ES2348829T3 - Benzimidazol-2-il-pirimidinas y pirazinas moduladoras del receptor h4 de histamina. - Google Patents

Benzimidazol-2-il-pirimidinas y pirazinas moduladoras del receptor h4 de histamina. Download PDF

Info

Publication number
ES2348829T3
ES2348829T3 ES07754700T ES07754700T ES2348829T3 ES 2348829 T3 ES2348829 T3 ES 2348829T3 ES 07754700 T ES07754700 T ES 07754700T ES 07754700 T ES07754700 T ES 07754700T ES 2348829 T3 ES2348829 T3 ES 2348829T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
propyl
amine
benzimidazol
piperidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES07754700T
Other languages
English (en)
Inventor
Jennifer D. Venable
James P. Edwards
Christopher M. Mapes
David E. Kindrachuk
Daniel J. Pippel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38581554&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2348829(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Application granted granted Critical
Publication of ES2348829T3 publication Critical patent/ES2348829T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)

Abstract

Una entidad química que es un compuesto de Fórmula (I): donde cada uno de R 1-4 es independientemente H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, fenilo, -CF3, -OCF3, -CN, 10 halo, -NO2, -O-alquilo C1-C4, -S-alquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2alquilo C1-C4, -C(O)alquilo C1-C4, -C(O)fenilo, -C(O)NR a R b , -CO2alquilo C1-C4, -CO2H, -C(O)NR a R b , o -NR a R b ; donde R a y R b son cada uno independientemente H, alquilo 15 C1-C4, o cicloalquilo C3-C7; uno de X 1 y X 2 es N y el otro es C-R c ; donde R c es H, metilo, hidroxietilo, dimetilaminometilo, etilo, propilo, isopropilo, -CF3, ciclopropilo, o ciclobutilo; 20 n es 1 o 2; Z es N, CH, o C(alquilo C1-C4); R 6 es H, alquilo C1-C6, o cicloalquilo monocíclico; R 8 es H o alquilo C1-C4, R 9 y R 10 son cada uno independientemente H o alquilo C1- 25 C4, y R 11 es H o alquilo C1-C4, una sal farmacéuticamente aceptable de compuesto de Fórmula (I), o un hidrato de un compuesto de Fórmula (I).

Description

Campo de la Invención
La presente invención se refiere a ciertas benzimidazol-2-il-pirimidinas y pirazinas, las
5 composiciones farmacéuticas que las contienen, y los métodos para su utilización para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades, trastornos, y afecciones mediadas por la actividad del receptor H4 de histamina.
10
Antecedentes de la Invención
El receptor H4 de histamina (H4R) es el receptor de histamina identificado más recientemente (para una 15 revisión, véanse: Fung-Leung, W.-P., et al., Curr. Opin. Invest. Drugs 2004, 5(11), 1174-1183; de Esch, I.J.P., et al., Trends Pharmacol. Sci. 2005, 26(9), 462-469). El receptor se encuentra en la médula ósea y el bazo y se expresa en eosinófilos, basófilos, mastocitos (Liu, C., 20 et al., Mol. Pharmacol. 2001, 59(3), 420-426; Morse, K.L., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 296(3), 1058-1066; Hofstra, C.L., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305(3), 1212-1221; Lippert, U., et al., J. Invest. Dermatol. 2004, 123(1), 116-123; Voehringer, D., 25 et al., Immunity 2004, 20(3). 267-277), células T CD8+ (Gantner. F., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 303(1), 300-307), células dendríticas, y células sinoviales humanas de pacientes con artritis reumatoide (Ikawa, Y., et al., Biol. Pharm. Bull. 2005, 28(10), 30 2016-2018). No obstante, la expresión en neutrófilos y monocitos está menos bien definida (Ling, P., et al., Br.
J. Pharmacol. 2004, 142(1), 161-171). La expresión del receptor está controlada al menos en parte por varios estímulos inflamatorios (Coge, F., et al., Biochem.
35 Biophys. Res. Commun. 2001, 284(2), 301-309; Morse, et
al., 2001), apoyando así que la activación del receptor H4 influye en las respuestas inflamatorias. Debido a su expresión preferente en células inmunocompetentes, el receptor H4 está íntimamente relacionado con las funciones reguladoras de la histamina durante la respuesta inmunitaria.
La actividad biológica de la histamina en el contexto de las enfermedades inmunológicas y autoinmunitarias está íntimamente relacionada con la respuesta alérgica y sus efectos perjudiciales, tales como inflamación. Los eventos que provocan la respuesta inflamatoria incluyen estimulación física (incluyendo trauma), estimulación química, infección, e invasión por un cuerpo extraño. La respuesta inflamatoria está caracterizada por dolor, aumento de temperatura, enrojecimiento, hinchazón, reducción de la función, o una combinación de estos.
La desgranulación de los mastocitos (exocitosis) libera histamina y conduce a una respuesta inflamatoria que puede estar caracterizada inicialmente por una reacción de pápula y eritema modulada por histamina. Una gran variedad de estímulos inmunológicos (p. ej., alergenos o anticuerpos) y no inmunológicos (p. ej., químicos) puede ocasionar la activación, el reclutamiento, y la desgranulación de los mastocitos. La activación de los mastocitos inicia las respuestas inflamatorias alérgicas, que a su vez ocasionan el reclutamiento de otras células efectoras que contribuyen adicionalmente a la respuesta inflamatoria. Se ha demostrado que la histamina induce la quimiotaxis de los mastocitos de ratón (Hofstra, et al., 2003). La quimiotaxis no se produce utilizando mastocitos derivados de ratones con el receptor H4 no funcional. Además, la respuesta es bloqueada por un antagonista específico de H4, pero no por antagonistas de los receptores H1, H2 o H3 (Hofstra, et al., 2003; Thurmond, R.L., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 309(1),404-413). También se ha investigado la migración in vivo de los mastocitos hacia la histamina y se ha demostrado que depende del receptor H4 (Thurmond, et al., 2004). La migración de los mastocitos puede jugar un papel en la rinitis alérgica y la alergia donde se ha encontrado que aumenta el número de mastocitos (Kirby, J.G., et al., Am. Rev. Respir. Dis. 1987, 136(2), 379-383; Crimi, E., et al., Am. Rev. Respir. Dis. 1991, 144(6), 1282-1286; Amin, K., et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000, 162(6), 2295-2301; Gauvreau, G.M., et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000, 161(5), 1473-1478; Kassel, O., et al., Clin. Exp. Allergy 2001, 31(9), 1432-1440). Además, se sabe que en respuesta a los alérgenos se produce una redistribución de mastocitos en el revestimiento epitelial de la mucosa nasal (Fokkens, W.J., et al., Clin. Exp. Allergy 1992, 22(7), 701-710; Slater, A., et al., J. Laryngol. Otol. 1996, 110, 929-933). Estos resultados muestran que la respuesta quimiotáctica de los mastocitos está mediada por el receptor H4 de histamina.
Se ha demostrado que los eosinófilos pueden experimentar quimiotaxia hacia la histamina (O'Reilly, M., et al., J. Recept. Signal Transduction 2002, 22(1-4), 431-448; Buckland, K.F., et al., Br. J. Pharmacol. 2003, 140(6), 1117-1127; Ling et al., 2004). Utilizando ligandos selectivos de H4, se ha demostrado que la quimiotaxis inducida por histamina de los eosinófilos está mediada por el receptor H4 (Buckland, et al., 2003; Ling et al., 2004). La expresión sobre la superficie celular de moléculas de adherencia CD11b/CD18 (LFA-1) y CD54 (ICAM-1) en eosinófilos aumenta después del tratamiento con histamina (Ling, et al., 2004). Este aumento es bloqueado por antagonistas del receptor H4 pero no por antagonistas del receptor H1, H2, o H3.
El H4R también juega un papel en las células dendríticas y en las células T. En células dendríticas derivadas de monocitos humanos, la estimulación de H4R suprime la producción de IL-12p70 y conduce la quimiotaxis mediada por histamina (Gutzmer, R., et al.,
J. Immunol. 2005, 174(9), 5224-5232). También se ha informado de un papel para el receptor H4 en células T CD8+. Gantner, et al., (2002) demostraron que los receptores H4 y H2 controlan la liberación de IL-16 inducida por histamina desde las células T CD8+ humanas. Se ha encontrado IL-16 en el fluido broncoalveolar de asmáticos sensibilizados a alergeno o histamina (Mashikian, V.M., et al., J. Allergy Clin. Immunol. 1998, 101 (6, Parte 1), 786-792; Krug, N., et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000, 162(1), 105-111) y se considera importante en la migración de las células CD4+. La actividad del receptor en estos tipos celulares indica un papel importante en respuestas inmunitarias adaptativas tales como las activas en las enfermedades autoinmunitarias.
Los antagonistas del receptor H4 in vivo fueron capaces de bloquear la neutrofilia en modelos de peritonitis o pleuresía inducidas por zimosán (Takeshita, K., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 307(3), 10721078; Thurmond, et al., 2004). Además, los antagonistas del receptor H4 tienen actividad en un modelo de colitis ampliamente utilizado y bien caracterizado (Varga, C., et al., Eur. J. Pharmacol. 2005, 522(1-3), 130-138). Estos resultados apoyan la conclusión de que los antagonistas del receptor H4 tienen la capacidad de ser anti
inflamatorios in vivo.
Otro papel fisiológico de la histamina es como mediator del prurito y los antagonistas del receptor H1 no son completamente eficaces en el campo clínico. Recientemente, el receptor H4 también ha sido implicado en el rascado inducido por histamina en ratones (Bell, J.K., et al., Br. J. Pharmacol. 2004, 142(2), 374-380). Los efectos de la histamina podrían ser bloqueados por los antagonistas de H4. Estos resultados apoyan la hipótesis de que el receptor H4 está implicado en el prurito inducido por histamina y que los antagonistas del receptor H4 tendrán por lo tanto efectos positivos en el tratamiento de la pruritis.
La modulación de los receptores H4 controla la liberación de mediadores inflamatorios e inhibe el reclutamiento de leucocitos, proporcionando de este modo la capacidad de prevenir y/o tratar las enfermedades y afecciones mediadas por H4, incluyendo efectos perjudiciales de las respuestas alérgicas tales como la inflamación. Los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen propiedades moduladoras del receptor H4. Los compuestos de acuerdo con presente invención tienen propiedades de inhibición del reclutamiento de leucocitos. Los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen propiedades anti-inflamatorias.
Los ejemplos de los libros de texto sobre el sujeto de la inflamación incluyen: 1) Gallin, J.I.; Snyderman, R., Inflamation: Basic Principles and Clinical Correlates, 3a ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, 1999; 2) Stvrtinova, V., et al., Inflamation and Fever. Pathophysiology Principles of Diseases (Textbook for Medical Students); Academic Press: New York, 1995; 3) Cecil; et al. Textbook Of Medicine, 18a ed.; W.B. Saunders Co., 1988; y 4) Stedman's Medical Dictionary.
Los antecedentes y la información de revisión sobre la inflamación y las afecciones relacionadas con la inflamación se pueden encontrar en artículos tales como los siguientes: Nathan, C., Nature 2002, 420(6917), 846852; Tracey, K.J., Nature 2002, 420(6917), 853-859; Coussens, L.M., et al., Nature 2002, 420(6917), 860-867; Libby, P., Nature 2002, 420, 868-874; Benoist, C., et al., Nature 2002, 420(6917), 875-878; Weiner, H.L., et al., Nature 2002, 420(6917), 879-884; Cohen, J., Nature 2002, 420(6917), 885-891; Steinberg, D., Nature Med. 2002, 8(11), 1211-1217.
De este modo, los moduladores de receptores H4 de histamina de molécula pequeña de acuerdo con esta invención controlan la liberación de mediadores inflamatorios e inhiben el reclutamiento leucocitario, y pueden ser útiles para tratar la inflamación de diferentes etiologías, incluyendo las siguientes afecciones y enfermedades: trastornos inflamatorios, trastornos alérgicos, trastornos dermatológicos, enfermedades autoinmunitarias, trastornos linfáticos, pruritis, y trastornos por inmunodeficiencia. Las enfermedades, afecciones y trastornos médicos que están mediados por la actividad del receptor H4 de histamina incluyen los referidos en la presente memoria.
Los 2-arilbenzimidazoles han sido descritos como moduladores del receptor H4 de histamina, véase, por ejemplo, la Publicación de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Núm. 2005/0070550A1. No obstante, persiste aún la necesidad de moduladores potentes del receptor H4 de histamina con propiedades farmacéuticas deseables.
Compendio de la Invención
5
Se ha encontrado ahora que ciertas benzimidazol-2il-pirimidinas y pirazinas tienen actividad moduladora del receptor H4 de histamina.
10 En un aspecto general, la invención se refiere a compuestos de la siguiente Fórmula (I):
imagen1
donde cada uno de R1-4 es independientemente H, alquilo C1
15 C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, fenilo, -CF3, -OCF3, -CN, halo, -NO2, -O-alquilo C1-C4, -S-alquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2alquilo C1-C4, -C(O)alquilo C1-C4, -C(O)fenilo, -C(O)NRaRb, -CO2alquilo C1-C4, -CO2H, -C(O)NRaRb, o -NRARb;
20 donde Ra y Rb son cada uno independientemente H, alquilo C1-C4, o cicloalquilo C3-C7; uno de X1 y X2 es N y el otro es C-Rc; donde Rc es H, metilo, hidroximetilo, dimetilaminometilo, etilo, propilo, isopropilo,
25 -CF3, ciclopropilo, o ciclobutilo; n es 1 o 2; Z es N, CH, o C(alquilo C1-C4); R6 es H, alquilo C1-C6, o cicloalquilo monocíclico; R8 es H o alquilo C1-C4,
30 R9 y R10 son cada uno independientemente H o alquilo C1-C4, y
R11 es H o alquilo C1-C4.
Esta invención también se refiere a cualquiera de los siguientes: sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I), o hidratos de compuestos de Fórmula (I).
En otras realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto seleccionado entre las especies descritas
o ilustradas en la descripción detallada de más abajo.
En un aspecto general adicional, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden cada una: (a) una cantidad eficaz de al menos un agente seleccionado entre los compuestos de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables, y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto general, la invención se dirige al uso de un compuesto de fórmula (I) para preparar un medicamento para tratar a un sujeto que sufre o está diagnosticado de una enfermedad, trastorno, o afección médica mediada por la actividad del receptor H4 de histamina. En algunas realizaciones del uso de la invención, la enfermedad, el trastorno, o la afección médica es la inflamación. La inflamación en la presente invención hace referencia a la respuesta que se desarrolla como consecuencia de la liberación de histamina, que a su vez está ocasionada por al menos un estímulo. Los ejemplos de tales estímulos son estímulos inmunológicos y estímulos no inmunológicos.
En otro aspecto general, la invención se dirige a un método para modular la actividad del receptor H4 de histamina, que comprende exponer el receptor H4 de histamina a una cantidad eficaz de al menos uno de un compuesto de Fórmula (I) y una de sus sales.
Las realizaciones, características, y ventajas adicionales de la invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y a través de la práctica de la invención.
Descripción Detallada de la Invención
La invención se puede apreciar más completamente mediante la referencia a la siguiente descripción, incluyendo el siguiente glosario de términos y los ejemplos concluyentes. Para abreviar, las descripciones de las publicaciones, incluyendo las patentes, citadas en esta memoria se incorporan en la presente invención como referencia.
Según se utiliza en la presente memoria, los términos "incluyendo", "que contiene" y "que comprende" se utilizan en la presente memoria en su sentido más amplio, no limitante.
El término "alquilo" hace referencia a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. Los ejemplos de los grupos alquilo incluyen metilo (Me, que también se puede representar estructuralmente mediante el símbolo "/"), etilo (Et), n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo (tBu), pentilo, isopentilo, tercpentilo, hexilo, isohexilo, y grupos que a la luz del conocimiento práctico normal de la técnica y las enseñanzas proporcionadas en la presente invención se podrían considerar equivalentes a uno cualquiera de los ejemplos anteriores.
El término "alquenilo" hace referencia a un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 12 átomos de carbono en la cadena. (El enlace doble del grupo alquenilo está formado por dos átomos de carbono
5 hibridados sp2.) Los grupos alquenilo ilustrativos incluyen prop-2-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, 2metilprop-2-enilo, hex-2-enilo, y grupos que a la luz del conocimiento práctico normal de la técnica y las enseñanzas proporcionadas en la presente invención se
10 podrían considerar equivalentes a uno cualquiera de los ejemplos anteriores.
El término "cicloalquilo" hace referencia a un grupo carbocíclico monocíclico, policíclico fusionado, o
15 espiro policíclico saturado o parcialmente saturado, que tiene de 3 a 12 átomos anulares por carbociclo. Los ejemplos ilustrativos de los grupos cicloalquilo incluyen las siguientes entidades, en forma de radicales apropiadamente unidos: .
20
imagen1
imagen2
Un "heterocicloalquilo" hace referencia a una estructura anular monocíclica, o fusionada, puenteada, o espiro policíclica que es saturada o parcialmente saturada y tiene de 3 a 12 átomos anulares por estructura anular seleccionados entre átomos de carbono y hasta tres átomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. La estructura anular puede contener opcionalmente hasta dos grupos oxo sobre los miembros anulares carbonados o azufrados. Las entidades ilustrativas, en forma de radicales apropiadamente unidos, incluyen:
imagen1
imagen3
El término "heteroarilo" hace referencia a un
heterociclo aromático monocíclico, bicíclico fusionado, o
policíclico fusionado (estructura anular que tiene átomos
15 anulares seleccionados entre átomos de carbono y hasta cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre) que tiene de 3 a 12 átomos anulares por heterociclo. Los ejemplos ilustrativos de los grupos heteroarilo incluyen las siguientes entidades, en forma
20 de radicales unidos apropiadamente:
imagen2
imagen1
Los expertos en la técnica advertirán que las especies de los grupos heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo enumerados o ilustrados antes no son exhaustivas, y que también se pueden seleccionar especies adicionales dentro del alcance de estos términos definidos.
El término "halógeno" representa cloro, flúor, bromo, o yodo. El término "halo" representa cloro, fluoro, bromo, o yodo.
El término "sustituido" significa que el grupo o radical especificado porta uno o más sustituyentes. El término "no sustituido" significa que el grupo especificado no porta sustituyentes. El término "sustituido opcionalmente" significa que el grupo especificado no está sustituido o está sustituido con uno
o más sustituyentes. Cuando el término "sustituido" se utiliza para describir un sistema estructural, se pretende que la sustitución se produzca en cualquier posición permitida por la valencia en el sistema.
Se pretende que cualquier fórmula dada en la presente invención represente compuestos que tienen las estructuras representadas por la fórmula estructural así como ciertas variaciones o formas. En particular, los compuestos de cualquier fórmula dados en la presente invención pueden tener centros asimétricos y por lo tanto existen en diferentes formas enantioméricas. Todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de fórmula general, y sus mezclas, están considerados dentro del alcance de la fórmula. De este modo, se pretende que cualquier fórmula dada en la presente invención represente un racemato, una o más enantioméricas, una o más formas diastereoméricas, una o más formas atropisoméricas, y sus mezclas.
Además, algunas estructuras pueden existir en forma de isómeros geométricos (es decir, isómeros cis y trans), en forma de tautómeros, o en forma de atropisómeros. Adicionalmente, se pretende que cualquier fórmula dada en la presente invención represente hidratos, solvatos, y formas polimorfas de tales compuestos, y sus mezclas.
Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en la presente invención no son calificada con el término "aproximadamente". Se entiende que, se utilice o no explícitamente el término "aproximadamente", se pretende que cada cantidad dada en la presente invención haga referencia al valor real dado, y también se pretende que haga referencia a la aproximación a tal valor dado que podría ser inferido razonablemente basándose en el conocimiento práctico de la técnica, incluyendo equivalentes y aproximaciones debidas a las condiciones experimentales y/o de medición para tal valor dado. Siempre que se de un rendimiento en forma de porcentaje, tal rendimiento hace referencia a la masa de la entidad para la que se da el rendimiento con respecto a la cantidad máxima de la misma entidad que se podría obtener en condiciones estequiométricas concretas. Las concentraciones que se dan en forma de porcentajes hacen referencia a las razones de masa, a no ser que se indique lo contrario.
La referencia a una entidad química en la presente invención representa una referencia a una cualquiera de: (a) la forma enumerada actualmente de tal entidad química, y (b) cualquiera de las formas de tal entidad química en el medio en el que el compuesto está siendo considerado cuando se nombran. Por ejemplo, la referencia en la presente invención a un compuesto tal como R-COOH, abarca la referencia a uno cualquiera de, por ejemplo, RCOOH(s), R-COOH(sol), y R-COO-(sol). En este ejemplo, RCOOH(s) hace referencia al compuesto sólido, como podría ser por ejemplo en un comprimido o cualquier otra composición o preparación farmacéutica sólida; R-COOH(sol) hace referencia a la forma no disociada del compuesto en un disolvente; y R-COO-(sol) hace referencia a la forma disociada del compuesto en un disolvente, tal como la forma disociada del compuesto en un entorno acuoso, derive dicha forma disociada de R-COOH, de una de sus sales, o de cualquier otra entidad que produzca R-COOdespués de la disociación en el medio que se esté considerando. En otro ejemplo, una expresión tal como "exponer una entidad al compuesto de fórmula R-COOH" hace referencia a la exposición de tal entidad a la forma, o formas, del compuesto R-COOH que existe, o existen, en el medio en el que tiene lugar tal exposición. A este respecto, si tal entidad está por ejemplo en un entorno acuoso, se entiende que el compuesto R-COOH está en dicho mismo medio, y por lo tanto la entidad está siendo expuesta a especies tales como R-COOH(ac) y/o R-COO-(ac), donde el subíndice "(ac)" representa "acuoso" de acuerdo con su significado convencional en química y bioquímica. Se ha elegido un grupo funcional ácido carboxílico en estos ejemplos de nomenclatura; no obstante, no se pretende que esta elección sea una limitación sino meramente una ilustración. Se entiende que se pueden proporcionar ejemplos análogos en términos de otros grupos funcionales, incluyendo pero no limitándose a hidroxilo, miembros nitrogenados alcalinos, tales como los de las aminas, y cualquier otro grupo que interactúe
o se transforme de acuerdo con métodos conocidos en el medio que contiene el compuesto. Tales interacciones y transformaciones incluyen, pero no están limitadas a, disociación, asociación, tautomería, solvólisis, incluyendo hidrólisis, solvatación, incluyendo hidratación, protonación, y desprotonación. En otro ejemplo, está abarcado un compuesto zwitteriónico en la presente invención mediante la referencia a un compuesto que es conocido por formar zwitteriones, incluso si no es nombrado explícitamente en su forma zwitteriónica. Términos tales como zwitterión, zwitteriones, y sus compuestos zwitteriónicos sinónimos son nombres convencionales adjudicados por la IUPAC que son bien conocidos y parte de los conjuntos convencionales de los nombres científicos definidos. A este respecto, al nombre zwitterión se le asigna la identificación nominativa CHEBI:27369 por el diccionario de entidades moleculares Chemical Entities of Biological Interest (CHEBI). (Véase, por ejemplo su versión en línea en https://www.ebi.ac.uk/chebi/init.do). Como es bien conocido generalmente, un zwitterión o compuesto zwitteriónico es un compuesto neutro que tiene cargas unitarias formales de signo opuesto. A veces estos compuestos son referidos con el término "sales internas". Otras fuentes hacen referencia a estos compuestos como "iones dipolares", aunque el último término es considerado todavía por otras fuentes como un término equivocado. Como ejemplo específico, el ácido aminoetanoico (el aminoácido glicina) tiene la fórmula H2NCH2COOH, y existe en algunos medios (en este caso en medios neutros) en forma del zwitterión +H3NCH2COO-. Los zwitteriones, los compuestos zwitteriónicos, las sales internas y los iones dipolares en los significados conocidos y bien establecidos de estos términos se encuentran dentro del alcance de esta invención, como apreciarían en cualquier caso los expertos normales en la técnica. Puesto que no se necesitan nombrar todas y cada una de las realizaciones que serían reconocidas por los expertos normales en la técnica, no se proporcionan explícitamente en la presente memoria las estructuras de los compuestos zwitteriónicos que están asociados con los compuestos de esta invención. Son, no obstante, parte de las realizaciones de esta invención. No se proporcionan ejemplos adicionales a este respecto en la presente invención puesto que estas interacciones y transformaciones en un medio dado son conocidas por un experto normal en la técnica.
También se pretende que cualquier fórmula proporcionada en la presente invención represente las formas no marcadas así como las formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen las estructuras representadas por las fórmulas proporcionadas en la presente invención excepto que uno o más átomos son remplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número atómico seleccionado. Los ejemplos de los isótopos que pueden ser incorporados a los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro, y yodo, tales como H2, H3, C11, C13, C14, N15, O18, O17, P31, P32, S35, F18, Cl36, I125, respectivamente. Tales compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (preferiblemente con C14), estudios cinéticos de reacción (con, por ejemplo H2 o H3), técnicas detección o formación de imágenes [tales como tomografía de emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada de emisión de un solo fotón (SPECT)] incluyendo análisis de distribución en tejidos de fármacos o sustratos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular,
puede ser particularmente preferido un compuesto marcado F18 C11
con o para los estudios de PET o SPECT. Adicionalmente, la sustitución por isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, H2) pueden proporcionar algunas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo aumento de la vida media in vivo o reducción de los requerimientos de dosificación. Los compuestos marcados isotópicamente de esta invención y sus profármacos se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos más abajo sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente asequible por un reactivo marcado no isotópicamente.
Cuando se hace referencia a cualquier fórmula dada en la presente memoria, no se pretende que la selección de un radical concreto de una lista de posibles especies para una variable especificada defina la misma elección de las especies para la variable que aparece en otro lugar. En otras palabras, cuando una variable aparece más de una vez, la elección de las especies de una lista especificada es independiente de la elección de las especies para la misma variable en otra parte de la fórmula, a no ser que se establezca lo contrario.
A modo de primer ejemplo sobre la terminología de sustituyentes, si el sustituyente S1ejemplo es uno de S1 y S2, y el sustituyente S2ejemplo es uno de S3 y S4, estas asignaciones hacen referencia a realizaciones de esta invención dadas de acuerdo con las elecciones S1ejemplo es S1 y S2ejemplo es S3; S1ejemplo es S1 y S2ejemplo es S4; S1ejemplo es S2 y S2ejemplo es S3; S1ejemplo es S2 y S2ejemplo es S4; y los equivalentes de cada una de tales elecciones. La terminología abreviada "S1ejemplo es uno de S1 y S2, y S2ejemplo es uno de S3 y S4" se utiliza por lo tanto en la presente memoria para abreviar, pero no como limitación. Se pretende que el primer ejemplo anterior sobre la terminología de sustituyentes, que se establece en términos genéricos, ilustre las diferentes asignaciones de sustituyentes descritas en la presente memoria. La convención anterior proporcionada en la presente invención para los sustituyentes se extiende, cuando sea aplicable, a miembros tales como R1-11, X1, X2, y n, y cualquier otro símbolo sustituyente genérico utilizado en la presente memoria.
Además, cuando se proporciona más de una asignación para cualquier miembro o sustituyente, las realizaciones de esta invención comprenden las diferentes agrupaciones que se pueden realizar a partir de las asignaciones enumeradas, tomadas independientemente, y sus equivalentes. A modo de segundo ejemplo sobre la terminología de sustituyentes, si en la presente invención se describe que el sustituyente Sejemplo es uno de S1, S2, y S3, esta lista hace referencia a realizaciones de esta invención para las que Sejemplo es S1; Sejemplo es S2; Sejemplo es S3; Sejemplo es uno de S1 y S2; Sejemplo es uno de S1 y S3; Sejemplo es uno de S2 y S3; Sejemplo es uno de S1, S2 y S3; y Sejemplo es cualquier equivalente de cada una de estas elecciones. La terminología abreviada "Sejemplo es uno de S1, S2, y S3" se utiliza por lo tanto en la presente memoria para abreviar, pero no como limitación. Se pretende que el segundo ejemplo anterior sobre la terminología de sustituyentes, que se establece en términos genéricos, ilustre las diferentes asignaciones de sustituyentes descritas en la presente memoria. La convención anterior proporcionada en la presente invención para los sustituyentes se extiende, cuando sea aplicable, a miembros tales como R1-11, X1, X2, y n, y cualquier otro símbolo sustituyente genérico utilizado en la presente memoria.
Se pretende que la nomenclatura "CH" con j > i, cuando se aplique en la presente invención a una clase de sustituyentes, haga referencia a realizaciones de esta invención para las que todos y cada uno de los números de los miembros carbonados, de i a j incluyendo i y j, se cumpla independientemente. A modo de ejemplo, el término C1-C3 hace referencia independientemente a realizaciones que tienen un miembro carbonado (C1), realizaciones que tienen dos miembros carbonados (C2), y realizaciones que tiene tres miembros carbonados (C3).
El término alquilo Cn-Cm hace referencia a una cadena alifática, lineal o ramificada, con un número total N de miembros carbonados en la cadena que satisface n ≤ N ≤ m, con m > n.
Se pretende que cualquier disustituyente referido en la presente invención abarque las diferentes posibilidades de anclaje cuando se permita más de una de tales posibilidades. Por ejemplo, la referencia al disustituyente -A-B-, donde A ≠ B, hace referencia en la presente invención a tal disustituyente con A anclado a un primer miembro sustituido y B anclado a un segundo miembro sustituido, y también hace referencia a tal disustituyente con A anclado al segundo miembro sustituido y B anclado al primer miembro sustituido.
De acuerdo con las consideraciones interpretativas anteriores sobre asignaciones y nomenclatura, se entiende que la referencia explícita en la presente invención a un conjunto implica, cuando sea químicamente significativa y a no ser que se indique lo contrario, la referencia independiente a realizaciones de tal conjunto, y la referencia a todas y cada una de las posibles realizaciones de subconjuntos de los conjuntos referidos explícitamente.
En algunas realizaciones de Fórmula (I), cada uno de R1-R4 es independientemente H, metilo, terc-butilo, metoxi, -CF3, -CN, flúor, cloro, metoxicarbonilo, o benzoilo.
En algunas realizaciones, X2 es N. En otras realizaciones, X1 es N.
En algunas realizaciones, Rc es H, metilo, etilo, CF3, ciclopropilo, o ciclobutilo. En realizaciones adicionales, Rc es H o metilo.
En algunas realizaciones, n es 1,
En algunas realizaciones, Z es N o CH. En realizaciones adicionales, Z es CH.
En algunas realizaciones, R6 es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, o ciclobutilo. En realizaciones adicionales, R6 es H o metilo.
En algunas realizaciones, R8 es H.
En algunas realizaciones, R9 y R10 son cada uno independientemente H o metilo. En realizaciones adicionales, R9 y R10 son ambos H.
En algunas realizaciones, R11 es H o metilo. En realizaciones adicionales, R11 es metilo.
La invención incluye también las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos representados por la Fórmula (I), preferiblemente de los descritos antes y de los compuestos específicos ilustrados en la presente memoria.
Se pretende que una "sal farmacéuticamente aceptable" signifique una sal de un ácido o base libres de un compuesto representado por la Fórmula (I) que es no tóxico, biológicamente tolerable, o biológicamente adecuado de otro modo para la administración al sujeto. Véase, generalmente, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, y Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl y Wermuth, Eds., Wiley-VCH y VHCA, Zurich, 2002, Los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas que son farmacológicamente eficaces y adecuadas para el contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad, irritación, o respuesta alérgica indebidas. Un compuesto de Fórmula (I) puede poseer un grupo suficientemente ácido, un grupo suficientemente alcalino, o ambos tipos de grupos funcionales, y por lo tanto reaccionar con varias bases inorgánicas u orgánicas, y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenesulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, γhidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, y mandelatos.
Si el compuesto de Fórmula (I) contiene un nitrógeno alcalino, la sal farmacéuticamente aceptable deseada se puede preparar mediante cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico, y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiónico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido láurico, un ácido piranosidílico, tales como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un alfa-hidroxiácido, tal como ácido mandélico, ácido cítrico, o ácido tartárico, un aminoácido tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico, ácido 2acetoxibenzoico, ácido naftoico, o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como ácido laurilsulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, cualquier mezcla compatible de ácidos tales como las proporcionadas como ejemplos en la presente memoria, y cualquier otro ácido y sus mezclas que sean considerados equivalentes o sustitutos aceptables a la luz del nivel normal de conocimiento práctico en esta tecnología.
Si el compuesto de Fórmula (I) es un ácido, tal como un ácido carboxílico o un ácido sulfónico, la sal farmacéuticamente aceptable deseada se puede preparar mediante cualquier método adecuado, por ejemplo, tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino, hidróxido de metal alcalinotérreo, cualquier mezcla compatible de bases tales como las proporcionadas como en la presente memoria, y cualquier otra base y una de sus mezclas que se consideran como sustitutos equivalentes o aceptables a la luz del nivel normal de conocimiento práctico en esta tecnología. Los ejemplos ilustrativos de las sales adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tales como glicina y arginina, amoníaco, carbonatos, bicarbonatos, aminas primarias, secundarias, y terciarias y aminas cíclica, tales como bencilaminas, pirrolidinas, piperidina, morfolina, y piperazina, y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio, y litio.
El término "profármaco" significa un precursor de un compuesto designado que, después de la administración a un sujeto, produce el compuesto in vivo a través de un proceso químico o fisiológico tal como solvólisis o escisión enzimática, o en condiciones fisiológicas (p. ej., un profármaco al llevarlo a pH fisiológico se convierte en el compuesto de Fórmula (I)). Un "profármaco farmacéuticamente aceptable" es un profármaco que no es tóxico, biológicamente intolerable, o biológicamente inadecuado de otro modo para su administración al sujeto. Los procedimientos ilustrativos para la selección y preparación de derivados profármaco adecuados son descritos, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H.
Bundgaard, Elsevier, 1985.
Los ejemplos de los profármacos que incluyen los compuestos que tienen un residuo de aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (p. ej., dos, tres o cuatro) residuos de aminoácido, unidos covalentemente a través de un enlace amida o éster a un grupo amino, hidroxi, o ácido carboxílico libre de un compuesto de Fórmula (I). Los ejemplos de los residuos de aminoácido incluyen los veinte aminoácidos de origen natural, designados comúnmente por símbolos de tres letras, así como 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, desmosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metioninsulfona.
Se pueden producir tipos adicionales de profármacos, por ejemplo, mediante derivatización de grupos carboxilo libres de Fórmula (I) en forma de amidas o ésteres alquílicos. Los ejemplos de las amidas incluyen las derivadas de amoníaco, (alquil C1-C6)aminas primarias y di(alquil C1-C6)aminas secundarias. Las aminas secundarias incluyen radicales anulares heterocicloalquílicos o heteroarílicos de 5 o 6 miembros. Los ejemplos de las amidas incluyen aquellas que están derivadas de amoníaco, (alquil C1-C3)aminas primarias, y di(alquil C1-C2)aminas. Los ejemplos de los ésteres de la invención incluyen ésteres alquílicos C1-C7, cicloalquílicos C5-C7, fenílicos, y fenilalquílicos C1-6. Los ésteres preferidos incluyen ésteres metílicos. Los profármacos también se pueden preparar derivatizando grupos hidroxi utilizando grupos incluyendo hemisuccinatos, ésteres fosfato, dimetilaminoacetatos, y fosforiloximetiloxicarbonilos, siguiendo procedimientos tales como los esbozados en Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115. Los derivados carbamato de grupos hidroxi y amino pueden producir también profármacos. Los derivados carbonato, los ésteres sulfonato, y los ésteres sulfato de grupos hidroxi pueden proporcionar también profármacos. La derivatización de los grupos hidroxi en forma de ésteres (aciloxi)metílicos y (aciloxi)etílicos, donde el grupo acilo puede ser un éster alquílico, sustituido opcionalmente con una o más funcionalidades éter, amina, o ácido carboxílico, o cuando el grupo acilo es un éster de aminoácido como se ha descrito antes, también es útil para producir profármacos. Los profármacos de este tipo se pueden preparar como se ha descrito en J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Las aminas libres se pueden derivatizar también en forma de amidas, sulfonamidas o fosfonamidas. Todos estos radicales profármaco pueden incorporar grupos incluyendo funcionalidades éter, amina, y ácido carboxílico.
Un "metabolito farmaceuticalmente activo" significa un producto farmacológicamente activo del metabolismo en el organismo de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales. Los profármacos y metabolitos activos de un compuesto se pueden determinar utilizando mecanismos rutinarios conocidos o disponibles en la técnica. Véase,
p. ej., Bertolini, et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 20112016; Shan, et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 224-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); y Larsen, Design y Application de Prodrugs, Drug Design y Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
Los compuestos de Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, (colectivamente, "agentes") de la presente invención son útiles como moduladores del receptor H4 de histamina en los métodos de la invención. Los agentes se pueden utilizar para preparar medicamentos para el tratamiento o la prevención de afecciones, enfermedades, o trastornos médicos mediados a través de la modulación del receptor H4 de histamina, tales como los descritos en la presente memoria. Los agentes de acuerdo con la invención se pueden utilizar por lo tanto como agentes anti-inflamatorios. Se pretende que los síntomas o las enfermedades estén incluidos dentro del alcance de "afecciones, enfermedades, o trastornos médicos".
Por lo tanto, la invención se refiere a agentes farmacéuticos descritos en la presente invención útiles para tratar sujetos diagnosticados de o que padecen una enfermedad, trastorno, o afección mediados a través de la actividad del receptor H4 de histamina, tales como la inflamación.
En una realización preferida, un agente de la presente invención se administra para tratar la inflamación. La inflamación se puede asociar con diversas enfermedades, trastornos, o afecciones, tales como trastornos inflamatorios, trastornos alérgicos, trastornos dermatológicos, enfermedades autoinmunitarias, trastornos linfáticos, y trastornos por inmunodeficiencia, incluyendo las afecciones y enfermedades más específicas proporcionadas más abajo. Considerando el comienzo y la evolución de la inflamación, las enfermedades inflamatorias o las enfermedades o afecciones mediadas por la inflamación incluyen, pero no están limitadas a, inflamación aguda, inflamación alérgica, e inflamación crónica.
Los tipos de inflamación ilustrativos tratables con un agente modulador del receptor H4 de histamina de acuerdo con la invención incluyen inflamación debida a o asociada con una cualquiera de una pluralidad de afecciones tales como alergia, asma, ojo seco, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), aterosclerosis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias del intestino (incluyendo colitis, enfermedad de Crohn, y colitis ulcerativa), psoriasis, pruritis, hipersensibilidad de la piel, dermatitis atópica, urticaria (sarpullido), inflamación ocular, conjuntivitis, pólipos nasales, rinitis alérgica, prúrito nasal, esclerodermia, enfermedades tiroideas autoinmunitarias, diabetes mellitus inmunomediada (también conocida como tipo 1) y lupus, que están caracterizadas por inflamación excesiva o prolongada en alguna fase de la enfermedad. Otras enfermedades autoinmunitarias que conducen a inflamación incluyen Miastenia grave, neuropatías autoinmunitarias, tales como Guillain-Barré, uveítis autoinmunitaria, anemia hemolítica autoinmunitaria, anemia perniciosa, trombocitopenia autoinmunitaria, arteritis temporal, síndrome anti-fosfolipídico, vasculitis, tales como granulomatosis de Wegener, enfermedad de Behcet, dermatitis herpetiforme, pénfigo vulgar, vitíligo, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmunitaria, ooforitis autoinmunitaria y orquitis, enfermedad autoinmunitaria de la glándula suprarrenal, polimiositis, dermatomiositis, espondiloartropatías, tales como espondilitis anquilosante, y síndrome de Sjogren.
La pruritis con un agente modulador del receptor H4 de histamina de acuerdo con la invención incluye la que es un síntoma de enfermedades cutáneas alérgicas (tales como dermatitis atópica y sarpullido) y otros trastornos metabólicos (tales como insuficiencia renal crónica, colestasis hepática, y diabetes melitus).
En otra realización preferida, un agente de la presente invención se administra para tratar la alergia, el asma, las enfermedades autoinmunitarias, o la pruritis.
Se pretende que el término "tratar" o "tratando" según se utiliza en la presente memoria haga referencia a la administración de un agente o composición de la invención a un sujeto con el fin de efectuar un beneficio terapéutico o profiláctico a través de la modulación de la actividad del receptor H4 de histamina. El tratamiento incluye invertir, mejorar, aliviar, inhibir el progreso de, reducir la gravedad de, o prevenir una enfermedad, trastorno, o afección, o uno o más síntomas de tal enfermedad, trastorno o afección mediados por la a través de la modulación de la actividad del receptor H4 de histamina. El término "sujeto" hace referencia un paciente mamífero que necesite tal tratamiento, tal como un ser humano. Los "moduladores" incluyen tanto inhibidores como activadores, donde los "inhibidores" hacen referencia a compuestos que disminuyen, previenen, inactivan, desensibilizan o regulan a la baja la expresión o la actividad del receptor H4 de histamina, y los "activadores" son compuestos que aumentan, activan, facilitan, sensibilizan, o regulan al alza la expresión o la actividad del receptor H4 de histamina. Una "cantidad eficaz" significa una cantidad o dosis suficiente para producir generalmente aproximadamente el beneficio terapéutico o profiláctico deseado en pacientes que necesiten tal tratamiento para la enfermedad, el trastorno, o la afección designados. Las cantidades o dosis eficaces de los agentes de la presente invención se pueden discernir mediante métodos rutinarios tales como modelado, estudios de aumento a escala de la dosis o pruebas clínicas, y tomando en consideración factores rutinarios, p. ej., el modo o ruta de administración o liberación del fármaco, las farmacocinéticas del agente, la gravedad y el curso de la enfermedad, trastorno, o afección, la terapia previa o en curso del sujeto, el estado de salud y la respuesta a los fármacos del sujeto, y el criterio del médico a cargo. Un ejemplo de una dosis está en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 200 mg de agente por kg de peso corporal del sujeto por día, preferiblemente de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg/día, o aproximadamente 1 a 35 mg/kg/día, en unidades de dosificación sencillas o divididas (p. ej., BID, TID, QID). Para un ser humano de 70 kg, un intervalo ilustrativo para una cantidad de dosificación adecuada es de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 7 g/día, o aproximadamente 0,2 a aproximadamente 2,5 g/día.
Una vez que se ha producido la mejora de la enfermedad, el trastorno, o la afección del paciente, la dosis se puede ajustar para tratamiento preventivo o de mantenimiento. Por ejemplo, la dosificación o la frecuencia de administración, o ambas, se pueden reducir en función de los síntomas, a un nivel al que se mantenga el efecto terapéutico o profiláctico deseado. Por supuesto, si los síntomas han sido aliviados a un nivel apropiado, el tratamiento puede cesar. Los pacientes pueden, no obstante, requerir tratamiento intermitente a largo plazo después de cualquier recurrencia de los síntomas.
Además, los agentes de la invención se pueden utilizar combinados con compuestos activos adicionales en el tratamiento de las condiciones anteriores. Los compuestos adicionales se pueden administrar simultáneamente separadamente con un agente de Fórmula
(I) o incluir con tal agente como ingrediente activo adicional en una composición farmacéutica de acuerdo con la invención. En una realización ilustrativa, los compuestos activos adicionales son aquellos que son conocidos o se ha descubierto que son eficaces en el tratamiento de afecciones, trastornos, o enfermedades mediados por la actividad del receptor H4 de histamina, tales como otro modulador del receptor H4 de histamina o un compuesto activo contra otra diana asociada a la afección, el trastorno, o la enfermedad particulares. la combinación puede servir para aumentar la eficacia (p. ej., incluyendo en la combinación un compuesto que refuerce la potencia o la eficacia de un de acuerdo con la invención), disminuir uno o más efectos secundarios, o disminuir la dosis requerida del agente de acuerdo con la invención.
Cuando se hace referencia a modular el receptor diana, una "cantidad eficaz" significa una cantidad suficiente para afectar a la actividad de tal receptor. La medición de la actividad del receptor diana se puede realizar mediante métodos analíticos rutinarios. La modulación del receptor diana es útil en una variedad de entornos, incluyendo análisis.
Los agentes de la invención se utilizan, solos o combinados con uno o más de otros ingredientes activos, para formular las composiciones farmacéuticas de la invención. Una composición farmacéutica de la invención comprende una cantidad eficaz de al menos un agente farmacéutico de acuerdo con la invención. Un excipiente farmacéuticamente aceptable es parte de algunas realizaciones de las composiciones farmacéuticas de
acuerdo con esta invención.
Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" hace referencia a una sustancia que no es tóxica, biológicamente intolerable, o inadecuada biológicamente de otro modo para la administración a un sujeto, tal como una sustancia inerte, añadida a una composición farmacológica o utilizada de otro modo como vehículo, portador, o diluyente para facilitar la administración de un agente farmacéutico y que sea compatible con ello. Los ejemplos de los excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares y tipos de almidones, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales, y polietilenglicoles.
Las formas de liberación de las composiciones farmacéuticas que contienen una o más unidades de dosificación de los agentes farmacéuticos se pueden preparar utilizando excipientes farmacéuticos adecuados y técnicas de composición conocidas o que se han vuelto asequibles para los expertos en la técnica. Las composiciones se pueden administrar en los métodos de la invención mediante una ruta de liberación adecuada, p. ej., las rutas oral, parenteral, rectal, tópica, u ocular, o mediante inhalación.
La preparación puede ser en forma de comprimidos, cápsulas, saquitos, grageas, polvos, gránulos, pastillas, polvos para su reconstitución, preparaciones líquidas, o supositorios. Preferiblemente, las composiciones se formulan para su infusión intravenosa, administración tópica, o administración oral.
Para su administración oral, los compuestos de la invención se pueden proporcionar en forma de comprimidos o cápsulas, o en forma de una solución, emulsión, o suspensión. Para preparar las composiciones orales, los agentes se pueden formular para producir una dosificación, p. ej., de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 50 mg/kg al día, o de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 20 mg/kg al día, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg al día.
Los comprimidos orales pueden incluir el agente e ingredientes activos cualesquiera mezclados con excipientes farmacéuticamente aceptables compatibles tales como diluyentes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes. Las cargas inertes adecuadas incluyen carbonato de sodio y calcio, fosfato de sodio y calcio, lactosa, almidón, azúcar, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, sorbitol, y similares. Los ejemplos de los excipientes orales líquidos incluyen etanol, glicerol, agua, y similares. El almidón, la polivinil-pirrolidona (PVP), la sal de sodio de glicolato de almidón, la celulosa microcristalina, y el ácido algínico son ejemplos de agentes disgregantes. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina. El agente lubricante, si está presente, puede ser estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, los comprimidos se pueden revestir con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo para retrasar la absorción en el tracto gastrointestinal, o se pueden revestir con un revestimiento entérico.
Las cápsulas para la administración oral incluyen cápsulas de gelatina dura y blanda. Para preparar cápsulas de gelatina dura, el ingrediente activo se pueden mezclar con un diluyente sólido, semisólido, o líquido. Las cápsulas de gelatina blanda se pueden preparar mezclando el ingrediente activo con agua, un aceite tal como aceite de cacahuete o aceite de oliva, parafina líquida, una mezcla de mono y di-glicéridos de ácidos grasos de cadena corta, polietilenglicol 400, o propilenglicol.
Los líquidos para la administración oral pueden estar en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones o jarabes o se pueden liofilizar o presentar en forma de un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado después de su uso. Tales composiciones líquidas pueden contener opcionalmente: excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes suspensores (por ejemplo, sorbitol, metilcelulosa, alginato sódico, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio y similares); vehículos no acuosos, p. ej., aceite (por ejemplo, aceite de almendra o aceite de coco fraccionado), propilenglicol, alcohol etílico, o agua, conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico); agentes humectantes tales como lecitina; y, si se desea, agentes aromatizantes o colorantes.
Los agentes activos de esta invención se pueden administrar también mediante rutas no orales. Por ejemplo, las composiciones se pueden formular para su administración rectal en forma de supositorio. Para uso parenteral, incluyendo las rutas intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, o subcutánea, los agentes de la invención se pueden proporcionar en soluciones o suspensiones acuosas estériles, tamponadas a un pH y una isotonicidad apropiados o en un aceite parenteralmente aceptable. Los vehículos acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y cloruro de sodio isotónico. Tales formas se pueden presentar en formas de dosificación unitarias tales como ampollas o dispositivos inyectables desechables, en formas multidosis tales como viales de los que se puede retirar la dosis apropiada, o en una forma o pre-concentrado sólidos o que se pueden utilizar para preparar una formulación inyectable. Las dosis de infusión ilustrativas oscilan de aproximadamente 1 a 1000 µg/kg/minuto de agente, mezclado con un portador farmacéutico a lo largo de un período que oscila de varios minutos a varios días.
Para la administración tópica, los agentes se pueden mezclar con un portador farmacéutico a una concentración de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10% de fármaco con respecto al vehículo. Otro modo de administrar los agentes de la invención puede utilizar una formulación en parche para efectuar la liberación transdérmica.
Los agentes se pueden administrar alternativamente en los métodos de esta invención mediante inhalación, a través de las rutas nasal u oral, p. ej., en una formulación para pulverización que también contiene un portador adecuado.
Los ejemplos de los agentes útiles en los métodos de la invención se describirán ahora con referencia a los esquemas sintéticos ilustrativos para su preparación general más abajo y los ejemplos específicos siguientes. Los expertos en la técnica reconocerán que, para obtener los diferentes compuestos en la presente memoria, las sustancias de partida se pueden seleccionar adecuadamente de manera que los sustituyentes deseados en última instancia superen el esquema de reacción con o sin protección como resulte apropiado para rendir el producto deseado. Alternativamente, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente deseado en última instancia, un grupo adecuado que pueda ser llevado a
5 término en el esquema de reacción y remplazado según sea apropiado por el sustituyente deseado. A no ser que se especifique lo contrario, las variables se definen como antes en referencia a la fórmula (I).
10 En los Esquemas representados más abajo, un experto en la técnica reconocerá que R11 puede ser remplazado por un grupo protector de nitrógeno adecuado, tal como un grupo terc-butoxicarbonilo (Boc), y ese grupo protector remplazado en una última etapa de la síntesis.
15
imagen4
Remitiéndose al Esquema A, las aminas A2 son
20 asequibles comercialmente o se preparan a partir de los ácidos A1 o alcoholes A3. El acoplamiento de los ácidos A1 con las aminas R6NH2, en presencia de agentes activadores tales como diciclohexil-carbodiimida, EDC/HOBt, o carbonildiimidazol, en un disolvente tal como
25 DMF o THF, proporciona las amidas correspondientes (no mostradas). Alternativamente, los ácidos A1 son activados
a sus correspondientes cloruros de ácido y se hacen reaccionar con las aminas R6NH2 en presencia de una base adecuada tal como trietilamina o diisopropiletilamina, en un disolvente tal como DCM o THF. Las amidas resultantes 5 se reducen a las aminas A2 con un agente reductor adecuado tal como LiAlH4, en un disolvente tal como THF. Los alcoholes A3 son activados utilizando métodos generales para formar, por ejemplo, haluros de alquilo o tosilatos de alquilo. El desplazamiento con R6NH2 en 10 presencia de una base adecuada tal como NaH, NaOH, trietilamina, o diisopropiletilamina, en un disolvente tal como DCM o THF, proporciona las aminas A2. Alternativamente, las aminas A2 se preparan a partir de los alcoholes A3 mediante reacción con ftalimida o un
15 sustituto amínico adecuado en condiciones de Mitsunobu. Cuando se utiliza ftalimida, se desvela la amina libre a través de tratamiento con hidrazina.
imagen5
Remitiéndose al Esquema B, las aminas A2 se hacen reaccionar con las pirimidinas B1, que son asequibles comercialmente o se preparan mediante oxidación de 25 alquilsulfanilpirimidinas asequibles comercialmente, o mediante otros métodos generales, en un disolvente tal como piridina, DMF, MeOH, o EtOH, o una mezcla de los mismos, a temperaturas entre aproximadamente la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, o en un tubo sellado a temperaturas de hasta 5 aproximadamente 120°C. Las 2-aminopirimidinas B2 se convierten en los aldehídos B3 mediante reducción del sustituyente Y con un agente reductor adecuado tal como hidruro de diisobutilaluminio. Cuando Y es un grupo éster, su reducción produce los aldehídos B3 o los 10 alcoholes correspondientes (no mostrados). Cuando se produce un alcohol, la oxidación utilizando un agente oxidante adecuado tal como MnO2, peryodinano de Dess-Martin, o condiciones de Swern, proporciona los aldehídos B3. La condensación de los aldehídos B3 con las diaminas 15 adecuadamente sustituidas B4, en presencia de un agente deshidratante tal como NaH2S2O5, en un disolvente tal como DMF, MeOH, o EtOH, o una mezcla de los mismos, a temperaturas entre aproximadamente temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, produce los
20 compuestos de Fórmula (I).
imagen6
Remitiéndose al Esquema C, los ácidos A1 o los alcoholes A3 se pueden acoplar a las 2-aminopirimidinas C1 utilizando los métodos descritos en el Esquema A para formar las amidas y aminas C2. Los compuestos C2 se tratan como se ha descrito en el Esquema B para
proporcionar los compuestos de Fórmula (I).
ESQUEMA D
imagen1
5
Remitiéndose al Esquema D, las aminas A2 se hacen reaccionar con las pirazinas D1, que son asequibles comercialmente o se preparan mediante métodos generales, en un disolvente tal como piridina, MeOH, o EtOH, o una
10 mezcla de los mismos, a temperaturas entre aproximadamente la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, o en un tubo sellado a temperaturas de hasta aproximadamente 120°C. Las 2aminopirazinas D2 se transforman en los compuestos de
15 Fórmula (I) como se muestra en el Esquema D utilizando métodos análogos a los descritos en el Esquema B.
En la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Publicada Núm. 2005/0070550A1, que se incorpora a la 20 presenta como referencia se describen métodos sintéticos
adicionales.
Los compuestos preparados de acuerdo con los esquemas descritos antes se pueden obtener en forma de 25 enantiómeros individuales, diastereómeros, o regioisómeros, o en forma de mezclas racémicas o mezclas de enantiómeros, diastereómeros, o regioisómeros. Cuando
se obtienen mezclas regioisoméricas o diastereoméricas, los isómeros se pueden separar utilizando métodos convencionales tales como la cromatografía o las cristalización. Cuando se obtienen mezclas de enantiómeros racémicas (1:1) y no racémicas (no 1:1), los enantiómeros individuales se pueden aislar utilizando métodos de separación convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Los métodos de separación particularmente útiles pueden incluir cromatografía quiral, recristalización, formación de sales diastereoméricas, o derivatización a aductos diastereoméricos seguido de separación.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar adicionalmente aspectos de la invención y algunas realizaciones preferidas.
EJEMPLOS
Química:
Al obtener los compuestos descritos en los ejemplos de más abajo y los correspondientes datos analíticos, se siguieron los siguientes protocolos experimentales y analíticos a no ser que se indique lo contrario.
A no ser que se establezca lo contrario, las mezclas de reacción se agitaron magnéticamente a temperatura ambiente (rt). Cuando las soluciones se "secaron", se secaron generalmente sobre un agente secante tal como Na2SO4 o MgSO4. Cuando las mezclas, las soluciones, y los extractos se "concentraron", se concentraron típicamente en un evaporador rotatorio a presión reducida.
La cromatografía en capa fina se realizó utilizando placas de gel de sílice pre-revestidas Merck 60 F254 2,5 cm x 7,5 cm 250 µm o 5,0 cm x 10,0 cm 250 µm. La cromatografía en capa fina preparativa se realizó utilizando placas pre-revestidas de gel de sílice EM Science 60 F254 20 cm x 20 cm 0,5 mm con una zona de concentración de 20 cm x 4 cm.
La cromatografía en columna instantánea en fase normal (FCC) se realizó sobre gel de sílice (SiO2) eluyendo con NH3 2 M en MeOH/DCM, a no ser que se indique lo contrario. Las mezclas de reacción se cargaron sobre la columna de SiO2 sin elaboración.
La HPLC en fase reversa se realizó en una HPLC Hewlett Packard Serie 1100, con una columna Fenomenex Luna C18 (5 µm, 4,6x150 mm). La detección se realizó a λ = 230, 254 y 280 nm. El gradiente fue de acetonitrilo de 10 a 99%/agua (ácido trifluoroacético al 0,05%) a lo largo de 5,0 min con una velocidad de flujo de 1 mL/min. Alternativamente, la HPLC se realizó en un LC/MS Dionex APS2000 con una columna Fenomenex Gemini C18 (5 µm, 30 x 100 mm), y un gradiente de acetonitrilo de 5 a 100%/agua (NH4OH 20 mM) a lo largo de 16,3 min, y una velocidad de flujo de 30 mL/min.
Los espectros de masa (EM) se obtuvieron en un MSD Agilent de la serie 1100 utilizando ionización por electropulverización (ESI) en modo positivo a no ser que se indique lo contrario. La masa calculada (calcd.) corresponde a la masa exacta.
Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) se obtuvieron en espectrómetros Bruker modelo DRX. El formato de los datos de RMN H1 de más abajo es: desplazamiento químico en ppm campo bajo la referencia de tetrametilsilano (multiplicidad, constante de acoplamiento J en Hz, integración).
Los nombres químicos se generaron utilizando ChemDraw Versión 6.0.2 (CambridgeSoft, Cambridge, MA).
Ejemplo 1. [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-4-il)-propil]-amina.
imagen1
10
Etapa A: Éster etílico de ácido 4-metil-2etilsulfanil-pirimidino-5-carboxílico. Una mezcla de acetoacetato de etilo (6,37 mL, 50,0 moles), dimetilacetal de dimetilformamida (8,94 g, 75,0 mmoles),
15 y ácido p-toluenosulfónico catalítico se calentó a 100°C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con N,N-dimetilformamida (DMF; 50 mL) y se añadió hidrobromuro de 2-etilisotiourea (9,10 g, 50,0 mmoles). Después de calentar a 100°C durante 18 h,
20 la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para dar un residuo bruto, que se purificó mediante FCC (EtOAc/hexanos) para dar 7,1 g (61%) de un sólido. RMN H1 (CDCl3): 8,97-8,91 (m, 1H), 4,43-4,35 (m, 2H), 3,24-3,15 (m, 2H), 2,81-2,72 (m, 3H), 1,47-1,35 (m, 6H).
25 Etapa B: Éster etílico de ácido 2-etanosulfonil-4metil-pirimidino-5-carboxílico. A una solución a 0°C de éster etílico de ácido 4-metil-2-etilsulfanil-pirimidino5-carboxílico (3 g, 13,3 mmoles) en diclorometano (DCM;
30 50 mL) se le añadió peróxido de hidrógeno de urea (5,20 g, 55,7 mmoles) seguido de anhidruro trifluoroacético (7,39 mL, 53,1 mmoles) gota a gota. La solución se templó a temperatura ambiente durante 2 h antes de sofocar con Na2S2O3 ac. satd. (20 mL) y extraer con DCM (100 mL). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró para dar 1,50 g de un sólido de color naranja que se utilizó inmediatamente en la etapa siguiente sin purificación. RMN H1 (CDCl3): 9,28 (s, 1H), 4,47 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,60 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 2,96 (s, 3H), 1,47-1,42 (m, 6H).
Etapa C: Éster etílico de ácido 4-metil-2-[3-(1metil-piperidin-4-il)-propilamino]-pirimidino-5carboxílico. Una mezcla de éster etílico de ácido 2etanosulfonil-4-metil-pirimidino-5-carboxílico (0,30 g, 1,18 mmoles) y 3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilamina (0,18 mg, 1,10 mmoles) en EtOH (3 mL) se calentó en un tubo sellado a 100°C durante 6 h. La mezcla se concentró y se purificó mediante FCC para dar 200 mg (53%). RMN H1 (CDCl3): 8,88-8,72 (m, 1H), 5,60-5,44 (m, 1H), 4,31 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,52-3,39 (m, 2H), 2,91-2,77 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,94-1,85 (m, 2H), 1,72-1,57 (m, 4H), 1,41-1,20 (m, 8H).
Etapa D; {4-Metil-2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propilamino]-pirimidin-5-il}-metanol. A una solución a 0°C de éster etílico de ácido 4-metil-2-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propilamino]-pirimidino-5-carboxílico (0,20 g, 0,63 mmoles) en THF (6 mL) se le añadió hidruro de diisobutilaluminio (1 M en hexanos; 1,25 mL, 1,25 mmoles) gota a gota. La mezcla se templó a temperatura ambiente a lo largo de 1 h. La reacción se sofocó con H2SO4 1 M (2 mL). La mezcla se neutralizó con NaHCO3 ac. satd., y se diluyó con MeOH (2 mL), CHCl3 (10 mL), y tartrato de sodio y potasio ac. satd. (10 mL). La mezcla se agitó vigorosamente hasta que se separaron las capas. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró para dar el producto bruto (138 mg), que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional. RMN H1 (CDCl3): 8,07 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,42-3,33 (m, 2H), 2,88-2,74 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,93-1,83 (m, 2H), 1,72-1,53 (m, 4H), 1,35-1,16 (m, 5H).
Etapa E: [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-1]-[3-(1-metil-piperidin-4-il-)propil]-amina. A una mezcla de 4-metil-2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propilamino]-pirimidin-5-il}-metanol (0,14 g, 0,49 mmoles) en tolueno (3 mL) se le añadió MnO2 (0,22 g, 2,48 mmoles). Al cabo de 30 min a 70°C, la mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas. El producto filtrado se concentró y se disolvió inmediatamente en DMF. Una porción de esta solución (correspondiente a 0,05 mg, 0,17 mmol de 4-metil-2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propilamino]-pirimidino-5-carbaldehído) se trató después con 4-fluoro-3-metil-benceno-1,2-diamina (1,1 equiv.) y Na2H2S2O5 (1,25 equiv.) a 90°C durante 12 h. La mezcla de reacción se purificó mediante FCC para proporcionar el compuesto del título. MS: masa calculada para C22H29FN6, 396,24; m/z encontrada, 397,2 [M+H]+. RMN H1 (CD3OD): 8,62 (s, 1H), 7,55 (dd, J = 8,0, 3,9 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 10,3, 8,8 Hz, 1H), 3,60 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,10-2,99 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,66 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,26-2,17 (m, 2H), 1,98-1,88 (m, 2H), 1,87-1,77 (m, 2H), 1,55-1,36 (m, 5H).
Los siguientes compuestos se los Ejemplos 2-14 se sintetizaron de una manera análoga a los procedimientos descritos en el Ejemplo 1.
Ejemplo 2. [5-(4,6-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina.
imagen1
MS: masa calculada para C23H32N6, 392,27; m/z
5 encontrada, 393,3 [M+H]+. RMN H1 (CD3OD): 8,43 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,41 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,89-2,82 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,78-1,70 (m, 2H), 1,69-1,59 (m, 2H), 1,34-1,21 (m, 5H).
10 Ejemplo 3. [5-(6-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina.
15
MS: masa calculada para C22H29FN6, 396,24; m/z encontrada, 397,3 [M+H]+. RMN H1 (CD3OD): 8,45 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 10,5, 1,5
20 Hz, 1H), 3,42 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,90-2,82 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,05-1,93 (m, 2H), 1,78-1,71 (m, 2H), 1,69-1,60 (m, 2H), 1,39-1,18 (m, 5H).
25 Ejemplo 4. [5-(4,5-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina.
imagen1
imagen1
MS: masa calculada para C21H26F2N6, 400,22; m/z encontrada, 401,2 [M+H]+. RMN H1 (CD3OD): 8,49 (s, 1H), 7,32 (ddd, J = 8,8, 3,7, 1,1 Hz, 1H), 7,17 (ddd, J = 11,4, 8,8, 7,2 Hz, 1H), 3,43 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,93
5 2,82 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,08-1,97 (m, 2H), 1,79-1,71 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,40-1,16 (m, 5H).
Ejemplo 5. [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4
10 metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina.
imagen1
15 MS: masa calculada para C23H32N6, 392,27; m/z encontrada, 393,3 [M+H]+. RMN H1 (CD3OD): 8,44 (s, 1H), 7,31 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,43 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 2,92-2,82 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,07-1,96 (m,
20 2H), 1,79-1,71 (m, 2H), 1,71-1,61 (m, 2H), 1,41-1,16 (m, 5H).
Ejemplo 6. [5-(4,6-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)25 propil]-amina.
imagen1
MS: masa calculada para C21H26F2N6, 400,22; m/z encontrada, 4,01,2 [M+H]+. RMN H1 (CD3OD): 8,48 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,88 (dt, J = 10,4, 10,4, 2,2 Hz, 1H), 3,42 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,91-2,82 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,07-1,97 (m, 2H), 1,80-1,71 (m, 2H), 1,70-1,59 (m, 2H), 1,40-1,17 (m, 5H).
Ejemplo 7. [5-(4,6-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4metil-pirimidin-2-il]-metil-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina.
imagen1
MS: masa calculada para C24H34N6, 406,28; m/z encontrada, 407,3 [M+H]+. RMN H1 (CD3OD): 8,31 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 3,55 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,75-2,67 (m, 2H), 2,39 (s, 6H), 2,26 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,90-1,82 (m, 2H), 1,63-1,47 (m, 4H), 1,17-1,01 (m, 5H).
Ejemplo 8. [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-etilpirimidin-2-il]-metil-[3-(1-metil-peridin-4-il)-propil]amina.
imagen1
MS: masa calculada para C24H34N6, 406,28; m/z encontrada, 407,3 [M+H]+. RMN H1 (CD3OD): 8,37 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,43 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,94-2,81 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,79-1,70 (m, 2H), 1,71-1,61 (m, 2H), 1,40-1,10 (m, 8H).
Ejemplo 9. [5-(4,5-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4etil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina.
imagen1
5
MS: masa calculada para C22H28F2N6, 414,23; m/z
encontrada, 415,3 [M+H]+. RMN H1 (CD3OD): 8,42 (s, 1H),
7,32 (ddd, J = 8,8, 3,6, 1,2 Hz, 1H), 7,17 (ddd, J =
10 11,4, 8,8, 7,2 Hz, 1H), 3,48-3,39 (m, 2H), 3,01-2,91 (m, 2H), 2,90-2,83 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,07-1,96 (m, 2H), 1,79-1,60 (m, 4H), 1,38-1,11 (m, 8H).
Ejemplo 10. [5-(4-Fluoro-5-metil-1H-benzimidazol-2-il)
15 4-propil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina.
imagen1
20 MS: masa calculada para C24H33FN6, 424,28; m/z encontrada, 425,3 [M+H]+. RMN H1 (CD3OD): 8,39 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 10,3, 8,9 Hz, 1H), 3,43 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,91-2,82 (m, 4H), 2,49 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,05-1,96 (m,
25 2H), 1,81-1,57 (m, 6H), 1,40-1,16 (m, 5H), 0,90-0,83 (m, 3H).
Ejemplo 11. [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)30 propil]-amina
imagen1
MS: masa calculada para C25H36N6, 420,30; m/z
5 encontrada, 421,3 [M+H]+. RMN H1 (CD3OD): 8,30 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,473,38 (m, 3H), 2,94-2,73 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,05-1,91 (m, 2H), 1,80-1,60 (m, 4H), 1,40-1,21 (m, 5H), 1,19 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
10 Ejemplo 12. [5-(4,6-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina.
15
MS: masa calculada para C25H36N6, 420,30; m/z encontrada, 421,3 [M+H]+. RMN H1 (CD3OD): 8,29 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 3,50-3,37 (m, 3H), 3,07-2,97
20 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,302,20 (m, 2H), 1,85-1,78 (m, 2H), 1,73-1,64 (m, 2H), 1,421,26 (m, 5H), 1,19 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Ejemplo 13. [4-Ciclobutil-5-(4,5-dimetil-1H
25 benzimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin4-il)-propil]-amina
imagen1
imagen1
MS: masa calculada para C26H36N6, 432,30; m/z encontrada, 433,3 [M+H]+. RMN H1 (CD3OD): 8,31 (s, 1H), 7,31 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,02 (p, J = 8,4 Hz, 1H), 3,57-3,38 (m, 2H), 2,93-2,81 (m,
5 2H), 2,50 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,38-2,32 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,14-1,86 (m, 5H), 1,87-1,61 (m, 5H), 1,43-1,18 (m, 5H).
Ejemplo 14. [4-Ciclobutil-5-(4,5-difluoro-1H
10 benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin4-il)-propil]-amina.
imagen1
15 MS: masa calculada para C24H30F2N6, 440,25; m/z encontrada, 441,3 [M+H]+. RMN H1 (CD3OD): 8,36 (s, 1H), 7,32 (ddd, J = 8,8, 3,6, 1,1 Hz, 1H), 7,17 (ddd, J = 11,4, 8,8, 7,2 Hz, 1H), 4,10 ( p, J = 8,4 Hz, 1H), 3,573,39 (m, 2H), 2,92-2,81 (m, 2H), 2,42-2,29 (m, 2H), 2,27
20 2,24 (m, 3H), 2,19-2,06 (m, 2H), 2,06-1,94 (m, 2H), 1,901,60 (m, 6H), 1,40-1,14 (m, 5H).
Ejemplo 15. [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]
25 amina.
imagen1
El compuesto del título se preparó a partir de éster 30 metílico de ácido 2-metilsulfanil-pirimidino-5carboxílico (Zhichkin, P. et al., Synthesis 2002, 6, 720
722) utilizando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 1. MS: masa calculada para C21H27FN6, 382,23; m/z encontrada, 383,4 [M+H]+. RMN H1 (CD3OD): 9,02-8,85 (m, 2H), 7,45-7,27 (m, 1H), 6,98 (dd, J = 10,1, 8,9 Hz, 1H),
5 3,43 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,96-2,88 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,14-2,03 (m, 2H), 1,83-1,72 (m, 2H), 1,72-1,61 (m, 2H), 1,41-1,18 (m, 5H).
Los compuestos en Ejemplos 16-32 se prepararon 10 utilizando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo
1.
Ejemplo 16. [4-Ciclobutil-5-(5-fluoro-4-metil-1Hbenzimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin
15 4-il)-propil]-amina.
imagen1
MS: masa calculada para C25H33FN6, 436,28; m/z 20 encontrada, 437,3 [M+H]+.
Ejemplo 17. [4-Ciclobutil-5-(4,6-dimetil-1Hbenzimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin4-il)-propil]-amina.
25
imagen1
MS: masa calculada para C26H36N6, 432,30; m/z encontrada, 433,3 [M+H]+.
imagen1
Ejemplo 18. [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4propil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina.
5
MS: masa calculada para C25H36N6, 420,30; m/z encontrada, 421,3 [M+H]+.
10 Ejemplo 19. [4-Etil-5-(5-fluoro-4-metil-1H-benzimidazol2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina.
imagen1
15
MS: masa calculada para C23H31FN6, 410,26; m/z encontrada, 411,3 [M+H]+.
Ejemplo 20. [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-420 isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina.
imagen1
MS: masa calculada para C24H33FN6, 424,28; m/z encontrada, 425,3 [M+H]+.
Ejemplo 21. [4-Metil-5-(4-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina.
imagen1
5
MS: masa calculada para C22H30N6, 378,25; m/z encontrada, 379,3 [M+H]+.
10 Ejemplo 22. [5-(1H-Benzimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
imagen1
15 MS: masa calculada para C21H28N6, 364,24; m/z encontrada, 365,2 [M+H]+.
Ejemplo 23. [5-(5-Fluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]20 amina.
imagen1
MS: masa calculada para C21H27FN6, 382,23; m/z 25 encontrada, 383,2 [M+H]+.
Ejemplo 24. [3-(1-Metil-piperidin-4-il)-propil]-[4-metil5-(5-trifluorometil-1H-benzimidazol-2-il)-pirimidin-2il]-amina.
30
imagen1
MS: masa calculada para C22H27F3N6, 432,22; m/z encontrada, 433,2 [M+H]+.
5
Ejemplo 25. [5-(5-terc-Butil-1H-benzimidazol-2-il)-4metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina.
10
MS: masa calculada para C25H36N6, 420,30; m/z encontrada, 421,3 [M+H]+.
15 Ejemplo 26. [5-(5-Cloro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina.
imagen1
imagen1
20
MS: masa calculada para C22H29ClN6, 412,21; m/z encontrada, 413,2 [M+H]+.
Ejemplo 27, [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-425 trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4il)-propil]-amina.
imagen1
MS: masa calculada para C22H26F4N6, 450,22; m/z encontrada, 451,2 [M+H]+.
5
Ejemplo 28. [5-(6-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4il)-propil]-amina.
10
MS: masa calculada para C22H26F4N6, 450,22; m/z encontrada, 451,2 [M+H]+.
15 Ejemplo 29. [5-(4,6-Dicloro-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4il)-propil]-amina.
imagen1
imagen1
20 MS: masa calculada para C21H23Cl2F3N6, 486,13; m/z encontrada, 487,1 [M+H]+.
Ejemplo 30. [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4
25 trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4il)-propil]-amina.
imagen1
MS: masa calculada para C23H29F3N6, 446,24; m/z encontrada, 447,3 [M+H]+.
5
Ejemplo 31. [5-(5,6-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4il)-propil]-amina.
10
MS: masa calculada para C21H23F5N6, 454,19; m/z encontrada, 455,2 [M+H]+.
15 Ejemplo 32. [5-(4,5-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina.
imagen1
imagen1
20
MS: masa calculada para C23H30F2N6, 428,25; m/z encontrada, 429,3 [M+H]+.
Ejemplo 33. [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)25 pirazin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
imagen1
Etapa A; Éster metílico de ácido 5-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propilamino]-pirazino-2-carboxílico. Una solución de éster metílico de ácido 5-cloro-pirazino-2carboxílico (1 equiv.) y 3-(1-metil-piperidin-4-il)propilamina (1,1 equiv.) en MeOH (0,25 M) se calentó a 100°C en un tubo sellado durante 4 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para dar un producto bruto que se purificó mediante FCC.
Etapa B; 5-[3-(1-Metil-piperidin-4-il)-propilamino]pirazino-2-carbaldehído. Una solución a -78°C de éster metílico de ácido 5-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propilamino]-pirazino-2-carboxílico en DCM (0,1 M) se trató con hidruro de diisobutilaluminio (1 M en hexanos; 1 equiv.) gota a gota. La reacción se sofocó con H2SO4 1 M, se neutralizó con NaHCO3 ac. satd., y se diluyó con MeOH, CHCl3, y tartrato de sodio potasio ac. satd.. La mezcla se agitó vigorosamente hasta que se separaron las capas. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró para dar el producto bruto, que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa C. El compuesto del título se preparó utilizando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 1, Etapa E, Parte 2, para proporcionar el compuesto del título. MS: masa calculada para C21H27FN6, 382,23; m/z encontrada, 383,2 [M+H]+.
Ejemplo 34. [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)pirazin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
imagen1
El compuesto del título se preparó utilizando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 33, MS: 5 masa calculada para C22H30N6, 378,25; m/z encontrada,
379,3 [M+H]+.
Los compuestos en Ejemplos 35-50 se prepararon utilizando métodos análogos a los descritos en los 10 ejemplos precedentes.
Ejemplo 35. [5-(4,6-Bis-trifluorometil-1H-benzimidazol2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4il)-propil]-amina.
15
imagen1
MS (ESI): masa calculada para C23H26F6N6, 500,49; m/z encontrada, 501,2 [M+H]+.
Ejemplo 36. 2-{4-Metil-2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propilamino]-pirimidin-5-il}-1H-benzimidazol-5carbonitrilo.
imagen1
MS (ESI): masa calculada para C22H27N7, 389,51; m/z
encontrada, 390,3 [M+H]+. RMN H1 (MeOD): 8,55 (s, 1H),
7,99 (dd, J = 1,3, 0,5 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,3, 0,5
Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 3,43 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,89 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,05 (t, J = 11,8 Hz, 2H), 1,76 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 1,66 (td, J = 14,7, 7,5 Hz, 2H), 1,30 (m, 5H).
Ejemplo 37. [5-(5-Metoxi-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina.
imagen1
10
MS (ESI): masa calculada para C22H30N6O, 394,52; m/z
encontrada, 395,3 [M+H]+. RMN H1 (MeOD): 8,45 (s, 1H),
7,46 (s, J = 8,8 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H),
15 7,09 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,42 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,88 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,03 (t, J = 11,7 Hz, 2H), 1,75 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,66 (td, J = 15,0, 7,6 Hz, 2H), 1,38-1,20 (m, 5H).
20 Ejemplo 38. [5-(4-Cloro-6-trifluorometil-1Hbenzimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina.
imagen1
25 MS (ESI): masa calculada para C22H26CIF3N6, 466,94; m/z encontrada, 467,2 [M+H]+. RMN H1 (MeOD): 8,55 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,55-7,53 (m, 1H), 3,43 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,88 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,27
30 (s, 3H), 2,04 (t, J = 11,8 Hz, 2H), 1,75 (d, J = 12,0 Hz,
2H), 1,66 (m,2H), 1,38-1,18 (m, 5H).
Ejemplo 39. [5-(5-Cloro-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina.
imagen1
MS (ESI): masa calculada para C21H26CIFN6, 416,93; m/z encontrada, 417,2 [M+H]+. RMN H1 (MeOD): 8,49 (s,
10 1H), 7,67 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,42 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,87 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,01 (t, J = 12,7 Hz, 2H), 1,74 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 1,65 (dd, J = 14,8, 7,2 Hz, 2H), 1,41-1,16 (m, 5H).
15 Ejemplo 40. [5-(5-Cloro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina.
imagen1
20
MS (ESI): masa calculada para C21H27ClN6, 398,94; m/z
encontrada, 399,2 [M+H]+. RMN H1 (MeOD): 8,49 (s, 1H),
7,59 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,25
25 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 3,42 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,87 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,02 (t, J = 11,7 Hz, 2H), 1,75 (d, J = 12,1 Hz. 2H), 1,65 (td, J = 14,8, 7,4 Hz, 2H), 1,38-1,19 (m, 5H).
30
Ejemplo 41. [5-(5,6-Dicloro-1H-benzimidazol-2-il)-4metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina.
imagen1
5
MS (ESI): masa calculada para C21H26Cl2N6, 433,39; m/z
encontrada, 433,2 [M+H]+. RMN H1 (MeOD): 8,50 (s, 1H),
7,74 (s, 2H), 3,43 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,93 (d, J = 11,6
10 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,11 (t, J = 11,3 Hz, 2H), 1,78 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,33 (m, 6H).
Ejemplo 42. [5-(4,6-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4
15 etil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina.
imagen1
MS (ESI): masa calculada para C24H34N6, 406,58; m/z
20 encontrada, 407,3 [M+H]+. RMN H1 (MeOD): 8,36 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,46-3,39 (m, 2H), 2,88 (dd, J = 15,1, 7,8 Hz, 4H), 2,54 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,01 (t, J = 10,9 Hz, 2H), 1,74 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 1,66 (dd, J = 14,4, 7,2 Hz, 2H), 1,26 (m, 8H).
25 Ejemplo 43. [4-Etil-5-(4-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina.
imagen1
MS (ESI): masa calculada para C23H32N6, 392,55; m/z encontrada, 393,3 [M+H]+. RMN H1 (MeOD): 8,39 (s, 1H),
5 7,41 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,44 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,89 (s, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,03 (t, J = 11,7 Hz, 2H), 1,75 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,67 (td, J = 14,9, 7,3 Hz, 2H), 1,41-1,12 (m, 8H).
10 Ejemplo 44. [4-Ciclopropil-5-(4-metil-1H-benzimidazol-2il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina.
imagen1
15
MS (ESI): masa calculada para C24H32N6, 404,56; m/z
encontrada, 405,3 [M+H]+. RMN H1 (MeOD): 8,32 (s, 1H),
7,41 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,17-7,12 (m, 1H), 7,05 (d, J =
20 7,3 Hz, 1H), 3,39-3,34 (m, 2H), 2,89 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,47 (s, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,05 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 1,75 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,67-1,58 (m, 2H), 1,38-1,17 (m, 7H), 1,02 (dd, J = 7,3, 3,0 Hz, 2H).
25 Ejemplo 45. [4-Ciclopropil-5-(4,5-dimetil-1Hbenzimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin4-il)-propil]-amina.
imagen1
MS (ESI): masa calculada para C25H34N6, 418,59; m/z encontrada, 419,3 [M+H]+. RMN H1 (MeOD): 8,31 (s, 1H), 7,31 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,36
5 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,88 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,56-2,42 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,03 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 1,74 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 1,62 (td, J = 14,7, 7,5 Hz, 2H), 1,38-1,16 (m, 7H), 1,01 (dd, J = 7,5, 3,1 Hz, 2H).
10 Ejemplo 46. [4-Ciclopropil-5-(6-fluoro-4-metil-1Hbenzimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin4-il)-propil]-amina.
imagen1
15
MS (ESI): masa calculada para C24H31FN6, 422,55; m/z
encontrada, 423,3 [M+H]+. RMN H1 (MeOD): 8,32 (s, 1H),
7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 10,5, 1,5 Hz,
20 1H), 3,36 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,91 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,48 (s, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,07 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 1,76 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,62 (dd, J = 14,3, 7,4 Hz, 2H), 1,40-1,17 (m, 7H), 1,05-0,98 (m, 2H).
25 Ejemplo 47. [4-Ciclopropil-5-(4,6-dimetil-1Hbenzimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin4-il)-propil]-amina.
imagen1
MS (ESI): masa calculada para C25H34N6, 418,59; m/z encontrada, 419,3 [M+H]+. RMN H1 (MeOD): 8,30 (s, 1H),
5 7,20 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,36 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,88 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,46 (s, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,03 (t, J = 11,0 Hz, 2H), 1,74 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 1,66-1,57 (m, 2H), 1,38-1,16 (m, 7H), 1,04-0,98 (m, 2H).
10 Ejemplo 48. [4-Ciclopropil-5-(5-fluoro-4-metil-1Hbenzimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin4-il)-propil]-amina.
imagen1
15
MS (ESI): masa calculada para C24H31FN6, 422,55; m/z
encontrada, 423,3 [M+H]+. RMN H1 (MeOD): 8,33 (s, 1H),
7,38 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 10,3, 8,8 Hz, 1H), 3,37 (t, J
20 = 7,0 Hz, 1H), 2,91 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 2,54-2,43 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,08 (t, J = 10,9 Hz, 2H), 1,94 (s, 1H), 1,76 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,68-1,59 (m, 2H), 1,421,17 (m, 7H), 1,06-1,00 (m, 2H).
25 Los compuestos en Ejemplos 49-50 se preparan utilizando métodos análogos a los descritos en los ejemplos precedentes.
Ejemplo 49. [5-(6-Cloro-5-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4metil-pirimidin-2-il]-[3-metil-piperidin-4-il)-propil]amina.
imagen1
5
Ejemplo 50. [5-(4-Cloro-6-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina.
10
imagen1
Se proporcionan ejemplos adicionales de las realizaciones de esta invención mediante sales 15 hemitartrato de los compuestos de Fórmula (I) y mediante hidratos, tales como monohidratos y dihidratos de los compuestos de Fórmula (I). Por ejemplo, las realizaciones de esta invención incluyen monohidratos de, dihidratos de, y/o sales hemitartrato de los compuestos
20 seleccionados del grupo que consiste en: [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin
25 2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(6-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,5-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin
30 2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin2-il]-metil-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-etil-pirimidin-2il]-metil-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-etil-pirimidin2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4-Fluoro-5-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-propilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-isopropilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-isopropilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclobutil-5-(4,5-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclobutil-5-(4,5-difluoro-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-pirimidin-2il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclobutil-5-(5-fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclobutil-5-(4,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-propil-pirimidin2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Etil-5-(5-fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-isopropilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Metil-5-(4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-pirimidin-2il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(1H-Benzimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [3-(1-Metil-piperidin-4-il)-propil]-[4-metil-5-(5trifluorometil-1H-benzimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]amina; [5-(5-terc-Butil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Cloro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4il)-propil]-amina; [5-(6-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3 (1-metil-piperidin-4il)-propil]-amina; [5-(4,6-Dicloro-1H-benzimidazol-2-il)-4-trifluorometilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-trifluorometilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5,6-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-trifluorometilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,5-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-isopropilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(1H-Benzimidazol-2-il)-pirazin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-1Hbenzimidazol-2-il)-pirazin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4il)-propil]-amina; [5-(4,6-Bis-trifluorometil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; 2-{4-Metil-2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilamino]pirimidin-5-il}-1H-benzimidazol-5-carbonitrilo; [5-(5-Metoxi-1H-benzimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4-Cloro-6-trifluorometil-1H-benzimidazol-2-il)-4metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(5-Cloro-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Cloro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5,6-Dicloro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-etil-pirimidin-2il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Etil-5-(4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-pirimidin-2-il][3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclopropil-5-(4-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclopropil-5-(4,5-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclopropil-5-(6-fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclopropil-5-(4,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclopropil-5-(5-fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(6-Cloro-5-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; y [5-(4-Cloro-6-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina.
Ensayo Biológico:
Análisis de Unión al Receptor H4 de Histamina Recombinante
Se transfectaron transitoriamente células SK-N-MC o células COS7 con pH4R y se desarrollaron en placas de cultivo de tejido de 150 cm2. Las células se lavaron con solución salina, se rasparon con un raspador celular y se recogieron mediante centrifugación (1000 rpm, 5 min). Las membranas celulares se prepararon mediante homogenización del sedimento celular en Tris-HCl 20 mM con un homogeneizador de tejidos Politrón durante 10 seg a alta velocidad. El producto homogeneizado se centrifugó a 1000 rpm durante 5 min a 4°C. El sobrenadante se recogió después y se centrifugó a 20.000 x g durante 25 min a 4°C. El sedimento final se resuspendió en Tris-HCl 50 mM. Las membranas celulares se incubaron con histamina-H3 (570 nM) en presencia o ausencia de histamina (10.000 nM) en exceso. La incubación ocurrió a temperatura ambiente durante 45 min. Las membranas se cosecharon mediante
filtración rápida sobre filtros Whatman GF/C y se lavaron 4 veces con Tris HCl 50 mM enfriado con hielo. Los filtros se secaron después, se mezclaron con líquido de centelleo y se contó su radiactividad. Las células SK-N5 MC o COS7 que expresan el receptor H4 de histamina humano se utilizaron para medir la afinidad de unión de otros compuestos y su capacidad para desplazar la unión del ligando-H3 incubando la reacción anteriormente descrita en presencia de varias concentraciones de inhibidor o 10 compuesto a someter a ensayo. Para los estudios de unión competitiva utilizando histamina-H3, se calcularon los valores de Ki, basándose en un valor KD determinado experimentalmente de 5 nM y una concentración de ligando 5 nM, de acuerdo con Y. C. Cheng y W. H. Prusoff
15 (Biochem. Pharmacol. 1973, 22(23):3099-3108): Ki = (CI50)/(1 + ([L]/(KD)). Los resultados para los compuestos sometidos a ensayo en este análisis se presentan en la Tabla 1 como un promedio de los resultados obtenidos, y se redondearon a los 10 nM más próximos.
20
Tabla 1.
EJ
Ki (nM) EJ Ki (nM)
1
21 18 2410
2
11 19 NT
3
4 20 230
4
11 21 27
5
4 22 110
6
17 23 59
7
83 24 12
8
29 25 13
9
210 26 13
EJ
Ki (nM) EJ Ki (nM)
10
470 27 92
11
360 28 62
12
200 29 35
13
430 30 230
14
1010 31 230
15
290 32 6110
16
1470 33 250
17
1320 34 680
imagen1
imagen1
imagen1
35
11 42 22
36
170 43 110
37
81 44 560
38
2 45 390
39
15 46 230
40
7 47 99
41
6 48 140
Si bien la invención se ha ilustrado con referencia a los ejemplos, se entiende que se pretende que la invención no se limite a la descripción detallada anterior.

Claims (29)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una entidad química que es un compuesto de Fórmula (I):
    imagen1
    donde cada uno de R1-4 es independientemente H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, fenilo, -CF3, -OCF3, -CN,
    10 halo, -NO2, -O-alquilo C1-C4, -S-alquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2alquilo C1-C4, -C(O)alquilo C1-C4, -C(O)fenilo, -C(O)NRaRb, -CO2alquilo C1-C4, -CO2H, -C(O)NRaRb, o -NRaRb; donde Ra y Rb son cada uno independientemente H, alquilo
    15 C1-C4, o cicloalquilo C3-C7; uno de X1 y X2 es N y el otro es C-Rc; donde Rc es H, metilo, hidroxietilo, dimetilaminometilo, etilo, propilo, isopropilo, -CF3, ciclopropilo, o ciclobutilo;
    20 n es 1 o 2; Z es N, CH, o C(alquilo C1-C4); R6 es H, alquilo C1-C6, o cicloalquilo monocíclico; R8 es H o alquilo C1-C4, R9 y R10 son cada uno independientemente H o alquilo C1
    25 C4, y R11 es H o alquilo C1-C4, una sal farmacéuticamente aceptable de compuesto de Fórmula (I), o un hidrato de un compuesto de Fórmula (I).
    30 2. Una entidad química como se ha definido en la R1-4
    reivindicación 1, donde cada uno de es independientemente H, metilo, terc-butilo, metoxi, -CF3, -CN, fluoro, cloro, metoxicarbonilo, o benzoilo.
  2. 3.
    Una entidad química como se ha definido en la reivindicación 1, donde X2 es N.
  3. 4.
    Una entidad química como se ha definido en la reivindicación 1, donde X1 es N.
  4. 5.
    Una entidad química como se ha definido en la reivindicación 1, donde Rc es H, metilo, etilo, CF3, ciclopropilo, o ciclobutilo.
  5. 6.
    Una entidad química como se ha definido en la reivindicación 1, donde Rc es H o metilo.
  6. 7.
    Una entidad química como se ha definido en la reivindicación 1, donde n es 1.
  7. 8.
    Una entidad química como se ha definido en la reivindicación 1, donde Z es N o CH.
  8. 9.
    Una entidad química como se ha definido en la reivindicación 1, donde Z es CH.
  9. 10.
    Una entidad química como se ha definido en la reivindicación 1, donde R6 es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, o ciclobutilo.
  10. 11.
    Una entidad química como se ha definido en la reivindicación 1, donde R6 es H o metilo.
  11. 12.
    Una entidad química como se ha definido en la reivindicación 1, donde R8 es H.
  12. 13. Una entidad química como se ha definido en la
    R9 R10
    reivindicación 1, donde y son cada uno independientemente H o metilo.
  13. 14.
    Una entidad química como se ha definido en la reivindicación 1, donde R9 y R10 son ambos H.
  14. 15.
    Una entidad química como se ha definido en la reivindicación 1, donde R11 es H o metilo.
  15. 16.
    Una entidad química como se ha definido en la reivindicación 1, donde R11 es metilo.
  16. 17. Una entidad química de acuerdo con la
    reivindicación 1 seleccionada entre: [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-4,6-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(6-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,5-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,6-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-metil-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-etilpirimidin-2-il]-metil-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(4,5-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-etilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4-Fluoro-5-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-propilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-isopropilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-isopropilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclobutil-5-(4,5-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclobutil-5-(4,5-difluoro-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclobutil-5-(5-fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclobutil-5-(4,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-propilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Etil-5-(5-fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4il)-propil]-amina; [4-Metil-5-(4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-pirimidin2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(1H-Benzimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il][3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [3-(1-Metil-piperidin-4-il)-propil]-[4-metil-5-(5trifluorometil-1H-benzimidazol-2-il)-pirimidin-2il]-amina; [5-(5-terc-Butil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Cloro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(6-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4tifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-Dicloro-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5,6-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-isopropilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(1H-Benzimidazol-2-il)-pirazin-2-il]-[3-(1-metil
    5 piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-pirazin-2-il][3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
    10 18. Una entidad química como se ha definido en la reivindicación 1, donde dicha entidad química es un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto de Fórmula (I).
    15 19. Una composición farmacéutica para tratar una enfermedad, trastorno, o afección médica mediados por la actividad del receptor H4 de histamina, que comprende una cantidad eficaz de al menos un agente seleccionado entre los compuestos de Fórmula (I):
    20
    imagen1
    donde cada uno de R1-4 es independientemente H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, fenilo, -CF3, -OCF3, -CN,
    25 halo, -NO2, -O-alquilo C1-C4, -S-alquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2alquilo C1-C4, -C(O)alquilo C1-C4, -C(O)fenilo, -C(O)NRaRb, -CO2alquilo C1-C4, -CO2H, -C(O)NRaRb, o -NRaRb; donde Ra y Rb son cada uno independientemente H, alquilo
    30 C1-C4, o cicloalquilo C3-C7; uno de X1 y X2 es N y el otro es C-Rc; donde Rc es H, metilo, hidroximetilo, dimetilaminometilo,
    etilo, propilo, isopropilo, -CF3, ciclopropilo, o ciclobutilo; n es 1 o 2; Z es N, CH, o C(alquilo C1-C4); R6 es H, alquilo C1-C6, o cicloalquilo monocíclico; R8 es H o alquilo C1-C4, R9 y R10 son cada uno independientemente H o alquilo C1C4, y R11 es H o alquilo C1-C4, sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I), o un hidrato de un compuesto de Fórmula (I).
  17. 20. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19, donde dicho al menos un agente se selecciona entre:
    [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(6-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,5-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,6-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-metil-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-etilpirimidin-2-il]-metil-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(4,5-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-etilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4-Fluoro-5-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-propilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-isopropilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-isopropilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclobutil-5-(4,5-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclobutil-5-(4,5-difluoro-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclobutil-5-(5-fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [4-Ciclobutil-5-(4,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-propilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Etil-5-(5-fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4il)-propil]-amina; [4-Metil-5-(4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-pirimidin2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(1H-Benzimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il][3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [3-(1-Metil-piperidin-4-il)-propil]-[4-metil-5-(5trifluorometil-1H-benzimidazol-2-il)-pirimidin-2il]-amina; [5-(5-terc-Butil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Cloro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(6-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-Dicloro-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5,6-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-isopropilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]amina; [5-(1H-Benzimidazol-2-il)-pirazin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-1Hbenzimidazol-2-il)-pirazin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; y
    sus sales farmacéuticamente aceptables.
  18. 21.
    Un agente seleccionado entre los compuestos de Fórmula (I): donde cada uno de R1-4 es independientemente H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, fenilo, -CF3, -OCF3, -CN, halo, -NO2, -O-alquilo C1-C4, -S-alquilo C1-C4, -S(Q)alquilo C1-C4, -SO2alquilo C1-C4, -C(O)alquilo C1-C4, -C(O)fenilo, -C(O)NRaRb, -CO2alquilo C1-C4, -CO2H, -C(O)NRaRb, o -NRaRb; donde Ra y Rb son cada uno independientemente H, alquilo C1-C4, o cicloalquilo C3-C7; uno de X1 y X2 es N y el otro es C-Rc; donde Rc es H, metilo, hidroximetilo, dimetilaminometilo, etilo, propilo, isopropilo, -CF3, ciclopropilo, o ciclobutilo; n es 1 o 2; Z es N, CH, o C(alquilo C1-C4); R6 es H, alquilo C1-C6, o cicloalquilo monocíclico; R8 es H o alquilo C1-C4, R9 y R10 son cada uno independientemente H o alquilo C1C4, y R11 es H o alquilo C1-C4, sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I), para su uso en un método para tratar a un sujeto que padece o está diagnosticado de una enfermedad,
    trastorno, o afección médica mediados por la actividad del receptor H4 de histamina, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto que necesite tal tratamiento una cantidad eficaz de al menos uno de dichos agentes.
  19. 22.
    Un agente para su uso en un método de acuerdo con la reivindicación 21, donde dicho al menos un agente
    imagen1
    10 se selecciona entre: [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metil
    15 pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(6-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina;
    20 [5-(4,5-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]
    25 amina; [5-(4,6-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metil
    30 pirimidin-2-il]-metil-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-etilpirimidin-2-il]-metil-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(4,5-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-etilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4-Fluoro-5-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-propilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-isopropilpirimidin-2-il]-[3(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-isopropilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclobutil-5-(4,5-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclobutil-5-(4,5-difluoro-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclobutil-5-[5-fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2y)pirimidin-2-il-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [4-Ciclobutil-5-(4,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-propilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Etil-5-(5-fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4il)-propil]-amina; [4-Metil-5-(4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-pirimidin2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(1H-Benzimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il][3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]amina; [3-(1-Metil-piperidin-4-il)-propil]-[4-metil-5-(5trifluorometil-1H-benzimidazol-2-il)-pirimidin-2il]-amina; [5-(5-terc-Butil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Cloro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(6-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-Dicloro-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4tifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin4-il)-propil]-amina; [5-(5,6-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-isopropilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(1H-Benzimidazol-2-il)-pirazin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-pirazin-2-il][3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; y
    sus sales farmacéuticamente aceptables.
  20. 23.
    Un agente como se ha reivindicado en la reivindicación 21, donde la enfermedad, trastorno, o afección médica es la inflamación.
  21. 24.
    Un agente como se ha reivindicado en la reivindicación 21, donde la enfermedad, trastorno, o afección médica se selecciona del grupo que consiste en: trastornos inflamatorios, trastornos alérgicos, trastornos dermatológicos, enfermedades autoinmunitarias, trastornos linfáticos, y trastornos por inmunodeficiencia.
  22. 25.
    Un agente como se ha reivindicado en la reivindicación 21, donde la enfermedad, trastorno, o afección médica se selecciona entre: alergia, asma, ojo seco, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), aterosclerosis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias del intestino, colitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, psoriasis, pruritis, hipersensibilidad de la piel, dermatitis atópica, urticaria, sarpullido, inflamación ocular, conjuntivitis, pólipos nasales, rinitis alérgica, prúrito nasal, esclerodermia, enfermedades tiroideas autoinmunitarias, diabetes mellitus inmunomediada, lupus, Miastenia grave, neuropatías autoinmunitarias, Guillain-Barré, uveítis autoinmunitaria, anemia hemolítica autoinmunitaria, anemia perniciosa, trombocitopenia autoinmunitaria, arteritis temporal, síndrome anti
    fosfolipídico, vasculitis, granulomatosis de Wegener, enfermedad de Behcet, dermatitis herpetiforme, pénfigo vulgar, vitíligo, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmunitaria, ooforitis autoinmunitaria, orquitis autoinmunitaria, enfermedad autoinmunitaria de la glándula suprarrenal, polimiositis, dermatomiositis, espondiloartropatías, espondilitis anquilosante, y síndrome de Sjogren.
  23. 26.
    Un agente como se ha reivindicado en la reivindicación 21, donde la enfermedad, trastorno, o afección médica se selecciona entre: alergia, asma, enfermedades autoinmunitarias, y pruritis.
  24. 27.
    Un agente seleccionado entre un compuesto de Fórmula (I): donde cada uno de R1-4 es independientemente H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, fenilo, -CF3, -OCF3, -CN, halo, -NO2, -O-alquilo C1-C4, -S-alquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2alquilo C1-C4, -C(O)alquilo C1-C4, -C(O)fenilo, -C(O)NRaRb, -CO2alquilo C1-C4, -CO2H, -C(O)NRaRb, o -NRaRb; donde Ra y Rb son cada uno independientemente H, alquilo C1-C4, o cicloalquilo C3-C7; uno de X1 y X2 es N y el otro es C-Rc; donde Rc es H, metilo, hidroximetilo, dimetilaminometilo, etilo, propilo, isopropilo, -CF3, ciclopropilo, o ciclobutilo; n es 1 o 2; Z es N, CH, o C(alquilo C1-C4); R6 es H, alquilo C1-C6, o cicloalquilo monocíclico; R8 es H o alquilo C1-C4, R9 y R10 son cada uno independientemente H o alquilo C1C4, y
    R11 es H o alquilo C1-C4, y una sal de un compuesto de Fórmula (I), para su uso en un método para modular actividad del receptor H4 de histamina, comprendiendo dicho método exponer el receptor H4 de histamina a una cantidad eficaz de al menos uno de dichos agentes.
    imagen1
    10 28. Un agente para su uso en un método de acuerdo con la reivindicación 27, donde dicho al menos un agente es uno de: [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]
    15 amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(6-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metil
    20 pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,5-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina;
    25 [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,6-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]
    30 amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-metil-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-etilpirimidin-2-il]-metil-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(4,5-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-etilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4-Fluoro-5-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-propilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-isopropilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)4-isopropilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclobutil-5-(4,5-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclobutil-5-(4,5-difluoro-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclobutil-5-(5-fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [4-Ciclobutil-5-(4,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-propilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Etil-5-(5-fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4il)-propil]-amina; [4-Metil-5-(4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-pirimidin2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(1H-Benzimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il][3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [3-(1-Metil-piperidin-4-il)-propil]-[4-metil-5-(5trifluorometil-1H-benzimidazol-2-il)-pirimidin-2il]-amina; [5-(5-terc-Butil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Cloro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(6-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-Dicloro-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5,6-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-isopropilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(1H-Benzimidazol-2-il)-pirazin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-pirazin-2-il][3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; y
    sus sales.
  25. 29. Una entidad química de acuerdo con la
    reivindicación 1 seleccionada entre: [5-(4,6-Bis-trifluorometil-1H-benzimidazol-2-il)-4metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; 2-{4-Metil-2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propilamino]-pirimidin-5-il}-1H-benzimidazol-5carbonitrilo; [5-(5-Metoxi-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4-Cloro-6-trifluorometil-1H-benzimidazol-2-il)4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4il)propil]-amina; [5-(5-Cloro-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Cloro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5,6-Dicloro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-etilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Etil-5-(4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-pirimidin2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclopropil-5-(4-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclopropil-5-(4,5-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclopropil-5-(6-fluoro-4-metil-1H-benzimidazol2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [4-Ciclopropil-5-(4,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclopropil-5-(5-fluoro-4-metil-1H-benzimidazol2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(6-Cloro-5-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4-Cloro-6-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina;
    y sus sales farmacéuticamente aceptables.
  26. 30. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19, donde dicho al menos un agente se selecciona entre:
    [5-(4,6-Bis-trifluorometil-1H-benzimidazol-2-il)-4metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; 2-(4-Metil-2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propilamino]-pirimidin-5-il)-1H-benzimidazol-5carbonitrilo; [5-(5-Metoxi-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4-Cloro-6-trifluorometil-1H-benzimidazol-2-il)4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(5-Cloro-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Cloro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5,6-Dicloro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-etilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Etil-5-(4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-pirimidin2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclopropil-5-(4-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclopropil-5-(4,5-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1 metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclopropil-5-(6-fluoro-4-metil-1H-benzimidazol2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [4-Ciclopropil-5-(4,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclopropil-5-(5-fluoro-4-metil-1H-benzimidazol2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(6-Cloro-5-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4-Cloro-6-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina;
    y sus sales farmacéuticamente aceptables.
  27. 31. Un agente para su uso en un método de acuerdo con la reivindicación 21, donde dicho al menos un agente se selecciona entre:
    [5-(4,6-Bis-trifluorometil-1H-benzimidazol-2-il)-4metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; 2-{4-Metil-2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propilamino]-pirimidin-5-il}-1H-benzimidazol-5carbonitrilo; [5-(5-Metoxi-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4-Cloro-6-trifluorometil-1H-benzimidazol-2-il)4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(5-Cloro-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Cloro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5,6-Dicloro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-etilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Etil-5-(4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-pirimidin2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclopropil-5-(4-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclopropil-5-(4,5-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclopropil-5-(6-fluoro-4-metil-1H-benzimidazol2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [4-Ciclopropil-5-(4,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclopropil-5-(5-fluoro-4-metil-1H-benzimidazol2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(6-Cloro-5-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4-Cloro-6-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina;
    y sus sales farmacéuticamente aceptables.
  28. 32. Una sal hemitartrato de un compuesto de Fórmula
    (I) de acuerdo con la reivindicación 1,
  29. 33. Una entidad química de acuerdo con la
    reivindicación 1 seleccionada entre: [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(6-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,5-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,6-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il-metil-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-etilpirimidin-2-il]-metil-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(4,5-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-etilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4-Fluoro-5-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-propilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-isopropilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-isopropilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclobutil-5-(4,5-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclobutil-5-(4,5-difluoro-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclobutil-5-(5-fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [4-Ciclobutil-5-(4,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-propilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Etil-5-(5-fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4il)propil]-amina; [4-Metil-5-(4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-pirimidin2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(1H-Benzimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il][3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [3-(1-Metil-piperidin-4-il)-propil]-[4-metil-5-(5trifluorometil-1H-benzimidazol-2-il)-pirimidin-2il]-amina; [5-(5-terc-Butil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Cloro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(6-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-Dicloro-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5,6-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-isopropilpirimidin-2-il-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(1H-Benzimidazol-2-il)-pirazin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-pirazin-2-il][3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-Bis-trifluorometil-1H-benzimidazol-2-il)-4metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; 2-{4-Metil-2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propilamino]-pirimidin-5-il}-1H-benzimidazol-5carbonitrilo; [5-(5-Metoxi-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4-Cloro-6-trifluorometil-1H-benzimidazol-2-il)4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(5-Cloro-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Cloro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5,6-Dicloro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-etilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]a mine; [4-Etil-5-(4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-pirimidin2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclopropil-5-(4-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclopropil-5-(4,5-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclopropil-5-(6-fluoro-4-metil-1H-benzimidazol2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [4-Ciclopropil-5-(4,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclopropil-5-(5-fluoro-4-metil-1H-benzimidazol2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina, [5-(6-Cloro-5-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4-Cloro-6-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina;
    y sus sales monohidrato, dihidrato y hemitartrato.
ES07754700T 2006-03-31 2007-03-30 Benzimidazol-2-il-pirimidinas y pirazinas moduladoras del receptor h4 de histamina. Active ES2348829T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78819006P 2006-03-31 2006-03-31
US788190P 2006-03-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2348829T3 true ES2348829T3 (es) 2010-12-15

Family

ID=38581554

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07754700T Active ES2348829T3 (es) 2006-03-31 2007-03-30 Benzimidazol-2-il-pirimidinas y pirazinas moduladoras del receptor h4 de histamina.

Country Status (34)

Country Link
US (6) US7507737B2 (es)
EP (1) EP2007752B1 (es)
JP (1) JP5066175B2 (es)
KR (1) KR101054325B1 (es)
CN (1) CN101460483B (es)
AR (1) AR059380A1 (es)
AT (1) ATE478067T1 (es)
AU (1) AU2007235576B2 (es)
BR (1) BRPI0710083A2 (es)
CA (1) CA2648036C (es)
CO (1) CO6160328A2 (es)
CR (1) CR10413A (es)
CY (1) CY1111169T1 (es)
DE (1) DE602007008545D1 (es)
DK (1) DK2007752T3 (es)
EA (1) EA016264B1 (es)
EC (1) ECSP088815A (es)
ES (1) ES2348829T3 (es)
IL (2) IL194453A0 (es)
ME (1) ME01143B (es)
MX (1) MX2008012655A (es)
NI (1) NI200800260A (es)
NO (1) NO341523B1 (es)
NZ (1) NZ571691A (es)
PE (1) PE20080130A1 (es)
PL (1) PL2007752T3 (es)
PT (1) PT2007752E (es)
RS (1) RS51423B (es)
SI (1) SI2007752T1 (es)
TW (1) TWI400234B (es)
UA (1) UA95949C2 (es)
UY (1) UY30253A1 (es)
WO (1) WO2007117399A2 (es)
ZA (1) ZA200809328B (es)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2349237T3 (es) * 2006-03-31 2010-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-il pirimidinas como moduladores del receptor de histamina h4.
ES2348829T3 (es) 2006-03-31 2010-12-15 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazol-2-il-pirimidinas y pirazinas moduladoras del receptor h4 de histamina.
WO2007120690A2 (en) * 2006-04-10 2007-10-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Combination histamine h1r and h4r antagonist therapy for treating pruritus
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US8084466B2 (en) * 2007-12-18 2011-12-27 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic heteroaryl-substituted imidazoles as modulators of the histamine H4 receptor
WO2009152325A1 (en) 2008-06-12 2009-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Diamino-pyridine, pyrimidine, and pyridazine modulators of the histamine h4 receptor
AU2009257486B2 (en) 2008-06-12 2015-01-22 Janssen Pharmaceutica Nv Use of histamine H4 antagonist for the treatment of post-operative adhesions
AU2013204436B2 (en) * 2008-06-30 2014-12-04 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
KR20110022721A (ko) 2008-06-30 2011-03-07 얀센 파마슈티카 엔.브이. 벤조이미다졸-2-일 피리미딘 유도체의 제조 방법
US9371311B2 (en) 2008-06-30 2016-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
SI2310012T1 (sl) * 2008-06-30 2015-06-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Postopek za pripravo substituiranih pirimidinskih derivatov
AR074209A1 (es) 2008-11-24 2010-12-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina utiles para el tratamiento del cancer
TWI491605B (zh) 2008-11-24 2015-07-11 Boehringer Ingelheim Int 新穎化合物
EP2201982A1 (en) 2008-12-24 2010-06-30 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Histamine H4 receptor antagonists for the treatment of vestibular disorders
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
ES2882797T3 (es) * 2009-04-02 2021-12-02 Merck Serono Sa Inhibidores de dihidroorotato deshidrogenasa
US20120295942A1 (en) 2010-02-01 2012-11-22 Nicholas James Devereux Pyrazolo[5,1b]oxazole Derivatives as CRF-1 Receptor Antagonists
AR080056A1 (es) 2010-02-01 2012-03-07 Novartis Ag Derivados de ciclohexil-amida como antagonistas de los receptores de crf
CN102753527B (zh) 2010-02-02 2014-12-24 诺华股份有限公司 用作crf受体拮抗剂的环己基酰胺衍生物
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
WO2011133920A1 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
ES2786298T3 (es) 2011-03-03 2020-10-09 Zalicus Pharmaceuticals Ltd Inhibidores de benzimidazol del canal de sodio
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US9688989B2 (en) 2012-06-08 2017-06-27 Sensorion H4 receptor inhibitors for treating tinnitus
ES2773543T3 (es) 2013-03-06 2020-07-13 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-ilpirimidinas moduladores del receptor de histamina H4
GB201504689D0 (en) 2015-03-19 2015-05-06 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
US9796699B2 (en) * 2015-11-03 2017-10-24 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 2-[3-(1-methyl-piperidin-4-yl)-propylamino]-pyrimidine-5-carboxylic acids and amides and methods of making the same
CA3236708A1 (en) 2021-10-25 2023-05-04 Terns Pharmaceuticals, Inc. Compounds as glp-1r agonists

Family Cites Families (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3005852A (en) 1959-12-22 1961-10-24 Gen Aniline & Film Corp Production of sulfoxides and sulfones
GB1062357A (en) 1965-03-23 1967-03-22 Pfizer & Co C Quinazolone derivatives
US3931195A (en) 1971-03-03 1976-01-06 Mead Johnson & Company Substituted piperidines
US4191828A (en) 1976-04-14 1980-03-04 Richardson-Merrell Inc. Process for preparing 2-(2,2-dicyclohexylethyl)piperidine
US4337341A (en) 1976-11-02 1982-06-29 Eli Lilly And Company 4a-Aryl-octahydro-1H-2-pyrindines
US4190601A (en) 1978-05-31 1980-02-26 Union Carbide Corporation Production of tertiary amines by reductive alkylation
JPS5942396A (ja) 1982-09-02 1984-03-08 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd リン酸アミド誘導体およびそれらを含有する殺虫、殺ダニ、殺線虫剤
JPS6130576A (ja) 1984-07-24 1986-02-12 Ube Ind Ltd ２−アミノ−５−シアノピリミジンの製法
EP0667773A4 (en) 1992-10-14 1996-09-25 Merck & Co Inc FIBRINOGEN RECEPTOR ANTAGONISTS.
GB9410031D0 (en) * 1994-05-19 1994-07-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9422391D0 (en) 1994-11-05 1995-01-04 Solvay Interox Ltd Oxidation of organosulphur compounds
BR9509985A (pt) 1995-12-12 1998-11-03 Omeros Med Sys Inc Solução para irrigação e método para inibição de dor inflamação e esparmo
JP2000507591A (ja) 1996-04-03 2000-06-20 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル―タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤
EP0891357A1 (en) 1996-04-03 1999-01-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5880140A (en) 1996-04-03 1999-03-09 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5883105A (en) * 1996-04-03 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5939439A (en) * 1996-12-30 1999-08-17 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU729869B2 (en) 1997-01-17 2001-02-15 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
US5945422A (en) 1997-02-05 1999-08-31 Warner-Lambert Company N-oxides of amino containing pyrido 2,3-D! pyrimidines
WO1998044797A1 (en) 1997-04-07 1998-10-15 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
GB9801231D0 (en) * 1997-06-05 1998-03-18 Merck & Co Inc A method of treating cancer
AU9663798A (en) 1997-10-06 1999-04-27 Warner-Lambert Company Heteroaryl butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
NZ506417A (en) 1998-02-17 2003-05-30 Tularik Inc Anti-viral pyrimidine derivatives
EP1087963B1 (en) 1998-06-19 2004-08-25 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
SI1038875T1 (en) 1999-03-25 2003-12-31 Synthon B.V. Imidazopyridine derivatives and process for making them
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
NZ516348A (en) 1999-06-23 2003-06-30 Aventis Pharma Gmbh Substituted benzimidazole
TWI279402B (en) 1999-08-20 2007-04-21 Banyu Pharma Co Ltd Spiro compounds having NPY antagonistic activities and agents containing the same
EA200200422A1 (ru) 1999-09-30 2002-10-31 Ньюроджен Корпорейшн НЕКОТОРЫЕ АЛКИЛЕНДИАМИНОЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-а]-1,5-ПИРИМИДИНЫ И ПИРАЗОЛО[1,5-а]-1,3,5-ТРИАЗИНЫ
CN1167680C (zh) 1999-12-27 2004-09-22 日本烟草产业株式会社 稠环化合物及其药物用途
DE10006453A1 (de) 2000-02-14 2001-08-16 Bayer Ag Piperidylcarbonsäuren als Integrinantagonisten
PL358548A1 (en) 2000-04-24 2004-08-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Zolpidem hemitartrate
US6599926B2 (en) 2000-06-23 2003-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl-phenyl substituted factor Xa inhibitors
HUP0301038A3 (en) 2000-07-21 2004-06-28 Syngenta Participations Ag Process for the preparation of 4,6-dimethoxy-2-(methylsulfonyl)-1,3-pyrimidine
KR100860827B1 (ko) 2000-09-06 2008-09-30 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 글리코겐 합성효소 키나아제 3의 억제제
US6624180B2 (en) * 2000-11-20 2003-09-23 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridines useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US20030130264A1 (en) 2001-02-16 2003-07-10 Tularik Inc. Methods of using pyrimidine-based antiviral agents
EP1373204B1 (en) 2001-03-09 2016-10-26 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds
WO2002076438A2 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Flt-1 ligands and their uses in the treatment of diseases regulatable by angiogenesis
EP1372642A1 (en) 2001-03-30 2004-01-02 SmithKline Beecham Corporation Use of pyrazolopyridines as therapeutic compounds
EP1408986B1 (en) * 2001-05-08 2008-09-24 Yale University Proteomimetic compounds and methods
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
HUP0401747A3 (en) 2001-11-05 2005-06-28 Merck Patent Gmbh Piridazine derivatives of hydrazono-malonitriles, their use, process for preparation of the compounds and pharmaceutical compositions containing the compounds
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
US7148236B2 (en) * 2002-01-17 2006-12-12 Merck & Co., Inc. Modulators of acetylcholine receptors
TWI270542B (en) 2002-02-07 2007-01-11 Sumitomo Chemical Co Method for preparing sulfone or sulfoxide compound
US7314937B2 (en) * 2002-03-21 2008-01-01 Eli Lilly And Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine H3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
EP1539151B1 (en) 2002-08-02 2009-03-18 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Biaryl compounds having anti-infective activity
MXPA05002578A (es) * 2002-09-06 2005-09-20 Johnson & Johnson Uso de derivados de indolilo para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de rinitis.
MXPA05002575A (es) 2002-09-06 2005-09-08 Johnson & Johnson Compuestos heterociclicos.
DE60305052T2 (de) 2002-09-06 2006-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Thienopyrrolyl und furanopyrrolyl verbindungen und deren verwendung als histamin h4 rezeptor liganden
US20040127395A1 (en) 2002-09-06 2004-07-01 Desai Pragnya J. Use of histamine H4 receptor modulators for the treatment of allergy and asthma
AU2003275242B2 (en) * 2002-09-27 2010-03-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidines
TW200501960A (en) 2002-10-02 2005-01-16 Bristol Myers Squibb Co Synergistic kits and compositions for treating cancer
US20040105856A1 (en) 2002-12-02 2004-06-03 Robin Thurmond Use of histamine H4 receptor antagonist for the treatment of inflammatory responses
CA2508914A1 (en) 2002-12-04 2004-06-17 Gene Logic Inc. Modulators of melanocortin receptor
MXPA05011710A (es) 2003-05-05 2006-01-23 Hoffmann La Roche Derivados de pirimidina con actividad de crf.
JP4847868B2 (ja) 2003-05-14 2011-12-28 ニューロジェネティック ファーマシューティカルズ、 インコーポレイテッド 化合物、及び、アミロイドベータの調節におけるその使用
SE0302116D0 (sv) 2003-07-21 2003-07-21 Astrazeneca Ab Novel compounds
MXPA05013637A (es) 2003-08-13 2006-02-24 Chiron Corp Inhibidores gsk-3 y usos de los mismos.
AR046411A1 (es) * 2003-09-22 2005-12-07 S Bio Pte Ltd Derivados de bencimidazol. aplicaciones farmaceuticas
ES2323178T3 (es) * 2003-09-30 2009-07-08 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos de benzoimidazol.
JP2007507514A (ja) 2003-09-30 2007-03-29 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ キノキサリン化合物
EP1670739A4 (en) 2003-10-08 2007-08-08 Bristol Myers Squibb Co CYCLIC DIAMINES AND DERIVATIVES AS FACTOR XA INHIBITORS
US20070099938A1 (en) 2003-10-24 2007-05-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Antistress drug and medical use thereof
US8277831B2 (en) 2004-02-17 2012-10-02 Advanced Technologies And Regenerative Medicine, Llc. Drug-enhanced adhesion prevention
JP5162236B2 (ja) 2004-03-25 2013-03-13 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ イミダゾール化合物
CN1960977B (zh) 2004-05-31 2010-07-21 万有制药株式会社 喹唑啉衍生物
US7250427B2 (en) * 2004-06-30 2007-07-31 Janssen Pharmaceutica, N.V. Aryl-substituted benzimidazole and imidazopyridine ethers
CN101048406B (zh) 2004-08-31 2010-12-22 万有制药株式会社 新型取代的咪唑衍生物
WO2006042102A2 (en) * 2004-10-05 2006-04-20 Neurogen Corporation Pyrrolo-pyridine, pyrrolo-pyrimidine and related heterocyclic compounds
US7381732B2 (en) * 2004-10-26 2008-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolobenzamides and derivatives as factor Xa inhibitors
CN101119973B (zh) 2004-12-17 2011-08-03 默克弗罗斯特加拿大有限公司 作为mPGES-1抑制剂的2-(苯基或者杂环基)-1H-菲并[9,10-d]咪唑类化合物
US7442716B2 (en) 2004-12-17 2008-10-28 Merck Frosst Canada Ltd. 2-(phenyl or heterocyclic)-1H-phenantrho[9,10-d]imidazoles as mPGES-1 inhibitors
CA2602583A1 (en) 2005-03-24 2006-09-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Biaryl derived amide modulators of vanilloid vr1 receptor
WO2007044085A2 (en) 2005-05-19 2007-04-19 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and their uses as therapeutic agents
US20060281712A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Chi-Feng Yen Pyrimidine compounds
US8193206B2 (en) * 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
JP5121707B2 (ja) 2005-07-04 2013-01-16 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，エルエルシー 新規医薬
AU2006266529B2 (en) 2005-07-06 2010-12-16 Cytiva Bioprocess R&D Ab Method of preparing a separation matrix
RU2008114378A (ru) 2005-09-13 2009-10-20 Палау Фарма, С.А. (Es) Производные 2-аминопиримидина как модуляторы активности н4-рецептора гистамина
EP1954287B2 (en) 2005-10-31 2016-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Cetp inhibitors
TW200800201A (en) 2005-11-18 2008-01-01 Lilly Co Eli Pyrimidinyl benzothiophene compounds
US20090182142A1 (en) * 2005-12-02 2009-07-16 Shigeru Furukubo Aromatic Compound
US20090286772A1 (en) 2006-02-24 2009-11-19 Anh Chau 2-(Phenyl or Heterocyclic)-1H-Phenanthro[9,10-D]Imidazoles
CN101032483B (zh) 2006-03-09 2011-05-04 陈德桂 调节雄激素受体活性的乙内酰脲衍生物及其应用
ES2348829T3 (es) 2006-03-31 2010-12-15 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazol-2-il-pirimidinas y pirazinas moduladoras del receptor h4 de histamina.
ES2349237T3 (es) * 2006-03-31 2010-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-il pirimidinas como moduladores del receptor de histamina h4.
WO2007117401A2 (en) 2006-04-07 2007-10-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Indoles and benzoimidazoles as modulators of the histamine h4 receptor
WO2007120690A2 (en) 2006-04-10 2007-10-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Combination histamine h1r and h4r antagonist therapy for treating pruritus
EP2019675A4 (en) 2006-05-02 2011-03-02 Merck Frosst Canada Ltd METHODS FOR TREATING OR PREVENTING NEOPLASIA
EP2024371A1 (en) 2006-05-18 2009-02-18 Merck Frosst Canada Ltd. Phenanthrene derivatives as mpges-1 inhibitors
AU2007272956B2 (en) 2006-07-11 2013-05-02 Janssen Pharmaceutica, N.V. Benzofuro-and benzothienopyryimidine modulators of the histamine H4 receptor
US8779154B2 (en) 2006-09-26 2014-07-15 Qinglin Che Fused ring compounds for inflammation and immune-related uses
TW200904437A (en) 2007-02-14 2009-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidine modulators of the histamine H4 receptor
WO2009068512A1 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Palau Pharma, S. A. 2 -amino-pyrimidine derivatives as histamine h4 antagonists
US8084466B2 (en) 2007-12-18 2011-12-27 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic heteroaryl-substituted imidazoles as modulators of the histamine H4 receptor
US20090181242A1 (en) 2008-01-11 2009-07-16 Enniss James P Exterior window film
AU2009257486B2 (en) 2008-06-12 2015-01-22 Janssen Pharmaceutica Nv Use of histamine H4 antagonist for the treatment of post-operative adhesions
WO2009152325A1 (en) 2008-06-12 2009-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Diamino-pyridine, pyrimidine, and pyridazine modulators of the histamine h4 receptor
KR20110022721A (ko) 2008-06-30 2011-03-07 얀센 파마슈티카 엔.브이. 벤조이미다졸-2-일 피리미딘 유도체의 제조 방법
SI2310012T1 (sl) 2008-06-30 2015-06-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Postopek za pripravo substituiranih pirimidinskih derivatov
WO2010025314A2 (en) 2008-08-28 2010-03-04 The General Hospital Corporation Prevention and treatment of itch with cysteine protease inhibition
TWI519533B (zh) 2010-11-01 2016-02-01 Ｌｇ生命科學有限公司 １－｛（２Ｓ）－２－胺基－４－［２，４－雙（三氟甲基）－５，８－二氫吡啶并［３，４－ｄ］嘧啶－７（６Ｈ）－基］－４－側氧丁基｝－５，５－二氟哌啶－２－酮酒石酸鹽之水合物
EP2465498A1 (en) 2010-11-23 2012-06-20 Faes Farma, S.A. Diphenyl-amine derivatives: uses, process of synthesis and pharmaceutical compositions
ES2773543T3 (es) 2013-03-06 2020-07-13 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-ilpirimidinas moduladores del receptor de histamina H4

Also Published As

Publication number Publication date
KR20080108586A (ko) 2008-12-15
MX2008012655A (es) 2008-12-16
CR10413A (es) 2009-02-19
BRPI0710083A2 (pt) 2011-08-02
EA200870400A1 (ru) 2009-04-28
ME01143B (me) 2013-03-20
US20150148361A1 (en) 2015-05-28
PL2007752T3 (pl) 2011-02-28
US20100256373A1 (en) 2010-10-07
NO341523B1 (no) 2017-11-27
CA2648036C (en) 2012-05-22
US8343989B2 (en) 2013-01-01
ATE478067T1 (de) 2010-09-15
AU2007235576A1 (en) 2007-10-18
IL244946A (en) 2017-03-30
AR059380A1 (es) 2008-04-09
KR101054325B1 (ko) 2011-08-04
SI2007752T1 (sl) 2010-12-31
WO2007117399A3 (en) 2008-09-12
ZA200809328B (en) 2009-12-30
EA016264B1 (ru) 2012-03-30
IL194453A0 (en) 2009-08-03
RS51423B (en) 2011-02-28
CN101460483B (zh) 2013-05-08
EP2007752A4 (en) 2009-04-22
TWI400234B (zh) 2013-07-01
NI200800260A (es) 2012-01-24
US8598189B2 (en) 2013-12-03
CN101460483A (zh) 2009-06-17
US20070244126A1 (en) 2007-10-18
AU2007235576B2 (en) 2011-11-10
EP2007752A2 (en) 2008-12-31
UA95949C2 (ru) 2011-09-26
UY30253A1 (es) 2007-08-31
PT2007752E (pt) 2010-10-18
ECSP088815A (es) 2008-11-27
TW200808737A (en) 2008-02-16
EP2007752B1 (en) 2010-08-18
US8962644B2 (en) 2015-02-24
NO20084540L (no) 2008-10-28
US20140038995A1 (en) 2014-02-06
CO6160328A2 (es) 2010-05-20
US20130072510A1 (en) 2013-03-21
CY1111169T1 (el) 2015-06-11
JP5066175B2 (ja) 2012-11-07
US20090137608A1 (en) 2009-05-28
JP2009532366A (ja) 2009-09-10
US7507737B2 (en) 2009-03-24
PE20080130A1 (es) 2008-02-25
DE602007008545D1 (de) 2010-09-30
WO2007117399A2 (en) 2007-10-18
US9365548B2 (en) 2016-06-14
IL244946A0 (en) 2016-05-31
CA2648036A1 (en) 2007-10-18
DK2007752T3 (da) 2010-11-15
NZ571691A (en) 2011-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2348829T3 (es) Benzimidazol-2-il-pirimidinas y pirazinas moduladoras del receptor h4 de histamina.
ES2349237T3 (es) Benzoimidazol-2-il pirimidinas como moduladores del receptor de histamina h4.
US7544698B2 (en) Indoles and benzoimidazoles as modulators of the histamine H4 receptor
ES2803513T3 (es) Derivados de quinazolin-4-ona sustituidos
ES2441958T3 (es) Moduladores de benzofuro- y benzotienopirimidina del receptor de histamina H4
ES2773543T3 (es) Benzoimidazol-2-ilpirimidinas moduladores del receptor de histamina H4
JP2020522553A (ja) Ａｔｆ４経路阻害剤としての化合物
US9371311B2 (en) Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
Edwards et al. Benzoimidazol-2-yl pyrimidines and pyrazines as modulators of the histamine H4 receptor