suspensión o solución en una cápsula de gelatina dura o blanda.
Los compuestos de fórmula (I) y/o la composición farmacéutica se puede administrar mediante una formulación deliberación controlada o sostenida como se describe en el documento WO 00/50011.
Una composición parenteral puede comprender una solución o suspensión del compuesto o sal farmacéuticamenteaceptable en un vehículo acuoso estéril o aceite parenteralmente aceptable. Como alternativa, la solución se puedeliofilizar; la composición farmacéutica parenteral liofilizada se puede reconstituir con un disolvente adecuado justoantes de la administración.
Las composiciones para administración nasal o inhalada se pueden formular convenientemente en forma de aerosoles, soluciones, suspensiones, gotas, geles o polvos secos.
Para las composiciones adecuadas y/o adaptadas para administración oral, se prefiere que el compuesto o sal defórmula (I) esté en forma de una partícula de tamaño reducido, y más preferiblemente la forma de tamaño reducidose obtiene o puede obtenerse por micronización. El tamaño de partícula preferido del compuesto o sal de tamañoreducido (por ejemplo micronizado) se define por un valor D50 de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10micrómetros (por ejemplo medido usando difracción por láser).
Las formulaciones en aerosol, por ejemplo para administración inhalada, pueden comprender una solución o
suspensión fina de la sustancia activa en un disolvente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable. Lasformulaciones en aerosol se pueden presentar en cantidades unitarias o de varias dosis en forma estéril en unrecipiente cerrado herméticamente, que puede adoptar forma de un cartucho o recarga para uso con un dispositivoatomizador o inhalador. Como alternativa, el recipiente cerrado herméticamente puede ser un dispositivo deadministración unitaria tal como un inhalador nasal de dosis unitaria o un administrador de aerosol equipado con una válvula de medición (inhalador de dosis medida) que está destinado a desecharse una vez que los contenidos delreceptor se han gastado.
Cuando la forma de dosificación comprende un dosificador de aerosol, contiene preferiblemente un propulsor apresión tal como aire comprimido, dióxido de carbono o un propulsor orgánico tal como clorofluorocarbono (CFC) o hidrofluorocarbono (HFC). Los propulsores de CFC adecuados incluyen diclorodifluorometano, triclorofluorometano ydiclorotetrafluoroetano. Los propulsores de HFC adecuados incluyen 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano y 1,1,1,2tetrafluoroetano. Las formas de dosificación en aerosol también pueden tomar forma de una bomba-atomizador.
Opcionalmente, en particular para las composiciones que pueden inhalarse en polvo seco, puede incorporarse unacomposición farmacéutica para la administración inhalada en numerosos recipientes de dosificación cerrados herméticamente (por ejemplo, que contienen la composición de polvo seco) fijados longitudinalmente en una tira o cinta dentro del dispositivo de inhalación adecuado. El recipiente puede romperse o abrirse por desprendimiento pordemanda y la dosis de, por ejemplo la composición de polvo seco puede administrarse por inhalación mediante eldispositivo tal como el dispositivo DISKUSTM, comercializado por GlaxoSmithKline. El dispositivo de inhalación DISKUSTM se describe por ejemplo en el documento GB 23242134 A, y en tal dispositivo al menos un recipientepara la composición farmacéutica en forma de polvo (siendo el recipiente o recipientes preferiblemente numerososrecipientes de dosificación cerrados herméticamente fijados longitudinalmente en una tira o cinta) se define entredos miembros fijados entre sí de forma que se pueden desprender el dispositivo comprende: un medio para definiruna estación de apertura para dicho recipiente o recipientes; un medio para desprender los miembros en la estaciónde apertura para abrir el recipiente; y una salida, que comunica con el recipiente abierto, a través de la cual unusuario puede inhalar la composición farmacéutica en forma de polvo del recipiente abierto.
En la composición farmacéutica, cada unidad de dosificación para la administración oral o parenteral contienepreferiblemente de 0,01 a 3000 mg, más preferiblemente de 0,5 a 1000 mg, de un compuesto de fórmula (I) o una desus sales farmacéuticamente aceptables, calculada en forma de la base libre. Cada unidad de dosificación paraadministración nasal o inhalada contiene preferiblemente de 0,001 a 50 mg, más preferiblemente de 0,01 a 5 mg, deun compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, calculada en forma de la base libre.
Los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de la invención pueden administrarse en una dosis diaria(para un paciente adulto) de, por ejemplo, una dosis oral o parenteral de 0,01 mg a 3000 mg al día o de 0,5 a 1000mg al día, o una dosis nasal o inhalada de 0,001 a 50 mg al día o de 0,01 a 5 mg al día, del compuesto de fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente aceptable, calculada en forma de la base libre.
Los compuestos, sales y/o composiciones de acuerdo con la invención también se pueden usar en combinación con uno o más agentes terapéuticamente activos, por ejemplo, un agonista del adrenorreceptor β2, un antihistamínico, un agente antialérgico, un agente antiinflamatorio (incluyendo un esteroide), un agente anticolinérgico o un agenteantiinfeccioso (por ejemplo antibióticos o antivirales).
De esta manera, la invención proporciona, en un aspecto más, una combinación que comprende un compuesto defórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables con uno o más agentes terapéuticamente activos, porejemplo, un agonista del adrenorreceptor β2, un antihistamínico, un agente antialérgico, un agente antiinflamatorio (incluyendo un esteroide), un agente anticolinérgico o un agente antiinfeccioso (por ejemplo antibióticos o antivirales).
Ejemplos de agonistas del adrenorreceptor β2 incluyen salmeterol (por ejemplo en forma de racemato o de un enantiómero único tal como el enantiómero R), salbutamol, formoterol, salmefamol, fenoterol o terbutalina y las sales de los mismos, por ejemplo la sal xinafoato de salmeterol, la sal sulfato o la base libre de salbutamol o la salfumarato de formoterol. Se prefieren agonistas del adrenorreceptor β2 de larga actuación, especialmente los quetienen un efecto terapéutico durante un período de 24 horas, tales como salmeterol o formoterol.
Ejemplos de antihistaminicos incluyen metapirileno o loratadina.
Ejemplos de esteroides antiinflamatorios incluyen propionato de fluticasona y budesonida.
Ejemplos de compuestos anticolinérgicos que se pueden usar en combinación con un compuesto de fórmula (I) ouna de sus sales farmacéuticamente aceptables se describen en los documentos WO 03/011274 A2 y WO02/069945 A2 / US 2002/0193393 A1 y US 2002/052312 A1. Por ejemplo, los agentes anticolinérgicos incluyenantagonistas muscarínicos de M3, tales como bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio o bromuro de tiotropio.
Otras combinaciones adecuadas incluyen, por ejemplo, combinaciones que comprenden un compuesto de fórmula
(I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables junto con otros agentes antiinflamatorios tales como uncorticoesteroide antiinflamatorio; o un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) tal como un agonista deleucotrieno (por ejemplo montelukast), un inhibidor de iNOS, un inhibidor de triptasa, un inhibidor de elastasa, unantagonista de integrina beta-2, un agonista de adenosina a2a, un antagonista de quimioquina tal como un antagonista de CCR3, o un inhibidor de 5-lipoxigenasa; o un agente antiinfeccioso (por ejemplo un antibiótico o un antiviral). Para la administración oral se prefiere un inhibidor de iNOS. Los inhibidores de iNOS adecuados (inhibidores de óxido nítrico sintasa inducible) incluyen los descritos en los documentos WO 93/13055, WO98/30537, WO 02/50021, WO 95/34534 y WO 99/62875. Inhibidores de CCR3 adecuados incluyen los descritos enel documento WO 02/26722.
Las combinaciones indicadas anteriormente pueden presentarse convenientemente para el uso en forma de unacomposición farmacéutica y de esta manera una composición farmacéutica que comprende una combinación comose ha definido anteriormente junto con uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables representa un aspecto más de la invención.
Los compuestos individuales de tales combinaciones pueden administrase secuencial o simultáneamente en composiciones farmacéuticas separadas o combinadas.
Todas las publicaciones, incluyendo pero sin quedar limitadas a las mismas, patentes y las solicitudes de patente,citadas en esta memoria descriptiva se incorporan en la presente memoria como referencia como si se indicaraespecífica e individualmente que cada publicación individual está incorporada como referencia en la presentememoria en su totalidad.
Los diversos aspectos de la invención se describen a continuación haciendo referencia a los siguientesProcedimientos de Ensayo Biológico y Ejemplos. Estos Ejemplos son meramente ilustrativos y no se interpretaráncomo una limitación del alcance de la presente invención.
Procedimientos de ensayo biológicos
Procedimientos de ensayo primarios de PDE3, PDE4B, PDE4D, PDE5 y PDE6
La actividad de los compuestos puede medirse como se describe a continuación. Los compuestos preferidos de lainvención son inhibidores selectivos de PDE4, es decir, inhiben PDE4 (por ejemplo, PDE4B y/o PDE4D) másfuertemente de lo que inhiben otras PDE tales como PDE3 y/o PDE5.
1. Fuentes y referencias bibliográficas de la enzima PDE.
La PDE4B recombinante humana, en particular la variante de unión 2B de la misma (HSPDE4B2B), se describe enel documento WO 94/20079 y también en M.M. McLaughlin et al., "A low km, rolipram-sensitive, cAMP-specificphosphodiesterase from human brain: cloning and expression of cDNA, biochemical characterisation of recombinantprotein, and tissue distribution of mRNA", J. Biol. Chem., 1993, 268, 6470-6476. Por ejemplo, en el Ejemplo 1 deldocumento WO 94/20079, la PDE4B recombinante humana se describe como que se expresa en la cepa GL62 de levadura Saccharomyces cerevisiae con déficit de PDE, por ejemplo, después de la inducción por adición de 150 μM de CuSO4 y se describen 100.000 x g de fracciones de sobrenadante de lisados de células de levadura para uso enla recolección de la enzima PDE4B.
La PDE4D recombinante humana (HSPDE4D3A) se describe en P. A. Baecker et al., "Isolation of a cDNA encodinga human rolipram-sensitive cyclic AMP phosphodiesterase (PDE IVD), Gene, 1994, 138, 253-256.
La PDE5 recombinante humana se describe en K. Loughney et al., "Isolation and characterisation of cDNAsencoding PDE5A, a human cGMP-binding, cGMP-specific 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase", Gene, 1998,216, 139-147.
PDE3 se purificó a partir de aorta bovina. H. Coste y P. Grondin informaron de su presencia en el tejido en"Characterisation of a novel potent and specific inhibitor of type V phosphodiesterase", Biochem. Pharmacol., 1995, 50, 1577-1585.
PDE6 se purificó a partir de retina bovina. P. Catty y P. Deterre informaron de su presencia en este tejido en"Activation and solubilizacion of the retinal cGMP-specific phosphodiesterase by limited proteolysis", Eur. J.Biochem., 1991, 199, 263-269; A. Tar et al. en "Purification of bovine retinal cGMP phosphodiesterase", Methods inEnzymology, 1994, 238, 3-12; y/o D. Srivastava et al. en "Effects of magnesium on cyclic GMP hydrolysis by the bovine retinal rod cyclic GMP phosphodiesterase", Biochem. J., 1995, 308, 653-658.
2. Inhibición de la actividad de PDE3, PDE4B, PDE4D, PDE5 o PDE6: Ensayo de centelleo por proximidad(SPA) radiactivo
La capacidad de los compuestos para inhibir la actividad catalítica en PDE4B o 4D (recombinante humana), PDE3 (de aorta bovina), PDE5 (recombinante humana) o PDE6 (de retina bovina) se determinó por el ensayo de centelleo por proximidad (SPA) en un formato de 96 pocillos. Los compuestos de ensayo (preferiblemente en forma de unasolución en DMSO, por ejemplo 2 microlitros (μl) de volumen) se preincubaron a temperatura ambiente en isoplacasWallac (código 1450-514) con la enzima PDE en tampón Tris-HCl 50 mM pH 7,5, MgCl2 8,3 mM, EGTA 1,7 mM, albúmina de suero bovino al 0,05% (p/v) durante 10-30 minutos. La concentración enzimática se ajustó de forma queno se produjo más de un 20% de hidrólisis del sustrato en los pocillos control sin el compuesto, durante la incubación. Para los ensayos de PDE3, PDE4B y PDE4D se añadió 3',5'-fosfato cíclico de [5',8-3H]adenosina(Amersham Pharmacia Biotech, código TRK.559 o Amersham Biosciences UK Ltd, Pollards Wood, Chalfont St Giles, Buckinghamshire HP8 4SP, Reino Unido) para dar 0,05 μCi por pocillo y ∼10 nM de concentración final. Para los ensayos de PDE5 y PDE6 se añadió 3',5'-fosfato cíclico de [8-3H]guanosina (Amersham Pharmacia Biotech, código TRK.392) para dar 0,05 μCi por pocillo y ∼36 nM de concentración final. Se mezclaron placas, por ejemplo que contenían aproximadamente 100 μl de volumen de mezcla de ensayo en un agitador orbirtal durante 5 minutos y seincubaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Para terminar el ensayo se añadieron (∼1 mg por pocillo) perlasSPA de fosfodiesterasa (Amersham Pharmacia Biotech, código RPNQ 0150) suspendidas en tampón. Las placas sesellaron herméticamente, se agitaron y se dejaron reposar a temperatura ambiente durante 35 minutos a 1 hora paradejar sedimentar las perlas. El producto radiactivo unido se midió usando un contador de centelleo WALLAC TRILUX 1450 Microbeta. Para las curvas de inhibición, se ensayaron 10 concentraciones (por ejemplo 1,5 nM - 30 μM) de cada compuesto; se ensayaron compuestos más potentes sobre intervalos inferiores de concentración (las
concentraciones de ensayo estaban generalmente entre 30 μM y 50 fM). Las curvas se analizaron usandoActivityBase y XLfit (ID Business Solutions Limited, 2 Ocean Court, Surrey Research Park, Guildford, Surrey GU27QB, Reino Unido). Los resultados se expresaron en valores pCI50.
Como alternativa, se puede medir la actividad de los compuestos en el siguiente ensayo de polarización porfluorescencia (FP):
3. Inhibición de la actividad de PDE4B o PDE4D: Ensayo de polarización por fluorescencia (FP)
La capacidad de los compuestos para inhibir la actividad catalítica en PDE4B (recombinante humana) y PDE4D(recombinante humana) se determinó por el ensayo de polarización por fluorescencia (FP) IMAP (Molecular Devices,código: R8062) en un formato de 384 pocillos. Los compuestos de ensayo (volumen pequeño, por ejemplo 0,5 μl, de solución en DMSO) se preincubaron a temperatura ambiente en placas de microvaloración de 384 pocillos negras (distribuidor: NUNC, código 262260) con la enzima PDE en tampón Tris-HCl 10 mM pH 7,2, MgCl2 10 mM, albúmina de suero bovino al 0,1% (p/v), NaN3 al 0,05% durante 10-30 minutos. El nivel enzimático se estableció de forma quela radiación fuera lineal a lo largo de la incubación.
Se añadió 3',5'-fosfato cíclico de fluorescein adenosina (Molecular Devices código: R7091) para dar ∼40 nM de concentración final. Las placas se mezclaron en un agitador orbital durante 10 segundos y se incubaron a temperatura ambiente durante 40 minutos. Para terminar el ensayo se añadió el reactivo de unión a IMAP (MolecularDevices código: R7207) (60 μl de un 1 en dilución 400 en tampón de unión del kit de suspensión madre). Las placasse dejaron reposar a temperatura ambiente durante 1 hora. La relación de FP entre luz paralela y perpendicular semidió usando un lector de placas AnalystTM (de Molecular Devices Ltd.). Para las curvas de inhibición, se ensayaron 11 concentraciones (0,5 nM - 30 μM) de cada compuesto; se ensayaron compuestos más potentes sobre intervalos inferiores de concentración (las concentraciones de ensayo estaban generalmente entre 30 μM y 50 fM). Las curvasse analizaron usando ActivityBase y XLfit (ID Business Solutions Limited). Los resultados se expresaron en valorespCI50. Para un inhibidor de PDE4 dado, los valores de la inhibición de PDE4B (o PDE4D) medidos usando losensayos SPA y FP pueden diferenciarse ligeramente. Sin embargo, en un análisis de regresión de 100 compuestosde ensayo, se ha descubierto que los valores pCI50 de la inhibición medidos usando los ensayos SPA y FP generalmente concuerdan con las unidades 0,5 logarítmicas para PDE4B y PDE4D (coeficiente de regresión lineal0,966 para PDE4B y 0,971 para PDE4D; David R-Mobbs y col, "Comparison of the IMAP Fluorescence PolarisationAssay with the Scintillation Proximity Assay for Phosphodiesterase Activity", póster presentado en 2003 Molecular Devices UK & Europe User Meeting, 2 de octubre de 2003, Down Hall, Harlow, Essex, Reino Unido).
Los ejemplos de compuestos de la invención descritos anteriormente inhiben la actividad catalítica en la enzima PDE4B (recombinante humana) con valores pCI50 en el intervalo de 6,0-11,7. Los datos biológicos obtenidos paraalgunos de los Ejemplos (actividad inhibidora de PDE4B y PDE5) son como se muestran a continuación:
Ejemplo Nº
pCI50 medio de PDE4B pCI50 medio de PDE5
27
8,4 4,8
70
7,3 5,0
92
7,7 <4,5
125
6,6 5,5
265
11,3 5,2
307
10,5 <4,6
309
10,1 <4,9
312
9,4 <4,5
369
9,5 5,1
380
11,4 <7,0
399
>11,6 5,6
400
11,0 <5,0
408
11,4 4,9
446
11,3 <4,5
457
11,0 <5,5
502
8,9 <5
546
10,7 4,7
4. Emesis:
Muchos inhibidores de PDE4 conocidos causan emesis y/o nauseas en mayor o menor medida (por ejemplo, véase
Z. Huang et al., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5, 432-438, véanse especialmente las páginas 433-434 ylas referencias citadas en la presente memoria). Por lo tanto, sería preferible, aunque no esencial, que un compuesto inhibidor de PDE4 de la invención cause sólo efectos secundarios eméticos limitados o manejables. Los efectos secundarios eméticos pueden medirse, por ejemplo, por el potencial emetogénico del compuesto cuando seadministra a hurones, por ejemplo uno puede medir el período de aparición, alcance, frecuencia y/o duración de losvómitos y/o del retorcimiento de dolor en hurones después de la administración oral o parenteral del compuesto.Véase por ejemplo A. Robichaud et al., "Emesis induced by inhibitors of PDE IV in the ferret" Neuropharmacology,1999, 39, 289-297, errata Neuropharmacology 2001, 40, 465-465.
Ejemplos
En esta sección, “intermedios” representa la síntesis de compuestos intermedios destinados para uso en la síntesis
de los “Ejemplos”.
Abreviaturas usadas en la presente memoria:
HPLC cromatografía líquida de alta resolución
RMN resonancia magnética nuclear
CL/EM cromatografía líquida/espectroscopia de masas
CCF cromatografía de capa fina EFS columna de extracción de fase sólida. A menos que se especifique otra cosa, la fase sólida serágel de sílice. C18 EFS se refiere a columnas EFS de fase inversa (por ejemplo, columnas Varian Bond Elut C18). EFS de aminopropilo se refiere a una columna EFS de sílice con residuos de aminopropilo inmovilizados sobre lafase sólida (por ejemplo columnas IST IsoluteTM). Se cree que los compuestos aislados por EFS son bases libres.
SCX columna de extracción de fase sólida (EFS) con residuos de ácido bencenosulfónico inmovilizadossobre la fase sólida (por ejemplo columnas IST IsoluteTM). Cuando se eluye con amoniaco/metanol, se cree que los compuestos aislados por SCX son bases libres.
Detalles experimentales generales
CL/EM (Cromatografía Líquida/Espectroscopia de Masas)
Espectrómetro de masas Waters ZQ que funciona en modo de electronebulización de iones positivos, intervalo de
masas de 100-1000 amu. Longitud de onda de UV: 215-330 nm Columna: ID de 3,3 cm x 4,6 mm, 3 μm ABZ+PLUS Flujo: 3 ml/min Volumen de Inyección: 5 μl Disolvente A: acetonitrilo al 95% + ácido fórmico al 0,05% Disolvente B: ácido fórmico al 0,1% + acetato amónico 10 mM Gradiente: Se usan mezclas de Disolvente A y Disolvente B de acuerdo con los siguientes perfiles de gradiente
(expresados como % de Disolvente A en la mezcla): A al 0%/0,7 min, A al 0-100%/3,5 min, A al 100%/1,1 min, A al100-0%/0,2 min. Columna de HPLC preparativa automática dirigida a masas, condiciones y eluyente
Procedimiento A La columna preparativa usada fue una Supelcosil ABZplus (diámetro interno de 10 cm x 2,12 cm; tamaño departícula 5 μm).
Longitud de onda de detección de UV: 200-300 nm
Flujo: 20 ml/min
Volumen de Inyección: 0,5 ml
Disolvente A: ácido fórmico al 0,1%
Disolvente B: acetonitrilo al 95% + ácido fórmico al 0,05%
Sistemas de gradiente: se usan mezclas de Disolvente A y Disolvente B de acuerdo con una elección de 5 perfiles
genéricos de gradiente (expresados como % de Disolvente B en la mezcla), que varían de un comienzo del 0 al 50%
del Disolvente B, finalizando todos al 100% del Disolvente B para garantizar la elución total.
Se cree que los compuestos aislados mediante este procedimiento son bases libres, a menos que los grupos R1 o R3 contengan restos básicos, en cuyo caso pueden formarse sales formiato. Columna de HPLC preparativa automática dirigida a masas, condiciones y eluyente Procedimiento B La columna preparativa usada fue una Supelcosil ABZplus (diámetro interno de 10 cm x 2,12 cm; tamaño de
partícula 5 μm). Longitud de onda de detección de UV: 200-320 nm Flujo: 20 ml/min Volumen de Inyección: 0,5 ml Disolvente A: agua + ácido trifluoroacético al 0,1% Disolvente B: acetonitrilo + ácido trifluoroacético al 0,1% Sistemas de gradiente: se usan mezclas de Disolvente A y Disolvente B de acuerdo con la elección de 5 perfiles
genéricos de gradiente (expresados como % de Disolvente B en la mezcla), que varían de un comienzo del 0 al50%, de Disolvente B, finalizando todos al 100% de Disolvente B para garantizar la elución total. Se cree que los compuestos aislados mediante este procedimiento son sales trifluoroacetato.
Columna de HPLC preparativa automática dirigida a masas, condiciones y eluyente Procedimiento C Es idéntico al procedimiento A. Después de la purificación pero antes de la eliminación del disolvente al producto
que contiene fracciones se añade un exceso (entre unas gotas y 0,5 ml) de ácido clorhídrico diluido. Se cree que los compuestos aislados mediante este procedimiento son sales clorhidrato. Aislamiento del producto por filtración directamente de la mezcla de reacción Se cree que los compuestos aislados mediante este procedimiento a partir de reacciones que implican el
desplazamiento de un intermedio de 4-cloroquinolina con un amina de fórmula R1R2NH son sales clorhidrato. ‘Fritahidrófoba’ Se refiere a un medio de filtro Whatman PTFE (frita), tamaño de poro 5,0 μm, dispuesto en un tubo de polipropileno. Cartucho Oasis Se refiere a un cartucho de extracción de fase líquida HLB OasisTM. Evaporación de las fracciones de producto después de la purificación La referencia a cromatografía en columna, la purificación por EFS y HPLC preparativa incluyen evaporación hasta
sequedad del producto que contiene las fracciones mediante un procedimiento apropiado. Soluciones de amoniaco acuoso ‘Amoniaco 880’ y ‘amoniaco 0,880’ se refieren a amoniaco acuoso concentrado (gravedad específica 0,880).
Intermedios y ejemplos
Todos los reactivos no detallados a continuación están disponibles comercialmente de suministradores establecidos tales como Sigma-Aldrich.
Intermedio 1. 1-(Ciclopentiltio)-4-nitrobenceno
Se disolvió ciclopentanotiol (1,0 g) (disponible de Aldrich) en acetonitrilo (10 ml) y se añadió carbonato potásico (1,35 g). Después de 5 min, se añadió 1-fluoro-4-nitrobenceno (1,38 g) (disponible de Aldrich) y la mezcla se agitó atemperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con éter. La fase orgánica se
lavó con hidróxido sódico acuoso 1 M (20 ml), agua (20 ml) y ácido clorhídrico acuoso 1 M (20 ml). La fase orgánica se separó y el disolvente se evaporó a vacío, dando el compuesto del título en forma de un líquido amarillo (0,7 g). RMN de 1H (CDCl3) δ 8,12 (2H, m), 7,33 (2H, m), 3,75 (1H, m), 2,19 (2H, m), 1,87-1,62 (6H, m). Intermedio 2. 1-(Ciclopentilsulfonil)-4-nitrobenceno
El Intermedio 1 (0,7 g) se disolvió en metanol (20 ml) y la solución se enfrió a 0ºC. Se añadió una solución de Oxone (1,93 g) en agua (20 ml) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 2 h a temperatura ambiente. Lamezcla se extrajo con diclorometano, las fases se separaron (friba hidrófoba) y la fase orgánica se evaporó, dando elcompuesto del título en forma de un aceite amarillo que se cristalizó en reposo (0,79 g).
10 CL/EM Rt 3,05 min, m/z 273 [MNH4+]
Intermedio 3. 4-(Ciclopentilsulfonil)anilina
El Intermedio 2 (13,1 g) se disolvió en ácido acético (150 ml) y se sometió a hidrogenación sobre paladio en carbonoactivado (1,6 g) con agitación durante una noche. La mezcla se filtró con la ayuda de un filtro de Celite y el filtrado se
15 evaporó, dando un aceite amarillo/verde. El aceite se recogió en metanol y se retiró un precipitado insoluble por filtración; el filtrado se evaporó a vacío, dando un sólido amarillo. La trituración con éter y la filtración dieron elcompuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (8,1 g).
CL/EM Rt 2,5 min, m/z 243 [MNH4+]
Intermedio 4. ({[4-Ciclopentilsulfonil)fenil]amino}metiliden)propanodioato de dietilo
20 El Intermedio 3 (10,8 g) (Helvetica Chimica Acta 1983, 66 (4), 1046-52) y (etoximetilen)malonato de dietilo (11,4 g)(disponible de Aldrich) se calentaron a 130ºC durante 2 h. Después de enfriar, el aceite pardo se frotó alrededor delborde del matraz, lo que provocó que el aceite se solidificase. La trituración con metanol dio un sólido beige que seseparó por filtración dando el compuesto del título (12,3 g). El filtrado se evaporó a vacío, dando un aceite pardo. La
25 purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 5%/ciclohexano seguido de acetato de etilo al 10%/ciclohexano, dio un sólido naranja; la trituración con metanol y la filtración dieron el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (2,5 g; rendimiento total de 14,8 g).
CL/EM Rt 3,27 m/z 396 [MH+]
Intermedio 5. 6-(Ciclopentilsulfonil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo
El Intermedio 4 (14,7 g) se disolvió en difeniléter (150 mg) y la solución se calentó a 250ºC durante 30 min. Despuésde enfriar, la mezcla se diluyó con ciclohexano y el precipitado resultante se separó por filtración y se lavó con másciclohexano, dando el compuesto del título en forma de un sólido beige (10,9 g).
CL/EM Rt 2,46 min m/z 350 [MH+]
Intermedio 6. �?cido 6-(ciclopentilsulfonil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico
El Intermedio 5 (10,9 g) se disolvió en etanol (100 ml) e hidróxido sódico 2 M (100 ml) y la mezcla se calentó a reflujodurante 3 h. Después de enfriar, el disolvente se evaporó a vacío y el residuo se disolvió en agua y se lavó con
10 acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2 M a entre pH 5 y pH 6 lo que provocó que se formase un precipitado. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío durante unanoche, dando el compuesto del título en forma de un sólido beige (9,47 g).
CL/EM Rt 2,65 min m/z 322 [MH+]
Intermedio 7. 4-Cloro-6-(ciclopentilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
El Intermedio 6 (1,43 g) se suspendió en cloruro de tionilo (20 ml) y se añadió N,N-dimetilformamida (5 gotas). Lamezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriar, el cloruro de tionilo se evaporó a vacío y el residuoresultante se destiló azeotrópicamente con tolueno. Al sólido amarillo se añadió gota a gota amoniaco 0,880 (25 ml)(precaución: exotermia) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El precipitado resultante se
20 separó por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío, dando el compuesto del título (0,71 g).
CL/EM Rt 2,47 min m/z 339 [MH+]
De forma similar, se prepararon los siguientes:
Intermedio Nº
R3- R19- R20- Material de partida/fuente EMCL MH+ EMCL Rt (min)
Intermedio 8
Ph- H H 4-(fenilsulfonil)anilina / Maybridge 347 2,58
Intermedio 9
Me- H H 4-(metilsulfonil)anilina / Salor 285 2,00
Intermedio 16
Ph- H- Me- Intermedio 15 361 2,78
Intermedio 17
Me- Me- H- 1-fluoro-2-metil-4-nitrobenceno / Aldrich 299 2,19
Intermedio 95
tBu- H H 4-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]anilina / Helvetica Chimica Acta (1983), 66 (4),1046-52 327 2,40
Intermedio 30. 4-Cloro-6-[(1-metiletil)sulfonil]-3-quinolincarboxamida
Este se preparó de la misma manera que el Intermedio 7 partiendo de 4-[(1-metiletil)sulfonil]anilina (HelveticaChimica Acta (1983), 66 (4), 1046-52).
EMCL Rt 2,27 min m/z 313 [MH+]
Los siguientes también se prepararon de la misma manera que el Intermedio 7, con la condición de que losintermedios de fórmula
10 se prepararon a partir del 4-fluoronitrobenceno apropiado de una manera similar al Intermedio 15:
Intermedio Nº
R3SO2- R20- Compuesto nitroarilo de partida /su- ministrador �?cido sulfínico de partida / suministrador EMCL MH+ EMCL Rt (min)
Intermedio 31
H 4fluoronitrobenc eno / Aldrich 4-(metiloxi)bencenosulfinato sódico / documento WO9830566 A1 379 2,72
Intermedio 32
Me 5-fluoro-2nitrotolueno / Aldrich 4-(metiloxi)bencenosulfinato sódico / documento WO9830566 A1 391 2,91
Intermedio 34
Me 5-fluoro-2nitrotolueno / Aldrich 4-metilbencenosulfinato sódico / Aldrich 375 2,93
Intermedio 33
MeSO2 Me 5-fluoro-2nitrotolueno / Aldrich Sal sódica del ácido metanosulfínico / Lancaster 299 2,12
Intermedio 50
MeSO2 MeO 4-fluoro-2(metiloxi)-1nitrobenceno / Maybridge Sal sódica del ácido metanosulfínico / Lancaster 315 1,99
Intermedio 10. {[(4-Yodofenil)amino]metiliden}propanodioato de dietilo
5 Una mezcla de 4-yodoanilina (208 g) (disponible de Aldrich) y (etoximetilen)malonato de dietilo (210 ml) (disponible de Aldrich) se calentó a aproximadamente 60ºC, tras lo cual la mezcla solidificó. El calentamiento continuó a 100ºC y después la mezcla se retiró del calentamiento y se disolvió. El calentamiento continuó a 100ºC durante 1 h y el sólidose recogió, se lavó con ciclohexano (1 l) y etanol (2 x 500 ml) y se secó a vacío a 40ºC durante una noche, dando elcompuesto del título en forma de un sólido blanco (356 g).
10 CL/EM Rt 3,56 m/z 390 [MH+]
Intermedio 11. 6-Yodo-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo
Se calentó a temperatura de reflujo éter difenílico y se añadió gradualmente el Intermedio 10 bajo un condensador
15 de aire. Una vez que se había añadido todo el reactivo, la mezcla se calentó a reflujo durante 30 min más. Después, la mezcla se enfrió y se añadió 2-metilpentano (200 ml). El sólido formado se recogió por filtración, dando el compuesto del título (24,6 g).
RMN de 1H (DMSO) δ 8,58 (1H, s), 8,42 (1H, d), 7,99 (1H, dd), 7,44 (1H, d), 4,21 (2H, c), 1,28 (3H, t).
Intermedio 12. �?cido 6-yodo-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico
Se disolvió hidróxido sódico (9,8 g) en agua (61 ml) y se añadió etanol (30 ml). La solución resultante se añadió al
Intermedio 11 y la mezcla se calentó a reflujo durante 60 min con agitación en una atmósfera de nitrógeno. Seañadió ácido clorhídrico concentrado, dando un precipitado blanco. Después de agitar durante 16 h, el precipitado seseparó por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (8,15 g).
CL/EM Rt 3,01 min m/z 316 [MH+]
Intermedio 13. 4-Cloro-6-yodo-3-quinolincarboxamida
El Intermedio 12 (8,1 g) se añadió en porciones a cloruro de tionilo agitado (60 ml). Se añadió N,N-dimetilformamida (3 gotas) y la mezcla se calentó a reflujo con agitación en una atmósfera de nitrógeno durante 1,75 h. El exceso de
10 cloruro de tionilo se evaporó a vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 x 50 ml). El sólido amarillo pálido resultante se añadió en porciones a amoniaco 0,880 agitado (250 ml) y la mezcla se agitó atemperatura ambiente durante 1,5 h. El sólido se separó por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío a 60ºCdurante 16 h, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (7,94 g).
CL/EM Rt 2,72 min m/z 332 [MH+]
15 Los siguientes se prepararon de la misma manera que el Intermedio 13:
Intermedio Nº
R19- R20- Material de partida / fuente EMCL MH+ EMCL Rt (min)
Intermedio 48
H- Me 4-yodo-2-metilanilina / Aldrich 347 3,06
Intermedio 49
H- Cl 2-cloro-4-yodoanilina / Avocado 367 2,99
Intermedio 72
H- Et- Intermedio 73 361 3,22
Intermedio 87
H F 2-Fluoro-4-yodo-anilina / Aldrich 352 2,65
Intermedio 67
Cl- H a partir de 3-cloro-4-yodoanilina / Aldrich 367 3,07
Intermedio 68. 4,7-Dicloro-8-metil-3-quinolincarboxamida
20 El Intermedio 68 se preparó a partir de 2-metil-3-cloroanilina (Aldrich) de manera similar al Intermedio 13. CL/EM Rt 3,0 min m/z 255 [MH+]
Intermedio 14. Clorhidrato de 6-yodo-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida
El Intermedio 13 (5,0 g) se disolvió en etanol (60 ml), se añadió 3-metoxianilina (3,37 ml) (disponible de Aldrich) y lamezcla se calentó a reflujo durante 2,5 h. El precipitado resultante se separó por filtración y se lavó con éter, dandoel compuesto del título.
CL/EM Rt 2,59 min m/z 420 [MH+]
El siguiente se preparó de la misma manera que el Intermedio 14, usando acetonitrilo como disolvente:
Intermedio Nº
R1NH- R20- Material de partida Amina / fuente EMCL MH+ EMCL Rt (min)
Intermedio 38 HCl
Cl- Intermedio 49 3-metilanilina /Aldrich 438 3,56
Intermedio 35 HCl
Me- Intermedio 48 4-fluoro-3metoxianilina / Apollo-Chem 452 2,78
Intermedio 36 HCl
Me- Intermedio 48 bromhidrato de 2,3dihidro-1benzofuran-4-amina / Journal of HeterocyclicChemistry (1980), 17 (6), 1333-5 446 2,81
Intermedio 39 HCl
Cl- Intermedio 49 4-fluoro-3metoxianilina / Apollo-Chem 472 3,29
Intermedio 40 HCl
Cl- Intermedio 49 bromhidrato de 2,3dihidro-1benzofuran-4-amina / Journal of HeterocyclicChemistry (1980), 17 (6), 1333-5 466 3,35
Intermedio Nº
R1NH- R20- Material de partida Amina / fuente EMCL MH+ EMCL Rt (min)
Intermedio 41 HCl
Cl- Intermedio 49 3-aminobenzonitrilo / Aldrich 449 3,19
Intermedio 42 HCl
Cl- Intermedio 49 3-fluoroanilina / Aldrich 442 3,40
Intermedio 43 HCl
Cl- Intermedio 49 clorhidrato de 1metil-1H-indazol-6amina / Synthetic Communications (1996), 26 (13), 2443-2447 477 3,05
Intermedio 44 HCl
Me- Intermedio 48 1-metil-1Hbencimidazol-6amina / Heterocycles(1991), 32 (5), 100312 458 2,03
Intermedio 45 HCl
Me- Intermedio 48 3-metoxianilina / Aldrich 434 2,75
Intermedio 46 HCl
Me- Intermedio 48 3-aminobenzonitrilo / Aldrich 429 2,93
Intermedio 61 HCl
Me- Intermedio 48 3-fluoroanilina / Aldrich 422 3,02
Intermedio 74 HCl
Et- Intermedio 72 4-fluoro-3metoxianilina / Apollo-Chem 466 2,92
Intermedio 75 HCl
Et- Intermedio 72 3-fluoroanilina / Aldrich 436 3,24
Intermedio 76 HCl
Et- Intermedio 72 3-cloroanilina / Aldrich 452 3,44
Intermedio 77 HCl
Et- Intermedio 72 3-aminobenzonitrilo / Aldrich 443 3,12
Intermedio 78 HCl
Et- Intermedio 72 3-metilanilina /Aldrich 432 3,15
Intermedio Nº
R1NH- R20- Material de partida Amina / fuente EMCL MH+ EMCL Rt (min)
Intermedio 79
Et- Intermedio 72 clorhidrato de 1 472 2,8
HCl
metil-1H-indazol-6amina / Synthetic Communications (1996), 26 (13), 2443-2447
Intermedio 80
Et- Intermedio 72 bromhidrato de 2,3 460 2,97
HCl
dihidro-1benzofuran-4-amina / Journal of HeterocyclicChemistry (1980), 17 (6), 1333-5
Intermedio 88
F- Intermedio 87 bromhidrato de 2,3 450 3,06
HCl
dihidro-benzofuran4-amina / Journal of HeterocyclicChemistry (1980)
Intermedio 89 HCl
F- Intermedio 87 3-fluoroanilina / Aldrich 426 3,11
Intermedio 90 HCl
F- Intermedio 87 3-cloroanilina / Aldrich 442 3,19
Intermedio 91 HCl
F- Intermedio 87 3-metilanilina /Aldrich 422 3,15
Intermedio 92 HCl
F- Intermedio 87 3-aminobenzonitrilo / Aldrich 433 2,88
Intermedio 93
F- Intermedio 87 clorhidrato de 1 462 2,87
HCl
metil-1H-indazol-6amina / Synthetic Communications (1996), 26 (13), 2443-2447
Intermedio 94 HCl
F- Intermedio 87 4-fluoro-3metoxianilina / Apollo-Chem 456 3,11
(a) Forma de sal: HCl = clorhidrato
Intermedio 63. Clorhidrato de 7-cloro-6-yodo-4-{[3-(metoxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida
El Intermedio 63 se preparó a partir del Intermedio 67 de una manera similar al Intermedio 14, usando acetonitrilo como disolvente. CL/EM Rt 3,15 min m/z 452 [MH+] Intermedio 66. Clorhidrato de 7-cloro-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida
El Intermedio 66 se preparó a partir del Intermedio 68 usando 3-metoxianilina de una manera similar al Intermedio
14. CL/EM Rt 2,80 min m/z 342 [MH+] Intermedio 104. Clorhidrato de 7-cloro-4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-3-quinolincarboxamida
El Intermedio 104 se preparó a partir del Intermedio 68 usando 2,3-dihidro-1-benzofuran-4-amina de una manera similar al Intermedio 14, usando acetonitrilo como disolvente. CL/EM Rt 2,80 min m/z 354 [MH+] Intermedio 15. 3-Metil-4-nitrofenil fenil sulfona
Se calentaron 4-fluoro-2-metil-1-nitrobenceno (2,6 g) (disponible de Aldrich) y bencenosulfinato sódico (3,0 g) (disponible de Aldrich) en N,N-dimetilacetamida (40 ml) a 50ºC durante 16 h. Después de enfriar, la mezcla se filtró,el filtrado se recogió y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se trituró con ciclohexano y el precipitadoresultante se recogió por filtración, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3,5 g).
20 CL/EM Rt 3,22 min m/z 295 [MNH4+]
Intermedio 18. 3-Amino-N-hidroxibencenocarboximidamida
A una solución agitada de 3-aminobenzonitrilo (4,0 g) (disponible de Aldrich) en etanol (100 ml) se añadieronclorhidrato de hidroxilamina (4,7 g) y carbonato potásico (14,0 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 22 h.Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró con la ayuda de un filtro ‘hyflo’, el residuo se lavó conetanol y los filtrados se concentraron a vacío, dando el compuesto del título en forma de un aceite viscoso (5,3 g).
CCF SiO2 (acetato de etilo) Rf = 0,34
Intermedio 19. 3-(5-Metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)anilina
A una solución del Intermedio 18 (5,3 g) en tetrahidrofurano seco (50 ml) se añadieron tamices moleculares de 4Å,
10 seguido de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral; 1,5 g) y la mezcla se calentó a 65ºC durante 30 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió acetato de metilo (2,8 ml) y la mezcla se calentó a reflujodurante 16 h. Después de enfriar a 20ºC, la mezcla se añadió a agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Lasfases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron avacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano, dando el compuesto
15 del título en forma de un sólido blanco (4,0 g).
CCF SiO2 (acetato de etilo al 30% en ciclohexano) Rf = 0,22
Intermedio 20. 1-[2-Amino-3-cloro-6-(metiloxi)fenil]-2-cloroetanona
Se añadió tricloruro de boro (25 g) a diclorometano seco (250 ml) a 0ºC y la solución resultante se agitó durante 10
20 min. Se añadió gota a gota una solución de 2-cloro-5-(metiloxi)anilina (30,6 g) (disponible de Pfaltz Bauer) en diclorometano (100 ml) durante 15 min, dando una mezcla roja oscura/negra que se agitó durante 20 min a 0ºC. Seañadió cloroacetonitrilo (29,5 ml), seguido de la adición en porciones de cloruro de aluminio (28,4 g). La mezcla seagitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se enfrió en un bañode agua/hielo y se añadió ácido clorhídrico 2 M, seguido de ácido clorhídrico 5 M (200 ml). La mezcla bifásica
25 resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 h y después se calentó a 80ºC durante 30 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la fase orgánica se recogió y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fasesorgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío, dandoel cromatografía sobre gel de sílice en forma de un sólido caqui oscuro (57,8 g).
CCF SiO2 (acetato de etilo al 30% en ciclohexano) Rf = 0,52
30 Intermedio 21. 4-Amino-5-cloro-1-benzofuran-3(2H)-ona
A una solución agitada de cloruro de aluminio (77,6 g) en diclorometano seco (30 ml) se añadió gota a gota unasolución del Intermedio 20 (45 g) en diclorometano (250 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 6 h y después seenfrió a temperatura ambiente. La mezcla se descompuso mediante la adición gota a gota de ácido clorhídrico 2 M,después se añadieron metanol y diclorometano y la fase orgánica se recogió. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a vacío. Elresiduo se disolvió en metanol en ebullición y se añadió un exceso de trietilamina. El disolvente se eliminó a vacío yel residuo se absorbió sobre gel de sílice. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con ungradiente de acetato de etilo del 20% al 50% en ciclohexano dio el compuesto del título en forma de un sólido naranja/pardo (46,9 g).
CCF SiO2 (acetato de etilo al 30% en ciclohexano) Rf = 0,66
Intermedio 22. N-(5-Cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
A una solución agitada del Intermedio 21 (2 g) en diclorometano (35 ml) a 0ºC se añadieron trietilamina (2,1 ml) yanhídrido trifluoroacético (2,1 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se inactivó mediante la adición gota a gota de agua, la fase orgánica se lavó con agua ylas fases acuosas combinadas se extrajeron de nuevo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas sesecaron sobre sulfato sódico y se concentraron a vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice,eluyendo con acetato de etilo al 10% en ciclohexano, dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo brillante/naranja (1,0 g).
CCF SiO2 (acetato de etilo al 30% en ciclohexano) Rf = 0,69
Intermedio 23. N-(5-Cloro-3-metiliden-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
A una mezcla de terc-butóxido potásico (2,0 g) en yoduro de metiltrifenilfosfonio (7,1 g) se añadió tolueno seco (70ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se calentó a reflujo durante 30 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió gota a gota una solución del Intermedio 22 (1,0 g) en tolueno(30 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 min. La mezcla se enfrió y se inactivó mediante la adición gota agota de una solución saturada de cloruro amónico. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua y la faseorgánica se lavó con agua. Las fases acuosas combinadas se extrajeron de nuevo con acetato de etilo y las fasesorgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a vacío, dando un aceite pardo. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10% en ciclohexano,dio el compuesto del título en forma de un sólido de color rosa (0,5 g).
CCF SiO2 (acetato de etilo al 30% en ciclohexano) Rf = 0,50
Intermedio 24. 2,2,2-Trifluoro-N-(3-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)acetamida
Una solución del Intermedio 23 (0,10 g) en etanol (20 ml) se añadió a paladio al 10% sobre carbón (0,20 g) y lamezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 20 h. La mezcla se filtró con la ayuda de un filtro ‘hyflo’, selavó con etanol y el disolvente se eliminó a vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,092 5 g).
CCF SiO2 (acetato de etilo al 30% en ciclohexano) Rf = 0,53
Intermedio 25. 3-Metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-amina
A una solución agitada del Intermedio 24 (0,087 g) en 2:2:1 de tetrahidrofurano:metanol:agua (5 ml) se añadió
10 hidróxido de litio (0,149 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 47 h y después a 60ºC durante 2,5 h. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo denuevo con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a vacío, dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,049 g).
CCF SiO2 (acetato de etilo al 30% en ciclohexano) Rf = 0,69
15 Intermedio 26. 3-(1-Metil-1H-pirazol-3-il)anilina
Una solución de 3-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-il)anilina (1,0 g) (disponible de Maybridge) en etanol (20 ml) seañadió a una suspensión hidrogenada previamente de paladio al 5% sobre carbono (0,5 g) en etanol (40 ml) Lasuspensión resultante se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 3 h. La mezcla se filtró con la ayuda de un
20 filtro ‘hyflo’ y la capa del filtro se lavó con etanol (50 ml). El filtrado combinado se evaporó a vacío, dando una goma parda. Esta goma se trató con una solución 2 M de carbonato sódico (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x100 ml); la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró al vació. La purificación porcromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con éter dietílico, dio el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco (0,5 g).
25 CCF SiO2 (éter dietílico) Rf = 0,28
Intermedio 27. 1,2-Dimetil-1H-bencimidazol-6-amina
A una solución agitada de cloruro de estaño (II) (4,7 g) en ácido clorhídrico concentrado (15 ml) se añadió 1,2dimetil-6-nitro-1H-bencimidazol (1 g) (J. Chem. Soc., 1931, 1143-1153) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente 30 durante 6 h. La mezcla se vertió en hielo y cloroformo y se hizo básica a pH 10 mediante la adición de una solución
10 M de hidróxido sódico. La mezcla se extrajo varias veces con cloroformo y los extractos orgánicos combinados sesecaron y se concentraron a vacío, dando un sólido pardo. Éste se cristalizó en etanol, dando el compuesto deltítulo.
CCF SiO2 (90:10:1 de diclorometano:metanol:amoniaco 880) Rf 0,75.
Intermedio 28. 3-Mercapto-N,N-dimetilbenzamida
Se añadió yodo (1 g) a una solución agitada de cloruro de 3-[(dimetilamino)carbonilbencenosulfonilo (2 g) Borthwicket al., J. Med. Chem. 2002, 45 (1), 1-18) y trifenilfosfina (8,4 g) en 1,4-dioxano a 0ºC. La mezcla se agitó durante 0,5 h a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en una solución de sulfito sódico (50 ml), se extrajo en acetato de
10 etilo (2 x 30 ml) y se lavó con una solución 2 N de hidróxido sódico (2 x 40 ml). Los extractos alcalinos se acidificaron y se extrajeron de nuevo en diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos se lavaron con agua (100 ml), se secaron(Na2SO4) y se evaporaron, dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (1,1 g).
CL/EM Rt 2,32 min, m/z 182 [MH+]
Intermedio 28. 3-Mercapto-N,N-dimetilbenzamida (síntesis alternativa)
Una solución de 3,3’-ditiobis(N,N-dimetilbenzamida) (Ger. Offen. (1978), DE 2821410) (54,2 g) en 1,4-dioxano (400ml) y agua (100 ml) se calentó a 35ºC y se añadió ácido clorhídrico concentrado. Se le añadió en porcionestrifenilfosfina (55 g) durante 25 min manteniendo la temperatura por debajo de 42ºC y después la mezcla se agitó a40ºC durante 2,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a aproximadamente 200 ml20 y se repartió entre una solución acosa 2 N de hidróxido sódico (250 ml) y acetato de etilo (500 ml). La fase acuosa se separó y se lavó con acetato de etilo (2 x 300 ml). La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 5 N y seextrajo con acetato de etilo (3 x 400 ml). Los extractos orgánicos de la fase acuosa ácida se combinaron, se secaronsobre sulfato sódico y el disolvente se evaporó, dejando un sólido. El sólido se disolvió en acetato de etilo caliente(100 ml) y a la solución caliente se añadió petrol 40-60 (160 ml). La solución se dejó enfriar y el sólido resultante se
25 separó por filtración, se lavó y se secó, dando el compuesto del título (28,4 g).
CL/EM Rt 2,24 min m/z 182 [MH+]
Intermedio 29. 6-({3-[(Dimetilamino)carbonil]fenil}tio)-4-[(3-metoxifenil)amino]-8-metilquinolin-3-carboxamida
Una mezcla agitada del Intermedio 45 (0,5 g), del Intermedio 28 (0,392 g), yoduro de cobre (0,03 g) y carbonato30 potásico (0,38 g) en 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona (7 ml) se calentó a 100ºC durante 16 h. La mezcla se
enfrió, se vertió en agua (100 ml) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 40 ml). Los extractos se lavaron con agua (100ml), se secaron (Na2SO4) y se evaporaron. El aceite residual se trituró con acetato de etilo (10 ml), dando el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro (0,263 mmol).
CL/EM Rt 2,67 min m/z 487 [MH+]
Intermedio 37. [(6-Yodo-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolin)carbonil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
A una suspensión agitada del Intermedio 14 (6,93 g) en diclorometano (170 ml) se añadió N,N-dimetil-4aminopiridina (2,42 g) seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (18 g) (Aldrich). La solución se agitó a temperaturaambiente durante 25 min, después se inactivó mediante la adición de ácido cítrico acuoso (200 ml) y se agitó
10 vigorosamente durante 30 min. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se lavó con diclorometano (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y seconcentraron a vacío. El residuo se trituró en éter dietílico, dando un sólido amarillo que se recogió por filtración, selavó con éter dietílico (3 x 15 ml) y se secó a vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (6,6 g).
15 CL/EM Rt 3,59 min m/z 520 [MH+]
Intermedio 47. 6-[(4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)tio]-4-[(3-metoxifenil)amino]quinolin-3-carboxamida
Una mezcla agitada del Intermedio 37 (0,8 g) y 4-{[terc-butil(dimetil)silil}oxi]bencenotiol (0,74 g, documento EP465802A1), con (oxidi-2,1-fenilen)bis(difenilfosfina) (0,05 g), terc-butóxido potásico (0,26 g) y
20 tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,08 g) en tolueno (30 ml) se calentó a 106ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (25 ml) y se lavó con una solución de carbonato sódico (30 ml). Los extractosorgánicos se lavaron con agua (30 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/éter dietílico (7:3) como eluyente. Las fracciones apropiadas se concentraron a vacío, dando el compuesto del título en forma de una espuma amarilla (0,38 g).
25 CL/EM Rt 3,9 min m/z 532 [MH+]
Intermedio 51. 4-Amino-1H-indazol-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
A una solución de 4-nitro-1H-indazol (1,57 g, Journal of Heterocyclic Chemistry 1979, 16 (8), 1599-603) y dicarbonato de di-terc-butilo (2,33 g) en acetonitrilo (30 ml) se añadió N,N-dimetil-4-aminopiridina (0,059 g). Lamezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después se concentró a vacío, dejando un
5 sólido pardo que se purificó por EFS, eluyendo secuencialmente con diclorometano y éter dietílico, dando 4-nitro-1Hindazol-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo en forma de un sólido amarillo (1,9 g).
CL/EM Rt 3,26 min m/z 263 [MH+]
El 4-nitro-1H-indazol-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (1,2 g) se disolvió en etanol (150 ml) y se agitó con paladio al10% sobre carbono (0,24 g) en una atmósfera de hidrógeno (1 atmósfera de presión) durante 18 h. La solución se
10 filtró a través de una capa ce celite y el filtrado se concentró a vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo-naranja (1,03 g).
CL/EM Rt 2,36 min m/z 234 [MH+]
Intermedio 52. 3-[(3-(Aminocarbonil)-4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-8-metil-6-quinolinil)tio]propanoato de etilo
15 Una mezcla que contenía el intermedio 35 (1,4 g), 3-mercaptopropionato de etilo (0,74 g, disponible en Aldrich), tercbutóxido potásico (0,64 g), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,26 g) y (oxidi-2,1-fenilen)bis(difenilfosfina) (0,15 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida (20 ml) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 100ºC durante 18 h. Losdisolventes se concentraron a vacío y el residuo se disolvió en metanol. Éste se purificó por cromatografía sobre unacolumna EFS eluyendo con metanol y una solución de amoniaco en metanol, dando el compuesto del título en forma
20 de una espuma parda (1,06 g).
CL/EM Rt 2,69 min m/z 458 [MH+]
De forma similar, se prepararon los siguientes:
Intermedio Nº
R1NH- Material de partida EMCL MH+ EMCL Rt (min)
Intermedio 57
Intermedio 36 452 2,67
Intermedio 58
Intermedio 62 411 2,36
Intermedio 103
Intermedio 61 428 2,86
Intermedio 53. �?cido 3-[(3-(aminocarbonil)-4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-8-metil-6-quinolin)tio]propanoico
Una solución del Intermedio 52 (0,95 g) en etanol (10 ml) se trató con hidróxido sódico 2 M (10 ml) y la soluciónresultante se dejó en reposo a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en agua y se acidificó con ácido clorhídrico 2M a pH 4. El precipitado resultante se separó porfiltración, se lavó con agua y se secó a vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido naranja (0,8 g).
CL/EM Rt 2,3 min m/z 430 [MH+]
De forma similar, se prepararon los siguientes:
Intermedio Nº
R1NH- Material de partida EMCL MH+ EMCL Rt (min)
Intermedio 59
Intermedio 103 400 2,39
Intermedio 60
Intermedio 58 383 2,10
Intermedio 54. Trifluoroacetato de 4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6-(4-piperidinilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
A una mezcla que contenía el Ejemplo 337 (0,64 g) en anisol (9 ml) se añadió una solución de ácido trifluoroacético
5 al 95% en agua (16 ml). La mezcla se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente y después se concentró a vacío. El residuo se coevaporó con tolueno (2 x 20 ml), se trituró con acetato de etilo y se filtró, dando un sólido amarillo.Este residuo se trituró de nuevo con acetato de etilo y se filtró, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,570 g).
CL/EM Rt 1,94 min m/z 455 [MH+]
10 Intermedio 55. 4-[(3-Aminocarbonil)-4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-8-metil-6-quinolinil)sulfonil]-1piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo
A una solución del Intermedio 35 (1,0 g) en N,N-dimetilformamida (30 ml) en una atmósfera de nitrógeno se añadieron 4-mercapto-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,89 g, documento US5317025A), terc-butóxido 15 potásico (0,46 g), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,19 g) y (oxidi-2,1-fenilen)bis(difenilfosfina) (0,11 g). La mezcla se calentó a 100ºC durante 3 h, se enfrió y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se repartióentre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml), después se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentróa vacío. El residuo se purificó por EFS (eluyendo con un gradiente de metanol del 0 al 5% en cloroformo), dando elintermedio 4-[(3-(aminocarbonil)-4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-8-metil-6-quinolinil)tio]-1-piperidincarboxilato de20 1,1-dimetiletilo en forma de un sólido amarillo (1,1 g). Este sulfuro se disolvió en N,N-dimetilformamida (50 ml) y se añadió en porciones Oxone (5,15 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después se inactivómediante la adición de una solución 1 m de sulfito sódico (500 ml). La mezcla se extrajo con cloroformo (2 x 200 ml)y las fases orgánicas se lavaron con una solución al 10% de cloruro de litio, se secaron sobre sulfato de magnesio,se filtraron y se concentraron, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (0,71 g) después
25 de la trituración con éter.
CL/EM Rt 3,04 min m/z 573 [MH+]
Se preparó de forma similar a partir del Intermedio 35 y (2-mercaptoetil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (disponible deAldrich):
Intermedio 56. {2-[(3-(Aminocarbonil)-4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-8-metil-6-quinolin)sulfonil]etil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
CL/EM Rt 2,79 min m/z 533 [MH+] Intermedio 62. Clorhidrato de 6-yodo-8-metil-4-(3-piridinilamino)-3-quinolincarboxamida
A una solución del Intermedio 48 (1,1 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se añadieron 3-aminopiridina (0,8 g,disponible en Aldrich) y clorhidrato de piridina (0,7 g, disponible en Aldrich). La mezcla se calentó a 80ºC en unaatmósfera de nitrógeno durante 2 días. El disolvente se evaporó a vacío. El residuo se trituró con metanol y el
10 precipitado se separó por filtración, dando el compuesto del título en forma de un sólido pardo (0,9 g).
CL/EM Rt 2,32 min m/z 405 [MH+]
De forma similar se prepararon los siguientes:
Intermedio Nº (a) (b)
R1NH- R20- Material de partida Amina / suministrador EMCL MH+ EMCL Rt (min)
Intermedio 81 HCl
Et- Intermedio 72 3-piridinamina / Aldrich 419 2,52
Intermedio Nº (a) (b)
R1NH- R20- Material de partida Amina / suministrador EMCL MH+ EMCL Rt (min)
Intermedio 82 HCl
Et- Intermedio 72 5-cloro-3piridinamina / Synchem OHG 453 3,19
Intermedio 83 HCl
Et- Intermedio 72 5-fluoro-3piridinamina / Synchem OHG 437 2,93
Intermedio 84 HCl
F- Intermedio 87 5-fluoro-3piridinamina / Synchem OHG 427 2,6
Intermedio 85 HCl
F- Intermedio 87 5-cloro-3piridinamina / Synchem OHG 443 2,88
Intermedio 86 HCl
F- Intermedio 87 3-piridinamina /Aldrich 409 2,27
96 HCl
Cl- Intermedio 49 3-piridinamina / Aldrich 425 2,52
97 HCl
Me- Intermedio 48 5-cloro-3piridinamina / Synchem OHG 439 2,95
98 HCl
Me- Intermedio 48 5-fluoro-3piridinamina / Synchem OHG 423 2,65
99 HCl
Cl- Intermedio 49 5-fluoro-3piridinamina / Synchem OHG 443 2,91
100 HCl
Cl- Intermedio 49 5-cloro-3piridinamina / Synchem OHG 459 2,94
101 HCl
Me- Intermedio 48 1-etil-1H-pirazol-5amina / Aldrich 422 2,58
Intermedio Nº (a) (b)
R1NH- R20- Material de partida Amina / suministrador EMCL MH+ EMCL Rt (min)
102 HCl
Cl- Intermedio 49 1-etil-1H-pirazol-5amina / Aldrich 442 2,86
(a) Forma de sal HCl = clorhidrato (b) Todos los productos aislados por trituración con acetonitrilo y filtración.
Intermedio 73: 2-Etil-4-yodoanilina
A una solución agitada de 2-etilanilina (1,88 g, disponible en Aldrich) y acetato sódico (1,27 g) en ácido acético (20
5 ml) se añadió monoclorhidrato de yodo (1 ml, disponible en Aldrich). La mezcla se agitó a 20ºC durante 90 min y después el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y una solución acuosasaturada de carbonato sódico (25 ml). La fase orgánica se secó usando una fibra hidrófoba y el disolvente se eliminóa vacío. La purificación por EFS C18 eluyendo con acetonitrilo al 20% en agua dio el compuesto del título en forma de un sólido púrpura (0,402 g).
10 CL/EM Rt 3,23 min, m/z 248 [MH+]
Intermedio 64. 7-({3-[(Dimetilamino)carbonil]fenil}tio)-6-yodo-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida
Una mezcla agitada del Intermedio 63 (0,4 g), Intermedio 28 (0,16 g) y carbonato potásico (0,38 g) en 1,3-dimetil3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (10 ml) se calentó a 100ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 3 h. Se
15 añadió una porción más del Intermedio 28 (0,07 g) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 23 h. La mezcla enfriada se diluyó con agua 8100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados selavaron con agua (2 x 70 ml) y salmuera (70 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. Elresiduo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol seguido de HPLC preparativa dirigidaa masas (Procedimiento A), dando el compuesto del título en forma de una espuma amarilla (0,12 g).
20 CL/EM Rt 2,94 min, m/z 599 [MH+]
Intermedio 65. 7-({3-[(Dimetilamino)carbonil]fenil}sulfinil)-6-yodo-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida
Se añadió en porciones Oxone (0,5 g) a una solución agitada del Intermedio 64 (0,12 g) en N,N-dimetilformamida (5ml). La solución se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 21 h. Se añadió más Oxone (0,5 g) y la mezcla se agitó durante 3 h, se inactivó con una solución de sulfito sódico (1,5 g) en agua (15 ml), sediluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaronsobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,15 g).
CL/EM Rt 2,70 min, m/z 615 [MH+]
Intermedio 69: 5-Mercapto-N,N-dimetil-3-piridincarboxamida
Se añadió tiometóxido sódico (3 g) a una solución agitada de 5-bromo-N,N-dimetil-3-piridincarboxamida (2,5 g, documento WO2000055168) en N,N-dimetilformamida (40 ml) y la suspensión se agitó a 100ºC durante 4 h. Eldisolvente se concentró a vacío, el residuo se disolvió en hidróxido sódico 2 M (35 ml) y agua (50 ml) y la solución selavó con cloroformo (4 x 75 ml). La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2 M a pH 4 y se extrajo concloroformo (5 x 80 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfatode magnesio y se concentraron a vacío, dando el compuesto del título en forma de un aceite naranja (1,8 g).
CL/EM Rt 0,96 min, m/z 183 [MH+]
Intermedio 70. 1-Metil-4-nitro-2,3-dihidro-1H-indol
A una solución agitada de 1-metil-4-nitro-1H-indol (3,8 g, Organic Process Research and Development 2001 5 (6)604) y complejo de borano-tetrahidrofurano (1 M en tetrahidrofurano, 86,3 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno se añadió, gota a gota, ácido trifluoroacético (88 ml). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente yse agitó a temperatura ambiente durante 90 min. La mezcla se añadió cuidadosamente a una solución 2 M decarbonato sódico (750 ml) durante 20 min y después se agitó durante 30 min. La mezcla se extrajo con acetato deetilo (2 x 300 ml), los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente seeliminó a vacío. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano:acetato de etilo (9:1) dio el compuesto del título en forma de un sólido rojo (1,97 g).
CCF SiO2 (hexano: acetato de etilo (4:1)) Rf = 0,61
Intermedio 71. 1-Metil-2,3-dihidro-1H-indol-4-amina
Una solución del Intermedio 70 (0,50 g) en etanol (30 ml) se añadió a paladio al 10% sobre carbono (0,050 g) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 20 min. La mezcla se filtró con la ayuda de un filtro ‘hyflo’ yel disolvente se eliminó a vacío, dando el compuesto del título en forma de un aceite pardo (0,405 g).
CCF SiO2 (hexano:acetato de etilo (4:1)) Rf = 0,25
Ejemplos
Los detalles experimentales para la preparación de los Ejemplos representativos se dan en su totalidad a continuación. Los detalles de sumario para otros Ejemplos preparados por procedimientos análogos se dan en las
tablas adjuntas. Ejemplo 10. 4-[(3-Fluorofenil)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
El Intermedio 9 (0,014 g) se suspendió en acetonitrilo (3 ml), se añadió 3-fluoroanilina (0,0056 g, disponible enAldrich) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió en un frigorífico durante 2 h, se filtró y el residuo se purificó por HPLC preparativa dirigida a masas (Procedimiento A), dando el compuesto del título (0,011 g).
CL/EM Rt 1,95 min, m/z 359 [MH+]
Se prepararon de forma similar los siguientes:
Ejem. Nº (a)
R1NH- R3SO2- Material de partida Reactivo de amina / fuente Proc. aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
1 HCl
MeSO2 Intermedio 9 6-aminobenzotiazol / Lancaster (I) 399 1,9
2 HCl
MeSO2 Intermedio 9 3-amino-N-metilacetanilida / Síntesis de Merlin (I) 413 1,89
3 HCl
MeSO2 Intermedio 9 clorhidrato de N,N-dimetilbenceno-1,3-diamina / Aldrich (I) 385 1,83
4 HCl
MeSO2 Intermedio 9 3,5-dimetoxianilina / Aldrich (I) 402 2,05
Ejem. Nº (a)
R1NH- R3SO2- Material de partida Reactivo de amina / fuente Proc. aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
5 HCl
MeSO2 Intermedio 9 1,2-benzoisoxazol-5amina / Key organics Ltd(8W-0024) (I) 383 1,84
6 HCl
MeSO2 Intermedio 9 clorhidrato de 3aminobenzoato de metilo / Fluka (I) 400 1,99
7 HCl
MeSO2 Intermedio 9 clorhidrato de 3metilanilina / TCI-JP (I) 356 2
8 HCl
MeSO2 Intermedio 9 3-aminobenzonitrilo / Aldrich (I) 367 2,26
9
MeSO2 Intermedio 9 Alcohol 3-aminobencílico / Aldrich (I) 372 1,82
11
MeSO2 Intermedio 9 1-metil-1H-bencimidazol6-amina / Heterocycles, 1991, 32 (5), 1003-12 (I) 396 1,65
12
MeSO2 Intermedio 9 3-cloro-4-fluoroanilina / ABCR (I) 394 2,37
13 HCl
MeSO2 Intermedio 9 anilina / Aldrich (I) 342 2,07
15 HCl
MeSO2 Intermedio 9 6-aminobenzoxazolinona / documento WO9845268 A1 (I) 399 1,99
16 HCl
MeSO2 Intermedio 9 clorhidrato de 2,3-dihidro1H-inden-5-ilamina / Aldrich (I) 382 2,48
Ejem. Nº (a)
R1NH- R3SO2- Material de partida Reactivo de amina / fuente Proc. aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
17 HCl
MeSO2 Intermedio 9 clorhidrato de 2,3-dihidro1,4-benzodioxin-6-amina / Aldrich (I) 400 2,18
18 HCl
MeSO2 Intermedio 9 clorhidrato de 2,3-dihidro1,4-benzodioxin-5-amina / documento WO 9703067 A1 (I) 400 2,2
19 HCl
MeSO2 Intermedio 9 1-amino-5,6,7,8tetrahidronaftaleno / Aldrich (I) 396 2,57
20 HCl
MeSO2 Intermedio 9 bromhidrato de 2,3dihidro-1-benzofuran-4amina / Journal of Heterocyclic Chemistry,1980, 17 (6), 1333-5 (I) 384 2,23
21
MeSO2 Intermedio 9 7-amino-1,3-benzoxazol2(3H)-ona / Annales Universitatis Mariae Curie-Sklodowska, Sectio D: Medicina, 1980, Fecha del Volumen 1979, 35 121-8 (II) 399 1,93
22 HCl
MeSO2 Intermedio 9 3-etilanilina / Aldrich (I) 370 2,33
23 HCl
MeSO2 Intermedio 9 3-isopropilanilina / APIN (I) 384 2,5
24 HCl
MeSO2 Intermedio 9 3-cloro-4-metoxianilina / Aldrich (I) 406/408 2,2
25
MeSO2 Intermedio 9 3-(metoximetil)anilina / documento WO 0018721 A1 (II) 386 2,01
Ejem. Nº (a)
R1NH- R3SO2- Material de partida Reactivo de amina / fuente Proc. aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
26 HCl
MeSO2 Intermedio 9 2,5-dimetoxianilina / Aldrich (I) 402 2,37
27 HCl
MeSO2 Intermedio 9 3-metoxianilina / Aldrich (I) 372 2,33
28 HCl
MeSO2 Intermedio 9 3-hidroxi-4-metoxianilina / Aldrich (I) 388 2,0
29 HCl
MeSO2 Intermedio 9 3-fenoxianilina / Aldrich (I) 434 2,97
30 HCl
MeSO2 Intermedio 9 3-amino-2-metilfenol / Aldrich (I) 372 2,2
31 HCl
MeSO2 Intermedio 9 clorhidrato de 3aminofenol / TCI-US (I) 358 2,04
32 HCl
MeSO2 Intermedio 9 4-fluoro-3-metoxianilina / Apollo-Chem (I) 390 1,92
33 HCl
MeSO2 Intermedio 9 clorhidrato de 2-(3aminofenoxi)etanol / J.Amer. Chem. Soc.; 1937, 59; 1716 (I) 402 1,8
34 HCl
MeSO2 Intermedio 9 3-etoxianilina / Aldrich (I) 386 2,04
35 HCl
MeSO2 Intermedio 9 3-cloroanilina / Aldrich (I) 376 2,09
36 HCl
MeSO2 Intermedio 9 clorhidrato de [3-(2metoxietoxi)fenil]amina / documento EP 388165 A2 (I) 416 1,94
Ejem. Nº (a)
R1NH- R3SO2- Material de partida Reactivo de amina / fuente Proc. aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
37 HCl
MeSO2 Intermedio 9 4-metoxianilina / Aldrich (I) 372 1,88
38 HCl
MeSO2 Intermedio 9 3,4-dimetoxianilina / Aldrich (I) 402 1,84
39
PhSO2 Intermedio 8 3-etoxianilina / Aldrich (II) 448 2,55
40
PhSO2 Intermedio 8 clorhidrato de [3-(2metoxietoxi)fenil]amina / documento EP 388165 A2 (II) 478 1,42
41
PhSO2 Intermedio 8 3-amino-Nmetilbenzamida / TCI-US (II) 461 2,37
42
PhSO2 Intermedio 8 clorhidrato de 4aminofenol / Aldrich (II) 420 2,46
43 HCl
PhSO2 Intermedio 8 6-aminobenzotiazol / Lancaster (I) 461 2,67
44 HCl
PhSO2 Intermedio 8 N-(3-aminofenil)-N-metilacetamida / Síntesis deMerlin (I) 475 2,58
45 HCl
PhSO2 Intermedio 8 1-metil-1H-bencimidazol6-amina / Gwyn EllisHeterocycles, 1991, 32 (5), 1003-12 (I) 458 2,24
46 HCl
PhSO2 Intermedio 8 3,5-dimetoxianilina / Aldrich (I) 464 2,89
Ejem. Nº (a)
R1NH- R3SO2- Material de partida Reactivo de amina / fuente Proc. aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
47
PhSO2 Intermedio 8 clorhidrato de 3aminobenzoato de metilo / Fluka (I) 462 2,86
48 HCl
PhSO2 Intermedio 8 4-(2-morfolin-4iletoxi)anilina / documento EP 410358 A1 (I) 533 2,1
49 HCl
PhSO2 Intermedio 8 3-fluoroanilina / Aldrich (I) 422 2,96
50 HCl
PhSO2 Intermedio 8 3-cloro-4-fluoroanilina / Aldrich (I) 456 3,12
51 HCl
PhSO2 Intermedio 8 clorhidrato de 3metilanilina / TCI-US (I) 418 2,87
52 HCl
PhSO2 Intermedio 8 3-aminobenzonitrilo / Aldrich (I) 429 2,91
53
PhSO2 Intermedio 8 N-(4-aminofenil)morfolina4-carboxamida / Peakdale Molecular Ltd (II) 532 2,34
54
PhSO2 Intermedio 8 clorhidrato de N,Ndimetilbenceno-1,3diamina / Aldrich (II) 447 2,75
55
PhSO2 Intermedio 8 clorhidrato de N-(3aminofenil)acetamida /Acros Chimica (II) 461 2,4
56
PhSO2 Intermedio 8 Alcohol 3-aminobencílico / Aldrich (II) 434 2,34
Ejem. Nº (a)
R1NH- R3SO2- Material de partida Reactivo de amina / fuente Proc. aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
57 HCl
PhSO2 Intermedio 8 anilina / Aldrich (I) 404 2,73
58 HCl
PhSO2 Intermedio 8 1-acetilindolin-5-amina / Maybridge (I) 487 2,52
59 HCl
PhSO2 Intermedio 8 6-amino-1,3-benzoxazol2(3H)-ona / documento WO 9845268 A1 (I) 461 2,48
60 HCl
PhSO2 Intermedio 8 1-acetil-6-aminoindolina / SIGMA (I) 487 2,55
61 HCl
PhSO2 Intermedio 8 6-amino-2,3-dihidro-1Hinden-1-ona / J. Med. Chem. 2003, 46 (3), 399408 (I) 458 2,67
62 HCl
PhSO2 Intermedio 8 6-amino-1,2,3,4tetrahidro-naftalen-1-ona / Maybridge (I) 472 2,93
63 HCl
PhSO2 Intermedio 8 clorhidrato de 2,3-dihidro1,4-benzodioxin-6-amina / Aldrich (I) 462 2,69
64 HCl
PhSO2 Intermedio 8 1-amino-5,6,7,8tetrahidro-naftaleno / Aldrich (I) 458 3,07
65 HCl
PhSO2 Intermedio 8 7-amino-1,3-benzoxazol2(3H)-ona / Medicina1980, Fecha del Volumen 1979, 35, 121-8 (I) 461 2,64
66 HCl
PhSO2 Intermedio 8 bromhidrato de 2,3dihidro-1-benzofuran-4amina / Journal of Heterocyclic Chemistry1980, 17 (6), 1333-5 (I) 446 2,84
Ejem. Nº (a)
R1NH- R3SO2- Material de partida Reactivo de amina / fuente Proc. aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
67
PhSO2 Intermedio 8 clorhidrato de 2,3-dihidro1H-inden-5-amina / Aldrich (II) 444 2,95
68
PhSO2 Intermedio 8 clorhidrato de 2,3-dihidro1,4-benzodioxin-5-amina / documento WO 9703067 A1 (II) 462 2,69
69 HCl
PhSO2 Intermedio 8 3-etilanilina / Aldrich (I) 432 2,92
70 HCl
PhSO2 Intermedio 8 3-isopropilanilina / APIN (I) 446 3,04
71 HCl
PhSO2 Intermedio 8 3-cloro-4-metoxianilina / Aldrich (I) 468 2,76
72 HCl
PhSO2 Intermedio 8 8-amino-3,4-dihidro1(2H)-naftalenona / documento WO 0160826 A2 (I) 472 2,86
73 HCl
PhSO2 Intermedio 8 3-[(metiloxi)metil]anilina / documento WO 0018721 A1 (II) 448 2,60
74 HCl
PhSO2 Intermedio 8 3-(metiloxi)anilina / Aldrich (I) 434 2,77
75 HCl
PhSO2 Intermedio 8 clorhidrato de 2-[(3aminofenil)oxi]etanol / J. Amer. Chem. Soc.; 1937, 59, 1716 (I) 464 2,21
76 HCl
PhSO2 Intermedio 8 4-amino-Nmetilbenzamida / Buttpark (I) 461 2,2
Ejem. Nº (a)
R1NH- R3SO2- Material de partida Reactivo de amina / fuente Proc. aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
77
PhSO2 Intermedio 8 3-amino-2-metilfenol / Aldrich (II) 434 2,57
78 HCl
PhSO2 Intermedio 8 clorhidrato de 4metoxianilina / Acros (I) 434 2,32
79 HCl
PhSO2 Intermedio 8 3[(trifluorometil)oxi]anilina /Aldrich (I) 487 2,8
80
PhSO2 Intermedio 8 3-(4-morfolinil)anilina / Journal of Organic Chemistry 2002, 67 (9), 3029-3036 (II) 489 2,72
81
PhSO2 Intermedio 8 clorhidrato de 3aminofenol / TCI-US (II) 420 2,6
82
PhSO2 Intermedio 8 clorhidrato de [3,4bis(metiloxi)fenil]amina / Aldrich (II) 463 2,58
83 HCl
Intermedio 7 6-aminobenzotiazol / Lancaster (I) 453 2,3
84 HCl
Intermedio 7 N-(3-aminofenil)-Nmetilacetamida / síntesisde Merlin (I) 467 2,29
85 HCl
Intermedio 7 N-(4-aminofenil)-4morfolinacarboxamida /Peakdale molecular Ltd (I) 524 2,21
Ejem. Nº (a)
R1NH- R3SO2- Material de partida Reactivo de amina / fuente Proc. aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
86 HCl
Intermedio 7 3,5-dimetoxianilina / Aldrich (I) 456 2,51
87 HCl
Intermedio 7 clorhidrato de 3aminobenzoato de metilo / Fluka (I) 454 2,48
88 HCl
Intermedio 7 3-amino-Nmetilbenzamida / Aldrich (I) 453 2,17
89 HCl
Intermedio 7 3-fluoroanilina / Aldrich (I) 414 2,53
90 HCl
Intermedio 7 3-cloro-4-fluoroanilina / Aldrich (I) 448 2,72
91 HCl
Intermedio 7 clorhidrato de (3metilfenil)amina / TCI-US (I) 410 2,49
92
Intermedio 7 clorhidrato de N,N-dimetil1,3-bencenodiamina / Aldrich (II) 439 2,62
93
Intermedio 7 clorhidrato de N-(3aminofenil)acetamida /Acros (II) 453 2,25
94
Intermedio 7 2-cloroanilina / Aldrich (II) 430 2,69
95 HCl
Intermedio 7 anilina / Aldrich (I) 396 2,58
Ejem. Nº (a)
R1NH- R3SO2- Material de partida Reactivo de amina / fuente Proc. aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
96 HCl
Intermedio 7 1-metil-1H-bencimidazol6-amina / Heterocycles1991, 32 (5), 1003-12 (I) 450 2,04
97 HCl
Intermedio 7 3-etilanilina / Aldrich (I) 424 2,81
98 HCl
Intermedio 7 3-isopropilanilina / TCIUS (I) 438 3,0
99 HCl
Intermedio 7 3-metoxianilina / Aldrich (I) 426 2,58
100
PhSO2 Intermedio 8 3-aminopiridina / Aldrich (II) 405 2,41
145 HCl
MeSO2 Intermedio 9 4-fluoro-3-metilanilina / Aldrich (I) 396 1,77
146 TFA
MeSO2 Intermedio 9 clorhidrato de 5-amino-2metilbenzofurano / Aldrich (III) 396 2,43
147 TFA
MeSO2 Intermedio 9 clorhidrato de 1-metil-1Hindazol-6-amina / SyntheticCommunications, 1996, 26 (13), 2443-2447 (III) 396 2,15
148 TFA
MeSO2 Intermedio 9 1-metil-1H-indazol-5amina / Bionet ResearchLtd (III) 396 2,06
149 TFA
MeSO2 Intermedio 9 1-(fenilmetil)-1H-indazol5-amina / documento WO0283654 A1 (III) 472 2,56
Ejem. Nº (a)
R1NH- R3SO2- Material de partida Reactivo de amina / fuente Proc. aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
150 HCl
MeSO2 Intermedio 9 3-(trifluorometil)anilina /Aldrich (I) 410 2,05
151 HCl
MeSO2 Intermedio 9 1-(3-aminofenil)etanona / Aldrich (I) 384 1,71
152 HCl
MeSO2 Intermedio 9 3-(5-metil-1,2,4oxadiazol-3-il)anilina / Intermedio 19 (I) 424 1,88
153 HCl
MeSO2 Intermedio 9 1-(3-aminofenil)-N,Ndimetilmetanosulfonamida / Peakdale molecular Ltd (I) 463 1,78
154 HCl
MeSO2 Intermedio 9 3-(3-tienil)anilina / documento US 6211220 B1 (I) 424 2,15
155 HCl
MeSO2 Intermedio 9 3-metil-2,3-dihidro-1benzofuran-4-amina / Intermedio 25 (I) 398 1,91
156
MeSO2 Intermedio 9 4-amino-2-metil-1H-isoindol-1,3(2H)-diona /Archiv der Pharmazie (Weinheim, Alemania)1989, 322 (7), 419-26 (II) 425 2,35
157 TFA
PhSO2 Intermedio 8 1,2-bencisoxazol-5-amina / Key organics Ltd (III) 445 2,61
158 TFA
PhSO2 Intermedio 8 1,2-dimetil-1Hbencimidazol-6-amina / Intermedio 27 (III) 472 2,15
Ejem. Nº (a)
R1NH- R3SO2- Material de partida Reactivo de amina / fuente Proc. aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
159 TFA
PhSO2 Intermedio 8 3,5-dicloroanilina / Aldrich (III) 472 3,35
160 TFA
PhSO2 Intermedio 8 2-metil-1,3-benzoxazol-5amina / Collection ofCzechoslovak Chemical Communications 1996, 61 (3), 371-380 (III) 459 2,33
161 TFA
PhSO2 Intermedio 8 4-cloro-3-metoxianilina / Wychem (III) 468 3,08
162 TFA
PhSO2 Intermedio 8 clorhidrato de 5-amino-2metil-benzofurano / Sigma Aldrich (III) 458 2,92
163 TFA
PhSO2 Intermedio 8 clorhidrato de 1-metil-1Hindazol-6-amina / Heterocycles, 1995, 41 (3), 487-96 (III) 458 2,67
164 TFA
PhSO2 Intermedio 8 5-fluoro-2-metoxianilina / Wychem (III) 452 2,92
165 TFA
PhSO2 Intermedio 8 1-metil-1H-indazol-5amina / Bionet ResearchLtd (III) 458 2,51
166 TFA
PhSO2 Intermedio 8 1-(fenilmetil)-1H-indazol5-amina / documento WO0283654 A1 (III) 534 2,97
167 TFA
PhSO2 Intermedio 8 clorhidrato de 4-amino-2(metiloxi)fenol / Journal of Chemical Research, Synopses 1988, (9), 2845 (III) 450 2,42
Ejem. Nº (a)
R1NH- R3SO2- Material de partida Reactivo de amina / fuente Proc. aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
168 TFA
PhSO2 Intermedio 8 3-fluoro-4-metilanilina / Aldrich (III) 436 3,04
169 TFA
PhSO2 Intermedio 8 2-metil-1,3-benzotiazol-6amina / AsInExCompound Collection (III) 475 2,73
170 TFA
PhSO2 Intermedio 8 1H-indol-6-amina / Lancaster Synthesis (III) 443 2,7
171 TFA
PhSO2 Intermedio 8 3-cloro-5-(metiloxi)anilina / J. Chem. Soc. Perkin 2,1977, 14 (III) 468 3,17
172 HCl
PhSO2 Intermedio 8 3-(2-metil-4pirimidinil)anilina / Fluorochem (I) 496 2,23
173 HCl
PhSO2 Intermedio 8 3-(trifluorometil)anilina /Aldrich (I) 472 2,62
174 HCl
PhSO2 Intermedio 8 1-(3-aminofenil)etanona / Aldrich (I) 446 2,2
175 HCl
PhSO2 Intermedio 8 3-(1,3-oxazol-5-il)anilina / Fluorochem (I) 471 2,24
176 HCl
PhSO2 Intermedio 8 3-(1-metil-1H-pirazol-3il)anilina / Intermedio 26 (I) 484 2,27
177 HCl
PhSO2 Intermedio 8 3-(5-metil-1,2,4oxadiazol-3-il)anilina / Intermedio 19 (I) 486 2,34
Ejem. Nº (a)
R1NH- R3SO2- Material de partida Reactivo de amina / fuente Proc. aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
178 HCl
PhSO2 Intermedio 8 1-(3-aminofenil)-N,Ndimetilmetanosulfonamida / Peakdale molecular Ltd (I) 525 2,23
179 HCl
PhSO2 Intermedio 8 3-(3-tienil)anilina / documento US 6211220 B1 (I) 486 2,55
180 HCl
PhSO2 Intermedio 8 3-metil-2,3-dihidro-1benzofuran-4-amina / Intermedio 25 (I) 460 2,36
181 HCl
PhSO2 Intermedio 8 2,2-dimetil-2,3-dihidro-1benzofuran-7-amina / documento DE 3526510 A1 (I) 474 2,34
182
PhSO2 Intermedio 8 4-amino-2-metil-1H-isoindol-1,3(2H)-diona /Archiv der Pharmazie (Weinheim, Alemania)1989, 322 (7), 419-26 (II) 487 2,85
183
PhSO2 Intermedio 8 4-metilbencenosulfonato de [4-(metiloxi)-2naftalenil]amina / Sigma (I) 484 3,19
590 HCl
Intermedio 95 5-cloro-3-piridinamina / Synchem OHG (I) 419 2,44
589 HCl
Intermedio 95 3-piridinamina / Aldrich (I) 385 1,96
(a) (b)
Formas de sal: HCl = clorhidrato TFA = trifluoroacetato Procedimiento de aislamiento: (I) Retirada por filtración directamente de la mezcla de reacción. (II) Procedimiento A de HPLC preparativa dirigida a masas. (III) Procedimiento B de HPLC preparativa dirigida a masas.
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un procedimiento similar al Ejemplo 10:
Ejem. Nº (a)
R1NH- R3SO2- R20- Material de partida Reactivo de amina / fuente Proc. de aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
187 HCl
MeSO2 H- Intermedio 9 (3-aminofenil)carbamato de 1,1-dimetiletilo / J. Med. Chem. 2003, 46 (9), 16611669 (I) 457 2,47
188 HCl
MeSO2 H- Intermedio 9 [(3aminofenil)metil]carbamato de 1,1-dimetiletilo / J. Med. Chem. 2003, 46 (9), 16611669 (I) 471 2,39
189
MeSO2 H- Intermedio 9 1,3-benzodioxol-5-amina / Aldrich (II) 386 1,98
190 HCl
MeSO2 H- Intermedio 9 3-(1,3-oxazol-5-il)anilina / Maybridge (I) 409 1,82
191 HCl
MeSO2 H- Intermedio 9 3-(3-aminofenil)-1-metil1H-pirazol / Buttpark (I) 422 1,88
192 HCl
MeSO2 H- Intermedio 9 3-cloro-2-fluoroanilina / Aldrich (I) 394 2,46
193 HCl
MeSO2 H- Intermedio 9 2,3-difluoroanilina / Aldrich (I) 378 2,3
194 HCl
MeSO2 H- Intermedio 9 3-aminobenzonitrilo / Aldrich (I) 367 2,07
Ejem. Nº (a)
R1NH- R3SO2- R20- Material de partida Reactivo de amina / fuente Proc. de aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
195 HCl
MeSO2 H- Intermedio 9 5-amino-2fluorobenzonitrilo / Maybridge (I) 385 2,15
196 HCl
MeSO2 H- Intermedio 9 3-isopropoxianilina / Maybridge (I) 400 2,35
197 HCl
MeSO2 H- Intermedio 9 2-amino-5-fluorotolueno / Aldrich (I) 374 2,2
198 HCl
MeSO2 H- Intermedio 9 3,4-difluoroanilina / Aldrich (I) 378 2,26
199 HCl
MeSO2 H- Intermedio 9 4-fluoro-3(trifluorometil)anilina / Avocado (I) 428 2,61
200 HCl
MeSO2 H- Intermedio 9 2-fluoroanilina / Aldrich (I) 360 2,04
201 HCl
MeSO2 H- Intermedio 9 2,4-difluoroanilina / Aldrich (I) 378 2,22
202 HCl
MeSO2 H- Intermedio 9 2-cloro-4-fluoroanilina / Aldrich (I) 394 2,43
203 HCl
MeSO2 H- Intermedio 9 3-aminopiridina / Aldrich (IV) 343 1,69
204 HCl
MeSO2 H- Intermedio 9 ácido 4-aminobenzoico / Aldrich (I) 386 2
205 TFA
MeSO2 H- Intermedio 9 4-cloro-3-metoxianilina / Wychem (III) 406 2,49
206 TFA
MeSO2 H- Intermedio 9 1-metil-1H-bencimidazol-6amina / Heterocycles. 1991, 32 (5), 1003-12 (III) 396 1,77
207 TFA
MeSO2 H- Intermedio 9 6-(metiloxi)-1,3benzotiazol-4-amina J. Am. Chem. Soc, 1939, 61 (8), 2013-2017 (III) 429 2,35
Ejem. Nº (a)
R1NH- R3SO2- R20- Material de partida Reactivo de amina / fuente Proc. de aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
208 TFA
MeSO2 H- Intermedio 9 3-fluoro-5-(3piridinil)anilina J. Med. Chem. 2000, 43 (6), 11231134 (III) 437 2,34
209 TFA
MeSO2 H- Intermedio 9 5-fluoro-2-metoxianilina / Wychem (III) 390 2,3
210 TFA
MeSO2 H- Intermedio 9 1-metil-1H-1,2,3benzotriazol-5-amina / documento US 2003060453 A1 (III) 397 1,98
211 TFA
MeSO2 H- Intermedio 9 3,5-difluoroanilina / Aldrich (III) 378 2,51
212 TFA
MeSO2 H- Intermedio 9 3-fluoro-4-metilanilina / Aldrich (III) 374 2,43
213 TFA
MeSO2 H- Intermedio 9 4-amino-2-fluorofenol /Apollo (III) 376 2,01
214 TFA
MeSO2 H- Intermedio 9 4-(metiloxi)-2naftalenamina / Sigma (III) 422 2,73
215 TFA
MeSO2 H- Intermedio 9 6-aminoindol / Lancaster (III) 381 2,25
216 TFA
MeSO2 H- Intermedio 9 4-amino-2-metoxibenzoato de metilo / Avocado (III) 430 2,36
217 HCl
MeSO2 H- Intermedio 9 1,3-benzodioxol-4-amina J. Med. Chem. 1979, 22 (11), 1354-7 (I) 386 2,06
218 HCl
PhSO2 H- Intermedio 8 3-aminobenzonitrilo / Aldrich (I) 429 2,80
219
PhSO2 H- Intermedio 8 1,3-benzodioxol-5-amina / Aldrich (II) 448 2,63
220
PhSO2 H- Intermedio 8 3-amino-N,Ndimetilbencenosulfonamida / documento WO 9737646A1 (II) 511 2,94
221
PhSO2 H- Intermedio 8 3aminobencenosulfonamida / Fluka (II) 483 2,6
Ejem. Nº (a)
R1NH- R3SO2- R20- Material de partida Reactivo de amina / fuente Proc. de aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
222
PhSO2 H- Intermedio 8 4-amino-N-metilbencenosulfonamida / Zelinsky BB (II) 497 2,51
223 TFA
PhSO2 H- Intermedio 8 6-(metiloxi)-1,3benzotiazol-4-amina J. Am. Chem. Soc., 1939, 61 (8), 2013-2017 (III) 491 2,92
224 TFA
PhSO2 H- Intermedio 8 3-fluoro-5-(3piridinil)anilina / J. Med. Chem., 2000, 43 (6), 11231134 (III) 499 2,89
225 TFA
PhSO2 H- Intermedio 8 Intermedio 51 (III) 444 3,21
226 TFA
PhSO2 H- Intermedio 8 3,5-difluoroanilina / Aldrich (III) 440 3,12
227 TFA
PhSO2 H- Intermedio 8 4-amino-2-fluorofenol /Apollo (III) 438 2,56
228 TFA
PhSO2 H- Intermedio 8 3,4-difluoroanilina / Aldrich (III) 440 3,03
229 TFA
PhSO2 H- Intermedio 8 4-amino-2-metoxibenzoato de metilo / Avocado (III) 492 2,89
230 HCl
PhSO2 Me- Intermedio 16 2-(3-aminofenoxi)etanol / Key Organics Ltd. (I) 478 2,22
231 HCl
PhSO2 Me- Intermedio 16 éster metílico del ácido 3aminotiofeno-2-carboxílico / Avocado (I) 482 2,79
232 HCl
PhSO2 Me- Intermedio 16 5-amino-2-metoxifenol / Aldrich (I) 464 2,1
233 HCl
PhSO2 Me- Intermedio 16 5-aminotetralina / Aldrich (I) 472 2,64
234 HCl
PhSO2 Me- Intermedio 16 3-aminobenzoato de etilo / Aldrich (I) 490 2,66
Ejem. Nº (a)
R1NH- R3SO2- R20- Material de partida Reactivo de amina / fuente Proc. de aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
235 HCl
PhSO2 Me- Intermedio 16 5-amino-2-metilfenol / TCI America (I) 448 2,31
236 HCl
PhSO2 Me- Intermedio 16 [(3aminofenil)metil]carbamato de 1,1-dimetiletilo / J. Med. Chem., 2003, 46 (9), 16611669 (I) 547 2,64
237 HCl
PhSO2 Me- Intermedio 16 4-amino-N-metilbenzamida / Buttpark (I) 475 2,27
238 HCl
PhSO2 Me- Intermedio 16 alcohol3-aminobencílico / Aldrich (I) 448 2,13
239 TFA
PhSO2 Me- Intermedio 16 3-aminobenzoil metilamida / Buttpark (III) 475 2,55
240 TFA
PhSO2 Me- Intermedio 16 3-aminofenol / Aldrich (III) 434 2,64
241 TFA
PhSO2 Me- Intermedio 16 5-amino-1-etilpirazol / Aldrich (III) 436 2,75
242 TFA
PhSO2 Me- Intermedio 16 clorhidrato de 3-ciano-4fluoroanilina / Combiblocks (III) 461 3,04
243 TFA
PhSO2 Me- Intermedio 16 1-acetil-6-aminoindolina / Sigma (III) 501 2,59
244 HCl
iPrSO2 H- Intermedio 30 bromhidrato de 2,3-dihidro1-benzofuran-4-amina / J. Heterocyclic Chem., 1980,17 (6), 1333-5 (I) 412 2,36
245 HCl
iPrSO2 H- Intermedio 30 3-amino-acetofenona /Aldrich (I) 412 2,33
246 HCl
iPrSO2 H- Intermedio 30 clorhidrato de 1-metil-1Hindazol-6-amina / Synth. Comm., 1996, 26 (13), 2443-2447 (I) 424 2,22
Ejem. Nº (a)
R1NH- R3SO2- R20- Material de partida Reactivo de amina / fuente Proc. de aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
247 HCl
iPrSO2 H- Intermedio 30 4-fluoro-3-metoxianilina / Apollo-Chem (I) 418 2,38
248 HCl
iPrSO2 H- Intermedio 30 clorhidrato de 2,3-dihidro1,4-benzodioxin-5-amina / documento WO 9703067 A1 (I) 428 2,30
249 HCl
iPrSO2 H- Intermedio 30 3-cloroanilina / Aldrich (I) 404 2,64
250 HCl
iPrSO2 H- Intermedio 30 3-aminobenzonitrilo / Aldrich (I) 395 2,40
251 HCl
iPrSO2 H- Intermedio 30 clorhidrato de 3metilanilina / TCI-US (I) 384 2,41
252 HCl
iPrSO2 H- Intermedio 30 3-aminopiridina / Aldrich (I) 371 1,92
253 HCl
iPrSO2 H- Intermedio 30 6-aminobenzotiazol / Lancaster (I) 427 2,20
254 HCl
H- Intermedio 31 3-yodoanilina / Aldrich (I) 560 3,06
255 HCl
H- Intermedio 31 3-amino-acetofenona /Aldrich (I) 476 2,68
256 HCl
H- Intermedio 31 1-metil-1H-bencimidazol-6amina / Heterocycles, 1991, 32 (5), 1003-12 (I) 488 2,17
257 HCl
H- Intermedio 31 bromhidrato de 2,3-dihidro1-benzofuran-4-amina / J. Heterocyclic Chem., 1980,17 (6), 1333-5 (I) 476 2,76
258 HCl
H- Intermedio 31 3-fluoroanilina / Aldrich (I) 452 2,89
Ejem. Nº (a)
R1NH- R3SO2- R20- Material de partida Reactivo de amina / fuente Proc. de aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
259 HCl
H- Intermedio 31 4-fluoro-3-metoxianilina / Apollo-Chem (I) 482 2,78
260 HCl
H- Intermedio 31 6-aminobenzotiazol / Lancaster (I) 491 2,61
261 HCl
H- Intermedio 31 clorhidrato de 1-metil-1Hindazol-6-amina / Synth. Comm., 1996, 26 (13), 2443-2447 (I) 488 2,62
262 HCl
H- Intermedio 31 3-aminobenzonitrilo / Aldrich (I) 459 2,86
263 HCl
H- Intermedio 31 3-cloroanilina / Aldrich (I) 468 3,02
264 HCl
H- Intermedio 31 clorhidrato de 3metilanilina / TCI-US (I) 448 2,78
265
Me- Intermedio 32 3-metoxianilina / Aldrich (II) 478 3,04
266 TFA
Me- Intermedio 32 bromhidrato de 2,3-dihidro1-benzofuran-4-amina / J. Heterocyclic Chem., 1980,17 (6), 1333-5 (III) 490 2,45
267 TFA
Me- Intermedio 32 3-amino-acetofenona /Aldrich (III) 490 2,41
268 TFA
Me- Intermedio 32 clorhidrato de 1-metil-1Hindazol-6-amina / Synt. Comm., 1996, 26 (13), 2443-2447 (III) 502 2,36
269 TFA
Me- Intermedio 32 clorhidrato de 2,3-dihidro1,4-benzodioxin-5-amina / documento WO 9703067 A1 (III) 506 2,36
Ejem. Nº (a)
R1NH- R3SO2- R20- Material de partida Reactivo de amina / fuente Proc. de aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
270 TFA
Me- Intermedio 32 3-cloroanilina / Aldrich (III) 482 2,72
271 TFA
Me- Intermedio 32 3-aminobenzonitrilo / Aldrich (III) 473 2,62
272 TFA
Me- Intermedio 32 6-aminobenzotiazol / Lancaster (III) 505 2,36
273 TFA
Me- Intermedio 32 3-fluoroanilina / Aldrich (III) 466 2,6
274 HCl
H- Intermedio 31 clorhidrato de 2-(3aminofenoxi)etanol / J. Am.Chem. Soc., 1937, 59; 1716 (I) 494 2,15
275 HCl
H- Intermedio 31 3-aminofenol / Aldrich (I) 450 2,15
276 HCl
H- Intermedio 31 3-aminobenzoato de etilo / Aldrich (I) 506 2,51
277 HCl
H- Intermedio 31 5-amino-2-metilfenol / TCI America (I) 464 2,27
278 HCl
H- Intermedio 31 4-amino-N-metilbenzamida / Buttpark (I) 491 2,16
279 HCl
H- Intermedio 31 Alcohol 3-aminobencílico /Aldrich (I) 464 2,07
280 TFA
H- Intermedio 31 3-aminotiofeno-2carboxilato de metilo /Avocado (III) 498 2,95
Ejem. Nº (a)
R1NH- R3SO2- R20- Material de partida Reactivo de amina / fuente Proc. de aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
281 TFA
H- Intermedio 31 5-amino-2-metoxifenol / Aldrich (III) 480 2,37
282 TFA
H- Intermedio 31 3-amino-N-metilbenzamida / Buttpark (III) 491 2,43
283 TFA
H- Intermedio 31 1-amino-5,6,7,8tetrahidronaftaleno / Aldrich (III) 488 2,96
284 TFA
H- Intermedio 31 4-amino-2-metoxifenol / documento WO 2003049702 A2 (III) 480 2,34
285 TFA
Me- Intermedio 34 bromhidrato de 2,3-dihidro1-benzofuran-4-amina / J. Heterocyclic Chem., 1980,17 (6), 1333-5 (III) 474 2,53
286 TFA
Me- Intermedio 34 3-amino-acetofenona /Aldrich (III) 474 2,49
287 TFA
Me- Intermedio 34 clorhidrato de 1-metil-1Hindazol-6-amina / Synth. Comm., 1996, 26 (13), 2443-2447 (III) 486 2,41
288 TFA
Me- Intermedio 34 clorhidrato de 2,3-dihidro1,4-benzodioxin-5-amina / documento WO 9703067 A1 (III) 490 2,43
289 TFA
Me- Intermedio 34 3-cloroanilina / Aldrich (III) 466 2,82
290 TFA
Me- Intermedio 34 3-fluoroanilina / Aldrich (III) 450 2,70
291 TFA
Me- Intermedio 34 3-aminobenzonitrilo / Aldrich (III) 457 2,71
Ejem. Nº (a)
R1NH- R3SO2- R20- Material de partida Reactivo de amina / fuente Proc. de aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
292 TFA
Me- Intermedio 34 3-metoxianilina / Aldrich (III) 462 2,51
293 HCl
MeSO2 Me- Intermedio 33 3-metoxianilina / Aldrich (I) 386 2,20
294 HCl
MeSO2 Me- Intermedio 33 4-fluoro-3-metoxianilina / Apollo-Chem (I) 404 2,23
295 HCl
MeSO2 MeO- Intermedio 50 3-metoxianilina / Aldrich (I) 402 2,09
296 HCl
MeSO2 MeO- Intermedio 50 4-fluoro-3-metoxianilina / Apollo-Chem (I) 420 2,12
297 HCl
PhSO2 Me- Intermedio 16 3-amino-acetofenona /Aldrich (I) 460 2,82
298 HCl
PhSO2 Me- Intermedio 16 1-metil-1H-bencimidazol-6amina / Heterocycles, 1991, 32 (5), 1003-12 (I) 472 2,24
299 HCl
PhSO2 Me- Intermedio 16 bromhidrato de 2,3-dihidro1-benzofuran-4-amina / J. Heterocyclic Chem., 1980,17 (6), 1333-5 (I) 460 2,90
300 HCl
PhSO2 Me- Intermedio 16 3-fluoroanilina / Aldrich (I) 436 3,07
301 HCl
PhSO2 Me- Intermedio 16 clorhidrato de 2,3-dihidro1,4-benzodioxin-5-amina / documento WO 9703067 A1 (III) 476 2,77
302 HCl
PhSO2 Me- Intermedio 16 6-aminobenzotiazol / Lancaster (I) 475 2,75
303 HCl
PhSO2 Me- Intermedio 16 clorhidrato de 1-metil-1Hindazol-6-amina / Synth. Comm., 1996, 26 (13), 2443-2447 (I) 472 2,74
Ejem. Nº (a)
R1NH- R3SO2- R20- Material de partida Reactivo de amina / fuente Proc. de aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
304 HCl
PhSO2 Me- Intermedio 16 3-aminobenzonitrilo / Aldrich (I) 443 3,01
305 HCl
PhSO2 Me- Intermedio 16 3-cloroanilina / Aldrich (I) 452 3,21
306 HCl
PhSO2 Me- Intermedio 16 3-metilanilina / Aldrich (I) 432 2,93
307 HCl
MeSO2 Me- Intermedio 33 bromhidrato de 2,3-dihidro1-benzofuran-4-amina / J. Heterocyclic Chem., 1980,17 (6), 1333-5 (I) 398 2,38
308 TFA
MeSO2 Me- Intermedio 33 3-aminopiridina / Aldrich (III) 357 1,95
309 HCl
MeSO2 Me- Intermedio 33 clorhidrato de 1-metil-1Hindazol-6-amina / Synth. Comm., 1996, 26 (13), 2443-2447 (I) 410 2,28
310 HCl
MeSO2 Me- Intermedio 33 3-cloroanilina / Aldrich (I) 390 2,68
311 HCl
MeSO2 Me- Intermedio 33 3-fluoroanilina / Aldrich (I) 374 2,49
312 HCl
MeSO2 Me- Intermedio 33 3-aminobenzonitrilo / Aldrich (I) 381 2,44
313 HCl
MeSO2 Me- Intermedio 33 1-metil-1H-bencimidazol-6amina / Heterocycles, 1991, 32 (5), 1003-12 (I) 410 1,87
314 HCl
MeSO2 Me- Intermedio 33 3-metilanilina / Aldrich (I) 370 2,40
Ejem. Nº (a)
R1NH- R3SO2- R20- Material de partida Reactivo de amina / fuente Proc. de aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
315 HCl
MeSO2 Me- Intermedio 33 1-etil-1H-pirazol-5-amina / Aldrich (I) 374 2,22
316 HCl
MeSO2 Me- Intermedio 33 5-(metiloxi)-3-piridamina / Australian J. Chem., 1981, 34 (4), 927-32 (I) 387 2,08
317 HCl
MeSO2 Me- Intermedio 33 5-metil-3-piridinamina / Synchem (I) 371 1,90
318 HCl
MeSO2 Me- Intermedio 33 5-amino-2fluorobenzonitrilo / MatrixScientific (I) 399 2,38
329 HCl
MeSO2 Me- Intermedio 16 2-metoxibencilamina /Aldrich (I) 462 2,26
479 HCl
PhSO2 Me- Intermedio 33 1-metil-1H-pirazol-5-amina / Apollo Chem (IV) 360 2,09
496 HCl
MeSO2 Me- Intermedio 33 1,3-benzodioxol-4-amina / J. Med. Chem., 2002, 45 (19), 4128-4139 (I) 400 2,22
497 HCl
MeSO2 Me- Intermedio 33 4-fluoro-3-metilanilina / Fluoro Chem (I) 388 2,35
498 HCl
MeSO2 Me- Intermedio 33 3-cloro-4-fluoroanilina / Aldrich (IV) 408 2,59
499 HCl
MeSO2 Me- Intermedio 33 5,6,7,8-tetrahidro-1naftalenamina / Fluka (I) 410 2,57
500 HCl
MeSO2 Me- Intermedio 33 2,3-difluoroanilina / Aldrich (IV) 392 2,52
501 HCl
MeSO2 Me- Intermedio 33 3-cloro-2-fluoroanilina / Aldrich (I) 408 2,67
502 HCl
MeSO2 Me- Intermedio 33 3,5-difluoroanilina / Aldrich (I) 392 2,60
503 HCl
MeSO2 Me- Intermedio 33 1,3-benzotiazol-6-amina / Maybridge (I) 413 2,13
Ejem. Nº (a)
R1NH- R3SO2- R20- Material de partida Reactivo de amina / fuente Proc. de aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
504 HCl
MeSO2 Me- Intermedio 33 3,4-difluoroanilina / Aldrich (I) 392 2,43
505 HCl
MeSO2 Me- Intermedio 33 2,4-difluoroanilina / Aldrich (I) 392 2,33
508 HCl
MeSO2 Me- Intermedio 33 1-metil-2,3-dihidro-1Hindol-4-amina / Intermedio 71 (IV) 411 2,2
509 HCl
MeSO2 Me- Intermedio 33 1-metil-1H-indazol-4-amina / J. Med. Chem., 2002, 45 (3), 740-743 (I) 410 2,21
510 HCl
MeSO2 Me- Intermedio 33 2,3-dihidro-1-benzofuran7-amina / documentoWO9517401 A1 (I) 398 2,15
511 HCl
MeSO2 Me- Intermedio 33 2,3-dihidro-1H-inden-4amina / Aldrich (I) 396 2,46
512 HCl
MeSO2 Me- Intermedio 33 4-amino-2,3-dihidro-1Hinden-1-ona / Davos (IV) 410 2,13
520 HCl
MeSO2 Me- Intermedio 33 2-metil-4-piridinamina / Asym Chem (I) 371 1,7
542 HCl
MeSO2 Me- Intermedio 33 1,3-dihidro-2-benzofuran4-amina / documento US4521241 (I) 398 2,16
587 HCl
MeSO2 Me- Intermedio 33 3,4-dihidro-2H-cromen-5ilamina / J. Heterocyclic Chem., 1973, 10 (4), 623-9 (I) 412 2,26
(a) (b)
Formas de sal: HCl = clorhidrato TFA = trifluoroacetato Procedimiento de aislamiento: (I) Retirada por filtración directamente de la mezcla de reacción. (II) Procedimiento A de HPLC preparativa dirigida a masas. (III) Procedimiento B de HPLC preparativa dirigida a masas. (IV) Procedimiento C de HPLC preparativa dirigida a masas.

Ejemplo 14. 4-[(3-Clorofenil)(metil)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
El Intermedio 9 (0,023 g) se disolvió en 1-metil-2-pirrolidinona (1 ml) y se añadió 3-cloro-N-metilanilina (disponible de Avocado) (0,012 ml). La mezcla se agitó bajo irradiación por microondas (potencia de 150W) durante10 min a 180ºC y durante 10 min más (potencia de 150W) a 150ºC. La purificación por HPLC dirigida a masas(Procedimiento A) dio el compuesto del título (0,015 g).
CL/EM Rt 2,58 min m/z 390 [MH+]
Ejemplo 112. 4-({[2-(Metiloxi)fenil]metil}amino)-6-(fenilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
El Intermedio 8 (0,017 g) se tomó en acetonitrilo (1,5 ml), dando una suspensión. Se añadieron 2-metoxibencilamina
10 (disponible de Aldrich) y N,N-diisopropiletilamina (0,050 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla se enfrió, el disolvente se evaporó a vacío y el residuo se purificó por HPLC dirigida a masas (Procedimiento A), dando el compuesto del título (0,014 g).
CL/EM Rt 2,73 min m/z 448 [MH+]
De forma similar se prepararon los siguientes:
Ejem. Nº (a)
R1NH- R3SO2 Material de partida Reactivo de Amina / fuente Procedimiento de Aislamiento (b) EMCL MH+ EMC L Rt (min)
101 (c)HCl
MeSO2 Intermedio 9 1fenilmetanamina /Aldrich (I) 356 2,07
Ejem. Nº (a)
R1NH- R3SO2 Material de partida Reactivo de Amina / fuente Procedimiento de Aislamiento (b) EMCL MH+ EMC L Rt (min)
102
MeSO2 Intermedio 9 clorhidrato de tetrahidro-2Hpiran-3-amina /Anales de Química, Serie C: Química Orgánica y Bioquímica,1988, 84 (2), 14855 (II) 350 1,78
103
PhSO2 Intermedio 8 2(aminometil)fenol / Buttpark (I) 434 2,56
104
PhSO2 Intermedio 8 clorhidrato de 2,3dihidro-1H-inden2-amina / Aldrich (I) 444 2,85
105
PhSO2 Intermedio 8 ciclopropilamina /Aldrich (I) 368 2,37
106
PhSO2 Intermedio 8 clorhidrato de [4(aminometil)fenil]dimetilamina /Aldrich (I) 461 2,69
107
PhSO2 Intermedio 8 trifluoroacetato de N-[3(aminometil)fenil]metanosulfonami da / J. Med. Chem., 1999, 42 (14), 2504-2526 (I) 511 2,52
108
PhSO2 Intermedio 8 2aminociclohexano l / TCI-US (I) 426 2,49
109
PhSO2 Intermedio 8 [(1-metil-1Hpirazol-4il)metil]amina /Zelinsky-BB; CA 400877-05-6 (I) 422 2,28
110
PhSO2 Intermedio 8 clorhidrato de (2piridinilmetil)amina / Aldrich (I) 419 2,35
111
PhSO2 Intermedio 8 clorhidrato de 1,2,3,4-tetrahidro1-naftalenamina /Aldrich (I) 458 2,92
Ejem. Nº (a)
R1NH- R3SO2 Material de partida Reactivo de Amina / fuente Procedimiento de Aislamiento (b) EMCL MH+ EMC L Rt (min)
113
PhSO2 Intermedio 8 (ciclohexilmetil)amina / Aldrich (I) 424 2,87
114
PhSO2 Intermedio 8 clorhidrato de {[4(metiloxi)fenil]metil}amina / Aldrich (I) 448 2,69
115
PhSO2 Intermedio 8 clorhidrato de (fenilmetil)amina /Aldrich (I) 418 2,67
116
PhSO2 Intermedio 8 clorhidrato de ciclohexilamina /Acros (II) 410 2,59
117
PhSO2 Intermedio 8 trifluoroacetato de 2-metil-1propanamina /Aldrich (II) 384 2,43
118
PhSO2 Intermedio 8 [2-(3piridinil)etil]amina/ Lancaster (II) 433 2,08
119
PhSO2 Intermedio 8 [2-(4piridinil)etil]amina/ Maybridge (II) 433 2,01
120
PhSO2 Intermedio 8 2-feniletanamina /Aldrich (II) 432 2,68
121
PhSO2 Intermedio 8 (3piridinilmetil)amina / Aldrich (II) 419 2,12
122
PhSO2 Intermedio 8 clorhidrato de {[3,5bis(metiloxi)fenil]metil}amina /Aldrich (II) 478 2,68
Ejem. Nº (a)
R1NH- R3SO2 Material de partida Reactivo de Amina / fuente Procedimiento de Aislamiento (b) EMCL MH+ EMC L Rt (min)
123
PhSO2 Intermedio 8 clorhidrato de tetrahidro-2Hpiran-3-amina /Anales de Química, Serie C: Química Orgánica y Bioquímica,1988, 84 (2), 14855 (II) 412 2,20
124
PhSO2 Intermedio 8 4aminociclohexano na / Nouveau Journal de Chimie, 1984, 8 (7), 459-67 (II) 424 2,15
125 (c)HCl
PhSO2 Intermedio 8 {[3-cloro-4(metiloxi)fenil]metil}amina / Apin Chemicals (I) 482 2,56
126
Intermedio 7 ciclohexilamina /Aldrich (II) 402 2,49
127
Intermedio 7 2-metil-1propanamina /Aldrich (II) 376 2,34
(a) Formas de sal: HCl = clorhidrato (b) Procedimiento de aislamiento: (I) Retirada por filtración directamente de la mezcla de reacción; se cree que loscompuestos aislados mediante este procedimiento son bases libres, aparte de los Ejemplos 101 y 125que se cree que son sales clorhidrato. (II) Procedimiento A de HPLC preparativa dirigida a masas. (c) No se usó N,N-diisopropiletilamina en la preparación de los Ejemplos 101 y 125.
Los siguientes se prepararon de una manera similar al Ejemplo 112:
Ejem. Nº
R1R2N- R3SO2 R20- Material de partida Reactivo de amina / fuente Procedimento. de aislamiento EMCL MH+ EMCL Rt (min)
319
PhSO2 H- Intermedio 8 N,3-dimetilanilina / Acros (II) 432 2,97
320
PhSO2 H- Intermedio 8 3-cloro-Nmetilanilina / Maybridge (II) 452 3,00
321 TFA
PhSO2 H- Intermedio 8 diclorhidrato de 3aminoquinuclidina/ Aldrich (III) 437 1,98
330 TFA
PhSO2 Me- Intermedio 16 (3piridinilmetil)amina/ Aldrich (III) 433 2,08
331 HCl
H- Intermedio 31 2(aminometil)fenol / Buttpark (I*) 464 2,14
332 TFA
H- Intermedio 31 (3piridinilmetil)amina/ Aldrich (III) 449 2,06
333 TFA
H- Intermedio 31 [2-(4piridinil)etil]amina /Maybridge (III) 463 1,93
334 HCl
MeSO2 Me- Intermedio 33 2-metil-2propanamina /Aldrich (IV) 336 2,04
(a) Formas de sal: HCl = clorhidrato TFA = trifluoroacetato (b) Procedimiento de aislamiento: (I) Retirada por filtración directamente de la mezcla de reacción; se cree que los compuestos aisladosmediante este procedimiento son bases libres.(I) No se usa base en el procedimiento de reacción. Retiración por filtración directamente de la mezclade reacción; se cree que los compuestos aislados mediante este procedimiento son sales clorhidrato.(II) Procedimiento A de HPLC preparativa dirigida a masas; se cree que los compuestos aisladosmediante este procedimiento son bases libres a menos que los grupos R1 o R3 contengan restos básicos, en cuyo caso pueden formarse sales formiato.(III) Procedimiento B de HPLC preparativa dirigida a masas; se cree que los compuestos aisladosmediante este procedimiento son sales trifluoroacetato.(IV) Procedimiento C de HPLC preparativa dirigida a masas; se cree que los compuestos aisladosmediante este procedimiento son sales clorhidrato.
Ejemplo 133. 6-[(1,1-Dimetiletil)tio]-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida
El Intermedio 14 (0,050 g), terc-butóxido potásico (0,015 g) y terc-butilmercaptano (0,0135 ml) se añadieron a una solución agitada de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,007 g) y (oxidi-2,1-fenilen)bis(difenilfosfina) (0,005 g) entolueno (2 ml) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 3,5 h y se dejó enfriar. El disolvente se evaporó a vacío, dejando un sólido pardo (0,072 g) que se purificó por HPLC preparativa dirigida a masas (Procedimiento A), dando elcompuesto del título (0,008 g).
CL/EM Rt 2,83 min m/z 382 [MH+].
De forma similar se prepararon a partir del Intermedio 14 los siguientes: Los siguientes se prepararon de una manera similar al Ejemplo 133, usando N,N-dimetilformamida como disolvente de reacción:
Ej. Nº
R3S- Reactivo de tiol / fuente Procedimiento de aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
132
ciclohexanotiol / Aldrich (II) 408 2,99
135
N-(2-mercaptoetil)acetamida / Aldrich (II) 411 2,11
136
2,6-diclorobencenotiol / Aldrich (II) 471 2,77
137
2-metil-1-propanotiol / Aldrich (II) 382 2,66
138
1,3-oxazol-2(3H)-tiona / Can. J. Chem., 1972, 50 (18), 3082-3 (II) 393 2,29
139
5-metil-1,3,4-oxadiazol-2(3H)tiona / documento US 5670526A (II) 408 2,22
140
fenilmetanotiol / Aldrich (II) 416 2,66
Ej. Nº
R3S- Reactivo de tiol / fuente Procedimiento de aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
141
4-fluorobencenotiol / Aldrich (IV) 420 2,87
142
4-(metiloxi)bencenotiol / Aldrich (II) 432 2,90
143
ciclopentanotiol / Aldrich (I) 394 2,98
144
bencenotiol / Aldrich (I) 402 2,96
(b) Procedimiento de aislamiento: (I) Retirada por filtración directamente de la mezcla de reacción; se cree que los compuestos aislados mediante este procedimiento son bases libres. (II) Procedimiento A de HPLC preparativa dirigida a masas. (IV) Purificado por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano seguidode acetato de etilo. Se cree que los compuestos aislados mediante este procedimiento son bases libres.
Ej. Nº
R1NH- R3S- R20- Material de partida Reactivo de tiol / fuente Procedimiento de aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
337
Me- Intermedio 35 2mercaptoetanol/ Sigma (I) 402 2,19
338
Me- Intermedio 35 1,2,4-triazol-3tiol / Aldrich (I) 425 2,12
339
Me- Intermedio 35 1-metil-2mercaptoimidazol / Aldrich (I) 438 2,15
340
Me- Intermedio 35 2mercaptoimidazol / Aldrich (I) 424 1,96
341
Me- Intermedio 35 2bencimidazoltio l / Aldrich (I) 474 2,54
Ej. Nº
R1NH- R3S- R20- Material de partida Reactivo de tiol / fuente Procedimiento de aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
342
Me- Intermedio 35 4-metil-1,3oxazol-2(3H)tiona J. Org.Chem. 1967, 32 (7), 2079-81 (I) 439 2,67
343
Me- Intermedio 35 2-furanilmetano tiol / Aldrich (I) 438 2,79
344
Me- Intermedio 36 (2mercaptoetil)carbamato de 1,1-dimetiletilo / Aldrich (V) 495 2,73
345
Me- Intermedio 36 4-mercapto-1piperidincarboxilato de 1,1dimetiletilo / documento US 5317025 A (V) 535 3,22
563
Me- Intermedio 62 tetrahidro-3furantiol /Advan. Carbohydrate Chem. (1963), 18 123-99 (I) 381 2,17
564
Me- Intermedio 61 tetrahidro-3furantiol /Advan. Carbohydrate Chem. (1963), 18 123-99 (I) 398 2,65
565
Me- Intermedio 61 tetrahidro-2Hpiran-4-tiol / documento WO98/05635 (I) 4,12 2,70
566
Me- Intermedio 62 tetrahidro-2Hpiran-4-tiol / documento WO98/05635 (I) 395 2,20
569
Me- Intermedio 62 4-mercapto-1piperidincarboxilato de 1,1dimetiletilo / documento US 5317025 A (I) 494 2,80
570
Me- Intermedio 61 N-(2mercaptoetil)acetamida /Aldrich (I) 413 2,20
572
Me- Intermedio 62 N-(2mercaptoetil)acetamida / Aldrich (V) 396 1,90
Ej. Nº
R1NH- R3S- R20- Material de partida Reactivo de tiol / fuente Procedimiento de aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
516
Me- Intermedio 35 4-mercapto-1piperidincarboxilato de 1,1dimetiletilo / documento US5317025A (V) 541 3,10
517
Me- Intermedio 35 (2mercaptoetil)carbamato de 1,1-dimetiletilo / Aldrich (V) 501 3,68
528
Me- Intermedio 36 2mercaptoetanol/ Aldrich (I) 396 2,20
603
Me- Intermedio 61 (2mercaptoetil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (I) 471 2,80
634
Me- Intermedio 62 etanotiol / Aldrich (I) 339 2,32
635
Me- Intermedio 62 1-propanotiol /Aldrich (I) 353 2,71
636
Me- Intermedio 62 2-propanotiol /Aldrich (I) 353 2,47
637
Me- Intermedio 62 2-metil-2propanotiol / Aldrich (I) 367 2,58
638
Cl- Intermedio 96 etanotiol / Aldrich (I) 359 2,59
639
Cl- Intermedio 96 1-propanotiol /Aldrich (I) 373 2,76
640
Cl- Intermedio 96 2-propanotiol /Aldrich (I) 373 2,71
641
Cl- Intermedio 96 2-metil-2propanotiol / Aldrich (I) 387 2,93
Ej. Nº
R1NH- R3S- R20- Material de partida Reactivo de tiol / fuente Procedimiento de aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
642
Me- Intermedio 62 etanotiol / Aldrich (I) 373 2,81
643
Me- Intermedio 97 1-propanotiol /Aldrich (I) 387 3,06
644
Me- Intermedio 97 2-propanotiol /Aldrich (I) 387 2,95
645
Me- Intermedio 97 2-metil-2propanotiol / Aldrich (I) 401 3,16
646
Cl- Intermedio 100 etanotiol / Aldrich (I) 393 3,1
647
Cl- Intermedio 100 1-propanotiol /Aldrich (I) 407 3,3
648
Cl- Intermedio 100 2-propanotiol /Aldrich (I) 407 3,25
649
Cl- Intermedio 100 2-metil-2propanotiol / Aldrich (I) 421 3,33
650
Me- Intermedio 98 etanotiol / Aldrich (I) 357 2,59
651
Me- Intermedio 98 1-propanotiol /Aldrich (I) 371 2,84
652
Me- Intermedio 98 2-propanotiol /Aldrich (I) 371 2,84
Ej. Nº
R1NH- R3S- R20- Material de partida Reactivo de tiol / fuente Procedimiento de aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
653
Me- Intermedio 98 2-metil-2propanotiol / Aldrich (I) 385 2,94
654
Cl- Intermedio 99 1-propanotiol /Aldrich (I) 377 2,88
655
Cl- Intermedio 99 1-propanotiol /Aldrich (I) 391 3,07
656
Cl- Intermedio 99 2-propanotiol /Aldrich (I) 391 3,03
657
Cl- Intermedio 99 2-metil-2propanotiol / Aldrich (I) 405 3,14
658
Cl- Intermedio 102 etanotiol / Aldrich (I) 376 2,94
659
Cl- Intermedio 102 1-propanotiol /Aldrich (I) 390 3,08
660
Cl- Intermedio 102 2-propanotiol /Aldrich (I) 390 3,02
661
Cl- Intermedio 102 2-metil-2propanotiol / Aldrich (I) 404 3,21
662
Me- Intermedio 101 etanotiol / Aldrich (I) 356 2,5
663
Me- Intermedio 101 1-propanotiol /Aldrich (I) 370 2,65
Ej. Nº
R1NH- R3S- R20- Material de partida Reactivo de tiol / fuente Procedimiento de aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
664
Me- Intermedio 101 2-propanotiol /Aldrich (I) 370 2,61
665
Me- Intermedio 101 2-metil-2propanotiol / Aldrich (I) 384 2,89
681
Me- Intermedio 61 N(2mercaptoetil)Nmetilacetamida / Tetrahedron1986, 42 (5), 1449 (I) 427 2,30
(b) Procedimiento de aislamiento: (I) Éstos se purificaron por columna SCX, eluyendo con amoniaco/metanol. (V) Éstos se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano) seguida de trituración con ciclohexano, dando el producto puro; se cree que loscompuestos aislados mediante este procedimientos son bases libres.
Ejemplo 577: 4-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-6-(metiltio)-3-quinolincarboxamida
Una mezcla agitada del Intermedio 36 (0,2 g), tiometóxido sódico (0,058 g), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)
5 (0,076 g), (oxidi-2,1-fenilen)bis(difenilfosfina) (0,045 g) y terc-butóxido potásico (0,047 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se calentó a 100ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción enfriada se aplicódirectamente a un cartucho SCX (10 g) y se eluyó con metanol (150 ml) seguido de amoniaco 2 M en metanol (100ml). La evaporación de la fracción de metanol/amoniaco dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,13 g).
10 CL/EM Rt 2,48 min, m/z 366 [MH+]
Los siguientes se prepararon de una manera similar al Ejemplo 577, pero sin añadir terc-butóxido potásico a la mezcla de reacción:
Ej. Nº
R1NH- R20- Material de partida EMCL MH+ EMCL Rt (min)
577
Me- Intermedio 36 382 2,00
604
Et- Intermedio 74 386 2,57
605
Et- Intermedio 75 356 2,76
606
Et- Intermedio 76 372 2,95
607
Et- Intermedio 77 363 2,71
608
Et- Intermedio 78 352 2,65
609
Et- Intermedio 79 392 2,44
610
Et- Intermedio 80 380 2,62
611
Et- Intermedio 81 339 2,2
612
Et- Intermedio 82 357 2,55
613
Et- Intermedio 83 373 2,73
Ej. Nº
R1NH- R20- Material de partida EMCL MH+ EMCL Rt (min)
614
F- Intermedio 85 363 2,69
615
F- Intermedio 86 329 2,16
616
F- Intermedio 84 347 2,53
617
F- Intermedio 89 346 2,87
618
F- Intermedio 90 363 3,06
619
F- Intermedio 91 342 2,91
620
F- Intermedio 92 353 2,77
621
F- Intermedio 93 382 2,56
622
F- Intermedio 94 376 2,88
623
F- Intermedio 88 370 2,81
682
Cl- Intermedio 38 358 3,27
683
Cl- Intermedio 39 392 3,06
684
Cl- Intermedio 40 386 3,10
Ej. Nº
R1NH- R20- Material de partida EMCL MH+ EMCL Rt (min)
685
Cl- Intermedio 41 369 3,01
686
Cl- Intermedio 42 362 3,20
687
Cl- Intermedio 43 398 2,82
Ejemplo 134. 4-{[3-(Metiloxi)fenil]amino}-6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}tio)-3-quinolincarboxamida
El Intermedio 14 (0,020 g), terc-butóxido potásico (0,0061 g) y [4-(metiloxi)fenil]metanotiol (disponible de Aldrich)
5 (0,007 ml) se añadieron a una solución agitada de tris(dibencilidinacetona)dipaladio (0) (0,002 g) y (oxidi-2,1fenilen)bis(difenilfosfina) (0,002 g) en N,N-dimetilformamida (1,5 ml) y la mezcla se calentó bajo irradiación pormicroondas a 60ºC durante 8 min. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativadirigida a masas (Procedimiento A), dando el compuesto del título (0,0048 g).
CL/EM Rt 2,93 min m/z 446 [MH+]
10 Ejemplo 129. 6-[(1,1-Dimetiletil)sulfonil]-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida
El Ejemplo 133 (0,010 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida (2 ml) y se añadió anisol (0,013 ml). Se añadió Oxone (0,75 g) y la mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Después de inactivar con sulfito sódico acuoso 1M, la mezcla se extrajo con diclorometano; la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío,
15 dando un sólido amarillo. La purificación por HPLC dirigida a masas (Procedimiento A) dio el compuesto del título (0,005 g).
CL/EM Rt 2,48 min m/z 414 [MH+]
Los siguientes se prepararon de forma similar: Los siguientes se prepararon de una manera similar al Ejemplo 129, pero sin la adición de anisol a la mezcla dereacción:
Ej. Nº
R3SO2- Material de partida Procedimiento de aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
128
Ejemplo 142 (II) 464,09 2,83
130 (a)
Ejemplo 135 (II) 443,1 2,11
(a) En este ejemplo no se usó anisol en la mezcla de reacción. (b) Procedimiento de aislamiento: (II) HPLC preparativa dirigida a masas (Procedimiento A).
Ej. Nº (a)
R1NH- R3SO2- R20- Material de partida Procedimiento de aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
346 HCl
Me- Ejemplo 337 (IV) 434 2,10
347 HCl
Me- Ejemplo 338 (IV) 457 2,30
Ej. Nº (a)
R1NH- R3SO2- R20- Material de partida Procedimiento de aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
348 HCl
Me- Ejemplo 339 (IV) 470 2,46
349 HCl
Me- Ejemplo 340 (IV) 456 2,27
350 HCl
Me- Ejemplo 341 (IV) 506 2,79
351 HCl
Me- Ejemplo 343 (IV) 570 2,66
352
Me- Ejemplo 345 (V) 567 3,08
353
Me- Ejemplo 344 (VI) 527,5 2,76
369 HCl
MeSO2 Cl- Ejemplo 682 (VI) 390 2,77
370 HCl
MeSO2 Cl- Ejemplo 683 (VI) 424 2,63
371 HCl
MeSO2 Cl- Ejemplo 684 (VI) 418 2,77
Ej. Nº (a)
R1NH- R3SO2- R20- Material de partida Procedimiento de aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
372 HCl
MeSO2 Cl- Ejemplo 685 (VI) 401 2,57
373 HCl
MeSO2 Cl- Ejemplo 686 (VI) 394 2,70
374 HCl
MeSO2 Cl- Ejemplo 687 (VI) 430 2,51
478
Me- Intermedio 29 (VI) 519 2,55
602
Me- Ejemplo 603 (VII) 503 2,90
515
Me- Ejemplo 562 (VI) 449 2,60
(a) (b) (IV) (V) (VI) (VII)
Formas de Sal: HCl = clorhidrato. Procedimiento de aislamiento: HPLC preparativa dirigida a masas (Procedimiento C). Cromatografía en columna sobre gel de sílice. Tratamiento acuoso. Trituración en acetonitrilo.
Los siguientes se prepararon de una manera similar al Ejemplo 129 sin la adición de anisol a la mezcla de reacción:
Ej. Nº (a)
R1NH- R20- R3SO- Material de partida Procedimiento de aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
522
Me- Ejemplo 521 (II) 448 2,33
591 HCl
Et MeSO2 Ejemplo 604 (IV) 418 2,39
592 HCl
Et MeSO2 Ejemplo 605 (IV) 388 2,51
593 HCl
Et MeSO2 Ejemplo 607 (IV) 395 2,46
594 HCl
Et MeSO2 Ejemplo 612 (IV) 389 2,32
595 HCl
Et MeSO2 Ejemplo 613 (IV) 405 2,47
596 HCl
Et MeSO2 Ejemplo 608 (IV) 384 2,41
597 HCl
Et MeSO2 Ejemplo 606 (IV) 404 2,70
Ej. Nº (a)
R1NH- R20- R3SO- Material de partida Procedimiento de aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
598 HCl
Et MeSO2 Ejemplo 609 (IV) 424 2,34
599 HCl
Et MeSO2 Ejemplo 610 (IV) 412 2,44
600 HCl
Et MeSO2 Ejemplo 611 (IV) 370 1,99
624
F MeSO2 Ejemplo 623 (II) 402 2,52
625
F MeSO2 Ejemplo 617 (II) 378 2,54
626
F MeSO2 Ejemplo 618 (II) 395 2,70
627
F MeSO2 Ejemplo 619 (II) 374 2,61
628
F MeSO2 Ejemplo 620 (II) 385 2,42
629
F MeSO2 Ejemplo 621 (II) 414 2,27
Ej. Nº (a)
R1NH- R20- R3SO- Material de partida Procedimiento de aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
630
F MeSO2 Ejemplo 622 (II) 408 2,45
631
F MeSO2 Ejemplo 615 (II) 361 1,91
632
F MeSO2 Ejemplo 614 (II) 395 2,32
633
F MeSO2 Ejemplo 616 (II) 379 2,09
(a) (b) (II) (IV)
Formas de sal: HCl = clorhidrato. Procedimiento de aislamiento: HPLC preparativa dirigida a masas (Procedimiento A). HPLC preparativa dirigida a masas (Procedimiento C).
Ejemplo 184. Clorhidrato de 8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6-(fenilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
El Intermedio 16 (0,036 g) se suspendió en acetonitrilo (2 ml), se añadió 3-metoxianilina (disponible de Aldrich)(0,012 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el residuo se secó, dando el compuesto del título en forma de un sólido beige (0,020 g).
CL/EM Rt 2,8 min m/z 448 [MH+]
Se preparó de forma similar:
Ej.Nº (a)
R1NH R3SO Material de partida Reactivo de amina /fuente Procedimiento de aislamiento EMCL MH+ EMCL Rt (min)
185 HCl
PhSO2 Intermedio 16 4-fluoro-3metoxianilina / Apollo-Chem (I) 466 2,89
(b)
Procedimiento de aislamiento: (I) Retirada por filtración de la mezcla de reacción.
Ejemplo 186. Clorhidrato de 7-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
El Intermedio 17 (0,058 g) se suspendió en acetonitrilo (2 ml), se añadió 3-metoxianilina (0,024 g) (disponible de Aldrich) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró yel residuo se secó, dando el compuesto del título en forma de un sólido beige (0,042 g).
CL/EM Rt 2,21 min m/z 386 [MH+]
Ejemplo 335. Trifluoroacetato de 4-[(3-aminofenil)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
A una mezcla agitada del Ejemplo 187 (0,130 g) en diclorometano (5 ml) se añadió ácido trifluoroacético (1 ml). Lamezcla se agitó a 20ºC durante 1 h y después el disolvente se eliminó a vacío, dando el compuesto del título en forma de una goma amarilla (0,100 g).
CL/EM Rt 1,87 min m/z 357 [MH+]
Se preparó de forma similar a partir del ejemplo 188: Ejemplo 336. Trifluoroacetato de 4-{[3-(aminometil)fenil]amino}-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
CL/EM Rt 1,65 min m/z 371 [MH+]
5 Ejemplo 376: 4-({3-(Aminocarbonil)-8-metil-4-[(1-metil-1H-bencimidazol-6-il)amino]-6-quinolinil}sulfonil)-1piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Una mezcla que contenía el Intermedio 44 (0,500 g), 4-mercapto-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,442 g,sintetizado de acuerdo con el documento US5317025A), terc-butóxido potásico (0,248 g),10 tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0,093 g) y (oxidi-2,1-fenilen)bis(difenilfosfina) (0,091 g) se disolvió en N,Ndimetilformamida (20 ml) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 100ºC durante 2 h. Los disolventes seconcentraron a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). El extracto orgánico selavó con una solución de bicarbonato sódico seguido de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y seconcentró a vacío hasta un sólido naranja. Éste se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice
15 eluyendo con un gradiente de etanol (del 0% al 10%) en acetato de etilo, dando el sulfuro intermedio 4-({3(aminocarbonil)-8-metil-4-[(1-metil-1H-bencimidazol-6-il)amino]-6-quinolinil}tio)-1-piperidincarboxilato de 1,1dimetiletilo en forma de un sólido amarillo (0,375 g).
CL/EM Rt 2,63 min, m/z 547 [MH+]
Se añadió Oxone (1,6 g) a una solución del sulfuro (0,370 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml). La mezcla se agitó a
20 temperatura ambiente durante 1 h y se inactivó con una solución de sulfito sódico (4 g) en agua (150 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) y la suspensión orgánica combinada se lavó con agua (2 x 100 ml) y seextrajo a vacío hasta un sólido amarillo pálido. Éste se purificó por recristalización en metanol en ebullición, dando elcompuesto del título en forma de un polvo amarillo pálido (0,265 g).
CL/EM Rt 2,47 min, m/z 579 [MH+]
25 De forma similar se prepararon los siguientes:
Ej. Nº (a)
R1NH- R3SO2- R20- Material de partida Reactivo de Tiol / fuente Proc. de aislamien to (b) Disol-vente EMC L MH+ EMC L Rt (min )
354
H- Intermedio 37 4mercaptobenzoato de metilo / Toronto Research Chemicals (II) Tolueno 492 2,76
355
H- Intermedio 37 3mercaptobenzoato de metilo / Toronto Research Chemicals (II) Tolueno 492 2,76
356
H- Intermedio 37 3metilbencen otiol / Aldrich (VII) Tolueno 448 2,90
357 HCl
H- Intermedio 14 3,4dimetiltiofen ol / Aldrich (IV) Tolueno 462 3,02
358
H- Intermedio 14 3fluorobence notiol / Avocado (II) Tolueno 452 2,83
359 HCl
H- Intermedio 37 4(trifluorometil)tiofenol / Fluorochem (II) Tolueno 502 3,16
361
H- Intermedio 37 3clorotiofenol / Aldrich (II) Tolueno 468 2,96
Ej. Nº (a)
R1NH- R3SO2- R20- Material de partida Reactivo de Tiol / fuente Proc. de aislamien to (b) Disol-vente EMC L MH+ EMC L Rt (min )
362
H- Intermedio 37 4-tercbutiltiofenol / Lancaster (II) Tolueno 490 3,26
363
H- Intermedio 37 3,5-dimetilbencenotiol / Aldrich (II) Tolueno 462 3,05
364
H- Intermedio 37 (2mercaptoetil)carbamatode 1,1dimetiletilo / Aldrich (V) Tolueno 469 2,59
365 HCI
H- Intermedio 37 [4(metiloxi)fenil]metanotiol / Aldrich (IV) Tolueno 478 2,63
366
H- Intermedio 37 4bromotiofen ol / Aldrich (VI) Tolueno 513 3,02
367 HCl
H- Intermedio 37 2mercaptoanisol /Lancaster (IV) Tolueno 464 2,52
368 HCl
H- Intermedio 37 (4cloroenil)metanotiol /Aldrich (IV) Tolueno 482 2,91
375 HCl
H- Intermedio 37 3metoxibence notiol / Aldrich (VIII) N,Ndimetilformami da 464 2,76
Ej. Nº (a)
R1NH- R3SO2- R20- Material de partida Reactivo de Tiol / fuente Proc. de aislamien to (b) Disol-vente EMC L MH+ EMC L Rt (min )
377
Me- Intermedio 45 4-mercapto1piperidincarboxilato de 1,1dimetiletilo / documento US 5317025 A (V) N,Ndimetilformami da 555 2,97
378
Me- Intermedio 46 4-mercapto1piperidincarboxilato de 1,1dimetiletilo / documento US 5317025 a (V) N,Ndimetilformami da 550 3,01
472
H- Intermedio 14 4-mercapto1piperidincarboxilato de 1,1dimetiletilo / documento US 5317025 a (V) N,Ndimetilformami da 541 2,89
(a) Formas de sal: HCl = clorhidrato (b) Procedimiento de aislamiento: (II) HPLC preparativa dirigida a masas (Procedimiento A). (IV) HPLC preparativa dirigida a masas (Procedimiento C). (V) Cromatografía en columna sobre gel de sílice. Los compuestos aislados mediante este procedimiento son bases libres. (VI) Tratamiento acuoso solo sin cromatografía adicional. Los compuestos aislados mediante este procedimiento son bases libres. (VII) Recristalizado en metanol (VIII) HPLC preparativa dirigida a masas (Procedimiento A), seguido de tratamiento con HCl 2 M en etanol.
Ejemplo 360. 6-[(4-Hidroxifenil)sulfonil]-4-[(3-metoxifenil)amino]quinolin-3-carboxamida
Se añadió Oxone (3,9 g) a una solución agitada del Intermedio 47 (1,1 g) en N,N-dimetilformamida seca (30 ml) atemperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se vertió en una solución acuosa de sulfito sódico (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 100 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron. Una solución del aceite residual en tetrahidrofurano (20 ml) se agitó con unasolución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (4 ml) durante 1 h. El disolvente se eliminó a vacío yel residuo se repartió entre acetato de etilo (2 x 25 ml) y agua (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos se secaron(Na2SO4) y se concentraron, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,67 g).
CL/EM Rt 2,58 min, m/z 450 [MH+]
Ejemplo 379. 3-[(3-(Aminocarbonil)-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6-quinolin)sulfonil]benzoato de metilo
Al Intermedio 45 (0,47 g) en dimetoxietano (10 ml) se añadieron 3-mercaptobenzoato de metilo (0,34 ml), fosfatopotásico (0,42 g), yoduro de cobre (I) (0,028 g) y N,N-dietilsalicilamida (0,39 g). La mezcla se calentó a 85ºC durante10 4 h antes de añadir más 3-mercaptobenzoato de metilo (0,34 g) y yoduro de cobre (I) (0,028 g). Después de 16 h más, la mezcla de reacción se concentró a vacío y se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y agua (150 ml). Lasfases orgánicas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a vacío,produciendo un producto bruto que se trituró con éter dietílico (20 ml). El sólido obtenido se recogió por filtración y selavó con éter dietílico (2 x 10 ml), dando 3-[(3-(aminocarbonil)-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6
15 quinolinil)tio]benzoato de metilo en forma de un sólido beige (0,37 g).
CL/EM Rt 3,09 min m/z 474 [MH+]
A una solución de 3-[(3-(aminocarbonil)-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6-quinolinil)tio]benzoato de metilo (0,367g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se añadió Oxone (1,91 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante18 h antes de inactivarse con una solución acuosa de sulfito sódico y extraerse con cloroformo (3 x 200 ml). Las
20 fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 2:1 de acetato de etilo:ciclohexano, dandoel compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,100 g).
CL/EM Rt 3,03 min m/z 506 [MH+]
Los siguientes se sintetizaron de la misma manera que el Ejemplo 379, sin embargo se usó carbonato potásico25 como base en lugar de fosfato potásico y no se añadió N,N-dietilsalicilamida.
Ej. Nº (a)
R3SO2- R20- Material de partida Reactivo de tiol / fuente Procedimiento de purificación (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
380
Me- Intermedio 45 3,4-dimetoxitiofenol / Aldrich (V) 508 2,81
381 HCl
Me- Intermedio 45 3,4,5tris(metiloxi)bencenotiol / J. Am. Chem. Soc., 2002, 124 (17), 46424646 (IV) 538 2,92
382 HCl
H- Intermedio 14 3,4-dimetoxitiofenol / Avocado (IV) 494 2,59
383 HCl
Me- Intermedio 45 3-etoxitiofenol / Aldrich (IV) 492 3,08
(a) Formas de sal: HCl = clorhidrato (b) Procedimiento de aislamiento: (IV) HPLC preparativa dirigida a masas (Procedimiento C). (V) Cromatografía en columna sobre gel de sílice; se cree que los compuestos aislados medianteeste procedimiento son bases libres.
Ejemplo 386. Clorhidrato de 6-(etilsulfonil)-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida
El Intermedio 37 (0,100 g) se combinó con (oxidi-2,1-fenilen)bis(difenilfosfina) (0,011 g), terc-butóxido potásico
5 (0,025 g) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,008 g) en 1,4-dioxano (1 ml). Se añadió etanotiol (disponible de Aldrich, 0,023 ml) y la mezcla se agitó bajo irradiación por microondas (potencia de 40W) durante 8 min a 90ºC. Lareacción se interrumpió mediante la adición de HCl 4 M en dioxano y después se repartió entre acetato de etilo y unasolución de bicarbonato sódico. La fase orgánica se concentró al vació, dando 0,090 g de 6-(etiltio)-4-{[3(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida bruta.
10 El sulfuro bruto se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 ml), se trató con un exceso de Oxone (0,375 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de una solución acuosa 1 M desulfito sódico y después se repartió entre diclorometano y una solución de bicarbonato sódico. El disolvente seeliminó a vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa dirigida a masas (Procedimiento C). Después de laevaporación del disolvente se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
15 CL/EM Rt 2,30 min, m/z 386 [MH+]
Los siguientes se prepararon de la misma manera que el Ejemplo 386:
Ej. Nº (a)
R3SO2- R20- Material de partida Reactivo de tiol / fuente EMCL MH+ EMCL Rt (min)
384 (b)
H- Intermedio 14 isobutilmercaptano / Aldrich 414 2,56
387 HCl
H- Intermedio 37 1-butanotiol / Aldrich 414 2,67
388 HCl
H- Intermedio 37 3-mercaptopropionato de metilo / Fluka 444 2,39
389 HCl
H- Intermedio 37 Fenetilmercaptano / Aldrich 462 2,88
390 HCl
H- Intermedio 37 2-furanilmetanotiol / Aldrich 438 2,46
391 HCl
H- Intermedio 37 2,2,2-trifluoroetanotiol / Aldrich 440 2,6
392 HCl
Me- Intermedio 45 N-(2-mercaptoetil)acetamida / Aldrich 457 2,25
(a) (b)
Formas de sal: HCl = clorhidrato Procedimiento de aislamiento: HPLC preparativa dirigida a masas (Procedimiento A).
Ejemplo 393. �?cido 3-[(3-(aminocarbonil)-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6-quinolin)sulfonil]benzoico
El Ejemplo 379 (0,1 g) se disolvió en metanol (5 ml) e hidróxido sódico acuoso 2 M (1 ml). La mezcla se calentó a75ºC durante 4 h antes de enfriarse y dejarse en reposo a temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente seeliminó a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con éter dietílico (50 ml), se acidificó a pH 4 (ácido clorhídrico 2 M) y se extrajo con acetato deetilo (2 x 150 ml). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido beige (0,082 g).
CL/EM Rt 2,82 min m/z 492 [MH+].
Los siguientes se prepararon de manera similar:
Ej. Nº
R3SO2- Material de partida Procedimiento de aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL MH+
394
Ejemplo 354 (II) 478 2,67
395
Ejemplo 355 (II) 478 265
(b)
Procedimiento de aislamiento: (II) Procedimiento A de HPLC dirigida a masas
Los siguientes se prepararon a partir de los intermedios mostrados en la tabla de una manera similar al procedimiento mediante el cual se preparó el Ejemplo 393, mediante el Ejemplo 379, a partir del Intermedio 45.
Ej. Nº (a)
R1NH- Material de partida Procedimiento de aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL MH+
396 HCl
Intermedio 44 (IV) 516 2,25
397 HCl
Intermedio 46 (IV) 487 2,9
398
Intermedio 36 (I) 504 2,83
(a) Formas de Sal: HCl = clorhidrato (b) Procedimiento de aislamiento: (I) Retirada por filtración y uso bruto. (IV) Procedimiento C de HPLC preparativa dirigida a masas; se cree que los compuestos aisladosmediante este procedimiento son sales clorhidrato.
Ejemplo 399. Clorhidrato de 6-({3-[(dimetilamino)carbonil]fenil}sulfonil)-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3quinolincarboxamida
5 A una solución del Ejemplo 393 (0,082 g) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se añadieron N,N-diisopropiletilamina (0,12 ml) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (0,071 g). La mezcla se agitó durante20 min antes de añadir una solución de dimetilamina en tetrahidrofurano (2 M, 0,8 ml, Aldrich). Después de 1 h más,se añadió más dimetilamina en tetrahidrofurano (2 M, 0,8 ml). Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró avacío y se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y bicarbonato sódico acuoso (100 ml). Las fases orgánicas se
10 lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. La purificación por HPLC dirigida a masas (Procedimiento C) dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,022 g).
CL/EM Rt 2,61 min m/z 519 [MH+].
Los siguientes se prepararon de forma similar:
Ej. Número (a)
R1NH- R20- R29R30N- Material de partida Reactivo de amina / fuente EMCL MH+ EMCL Rt (min)
400 HCl
H Me2N Ejemplo 395 solución 2 M de dimetilamina en tetrahidrofurano / Aldrich 505 2,52
401 HCl
H H2N Ejemplo 395 Solución de amoniaco 880 / Merck 477 2,42
402 HCl
H- MeNH- Ejemplo 395 solución 2 M de metilamina en tetrahidrofurano / Aldrich 491 2,47
403 HCl
H- Ejemplo 395 Pirrolidina / Lancaster 531 2,64
404 HCl
H- Ejemplo 395 propilamina / Aldrich 519 2,74
405 (b)
H- Ejemplo 395 Isobutilamina /Aldrich 533 2,76
406 HCl
H- Ejemplo 395 Morfolina / Lancaster 547 2,51
407 HCl
H- Ejemplo 395 Etanolamina /Aldrich 521 2,38
Ej. Número (a)
R1NH- R20- R29R30N- Material de partida Reactivo de amina / fuente EMCL MH+ EMCL Rt (min)
408 HCl
Me Me2N Ejemplo 397 solución 2 M de dimetilamina en tetrahidrofurano / Aldrich 514 2,71
409 HCl
Me Me2N Ejemplo 396 solución 2 M de dimetilamina en tetrahidrofurano / Aldrich 543 2,19
410 HCl
Me H2N Ejemplo 396 Solución de amoniaco 880 / Merck 515 2,13
411 HCl
Me- MeNH- Ejemplo 396 solución 2 M de metilamina en tetrahidrofurano / Aldrich 529 2,17
412 HCl
Me H2N Ejemplo 397 solución 2 M de dimetilamina en tetrahidrofurano / Aldrich 486 2,61
413 HCl
Me- MeNH- Ejemplo 397 solución 2 M de metilamina en tetrahidrofurano / Aldrich 500 2,69
414 (c)
Me Me2N Ejemplo 398 solución 2 M de dimetilamina en tetrahidrofurano / Aldrich 531 2,65
(a) Formas de sal: HCl = clorhidrato (b) El Ejemplo 405 se aisló por HPLC preparativa dirigida a masas (Procedimiento A). (c) El Ejemplo 414 se aisló por tratamiento acuoso.
Los siguientes se prepararon de forma similar a partir del Ejemplo 394: Ejemplo 421. 4-{[3-(Metiloxi)fenil]amino}-6-(4-piperidinilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
Ejemplo Número (a)
R29R30N- Reactivo de amina / fuente Procedimiento de aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
415 HCl
H2N solución de amoniaco 880 / Merck (I) 477 2,45
416 HCl
MeHN solución 2 M de metilamina en tetrahidrofurano / Aldrich (I) 491 2,51
417 HCl
Pirrolidina / Lancaster (I) 531 2,66
418 HCl
propilamina / Aldrich (I) 519 2,75
419 HCl
Me2N solución 2 M de dimetilamina en tetrahidrofurano / Aldrich (I) 505 2,53
420
Isobutilamina /Aldrich (II) 533 2,8
(a) Formas de sal: HCl = clorhidrato (b) Procedimiento de aislamiento: (I) HPLC preparativa dirigida a masas (Procedimiento C). (II) HPLC preparativa dirigida a masas (Procedimiento A).
A una mezcla que contenía el Ejemplo 472 (1,3 g) en anisol (9 ml) se añadió una solución de ácido trifluoroacético al
5 95% en agua (45 ml). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y después se concentró a vacío. El residuo se coevaporó con tolueno (2 x 20 ml) y se trituró con éter dietílico, dando un sólido amarillo. El sólido serepartió entre carbonato potásico acuoso (300 ml) y cloroformo (300 ml) y la fase acuosa se extrajo con cloroformo(3 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 ml), se secaron y se concentraron avacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (1,1 g).
10 CL/EM Rt 1,94 min, m/z 441 [MH+]
Los siguientes se prepararon de forma similar:
Ejemplo Número (a)
R1NH- R20- R3SO2- Material de partida Reactivo de amina / fuente (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
422 TFA
Me- Ejemplo 353 (I) 1,98 427
423
Me- Ejemplo 352 (II) 467 1,97
470 TFA
Me- Ejemplo 378 (III) 450 2,03
474 TFA
Me- Ejemplo 376 (I) 479 1,77
476
Me- Intermedio 55 (II) 473 2,10
477
Me- Intermedio 56 (II) 433 2,03
561
Me- Ejemplo 602 (IV) 403 1,93
567 HCl
Me- Ejemplo 568 (V) 426 1,80
(a) Formas de sal: TFA = trifluoroacetato (b) Procedimiento de aislamiento: (I) Retirada por filtración directamente de la mezcla de reacción; se cree que los compuestos aisladosmediante este procedimiento son sales trifluoroacetato; (II) Tratamiento acuoso de la mezcla de reacción bruta sin purificación adicional; se cree que los compuestosaislados mediante este procedimiento son bases libres;
Ejemplo Número (a)
R1NH- R20- R3SO2- Material de partida Reactivo de amina / fuente (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
(III) El producto bruto se trituró, dando el producto deseado y no se realizó purificación adicional; se cree que los compuestos aislados mediante este procedimiento son sales trifluoroacetato; (IV) El producto se aisló por intercambio de iones SCX, dando la base libre. (V) La mezcla de reacción se evaporó a sequedad; se asume que este procedimiento dio la sal clorhidrato.
Ejemplo 424. 4-{[3-(Metiloxi)fenil]amino}-6-{[1-(fenilcarbonil)-4-piperidinil]sulfonil}-3-quinolincarboxamida
A una mezcla que contenía el Ejemplo 421 (0,050 g) y trietilamina (0,025 ml) en dioxano (2 ml) se añadió cloruro de
5 benzoílo (0,020 ml). La mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 18 h a temperatura ambiente y después se diluyó con metanol (5 ml). La solución se aplicó a un cartucho de aminopropilo y se eluyó con metanol.El eluyente se evaporó y la goma residual se purificó por cromatografía sobre EFS eluyendo con un gradiente demetanol en cloroformo (del 0% al 10%), dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,043 g).
CL/EM Rt 2,63 min, m/z 545 [MH+]
10 Los siguientes se prepararon de forma similar:
Ej. Número (a)
R1NH- R20- RX- Material de partida Electrófilo / fuente Procedimiento de aislamiento EMCL MH+ EMCL Rt (min)
425
H- Ejemplo 421 Cloroformiato de metilo / Aldrich (II) 499 2,48
426
H- Ejemplo 421 Cloruro de acetilo /Aldrich (II) 483 2,27
Ej. Número (a)
R1NH- R20- RX- Material de partida Electrófilo / fuente Procedimiento de aislamiento EMCL MH+ EMCL Rt (min)
427
H- Ejemplo 421 Cloruro de metanosulfonilo / Aldrich (V) 519 2,43
428
H- Ejemplo 421 Cloruro de 3metilbutanoílo / Aldrich (III) 525 2,61
429
H- Ejemplo 421 Cloruro de ciclopropanocarbonilo / Aldrich (III) 509 2,42
430
H- Ejemplo 421 Cloruro de 2furancarbonilo / Aldrich (III) 535 2,5
431
H- Ejemplo 421 cloruro de 5-metil-3isoxazolcarbonilo / Maybridge (III) 550 2,55
432
H- Ejemplo 421 Cloruro de bencenosulfonilo / Aldrich (IV) 581 2,9
433
H- Ejemplo 421 Cloruro de 3,5-dimetil4-isoxazolsulfonilo /Avocado (IV) 600 2,88
434
H- Ejemplo 421 Cloruro de 2(acetilamino)-4-metil1,3-tiazol-5-sulfonilo / Aldrich (IV) 659 2,69
435
H- Ejemplo 421 Cloruro de 1butanosulfonilo / Aldrich (IV) 561 2,75
436
H- Ejemplo 421 Cloruro de 1metilimidazol-4sulfonilo / Maybridge (IV) 585 2,35
437
H- Ejemplo 421 Cloruro de isoxazol-5carbonilo / Lancaster (III) 536 2,37
Ej. Número (a)
R1NH- R20- RX- Material de partida Electrófilo / fuente Procedimiento de aislamiento EMCL MH+ EMCL Rt (min)
438
H- Ejemplo 421 Cloruro de 2furancarbonilo (III) 535 2,42
439
H- Ejemplo 421 Cloruro de isobutirilo /Aldrich (III) 511 2,42
440
H- Ejemplo 421 Cloruro de propionilo / Aldrich (III) 497 2,31
441
H- Ejemplo 421 Cloruro de 1pirrolincarbonilo / Lancaster (III) 538 2,44
442
Me- Intermedio 54 Cloruro de 2furancarbonilo / Aldrich (I) 549 2,65
443
Me- Ejemplo 470 Cloruro de 2furancarbonilo / Aldrich (I) 544 2,69
444
Me- Ejemplo 470 Cloruro de ciclopropancarbonilo /Aldrich (I) 518 2,63
445
Me- Intermedio 54 Cloruro de ciclopropancarbonilo /Aldrich (I) 523 2,57
446
Me- Ejemplo 423 Cloruro de 2furancarbonilo / Aldrich (I) 561 2,66
447
Me- Ejemplo 423 Cloruro de ciclopropancarbonilo /Aldrich (I) 535 2,58
448 HCl
Me- Ejemplo 423 Cloroformiato de metilo / Aldrich (VI) 525 2,57
(a) Formas de sal: HCl = clorhidrato (b) Procedimiento de aislamiento:
Ej. Número (a)
R1NH- R20- RX- Material de partida Electrófilo / fuente Procedimiento de aislamiento EMCL MH+ EMCL Rt (min)
(I) Se purificó por cromatografía sobre una columna EFS. (II) Tratamiento acuoso de la mezcla de reacción bruta sin purificación adicional. (III) Se purificó usando un cartucho EFS (fase sólida de aminopropilo) seguido de cromatografía usando una columna EFS de sílice. (IV) Se purificó usando un cartucho EFS (fase sólida de aminopropilo) seguido de trituración. (V) Tratamiento acuoso de la reacción bruta seguido de trituración del producto bruto. (VI) Tratamiento acuoso de la reacción bruta seguido de la adición de HCl diluido en dioxano yevaporación; se cree que los compuestos aislados mediante este procedimiento son sales clorhidrato.
Ejemplo 449. Clorhidrato de 4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-6-[(1-metil-4-piperidinil)sulfonil]-3quinolincarboxamida
5 A una mezcla del Ejemplo 423 (0,050 g) y trietilamina (0,025 ml) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió yoduro de metilo (0,0075 ml). La mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 18 h a temperatura ambiente y seconcentró por insuflación en una atmósfera de nitrógeno. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice,eluyendo con diclorometano/metanol (95:5), dio un sólido que se disolvió en dioxano (10 ml) y se trató con cloruro dehidrógeno 4 M en 1,4-dioxano (0,100 ml). Después de la evaporación por insuflación en una atmósfera de nitrógeno,
10 se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,028 g).
CL/EM Rt 1,99 min, m/z 481 [MH+]
Ejemplo 450. Clorhidrato de 6-[(1-acetil-4-piperidinil)sulfonil]-4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-3quinolincarboxamida
15 A una mezcla que contenía el Ejemplo 423 (0,050 g) en piridina (2 ml) se añadió anhídrido acético (0,011 ml). La mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 18 h a temperatura ambiente, se repartió entre cloroformo(100 ml) y una solución al 10% de carbonato sódico (100 ml), las fases se separaron mediante una friba hidrófoba yla fase orgánica se trató con cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano (0,100 ml). Después de la evaporación porinsuflación en una atmósfera de nitrógeno, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,021
20 g).
CL/EM Rt 2,32 min, m/z 509 [MH+]
Los siguientes se prepararon de forma similar: Ejemplo 473: 4-{[3-(Metiloxi)fenil]amino}-6-({2-[(2-metilpropanoil)amino]etil}sulfonil)-3-quinolincarboxamida
Ej. Número (a)
R1NH- R20- R3SO2- Material de partida Electrófilo / fuente Proced. de aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
451
Me- Ejemplo476 Anhídrido acético / Aldrich (II) 515 2,31
452 HCl
Me- Ejemplo 422 Cloruro de acetilo / Aldrich (V) 469 2,14
453 HCl
Me- Ejemplo 477 Anhídrido acético / Aldrich (I) 475 2,15
454 HCl
Me- Ejemplo 477 Cloruro de metanosulfonilo / Aldrich (IV) 511 2,23
455 HCl
Me- Ejemplo 477 Cloroformiato de metilo / Aldrich (IV) 491 2,29
456
Me- Ejemplo 422 Cloroformiato de metilo / Aldrich (VI) 485 2,36
457
Me- Ejemplo 422 Cloruro de metanosulfonilo / Aldrich (VI) 505 2,31
531
Me- Ejemplo 567 Anhídrido acético / Aldrich (III) 468 2,00
Ej. Número (a)
R1NH- R20- R3SO2- Material de partida Electrófilo / fuente Proced. de aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
(a) Formas de sal: HCl = clorhidrato (b) Procedimiento de aislamiento: (I) Como para el Ejemplo 450 (II) HPLC dirigida a masas (Procedimiento A) (III) Se purificó por EFS sobre sílice eluyendo con acetato de etilo/metanol (IV) HPLC dirigida a masas (Procedimiento C) (V) Tratamiento acuoso seguido de la adición de HCl 4 M en 1,4-dioxano a una solución de cloroformode la base libre, dando la sal clorhidrato. (VI) Columna EFS de aminopropilo.
Una solución del Ejemplo 364 (0,052 g) en anisol (1 ml) se trató con una solución de ácido trifluoroacético al 95% en
5 agua (5 ml). La mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y después se concentró a vacío. El residuo se trituró con acetato de etilo y el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo y éter y se secó,dando un sólido amarillo (0,031 g). El sólido se trató con dioxano (2 ml) y la suspensión se trató con N,Ndiisopropiletilamina (0,04 ml) seguido de cloruro de isobutirilo (0,015 ml, Aldrich) y la solución resultante se agitó atemperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 2 h. La solución se diluyó con metanol (5 m l) y se
10 aplicó a un cartucho EFS de aminopropilo. La elución con metanol dio una goma tras la evaporación del disolvente. La goma se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol del 0% al 60% encloroformo, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,017 g).
CL/EM Rt 2,22 min, m/z 471 [MH+]
Ejemplo 458. 6-{[1-(1H-Imidazol-4-ilcarbonil)-4-piperidinil]sulfonil}-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}315 quinolincarboxamida
A una solución que contenía el Intermedio 54 (0,041 g) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se añadieron ácido imidazol4-carboxílico (0,012 g, Aldrich), hexafluorofosfato de (1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi)(tri-1-pirrolidinil)fosfonio (PyBop)
(0,053 g) y N,N-diisopropiletilamina (0,03 ml). La solución se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperaturaambiente durante 18 h y después se concentró a vacío. La goma residual se purificó usando un cartucho EFS deaminopropilo eluyendo con metanol seguido de cromatografía sobre gel de sílice (cartucho EFS), eluyendo con ungradiente de metanol del 0% al 8% en cloroformo, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,031 g).
CL/EM Rt 2,32 min, m/z 549 [MH+]
Los siguientes se prepararon de forma similar:
Ejemplo Número (a)
RX- Material de partida Reactivo de amina / fuente EMCL MH+ EMCL Rt (min)
459
Ejemplo 474 ácido 2-furoico /Aldrich 573 2,15
460
Ejemplo 474 ácido ciclopropilmetanoico / Aldrich 547 2,12
10 Ejemplo 461. Clorhidrato de 4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-6-{[1-(metilsulfonil)-4-piperidin]sulfonil}-3quinolincarboxamida
A una mezcla que contenía el Ejemplo 423 (0,050 g) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió cloruro de metanosulfonilo(0,009 ml). La mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 18 h a temperatura ambiente, se repartió entre
15 acetato de etilo (100 ml) y una solución al 10% de bicarbonato sódico (100 ml), se separó y se secó. El sólido obtenido se disolvió en 1,4-dioxano y se trató con cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano (0,100 ml). Después dela evaporación, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (0,021 g).
CL/EM Rt 2,5 min, m/z 545 [MH+]
Ejemplo 462: Clorhidrato de 6-{[4-(ciclopropilmetoxi)fenil]sulfonil}-4-[(3-metoxifenil)amino]quinolina-3-carboxamida Se añadió tributilfosfina (0,05 ml) a una mezcla agitada del Ejemplo 360 (0,052 g), ciclopropilmetanol (0,028 g) yazodicarboxilato de di-terc-butilo (0,06 g) en tetrahidrofurano (1,5 ml) a 20ºC en una atmósfera de nitrógeno y la agitación se continuó a 20ºC durante 3 h. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativadirigida a masas (Procedimiento C), dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,09 g).
CL/EM Rt 3,4 min, m/z 504 [MH+]
Ejemplo 463: Clorhidrato de 6-[(4-etoxifenil)sulfonil]-4-[(3-metoxifenil)amino]quinolin-3-carboxamida
Una mezcla agitada del Ejemplo 360 (0,05 g), yodoetano (0,35 ml) y carbonato potásico (0,02 g) en acetonitrilo (1,5
10 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 1 h. El disolvente se evaporó a sequedad. El sólido resultante se repartió entre diclorometano (2 x 15 ml) y agua (30 ml). Los extractos se secaron (Na2SO4) y se concentraron. Elsólido residual se purificó por HPLC dirigida a masas (Procedimiento C), dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (0,033 g).
CL/EM Rt 2,87 min, m/z 478 [MH+]
15 Los siguientes se prepararon de forma similar:
Ejemplo Número (a)
RXO- Material de partida Agente alquilante / fuente EMCL MH+ EMCL Rt (min)
464 HCl
Ejemplo 360 1-yodopropano / Aldrich 492 3,07
465 HCl
Ejemplo 360 2-yodopropano / Aldrich 492 3,00
466 HCl
Ejemplo 360 Yodociclopentano / Aldrich 518 3,24
(a) Forma de sal: HCl = clorhidrato.
Ejemplo 467: Clorhidrato de 4-{[3-(3-furil)fenil]amino}-6-[(4-metoxifenil)sulfonil]quinolin-3-carboxamida
Una mezcla agitada del Ejemplo 254 (0,051 g), ácido 3-furanborónico (0,017 g, Aldrich),
5 tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,05 g) y una solución 2 M de carbonato sódico (1 ml) en dimetoxietano (2 ml) se calentó a 100ºC durante 1 h. La mezcla se enfrió, se vertió en una solución 2 M de carbonato sódico y se extrajo endiclorometano (2 x 15 m). Los extractos se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó por HPLCdirigida a masas (Procedimiento C), dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,026 g).
CL/EM Rt 2,93 min, m/z 500 [MH+]
10 Los siguientes se prepararon de forma similar: Ejemplo 475. Clorhidrato de 6-{[3-(dimetilamino)-3-oxopropil]sulfonil}-4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-8-metil-3quinolincarboxamida
Ejemplo Nº
R1NH- R3SO2- Material de partida �?cido borónico / fuente EMCL MH+ EMCL Rt (min)
468 (a)
Ejemplo 366 ácido [4(metiloxi)fenil]borónico / Aldrich 540 3,18
469 (b)
Ejemplo 366 ácido 3-furanborónico / Aldrich 500 3,02
(a) El Ejemplo 468 se aisló en forma de la base libre por trituración con éter. (b) El Ejemplo 469 se aisló en forma de la base libre por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo.
Una solución del Intermedio 53 (0,04 g) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se trató con Oxone (0,22 g) y la solución
5 resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de una solución 1 M de sulfito sódico (1 ml) y se extrajo en diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaronusando una friba hidrófoba y se evaporaron a vacío y el producto se disolvió en N,N-dimetilformamida (2 ml) y se trató con hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (0,016 g). Después de 5 min, se añadieron clorhidrato de dimetilamina (0,065 g) y N,N-diisopropiletilamina (0,015 ml) en N,N-dimetilformamida (2 ml).
10 La solución resultante se dejó en reposo a temperatura ambiente durante una noche. La purificación cromatográfica por SCX (IST IsoluteTM, 10 g), eluyendo con metanol y amoniaco 2 M/metanol dio un aceite amarillo. La purificaciónadicional por HPLC dirigida a masas (Procedimiento C) dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,009 g).
CL/EM Rt 2,34 min, m/z 489 [MH+]
15 Ejemplo 540. Clorhidrato de 4-[(5-cloro-3-piridinil)amino]-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
A una solución del Intermedio 33 (0,50 g) en N,N-dimetilformamida se el añadieron 5-cloro-3-piridinamina (0,032 g;Specs) y clorhidrato de piridina (0,029 g) y la mezcla se calentó a 90ºC durante 16 h. El disolvente se retiró por insuflación en una atmósfera de nitrógeno a 45ºC. El residuo se trituró con acetonitrilo y el precipitado resultante se
20 recogió por filtración, dando el compuesto del título en forma de un sólido pardo.
CL/EM Rt 2,25 min m/z 391 [MH+]
Los siguientes se prepararon de forma similar: Ejemplo 480. 3-{[3-(Aminocarbonil)-4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-6-quinolinil]sulfonil}propanoato de etilo
Ej. Nº (a)
R1NH- R3SO2 Material de partida Reactivo de amina / fuente Procedimiento de aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
539
MeSO2 Intermedio 33 5-Fluoro-3-piridinamina/ Synchem OHG (I) 375 2,2
541 HCl
MeSO2 Intermedio 33 6-Metil-3-piridinamina / AsymChem (IV) 371 1,79
543 HCl
MeSO2 Intermedio 33 4-Amino-2-benzofuran1(3H)-ona / documento EP0529636A1 (II) 412 2,25
601
MeSO2 Intermedio 33 2,6-dimetil-3piridilamina / Lancaster (III) 385 1,76
(a) Forma de sal: HCl = clorhidrato (b) Procedimiento de aislamiento: (I) Trituración con acetonitrilo seguido de elución a través de un cartucho EFS de aminopropilo con metanol. (II) La reacción se realizó a 80ºC en acetonitrilo y el producto se aisló por filtración de la mezcla de reacción. (III) HPLC preparativa dirigida a masas (Procedimiento A) seguido de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 3% en diclorometano. (IV) Trituración con acetonitrilo seguido de aislamiento del producto por filtración.
5 A una solución del Intermedio 57 (0,82 g) en N,N-dimetilformamida (25 ml) se añadió Oxone (4,5 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de inactivarse con una solución acuosa de sulfito sódico y extraerse con diclorometano (2 x 25 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron usando una friba hidrófoba, se concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con ungradiente de acetato de etilo:ciclohexano, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,12 g).
10 CL/EM Rt 2,61 min m/z 484 [MH+].
Ejemplo 481. Clorhidrato del ácido 3-[(3-(aminocarbonil)-4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-8-metil-6quinolinil)sulfonil]propanoico
A una solución del Intermedio 53 (0,8 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se añadió Oxone (4,6 g). La mezcla seagitó a temperatura ambiente durante 48 h antes de inactivarse con una solución acuosa de sulfito sódico yextraerse con diclorometano (3 x 25 ml). Las fases acuosas se combinaron y se aplicaron a un cartucho Oasis,
5 eluyendo con agua y metanol. Las fracciones de metanol se combinaron y se concentraron a vacío. El residuo se aplicó a un cartucho EFS (Isolute, fase sólida de aminopropilo), eluyendo con metanol y amoniaco 2 M/metanol; laevaporación de la fracción de metanol/amoniaco dio un aceite naranja. La purificación adicional por HPLC preparativa dirigida a masas (Procedimiento C) dio el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (0,003 g).
CL/EM Rt 2,23 min m/z 462 [MH+].
10 Los siguientes se prepararon de forma similar:
Ejemplo Número (a)
R1NH- Material de partida EMCL MH+ EMCL Rt (min)
549 HCl
Intermedio 59 432 2,38
550 HCl
Intermedio 60 415 1,92
(a) Formas de sal: HCl = clorhidrato
Ejemplo 482. Clorhidrato de 4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-8-metil-6-{[3-(4-morfolinil)-3-oxopropil]sulfonil}-3quinolincarboxamida
A una solución del Ejemplo 481 (0,035 g) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió hexafluorofosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (0,029 g). Después de 5 min, se añadieron morfolina (0,007 ml, disponible en Aldrich) y N,N-diisopropiletilamina (0,026 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambientedurante una noche y se aplicó directamente a un cartucho SCX (IST IsoluteTM, 5 g). La elución con metanol y amoniaco 2 M/metanol dio un residuo naranja que se purificó adicionalmente por HPLC preparativa dirigida a masas(Procedimiento C), dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,006 g).
CL/EM Rt 2,37 min m/z 531 [MH+].
Los siguientes se prepararon de forma similar:
Ejemplo Número (a)
R3SO2- R1NH- Material de partida Reactivo de amina / fuente Procedimiento de aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
483 HCl
Ejemplo 481 tetrahidro2H-piran-4amina /Aldrich (II) 545 2,22
484 HCl
Ejemplo 481 1-metilpiperazina / Aldrich (II) 544 1,84
506 HCl
Ejemplo 550 1-metilpiperazina / Aldrich (II) 497 1,75
507 HCl
Ejemplo 549 1-metilpiperazina / Aldrich (II) 514 1,98
(a) Forma de sal: HCl = clorhidrato (b) Procedimiento de aislamiento: (II) HPLC preparativa dirigida a masas (Procedimiento C).
Ejemplo 551. 6-{[3-(Dimetilamino)-3-oxopropil]tio}-4-[(3-fluorofenil)amino]-8-metil-3-quinolincarboxamida
A una solución del Intermedio 59 (0 ,04 g) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se añadió hexafluorofosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (0,038 g). Después de 5 min, se añadieron clorhidrato de dimetilamina (0,026 g) y N,N-diisopropiletilamina (0,07 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se aplicó directamente a un cartucho SCX (IST IsoluteTM, 5 g), eluyendo con metanol seguido de amoniaco 2 M en metanol, dando el compuesto del título en forma de un aceite naranja (0,038 g).
CL/EM Rt 2,39 min m/z 427 [MH+].
Los siguientes se prepararon de forma similar: Ejemplo 485. Clorhidrato de 6-{[3-(dimetilamino)-3-oxopropil]sulfonil}-4-[(3-fluorofenil)amino]-8-metilquinolincarboxamida
Ejemplo Número
R26R27N- R1NH- Material de partida Reactivo de amina / fuente EMCL MH+ EMCL Rt (min)
552
Intermedio 59 tetrahidro-2H-piran-4amina / Aldrich 483 2,34
553
Intermedio 59 ciclopropil(metil)amina / Karl Industries 453 2,56
554
Intermedio 59 Morfolina / Aldrich 469 2,36
555
Intermedio 59 Pirrolidina / Aldrich 453 2,49
556
Intermedio 60 Dimetilamina / Aldrich 410 2,03
Ejemplo Número
R26R27N- R1NH- Material de partida Reactivo de amina / fuente EMCL MH+ EMCL Rt (min)
557
Intermedio 60 tetrahidro-2H-piran-4amina / Aldrich 466 2,01
558
Intermedio 60 ciclopropil(metil)amina / Karl Industries 436 2,20
559
Intermedio 60 Morfolina / Aldrich 452 2,03
560
Intermedio 60 Pirrolidina / Aldrich 436 2,13
5 A una solución del Ejemplo 551 (0,038 g) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió Oxone (0,22 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de inactivarse con una solución acuosa de sulfito sódico y extraerse con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron por filtración a través de una fibra hidrófoba y seconcentraron a vacío. La purificación por HPLC preparativa dirigida a masas (Procedimiento C) dio el compuesto deltítulo en forma de un sólido amarillo (0,015 g).
10 CL/EM Rt 2,31 min m/z 459 [MH+].
Los siguientes se prepararon de forma similar:
Ejem. Número (a)
R3SO2- Material de partida R20- R1NH- Procedimiento. de aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
486 HCl
Ejemplo 552 Me (II) 515 2,39
487 HCl
Ejemplo 553 Me (II) 485 2,62
488 HCl
Ejemplo 554 Me (II) 501 2,38
489 HCl
Ejemplo 555 Me (II) 485 2,49
490 HCl
Ejemplo 556 Me (II) 442 1,98
491 HCl
Ejemplo 557 Me (II) 498 1,95
492 HCl
Ejemplo 558 Me (II) 468 2,1
493 HCl
Ejemplo 559 Me (II) 484 1,96
494 HCl
Ejemplo 560 Me (II) 468 2,04
525 HCOOH
Ejemplo 563 Me (I) 413 2,00
Ejem. Número (a)
R3SO2- Material de partida R20- R1NH- Procedimiento. de aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
526
Ejemplo 564 Me (I) 430 2,50
527
Ejemplo 681 Me (III) 459 2,30
529
Ejemplo 565 Me (IV) 444 2,5
530 HCl
Ejemplo 566 Me (II) 427 2,00
532
Ejemplo 570 Me (V) 445 2,20
533 HCl
Ejemplo 571 Me (II) 442 2,3
534 HCOOH
Ejemplo 572 Me (I) 428 1,8
535 HCOOH
Ejemplo 573 Me (I) 467 2,6
538 HCl
Ejemplo 574 Me (II) 520 2,83
568
Ejemplo 569 Me (VI) 526 2,60
Ejem. Número (a)
R3SO2- Material de partida R20- R1NH- Procedimiento. de aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
578 HCl
Ejemplo 635 Me (II) 385 2,13
579 HCl
Ejemplo 636 Me (II) 385 2,08
580 HCl
Ejemplo 637 Me (II) 399 2,22
581 HCl
Ejemplo 634 Me (II) 371 1,95
582 HCl
Ejemplo 638 Cl (II) 391 2,07
583 HCl
Ejemplo 662 Me (II) 388 2,33
584 HCl
Ejemplo 664 Me (II) 402 2,4
585 HCl
Ejemplo 665 Me (II) 416 2,54
666 HCl
Ejemplo 646 Cl (II) 425 2,52
667 HCl
Ejemplo 647 Cl (II) 439 2,73
668 HCl
Ejemplo 648 Cl (II) 439 2,56
Ejem. Número (a)
R3SO2- Material de partida R20- R1NH- Procedimiento. de aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
669 HCl
Ejemplo 649 Cl (II) 453 2,66
670 HCl
Ejemplo 644 Me (II) 419 2,47
671 HCl
Ejemplo 650 Me (II) 389 2,28
672 HCl
Ejemplo 651 Me (II) 403 2,49
673 HCl
Ejemplo 652 Me (II) 403 2,35
674 HCl
Ejemplo 653 Me (II) 417 2,47
675 HCl
Ejemplo 655 Cl (II) 423 2,49
676 HCl
Ejemplo 656 Cl (II) 423 2,43
677 HCl
Ejemplo 657 Cl (II) 437 2,54
678 HCl
Ejemplo 642 Me (II) 405 2,38
Ejem. Número (a)
R3SO2- Material de partida R20- R1NH- Procedimiento. de aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
679 HCl
Ejemplo 643 Me (II) 419 2,53
680 HCl
Ejemplo 645 Me (II) 433 2,67
(a) Forma de sal HCl = clorhidrato HCOOH = formiato (b) Procedimiento de aislamiento: (I) HPLC preparativa dirigida a masas (Procedimiento A) (II) HPLC preparativa dirigida a masas (Procedimiento C) (III) Tratamiento acuoso (IV) Intercambio iónico SCX eluyendo con amoniaco 2 M en metanol (V) Trituración con metanol y recogida del producto por filtración (VI) Cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con mezclas de metanol/acetato de etilo
Ejemplo 495. Clorhidrato de 4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-8-metil-6-{[2-(2-oxo-1-pirrolidinil)etil]sulfonil}-3quinolincarboxamida
A una solución del Ejemplo 477 (0,03 g) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadió 4-bromobutirato de etilo (0,01 ml, disponible en Aldrich). La mezcla se calentó a 120ºC durante 48 h. El disolvente se evaporó a vacío. La purificación por HPLCpreparativa dirigida a masas (Procedimiento C) dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,007 g).
CL/EM Rt 2,3 min m/z 501 [MH+].
Los siguientes se prepararon de forma similar: Ejemplo 518. Sal formiato de 6-{[2-(dimetilamino)etil]sulfonil}-4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-8-metil-3quinolincarboxamida
Ejemplo Número (a)
R1NH- Material de partida EMCL MH+ EMCL Rt (min)
514 HCl
Ejemplo 561 471 2,29
(a) Forma de sal HCl = clorhidrato
A una mezcla agitada del Ejemplo 477 (0,05 g) en N,N-dimetilformamida seca (1 ml) se añadieron yoduro de metilo(0,033 g) y trietilamina (0,032 ml) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 18 h. La mezcla seaplicó directamente a un cartucho EFS (1 g) y se eluyó con metanol al 4% en cloroformo; el eluyente se evaporó a vacío y el residuo se purificó usando HPLC preparativa dirigida a masas (Procedimiento A), dando el compuesto del
10 título en forma de un sólido amarillo (0,003 g).
CL/EM Rt 2,01 min, m/z 461 [MH+]
Ejemplo 519. Sal formiato de 4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-6-{[2-(dimetilamino)etil]sulfonil}-8-metil-3quinolincarboxamida
El Ejemplo 519 se preparó mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 518 a partir del Ejemplo 422, dando el15 compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,005 g).
CL/EM Rt 1,94 min, m/z 455 [MH+] Ejemplo 521. 4-{[4-Fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-8-metil-6-{[2-(metiloxi)etil]tio}-3-quinolincarboxamida
A una solución del Ejemplo 337 (0,05 g) en N,N-dimetilformamida seca (2 ml) en una atmósfera de nitrógeno seañadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,015 g). La mezcla se agitó a temperatura ambientedurante 10 min, momento en el que se añadió yoduro de metilo (0,0078 ml); la mezcla se agitó a temperatura
5 ambiente durante 18 h y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se repartió entre cloroformo y agua, las fases se separaron mediante una fibra hidrófoba y la fase orgánica se evaporó. El producto bruto se purificó por HPLCpreparativa dirigida a masas (Procedimiento A), dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,025 g).
CL/EM Rt 2,46 min, m/z 416 [MH+]
10 Los siguientes se prepararon de forma similar al Ejemplo 528:
Ejemplo 571. 4-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-6-{[2-(metiloxi)etil]tio}-3-quinolincarboxamida
CL/EM Rt 2,40 min, m/z 410 [MH+] Ejemplo 523. 4-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-6-[(2-hidroxietil)sulfonil]-8-metil-3-quinolincarboxamida
15 A una solución del Ejemplo 528 (0,05 g) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió Oxone (0,311 g). La mezcla seagitó a temperatura ambiente durante 3 h antes de inactivarse con una solución acuosa de sulfito sódico con acetatode etilo (50 ml). La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío y la mezcla se purificó por HPLCpreparativa dirigida a masas (Procedimiento A), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,035 20 g).
CL/EM Rt 2,1 min, m/z 428 [MH+]
Ejemplo 524. 4-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-6-{[2-(metiloxi)fenil]sulfonil}-3-quinolincarboxamida A una solución del Ejemplo 523 (0,018 g) en N,N-dimetilformamida seca (1 ml) en una atmósfera de nitrógeno seañadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,0017 g). La mezcla se agitó a temperatura ambientedurante 10 min, momento en el que se añadió yoduro de metilo (0,0026 ml), la agitación se continuó durante 18 h atemperatura ambiente y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó. El producto bruto se purificó usando HPLC preparativa dirigida amasas (Procedimiento A), dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,0024 g).
CL/EM Rt 2,3 min, m/z 442 [MH+]
Ejemplo 536. 6-({3-[(Dimetilamino)carbonil]fenil}sulfinil)-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida
A una mezcla que contenía el Ejemplo 544 (0,10 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se añadió Oxone(0,253 g). Lamezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 3 h a temperatura ambiente y después se inactivó con unasolución de sulfito sódico (0,25 g) en agua (10 ml), se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x30 ml). Los extractos orgánicos combinados se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó por HPLC preparativa
15 dirigida a masas (Procedimiento A), dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,028 g).
CL/EM Rt 2,24 min, m/z 503 [MH+]
Ejemplo 537. 6-({3-[(Dimetilamino)carbonil]fenil}sulfonil)-4-[(3-hidroxifenil)amino]-8-metil-3-quinolincarboxamida
Una solución de tribromuro de boro en diclorometano (1,0 M, 2,2 ml) se añadió gota a gota a una mezcla enfriada
20 con hielo que contenía el Ejemplo 478 (0,35 g) en diclorometano (25 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y después se trató con una porción más de tribromuro de boro endiclorometano (1,0 M, 2,2 ml) y se agitó durante 5 h más. La mezcla se inactivó con metanol (1 ml) y se evaporó asequedad a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (30 ml),el extracto orgánico se evaporó a sequedad a vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa dirigida a masas
25 (Procedimiento A), dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,075 g).
CL/EM Rt 2,46 min, m/z 505 [MH+]
Ejemplo de referencia 575: 7-({3-[(Dimetilamino)carbonil]fenil}sulfinil)-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3quinolincarboxamida
Una mezcla que contenía el Intermedio 65 (0,15 g), paladio al 10% sobre carbono activado (0,04 g) y trietilamina (5 ml) en etanol (25 ml) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se sometió a hidrogenación a temperatura ambiente durante 4
h. La suspensión se filtró a través de celite, el residuo se lavó con etanol/N,N-dimetilformamida (3:1, 50 ml) y elfiltrado se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa dirigida a masas (Procedimiento A), dandoel compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,035 g).
CL/EM Rt 2,32 min, m/z 489 [MH+]
Ejemplo de refrencia 545: 7-({3-[(Dimetilamino)carbonil]fenil}sulfonil)-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3quinolincarboxamida
Se añadió en porciones Oxone(0,22 g) a una solución agitada del Ejemplo 575 (0,035 g) en N,N-dimetilformamida (4ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 24 h, se añadió una porción más de Oxone(0,17 g) y la mezcla se agitó durante 5 h más. La reacción se interrumpió con una solución de sulfitosódico (1,2 g) en agua (15 ml), se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml)U. Losextractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color ante (0,035 g).
CL/EM Rt 2,66 min, m/z 505 [MH+]
Ejemplo 576. 6-({5-[(Dimetilamino)carbonil]-3-piridinil}tio)-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida, sal formiato
Una mezcla agitada del Intermedio 45 (0,47 g), Intermedio 69 (0,37 g), yoduro de cobre (0,06 g) y carbonatopotásico (0,47 g) en 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (10 ml) se calentó a 100ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 4 h. La mezcla se diluyó con agua (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Losextractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 200 ml) y salmuera (200 ml) y las fases orgánicascombinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por HPLCpreparativa dirigida a masas (Procedimiento A), dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,1 g).
CL/EM Rt 2,35 min, m/z 488 [MH+]
Ejemplo 547. Clorhidrato de 6-({5-[(dimetilamino)carbonil]-3-piridinil}sulfinil)-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3quinolincarboxamida y
Ejemplo 546. Clorhidrato de 6-({5-[(dimetilamino)carbonil]-3-piridinil}sulfonil)-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3quinolincarboxamida
5 Ejemplo 547 Ejemplo 546
Se añadió en porciones Oxone(1,2 g) a una solución agitada del Ejemplo 576 (0,1 g) en N,N-dimetilformamida (6 ml).La solución se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 2 h y después se inactivó conuna solución de sulfito sódico (3 g) en agua (30 ml). La mezcla se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con acetatode etilo (4 x 50 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron
10 sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo se purificó usando HPLC preparativa dirigida a masas (Procedimiento C), dando el Ejemplo 546 en forma de un sólido amarillo (0,010 g) y el Ejemplo 547 en forma de un sólido amarillo (0,041 g).
Ejemplo 546: CL/EM Rt 2,57 min, m/z 520 [MH+]
Ejemplo 547: CL/EM Rt 2,12 min, m/z 504 [MH+]
15 Ejemplo 586. Clorhidrato de 8-metil-4-[(3-metil-5-isoxazolil)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
A una suspensión agitada de hidruro sódico (0,008 g; dispersión al 60% en aceite mineral) en N,N-dimetilformamida seca (1 ml) se añadió [(3-metil-5-isoxazolil)metil]amina (disponible de Aldrich) (0,020 g) y la mezcla se calentó a80ºC durante 30 min. Se añadió una suspensión del Intermedio 33 (0,020 g) en N,N-dimetilformamida seca (0,5 ml) y
20 la mezcla se calentó a 80ºC durante 3 h. La mezcla se inactivó mediante la adición gota a gota de etanol (0,1 ml). La mezcla se cargó en un cartucho SCX de 2 g, se lavó con metanol y el producto se eluyó con amoniaco "880" al 10%en metanol. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa dirigida a masas(Procedimiento C), dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,009 g).
CL/EM Rt 2,23 min, m/z 361 [MH+]
25 Ejemplo 544. 6-({3-[(Dimetilamino)carbonil]fenil}tio)-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida Una mezcla agitada del Intermedio 45 (50 g), Intermedio 28 (40 g) y carbonato potásico (40 g) en 1,3-dimetil-3,4,5,6tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (500 ml) se purgó de aire (por evacuación del recipiente y rellenado tres veces connitrógeno) y se dejó en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió yoduro de cobre (I) (5 g) y la mezcla se calentó a90ºC durante 23 h. La mezcla se enfrió a 20ºC y se vertió en agua (2,5 l). El sólido precipitado se separó por
5 filtración, se lavó con agua y se dejó parcialmente seco por aspiración. El sólido húmedo se disolvió en cloroformo (4 l) y se lavó con una solución 1 N de hidróxido sódico (1 l), seguido de agua (2 x 1 l) y salmuera (1 l). La fase orgánicase secó sobre sulfato sódico y el disolvente se evaporó, dejando un sólido pegajoso. El sólido se cristalizó en etanolcaliente (650 ml), dando el compuesto del título en forma de un sólido (45,1 g).
CL/EM Rt 2,60 min, m/z 487 [MH+].
10 Los siguientes se prepararon de forma similar:
Ejemplo Número (a)
R1NH- R3S- Material de partida Procedimiento de aislamiento (b) EMCL MH+ EMCL Rt (min)
562
Intermedio 45 (I) 417 2,27
573 HCl
Intermedio 35 (II) 435 2,56
574
Intermedio 36 (III) 487 2,86
(a) Forma de sal: HCl = clorhidrato (b) Procedimiento de aislamiento: (I) Tratamiento acuoso seguido de trituración con éter y filtración. (II) HPLC preparativa dirigida a masas (Procedimiento C). (III) Trituración con éter y filtración.
Ejemplo544. 6-({3-[(Dimetilamino)carbonil]fenil}tio)-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida (síntesis alternativa)
El Intermedio 45 (5,0 g), el Intermedio 28 (2,89 g), yoduro de cobre (0,506 g) y carbonato potásico (2,94 g) seañadieron a 1,3-dimetil-34,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU, 25 ml) y la suspensión agitada resultante secalentó a 100ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 100ºC durante 7 h, se dejó enfriar a
5 temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se añadieron DMPU (20 ml) y agua (80 ml) que contenía piridina (0 ,43 g) y la suspensión se calentó a 100ºC. La solución resultante se sembró con cristales del Ejemplo 544y se agitó durante 1 h a 100ºC. La suspensión se enfrió gradualmente durante 6 h, dejando que cristalizase elproducto. El producto se aisló por filtración, se lavó con agua (2 x 50 ml) y se secó a 40ºC a vacío, dando elcompuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (3,9 g).
10 CL/EM Rt 2,58 min, m/z 487 [MH+].
Ejemplo 478. 6-({3-[(Dimetilamino)carbonil]fenil}sulfonil)-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida(síntesis alternativa)
A una solución del Ejemplo 544 (29 g) en N,N-dimetilformamida (290 ml) enfriada en un baño de agua se añadió en
15 porciones Oxone (87 g) durante 10 min. La mezcla se agitó durante 2 h y después se vertió en una solución enfriada (5ºC) de metabisulfito sódico (45 g) en agua (2 l). Después de agitar durante 35 min, la mezcla se extrajo concloroformo (2 l + 3 x 800 ml). Los extractos de cloroformo combinados se lavaron con agua (3 x 600 ml) y los lavadosacuosos se extrajeron con cloroformo (600 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y eldisolvente se evaporó, dejando un sólido que se secó a vacío a 40ºC durante 3 días, proporcionando el compuesto
20 del título (27,8 g).
CL/EM Rt 2,62 min, m/z 519 [MH+].
El sólido se cristalizó en etanol caliente que contenía agua al 20% (5 l), dando el compuesto del título (20,2 g).
CL/EM Rt 2,62 min, m/z 519 [MH+].
Ejemplo 478. 6-({3-[(Dimetilamino)carbonil]fenil}sulfonil)-8-metil-4-[(3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida25 (procedimiento alternativo)
A una solución del Ejemplo 544 (3,5 g) en ácido acético glacial (18 ml) y agua (3,5 ml) se añadió en porciones de
Oxone (5,76 g) durante 15 min. La mezcla se agitó durante 1,5 h a 20ºC y el exceso de Oxone se inactivó con unasolución de sulfito sódico (0,545 g) en agua (3,5 ml). La mezcla se diluyó con ácido acético glacial (11 ml) y agua (21ml), se calentó a 90ºC, se trató gota a gota durante 30 min con hidróxido sódico acuoso 2 M (20 ml) y se enfrió a25ºC durante 30 min. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (25 ml x 3) y se secó avacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (3,0 g).
CL/EM Rt 2,54 min, m/z 519 [MH+].
Ejemplo 588: Sal formiato de 4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-6-(metilsulfinil)-3-quinolincarboxamida
A una suspensión del Ejemplo 577 (0,04 g) en metanol (10 ml) se añadió peryodato sódico (0,023 g) en agua (0,2
10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días y los disolventes se evaporaron a vacío. El residuo se purificó usando HPLC preparativa dirigida a masas (Procedimiento A), dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,017 g).
CL/EM Rt 2,0 min, m/z 382 [MH+]
Ejemplo 307. Clorhidrato de 4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida15 (síntesis alternativa).
A una solución del Ejemplo 577 (0,04 g) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se añadió Oxone (0,337 g). La mezcla seagitó a temperatura ambiente durante 18 h y se inactivó mediante la adición de una solución al 10% de sulfito sódico(15 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml) y la fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío.
20 El residuo se purificó por HPLC preparativa dirigida a masas (Procedimiento C), dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,018 g).
CL/EM Rt 2,2 min, m/z 398 [MH+]
Ejemplo de referencia 688. 4-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-7-(metiltio)-3-quinolincarboxamida
25 Una mezcla agitada del Intermedio 104 (0,50 g), metanotiolato sódico (0,35 g), carbonato potásico (0,43 g) y yoduro de cobre (I) (0,025 g) en N,N-dimetilformamida seca (3 ml) se calentó a 100ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 18 h. La mezcla se enfrió, se vertió en agua (50 ml) y se agitó durante 15 min. El material sólido se separópor filtración, se secó a vacío a 80ºC durante 2 h y se llevó a ebullición en etanol:agua (50 ml) durante 30 min. Elmaterial insoluble se separó por filtración y el filtrado se evaporó a sequedad, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,163 g).
CL/EM Rt 2,40 min, m/z 366 [MH+]
Ejemplo de referencia 548. Clorhidrato de 4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-7-(metilsulfonil)-3quinolincarboxamida
10 El Ejemplo 548 se preparó a partir del Ejemplo 688 mediante un procedimiento similar al Ejemplo 129, pero sin la adición de anisol a la mezcla de reacción, usando 10:1 de N,N-dimetilformamida:agua como disolvente, y purificando por HPLC preparativa dirigida a masas (Procedimiento C).
CL/EM Rt 2,50 min, m/z 398 [MH+]

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composición farmacéutica para administración inhalada que comprende un compuesto de fórmula (I) o un salfarmacéuticamente aceptable del mismo:
    5 en la que R1 es alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7(alquilo C1-4)-, en el que el cicloalquilo C3-7 está opcionalmente sustituido
    con uno o más sustituyentes seleccionados de =O y OH; 10 cicloalquilo C4-7 condensado con un anillo arilo; arilo o aril(alquilo C1-6)-, en el que el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentesseleccionados de alquilo C1-6, alquil C1-6-CONR6-, alquil C1-6-CO-, halógeno, -CF3, -(CH2)mOH, -OCF3, alcoxi C1-6-, alcoxi C1-6(alquilo C1-4)-, alcoxi C1-6-alcoxi C2-6-, alcoxi C1-6-carbonilo, -CN, R4R5NCO, R7R8N-, R9R10NCONR11-, HO(CH2)2-6O-, R12R13NSO2(CH2)m-, (4-morfolinil)-alcoxi C2-6, -NR14SO2-alquilo C1-6, ariloxi,
    15 heteroarilo (opcionalmente sustituido con alquilo C1-6), CO2H, R21R22N-(alquilo C1-4)-, alcoxi C1-6CONR23(CH2)m-, arilo (opcionalmente sustituido con alquilo C1-6); arilo condensado con un anillo cicloalquilo C4-7, en el que el anillo cicloalquilo está opcionalmente sustituido
    con uno o más =O; arilo condensado con un anillo heterociclilo, en el que el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido20 con uno o más sustituyentes seleccionados de =O, -COC-alquilo C1-4 y alquilo C1-4;
    heteroarilo o heteroaril-(alquilo C1-6)-, en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alquilo C1-6, aril-(alquilo C1-4), alcoxi C1-6, halógeno, alcoxi C1-6-CO; o heterociclilo opcionalmente condensado con un anillo arilo o heteroarilo; R2 es hidrógeno o alquilo C1-6;
    25 R34 es hidrógeno o un grupo de fórmula:
    en la que R3 es
    alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, -NR16COR15, NR17R18, -CO2R24, alcoxi C1-6-CONR25-, -CONR26R27, alcoxi C1-6, alquil C1-6-SO2NR33-, o un grupo que tiene una de la siguientes fórmulas;
    cicloalquilo C3-7; arilo o aril-(alquilo C1-6)-, en el que el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6-, halógeno-, alcoxi C1-6-, -CO2R28, -CH2CO2H, -OH, arilo (opcionalmente
    sustituido con un grupo alcoxi C1-6), heteroarilo, -CONR29R30, cicloalcoxi C3-7, cicloaquil C3-7-(alcoxi C1-6)-, CF3; heteroarilo o heteroaril-(alquilo C1-6)-, en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más
    grupos alquilo C1-6 o –CONR29R30; o heterociclilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6-, alquil C1-6-CO-, cicloalquil C3-7-CO-, heteroaril-CO- (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo
    C1-4), alcoxi C1-6-CO-, aril-CO-, R31R32NCO-, alquil C1-6-SO2-, aril-SO2, heteroaril-SO2 (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-4 o alquil C1-4-CONH-). El heterociclilo está unido al resto S(=O)n a través de un átomo de carbono. m es 0-6; n es 0, 1 ó 2; R19 es hidrógeno o alquilo C1-6; R20 es hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno o alcoxi C1-6; R4-18, R21-25, R28 y R31-33 representan independientemente H, alquilo C1-6; R26 y R27 representan independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o heterociclilo; R29 y R30 representan independientemente H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con OH; R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo; R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo; R17 y R18 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo tal como
    morfolina; R21 y R22 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo; R26 y R27 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo; R29 y R30 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo tal como
    morfolina; R31 y R32 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo.
  2. 2.
    Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el compuesto de fórmula (I) es: 6-({3-[(dimetilamino)carbonil]fenil}sulfonil)-8-metil-4-{[(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolinacarboxamida
  3. 3.
    Una composición farmacéutica según las reivindicaciones 1-2 que es un polvo seco.
  4. 4.
    Una composición farmacéutica según las reivindicaciones 1-3 que además comprende un antagonista muscarínico.
  5. 5.
    Una composición farmacéutica según la reivindicación 4, en la que el antagonista muscarínico es bromuro deipatropio, bromuro de oxitropio o bromuro de tiotropio
  6. 6.
    Una composición farmacéutica según la reivindicación 5, en la que el antagonista muscarínico es bromuro detiotropio.
  7. 7.
    Una composición farmacéutica según las reivindicaciones 1-6, que además comprende un agonista β2 adrenoreceptor.
  8. 8.
    Una composición farmacéutica según la reivindicación 7, en el que el agonista β adrenoreceptor es un agonista β2
    adrenoreceptor de acción prolongada.
  9. 9.
    Una composición farmacéutica según las reivindicaciones 1-8 para su uso en el tratamiento de enfermedadesinflamatorias y/o alérgicas.
  10. 10.
    Una composición farmacéutica según las reivindicaciones 1-9 para el tratamiento de la EPOC.
  11. 11.
    Una composición farmacéutica según la reivindicación 9 para el tratamiento del asma.
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