ES2302058T3 - Derivados acidos de quinolina y su uso para la prevencion y/o para el tratamiento de patologias relacionadas con la hiperglicemia. - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto elegido entre el grupo formado por * el ácido 4-etoxi-6-flúorquinolina-2-carboxílico, * el ácido 4-({(E)-4-[(2-carboxi-6-flúor-4-quinolinil)oxi]-2-butenil}oxi)-6-flúorquinolina-2-carboxílico, * el ácido 6-flúor-4-(3-metilbut-2-eniloxi)quinolina-2-carboxílico, * el ácido 4-[2-(3,4-dimetoxifenil)-2-oxo-etoxi]-6-flúorquinolina-2-carboxílico, * el 4-(3-cloropropoxi)-6-flúorquinolina-2-carboxilato de metilo, * el 4-(3-cloro-2-metilpropoxi)-6-flúorquinolina-2-carboxilato de metilo, y, además, de las formas tautómeras, de los enantiómeros, de los diastereoisómeros y de los epímeros, y de las sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la hiperglicemia, elegidas del grupo que comprende la diabetes, la diabetes tipo II, la dislipidemia, la obesidad, la hipertensión arterial, la ateroesclerosis, la microangiopatía, la macroangiopatía, la retinopatía, la neuropatía, la hiperglicemia.
Description
Derivados ácidos de quinolina y su uso para la
prevención y/o para el tratamiento de patologías relacionadas con la
hiperglicemia.
La presente invención se refiere al uso de
derivados de la quinolina para el tratamiento de patologías
asociadas con la hiperglicemia y/o con el síndrome de resistencia a
la insulina, en particular para el tratamiento de la diabetes no
insulinodependiente o de la diabetes de tipo II.
Las quinureninas representan la vía principal
del metabolismo del triptofano. Los autores T. W. Stone et
al. han adelantado la hipótesis del posible papel de las
quinureninas en la diabetes (T.W. Stone et al., Nature
Reviews, vol. 1, agosto 2002, páginas 609-620) sin
que haya sugerido, sin embargo, el uso de los derivados de la
quinolina como agentes antidiabéticos.
De igual modo, los autores D. Edmont et
al. han descrito el efecto antidiabético de los derivados de la
2-carboxiguanidina de la quinolina (D. Edmont et
al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 10, 16,
2000, 1831-1834). Sin embargo, no ha sido sugerido
el efecto antidiabético de los derivados de quinolina, que no
contienen un grupo de carboxiguanidina.
La presente invención se refiere al uso de un
compuesto elegido entre el grupo formado por
- \bullet
- el ácido 4-etoxi-6-flúorquinolina-2-carboxílico,
- \bullet
- el ácido 4-({(E)-4-[(2-carboxi-6-flúor-4-quinolinil)oxi]-2-butenil}oxi)-6-flúorquinolina-2-carboxílico,
- \bullet
- el ácido 6-flúor-4-(3-metilbut-2-eniloxi)quinolina-2-carboxílico,
- \bullet
- el ácido 4-[2-(3,4-dimetoxifenil)-2-oxo-etoxi]-6-flúorquinolina-2-carboxílico,
- \bullet
- el 4-(3-cloropropoxi)-6-flúorquinolina-2-carboxilato de metilo,
- \bullet
- el 4-(3-cloro-2-metilpropoxi)-6-flúorquinolina-2-carboxilato de metilo,
y, también, de las formas
tautómeras, de los enantiómeros, de los diastereoisómeros y de los
epímeros, y de las sales farmacéuticamente
aceptables,
para la preparación de un
medicamento para la prevención y/o para el tratamiento de las
patologías relacionadas con la hiperglicemia, elegidas entre el
grupo que comprende la diabetes, la diabetes de tipo II, la
dislipidemia, la obesidad, la hipertensión arterial, la
ateroesclerosis, la microangiopatía, la macroangiopatía, la
retinopatía, la neuropatía, la
hiperglicemia.
De igual modo, la invención se refiere a los
compuestos elegidos entre:
- \bullet
- el ácido 4-etoxi-6-flúorquinolina-2-carboxílico,
- \bullet
- el ácido 4-({(E)-4-[(2-carboxi-6-flúor-4-quinolinil)oxi]-2-butenil}oxi)-6-flúorquinolina-2-carboxílico,
- \bullet
- el ácido 6-flúor-4-(3-metilbut-2-eniloxi)quinolina-2-carboxílico,
- \bullet
- el ácido 4-[2-(3,4-dimetoxifenil)-2-oxo-etoxi]-6-flúorquinolina-2-carboxílico,
- \bullet
- el 4-(3-cloro-propoxi)-6-flúorquinolina-2-carboxilato de metilo
- \bullet
- el 4-(3-cloro-2-metilpropoxi)-6-flúorquinolina-2-carboxilato de metilo
y, también, a las formas
tautómeras, a los enantiómeros, a los diastereoisómeros y a los
epímeros, y las sales farmacéuticamente
aceptables.
La expresión "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a las sales de los minerales relativamente
no tóxicos y a las sales de adición con ácidos orgánicos, y a las
sales de adición con bases, de los compuestos de la presente
invención. Estas sales pueden ser preparadas in situ durante
el aislamiento final y la purificación de los compuestos. En
particular, las sales de adición con ácidos pueden ser preparadas
mediante reacción independiente del compuesto purificado en su forma
purificada con un ácido orgánico o mineral y aislamiento de la sal
formada de este modo. Entre los ejemplos de las sales de adición con
ácidos se encuentran el hidrobromuro, el hidrocloruro, el sulfato,
el bisulfato, el fosfato, el nitrato, el acetato, el oxalato, el
valerato, el oleato, el palmitato, el estearato, el laurato, el
borato, el benzoato, el lactato, el fosfato, el tosilato, el
citrato, el maleato, el fumarato, el succinato, el tartrato, el
naftilato, el mesilato, el glucoheptonato, el lactobionato, los
sulfamatos, los malonatos, los salicilatos, los propionatos, los
metilenbis-b-hidroxinaftoatos, el
ácido gentísico, los isetionatos, los
di-p-toluiltartratos, los
metanosulfonatos, los etanosulfonatos, los bencenosulfonatos, los
p-toluenosulfonatos, los ciclohexilsulfamatos y los
quinatos-laurilsulfonatos (véase por ejemplo la
publicación de S.M. Berge et al. "Pharmaceutical Salts"
J. Pharm. Sci, 66: páginas 1-19 (1977)). De igual
modo, las sales de adición con ácidos pueden prepararse mediante
reacción independiente del compuesto purificado, en su forma ácida,
con una base orgánica o mineral y aislamiento de la sal formada de
este modo. Las sales de adición con ácidos incluyen las sales con
aminas y las sales metálicas. Las sales metálicas adecuadas incluyen
las sales de sodio, de potasio, de calcio, de bario, de cinc, de
magnesio y de aluminio. Son preferentes las sales de sodio y de
potasio. Las sales de adición con bases minerales, adecuadas, se
preparan a partir de las bases metálicas, que incluyen el hidruro de
sodio, el hidróxido de sodio, el hidróxido de potasio, el hidróxido
de calcio, el hidróxido de aluminio, el hidróxido de litio, el
hidróxido de magnesio y el hidróxido de cinc. Las sales de adición
con bases, con aminas, adecuadas, se preparan a partir de aquellas
aminas, cuya basicidad sea suficiente para formar una sal estable
y, de manera preferente, incluyen las aminas, que son frecuentemente
usadas en la química medicinal, debido a su baja toxicidad y a su
aceptabilidad para el uso en medicina: el amoníaco, la
etilendiamina, la N-metilglucamina, la lisina, la
arginina, la ornitina, la colina, la
N,N'-dibenciletilendiamina, la cloroprocaína, la
dietanolamina, la procaína, la
N-bencil-fenetilamina, la
dietilamina, la piperazina, el
tris(hidroximetil)aminometano, el hidróxido de
tetrametilamonio, la trietilamina, la dibencilamina, la efenamina,
la dehidroabietilamina, la N-etilpiperidina, la
bencilamina, el tetrametilamonio, el tetraetilamonio, la metilamina,
la dimetilamina, la trimetilamina, la etilamina, los aminoácidos
básicos, por ejemplo la lisina y la arginina, y la
diclohexilamina.
De igual modo, la invención ser refiere a las
formas tautómeras, a los enantiómeros, a los diastereoisómeros, a
los epímeros y a las sales minerales u orgánicas de los compuestos
de la invención.
Los compuestos de la invención, tales como los
que se han definido precedentemente, que contengan una función
suficientemente ácida o una función suficientemente básica, o ambas,
pueden incluir las correspondientes sales farmacéuticamente
aceptables de un ácido orgánico o mineral o de una base orgánica o
mineral.
Los compuestos de la invención pueden ser
preparados por medio de la aplicación o de la adaptación de
cualquiera de los métodos conocidos per se y/o que se
encuentren al alcance de los conocimientos de un técnico en la
materia, especialmente aquellos que han sido descritos por Larock en
la publicación Comprehensive Organic Transformations, VCH Pub.,
1989, o por medio de la aplicación o de la adaptación de los
procesos descritos en los ejemplos que siguen, o, de manera
alternativa, de forma más particular, de conformidad con el método
siguiente, descrito en la publicación Bioorganic & Medicinal
Chemistry Letters 10(16), 2000, 1831-34:
Esquema
1
El compuesto (1) se condensa con el
dicarboxilato de acetileno mediante calentamiento en medio
alcohólico, de manera preferente en metanol. El compuesto (2),
obtenido, se cicla a reflujo en un disolvente, tal como el
difeniléter o el Dowtherm A. El compuesto (3), obtenido, se somete a
una O-alquilación en medio alcalino, de manera
preferente en DMF en presencia de carbonato de potasio a 50ºC, y el
éster (4), obtenido, se saponifica a continuación, de manera
preferente con sosa cáustica en medio alcohólico.
Los compuestos según la invención, en los cuales
R2 es diferente de H, se obtienen, a continuación, mediante la
esterificación de (4) con el alcohol correspondiente
R2-OH.
En las reacciones, descritas más adelante, puede
ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo
los grupos hidroxilo, amino, imino, tio o carboxilo, cuando se
quiera que estén presentes en el producto final, para evitar su
participación, no deseada, en las reacciones. Los grupos protectores
convencionales pueden ser empleados de conformidad con la práctica
usual; por ejemplo, pueden verse las publicaciones de T.W. Green y
P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley
and Sons, 1991; J.F.W. McOmie en Protective Groups in Organic
Chemistry, Plenum Press, 1973.
Los compuestos, preparados de este modo, pueden
ser recuperados de la mezcla de la reacción con ayuda de los medios
convencionales. A título de ejemplo, los compuestos pueden ser
recuperados mediante eliminación por destilación del disolvente a
partir de la mezcla de la reacción o, en caso necesario, tras la
eliminación por destilación del disolvente, a partir de la mezcla de
la solución, se vierte el residuo en agua, seguido de extracción con
un disolvente orgánico no miscible con el agua y eliminación por
destilación del disolvente a partir del extracto. De igual modo, el
producto puede ser purificado, en caso deseado, por medio de varias
técnicas, tales como la recristalización, la reprecipitación o con
ayuda de varias técnicas cromatográficas, de manera especial por
medio de la cromatografía en columna o por medio de la cromatografía
preparativa en capa delgada.
Se observará, que los compuestos, que son
adecuados de conformidad con la presente invención, pueden contener
centros de asimetría. Estos centros de asimetría pueden ser,
independientemente, de configuración R o de configuración S. Es
evidente para un técnico en la materia, que algunos compuestos, que
son adecuados de conformidad con la invención, pueden presentar, de
igual modo, isomería geométrica. Debe entenderse, que la presente
invención incluye los isómeros geométricos individuales y los
estereoisómeros, y las mezclas de los mismos, con inclusión de las
mezclas racémicas, de los compuestos precedentes. Los isómeros de
este tipo pueden ser separados a partir de sus mezclas mediante la
aplicación o mediante la adaptación de los procesos conocidos, por
ejemplo las técnicas cromatográficas o las técnicas de
recristalización, o se preparan por separado a partir de isómeros
adecuados o de sus productos intermedios.
Para los objetivos del presente texto, se
entenderá que las formas tautómeras quedan incluidas en la
enumeración de un grupo dado, por ejemplo tio/mercapto u
oxo/hidroxilo.
Las sales de adición con ácidos se forman con
los compuestos que son adecuados de conformidad con la invención en
los que esté presente una función básica, tal como un grupo amino,
alquilamino o dialquilamino. Son preferentes las sales de adición
con ácidos farmacéuticamente aceptables, es decir las sales no
tóxicas. De manera óptima, las sales seleccionadas se eligen, de
tal manera, que sean compatibles con los vehículos farmacéuticos
usuales y que sean adecuadas para la administración oral o
parenteral. Las sales de adición con ácidos de los compuestos, que
son adecuadas de conformidad con la invención, pueden ser preparadas
mediante la reacción de la base libre con el ácido apropiado,
mediante la aplicación o la adaptación de los procesos conocidos. A
título de ejemplo, las sales de adición con ácidos de los
compuestos que son adecuados, de conformidad con la presente
invención, pueden ser preparadas bien por disolución de la base
libre en agua o bien en una solución acuosa basificada o en
disolventes adecuados, que contengan el ácido apropiado, y
aislamiento del disolvente por evaporación de la solución, o
mediante la reacción de la base libre y del ácido en un disolvente
orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente o puede ser
obtenida mediante la concentración de la solución. Entre los ácidos,
que son adecuados para ser usados en la preparación de estas sales,
se encuentran el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido
fosfórico, el ácido sulfúrico, diversos ácidos carboxílicos y
sulfónicos orgánicos, tales como el ácido acético, el ácido
cítrico, el ácido propiónico, el ácido succínico, el ácido benzoico,
el ácido tartárico, el ácido fumárico, el ácido mandélico, el ácido
ascórbico; el ácido málico, el ácido metanosulfónico, el ácido
toluenosulfónico, los ácidos grasos, el adipato, el alginato, el
ascorbato, el aspartato, el bencenosulfonato, el benzoato, el
ciclopentanopropionato, el digluconato, el dodecilsulfato, el
bisulfato, el butirato, el lactato, el laurato, el laurilsulfato,
el malato, el hidroyoduro, el
2-hidroxietanosulfonato, el glicerofosfato, el
picrato, el pivalato, el pamoato, el pectinato, el persulfato, el
3-fenilpropionato, el tiocianato, el
2-naftalenosulfonato, el undecanoato, el nicotinato,
el hemisulfato, el heptonato, el hexanoato, el canforato y el
canfosulfonato.
Las sales de adición con ácidos de los
compuestos que son adecuados, de conformidad con la presente
invención, pueden ser regeneradas a partir de las sales por
aplicación o por adaptación de procesos conocidos. A título de
ejemplo, los compuestos principales, que son adecuados, de
conformidad con la invención, pueden ser regenerados a partir de sus
sales de adición con ácidos mediante el tratamiento con un álcali,
por ejemplo con solución acuosa de bicarbonato de sodio o con
solución acuosa de amoníaco.
Los compuestos, que son adecuados de conformidad
con la presente invención, pueden ser regenerados a partir de sus
sales de adición con ácidos mediante la aplicación o mediante la
adaptación de procesos conocidos. A título de ejemplo, los
compuestos principales, que son adecuados, de conformidad con la
invención, pueden ser regenerados a partir de las sales de adición
con bases mediante el tratamiento con un ácido, por ejemplo con
ácido clorhídrico.
Las sales de adición con bases pueden formarse
si el compuesto, que es adecuado de conformidad con la invención,
contiene un grupo carboxilo o un bioisostero suficientemente ácido.
Las bases, que pueden ser usadas para la preparación de las sales
de adición con bases, incluyen, de manera preferente, aquellas que
produzcan sales farmacéuticamente aceptables, cuando se combinen
con un acido libre, es decir aquellas sales cuyos cationes no sean
tóxicos para el paciente a la dosis farmacéutica de las sales, de
tal manera, que los efectos inhibidores, beneficiosos, que son
intrínsecos de la base libre, no sean afectados negativamente por
los efectos secundarios atribuibles a los cationes. Las sales
farmacéuticamente aceptables, que incluyen aquellas que se deriven
de las sales de los metales alcalinotérreos, incluyen en el ámbito
de la presente invención aquellas que se derivan de las siguientes
bases: el hidruro de sodio, el hidróxido de sodio, el hidróxido de
potasio, el hidróxido de calcio, el hidróxido de aluminio, el
hidróxido de litio, el hidróxido de magnesio, el hidróxido de cinc,
el amoníaco, la etilendiamina, la N-metilglucamina,
la lisina, la arginina, la ornitina, la colina, la
N,N'-dibenciletilendiamina, la cloroprocaína, la
dietanolamina, la procaína, la N-bencilfenetilamina,
la dietilamina, la piperazina, el
tris(hidroximetil)aminometano y el hidróxido de
tetra-
metilamonio.
metilamonio.
Los compuestos, que son adecuados de conformidad
con la presente invención, pueden ser preparados directamente, o
pueden ser formados durante el proceso de la invención, en forma de
solvatos (por ejemplo en forma de hidratos). Los hidratos de los
compuestos, que son adecuados de conformidad con la presente
invención, pueden ser preparados directamente por recristalización
de una mezcla acuosa/disolvente orgánico, empleándose disolventes
orgánicos, tales como el dioxano, el tetrahidrofurano o el
metanol.
Los productos básicos o los productos
intermedios pueden ser preparados por aplicación o por adaptación de
los procesos conocidos, por ejemplo los procesos que han sido
descritos en los ejemplos de referencia o equivalentes químicos,
obvios, de los mismos.
De conformidad con la presente invención, los
compuestos de la invención tienen actividad hipoglicemiante. Éstos
pueden reducir la hiperglicemia, de una manera más particular, la
hiperglicemia de la diabetes no insulinodependiente.
La resistencia a la insulina se caracteriza por
una reducción de la acción de la insulina (véase la publicación
Presse Medicale, 1997, 26 (No 14), 671-677) y está
relacionada con un gran número de condiciones patológicas, tales
como la diabetes y, de una manera más particular, la diabetes no
insulinodependiente (diabetes de tipo II o NIDDM), la dislipidemia,
la obesidad y ciertas complicaciones microvasculares y
macrovasculares, por ejemplo la ateroesclerosis, la hipertensión
arterial, los procesos inflamatorios, la macroangiopatía, la
microangipatía, la retinopatía y la neuropatía.
A este respecto, se hará referencia, por
ejemplo, a la publicación Diabetes, vol. 37, 1988,
1595-1607; Journal of Diabetes and Its
Complications, 1998, 12, 110-119 o a la publicación
Horm. Res., 1992, 38, 28-32.
En particular, los compuestos de la invención
muestran una potente actividad antihiperglicémica.
Así pues, los compuestos de la invención son
adecuados para el tratamiento de las patologías relacionadas con la
hiperglicemia.
De igual modo, la presente invención se refiere
al uso de los compuestos de la invención para la preparación de
composiciones farmacéuticas para la prevención de, y/o para el
tratamiento de las patologías relacionadas con la hiperglicemia, de
una manera más particular de la diabetes.
Las composiciones farmacéuticas, de conformidad
con la invención, pueden presentarse en formas destinadas a la
administración parenteral, oral, rectal, permucosal o
percutánea.
Así pues, éstos se presentan en forma de
soluciones o de suspensiones inyectables o en bolsitas para varias
dosis, en forma de tabletas desnudas o revestidas, de tabletas
revestidas con azúcar, de sellos, de cápsulas de gelatina, de
píldoras, de obleas, de polvos, de supositorios o de cápsulas
rectales, de soluciones o de suspensiones, para uso percutáneo en un
disolvente polar, o para uso permucosal.
Los excipientes, que son adecuados para tales
administraciones, son los derivados de la celulosa o de la celulosa
microcristalina, los carbonatos de los metales alcalinotérreos, el
fosfato de magnesio, los almidones, los almidones modificados y la
lactosa para las formas sólidas.
Los excipientes preferidos para el uso rectal
son la manteca de cacao o el estearato de polietilenglicol.
Los vehículos más apropiados para el uso
parenteral son el agua, las soluciones acuosas, las soluciones
fisiológicas salinas e isotónicas.
La dosificación puede variar dentro de amplios
límites (0,5 mg hasta 1.000 mg) de conformidad con la indicación
terapéutica y la vía de administración así como, también, de la edad
y del peso del paciente.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención.
Los materiales de partida empleados son productos conocidos o se
preparan de conformidad con procedimientos conocidos.
Los porcentajes se expresan con relación al
peso, en tanto en cuanto no se diga otra cosa.
Se introducen 50 ml (0,51 M) de
4-flúoranilina (al 98%) en 500 ml de metanol
anhidro, seguido por la adición, gota a gota, de 70,5 ml (0,56 M) de
acetilendicarboxilato de metilo (al 98%). La mezcla de la reacción
se calienta hasta 55ºC bajo agitación durante 3 horas y, a
continuación, se evapora bajo presión reducida. El residuo se
purifica mediante elución a través de sílice.
\global\parskip0.930000\baselineskip
Se obtienen 113,2 g de aceite amarillo.
Rendimiento: 87%
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
9,74 (1H, s); 7,06 (4H, m); 5,55 (1H, s); 3,88
(3H, s); 3,84 (3H, s);
Se llevan a reflujo 250 ml de
Dowtherm-A (aproximadamente 235ºC) bajo una
atmósfera de nitrógeno. A continuación se introducen, gota a gota 41
g (0,16 M) del
2-(4-flúorofenilamino)but-2-enodioxilato
de dimetilo. El metanol formado es eliminado. El reflujo se mantiene
durante 10 minutos una vez concluida la introducción. La mezcla de
la reacción se enfría a continuación hasta 50ºC aproximadamente,
seguido de la adición de 250 ml de éter de petróleo: se separa un
sólido por precipitación. Éste se separa mediante filtración por
succión, se lava tres veces con éter de petróleo y, a continuación,
se seca bajo presión reducida.
Se obtienen 27,4 g de un sólido de color beige.
Se obtiene una segunda fracción mediante eliminación por
evaporación, bajo presión reducida, del éter de petróleo y del
metanol residual a partir del medio de la reacción, que se calienta
de nuevo hasta 240ºC durante 30 minutos. Tras enfriamiento y
dilución con éter de petróleo (2 volúmenes), se elabora el
precipitado obtenido como en el caso precedente, obteniéndose 2,6 g
de sólido. Se combinan las dos fracciones y se lavan con 400 ml de
butanol caliente. Tras filtración por succión y secado bajo presión
reducida: 26,3 g de sólido.
Rendimiento: 73%
m.p.: > 250ºC
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
12,2 (1H, s); 7,9 (1H, m); 7,7 (1H, m); 7,5
(1H,m); 3,85 (3H, s).
Se introducen 8,0 g (0,036 M) de
6-flúor-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-2-carboxilato
de metilo y 15,0 g (0,108 M) de carbonato de potasio en 80 ml de
DMF. La mezcla de la reacción se agita durante 1 hora a 50ºC. Tras
adición de 3,0 ml (0,037 M) de yodoetano y calentamiento durante 12
horas a 50ºC, se vierte el medio de la reacción en 400 ml de agua
desmineralizada. Se separa por precipitación un sólido de color
pardo. El sólido se separa por filtración, se lava cuidadosamente
con agua, a continuación, con isopropiléter y, finalmente, se seca
bajo vacío a 40ºC.
Se obtienen 5,54 g de sólido de color pardo.
Rendimiento: 61%
m.p. = 149ºC
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
8,35 (1H, m); 7,9 (2H, m); 7,7 (1H, m); 4,6 (2H,
q); 4,2 (3H, s); 1,75 (3H, t).
Se somete a reflujo, durante 5 horas, una
suspensión de 14,0 g (0,056 M) de
4-etoxi-6-flúor-2-quinolina-carboxilato
de metilo en 100 ml de una solución, que comprende 2,32 g (0,056 M)
de hidróxido de sodio (al 97%) en 100 ml de metanol y 100 ml de agua
desmineralizada. La solución, que se ha vuelto clara, se enfría y, a
continuación, se acidifica a pH = 1 con solución 6N de ácido
clorhídrico.
A continuación se vierte el medio de la reacción
en 700 ml de una mezcla de hielo-agua. El
precipitado formado se agita durante 1 hora más, se separa por
filtración, se lava con agua desmineralizada hasta que el filtrado
sea neutro, y a continuación con isopropiléter y, finalmente, se
seca bajo vacío.
Se obtienen 11,66 g de sólido blanco.
Rendimiento: 88%
m.p. = 207ºC
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
8 (1H, m); 7,65 (2H, m); 7,42 (1H, s); 4,27 (2H,
q); 1,39 (3H, t).
\global\parskip1.000000\baselineskip
A título de ejemplo, se preparan los compuestos
siguientes de conformidad con el procedimiento del ejemplo 1:
- (5):
- Ácido 4-({(E)-4-[(2-carboxi-6-flúor-4-quinolinil)oxi]-2-butenil}oxi)-6-flúor-2-quinolinacarboxílico
- m.p. => 250ºC
- ^{1}H RMN (TFA):
- 9,07-8,57 (8H, m), 7,06 (2H, s); 6,11 (4H, s);
- (6):
- Ácido 6-flúor-4-(3-metilbut-2-eniloxi)quinolina-2-carboxílico
- m.p. => 250ºC
- ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
- 8,5 (1H, m) 7,86 (3H, m); 5,8 (1H, m); 5,08 (1H, s); 5,05 (1H, s); 2,02 (6H, s)
- Ácido 4-etoxi-6-flúorquinolina-2-carboxílico
- m.p. = 205ºC
- ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
- 8,01 (1H, m); 7,69-7,42 (3H, m); 4,27 (2H, q); 1,40 (3H, t).
Ejemplo de referencia
2
Se introducen en un recipiente, respectivamente,
374 mg (2,7 mM) de carbonato de potasio y, a continuación, una
solución de 199,95 mg (0,904 mM) de
6-flúor-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-2-carboxilato
de metilo, disueltos en 4 ml de dimetilformamida caliente. Tras
calentamiento a 50ºC con agitación durante una hora, se añaden al
medio de la reacción 109,36 (0,904 mM) de bromuro de alilo. Se
continúa la agitación durante 4 horas a 50ºC y, a continuación,
durante 8 horas a temperatura ambiente. El medio se diluye con 20 ml
de agua desmineralizada. Se separa un sólido por precipitación, con
agitación. Éste se separa por filtración, se lava con agua
desmineralizada y, a continuación, se seca.
El éster precedente se hidroliza con un
equivalente de sosa cáustica normal, que comprende un volumen
idéntico de metanol, durante una hora a 60ºC. A continuación se
recoge el medio de la reacción 15 ml de agua desmineralizada, se
lava dos veces con acetato de etilo, se acidifica con solución
normal de ácido clorhídrico y, a continuación, se extrae dos veces
con acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas y, a
continuación, se concentran bajo presión reducida.
El producto sólido se analiza.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
A título de ejemplo, se preparan los compuestos
siguientes de conformidad con el procedimiento del ejemplo 2:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método descrito en la
publicación Endocrinology, 1992 vol. 130 (1) páginas
167-178
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinó la actividad antidiabética de los
compuestos de la invención por vía oral, en un modelo experimental
de la diabetes no insulinodependiente inducida en ratas por medio de
esteptozotocina, de la manera siguiente.
El modelo de la diabetes no insulinodependiente
se obtiene en ratas por medio de una inyección neonatal (el día del
nacimiento) de esteptozotocina.
Las ratas diabéticas empleadas tenían una edad
de ocho semanas. Los animales son alojados, desde el día de su
nacimiento hasta el día del experimento, en una jaula para animales
a una temperatura regulada entre 21 y 22ºC y sujetos a un ciclo fijo
de luz (desde las 7 de la mañana hasta las 7 de la tarde) y de
obscuridad (desde la 7 de la tarde hasta las 7 de la mañana). Su
alimentación consiste en una dieta de mantenimiento, y el agua y la
alimentación se suministraron "ad limitum", con
excepción de dos horas de ayuno antes del experimento, durante cuyo
período se retiró la alimentación (estado
post-absorbente.)
Las ratas son tratadas oralmente durante un día
(D1) o durante cuatro días (D4) con el producto de ensayo. Se toma
una muestra de 300 \mul de sangre del extremo de la cola dos horas
después del final de la administración del producto y 30 minutos
después del anestesiado de los animales con pentobarbital sódico
(Nembutal®).
Los resultados obtenidos están dados, a título
de ejemplo, en la tabla siguiente.
Los resultados muestran la eficacia de los
compuestos mencionados para reducir la glicemia en el caso de los
animales diabéticos. Estos resultados están expresados como
porcentaje del cambio en la glicemia en D4 (número de días del
tratamiento) con relación a D0 (antes del tratamiento).
Claims (3)
1. Uso de un compuesto elegido entre el grupo
formado por
- \bullet
- el ácido 4-etoxi-6-flúorquinolina-2-carboxílico,
- \bullet
- el ácido 4-({(E)-4-[(2-carboxi-6-flúor-4-quinolinil)oxi]-2-butenil}oxi)-6-flúorquinolina-2-carboxílico,
- \bullet
- el ácido 6-flúor-4-(3-metilbut-2-eniloxi)quinolina-2-carboxílico,
- \bullet
- el ácido 4-[2-(3,4-dimetoxifenil)-2-oxo-etoxi]-6-flúorquinolina-2-carboxílico,
- \bullet
- el 4-(3-cloropropoxi)-6-flúorquinolina-2-carboxilato de metilo,
- \bullet
- el 4-(3-cloro-2-metilpropoxi)-6-flúorquinolina-2-carboxilato de metilo,
y, además, de las formas
tautómeras, de los enantiómeros, de los diastereoisómeros y de los
epímeros, y de las sales farmacéuticamente
aceptables,
para la preparación de un
medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades
relacionadas con la hiperglicemia, elegidas del grupo que comprende
la diabetes, la diabetes tipo II, la dislipidemia, la obesidad, la
hipertensión arterial, la ateroesclerosis, la microangiopatía, la
macroangiopatía, la retinopatía, la neuropatía, la
hiperglicemia.
2. Un compuesto elegido entre el grupo formado
por
- \bullet
- el ácido 4-etoxi-6-flúorquinolina-2-carboxílico,
- \bullet
- el ácido 4-({(E)-4-[(2-carboxi-6-flúor-4-quinolinil)oxi]-2-butenil}oxi)-6-flúorquinolina-2-carboxílico,
- \bullet
- el ácido 6-flúor-4-(3-metilbut-2-eniloxi)quinolina-2-carboxílico,
- \bullet
- el ácido 4-[2-(3,4-dimetoxifenil)-2-oxo-etoxi]-6-flúorquinolina-2-carboxílico,
- \bullet
- el 4-(3-cloro-propoxi)-6-flúorquinolina-2-carboxilato de metilo
- \bullet
- el 4-(3-cloro-2-metilpropoxi)-6-flúorquinolina-2-carboxilato de metilo
y, además, entre las formas
tautómeras, los enantiómeros, los diastereoisómeros y los epímeros,
y entre las sales farmacéuticamente
aceptables.
3. Composiciones farmacéuticas que comprenden, a
título de ingrediente activo, al menos un compuesto de conformidad
con la reivindicación 2.
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