ES2330719T3 - Derivados de 2-piridona con afinidad para el receptor cannabinoide de tipo 2. - Google Patents

Derivados de 2-piridona con afinidad para el receptor cannabinoide de tipo 2. Download PDF

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Abstract

El compuesto de la fórmula: ** ver fórmula** en el que Y es -NH-, -O-, o -(CH2)1-5-; Y2 es -C(=O)-NH- o -NH-C(=O)-; Y3 es un enlace sencillo o alquileno C1-C12 opcionalmente sustituido; Ra es arilo C6-C14 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-C12 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado de entre furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, furazanilo, pirazinilo, oxadiazolilo, benzofurilo, benzotienilo, bencimidazolilo, dibenzofurilo, benzoxazolilo, quinoxalilo, cinolilo, quinazolilo, quinolilo, ftalazinilo, isoquinolilo, purilo, pteridinilo, carbazolilo, fenantridinilo, acridinilo, indolilo, isoindolilo, fenazinilo y fenotiadinilo o heterociclo opcionalmente sustituido seleccionado de entre 1-pirrolinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidino, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-imidazolinilo, 2-imidazolinilo, 4-imidazolinilo, 1-imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 1-pirazolinilo, 3-pirazolinilo, 4- pirazolinilo, 1-pirazolidinilo, 3-pirazolidinilo, 4-pirazolidinilo, piperidino, 2-piperidilo, 3-piperidilo, 4-piperidilo, piperazino, 2-piperazinilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, morfolino y tetrahidropiranilo; R5 es alquilo C3-C12 o un grupo representado por la fórmula: -Y6-Re en el que Y6 es alquileno C1-C12; Re es arilo C6-C14 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado de entre furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, furazanilo, pirazinilo, oxadiazolilo, benzofurilo, benzotienilo, bencimidazolilo, dibenzofurilo, benzoxazolilo, quinoxalilo, cinolilo, quinazolilo, quinolilo, ftalazinilo, isoquinolilo, purilo, pteridinilo, carbazolilo, fenantridinilo, acridinilo, indolilo, isoindolilo, fenazinilo y fenotiadinilo, o heterociclo opcionalmente sustituido seleccionado de entre 1-pirrolinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidino, 2- pirkolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-imidazolinilo, 2-imidazolinilo, 4-imidazolinilo, 1-imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 1-pirazolinilo, 3-pirazolinilo, 4-pirazolinilo, 1-pirazolidinilo, 3-pirazolidinilo, 4-pirazolidinilo, piperidino, 2-piperidilo, 3-piperidilo, 4-piperidilo, piperazino, 2-piperazinilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, morfolino y tetrahidropiranilo; una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma en la que el alquileno C1-C12 opcionalmente sustituido, arilo C6-C14, cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo C3-C12, heteroarilo o heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos con hidroxi, carboxi, halógeno, alquilo C1-C12 halogenado, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, pivaloilo, benzoilo, piridinacarbonilo, ciclopentanocarbonilo, ciclohexanocarbonilo, alquinilo C2-C12, cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo C3-C12, alcoxi C1- C12, alcoxicarbonilo C1-C12, nitro, nitroso, oxo, amino, alquilamino C1-C12, formilamino, acetilamino, benzoilamino, bencilamino, tritilamino, hidroxiamino, alquilsulfonilamino C1-C12, alqueniloxicarbonilamino C2-C12, alcoxicarbonilamino C1-C12, alquenilamino C2-C12, arilcarbonilamino C6-C14, heteroarilcarbonilamino, azida, arilo C6-C14, ariloxi C6-C14, bencilo, fenetilo, fenilpropilo, metilendioxi, metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, propenileno, butenileno, butadienileno, ciano, isociano, isocianato, tiocianato, isotiocianato, mercapto, tioalquilo C1-C12, alquilsulfonilo C1-C12, arilsulfonilo C6-C14, carbamoilo, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, sulfamoilo, formiloxi, haloformilo, oxalo, tioformilo, tiocarboxi, ditiocarboxi, tiocarbamoilo, sulfino, sulfo, sulfoamino, hidrazido, ureido, amidino, guanidino, alquilsulfoniloxi C1-C12, tri(alquilo C1-C12)sililoxi, alcoxicarboniloxi C1-C12 halogenado, formiloxi, tioacilo, o tioxo.

Description

Derivados de 2-piridona con afinidad para el receptor cannabinoide de tipo 2.
Campo técnico
La presente invención está relacionada con derivados de piridona. En más detalle, la presente invención está relacionada con composiciones farmacéuticas con una actividad de unión para el receptor cannabinoide de tipo 2 (composiciones farmacéuticas que contienen derivados de piridona con un actividad antagonista o una actividad agonista hacia el receptor cannabinoide de tipo 2).
Antecedentes
Los cannabinoides se descubrieron como la principal sustancia activa contenida en la marihuana en 1960 y se encontró que presentaban una actividad en el sistema nervioso central (ilusiones, euforia, confusión sensorial del tiempo y el espacio) y en el sistema nervioso periférico (actividad inmunosupresora, actividad antiinflamatoria, actividad analgésica).
Tras esto, la anandamida y el 2-araquidonoilglicerol producidos a partir de los fosfolípidos que contienen ácido araquidónico se descubrieron como agonistas endógenos del receptor cannabinoide. Estos agonistas endógenos se conocen por presentar una actividad en el sistema nervioso central y una actividad en el sistema nervioso periférico. Se describe en Hypertension (1997) 29, 1204-1210 que la anandamida presenta una actividad en el sistema cardiovascular.
Un receptor cannabinoide de tipo 1 descubierto en 1990 se encontró que se distribuía en el sistema nervioso central así como en el cerebro. Se encontró que los agonistas de este receptor suprimen la liberación de los neurotransmisores que provocan las acciones centrales como el efecto analgésico o las ilusiones. Un receptor cannabinoide de tipo 2 descubierto en 1993 se encontró que se distribuía en los tejidos inmunes como el bazo. Se encontró que los agonistas de este receptor suprimen la activación de inmunocitos o células inflamatorias para presentar una actividad inmunosupresora, una actividad antiinflamatoria y una actividad analgésica (Nature, 1993, 365, 61-65).
Por lo tanto, los antagonistas o agonistas del receptor cannabinoide de tipo 2 se espera que actúen como agentes inmunosupresores, agentes antiinflamatorios, y agentes analgésicos (Nature, 1998, 349, 277-281).
En WO99/02499 y WO00/40562, se describen los derivados de quinolonas como compuestos con una actividad antagonista o una actividad agonista hacia el receptor cannabinoide de tipo 2. Estos derivados de quinolonas son los compuestos con un anillo benceno sustituido con dialcoxi y un átomo de nitrógeno del anillo quinolona sustituido con un átomo de hidrógeno o metilo como se muestra a continuación.
1
Por otro lado, se describe en PE0481802 y J. Med. Chem. 1998, 36, 953-066 los derivados de piridona con actividad anti-VIH.
Además, se describe en la Publicación de Patente Japonesa Kokai 1983-46068 un derivado de quinolona representado por (A) como un intermediario de medicamento, y en J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I (1984), p1173-1182 se describe un derivado de piridona representado por (B).
2
Descripción de la invención
La presente invención proporciona derivados de piridona explicados más adelante como nuevos compuestos con una actividad antagonista o una actividad agonista hacia el receptor cannabinoide de tipo 2.
\newpage
Esto es, la presente invención está relacionada con:
(1) El compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que
Y es -NH-, -O-, o -(CH_{2})_{1-5}-;
Y^{2} es -C(=O)-NH- o -NH-C(=O)-;
Y^{3} es un enlace sencillo o alquileno C_{1}-C_{12} opcionalmente sustituido;
R^{a} es arilo C_{6}-C_{14} opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{7} opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C_{3}-C_{12} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado de entre furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, furazanilo, pirazinilo, oxadiazolilo, benzofurilo, benzotienilo, bencimidazolilo, dibenzofurilo, benzoxazolilo, quinoxalilo, cinolilo, quinazolilo, quinolilo, ftalazinilo, isoquinolilo, purilo, pteridinilo, carbazolilo, fenantridinilo, acridinilo, indolilo, isoindolilo, fenazinilo y fenotiadinilo o heterociclo opcionalmente sustituido seleccionado de entre 1-pirrolinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidino, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-imidazolinilo, 2-imidazolinilo, 4-imidazolinilo, 1-imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 1-pirazolinilo, 3-pirazolinilo, 4-pirazolinilo, 1-pirazolidinilo, 3-pirazolidinilo, 4-pirazolidinilo, piperidino, 2-piperidilo, 3-piperidilo, 4-piperidilo, piperazino, 2-piperazinilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, morfolino y tetrahidropiranilo;
R^{5} es alquilo C_{3}-C_{12} o un grupo representado por la fórmula: -Y^{6}-R^{e} en el que Y^{6} es alquileno C_{1}-C_{12}; R^{e} es arilo C_{6}-C_{14} opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{7} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado de entre furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, furazanilo, pirazinilo, oxadiazolilo, benzofurilo, benzotienilo, bencimidazolilo, dibenzofurilo, benzoxazolilo, quinoxalilo, cinolilo, quinazolilo, quinolilo, ftalazinilo, isoquinolilo, purilo, pteridinilo, carbazolilo, fenantridinilo, acridinilo, indolilo, isoindolilo, fenazinilo y fenotiadinilo, o heterociclo opcionalmente sustituido seleccionado de entre 1-pirrolinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidino, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-imidazolinilo, 2-imidazolinilo, 4-imidazolinilo, 1-imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 1-pirazolinilo, 3-pirazolinilo, 4-pirazolinilo, 1-pirazolidinilo, 3-pirazclidinilo, 4-pirazolidinilo, piperidino, 2-piperidilo, 3-piperidilo, 4-piperidilo, piperazino, 2-piperazinilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, morfolino y tetrahidropiranilo;
una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma en la que el alquileno C_{1}-C_{12} opcionalmente sustituido, arilo C_{6}-C_{14}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo C_{3}-C_{12}, heteroarilo o heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos con hidroxi, carboxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{12} halogenado, alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, pivaloilo, benzoilo, piridinacarbonilo, ciclopentanocarbonilo, ciclohexanocarbonilo, Alquinilo C_{2}-C_{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo C_{3}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{12}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{12}, nitro, nitroso, oxo, amino, alquilamino C_{1}-C_{12}, formilamino, acetilamino, benzoilamino, bencilamino, tritilamino, hidroxiamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{12}, alqueniloxicarbonilamino C_{2}-C_{12}, alcoxicarbonilamino C_{1}-C_{12}, alquenilamino C_{2}-C_{12}, arilcarbonilamino C_{6}-C_{14}, heteroarilo con uno a cuatro átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y/o átomos de azufre seleccionados de entre furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, furazanilo, pirazinilo, oxadiazolilo, benzofurilo, benzotienilo, bencimidazolilo, dibenzofurilo, benzoxazolilo, quinoxalilo, cinolilo, quinazolilo, quinolilo, ftalazinilo, isoquinolilo, purilo, pteridinilo, carbazolilo, fenantridinilo, acridinilo, indolilo, isoindolilo, fenazinilo y fenotiadinilo, carbonilamino, azida, arilo C_{6}-C_{14}, ariloxi C_{6}-C_{14}, bencilo, fenetilo, fenilpropilo, metilendioxi, metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, propenileno, butenileno, butadienileno, ciano, isociano, isocianato, tiocianato, isotiocianato, mercapto, tioalquilo C_{1}-C_{12}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{12}, arilsulfonilo C_{6}-C_{14}, carbamoilo, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, sulfamoilo, formiloxi, haloformilo, oxalo, tioformilo, tiocarboxi, ditiocarboxi, tiocarbamoilo, sulfino, sulfo, sulfoamino, hidrazido, ureido, amidino, guanidino, alquilsulfoniloxi C_{1}-C_{12}, tri(alquilo C_{1}-C_{12})sililoxi, alcoxicarboniloxi C_{1}-C_{12} halogenado, formiloxi, tioacilo, o tioxo.
(2) El compuesto de acuerdo con (1) en el que Y es -(CH_{2})_{3}-;
una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma.
\newpage
(3) El compuesto de la fórmula:
4
en el que
R^{3} y R^{4} cada uno es independientemente alquilo C_{1}-C_{12};
Y^{2}, Y^{3}, R^{a} y R^{5} son como se ha definido en (1);
una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma.
(4) El compuesto de acuerdo con cualquiera de (1) a (3) en el que Y^{3} es alquileno C_{1}-C_{12} opcionalmente sustituido como se ha definido en (1) una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma.
(5) una composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo un compuesto de cualquiera de (1) a (4).
(6) El uso de una composición farmacéutica de acuerdo con (5) para la preparación de un medicamento que posee una actividad de unión hacia el receptor cannabinoide de tipo 2.
(7) El uso de una composición farmacéutica de acuerdo con (5) para la preparación de un medicamento que es útil como agente antiinflamatorio.
(8) El uso de una composición farmacéutica de acuerdo con (5) para la preparación de un medicamento que es útil como agente inmunosupresor.
(9) El uso de una composición farmacéutica de acuerdo con (5) para la preparación de un medicamento que es útil como agente tratante de nefritis.
(10) El uso de una composición farmacéutica de acuerdo con (5) para la preparación de un medicamento que es útil como agente analgésico.
Además, la presente invención incluye la siguiente invención.
La presente invención incluye el compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento de la inflamación o nefritis para su uso en la inmunosupresión, para su uso como analgésico, y el uso del compuesto de la presente invención para la preparación de un agente antiinflamatorio, agente inmunosupresor, agente para tratar la nefritis, o agente analgésico.
Además, la presente invención incluye un agente para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor cannabinoide de tipo 2 que contiene el compuesto de la presente invención como ingrediente activo, el compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor cannabinoide de tipo 2 que comprende la administración y el uso del compuesto de la presente invención para la preparación de un agente para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor cannabinoide de tipo 2.
Los compuestos de la presente invención son derivados de piridona representados por la siguiente fórmula (I). El número de posición de los derivados de piridona se muestra a continuación.
5
R^{3}' y R^{4}' son R^{3} y R^{4} o juntos -CH_{2}-Y-CH_{2}-CH_{2}-.
\newpage
Los significados de cada término utilizado en la presente especificación se explica a continuación. Cada término utilizado sólo o en combinación con otros términos se utiliza en la presente especificación para expresar lo mismo.
El término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "heteroátomo" incluye átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno, o átomo de azufre.
El término "alquilo" incluye un alquilo C_{1}-C_{12} recto o ramificado, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neo-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo o similares. Es preferible un alquilo C_{1}-C_{4} recto o ramificado como alquilo de R^{a}, R^{3}, y R^{4}, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo.
El término "alcoxi" incluye un átomo de oxígeno sustituido con el anterior "alquilo", por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentiloxi, n-hexiloxi, n-heptiloxi, n-octiloxi o similares. Es preferible un alcoxi C_{1}-C_{4} recto o ramificado, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, nbutoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi.
El término "alquiltio" incluye un átomo de azufre sustituido con el anterior "alquilo", por ejemplo, metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, n-pentiltio, n-hexiltio o similares. Es preferible un alquiltio C_{1}-C_{4} recto o ramificado, por ejemplo, metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio y terc-butiltio.
El término "alquilamino" incluye un grupo amino sustituido con el anterior "alquilo", por ejemplo, metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, n-hexilamino o similares. Es preferible un alquilamino C_{1}-C_{4} recto o ramificado, por ejemplo, metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, isobutilamino, sec-butilamino y terc-butilamino.
El término "alquenilo" incluye alquenilo C_{2}-C_{12} recto o ramificado que es el anterior "alquilo" con uno o más dobles enlaces, por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, 2. propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1,3-butadienilo, 3-metil-2-butenilo o similares.
El término "alquinilo" incluye alquinilo C_{2}-C_{12} recto o ramificado que es el anterior "alquilo" con uno o más enlaces triples, por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo o similares.
El término "alquilo halogenado" incluye el anterior "alquilo" sustituido con uno o más halógeno, por ejemplo, clorometilo, diclorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, cloroetilo (por ejemplo, 1-cloroetilo, 2-cloroetilo o similares), dicloroetilo (por ejemplo, 1,1-dicloroetilo, 1,2-dicloroetilo, 2,2-dicloroetilo o similares) o similares.
El término "alquileno" incluye un alquileno C_{1}-C_{12} recto o ramificado, por ejemplo, metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno, 1-metiletileno, 1-etiletileno, 1,1-dimetiletileno, 1,2-dimetiletileno, 1,1-dietiletileno, 1,2-dietil-etileno, 1-etil-2-metiletileno, 1-metiltrimetileno, 2-metiltrimetileno, 1,1-dimetiltrimetileno, 1,2-dimetiltrimetileno, 2,2-dimetiltrimetileno, 1-etiltrimetileno, 2-etiltrimetileno, 1,1-dietiltrimetileno, 1,2-dietiltrimetileno, 2,2-dietiltrimetileno, 2-etil-2-metiltrimetileno, 1-metiltetrametileno, 2-metiltetrametileno, 1,1-dimetiltetrametileno, 1,2-dimetiltetrametileno, 2,2-dimetiltetrametileno, 2,2-di-n-propiltrimetileno o similares.
Como el "alquileno" de Y^{3}, incluye alquileno C_{1}-C_{10} recto, especialmente, es preferible alquileno C_{1}-C_{4} recto (por ejemplo, metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno), más preferible alquileno C1 o C2 recto (por ejemplo, metileno, etileno).
El término "acilo" incluye un grupo carbonilo sustituido con un grupo diferente de hidrógeno, por ejemplo, alquilcarbonilo (por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, octanoilo, lauroilo o similares), alquenilcarbonilo (por ejemplo, acriloilo, metacriloilo), cicloalquilcarbonilo (por ejemplo, ciclopropanocarbonilo, ciclobutanocarbonilo, ciclopentanocarbonilo, ciclohexanocarbonilo o similares), arilcarbonilo (por ejemplo, benzoilo, naftoilo o similares), heteroarilcarbonilo (por ejemplo, piridinacarbonilo o similares). Estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo, halógeno o similares. Por ejemplo, como arilcarbonilo sustituido con alquilo es toluoilo, y como alquilcarbonilo sustituido con halógeno es trifluoroacetilo o similares.
El término "alcoxicarbonilo" incluye carbonilo sustituido con el anterior "alcoxi", por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, i-propoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, i-butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, tercbutoxicarbonilo, n-pentiloxicarbonilo, n-hexiloxicarbonilo, n-heptiloxicarbonilo, n-octiloxicarbonilo o similares. Especialmente, es preferible metoxi-carbonilo, etoxicarbonilo o similares.
El término "alquilsulfonilo" incluye sulfonilo sustituido con el anterior "alquilo". Especialmente, es preferible metanosulfonilo, etanosulfonilo o similares.
El acilo de "acilamino" es como se ha definido al anterior "acilo". Especialmente, como "acilamino" es preferible acetilamino, propionilamino o benzoilamino.
El alquilsulfonilo de "alquilsulfonilamino" es como se ha definido al anterior "alquilsulfonilo". Especialmente, como "alquilsulfonilamino" es preferible metanosulfonilamino o etanosulfonilamino.
El alqueniloxi de "alqueniloxicarbonilamino" es como se ha definido al anterior "alqueniloxi". Especialmente, como "alqueniloxicarbonilamina" es preferible viniloxicarbonilamino o aliloxicarbonilamino.
El alcoxicarbonilo de "alcoxicarbonilamino" es como se ha definido al anterior "alcoxicarbonilo". Especialmente, como "alcoxicarbonilamino" es preferible metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino o terc-butoxicarbonilamino.
El alquenilo de "alquenilamino" es como se ha definido al anterior "alquenilo". Especialmente, como "alquenilamino" es preferible vinilamino o alilamino.
El arilo de "arilcarbonilamino" es como se ha definido al anterior "arilo". Especialmente, como "arilcarbonilamino" es preferible benzoilamino o naftoilamino.
El heteroarilo de "heteroarilcarbonilamino" es como se ha definido al anterior "heteroarilo". Especialmente, como "heteroarilcarbonilamino" es preferible piridinacarboilamino.
El alquilsulfonilo de "alquilsulfoniloxi" es como se ha definido al anterior "alquilsulfonilo". Especialmente, como "alquilsulfoniloxi" es preferible metanosulfoniloxi o etanosulfoniloxi.
Como "trialquilsililoxi" es preferible terc-butildimetilsililoxi.
El alcoxi halogenado de "alcoxicarboniloxi halogenado" es como se ha definido al anterior "alcoxi halogenado". Especialmente, como "alcoxicarboniloxi halogenado" es preferible trifluorometoxicarboniloxi o triclorometoxicarboniloxi.
El acilo de "tioacilo" es como se ha definido al anterior "acilo". Especialmente, como "tioacilo" es preferible acetiltio.
El arilo de "arilsulfonilo" es como se ha definido al anterior "arilo". Especialmente, como "arilsulfonilo" es preferible benzenesulfonilo.
Se dan ejemplos de alquilamino (por ejemplo, metilamino, etilamino, n-propilamino, i-propilamino, dimetilamino, dietilamino, etilmetilamino, propilmetilamino), alquilsulfonilamino (por ejemplo, metano sulfonilamino, etanosulfonilamino o similares), alqueniloxicarbonilamino (por ejemplo, viniloxicarbonilamino, aliloxicarbonilamino o similares), alcoxicarbonilamino (por ejemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonil-amino o similares), alquenilamino (por ejemplo, vinilamino, alilamino o similares), arilcarbonilamino (por ejemplo, benzoilamino o similares), heteroarilcarbonilamino (por ejemplo, piridinacarbonilamino o similares).
El término "arilo" incluye un grupo C_{6}-C_{14} aromático carbocíclico, por ejemplo, fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo o similares.
El término "cicloalquilo" incluye cicloalquilo C_{3}-C_{7}, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o similares.
El término "cicloalquenilo" incluye alquenilo C_{3}-C_{12} que es el anterior "cicloalquilo" con uno o más dobles enlaces, por ejemplo, ciclopropenilo (por ejemplo, 1-ciclopropenilo), ciclobutenilo (por ejemplo, 1-ciclobutenilo), ciclopentenilo (por ejemplo, 1-ciclopenten-1-ilo, 2-ciclopenten-1-ilo, y 3-ciclopenten-1-ilo), ciclohexenilo (por ejemplo, 1-ciclohexen-1-ilo, 2-ciclohexen-1-ilo, y 3-ciclohexen-1-ilo), cicloheptenilo (por ejemplo, 1-cicloheptenilo), ciclooctenilo (por ejemplo, 1-ciclooctenilo) o similares. Especialmente, es preferible 1-ciclohexen-1-ilo, 2-ciclohexen-1-ilo, o 3-ciclohexen-1-ilo.
El término "heteroarilo" incluye un heteroarilo C_{1}-C_{9} con uno a cuatro átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y/o átomos de azufre, por ejemplo, furilo (por ejemplo, 2-furilo, 3-furilo), tienilo (por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo), pirrolilo (por ejemplo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo), imidazolilo (por ejemplo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo), pirazolilo (por ejemplo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo), triazolilo (por ejemplo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-4-ilo) tetrazolilo (por ejemplo, 1-tetrazolilo, 2-tetrazolilo, 5-tetrazolilo), oxazolilo (por ejemplo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo), isoxazolilo (por ejemplo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo) tiazolilo (por ejemplo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo), tiadiazolilo, isotiazolilo (por ejemplo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo), piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo), piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo) pirimidinilo (por ejemplo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo), furazanilo (por ejemplo, 3-furazanilo), pirazinilo (por ejemplo, 2-pirazinilo), oxadiazolilo (por ejemplo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo), benzofurilo (por ejemplo, 2-benzo[b]furilo, 3-benzo[b]furilo, 4-benzo[b]furilo, 5-benzo[b]furilo, 6-benzo[b]furilo, 7-benzo[b]furilo), benzotienilo (por ejemplo, 2-benzo[b]tienilo, 3-benzo[b]tienilo, 4-benzo[b]tienilo, 5-benzo[b]tienilo, 6-benzo [b]tienilo, 7-benzo[b]tienilo), bencimidazolilo (por ejemplo, 1-bencimidazolilo, 2-bencimidazolilo, 4-bencimidazolilo, 5-bencimidazolilo), dibenzofurilo, benzoxazolilo, (por ejemplo, 2-benzoxazolilo, 4-benzoxazolilo, 5-benzoxazolilo, 6-benzoxazolilo, 7-benzoxazolilo, 8-benzoxazolilo), quinoxalilo (por ejemplo, 2-quinoxalilo, 5-quinoxalilo, 6-quinoxalilo), cinolilo (por ejemplo, 3-cinolilo, 4-cinolilo, 5-cinolilo, 6-cinolilo, 7-cinolilo, 8-cinolilo), quinazolilo (por ejemplo, 2-quinazolilo, 4-quinazolilo, 5-quinazolilo, 6-quinazolilo, 7-quinazolilo, 8-quinazolilo), quinolilo (por ejemplo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, -7-quinolilo, 8-quinolilo), ftalazinilo (por ejemplo, 1-ftalazinilo, 5-ftalazinilo, 6-ftalazinilo), isoquinolilo (por ejemplo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo, 8-isoquinolilo), purilo, pteridinilo (por ejemplo, 2-pteridinilo, 4-pteridinilo, 6-pteridinilo, 7-pteridinilo), carbazolilo, fenantridinilo, acridinilo (por ejemplo, 1-acridinilo, 2-acridinilo, 3-acridinilo, 4-acridinilo, 9-acridinilo), indolilo (por ejemplo, 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 7-indolilo), isoindolilo, fenazinilo (por ejemplo, 1-fenazinilo, 2-fenazinilo), fenotiadinilo (por ejemplo, 1-fenotiadinilo, 2-fenotiadinilo, 3-fenotiadinilo, 4-fenotiadinilo) o similares.
El término "heterociclo" incluye un anillo C_{1}-C_{9} no aromático con uno a cuatro átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y/o átomos de azufre, por ejemplo, 1-pirrolinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidino, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-imidazolinilo, 2-imidazolinilo, 4-imidazolinilo, 1-imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 1-pirazolinilo, 3-pirazolinilo, 4-pirazolinilo, 1-pirazolidinilo, 3-pirazolidinilo, 4-pirazolidinilo, piperidino, 2-piperidilo, 3-piperidilo, 4-piperidilo, piperazino, 2-piperazinilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, morfolino, tetrahidropiranilo o similares. Especialmente, es preferible morfolino, pirrolidino, piperidino o piperazino.
Cuando "alquileno opcionalmente sustituido", "cicloalquenilo opcionalmente sustituido", "cicloalquilo opcionalmente sustituido", "arilo opcionalmente sustituido", "heterociclo opcionalmente sustituido" o "heteroarilo opcionalmente sustituido" tiene un sustituyente, estos pueden estar sustituidos con el mismo o diferente uno a cuatro sustituyente(s) en cualquier posición.
Ejemplos de estos sustituyentes incluye hidroxi, carboxi, halógeno (flúor, cloro, bromo, yodo), alquilo halogenado (por ejemplo, CF_{3}, CH_{2}CF_{3}, CH_{2}CCl_{3} o similares), alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo o similares), alquenilo (por ejemplo, vinilo), formilo, acetilo propionilo, butirilo, pivaloilo, benzoilo, piridinacarbonilo, ciclopentanocarbonilo, ciclohexanocarbonilo, alquinilo (por ejemplo, etinilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o similares), cicloalquenilo (por ejemplo, ciclopropenilo o similares), alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi o similares), alcoxicarbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo o similares), nitro, nitroso, oxo, amino, alquilamino (por ejemplo, metilamino, etilamino, dimetilamino o similares), formilamino, acetilamino, benzoilamino, bencilamino, tritilamino, hidroxiamino, alquilsulfonilamino, alqueniloxicarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquenilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, azida, arilo (por ejemplo, fenilo o similares), ariloxi (por ejemplo, fenoxi), bencilo, fenetilo, fenilpropilo, metilendioxi, metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, propenileno, butenileno, butadienileno, ciano, isociano, isocianato, tiocianato, isotiocianato, mercapto, alquiltio (por ejemplo, metiltio, etiltio o similares), alquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo), arilsulfonilo (por ejemplo, benzenesulfonilo o similares), opcionalmente sustituido carbamoilo, sulfamoilo, formiloxi, haloformilo, oxalo, tioformilo, tiocarboxi, ditiocarboxi, tiocarbamoilo, sulfino, sulfo, sulfoamino, hidrazido, ureido, amidino, guanidino, alquilsulfoniloxi, trialquilsililoxi, alcoxicarboniloxi halogenado, formiloxi, tioacilo, tioxo o similares.
Además, en el caso que el sustituyente sea divalente como alquileno, alquenileno o alquilenodioxi, y cuando dicho sustituyente esté localizado en el mismo átomo, puede formar un anillo spiro, y un anillo fusionado formado cuando dicho sustituyente esté localizado en otro.
Como el sustituyente de "alquileno opcionalmente sustituido" de Y^{3}, por ejemplo, es preferible halógeno, alquenileno, hidroxi, azida, amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, amino, acilamino, alquilsulfonilamino, alqueniloxicarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquenilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino), ciano, alcoxi, alquilsulfoniloxi, trialquilsililoxi, oxo, metileno, alcoxicarboniloxi halogenado, formiloxi o tioacilo.
Como el grupo opcionalmente sustituido de R^{a}, es preferible arilo opcionalmente sustituido (el sustituyente es carboxi, amino opcionalmente sustituido, alcoxi, alquiltio, alquilenodioxi, halógeno, alquilo, hidroxi, alquilo halogenado y/o alcoxi halogenado), cicloalquilo opcionalmente sustituido(el sustituyente es arilo y/o hidroxi), o cicloalquenilo opcionalmente sustituido(el sustituyente es alquenileno, hidroxi, alquilsulfoniloxi, azida, amino y/o acilamino).
Como el grupo opcionalmente sustituido de Ra, es preferible también heteroarilo opcionalmente sustituido (el sustituyente es oxo, heteroarilo, halógeno, arilo y/o alquilo) o heterociclo opcionalmente sustituido (el sustituyente es arilo opcionalmente sustituido con halógeno; aralquilo, acilo, arilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilo y/o alquilcarbonilo halogenado).
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Mejor forma de llevar a cabo la invención
Las preparaciones generales se muestran a continuación.
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en el que R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{1} = R^{a}- Y^{3}- Y^{2}- son como se ha definido anteriormente; R^{x} es alquilo o similares; Hal es halógeno.
Paso A-1
Este es un paso para preparar un compuesto representado por la fórmula (A-2) que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (A-1) y un compuesto representado por la fórmula: R^{6}NH_{2} en el que R^{5} es como se ha definido anteriormente.
Ejemplos de un compuesto representado por la fórmula (A-1) incluye acetato de etilo, 2-metilacetato de etilo, 2-etilacetato de etilo o similares. Ejemplos de un compuesto representado por la fórmula: R^{5}NH_{2} incluye alquilamina (por ejemplo, metilamina, etilamina, n-propilamina, n-butilamina o similares), aralquilamina (por ejemplo, bencilamina, fenetilamina o similares) o similares. Ejemplos de un solvente de reacción incluye benceno, tolueno, xileno o similares, especialmente, es preferible tolueno o xileno. Ejemplo de la temperatura de reacción incluye temperatura ambiente hasta 200ºC, especialmente es preferible de 80 a 180ºC. Este paso puede llevarse a cabo mediante deshidratación azeotrópica y el producto obtenido representado por la fórmula (A-2) puede purificarse mediante destilación bajo presión reducida o atmosférica o similares.
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Paso A-2
Este es un paso para preparar un compuesto representado por la fórmula (A-4) que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (A-2) y un compuesto representado por la fórmula (A-3) en presencia de una base.
Ejemplos de una base incluye piridina, dimetilaminopiridina, trietilamina o similares, especialmente es preferible piridina. Ejemplos de un solvente de reacción incluye éter de dietilo, tetrahidrofurano, cloruro de etileno, tolueno o similares, especialmente, es preferible éter de dietilo. Ejemplo de temperatura de reacción incluye de 0 a 200ºC, especialmente es preferible entre temperatura ambiente y 100ºC.
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Paso A-3
Este es un paso para preparar un compuesto representado por la fórmula (A-5) que comprende ciclar un compuesto representado por la fórmula (A-4) en presencia de una base.
Ejemplos de una base utilizada incluye sodio metálico, alcóxido metálico (por ejemplo, metóxido sódico o similares). Como solvente de reacción, es preferible una mezcla de alcohol (por ejemplo, metanol o etanol) y benceno, tolueno o similares. Ejemplo de temperatura de reacción incluye de 0 a 200ºC, especialmente es preferible entre temperatura ambiente y 100ºC.
7
en el que R^{1}, R^{3} y R^{4} son como se ha definido anteriormente; R^{x} es alquilo o similares, R^{2} es H.
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Paso B-1
Este es un paso para preparar un compuesto representado por la fórmula (B-2) que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (B-1) con un reactivo halogenado.
Ejemplos de un reactivo halogenado incluye cloro gaseoso, bromo, yodo o similares, especialmente es preferible yodo. Es preferible llevarlo a cabo en presencia de un ácido. Ejemplos de un ácido incluye ácido clorhídrico (ácido clorhídrico conc. o ácido clorhídrico diluido), ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o similares. Además, este paso puede llevarse a cabo en presencia de una base. Ejemplos de una base que puede utilizarse incluye carbonato potásico, carbonato sódico o similares. Además, este paso puede llevarse a cabo en presencia de una sal potásica halogenada. Cuando se utiliza como reactivo halogenado yodo, es preferible llevarlo a cabo en presencia de yoduro potásico. Ejemplos de un solvente de reacción incluye cloruro de metileno, cloroformo, teteracloruro de carbono o similares. Ejemplo de temperatura de reacción incluye entre -10 y 150ºC, especialmente es preferible entre temperatura ambiente y 100ºC.
Además, puede utilizarse como reactivo halogenado N-halosuccinimida. Ejemplos de N-halosuccinimida incluye N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida o similares, especialmente es preferible N-bromosuccinimida. Ejemplos de un solvente de reacción incluye benceno, tolueno, xileno, cloruro de metileno, cloroformo, teteracloruro de carbono o similares.
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Paso B-2
Este es un paso para preparar un compuesto representado por la fórmula (B-3) que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (B-2) con un alcoholato sódico.
Ejemplos de un alcoholato sódico incluye metóxido sódico, etóxido sódico o similares, especialmente es preferible metóxido sódico. Como solvente de reacción, es preferible alcohol (por ejemplo, metanol, etanol o similares). Ejemplo de temperatura de reacción incluye de 0 a 200ºC, especialmente es preferible entre temperatura ambiente y 170ºC. Es preferible llevarlo a cabo bajo calentamiento en un tubo sellado.
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Paso B-3
Este es un paso para preparar un compuesto representado por la fórmula (B-4) que comprende calentar un compuesto representado por la fórmula (B-3) en presencia de cloruro de piridio.
El paso puede llevarse a cabo sin un solvente de reacción, a utilizar cloruro de piridio como solvente de reacción. Ejemplo de temperatura de reacción incluye entre 80 y 250ºC, especialmente es preferible entre 100 y 210ºC. Además, este paso puede llevarse a cabo utilizando tribromuro de boro. En este caso, como solvente de reacción puede utilizarse cloruro de metileno o similares.
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en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{6} son como se ha definido anteriormente; Hal es halógeno.
Paso C-1
Este es un paso para preparar un compuesto representado por la fórmula (C-2) que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (C-1) y un compuesto representado por la fórmula: R^{5}Hal en el que R^{5} es como se ha definido anteriormente; Hal es halógeno.
Ejemplo de temperatura de reacción incluye de 0 a 200ºC, especialmente es preferible entre 100 y 150ºC. Además, un solvente de reacción puede no utilizarse. Es preferible llevarlo a cabo en un tubo sellado.
Paso C-2
Este es un paso para preparar un compuesto representado por la fórmula (C-3) a partir de un compuesto representado por la fórmula (C-2).
Cuando se prepara un compuesto en el que X es S, 1,3-difenilurea. Ejemplos de un solvente de reacción incluye acetonitrilo, tolueno, cloruro de metileno o similares. Ejemplo de temperatura de reacción incluye entre temperatura ambiente y 100ºC, especialmente es preferible bajo calentamiento a reflujo. Además, es preferible llevarlo a cabo en presencia de una base. Puede utilizarse como base trietilamina o similares.
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en el que R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se ha definido anteriormente.
Paso D-1
Este es un paso para preparar un compuesto representado por la fórmula (D-2) a partir de un compuesto representado por la fórmula (D-1).
Este paso puede llevarse a cabo mediante una reacción de hidrogenación normal (reducción catalítica). Ejemplos de catalizador incluye paladio sobre carbono, óxido de platino, dióxido de paladio o similares. Ejemplo de un solvente de reacción incluye alcohol (metanol o etanol). Como temperatura de reacción es preferible la temperatura ambiente. Además, esta reducción puede llevarse a cabo bajo presión atmosférica o del medio.
Paso D-2
Este es un paso para preparar un compuesto representado por la fórmula (D-3) que comprende la diazotización de un compuesto representado por la fórmula (D-2) seguido por tiocarbonilación.
La diazotización puede llevarse a cabo entre -40 y 20ºC, es preferible entre 0 y 10ºC, y puede obtenerse una sal de diazonio bajo condiciones acídicas. Como solvente de reacción es preferible agua o alcohol (metanol o similares). La tiocarbonilación de la sal de diazonio obtenida puede llevarse a cabo haciendo reaccionar con potasio xantato de etilo, y es preferible hacerlo reaccionar en agua. Ejemplo de temperatura de reacción incluye entre temperatura ambiente y 80ºC, es preferible 40ºC.
Paso D-3
Este es un paso para preparar un compuesto representado por la fórmula (D-4) que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (D-3) en presencia de una base seguido por oxidación mediante dimetilsulfóxido.
Ejemplos de una base incluye hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o similares, especialmente es preferible hidróxido de sodio. Ejemplos de un solvente de reacción incluye alcohol (por ejemplo, etanol, propanol, butanol o similares), tetrahidrofurano o similares, es preferible etanol. Ejemplo de temperatura de reacción incluye de 0 a 60ºC, es preferible la temperatura ambiente.
Paso D-4
Este es un paso para preparar un compuesto representado por la fórmula (D-5) que comprende calentar en presencia de cloruro de piridio un compuesto representado por la fórmula (D-4). Este paso se lleva a cabo de forma similar al Paso B-3.
Paso D-5
Este es un paso para preparar un compuesto representado por la fórmula (D-6) que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (D-5) y un compuesto representado por la fórmula: R^{6}Hal en el que R^{5} es como se ha definido anteriormente: Hal es halógeno en presencia de una base.
Cuando se utiliza como base hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato potásico, carbonato sódico, DBU o similares, como solvente de reacción puede utilizarse dimetilformamida, tetrahidrofurano, alcohol (por ejemplo, metanol, etanol o n-butanol) o similares. Además, cuando la base es hidruro de litio o similares, es preferible hidruro de sodio, como solvente de reacción puede utilizarse dimetilformamida, tetrahidrofurano o similares. Ejemplos de un compuesto representado por la fórmula: R^{5}Hal incluye alquilo halogenado (por ejemplo, yoduro de metilo, yoduro de etilo, yoduro de propilo, yoduro de butilo o similares), aralquilo halogenado (por ejemplo, bromuro de bencilo, bromuro de fenetilo o similares) o similares. Ejemplo de temperatura de reacción incluye de 0 a 200ºC, es preferible entre temperatura ambiente y 150ºC.
Paso D-6
Este es un paso para preparar un compuesto representado por la fórmula (D-7) que comprende reducir un compuesto representado por la fórmula (D-6).
Este paso puede llevarse a cabo en presencia de trialquilfosfina (por ejemplo, tributilfosfina), trifenilfosfina o similares. Ejemplos de un solvente de reacción incluye un solvente orgánico que contiene agua (por ejemplo, acetona, tetrahidrofurano, tolueno, cloruro de metileno o similares). Ejemplo de temperatura de reacción incluye de 0 a 150ºC, es preferible entre temperatura ambiente y 100ºC.
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en el que R^{1}, R^{2} y R^{5} son como se ha definido anteriormente; n es 1 o más.
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Paso F-1
Este es un paso para preparar un compuesto representado por la fórmula (F-2) que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (F-1) y un compuesto representado por la fórmula MeOCR^{2}=C(COOMe)R^{1}.
Ejemplos de un compuesto representado por la fórmula: MeOCR^{2}=C(COOMe)R^{1} incluye metoximetilenomalonato de dimetilo, metoximetilenomalonato de dietilo o similares. Ejemplos de un solvente de reacción incluye diglima, tolueno o similares. Ejemplo de temperatura de reacción incluye entre temperatura ambiente y 200ºC, es preferible entre 100 y 150ºC.
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Paso F-2
Este es un paso para preparar un compuesto representado por la fórmula (F-3) que comprende calentar un compuesto representado por la fórmula (F-2).
Este paso que utiliza como solvente de reacción diglima o tolueno, se lleva a cabo entre temperatura ambiente y 200ºC, es preferible entre 100 y 150ºC. El Paso F-1 y el Paso F-2 pueden llevarse a cabo de forma continua, sin aislamiento de un compuesto representado por la fórmula (F-2).
Varios compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante conversión de un grupo funcional de los compuestos obtenidos anteriormente de la presente invención a continuación.
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Paso K-1
Este es un paso para preparar un compuesto representado por la fórmula (K-2) que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (K-1) con cloro-1-fenil-1H-tetrazol en presencia de una base.
Ejemplos de una base incluye carbonato potásico, carbonato sódico, hidróxido de sodio o similares, especialmente carbonato potásico. Ejemplos de un solvente de reacción incluye dimetilformamida, tetrahidrofurano o similares, especialmente es preferible dimetilformamida. Ejemplo de temperatura de reacción incluye de 0 a 100ºC, especialmente es preferible la temperatura ambiente.
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Paso K-2
Este es un paso para preparar un compuesto representado por la fórmula (K-3) que comprende la reducción catalítica de un compuesto representado por la fórmula (K-2) en presencia de un catalizador.
Ejemplos de catalizador incluye paladio sobre carbono, óxido de platino o similares, especialmente paladio sobre carbono al 10%. Ejemplos de un solvente de reacción incluye alcohol (por ejemplo, etanol), dimetilformamida, una mezcla de estos y agua, especialmente es preferible una mezcla de dimetilformamida y agua. La reacción pueden llevarse a cabo bajo presión atmosférica o presión del medio (por ejemplo, 5 kg/cm^{2}), especialmente es preferible presión del medio (por ejemplo, 5 kg/cm^{2}).
12
en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y R^{5} son como se ha definido anteriormente; Hal es halógeno.
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Paso L-1
Este es un paso para preparar un compuesto representado por la fórmula (L-2) que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (L-1) y un compuesto representado por la fórmula: R^{5}Hal en el que R^{5} es como se ha definido anteriormente; Hal es halógeno en presencia de una base. Este paso puede llevarse a cabo de forma similar al Paso D-5.
13
en el que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, y X son como se ha definido anteriormente; R^{z} es alquilo o similares.
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Paso M-1
Este es un paso para preparar un compuesto representado por la fórmula (M-2) que comprende calentar un compuesto representado por la fórmula (M-1) en presencia de cloruro de piridinio. Este paso puede llevarse a cabo de forma similar al Paso B-3.
14
Paso N-1
Este es un paso para preparar un compuesto representado por la fórmula (N-2) que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (N-1) con varios tipos de reactivo.
En este paso, que puede utilizarse cualquier tipo de reactivo que pueda reaccionar con hidroxi fenólico de un compuesto representado por la fórmula (N-1). Además, que puede utilizarse si es necesario, a base, un reactivo condensador, un catalizador o similares. La temperatura de reacción puede seleccionarse de acuerdo con un tipo de reacción, un reactivo utilizado, una base, un reactivo condensador, un catalizador o similares.
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en el que R^{1}, R^{2}, R^{4}, y R^{5} son como se ha definido anteriormente.
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Paso O-1
Este es un paso para preparar un compuesto representado por la fórmula (O-2) que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (O-1) con N,N,N',N'-teterametildiaminometano.
Ejemplos de un solvente de reacción incluye tolueno, etanol, agua que contienen etanol o similares, especialmente es preferible agua que contienen etanol. Ejemplo de temperatura de reacción incluye entre temperatura ambiente y 100ºC, especialmente es preferible entre 60 y 80ºC. Es preferible llevarlo a cabo bajo calentamiento a reflujo.
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Paso O-2
Este es un paso para preparar un compuesto representado por la fórmula (O-3) que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (O-2) con un alquilo halogenado, seguido por trifenilfosfina y finalmente tratamiento con hidróxido de sodio.
Ejemplos de un alquilo halogenado incluye bromuro de etilo, yodometano o similares. Como solvente de reacción es preferible cloruro de metileno, alcohol, tolueno, y como temperatura de reacción es preferible la temperatura ambiente.
En el paso de conversión a sal de fosfonio hacer reaccionar con trifenilfosfina, como solvente de reacción se utiliza alcohol (etanol) o teterahidrofurano, y como temperatura de reacción entre 50 y 100ºC, especialmente es preferible 70ºC.
La sal de fosfonio obtenida anteriormente puede convertirse en un derivado de metilo mediante tratamiento con una base. Ejemplos de una base incluye hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.
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en el que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, X, R^{a}, X, Y^{2}, y Y^{3} son como se ha definido anteriormente.
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Paso S-1
Este es un paso para preparar un compuesto representado por la fórmula (S-2) que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (S-1) con varios tipos de reactivos.
En este paso, puede utilizarse cualquier tipo de reactivo que pueda reaccionar con el grupo mercapto de un compuesto representado por la fórmula (S-1). Además, puede utilizarse una base si se necesita, un reactivo condensador, un catalizador o similares. La temperatura de reacción puede seleccionarse de acuerdo con un tipo de reacción, un reactivo utilizado, una base, un reactivo condensador, un catalizador o similares.
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en el que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, X, R^{a}, X, Y^{2}, y Y^{3} son como se ha definido anteriormente.
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Paso T-1
Este es un paso para preparar un compuesto representado por la fórmula (T-2) que comprende hidrolizar un compuesto representado por la fórmula (T-1) con borhidruro sódico.
En la hidrólisis de este paso, puede utilizarse una base o un ácido. Ejemplos de una base incluye hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. Ejemplos de un ácido, ácido clorhídrico conc. o ácido sulfúrico conc.. Ejemplos de un solvente de reacción incluye etanol, agua o una mezcla de ellos. Ejemplo de temperatura de reacción incluye de 80 a 150ºC, especialmente es preferible 100ºC.
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Paso T-2
Este es un paso para preparar un compuesto representado por la fórmula (T-3) que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (T-2) con varios tipos de reactivo.
En este paso, puede utilizarse cualquier tipo de reactivo que pueda reaccionar con el carboxilo de un compuesto representado por la fórmula (T-2). Además, puede utilizarse una base si se necesita, un reactivo condensador, un catalizador o similares. La temperatura de reacción puede seleccionarse de acuerdo con un tipo de reacción, un reactivo utilizado, una base, un reactivo condensador, un catalizador o similares.
Por ejemplo, una reacción cuando Y^{2} es -C(=O)-NH-; Y^{3} es alquileno; R^{a} es arilo o heteroarilo, se explica a continuación.
Un compuesto representado por la fórmula (T-3) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula (T-2), con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base; seguido por un compuesto representado por la fórmula: R^{a}Y^{3}NH_{2}. Ejemplos de una base incluye trialquilamina (por ejemplo, trietilamina), piridina o similares, especialmente es preferible trietilamina. Ejemplos de un solvente de reacción incluye dimetilformamida o similares. Ejemplo de temperatura de reacción incluye de 0 a 150ºC, especialmente es preferible entre temperatura ambiente y 100ºC.
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en el que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, X, R^{a}, Y^{2}, y Y^{3} son como se ha definido anteriormente; R^{x} es alquilo o similares.
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Paso V-1
Este es un paso para preparar un compuesto representado por la fórmula (V-2) que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (V-1) con varios tipos de reactivo.
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En este paso, puede utilizarse cualquier tipo de reactivo que pueda reaccionar con el grupo representado por la fórmula: -C(=O)-OR^{x} de un compuesto representado por la fórmula (V-2). Además, puede utilizarse una base si se necesita, un reactivo condensador, un catalizador o similares. La temperatura de reacción puede seleccionarse de acuerdo con un tipo de reacción, un reactivo utilizado, una base, un reactivo condensador, un catalizador o similares.
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en el que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, X, R^{a}, y Y^{3} son como se ha definido anteriormente.
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Paso W-1
Este es un paso para preparar un compuesto representado por la fórmula (W-2) que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (W-1) y un compuesto representado por la fórmula: R^{a}Y^{3}NH_{2}.
Ejemplos de un compuesto representado por la fórmula: R^{a}Y^{3}NH_{2} incluye aralquilamina opcionalmente sustituido (por ejemplo, bencilamina, fenetilamina, p-aminofenetilamina o similares), heteroaralquilamina opcionalmente sustituido (por ejemplo, 2-(piridin-4-ilo)etilamina o similares) o similares. Ejemplos de un solvente de reacción incluye xileno, diglima o similares, especialmente es preferible diglima. Ejemplos de temperatura de reacción incluye entre 100 y 250ºC, especialmente es preferible entre 150 y 200ºC.
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en el que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, y X son como se ha definido anteriormente.
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Paso Y-1
Este es un paso para preparar un compuesto representado por la fórmula (Y-2) que comprende oxidación Swern, haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula (Y-1) con dimetilsulfóxido y un haluro de oxalilo.
Ejemplos de un haluro de oxalilo incluye un cloruro de oxalilo o similares. Ejemplos de un solvente de reacción incluye cloruro de metileno o similares. Ejemplos de temperatura de reacción incluye de -78 a 0ºC, especialmente es preferible de -60 a -40ºC.
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Paso Y-2
Este es un paso para preparar un compuesto representado por la fórmula (Y-3) que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (Y-2) con un reactivo oxidante.
Ejemplos de un reactivo oxidante incluye ácido meta-cloroperbenzoico o similares. En este paso, se puede añadir hidrógeno fosfato de sodio. Ejemplos de un solvente de reacción incluye cloruro de metileno, tetrahidrofurano o similares. Esta reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente.
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en el que R^{2}, R^{3}, R^{4}, X, R^{a}, Y^{2}, y Y^{3} son como se ha definido anteriormente.
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Paso Z-1
Este es un paso para preparar un compuesto representado por la fórmula (Z-2) a partir de un compuesto representado por la fórmula (Z-1). Puede llevarse a cabo una reacción de nitración normal. Por ejemplo, la reacción de nitración puede llevarse a cabo utilizando ácido nitrante (ácido sulfúrico y ácido nítrico).
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Paso Z-2
Este es un paso para preparar un compuesto representado por la fórmula (Z-3) que comprende reducir un compuesto representado por la fórmula (Z-2). Este paso puede llevarse a cabo de forma similar al Paso D-1.
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Paso Z-3
Este es un paso para preparar un compuesto representado por la fórmula (Z-4) que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (Z-3) con varios tipos de reactivo.
En este paso, puede utilizarse cualquier tipo de reactivo que pueda reaccionar con un grupo amino de un compuesto representado por la fórmula (Z-3). Además, puede utilizarse si es necesario, una base, un reactivo condensador, un catalizador o similares. La temperatura de reacción puede seleccionarse de acuerdo con un tipo de reacción, un reactivo utilizado, una base, un reactivo condensador, un catalizador o similares.
Por ejemplo, cuando Y^{2} es -NH-C(=O)-; Y^{3} es un enlace sencillo, R^{a} es alquilo o arilo, se explica a continuación.
Un compuesto representado por la fórmula (Z-4) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula (Z-3) con un reactivo de acilación (por ejemplo, cloruro de acetilo, cloruro de benzoilo o similares).
En este paso, es preferible llevarlo a cabo en presencia de una base. Por ejemplo, puede utilizarse piridina o similares. Ejemplos de un solvente de reacción incluye dimetilformamida o similares. Ejemplos de temperatura de reacción incluye de 0 a 150ºC, especialmente es preferible entre temperatura ambiente y 100ºC.
Cuando se prepara el compuesto de la presente invención, puede utilizarse una reacción de fase sólida como sigue.
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en el que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{a} son como se ha definido anteriormente.
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Preparación de una resina A-02
Este es un paso para unir una resina a un ácido carboxílico.
Ejemplos de resina incluye 4-sulfamilbutirilo AM resina o similares. Ejemplo de un ácido carboxílico que puede utilizarse incluye un compuesto representado por A-01. En este caso, puede seleccionarse R^{2}, R^{4}, R^{5} y X, y ácido carboxílico. Por ejemplo, puede utilizarse ácido 4-n-butil-5-yodo-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico (un ácido carboxílico X-1 en el que R^{2} y R^{4} son hidrógeno; R^{5} es n-butilo; X es un átomo de oxígeno). Ejemplos de un solvente de reacción incluye cloruro de metileno o similares. Como temperatura de reacción es preferible la temperatura ambiente. En este paso, es preferible llevarlo a cabo en presencia de N,N-diisopropiletilamina y PyBOP. Ejemplo del tiempo de reacción incluye desde varias horas a varias decenas de horas, especialmente es preferible entre diez y varias horas. Tras la reacción, la Resina (A-02) puede prepararse filtrando la resina, seguido por lavados con un solvente de lavado (por ejemplo, agua, THF, cloruro de metileno, éter de dietilo o similares), sucesivamente.
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Preparación de una resina A-03
Este es un paso para preparar una resina A-03 a partir de la resina A-02 obtenida anteriormente. Una resina A-03 se prepara haciendo reaccionar una resina A-02 y un compuesto representado por la fórmula: R^{3}-B(OH)_{2} en presencia de un catalizador de paladio y una base.
Ejemplos de un solvente de reacción incluye DME o similares. Ejemplos de un catalizador de paladio incluye PdCl2(dppf) o similares. Es deseable utilizar alrededor de 5 equivalentes químicos de un compuesto representado por la fórmula: R^{3}-B(OH)_{2} en una partícula sólida. Ejemplos de un compuesto representado por la fórmula: R^{3}-B(OH)_{2} incluye un compuesto representado por la fórmula: R^{3}-B(OH)_{2} en el que R^{3} es arilo opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido. En este caso, puede seleccionarse ampliamente un sustituyente. Ejemplos de una base incluye carbonato potásico o similares. Como temperatura de reacción es preferible alrededor de 80ºC. Ejemplo de tiempo de reacción incluye desde varias horas a varias decenas de horas, especialmente es preferible entre diez y varias horas. Tras la reacción, la resina (A-03) puede prepararse mediante la filtración de resina, seguido por lavados con un solvente de lavado (por ejemplo, agua, THF, N-metilpirrolidona, cloruro de metileno, éter de dietilo o similares), sucesivamente.
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Preparación de resina una A-04
Este es un paso para preparar una resina A-04 haciendo reaccionar una resina A-03 con yodoacetonitrilo en presencia de una base.
Ejemplos de un solvente de reacción incluye N-metilpirrolidona o similares. Ejemplos de una base N,N-diisopro-
piletilamina o similares. Como temperatura de reacción es preferible la temperatura ambiente. Ejemplo de tiempo de reacción incluye desde varias horas a varias decenas de horas, especialmente es preferible entre diez y varias horas. Tras la reacción, la resina (A-04) puede prepararse mediante la filtración de la resina, seguido por lavados con un solvente de lavado (por ejemplo, N-metilpirrolidona, cloruro de metileno, éter de dietilo o similares), sucesivamente.
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Preparación de un compuesto (A-05) de la presente invención
Este es un paso para preparar un compuesto (A-05) de la presente invención haciendo reaccionar a resina A-04 con una amina, tras la reacción, seguido por el troceado del compuesto a partir de una partícula sólida.
Ejemplos de un solvente de reacción incluye THF o similares. En este paso, pueden utilizarse diferentes aminas. De esta forma, puede prepararse un compuesto con varios R^{a} de la presente invención. La reacción se lleva a cabo durante alrededor de 24 h, tras las cuales se añade una macromolécula inmovilizada en resina de isocianato. Tras agitar la mezcla durante varias horas, el exceso de amina se elimina por filtración, y puede trocearse el compuesto (A-05) a partir de una partícula sólida. El compuesto (A-05) puede prepararse eliminando por filtración la resina, seguido por una elución con un solvente de elución (por ejemplo, cloruro de metileno), y evaporando el filtrado bajo presión reducida.
El compuesto de la presente invención puede prepararse mediante otra síntesis en fase sólida como se muestra a continuación.
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en el que R^{2}, R^{5}, y R^{a} son como se ha definido anteriormente; n es 1 o un número entero superior.
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Preparación del compuesto B-02
Este es un paso para preparar un compuesto (B-02) haciendo reaccionar un compuesto (B-01) con cloruro de tionilo.
Ejemplos de un compuesto (B-01) incluye ácido 1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9,10-octahidrocicloocta[b]piridina-3-carboxílico en el que R^{2} es hidrógeno; R^{5} es n-butilo, o similares. Ejemplos de un solvente de reacción incluye tolueno o similares. Como temperatura de reacción, es preferible alrededor de 65ºC. La reacción se deja progresar durante un tiempo comparativamente corto, por ejemplo, alrededor de 20 min. El compuesto (B-02) puede prepararse evaporando la mezcla de reacción bajo presión reducida.
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Preparación del compuesto B-03
Este es un paso para preparar un compuesto (B-03) de la presente invención haciendo reaccionar una amina (R^{a}-NH_{2}) y un compuesto (B-02) en presencia de una macromolécula inmovilizada en resina de N-metilmorfolina (1,93 mmol/g).
Ejemplos de un solvente de reacción incluye cloruro de metileno o similares. En este paso, pueden fusionarse varias aminas. De esta forma, puede prepararse un compuesto con varios R^{a} de la presente invención. La reacción se lleva a cabo durante alrededor de 24 h, tras las que se añade la macromolécula inmovilizada en la resina de isocianato. Tras agitar durante varias horas, el exceso de amina se elimina por filtración, y se puede aislar el compuesto (B-03) a partir de una partícula sólida. Debe decirse, que el compuesto (B-03) puede prepararse eliminando por filtración la resina, seguido por elución con un solvente de elución (por ejemplo, cloruro de metileno), y evaporando el filtrado bajo presión reducida.
En la reacción anterior, el caso se ejemplifica cogiendo juntos R^{3} y R^{4} con un átomo adyacente para formar un anillo, aunque también puede llevarse a cabo otro caso en que R^{3} y R^{4} no se toman juntos.
El compuesto de la presente invención puede prepararse mediante otra síntesis en fase sólida como se muestra a continuación.
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en el que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, y R^{a} son como se ha definido anteriormente; n es 1 o un número entero superior.
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Preparación del compuesto C-02
Este es un paso para preparar un compuesto (C-02) de la presente invención haciendo reaccionar un cloruro de acilo (R^{a}-COCl) y un compuesto (C-01) en presencia de una macromolécula inmovilizada en resina de N-metilmorfolina (1,93 mmol/g).
Ejemplos de un solvente de reacción incluye cloruro de metileno o similares. En este paso, puede utilizarse varios cloruro de acilo. De esta forma, puede prepararse un compuesto con varios R^{a} de la presente invención. La reacción se lleva a cabo durante alrededor de 24 h, tras las que se añade la macromolécula inmovilizada en la resina de carbonato (MP-Carbonato). Tras agitar durante varias horas, el exceso de amina se elimina por filtración, y puede separarse el compuesto (C-02) a partir de una partícula sólida. Debe decirse, que el compuesto (C-02) puede prepararse eliminando por filtración la resina, seguido por elución con un solvente de elución (por ejemplo, cloruro de metileno), y evaporando el filtrado bajo presión reducida. Además, el compuesto con una pureza superior puede obtenerse fijando este producto obtenido en el purificador totalmente automático o similares.
En la reacción anterior, el caso se ejemplifica cogiendo juntos R^{3} y R^{4} con un átomo adyacente para formar un anillo, además cuando R^{3} y R^{4} no se cogen juntos esta síntesis en fase sólida puede llevarse a cabo.
Un compuesto representado por la fórmula: R^{3}-B(OH)_{2} y un compuesto representado por la fórmula: R^{a}NH_{2} utilizado en estas síntesis en fase sólida puede ser un compuesto comercialmente obtenible o sintetizarse.
Ya que esta preparación es una síntesis en fase sólida, una operación de purificación es lavar una partícula sólida. Esta puede llevarse a cabo normalmente como un trabajo de rutina, y la síntesis es útil para preparar diversos compuestos con varios sustituyentes durante un periodo de tiempo corto. Por lo tanto, tomando la ventaja de la síntesis en fase sólida, se puede reaccionar un compuesto con el esqueleto fijado o similares con un compuesto representado por los diferentes tipos de fórmula: R^{3}-B(OH)_{2} o R^{a}NH_{2} para obtener desde varias decenas a varias decenas de miles de compuestos. Entre ellos un compuesto con el sustituyente más adecuado puede seleccionarse para encontrar el compuesto de la presente invención con mayor actividad.
Además, puede prepararse una biblioteca del compuesto de la presente invención a partir de un grupo que consiste en dos o más compuestos obtenidos mediante esta preparación En este caso, puede llevarse a cabo la síntesis de separación descrito anteriormente o síntesis paralela. Además, puede utilizarse un compuesto preparado mediante síntesis orgánica usual. El término de biblioteca de compuesto significa un grupo que consiste en dos o más compuestos con una estructura parcial común.
Ejemplo de la estructura parcial común del compuesto de la presente invención incluye un esqueleto de piridona. Además, una realización más preferible incluye que el átomo de nitrógeno del esqueleto de piridona está sustituido con C2 o más alquilo o similares. Además, una realización más preferible incluye que un enlace amido (-C(=O)-NH o -NH-C(=O)-) está en la posición 3 del esqueleto de piridona.
Estos compuestos con esta estructura parcial común presentan una actividad de unión hacia el receptor cannabinoide de tipo 2, y una biblioteca del mismo es útil para buscar un agente antiinflamatorio, un agente analgésico, un agente de tratamiento de nefritis o similares.
Además, la biblioteca del presente compuesto puede utilizarse no solo para buscar un compuesto que presenta una actividad de unión hacia el receptor cannabinoide de tipo 2 (especialmente, un compuesto que presenta una actividad agonista hacia el receptor cannabinoide de tipo 2), sino también útil para la búsqueda de otro uso médico. Para poder obtener una relación de estructura-actividad (SAR) especialmente útil, la biblioteca es preferiblemente un grupo que consiste en al menos 10 compuestos, más preferiblemente un grupo que consiste en al menos 50
compuestos.
La biblioteca anteriormente mencionada incluye la que consiste en al menos un compuesto de la presente invención.
El término de una actividad de unión hacia el receptor cannabinoide de tipo 2 indica una actividad agonista o una actividad antagonista hacia el receptor cannabinoide de tipo 2 mediante la unión del receptor. El término de una actividad agonista hacia el receptor cannabinoide de tipo 2 indica que presenta un efecto agonista. El término de una actividad antagonista hacia el receptor cannabinoide de tipo 2 indica que presenta un efecto antagonista.
Ejemplos de una sal farmacéuticamente aceptable incluye sales básicas (por ejemplo, sales alcalinometálicas como las sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos como las sales de calcio o magnesio; sales de amonio; sales de amina alifática como sales de trimetilamina, trietilamina, diciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina o procaína; sales de aralquilo amina como sales de N,N-dibenciletilenodiamina; sales de amina aromática heterocíclica como sales de piridina, sales de picolina, sales de quinolina o sales de isoquinolina; sales de amonio cuaternario como las sales de tetrametilamonio, sales de tetraetilamonio, sales de benciltrimetilamonio, sales de benciltrietilamonio, sales de benciltributilamonio, sales de metiltrioctilamonio o sales de tetrabutilamonio; y sales de aminoácidos básicos como sales de arginina o sales de lisina). Sales de adición ácida que incluye, por ejemplo, sales de mineral ácidas como las sales de clorhidratos, sales de sulfatos, sales de nitrato, sales de fosfatos, sales de carbonatos, sales de hidrógeno carbonatos o sales de percloratos; sales de ácidos orgánicos como acetatos, propionatos, lactatos, maleatos, fumaratos, tartratos, malatos, succinatos, o ascorbatos; sulfonatos como metanosulfonatos, isotionatos, bencenosulfonatos, o p-toluenosulfonatos; y sales de aminoácidos acídicos como aspartatos o
glutamatos.
Un solvato incluye un solvato del compuesto de la presente invención, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, monosolvato, disolvato, monohidrato, dihidrato o similares.
El compuesto de la presente invención posee una actividad de unión hacia el receptor cannabinoide de tipo 2, y se une al receptor cannabinoide de tipo 2 para presentar una actividad antagonista o actividad agonista hacia el receptor cannabinoide de tipo 2, especialmente una actividad agonista hacia el receptor cannabinoide de tipo
2.
Por lo tanto, el compuesto de la presente invención puede utilizarse para el tratamiento o prevención de enfermedades relacionadas con el receptor cannabinoide de tipo 2. Por ejemplo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 14228-14233. describe que los agonistas del receptor cannabinoide de tipo 2 posee una actividad antiinflamatoria y analgésica. Nature, 1998, 349, 277-281 describe que los agonistas del receptor cannabinoide de tipo 2 posee una actividad analgésica. Cancer Research 61 (2001) 5784-5789 describe que los agonistas del receptor cannabinoide de tipo 2 poseen una actividad degenerativa hacia el encefaloma. European Journal of Pharmacology 396 (2000) 85-92 describe que los antagonistas del receptor cannabinoide de tipo 2 posee una actividad analgésica. Además, J. Pharmacol Exp. Ther., 2001, 296, 420-425 describe que el compuesto con actividad de unión (actividad agonista y/o actividad antagonista) hacia el receptor cannabinoide de tipo 2 posee una actividad antiinflamatoria.
El compuesto de la presente invención se cree que suprime la activación de los inmunocitos, células inflamatorias y neuronas periféricas para presentar una actividad en el sistema celular periférico (por ejemplo, una actividad inmunosupresora, una actividad antiinflamatoria y una actividad analgésica). Así, los presentes compuestos pueden utilizarse como agentes antiinflamatorios, agentes antialergénicos, agentes analgésicos, agentes para el tratamiento de inmunodeficiencias, agentes inmunosupresores, agentes inmunomoduladores, agentes para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, agentes para el tratamiento de artritis reumatoide crónica, agentes para el tratamiento de esclerosis múltiple, agentes para el tratamiento de encefaloma, agentes para el tratamiento de glaucoma o
similares.
Se conocen agonistas del receptor cannabinoide de tipo 2 que suprimen la nefritis provocada por el anticuerpo de rata Thy-1 en WO97/29079. Por lo tanto, los presentes compuestos son útiles como agentes para el tratamiento de la nefritis.
Cuando se usa el compuesto de la presente invención en un tratamiento, puede formularse en formulaciones normales para la administración oral y parenteral. Una composición farmacéutica que contiene el compuesto de la presente invención puede estar en forma de administración oral y parenteral. Específicamente, puede formularse en formulaciones para la administración oral como comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, jarabe, y similares; aquellos para administración parenteral como solución inyectable o suspensión para inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea, inhalante, gotas para los ojos, gotas nasales, supositorios, o formulaciones percutáneas como un
ungüento.
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Para preparar las formulaciones se pueden usar transportadores, excipientes, solventes y bases conocidas por los expertos en la materia. Los comprimidos se preparan comprimiendo o formulando un ingrediente activo junto con componentes auxiliares. Ejemplos de componentes auxiliares utilizables incluye excipientes farmacéuticamente aceptables como aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz), relleno (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina), desintegrates (por ejemplo, glicolato de almidón de maíz) o lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio). Los comprimidos pueden recubrirse de forma apropiada. En el caso de las formulaciones líquidas como los jarabes, soluciones o suspensiones, pueden contener agentes suspensores (por ejemplo, metilcelulosa), emulsificantes (por ejemplo, lecitina), conservantes y similares. En el caso de las formulaciones inyectables, pueden estar en forma de solución o suspensión, o emulsión aceitosa o acuosa, que pueden contener agentes estabilizantes de la suspensión o agente dispersante, y similares. En el caso de un inhalador, se formula en una formulación líquida aplicable a un inhalador. En el caso de las gotas oculares, se formula en una solución o suspensión.
Aunque una dosificación apropiada del presente compuesto varia dependiendo de la ruta de administración, edad, peso corporal, sexo, o condiciones del paciente, y el tipo de fármacos usados conjuntamente, si los hay, y deberá determinarse al final por el médico, en el caso de la administración oral, la dosificación diaria puede estar generalmente entre alrededor de 0,01 y 100 mg, preferiblemente entre alrededor de 0,01 y 10 mg, más preferiblemente entre alrededor de 0,1 y 10 mg, por kg de peso corporal. En el caso de la administración parenteral, la dosificación diaria puede estar generalmente entre alrededor de 0,001 y 100 mg, preferiblemente entre alrededor de 0,001 y 1 mg, más preferiblemente entre alrededor de 0,01 y 1 mg, por kg de peso corporal. La dosificación diaria puede administrarse en 1 a 4 divisiones.
Ejemplos
Se proporcionan los siguientes ejemplos para ilustrar más profundamente la presente invención y no deben entenderse como límite de su alcance. El número de Ejemplo es el mismo que el número de compuesto que se muestra en la Tabla.
El significado de cada abreviatura se muestra a continuación.
Me: metilo, Et: etilo, nPr: n-propilo, iPr: isopropilo, nBu: n-butilo, iBu: isobutilo, sBu: sec-butilo, tBu: terc-butilo Ph: fenilo; Ac: acetilo, Bn: bencilo DMF: N,N-dimetilformamida, THF: tetrahidrofurano, Ms: mesilo, TBDMD: terc-butildimetilsililo
Ejemplo de Referencia 1-004
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a) Preparación de 3-bencilamino-2-metilcrotonato de etilo (1-004-02)
Una solución de 2-metilacetoaceato de etilo (1-004-01) (115,34 g) y bencilamina (85,73 g) en tolueno (1,6 L) se deshidrató azeotrópicamente en un baño de aceite a 145ºC durante 8 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió bencilamina a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se deshidrató de nuevo. Tras 6 h, la mezcla de reacción se destiló bajo presión atmosférica para eliminar alrededor de 600 mL del solvente, y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar 3-bencilamino-2-metilcrotonato de etilo (1-004-02) (195,66 g).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,80 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,43 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,20-7,40 (m, 5H), 9,65 (brs, 1H).
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b) Preparación de N-bencilmetoxiacetamida-2-metilcrotonato de etilo (1-004-03)
Se disolvió 3-bencilamino-2-metilcrotonato de etilo (1-004-02) (97,83 g) en éter de dietilo (2 L). La mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo y una atmósfera de nitrógeno. Después se añadió piridina (35,6 mL) a la mezcla de reacción, se añadió por goteo una solución de cloruro de metoxiacetilo (40,2 mL) en éter de dietilo a la mezcla de reacción entre 5 y 6ºC como temperatura interna durante 45 min. Tras 2 h, la mezcla de reacción se vertió en agua helada (1,5 L), se extrajo dos veces con éter de dietilo, y se lavó con agua (1 L) y una solución acuosa de bicarbonato sódico. El extracto se secó sobre sulfato magnésico, y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar 1-bencilmetoxiacetamida-2-metilcrotonato de etilo (1-004-03) (111,47 g, 91,3%) como un aceite.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,74 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,97 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,98 (q, J = 7,2 Hz, 2H). 4,12 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 7,20-7,40 (m, 5H).
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c) Preparación de 1-bencil,5,6-dimetil-4-hidroxi-3-metoxi-2-piridona (1-004-04)
A una solución de tolueno (1,39 L) y etanol (2,08 mL) se añadió sodio metálico (7,98 g) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla de reacción se agitó en un baño de aceite a 140ºC. Se añadió por goteo una solución de 1-bencilmetoxiacetamida-2-metilcrotonato de etilo (1-004-03) (105,93 g) en tolueno (340 mL) a la mezcla de reacción durante 1 h y 20 min, y la mezcla de reacción se agitó bajo reflujo. Tras 2 h, la mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo y se añadió por goteo 4 mol/L de ácido clorhídrico/dioxano (86,8 mL) durante 10 min a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Tras 2 h, el precipitado resultante se filtró, y se lavó con tolueno para proporcionar el precipitado (73,16 g). Al precipitado obtenido (73,16 g) se le añadió cloroformo (500 mL) y agua (500 mL), y la mezcla de reacción se disolvió en un baño de agua a 65ºC, y se agitó para separar. Se extrajo la mezcla de reacción de nuevo con cloroformo (250 mL), se lavó con agua (250 mL), se secó sobre sulfato magnésico, y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el residuo (54,95 g). El residuo obtenido (54,95 g) se lavó con acetato de etilo (50 mL) y éter de dietilo (50 mL) para proporcionar 1-bencil-5,6-dimetil-4-hidroxi-3-metoxi-2-piridona (1-004-04) (53,95 g, 60,0%) como un cristal color piel.
p.f.: 212ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,03 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 5,38 (br s, 2H), 6,41 (br s, 1H), 7,11-7,33 (m, 5H).
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d) Preparación de 1-bencil-5,6-dimetil-3-metoxi-4-O-(1-fenil-1H-tetrazolilo)-2-piridona (1-004-05)
Se añadió DMF (300 mL) a la mezcla de 1-bencil-5,6-dimetil-4-hidroxi-3-metoxi-2-piridona (1-004-04) (25,93 g), 5-cloro-1-fenil-1H-tetrazol (21,67 g) y carbonato potásico (27,64 g) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la suspensión se agitó a temperatura ambiente. Tras 4 horas y media, la mezcla de reacción se vertió en agua helada (1 L), se extrajo tres veces con acetato de etilo (500 mL), se lavó dos veces con agua (500 mL), se secó sobre sulfato magnésico, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido (42,4 g) se disolvió en acetona (300 mL). Tras concentrar bajo presión reducida, se añadió éter de dietilo (300 mL) al residuo. El cristal resultante se filtró para proporcionar 1-bencil-5,6-dimetil-3-metoxi-4-O-(1-fenil-1H-tetrazolilo)-2-piridona (1-004-05) (29,87 g, 74,0%, p.f.: 178ºC). El filtrado se purificó de nuevo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (150 g, CHCl_{3}) para proporcionar 1-004-05 adicional (4,3 g, 10,7%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,07 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 5,41 (br s, 2H), 7,15-7,84 (m, 10H).
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e) Preparación de 5,6-dimetil-3-metoxi-2-piridona (1-004-06)
Se añadió una solución de 1-bencil-5,6-dimetil-3-metoxi-4-O-(1-fenil-1H-tetrazolilo)-2-piridona (1-004-05) (27,15 g) en DMF (272 mL) a una suspensión de paladio sobre carbono al 10% (5,43 g) en agua (27 mL). La mezcla de reacción se redujo bajo presión media de hidrógeno (5 kg/cm^{2} a temperatura ambiente. En el curso de la reacción, se añadió a la mezcla de reacción paladio sobre carbono al 10% (2,72 g). Tras 48 h, el catalizador se separó por filtración en Celite y se lavó con metanol, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. Se añadió agua (160 mL) al residuo obtenido y la mezcla de reacción se calentó a 85ºC en un baño de agua, la sustancia insoluble se separó por filtración. La sustancia insoluble se lavó con agua caliente para proporcionar una sustancia insoluble (8,77 g), El filtrado se evaporó bajo presión reducida, y se añadió acetona (110 mL) al residuo obtenido (11,55 g). Las mezclas se agitaron a temperatura ambiente, un polvo incoloro se filtró para proporcionar 1-004-06 (8,23 g, 79,8%, p.f.: 215,9ºC). 1-004-06 (0,31 g, 3,0%) se obtuvo del filtrado de forma similar al tratamiento descrito anteriormente.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,07 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 5,41 (br s, 2H), 7,15-7,84 (m, 10H).
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f) Preparación de 1-butil-5,6-dimetil-3-metoxi-2-piridona (1-004-07)
Se añadió n-Butanol (13 mL) a la mezcla de 5,6-dimetil-3-metoxi-2-piridona (1-004-06) (306 mg) y hidróxido de potasio (157 mg). Se añadió 1-yodobutano (0,44 mL) a la suspensión, y la mezcla de reacción se calentó con agitación en un baño de aceite a 85ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras 24 h, la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato de acetilo y agua. La mezcla de reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo, y una vez con agua, se secó sobre sulfato magnésico, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido (300 mg) se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Lobar columna B, tolueno/acetona (3/1)) para proporcionar 1-butil-5,6-dimetil-3-metoxi-2-piridona (1-004-07) (124 mg, 29,6%).
^{1}H RMN (300 MHz; CDCl_{3}): \delta 0,96 (t, J = 7,2 hz, 3H), 1,36-1,48 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,08 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 6,44 (s, 2H).
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g) Preparación de 1-butil-5,6-dimetil-3-hidroxi-2-piridona (1-004-08)
Se añadió cloruro de piridinio (293 mg) a 1-butil-5,6-dimetil-3-metoxi-2-piridona (1-004-07) (124 mg), y la mezcla de reacción se calentó con agitación en un baño de aceite a 200ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras 30 min, la mezcla de reacción se disolvió en éter de dietilo y agua, se extrajo dos veces con éter de dietilo, se lavó una vez con agua, y se secó sobre sulfato magnésico. El solvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar 1-butil-5,6-dimetil-3-hidroxi-2-piridona (1-004-08) (94 mg, 81%, p.f.: 112-116ºC)
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,98 (t, J = 7,2 hz, 3H), 1,37-1,50 (m, 2H), 1,61-1,72 (m, 2H). 2,08 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 4,10 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 6,66 (br s, 2H).
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h) Preparación de 3-(benzoxazol-2-iloxi)-1-butil-5,6-dimetil-1H-piridina-2-ona (1-004)
Se sintetizó 3-(benzoxazol-2-iloxi)-1-butil-5,6-dimetil-1H-piridina-2-ona (1-004) (66,7%, p.f. 106-8ºC) de forma similar al de la preparación de 1-015.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Ejemplo de Referencia 1-013
26 
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a) Preparación de sal sódica de 2-metil-3-oxobutanal (1-013-01)
Una solución de metóxido sódico 28%/metanol (138 mL) se diluyó con éter de dietilo (920 mL) y la mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo, y a la mezcla de reacción se añadió por goteo una mezcla de 2-butanona (51,2 g) y formato de etilo (57,2 g) entre 4 y 6ºC como temperatura interna durante 45 min. Tras esto, la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante otros 30 min, y a temperatura ambiente durante la noche. El polvo incoloro resultante se filtró para proporcionar la sal sódica de 2-metil-3-oxobutanal (1-013-01) (60,66 g, 70%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,62 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 8,99 (s, 1H).
b) Preparación de 3-ciano-5,6-dimetil-2-piridona (1-013-02)
Se añadió agua a sal sódica de 2-metil-3-oxobutanal (1-013-01) (34,73 g), y se añadió a la mezcla de reacción 2-cianoacetamida (23,91 g) y 1,76 mol/L acetato de piperidinio (119,4 mL), y la mezcla de reacción se agitó bajo reflujo en un baño de aceite a 127ºC. Tras 21 h, se añadió gradualmente por goteo a la mezcla de reacción ácido acético (42,7 mL) a 65ºC como temperatura interna durante 15 min. La agitación continuó hasta que la temperatura interna pasó a 24ºC, el cristal resultante se filtró, y se lavó con agua para proporcionar 3-ciano-5,6-dimetil-2-piridona (1-013-02) (27,76 g, 65,9%, p.f. 258-263ºC).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO): \delta 1,98 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 7,95 (s, 1H), 12,45 (br s, 1H).
c) Preparación de 5,6-dimetil-2-piridona (1-013-03)
A una suspensión de 3-ciano-5,6-dimetil-2-piridona (1-013-02) (12,0 g) en agua (293 mL) se añadió ácido clorhídrico conc. (293 mL), y la mezcla de reacción se sometió a reflujo con agitación en un baño de aceite a 135ºC. Tras 3 días, la mezcla de reacción se enfrió, y se evaporó bajo presión reducida. Al residuo (24,75 g) se le añadió cloroformo (300 mL) y metanol (15 mL), y la mezcla de reacción se calentó en un baño de agua a 65ºC, y el material disoluble se separó por filtración. Además, el material disoluble se trató con cloroformo (200 mL) y metanol (10 mL) de forma similar al descrito anteriormente. Los filtrados combinados se evaporaron bajo presión reducida. Al residuo obtenido (13,26 g) se le añadió metanol (150 mL) y carbonato potásico (10 g). Tras agitar a temperatura ambiente durante 30 min, el material disoluble se separó por filtración. El filtrado se evaporó bajo presión reducida. Al residuo obtenido (14,7 g) se añadió cloroformo (200 mL), y el material disoluble se separó por filtración de nuevo. El filtrado se evaporó bajo presión reducida para proporcionar 5,6-dimetil-2-piridona (1-013-03) (9,41 g, 94,3%, p.f.: 202-207ºC)
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,05 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 6,38 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 13,17 (br s, 1H).
d) Preparación de 5,6-dimetil-3-nitro-2-piridona (1-013-04)
5,6-Dimetil-2-piridona (1-013-03) (3,695 g) se disolvió en ácido sulfúrico conc. (38 mL) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo, y después se añadió por goteo a la mezcla de reacción ácido nítrico al 70% (3,53 mL) entre 3 y 5ºC como temperatura interna durante 50 min, y después la mezcla de reacción se agitó. Tras 2 h, la mezcla de reacción se vertió gradualmente en hielo y el cristal resultante se filtró. El cristal se lavó con agua para proporcionar 5,6-dimetil-3-nitro-2-piridona (1-013-04) (3,102 g, 61,5%, p.f.:251-257 (dec)). Además la fase acuosa se extrajo cinco veces con cloroformo, la fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, y se evaporó bajo presión reducida. El cristal resultante se filtró para proporcionar 5,6-dimetil-3-nitro-2-piridona adicional (1-013-04) (271 mg, 5,4%).
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO):2,06 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 8,35 (s, 1H), 12,79 (br s, 1H).
e) Preparación de 2-cloro-5,6-dimetil-3-nitropiridina (1-013-05)
5,6-Dimetil-3-nitro-2-piridona (1-013-04) (841 mg) y pentacloruro de fósforo (1,25 g) se calentó con agitación en un baño de aceite a 140ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras 35 min, la mezcla de reacción se enfrió bajo enfriamiento con hielo, se vertió en agua helada, se extrajo dos veces con cloroformo, y se lavó una vez con agua y una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico. Se añadió al extracto un carbón decolorante, y el extracto se secó sobre sulfato magnésico, y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar 2-cloro-5,6-dimetil-3-nitropiridina (1-013-05) (842 mg, 90,2%) como un residuo cristalino.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,38 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 8,01 (s, 1H).
f) Preparación de 5,6-dimetil-2-metoxi-3-nitropiridina (1-013-06)
A una solución de metóxido sódico al 28% (1,11 mL) y metanol (5,5 mL) se añadió por goteo una solución de 2-cloro-5,6-dimetil-3-nitropiridina (1-013-05) (837 mg) en metanol (6,6 mL) durante 5 min a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla de reacción se calentó con agitación en un baño de aceite a 50ºC durante 7 h. A la mezcla de reacción se añadió éter de dietilo y la mezcla de reacción se vertió en agua, se extrajo dos veces con éter de dietilo, se lavó una vez con agua, y se secó sobre sulfato magnésico. El solvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar 5,6-dimetil-2-metoxi-3-nitropiridina (1-013-06) (675 mg, 82,6%, p.f.: 71-73ºC) como un cristal naranja.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,28 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 8,07 (s, 1H).
g) Preparación de 3-amino-5,6-dimetil-2-metoxipiridina (1-013-07)
Se disolvió 5,6-Dimetil-2-metoxi-3-nitropiridina (1-013-06) (2,56 g) en tetrahidrofurano (41 mL), y a la mezcla de reacción se añadió una suspensión de paladio al 5% sobre carbono (450 mg) en metanol (41 mL), y después se llevó a cabo la reducción catalítica. Tras 3 h, el catalizador se separó por filtración, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para proporcionar 3-amino-5,6-dimetil-2-metoxipiridina (1-013-07) (2,096 g, 97,9%, p.f.: 56-58ºC como un cristal marrón oscuro.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,12 (s, 3H). 2,30 (s, 3H), 2,48-3,49 (br s, 2H), 3,95 (s, 3H), 6,70 (s, 1H).
h) Preparación de 5,6-dimetil-3-[[etoxi(tiocarbonilo)]tio]-2-metoxipiridina (1-013-08)
Se disolvió 3-amino-5,6-dimetil-2-metoxipiridina (1-013-07) (1,787 g) en agua (3 mL) y ácido clorhídrico conc. (3 mL), y la mezcla de reacción se enfrió bajo un baño de acetona helada, y se agitó bajo enfriamiento. A la mezcla de reacción se añadió por goteo una solución de nitrito sódico (4,81 g) en agua (27,1 mL) entre 4 y 5ºC como temperatura interna durante 45 min, y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura. Por otro lado, se disolvió etilxantrato de potasio (12,64 g) en agua (17,3 mL), y la mezcla de reacción se calentó con agitación en un baño de aceite a 40ºC. A la mezcla de reacción se añadió por goteo una solución enfriada de la sal de diazonio anteriormente preparada durante 35 min, y la mezcla de reacción se calentó con agitación durante 40 min. La mezcla de reacción se enfrió, se extrajo tres veces con cloroformo, se lavó una vez con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico y salmuera, y se secó sobre sulfato magnésico. El extracto se evaporó bajo presión reducida. El residuo aceitoso rojo (12,49 g) se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (300 g, tolueno/hexano = 2/3) para proporcionar 5,6-dimetil-3-[[etoxi(tiocarbonilo)]tio]-2-metoxipiridina (1-013-08) (6,281 g, 36%) como un aceite rojo. El compuesto obtenido contenía 2 isómeros provocados por la obstrucción rotativa.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,70 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,60 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H).
i) Preparación de disulfuro de (5,6-dimetil-2-metoxipiridin-3-ilo) (1-013-09)
Se disolvió 5,6-dimetil-3-[[etoxi(tiocarbonilo)]tio]-2-metoxipiridina (1-013-08) (6,275 g) en etanol (200 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió 1 mol/L de solución de hidróxido de sodio (67 mL) a un tiempo bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Tras 15 h, el precipitado resultante se filtró, y se lavó con agua para proporcionar el precipitado (543 mg). Además, el filtrado se ajustó con 5 mol/L de ácido clorhídrico a pH 3, y se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se le añadió cloruro de metileno (100 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. El material insoluble se separó por filtración y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el residuo (2,00 g).
El residuo combinado (2,00 g + 543 mg) se suspendió con dimetilsulfóxido (20 mL), y la mezcla se calentó con agitación en un baño de aceite a 85ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras 7 h, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, y a la mezcla de reacción se añadió agua (100 mL). La mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 30 min para proporcionar disulfuro de (5,6-dimetil-2-metoxipiridin-3-ilo) (1-013-09) (2,23 g, 54,4%) como un polvo amarillo.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,16 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,53 (s, 1H).
j) Preparación de disulfuro de (5,6-dimetil-2-piridon-3-ilo) (1-013-10)
Se añadió cloruro de piridio (7,69 g) a disulfuro de (5,6-dimetil-2-metoxipiridin-3-ilo) (1-013-09) (2,225 g) y la mezcla de reacción se calentó con agitación en un baño de aceite a 160ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras 40 min, la mezcla de reacción se enfrió y se añadió agua (100 mL) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, y el precipitado resultante se filtró, y se lavó con agua para proporcionar disulfuro de (5,6-dimetil-2-piridon-3-ilo) (1-013-10) (1,736 g, 85,1%) como un polvo marrón oscuro.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,95 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 7,42 (s, 1H), 11,89 (br s, 1H).
k) Preparación de disulfuro de (1-butil-5,6-dimetil-2-piridon-3-ilo) (1-013-11)
Se suspendió disulfuro de (5,6-dimetil-2-piridon-3-ilo) (1-013-10) (31 mg) con DMF (1 mL), y a la mezcla de reacción se le añadió 1-yodobutano (78 mg) y carbonato potásico (42 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se vertió en agua, se extrajo dos veces con acetato de etilo, se lavó una vez con agua, se secó sobre sulfato magnésico, y se evaporó para proporcionar el residuo (39 mg, 92,9%). El compuesto obtenido contenía un derivado de 1-butilo (1-013-11) en la tasa de un 20% a partir de los datos de RMN.
l) Preparación de (1-butil-5,6-dimetil-3-mercapto-2-piridona (1-013-12)
Se disolvió disulfuro de (1-butil-5,6-dimetil-2-piridon-3-ilo) (1-013-11) (123 mg) en acetona (8 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se añadió tri-n-butilfosfina (0,16 mL), y se añadió gradualmente agua (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 h, y después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno, y agua, se extrajo dos veces con cloruro de metileno, se lavó una vez con agua, se secó sobre sulfato magnésico, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido (277 mg) se sometió a cromatografía preparativa de capa fina (tolueno/acetona = 39/1) para proporcionar (1-butil-5,6-dimetil-3-mercapto-2-piridona (1-013-12) (11 mg, 8,9%) como un cristal.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,32-1,45 (m, 2H), 1,62-1,72 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 4,20 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H).
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m) Preparación de N-1-butil-5,6-dimetil-3-(benzoxazol-2-ilo)tio-2-piridona (1-013)
Se obtuvo 1-013 (4,5 mg, 26,5%) como un cristal a partir de (1-butil-5,6-dimetil-3-mercapto-2-piridona (11 mg) de forma similar al Ejemplo 1-015.
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Ejemplo de Referencia 1-014
27
a) Preparación de 2-cloro-3-hidroxi-6-metilpiridina (1-014-02)
Se disolvió 5-hidroxi-2-metilpiridina (1-014-01) (27,01 g) en ácido clorhídrico conc. (200 mL) y a la mezcla de reacción se le gaseó cloro gaseoso entre 68 y 74ºC. Tras esto, la mezcla de reacción se mantuvo durante la noche, los volátiles se eliminaron con burbujeo de nitrógeno gas. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el residuo de cristal. El residuo de cristal se disolvió en metanol, y se trató con carbón activo. Tras la recristalización, se obtuvo la 2-cloro-3-hidroxi-6-metilpiridina deseada (1-014-02) (23,96 g, 67,3%).
b) Preparación de 2-metoxi-3-hidroxi-6-metilpiridina (1-014-03)
En un tubo sellado metálico se le añadió 2-cloro-3-hidroxi-6-metilpiridina (1-014-02) (22,91 g) y una solución al 28% de metóxido sódico/metanol (120 mL) y la mezcla de reacción reaccionó a 150ºC durante 3 días. A la mezcla de reacción se añadió hielo y agua (100 mL) y la mezcla de reacción se neutralizó con ácido acético, y se evaporó por completo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo) para proporcionar la 2-metoxi-3-hidroxi-6-metilpiridina deseada (1-014-03) (10,44 g, 48,1%). Además, la fracción que contenía el material de partida se hizo reaccionar en un tubo sellado de nuevo.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2:35 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 6,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H).
c) Preparación de 2,3-dihidroxi-6-metilpiridina (1-014-04)
Se añadió sal de clorhidrato de piridina (43,3 g) a 2-metoxi-3-hidroxi-6-metilpiridina (1-014-03) obtenida anteriormente, la mezcla de reacción se calentó a 160ºC durante 1 h y a 170ºC durante 20 min. A la mezcla de reacción se añadió agua (50 mL) y la mezcla de reacción se extrajo repetidamente con metanol al 5%/acetato de etilo y acetato de etilo. Los extractos combinados se evaporaron por completo para proporcionar el residuo gris claro. La 2,3-dihidroxi-6-metilpiridina (1-014-04) se utilizó en la siguiente reacción sin purificación.
d) Preparación de 1-butil-3-butil-6-metil-2-piridona (1-014-05)
La 2,3-dihidroxi-6-metilpiridina bruta (1-014-04) (16,04 g) se disolvió en DMF seco (70 mL) y se añadió gradualmente a la mezcla de reacción hidruro de sodio sólido al 60% (10,25 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min bajo una atmósfera de nitrógeno. Una solución de 1-yodobutano (29,1 mL) en DMF (30 mL) se añadió por goteo a la mezcla de reacción durante 20 min y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla de reacción se le añadió una solución saturada acuosa de cloruro de amonio, y la mezcla de reacción se extrajo tres veces con 150 ml de acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo repetidamente con cloroformo y las fases orgánicas combinadas se trataron con carbón activo, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo) para proporcionar 1-butil-3-O-butil-6-metil-2-piridona (1-014) (8,915 g). El rendimiento total de los dos pasos fue de 50,1%.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,43 (m, 4H), 1,67 (m,2H), 1,82 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 3,88 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,01 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 5,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H),6,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H).
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Ejemplo de Referencia 1-015
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28 
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a) Preparación de butil-ciclohexilidenamina (1-015-01)
Se añadió 1-butilamina (9,88 mL, 0,1 mol) y tolueno (15 mL) a ciclohexanona (10,36 mL, 0,1 mol) y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 24 h bajo condiciones de deshidratación utilizando tamices moleculares de 4\ring{A} empaquetados en un condensador de reflujo Dean-stark. Tras la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó bajo presión reducida. El residuo se destiló bajo presión reducida (2 mmHg) a 64ºC para proporcionar butil-ciclohexilidenamina (1-015-01) (12,8 g, 84%) como un aceite incoloro.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,35 (sexteto, J = 7,5 Hz, 2H), 1,58 (quint, J = 7,5 Hz, 2H), 1,61-1,70 (m, 4H), 1,71-1,77 (m, 2H), 2,30 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,34 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,30 (t, J = 7,5 Hz, 2H).
b) Preparación de 1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroisoquinolina-3-carboxilato de metilo (1-015-02)
Se disolvió butil-ciclohexilidenamina (1-015-01) (12,8 g, 83,6 mmol) en diglima (75 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 120ºC. A la mezcla de reacción se añadió por goteo una solución de metoximetilenomalonato de dimetilo (14 g, 80,4 mmol) en diglima (75 mL) durante 1 h y la mezcla de reacción reaccionó a 120ºC durante 3 h. Tras enfriar, la diglima se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (tolueno/acetato de etilo) para proporcionar 1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroisoquinolina-3-carboxilato de metilo (1-015-02) (15 g, 71%) como un aceite amarillo.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,43 (sexteto, J = 7,5 Hz, 2H), 1,63-1,78 (m, 4H), 1,87 (quint, J = 6,0 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,02 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H).
c) Preparación de 1-butil-3-hidroximetil-5,6,7,8-tetrahidro-1H-quinolina-2-ona (1-015-03)
Se disolvió 1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroisoquinolina-3-carboxilato de metilo (1-015-02) (130 mg, 0,5
mmol) en THF (12 mL), y a la mezcla de reacción se le añadieron CeCl_{3} 7\cdotH_{2}O (372,6 mg, 1 mmol) y borhidruro de litio (21,8 mg, 1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y a la mezcla de reacción se le añadió 1 mol/L de ácido clorhídrico diluido (20 mL). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (40 mL), se lavó con salmuera (30 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo reaccionó una vez más bajo las mismas condiciones descritas anteriormente y se realizó el tratamiento posterior de forma similar. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (tolueno/acetato de etilo) para proporcionar 1-butil-3-hidroximetil-5,6,7,8-tetrahidro-1H-quinolina-2-ona (1-015-03) (80 mg, 68%) como un aceite incoloro.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,43 (sexteto, J = 7,5 Hz, 2H), 1,65 (quint, J = 7,5 Hz, 2H), 1,71 (quint, J = 6,0 Hz, 2H), 1,85 (quint, J = 6,0 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 4,53 (s, 2H), 7,02 (s, 1H).
d) Preparación de 1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carbaldehído (1-015-04)
Se disolvió DMSO (0,54 mL, 7,64 mmol) en cloruro de metileno (27 mL) y el solvente se enfrió a -78ºC. Al solvente se le añadió por goteo cloruro de oxalilo (0,4 mL, 4,58 mL), una solución de 1-butil-3-hidroximetil-5,6,7,8-tetrahidro-1H-quinolina-2-ona (1-015-03) (0,9 g, 3,82 mmol) en cloruro de metileno (20 mL) y trietilamina (1,33 mL, 9,55 mmol), y después la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 5 min. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente, y se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. A la mezcla de reacción se le añadió 1 mol/L de ácido clorhídrico diluido (50 mL), y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (200 mL), se lavó con solución saturada acuosa de hidrógeno carbonato sódico (50 mL) y salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (tolueno/acetato de etilo) para proporcionar 1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carbaldehído (1-015-04) (0,5 g, 56%) como una sustancia burbujeante amarilla pálida.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,46 (sexteto, J = 7,5 Hz, 2H), 1,68 (quint, J = 7,5 Hz, 2H), 1,74 (quint, J = 6,0 Hz, 2H), 1,88 (quint, J = 6,0 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,05 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H), 10,34 (s, 1H).
e) Preparación de 1-butil-3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1H-quinolina-2-ona (1-015-05)
Se disolvió 1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carbaldehído (1-015-04) (160 mg, 0,69 mmol) en cloruro de metileno (10 mL), y a la mezcla de reacción se le añadió NaH_{2}PO_{4}\cdotH_{2}O (190 mg, 1,38 mmol) y ácido metacloroperbenzoico (237 mg, 1,38 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y a la mezcla de reacción se le añadió solución acuosa al 5% de tiosulfato sódico (20 mL). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (50 mL), se lavó con solución saturada acuosa de hidrógeno carbonato sódico (20 mL) y salmuera (20 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (5 mL); se añadió a la mezcla de reacción 2 mol/L de solución acuosa de hidróxido de sodio (0,35 mL, 0,7 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió 0,2 mol/L de ácido clorhídrico diluido (7 mL), y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (25 ml), se lavó salmuera (10 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (tolueno/acetato de etilo) para proporcionar 1-butil-3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1H-quinolina-2-ona (1-015-05) (82 mg, 54%) como un cristal de color marrón pálido.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,42 (sexteto, J = 7,5 Hz, 2H), 1,60-1,74 (m, 4H), 1,83 (quint, J = 6,0 Hz, 2H), 2,50 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,02 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 6,57 (s, 1H).
f) Preparación de 3-benzoxazol-2-iloxi)-1-butil-5,6,7,8-tetrahidro-1H-quinolina-2-ona (1-015)
1-Butil-3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1H-quinolina-2-ona (1-015-05) (10 mg, 0,045 mmol) se disolvió en DMF (1 mL), y a la mezcla de reacción se le añadió hidruro de sodio (suspensión aceitosa al 60%, 2,7 mg, 0,068 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, y a la mezcla de reacción se le añadió 2-clorobenzoxazol (7,7 mL, 0,068 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y se extrajo con acetato de etilo (50 mL), se lavó con solución saturada acuosa de hidrógeno carbonato sódico (20 mL) y salmuera (20 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (5 mL), se añadió a la mezcla de reacción 2 mol/L de solución acuosa de hidróxido de sodio (0,35 mL, 0,7 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió 0,2 mol/L de ácido clorhídrico diluido (7 mL), y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (25 ml), se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (tolueno/acetato de etilo) para proporcionar 1-butil-3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1H-quinolina-2-ona (1-015-05) (82 mg, 54%) como un cristal de color marrón pálido.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,40 (sexteto, J = 7,5 Hz, 2H), 1,66 (quint, J = 7,5 Hz, 2H), 1,74 (quint, J = 6,0 Hz, 2H), 1,87 (quint, J = 6,0 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,02 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,16-7,26 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 6,9 Hz; 2,4 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 6,9 Hz, 2,4 Hz, 1H).
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Ejemplo de Referencia 1-017
29
a) Preparación de 1-(2-bromofenetilo)-3-metoxi-2-piridona (1-017-01)
Se sintetizó 1-(2-bromofenetilo)-3-metoxi-2-piridona (1-017-01) (44%) de forma similar a la de la preparación de 2-034-02.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,22 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,21 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 5,96 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,60 (m, 2H), 7,07-7,22 (m, 3H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H).
b) Preparación de 1-(2-bromofenetilo)-3-hidroxi-2-piridona (1-017-02)
Se sintetizó 1-(2-Bromofenetilo)-3-hidroxi-2-piridona (1-017-02) (100%) de forma similar a la de la preparación de 1-004-08.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,23 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,23 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 6,02 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 7,0, 1,2 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,08-7,14 (m, 2H), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,56 (dd, J = 7,0, 1,2 Hz, 1H).
c) Preparación de 3-(benzoxazol-2-iloxi)-1-(2-bromofenetilo)-3-hidroxi-2-piridona (1-017)
Se sintetizó 3-(benzoxazol-2-iloxi)-1-(2-bromofenetilo)-3-hidroxi-2-piridona (1-017-02) (70%) de forma similar a la de la preparación de 1-015.
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Ejemplo 3-003
30
a) Preparación de N-etil cianoacetamida (3-003-02)
Se añadió solución acuosa al 70% de etilamina (15,5 mL) por goteo a cianoacetato de etilo (3-003-01) (11,31 g) a temperatura ambiente. Cuando la temperatura interna alcanzó los 44ºC, la mezcla de reacción se agitó entre 32 y 37ºC durante 15 min bajo enfriamiento con hielo. Tras la mezcla de reacción se agitó durante 9 h a la misma temperatura, se dejó reposar durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida, y al residuo cristaloide marrón obtenido (11,93 g) se le añadió éter de dietilo (20 mL) y n-hexano (10 mL). El cristal naranja se filtró para proporcionar N-etil cianoacetamida (3-003-02) (9,05 g, 80,7%, p.f. 54-59ºC)
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,31-3,40 (m, 4H), 6,22 (br s, 1H).
b) Preparación de 1-etil-3-ciano-5,6-dimetil-2-piridona (3-003-03)
A una suspensión de sal sódica de 2-metil-3-oxobutanal (3,18 g) y N-etilcianoacetamida (3-0003-02) (2,243 g) in DMF (20 mL) se le añadió ácido acético (1,49 mL) y piperidina (0,40 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se sometió a reflujo con agitación en un baño de aceite a 135ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se disolvió en cloroformo y agua, se extrajo tres veces con cloroformo, se secó sobre sulfato magnésico, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo de cristal obtenido (4,07 g) se lavó tres veces con n-hexano (1 mL) para proporcionar 1-etil-3-ciano-5,6-dimetil-2-piridona (3-003-03) (3,38 g, 96%) como un cristal marrón.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 4,19 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H).
c) Preparación de 1-etil-3-carboxi-5,6-dimetil-2-piridona (3-003-04)
Se disolvió 1-etil-3-ciano-5,6-dimetil-2-piridona (3-003-03) (3,37 g) en etanol al 80% (65 mL), y a la mezcla de reacción se le añadió hidróxido de potasio (7,96 g), y la mezcla de reacción se sometió a reflujo con agitación en un baño de aceite a 102ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida, y al residuo se le añadió agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL). Tras esto, la mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo, y se separó mediante agitación, y a la fase acuosa se le añadió ácido clorhídrico conc. (13 mL). El cristal resultante se filtró, y se lavó con agua enfriada para proporcionar 1-etil-3-carboxi-5,6-dimetil-2-piridona (3-003-04) (2,734 g, 73,3%, p.f. 164-165ºC) como un cristal amarillo ocre.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 4,28 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 8,28 (s, 1H), 14,73 (br s, 1H).
d) Preparación de bencilamida del ácido 1-etil-2-oxo-5,6-dimetil-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico (3-003)
Se disolvió 1-etil-3-carboxi-5,6-dimetil-2-piridona (3-003-04) (195 mg) en DMF (3 mL), y a la mezcla de reacción se le añadió bencilamina (0,17 mL), diisopropiletilamina (0,35 mL), y benzotriazol-1-iloxitripirrolidin fosfonio hexafluorofosfato (PyBOP, 624 mg), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó dos veces con ácido clorhídrico y solución acuosa de bicarbonato sódico, respectivamente, y agua, se secó sobre sulfato magnésico, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo (0,40 g) se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (30 g) (cloroformo) para proporcionar bencilamida del ácido 1-etil-2-oxo-5,6-dimetil-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico (3-003) (259 mg, 91,1%) como un cristal, seguido por recristalización a partir de metileno/n-hexano para proporcionar un cristal incoloro en aguja (207 mg, 72,9%, p.f. 117ºC)
Ejemplos 3-001 a 3-036 se sintetizaron de forma similar al Ejemplo 3-004.
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Ejemplo 4-002
31
a) Preparación de ácido 1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxílico (4-002-01)
Se disolvió 1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de metilo (1-015-02) (263 mg, 1 mmol) en etanol (6 mL), y a la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (2 mol/L, 0,6 mL, 1,2 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico diluido (0,4 N, 6 mL) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (25 mL). A la fase acuosa se le añadió cloruro sódico, seguido por extracción con acetato de etilo (25 mL), y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo de cristal obtenido se recristalizó a partir de hexano para proporcionar ácido 1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxílico (4-002-01) (220 mg, 88%) como un cristal blanco.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,46 (sexteto, J = 7,5 Hz, 2H), 1,68-1,73 (m, 2H), 1,77 (quint, J = 6,0 Hz, 2H), 1,92 (quint, J = 6,0 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H), 14,82 (s, 1H).
b) Preparación de fenetilamida del ácido 1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxílico (4-002)
Se disolvió ácido 1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxílico (4-002-01) (100 mg, 0,38 mmol) en tolueno (10 mL), y a la mezcla de reacción se le añadió cloruro de tionilo (83 mL, 1,14 mmol) y una cantidad catalítica de DMF, y la mezcla de reacción reaccionó a 75ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (5 mL). A la mezcla de reacción se le añadió fenetilamina (143 mL, 1,14 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico diluido (1 mol/L, 10 mL) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (30 mL), se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (tolueno/acetato de etilo), seguido por recristalización a partir de éter de dietilo para proporcionar fenetilamida del ácido 1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxílico (4-002) (100 mg, 74%) como un cristal blanco.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,45 (sexteto, J = 7,5 Hz, 2H), 1,63 (quint, J = 7,5 Hz, 2H), 1,74 (quint, J = 6,0 Hz, 2H), 1,88 (quint, J = 6,0 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,66 (dt, J = 9,0 Hz, 6,0 Hz, 2H), 4,03 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,20-7,33 (m, 5H), 8,25 (s, 1H), 10,05 (br t, J = 6,0 Hz, 1H).
Los Ejemplos 4-001 a 4-310 se sintetizaron de forma similar al Ejemplo 3-002.
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Ejemplo 5-004
32
a) Preparación de 3-benciloxicarbonilamino-1-butil-5,6-dimetil-2-piridona (5-017)
Se disolvió 1-butil-3-carboxi-5,6-dimetil-2-piridona (5-004-01) (2,233 g) en dioxano (50 mL), y a la mezcla de reacción se le añadió trietilamina (4,2 mL) y azida de difenilfosforilo (2,4 mL), y la mezcla de reacción se sometió a reflujo con agitación en un baño de aceite a 110ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras 4 h, la mezcla de reacción se vertió en agua helada, y a la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo y solución acuosa de ácido clorhídrico, y después se agitó para separar. La fase orgánica se lavó cada vez con una solución acuosa de bicarbonato sódico y agua, se secó sobre sulfato magnésico, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (columna B Lobar, tolueno/acetona=29/1) para proporcionar 3-benciloxicarbonilamino-1-butil-5,6-dimetil-2-piridona (5-017) (2,477 g, 75,4%, p.f. 65 a 66ºC) como un cristal amarillo.
b) Preparación de 3-amino-1-butil-5,6-dimetil-2-piridona (5-004-02)
Se disolvió 3-benciloxicarbonilamino-1-butil-5,6-dimetil-2-piridona (5-017) (2,487 g) en metanol (25 mL), y a la mezcla de reacción se le añadió una suspensión de paladio sobre carbono al 10% (373 mg) en agua (2,5 mL), y la mezcla de reacción reaccionó en reducción catalítica bajo presión atmosférica. Tras 4 h, la mezcla de reacción se separó por filtración en Celite, se lavó con metanol, y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar 3-amino-1-butil-5,6-dimetil-2-piridona (5-004-02) (1,438 g, 97,8%, p.f. 94 a 97ºC) como un cristal marrón.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}: \delta 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,37-1,49 (m, 2H), 1,60-1,71 (m, 2H), 4,08 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,42 (s, 1H).
c) Preparación de N-1-butil-3-(4-fluorobenzoilo)amino-5,6-dimetil-2-piridona (5-004)
Se disolvió 3-amino-1-butil-5,6-dimetil-2-piridona (5-004-02) (117 mg) en piridina (1 mL), y la mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo y una atmósfera de nitrógeno, y a la mezcla de reacción se le añadió por goteo una solución de cloruro de 4-fluorobenzoilo (0,08 mL) en tetrahidrofurano (1 mL) durante 10 min, seguido por agitación en las mismas condiciones. Tras 3 h, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se vertió en agua helada, se extrajo una vez con acetato de etilo, se lavó con solución aucosa de ácido clorhídrico, agua, una solución acuosa de bicarbonato sódico, y agua, se secó sobre sulfato magnésico, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo de cristal obtenido (202 mg) se recristalizó a partir de cloruro de metileno/n-hexano para proporcionar 1-butil-3-(4-fluorobenzoilo)amino-5,6-dimetil-2-piridona (5-004) (103 mg, 54,2%, p.f. 129 a 130ºC) como un cristal en aguja incoloro.
Los Ejemplos 5-001 a 5-014 se sintetizaron de forma similar al Ejemplo 5-001.
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Ejemplo 6-001, Ejemplo de referencia 6-005, Ejemplo de referencia 6-007
33
a) Preparación de (1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-ilo)carbamato de bencilo (6-007)
Se disolvió ácido 1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxílico (4-002-01) (100 mg, 0,38 mmol) en tolueno (5 mL), y a la mezcla de reacción se le añadió cloruro de tionilo (57 mL, 0,76 mmol) y una cantidad catalítica de DMF, y la mezcla de reacción reaccionó a 75ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en acetona (5 mL), y después se le añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa de azida sódica (29,mg, 0,42 mmol) (0,5 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A la mezcla de reacción se le añadió agua (5 mL), la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (10 mL), se lavó con salmuera (5 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en tolueno (5 mL), y la mezcla de reacción reaccionó a 120ºC durante 30 min, y después se añadió a la mezcla de reacción alcohol de bencilo (46 mL, 0,44 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 120ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (tolueno/acetato de etilo) para proporcionar (1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-ilo)carbamato de bencilo (6-007) (90 mg, 63%) como una sustancia espumosa blanca.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,41 (sexteto, J = 7,5 Hz, 2H), 1,63 (quint, J = 7,5 Hz, 2H), 1,70 (quint, J = 6,0 Hz, 2H), 1,83 (quint, J = 6,0 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,01 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H), 7,29-7,41 (m, 5H), 7,76 (s, 1H), 7,86 (br s, 1H).
b) Preparación de 3-amino-1-butil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-ona sal del ácido acético (6. 001-01)
Se disolvió (1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-ilo)carbamato de bencilo (6-007) (100 mg, 0,28 mmol) en metanol (7 mL), y a la mezcla de reacción se le añadió ácido acético (16 mL, 0,28 mmol) y paladio sobre carbono (10%, 30 mg), y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1,5 h. Se separó por filtración el paladio sobre carbono, y el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo cristaloide se recristalizó a partir de hexano para proporcionar 3-amino-1-butil-5,6,7,8-tetrahidro-1H-quinolin-2-ona sal del ácido acético (6-001-01) (60 mg, 76%) como un cristal blanco.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,43 (sexteto, J = 7,5 Hz, 2H), 1,67 (quint, J = 7,5 Hz, 2H), 1,76 (quint, J = 6,0 Hz, 2H), 1,88 (quint, J = 6,0 Hz, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,58 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,04 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 8,27 (s, 1H).
c) Preparación de N-(1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-ilo)benzamida (6-001)
Se disolvió 3-amino-1-butil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-ona sal de ácido acético (6-001-01) (5 mg, 0,018 mmol) en cloruro de metileno (1 mL), y a la mezcla de reacción se le añadió cloruro de benzoilo (2,3 mL, 0,02 mmol) y trietilamina (5,6 mL, 0,04 mmol), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 10 min. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico diluido (0,1 mol/L, 3 mL), y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (10 mL), se lavó con salmuera (3 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (tolueno/acetato de etilo) para proporcionar N-(1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-ilo)benzamida (6-001) (4,9 mg, 83%) como un cristal espumoso de color blanco.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,45 (sexteto, J = 7,5 Hz, 2H), 1,66 (quint, J = 7,5 Hz, 2H), 1,74 (quint, J = 6,0 Hz, 2H), 1,87 (quint, J = 6,0 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,43-7,56 (m, 3H), 7,94 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 8,31 (s, 1H), 9,26 (br s, 1H).
Los Ejemplos 6-002 a 6-004 se sintetizaron de forma similar al Ejemplo 6-001.
d) Preparación de 1-bencil-3-(1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-ilo)urea (6-005)
Se disolvió 3-amino-1-butil-5,6,7,8-tetrahidro-1H-quinolin-2-ona sal de ácido acético (6-001-01) (5 mg, 0,018 mmol) en cloruro de metileno (1 mL), y a la mezcla de reacción se le añadió bencilisocianato (2,5 mL, 0,02 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (2,4 mg, 0,02 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. A la mezcla de reacción se añadió ácido clorhídrico diluido (0,1 mol/L, 3 mL), y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (10 mL), se lavó con salmuera (3 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (tolueno/acetato de etilo) para proporcionar 1-bencil-3-(1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-ilo)urea (6-005) (5,0 mg, 79%) como un cristal blanco.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,32 (sexteto, J = 7,5 Hz, 2H), 1,57-1,65 (m, 2H), 1,69 (quint, J = 6,0 Hz, 2H), 1,82 (quint, J = 6,0 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 4,46 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,72 (br s, 1H), 7,24-7,32 (m, 5H), 7,95 (s, 1H), 8,00 (br s, 1H).
Las estructuras y datos de RMN de los compuestos se describen en las siguientes Tablas.
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TABLA 8
34
35 
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TABLA 9
36
TABLA 10
37
TABLA 17
38
TABLA 18
39
TABLA 19
40
TABLA 20
41
TABLA 22
42
TABLA 26
43
TABLA 27
44
TABLA 28
45
TABLA 29
46
TABLA 30
47
TABLA 31
48
TABLA 32
49
TABLA 33
50
TABLA 34
51
TABLA 37
52
TABLA 38
53
TABLA 40
54
TABLA 45
55
TABLA 46
56
TABLA 47
57
TABLA 48
58
TABLA 49
59
TABLA 50
60
TABLA 51
61
TABLA 52
62
TABLA 53
63
64
TABLA 55
65
TABLA 56
66
TABLA 57
67
TABLA 58
68
TABLA 59
69
TABLA 60
70
TABLA 61
71
TABLA 62
72
TABLA 63
73
TABLA 64
74
TABLA 65
75
TABLA 66
76
TABLA 67
77
TABLA 68
78
79
TABLA 70
80
TABLA 71
81
TABLA 74
82
TABLA 75
83
TABLA 76
84
TABLA 77
85
TABLA 78
86
TABLA 79
87
TABLA 80
88
TABLA 81
89
TABLA 82
90
TABLA 83
91
TABLA 84
92
Los siguientes compuestos también se incluyen en la presente invención.
TABLA 85
93
TABLA 86
94
TABLA 89
95
TABLA 89 (continuación)
96
TABLA 90
97
TABLA 90 (continuación)
98
TABLA 91
99
TABLA 91 (continuación)
100
TABLA 92
101
TABLA 92 (continuación)
102
TABLA 93
103
TABLA 93 (continuación)
104
TABLA 94
105
TABLA 94 (continuación)
106
TABLA 94 (continuación)
107
TABLA 95
108
TABLA 95 (continuación)
109
TABLA 96
110
TABLA 96 (continuación)
111
TABLA 97
112
TABLA 97 (continuación)
113
TABLA 98
114
TABLA 98 (continuación)
115
TABLA 99
116
TABLA 99 (continuación)
117
TABLA 100
118
TABLA 100 (continuación)
119
TABLA 101
120
TABLA 101 (continuación)
121
TABLA 101 (continuación)
122
TABLA 102
123
TABLA 102 (continuación)
124
TABLA 103
125
TABLA 103 (continuación)
126
TABLA 103 (continuación)
127
TABLA 104
128
TABLA 104 (continuación)
129
TABLA 105
130
TABLA 105 (continuación)
131
TABLA 106
132
TABLA 106 (continuación)
133
TABLA 107
134
TABLA 107 (continuación)
135
TABLA 108
136
TABLA 108 (continuación)
137
TABLA 108 (continuación)
138
TABLA 109
139
TABLA 109 (continuación)
140
TABLA 110
141
TABLA 110 (continuación)
142
TABLA 111
143
TABLA 111 (continuación)
144
TABLA 112
145
TABLA 112 (continuación)
146
TABLA 113
147
TABLA 113 (continuación)
148
TABLA 113 (continuación)
149
TABLA 114
150
TABLA 114 (continuación)
151
TABLA 115
152
TABLA 115 (continuación)
153
TABLA 115 (continuación)
154
TABLA 116
155
TABLA 116 (continuación)
156
TABLA 117
157
TABLA 117 (continuación)
158
TABLA 118
159
TABLA 118 (continuación)
160
TABLA 119
161
TABLA 119 (continuación)
162
TABLA 120
163
TABLA 120 (continuación)
164
TABLA 120 (continuación)
165
TABLA 121
166
TABLA 121 (continuación)
167
TABLA 122
168
TABLA 122 (continuación)
169
TABLA 123
170
TABLA 123 (continuación)
171
TABLA 124
172
TABLA 124 (continuación)
173
Además, la síntesis paralela de los compuestos de la presente invención se llevaron a cabo utilizando reacción en fase sólida como se muestra más adelante. Además, la identificación de los compuestos obtenidos se realizó mediante espectro de masas y se llevaron a cabo aquellos bioensayos.
Biblioteca de Referencia A Preparación combinatoria de derivados de la amida del ácido 1-butil-2-oxo-5-aril-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico (Combi-A)
174
a) Preparación de resina A-02
A una solución de resina AM 4-sulfamilbutirilo (3,9 g) en cloruro de metileno (80 mL) se le añadió ácido 1-butil-5-yodo-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico (A,01) (4,1 g) y N,N-diisopropiletilamina (3,7 mL) a temperatura ambiente. Tras agitar durante 10 min, se añadió a la mezcla de reacción PiBOP (6,6 g) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó durante otras 18 h. La resina se separó por filtración, se lavó con agua, THF, cloruro de metileno, y éter de dietilo uno a uno para proporcionar la resina (A-02) [5,2 g, 92% determinado mediante análisis de yodo elementario].
b) Preparación de resinas (A-03-01 a A-03-24)
La Resina A.02 (150 mg) se midió cada una en 24 frascos, y a cada frasco se le añadió DME (2,5 mL), PdCl2 (dppf) (35 mg), ácido arilborónico (5 equivalente), y una solución acuosa 2 M de carbonato potásico (0,34 mL). Tras agitar a 80ºC durante 18 h, la resina se separó por filtración, se lavó con agua, THF, N-metilpirrolidona, cloruro de metileno, y éter de dietilo uno a uno para proporcionar las resinas A-03-01 a A-03-24, respectivamente.
c) Preparación de resinas A-04-01 a A-04-24
Se añadió a las resinas A-03-01 a A-03-24 N-metilpirrolidona (2,0 mL), yodoacetonitrilo (0,16 mL), y N,N-diisopropiletilamina (0,1 mL) a temperatura ambiente. Tras agitar durante 24 h, la resina se separó por filtración, se lavó con N-metilpirrolidona, cloruro de metileno, y éter de dietilo uno a uno para proporcionar las resinas A-04-01 a A-04-24, respectivamente.
d) Preparaciones de derivados de 1-butil-2-oxo-5-aril-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida A-05-01 a A-05-96
Las resinas A-04-01 a A-04-24 se dividieron cada una en 4 porciones, y se midieron en placas de 96 pocillos. Tras añadir THF a cada pocillo, se añadió amina a los 24 tipos de resina. Tras agitar durante 24 h, se añadió isocianato con macromoléculas inmovilizadas, y la placa se agitó durante otra 3 h. La resina se separó por filtración, se lavó con cloruro de metileno, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para proporcionar derivados de 1-butil-2-oxo-5-aril-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida A-001 a A-096.
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Biblioteca B
175
a) Preparación de cloruro de 1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9,10-octahidrocicloocta[b]piridina-3-carbonilo (B-02)
Se disolvió ácido 1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9,10-octahidrocicloocta[b]piridina-3-carboxílico (B-01) (416 mg, 1,50 mmol) en tolueno (15 ml), y a la mezcla de reacción se añadió cloruro de tionilo (328 \muL, 4,50 mmol), y la mezcla de reacción reaccionó a 65ºC durante 20 min. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida para proporcionar cloruro de 1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9,10-octahidrocicloocta[b]piridina-3-carbonilo (B-02).
b) Preparación de derivados de 1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9,10-octahidrocicloocta[b]piridina-3-carboxamida (B-03-01 a B-03-94)
Tras medir los 15 mg de la placa de reacción de 96 pocillos de resina N-metilmorfolina con macromoléculas inmovilizadas (1,93, mmol/g), se añadió a los pocillos 300 \muL de solución 50 mM de cloruro de metileno de amina (R-NH_{2}), cloruro de metileno (700 \muL), 100 \muL de solución 30 mg/mL de cloruro de metileno de cloruro de 1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9,10-octahidrocicloocta[b]piridina-3-carbonilo (B-02).
Tras agitar a temperatura ambiente durante 15 h, se añadió a la placa de reacción de 96 pocillos resina de isocianato con macromoléculas inmovilizadas, y la placa se agitó durante 3 h. La resina se separó por filtración, se lavó con cloruro de metileno, y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar B-001 a B-094.
Las estructuras de B-001 a B-094 se describen a continuación.
TABLA 132
176
TABLA 133
177
TABLA 134
178
TABLA 135
179
TABLA 136
180
TABLA 137
181
TABLA 138
182
Biblioteca C
183
a) Preparación de derivados de N-(1-butil-5,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo)alquilamida (C-02-01 a C-02-19)
Tras medir los 50 mg de resina de N-metilmorfolina con macromoléculas inmovilizadas (3,0 mmol/g) en cada placa de reacción de 48 pocillos, se añadió a cada pocillo de la placa de reacción de 48 pocillos 2 mL de solución 25 mM de cloruro de metileno de 3-amino-1-butil-5,6-dimetil-1H-piridina-2-ona (C-01) y seguido por cloruro de acilo (R-COCl, 0,10 mmol).
Tras agitar a temperatura ambiente durante 15 h, se añadió a la placa de reacción de 48 pocillos resina de carbonato con macromoléculas inmovilizadas (MP-Carbonato), y la placa se agitó durante 12 h. La resina se separó por filtración, se lavó con cloruro de metileno, y se evaporó.
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TABLA 139
184
TABLA 140
185
En las Tabla 125 a 140, está abreviado el hidrógeno sobre el átomo de nitrógeno del enlace amida.
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Ejemplos de pruebas
Los Ejemplos de pruebas de los anteriores compuestos de la presente invención se muestran a continuación.
Ejemplo de prueba 1
Experimentos para la inhibición de la unión del receptor CB2 Humano
La región codificante del cDNA del receptor CB2 humano (CB2R) (Munro etc, Nature, 1993, 365, 61-65) se insertó en el vector de expresión de mamíferos, Vector de Expresión de Promotor tardío pSVL SV40 (Amersham Pharmacia Biotech Inc.). El vector preparado se transfectó en células de Ovario de Hámster Chino (CHO) con reactivo LipofectAMINA (Gibco BRL) de acuerdo con el protocolo del fabricante, y se seleccionaron los clones estables que expresan CB2R.
Las fracciones de membrana bruta se prepararon a partir de las células CHO que expresan CB2R. El ensayo de unión al receptor se realizó incubando las membranas con cada compuesto prueba y [^{3}H]CP55940 (a una concentración final de 0,5 nM: NEN Life Science Products) en el tampón de ensayo (Tris-HCl 50 mM, EDTA 1 mM, MgCl_{2} 3 mM, pH 7,4) que contiene albúmina de suero bovino al 0,5% (BSA) durante 2 h a 25ºC. La mezcla de incubación se filtró a través de un filtro de vidrio GF/C tratado con polietilenimina al 1% y se lavó con Tris-HCl 50 mM (pH 7,4) que contienen BSA 0,1%. Se contó entonces la radioactividad con un contador de centelleo líquido. Se determinó la unión no específica en presencia de WIN55212-2 10 \muM (un agonista de receptor cannabinoide descrito en la patente US508122, Research Biochemicals International), y se calculó la unión específica sustrayendo la unión no específica de la unión total. El valor CI50 de cada compuesto prueba se determinó como la concentración a la que se inhibe el 50 % de la unión específica.
Para el ensayo de unión al receptor del receptor CB1 human (CB1R), las células CHO que expresan de forma estable CB1R se prepararon como se ha descrito anteriormente, y se realizó el ensayo de unión utilizando sus fracciones de membrana. Como consecuencia de estos estudios, los valores de ki de los compuestos prueba para ambos receptores cannabinoides se determinaron, que se presentaron en la Tabla. Tal como se muestra en la tabla, se encontró una serie de compuestos descritos en la presente invención que bloqueaban la unión de CP55940 (un agonista de receptor cannabinoide descrito en la patente US 4371720) a CB2R.
TABLA 141
186
Ejemplo de prueba 2
Experimentos de inhibición para la supresión de la síntesis de cAMP mediada por el receptor CB2
Las células CHO que expresan el CB2R humano se incubaron con compuestos prueba durante 15 min. Tras la incubación, se añadió forskolina (concentración final de 4 \muM, Sigma) y las células se incubaron durante 20 min a 37ºC. La reacción se paró mediante la adición de HCl 1N y la cantidad de cAMP en el sobrenadante celular se midió utilizando un equipo de EIA (Amersham Pharmacia Biotech) de acuerdo con el protocolo del fabricante. La cantidad de cAMP aumentado por la forskolina en comparación a la cantidad en ausencia de forskolina se definió como el 100%, y el valor de CI50 de cada compuesto prueba se determinó como la concentración a la que el 50% de la síntesis de cAMP estimulada por forskolina se inhibe. Como consecuencia de estos estudios, el valor de CI50 de cada compuesto prueba se presentó en la Tabla. Como se muestra en al Tabla, los compuestos descritos en la presente invención se encontró que poseen actividad agonista para el receptor CB2.
La actividad antagonista de cada compuesto se evaluó también en este ensayo.
TABLA 172
187
Por otro lado, el compuesto de la presente invención puede evaluarse por su efecto antiinflamatorio mediante los siguientes estudios in vivo.
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Ejemplo de prueba
Experimentos para reacción de hipersensibilidad tardía (DTH) inducida por glóbulos rojos de oveja (SRBC)
Se utilizaron ratones hembra ddY (7 semanas de edad), los ratones se sensibilizaron mediante inyección intradérmica de 10^{7} células de SRBC en la planta de la pata posterior izquierda (40 \muL). Tras 5 días, se indujo la reacción DTH mediante inyección intradérmica de 10^{8} células de SRBC en la planta de la pata posterior derecha (40 \muL). Los compuestos de la presente invención con una actividad de unión hacia el receptor cannabinoide de tipo 2 se administraron p.o. (10 ml/k) a 1 h antes y 5 h tras la inducción de la reacción de DTH. Tras 24 h de la inyección de SRBC, se midieron los volúmenes de las plantas de las patas posteriores izquierda y derecha mediante el método de desplazamiento de agua. Se calculó la hinchazón de las plantas de las patas como las diferencias en los volúmenes entre las plantas de las patas posteriores izquierda y derecha, y se utilizó como un índice de la reacción de DTH.
Los datos se expresan como el porcentaje de inhibición de cada compuesto. Se realizó el análisis estadístico con el test t de Welch, en el que el valor de P<0,05 se considera como una diferencia significativa.
Aplicabilidad industrial
El compuesto de la presente invención se une al receptor cannabinoide de tipo 2 para presentar una actividad antagonista o actividad agonista hacia el receptor cannabinoide de tipo 2. Por lo tanto, el compuesto de la presente invención puede utilizarse para el tratamiento o prevención de enfermedades relacionadas con el receptor cannabinoide de tipo 2.

Claims (10)

1. El compuesto de la fórmula:
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188 
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en el que Y es -NH-, -O-, o -(CH_{2})1-5-;
Y^{2} es -C(=O)-NH- o -NH-C(=O)-;
Y^{3} es un enlace sencillo o alquileno C_{1}-C_{12} opcionalmente sustituido;
R^{a} es arilo C_{6}-C_{14} opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{7} opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C_{3}-C_{12} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado de entre furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, furazanilo, pirazinilo, oxadiazolilo, benzofurilo, benzotienilo, bencimidazolilo, dibenzofurilo, benzoxazolilo, quinoxalilo, cinolilo, quinazolilo, quinolilo, ftalazinilo, isoquinolilo, purilo, pteridinilo, carbazolilo, fenantridinilo, acridinilo, indolilo, isoindolilo, fenazinilo y fenotiadinilo o heterociclo opcionalmente sustituido seleccionado de entre 1-pirrolinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidino, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-imidazolinilo, 2-imidazolinilo, 4-imidazolinilo, 1-imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 1-pirazolinilo, 3-pirazolinilo, 4-pirazolinilo, 1-pirazolidinilo, 3-pirazolidinilo, 4-pirazolidinilo, piperidino, 2-piperidilo, 3-piperidilo, 4-piperidilo, piperazino, 2-piperazinilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, morfolino y tetrahidropiranilo;
R^{5} es alquilo C_{3}-C_{12} o un grupo representado por la fórmula: -Y^{6}-R^{e} en el que Y^{6} es alquileno C_{1}-C_{12}; R^{e} es arilo C_{6}-C_{14} opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{7} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado de entre furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, furazanilo, pirazinilo, oxadiazolilo, benzofurilo, benzotienilo, bencimidazolilo, dibenzofurilo, benzoxazolilo, quinoxalilo, cinolilo, quinazolilo, quinolilo, ftalazinilo, isoquinolilo, purilo, pteridinilo, carbazolilo, fenantridinilo, acridinilo, indolilo, isoindolilo, fenazinilo y fenotiadinilo, o heterociclo opcionalmente sustituido seleccionado de entre 1-pirrolinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidino, 2-pirkolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-imidazolinilo, 2-imidazolinilo, 4-imidazolinilo, 1-imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 1-pirazolinilo, 3-pirazolinilo, 4-pirazolinilo, 1-pirazolidinilo, 3-pirazolidinilo, 4-pirazolidinilo, piperidino, 2-piperidilo, 3-piperidilo, 4-piperidilo, piperazino, 2-piperazinilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, morfolino y tetrahidropiranilo; una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma
en la que el alquileno C_{1}-C_{12} opcionalmente sustituido, arilo C_{6}-C_{14}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo C_{3}-C_{12}, heteroarilo o heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos con hidroxi, carboxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{12} halogenado, alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, pivaloilo, benzoilo, piridinacarbonilo, ciclopentanocarbonilo, ciclohexanocarbonilo, alquinilo C_{2}-C_{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo C_{3}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{12}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{12}, nitro, nitroso, oxo, amino, alquilamino C_{1}-C_{12}, formilamino, acetilamino, benzoilamino, bencilamino, tritilamino, hidroxiamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{12}, alqueniloxicarbonilamino C_{2}-C_{12}, alcoxicarbonilamino C_{1}-C_{12}, alquenilamino C_{2}-C_{12}, arilcarbonilamino C_{6}-C_{14}, heteroarilcarbonilamino, azida, arilo C_{6}-C_{14}, ariloxi C_{6}-C_{14}, bencilo, fenetilo, fenilpropilo, metilendioxi, metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, propenileno, butenileno, butadienileno, ciano, isociano, isocianato, tiocianato, isotiocianato, mercapto, tioalquilo C_{1}-C_{12}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{12}, arilsulfonilo C_{6}-C_{14}, carbamoilo, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, sulfamoilo, formiloxi, haloformilo, oxalo, tioformilo, tiocarboxi, ditiocarboxi, tiocarbamoilo, sulfino, sulfo, sulfoamino, hidrazido, ureido, amidino, guanidino, alquilsulfoniloxi C_{1}-C_{12}, tri(alquilo C_{1}-C_{12})sililoxi, alcoxicarboniloxi C_{1}-C_{12} halogenado, formiloxi, tioacilo, o tioxo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que Y es -(CH_{2})3-; una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de la misma.
\newpage
3. El compuesto de la fórmula:
189
en el que R^{3} y R^{4} cada uno es independientemente alquilo C_{1}-C_{12};
Y^{2}, Y^{3}, R^{a} y R^{5} son como se ha definido en la reivindicación 1;
una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma.
4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que Y^{3} es alquileno C_{1}-C_{12} opcionalmente sustituido como se ha definido en la reivindicación 1; una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma.
5. Una composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 para su uso como medicamento que posee una actividad de unión hacia el receptor cannabinoide de tipo 2.
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 para su uso como medicamento que es útil como agente antiinflamatorio.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 para su uso como medicamento que es útil como agente inmunosupresor.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 para su uso como medicamento que es útil como agente para el tratamiento de nefritis.
10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 para su uso como medicamento que es útil como agente analgésico.
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