ES2299047T3 - Fenilos substituidos con d-xilopiranosilo, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimientos para su obtencion. - Google Patents
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Abstract
Fenilos substituidos con D-xilopiranosilo, de fórmula general I en la cual R1 significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilcarbonilo, hetero-arilcarbonilo, aminocarbonilo, alquiloaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)aminocarbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, piperazin-1-ilcarbo-nilo, 4-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)piperazin-1-ilcarbonilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)piperazin-1-ilo, alquilcarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalqueniloxilo de 5 a 7 átomos de carbono, ariloxilo, alquilsulfanilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilsulfanilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilsulfinilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilsulfonilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilsulfanilo de 5 a 7 átomos de carbono, ciclo-alquenilsulfinilo de 5 a 7 átomos de carbono, ciclo-alquenilsulfonilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilsulfanilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, hidroxilo, ciano o nitro, en donde los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo pueden estar parcial o com-pletamente fluorados o pueden estar substituidos una o dos veces con iguales o diferentes substituyentes escogidos entre cloro, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
Description
Fenilos substituidos con
D-xilopiranosilo, medicamentos que contienen estos
compuestos, su empleo y procedimientos para su obtención.
Objeto de la presente invención son los fenilos
substituidos con D-xilopiranosilo de fórmula general
I
en donde los radicales R^{1} a
R^{5}, X, Z así como R^{7a}, R^{7b}, R^{7c} se definen a
continuación, incluidos sus tautómeros, sus estereoisómeros, sus
mezclas y sus sales. Otro objeto de esta invención se refiere a los
medicamentos que contienen un compuesto según la invención de
fórmula I, así como el empleo de un compuesto según la invención
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
enfermedades del metabolismo. Además, son objeto de la invención
los procedimientos para la elaboración de un medicamento así como un
compuesto según la
invención.
En la literatura se proponen compuestos que
poseen una acción inhibidora sobre los cotransportadores de la
glucosa dependientes del sodio, SGLT, para el tratamiento de
enfermedades, en particular de la diabetes.
A partir de las publicaciones de las patentes
internacionales WO 98/31697, WO 01/27128, WO 02/083066, WO
03/099836, WO 04/13118, WO 04/80990, 04/52902, WO 04/52903 y WO
05/12326, se dan a conocer compuestos aromáticos substituidos con
glucopiranosilo,
\hbox{así como su obtención y su posible
actividad como inhibidores del SGLT2.}
La presente invención tiene como base, presentar
nuevos fenilos substituidos con piranosilo, en particular aquellos
que poseen actividad respecto a los cotransportadores de glucosa
dependientes del sodio, SGLT, en particular los SGLT2. Una de las
finalidades de la presente invención consiste en la presentación de
fenilos substituidos con piranosilo, los cuales in vitro y/o
in vivo, poseen en comparación con compuestos ya conocidos,
estructuralmente similares, una mayor acción inhibidora con respecto
al cotransportador de glucosa dependiente del sodio, SGLT2, y/o
presentan mejores propiedades farmacológicas o
fármaco-cinéticas.
Además, constituye una finalidad de la presente
invención, la preparación de nuevos medicamentos apropiados para la
profilaxis y/o tratamiento de enfermedades del metabolismo, en
particular de la diabetes.
Igualmente, una finalidad de esta invención es
la puesta a punto de un procedimiento para la obtención de
compuestos según la invención.
Otros objetos de la presente invención resultan
evidentes al experto, a la vista de las versiones anteriores y
siguientes.
Un primer objeto de la presente invención son
los fenilos substituidos con D-xilopiranosilo, de
fórmula general I
en la
cual
R_{1} significa hidrógeno, flúor, cloro,
bromo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6
átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono,
cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7
átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo
de 5 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos
de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono,
arilcarbonilo, hetero-arilcarbonilo, aminocarbonilo,
alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-(alquilo de 1 a
3 átomos de carbono)aminocarbonilo,
pirrolidin-1-ilcarbonilo,
piperidin-1-ilcarbonilo,
morfolin-4-ilcarbonilo,
piperazin-1-ilcarbonilo, 4-(alquilo
de 1 a 4 átomos de
carbono)piperazin-1ilcarbonilo,
alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1
a 4 átomos de carbono, di-(alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono)amino,
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
piperazin-1-ilo, 4-(alquilo de 1 a
4 átomos de
carbono)piperazin-1-ilo,
alquilcarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a
6 átomos de carbono, cicloalquiloxilo de 3 a 7 átomos de carbono,
cicloalqueniloxilo de 5 a 7 átomos de carbono, ariloxilo,
alquilsulfanilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4
átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono,
cicloalquilsulfanilo de 3 a 7 átomos de carbono,
ciclo-alquilsulfinilo de 3 a 7 átomos de carbono,
cicloalquilsulfonilo de 3 a 7 átomos de carbono,
cicloalquenilsulfanilo de 5 a 7 átomos de carbono,
cicloalquenilsulfinilo de 5 a 7 átomos de carbono,
cicloalquenilsulfonilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilsulfanilo,
arilsulfinilo, arilsulfonilo, hidroxilo, ciano o nitro,
en donde los radicales alquilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo pueden estar parcial o
completamente fluorados o pueden estar substituidos una o dos veces
con iguales o diferentes substituyentes escogidos entre cloro,
hidroxilo, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono y alquilo de 1 a 3
átomos de carbono, y
en donde en los radicales cicloalquilo y
cicloalquenilo uno o dos grupos metileno, independientemente entre
sí, pueden estar substituidos con O, S, CO, SO ó SO_{2}, y
en donde en los radicales
N-heterocicloalquilo un grupo metileno puede estar
substituido con CO ó SO_{2}, y
R^{2} significa hidrógeno, flúor, cloro,
bromo, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1
a 4 átomos de carbono, ciano o nitro, en donde los radicales alquilo
pueden estar substituidos una o más veces con flúor, o
en el caso de que R^{1} y R^{2} están unidos
a dos átomos de C vecinos entre sí del anillo de fenilo, R^{1} y
R^{2} pueden estar unidos entre sí de tal forma que R^{1} y
R^{2} conjuntamente formen un puente alquileno de 3 a 5 átomos de
carbono ó un puente alquenileno de 3 a 5 átomos de carbono, el cual
parcial o totalmente está fluorado o puede estar substituido una o
dos veces con iguales o diferentes substituyentes escogidos entre
cloro, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono y alquilo de 1
a 3 átomos de carbono y pueden estar substituidos en uno o dos
grupos metileno independientemente entre sí, con O, S, CO, SO,
SO_{2} ó NR^{N},
R^{3} significa hidrógeno, flúor, cloro,
bromo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos
de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3
a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7
átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono, arilo, heteroarilo, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de
carbono, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, aminocarbonilo,
alquil-aminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono,
di-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)aminocarbonilo,
pirrolidin-1-ilcarbonilo,
piperidin-1-ilcarbonilo,
morfolin-4-ilcarbonilo,
piperazin-1-ilcarbonilo, 4-(alquilo
de 1 a 4 átomos de
carbono)piperazin-1-ilcarbonilo,
hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono,
alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di-(alquilo de 1 a 3 átomos
de carbono)amino,
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo;
morfolin-4-ilo,
piperazin-1-ilo, 4-(alquilo de 1 a
4 átomos de
carbono)piperazin-1-ilo,
alquilcarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono,
aril-carbonilamino, heteroarilcarbonilamino,
alquilsulfonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, arilsulfonilamino,
alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxilo de 3 a 7
átomos de carbono, cicloalqueniloxilo de 5 a 7 átomos de carbono,
ariloxilo, heteroariloxilo, alquilsulfanilo de 1 a 4 átomos de
carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono,
alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilsulfanilo de
3 a 7 átomos de carbono, ciclo-alquilsulfinilo de 3
a 7 átomos de carbono, cicloalquilsulfonilo de 3 a 7 átomos de
carbono, cicloalquenilsulfanilo de 5 a 7 átomos de carbono,
cicloalquenilsulfinilo de 5 a 7 átomos de carbono,
cicloalquenilsulfonilo de 5 a 7 átomos de carbono,
\hbox{arilsulfanilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, amino,
hidroxilo, ciano o nitro,}
en donde los radicales alquilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo pueden estar parcial o
completamente fluorados o pueden estar substituidos una o dos veces
con iguales o distintos substituyentes escogidos entre cloro,
hidroxilo, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono y alquilo de 1 a 3
átomos de carbono, y
en donde en los radicales cicloalquilo y
cicloalquenilo uno o dos grupos metileno pueden estar substituidos
independientemente entre sí, por O, S, CO, SO ó SO_{2}, y
en donde en los radicales
N-heterocicloalquilo un grupo metileno puede estar
substituido con CO ó SO_{2}, y
R^{4} significa hidrógeno, flúor, cloro,
bromo, yodo, ciano, nitro, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono o metilo o metoxilo substituido
con 1 a 3 átomos de flúor, o
en el caso de que R^{3} y R^{4} están unidos
a dos átomos de C del anillo de fenilo, R^{3} y R^{4} pueden
estar unidos entre sí de tal manera que R^{3} y R^{4} forman
juntamente un puente alquileno de 3 a 5 átomos de carbono o
alquenileno de 3 a 5 átomos de carbono, los cuales están parcial o
totalmente fluorados o pueden estar substituidos una o dos veces
con iguales o diferentes substituyentes escogidos entre cloro,
hidroxilo, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono y alquilo de 1 a 3
átomos de carbono y en el cual uno o dos grupos metileno
independientemente entre sí, pueden estar substituidos con O, S, CO,
SO, SO_{2} o NR^{N},
R^{5} significa hidrógeno, flúor, cloro,
bromo, yodo, ciano, nitro, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, o metilo o metoxilo substituido
con 1 a 3 átomos de flúor, y
R^{N} significan independientemente entre sí,
H ó alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
L independientemente entre sí, se escogen del
grupo compuesto por flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo de 1 a 3
átomos de carbono, difluormetilo, trifluormetilo, alcoxilo de 1 a 3
átomos de carbono, difluormetoxilo, trifluormetoxilo y ciano,
R^{7a}, R^{7b},
R^{7c} independientemente entre sí, tienen un
significado escogido del grupo formado por hidrógeno, (alquilo de 1
a 18 átomos de carbono)carbonilo, (alquilo de 1 a 18 átomos
de carbono)oxicarbonilo, arilcarbonilo y aril-(alquilo de 1
a 3 átomos de carbono)carbonilo,
X significa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a
6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de
1 a 3 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono,
cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono-alquilo
de 1 a 3 átomos de carbono, aril, aril-alquilo de 1
a 3 átomos de carbono, heteroarilo,
heteroarilo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilcarbonilo,
aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono,
di-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)aminocarbonilo,
(arilo-alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono)aminocarbonilo,
pirrolidin-1-ilcarbonilo,
piperidin-1-ilcarbonilo,
morfolin-4-ilcarbonilo,
hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono,
alquil-carbonilamino de 1 a 4 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
N-(alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de
carbono)-N-(alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono)-amino-alquilo de 1 a 3
átomos de carbono, arilcarbonilamino-alquilo de 1 a
3 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 4 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
aril-sulfonilamino-alquilo de 1 a 3
átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
cicloalquiloxilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo
de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalqueniloxilo de 5 a 7 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
ariloxilo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
heteroariloxilo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
alquilsulfanilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo
de 1 a 3 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a
4 átomos de carbono, alquilsulfonilo-de 1 a 4 átomos
de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
arilsulfanilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de
1 a 3 átomos de carbono, arilsulfonilo-alquilo de 1
a 3 átomos de carbono, arilo-alquilo de 1 a 3
átomos de carbono-sulfonilo-alquilo
de 1 a 3 átomos de carbono, alquilsulfoniloxilo de 1 a 4 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
arilsulfoniloxilo-alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono, arilo-alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono-sulfoniloxilo-alquilo de 1 a
3 átomos de carbono, cicloalquilsulfanilo de 3 a 7 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
cicloalquilsulfinilo de 3 a 7 átomos de carbono,
cicloalquilsulfonilo de 3 a 7 átomos de carbono,
cicloalquenilsulfanilo de 5 a 7 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
cicloalquenilsulfinilo de 5 a 7 átomos de carbono,
cicloalquenilsulfonilo de 5 a 7 átomos de carbono,
alquilcarbonilsulfanilo de 1 a 4 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o
ciano,
en donde los radicales alquilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo pueden ser parcial o
completamente fluorados o pueden ser una o dos veces substituidos
con los mismos o diferentes substituyentes escogidos entre cloro,
ciano, hidroxilo, mercapto, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono y
alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y
en donde en los radicales cicloalquilo y
cicloalquenilo uno o dos grupos metileno independientemente entre
sí, pueden substituirse con O, S, CO, SO ó SO_{2}, y
en donde en los radicales
N-heterocicloalquilo puede substituirse un grupo
metileno con CO ó SO_{2}, y
en donde X no puede tener el significado de
hidroximetilo,
Z es oxígeno, metileno, dimetilmetileno,
difluormetileno o carbonilo;
en donde entre los grupos arilo indicados en la
definición de los radicales antes citados, deben entenderse los
grupos fenilo o naftilo, los cuales independientemente entre sí,
pueden estar substituidos una o dos veces con iguales o diferentes
radicales L; y
en el caso de los grupos heteroarilo citados en
la definición de los radicales indicados anteriormente, debe
entenderse un grupo pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo,
indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo o
iso-quinolinilo,
o bien un grupo pirrolilo, furanilo, tienilo,
piridilo o imidazolilo, en el cual se han substituido uno o dos
grupos metino por átomos de nitrógeno.
o debe entenderse un grupo indolilo,
benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo o isoquinolinilo, en el
cual están substituidos de uno a tres grupos metino por átomos de
nitrógeno,
en donde los grupos heteroarilo antes citados,
independientemente entre sí, pueden estar substituidos una o dos
veces con iguales o diferentes radicales L;
en donde entre los radicales
N-heterocicloalquilos citados indicados en la
definición de los radicales antes citados hay que entender un
anillo carbocíclico saturado, el cual presenta un grupo imino en el
anillo el cual puede presentar otro grupo imino eventualmente
substituido, o un átomo de O ó de S en el anillo, y
en donde, mientras no se diga otra cosa, los
grupos alquilo antes citados pueden ser de cadena lineal o
ramificada,
sus tautómeros, sus estereoisómeros, sus mezclas
y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente
compatibles.
Los compuestos de fórmula general I según la
invención, y sus sales fisiológicamente compatibles, presentan
valiosas propiedades farmacológicas, en particular una acción
inhibidora sobre el cotransportador de glucosa dependiente del
sodio, SGLT, en particular el SGLT2. Además, los compuestos según la
invención pueden presentar una acción inhibidora sobre el
cotransportador de glucosa dependiente del sodio, SGLT1. Comparado
con una posible acción inhibidora sobre el SGLT1, los compuestos
según la invención inhiben de preferencia selectivamente el
SGLT2.
Son también objeto de la presente invención las
sales fisiológicamente compatibles de los compuestos según la
invención con ácidos inorgánicos u orgánicos.
Por ello, constituye igualmente un objeto de la
invención el empleo de los compuestos según la invención, incluidas
las sales fisiológicamente compatibles, como medicamento.
Otro objeto de esta invención son los
medicamentos que contienen por lo menos un compuesto según la
invención o una sal según la invención fisiológicamente compatible,
eventualmente junto con una o varias substancias inertes de carga
y/o agentes diluyentes.
Igualmente es un objeto de esta invención, el
empleo de por lo menos un compuesto según la invención o de una sal
fisiológicamente compatible con dicho compuesto, para la preparación
de un medicamento, el cual es apropiado para el tratamiento o
profilaxis de enfermedades o condiciones de salud, los cuales son
influidos por la inhibición del cotransportador de glucosa
dependiente del sodio, SGLT, en particular del SGLT2.
Otro objeto de esta invención es el empleo de
por lo menos un compuesto según la invención para la preparación de
un medicamento que es apropiado para el tratamiento de enfermedades
del metabolismo.
Otro objeto de esta invención es el empleo de
por lo menos un compuesto según la invención para la preparación de
un medicamento para la inhibición del cotransportador de la glucosa
dependiente del sodio, SGLT, en particular el SGLT2.
Además, un procedimiento para la preparación de
un medicamento según la invención objeto de esta invención, se
caracteriza porque mediante un camino no químico se incorpora un
compuesto según la invención a una o varias substancias inertes de
carga, y/o agentes de dilución.
Objeto de la presente invención es también un
procedimiento para la obtención de compuestos según la invención de
fórmula general I, caracterizado porque,
a) para la obtención de compuestos de fórmula
general I, como se ha definido anteriormente y a continuación,
un compuesto de fórmula general II
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\newpage
en la
cual
R^{1} significa H, alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono, (alquilo de 1 a 18 átomos de carbono)carbonilo,
(alquilo de 1 a 18 átomos de carbono)oxicarbonilo,
arilcarbonilo o aril-(alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono)-carbonilo, en donde los grupos alquilo o
arilo pueden estar substituidos una o más veces con halógeno;
R^{8a}, R^{8b},
R^{8c} independientemente entre sí, tienen los
significados indicados antes y a continuación, para los radicales
R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}, un grupo bencilo o un grupo
R^{a}R^{b}R^{c}Si ó un grupo cetal o acetal, en particular un
grupo alquiliden- o arilalquiliden-cetal o -acetal,
en donde dos radicales vecinos R^{8a}, R^{8b}, R^{8c},
R^{8d} pueden formar cada vez un grupo cíclico cetal o acetal o un
puente 1,2-di(alcoxilo de 1 a 3 átomos de
carbono)-1,2-di(alquilo de 1
a 3 átomos de carbono)-etileno, en donde el puente
etileno citado juntamente con dos átomos de oxígeno y los dos átomos
de carbono pertenecientes al anillo piranosa forman un anillo de
dioxano substituido, en particular un anillo
2,3-dimetil-2,3-di(alcoxilo
de 1 a 3 átomos de
carbono)-1,4-dioxano, y en donde los
grupos alquilo, arilo y/o bencilo pueden estar substituidos una o
varias veces con halógeno o alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, y
los grupos bencilo pueden estar substituidos también con un grupo
di-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)amino; y
R^{a}, R^{b}, R^{c}, independientemente
entre sí, significan alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo o
arilo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en donde
los grupos arilo o alquilo pueden estar substituidos una o varias
veces con halógeno;
en donde, entre los radicales precedentemente
citados en la definición, deben comprenderse los citados grupos
arilo, grupos fenilo o naftilo, de preferencia, los grupos
fenilo;
y en los radicales X y R^{1} a R^{5} y el
puente Z, están definidos como anteriormente y a continuación;
se hace reaccionar con un agente reductor en
presencia de un ácido, en donde los grupos de protección
eventualmente existentes se escinden simultáneamente o
posteriormente; o
b) para la obtención de compuestos de fórmula
general I, en la cual R^{7a}, R^{7b} y R^{7c} significan
hidrógeno,
en un compuesto de fórmula general III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual X, Z, R^{8a}, R^{8b}
y R^{8c} así como R^{1} a R^{5}, se definen como antes y a
continuación, en donde por lo menos uno de los radicales R^{8a},
R^{8b} y R^{8c} no significan
hidrógeno,
los radicales R^{8a}, R^{8b} ó
respectivamente R^{8c} que no significan hidrógeno, se eliminan,
en particular se hidrolizan; y
según sea necesario, en las reacciones descritas
precedentemente según el procedimiento a) ó b), se escinden de
nuevo los radicales de protección y/o
si se desea, el compuesto de fórmula general I
así obtenido, se derivatiza selectivamente a un grupo hidroxilo o
éste se substituye y/o, si se desea, el compuesto de fórmula general
I así obtenido se separa en sus estereoisómeros y/o
si se desea, el compuesto de fórmula general I
así obtenido, se convierte en sus sales fisiológicamente
compatibles, en particular para su empleo farmacéutico.
En tanto no se diga otra cosa, los grupos,
radicales y substituyentes en particular R^{1} a R^{5}, X, Z,
L, R^{N}, R^{7a}, R^{7b} y R^{7c} poseen los significados
mencionados anteriormente y a continuación.
Si en un compuesto se encuentran radicales,
substituyentes o grupos varias veces, estos pueden tener
significados iguales o diferentes.
El radical R^{3} está de preferencia en la
posición meta o para respecto al puente Z, de manera que se
prefieren los compuestos según las fórmulas siguientes I.1 y I.2,
en particular la fórmula I.2:
La denominación arilo empleada anteriormente y a
continuación, que se encuentra por ejemplo, en los grupos X,
R^{1} y R^{3}, significa de preferencia, fenilo. Según la
definición general y en tanto no se indique otra cosa, el grupo
arilo, en particular el grupo fenilo, puede estar substituido una o
dos veces, con iguales o diferentes radicales L.
La denominación heteroarilo, que se encuentra
por ejemplo en los grupos X, R^{1} y R^{3}, empleada
anteriormente y a continuación, significa de preferencia,
piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo,
imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo,
oxadiazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo. Según la definición general
y en tanto no se indique otra cosa, el grupo heteroarilo puede estar
substituido una o dos veces con iguales o diferentes
radicales
L.
L.
De preferencia, R^{1} significa hidrógeno,
flúor, cloro, bromo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquinilo
de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono,
cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7
átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono,
aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono,
di-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) aminocarbonilo,
alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4
átomos de carbono, di-(alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono)amino,
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
morfolin-4-ilo, alquilcarbonilamino
de 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 6 átomos de carbono,
ciclo-alquiloxilo de 3 a 7 átomos de carbono,
cicloalqueniloxilo de 5 a 7 átomos de carbono, alquilsulfanilo de 1
a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono,
cicloalquilsulfanilo de 3 a 7 átomos de carbono,
cicloalquilsulfonilo de 3 a 7 átomos de carbono,
cicloalquenilsulfanilo de 5 a 7 átomos de carbono,
cicloalquenilsulfonilo de 5 a 7 átomos de carbono, hidroxilo y
ciano,
en donde los radicales alquilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo pueden estar parcial o
totalmente fluorados o pueden estar substituidos una o dos veces con
iguales o diferentes substituyentes escogidos entre cloro,
hidroxilo, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono y alquilo de 1 a 3
átomos de carbono, y
en donde en los radicales cicloalquilo y
cicloalquenilo, uno o dos grupos metileno independientemente entre
sí, pueden estar substituidos por O, S, CO, SO ó SO_{2}, y
en donde en los radicales
N-heterocicloalquilo, un grupo metileno puede estar
substituido por CO ó SO_{2}.
En el caso de que el grupo R^{1} signifique un
radical cicloalquilo ó cicloalquenilo, en el cual uno o dos
grupos metileno independientemente entre sí, están substituidos por
O, S, CO, SO ó SO_{2}, entonces los significados preferidos del
radical R^{1} se escogen del grupo formado por tetrahidrofuranilo,
tetrahidrofuranonilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidropiranonilo, dioxanilo y trioxanilo.
En el caso de que el grupo R^{1} signifique un
radical N-heterocicloalquilo, en el cual un grupo
metileno está substituido por CO ó SO_{2}, entonces los
significados preferidos del radical R^{1} se escogen del grupo
formado por pirrolidinona, piperidinona, piperazinona y
morfolinona.
Con particular preferencia, R^{1} significa
hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de
carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de
5 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 6 átomos de carbono,
cicloalquiloxilo de 3 a 7 átomos de carbono o ciano, en donde en
los grupos cicloalquilo y cicloalquenilo una o dos unidades
metileno independientemente entre sí, están substituidas con O ó CO,
y los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar,
parcial o totalmente, fluorados.
Ejemplos de radicales R^{1} muy
particularmente preferidos son el hidrógeno, flúor, cloro, bromo,
metilo, etilo, iso-propilo, trifluormetilo,
etinilo, metoxilo, ciclopentiloxilo y ciano, en particular, cloro y
metilo.
El radical R^{3} significa de preferencia
flúor, cloro, bromo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo
de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono,
cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
cicloalquil-metilo de 3 a 7 átomos de carbono,
cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono,
cicloalquenil-metilo de 3 a 7 átomos de carbono,
arilo, heteroarilo, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono,
aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono,
di-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) aminocarbonilo,
alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-(alquilo de 1 a 3
átomos de carbono)amino,
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
morfolin-4-ilo, alquilcarbonilamino
de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono,
cicloalquiloxilo de 3 a 7 átomos de carbono,
ciclo-alqueniloxilo de 5 a 7 átomos de carbono,
ariloxilo, heteroariloxilo, alquilsulfanilo de 1 a 4 átomos de
carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono,
ciclo-alquilsulfanilo de 3 a 7 átomos de carbono,
ciclo-alquilsulfonilo de 3 a 7 átomos de carbono,
ciclo-alquenilsulfanilo de 5 a 7 átomos de carbono,
cicloalquenilsulfonilo de 5 a 7 átomos de carbono, hidroxilo y
ciano,
en donde los radicales alquilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo pueden estar parcial o
totalmente fluorados o pueden estar substituidos una o dos veces con
iguales o diferentes substituyentes escogidos entre cloro,
hidroxilo, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono y alquilo de 1 a 3
átomos de carbono, y
en donde en los radicales cicloalquilo y
cicloalquenilo, uno o dos grupos metileno, independientemente entre
sí, pueden estar substituidos por O, S, CO, SO ó SO_{2}, y
en donde en los radicales
N-heterocicloalquilo puede estar substituido un
grupo metileno por CO ó SO_{2},
en donde las denominaciones arilo y heteroarilo
están definidas como anteriormente, y los grupos arilo y
heteroarilo, independientemente entre sí, pueden estar substituidos
una o dos veces con iguales o diferentes radicales L.
En el caso de que el grupo R^{3} signifique un
radical cicloalquilo o cicloalquenilo, en el cual están substituidos
uno o dos grupos metileno, independientemente entre sí, con O, S,
CO, SO ó SO_{2}, entonces los significados preferidos del grupo
R^{3} se escogen del grupo compuesto por tetrahidrofuranilo,
tetrahidrofuranonilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidropiranonilo, dioxanilo y trioxanilo.
En caso de que el grupo R^{3} signifique un
radical N-heterocicloalquilo, en el cual un grupo
metileno está substituido con CO ó SO_{2}, entonces los
significados preferidos del radical R^{3} se escogen entre el
grupo formado por pirrolidinona, piperidinona, piperazinona y
morfolinona.
R^{3} particularmente preferidos son alquilo
de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono,
alquiloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos
de carbono, cicloalquiloxilo de 3 a 7 átomos de carbono e
hidroxilo, en donde en los grupos cicloalquilo, una o dos unidades
de metileno, independientemente entre sí, están substituidas por O
ó CO y los radicales alquilo pueden estar parcial o completamente
fluorados.
Radicales R^{3} muy particularmente preferidos
son metilo, etilo, etinilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo,
isopropiloxilo, difluormetoxilo, ciclopentiloxilo,
tetrahidrofuran-3-iloxilo e
hidroxilo.
Una selección de los representantes muy
particularmente preferidos de R^{3} es metilo, etilo, isopropilo,
etinilo, metoxilo, etoxilo, cicloopentiloxilo e hidroxilo.
Según una versión preferida de la presente
invención, R^{3} significa alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono,
en particular etinilo.
El grupo X significa de preferencia hidrógeno,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de
carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7
átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, arilo,
arilo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
heteroarilo, heteroarilo-alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de
carbono, di-(alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono)aminocarbonilo,
pirrolidin-1-ilcarbonilo,
piperidin-1-ilcarbonilo,
morfolin-4-ilcarbonilo,
alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de
1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono, N-(alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de
carbono)-N-(alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono)-amino-alquilo de 1 a 3
átomos de carbono, arilcarbonilamino-alquilo de 1 a
3 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
cicloalquiloxilo de 3 a 7 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
ciclo-alqueniloxilo de 5 a 7 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
ariloxilo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
heteroariloxilo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
alquilcarbonilsulfanilo de 1 a 4 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ó
alquilsulfanilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo
de 1 a 3 átomos de carbono,
en donde los radicales alquilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo pueden estar parcial o
totalmente fluorados o pueden estar substituidos una o dos veces con
iguales o diferentes substituyentes escogidos entre cloro, ciano,
hidroxilo, mercapto, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono y alquilo
de 1 a 3 átomos de carbono, y
en donde en los radicales cicloalquilo y
cicloalquenilo antes citados, pueden estar substituidos
independientemente entre sí, uno o dos grupos metileno por O, S,
CO, SO ó SO_{2}, y
en donde en los radicales
N-heterocicloalquilo, un grupo metileno puede estar
substituido por CO ó SO_{2}, y
en donde el concepto arilo y heteroarilo están
definidos como anteriormente, y los grupos arilo y heteroarilo
independientemente entre sí pueden estar substituidos una o dos
veces con iguales o diferentes radicales L, y
en donde X tiene excluido el significado de
hidroxi-metilo.
Según una primera versión X significa de
preferencia, hidrógeno, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de
carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono-alquilo de
1 a 3 átomos de carbono, arilo-alquilo de 1 a 3
átomos de carbono, heteroarilo-alquilo de 1 a 3
átomos de carbono, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 4
átomos de carbono, di-(alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono)aminocarbonilo,
pirrolidinil-1-ilcarbonilo,
piperidin-1-ilcarbonilo,
morfolin-4-ilcarbonilo,
alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a
4 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 4 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
N-(alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de
carbono)-N-(alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono)-amino-alquilo de 1 a 3
átomos de carbono, arilcarbonilamino-alquilo de 1 a
3 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de
carbono-alquilo de 2 a 3 átomos de carbono,
cicloalquiloxilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo
de 2 a 3 átomos de carbono, cicloalqueniloxilo de 5 a 7 átomos de
carbono-alquilo de 2 a 3 átomos de carbono,
ariloxilo-alquilo de 2 a 3 átomos de carbono,
heteroariloxilo-alquilo de 2 a 3 átomos de carbono y
alquilsulfanilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo
de 2 a 3 átomos de carbono,
en donde los radicales alcoxilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo pueden estar parcial o
totalmente fluorados o pueden estar substituidos una o dos veces con
iguales o diferentes substituyentes escogidos entre cloro, ciano,
hidroxilo, mercapto, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono y alquilo
de 1 a 3 átomos de carbono, y en donde los radicales metilo pueden
estar parcial o totalmente fluorados o pueden estar substituidos
una vez con cloro, y en donde los radicales alquilo con 2 o más
átomos de carbono pueden estar parcial o totalmente fluorados o
pueden estar substituidos una o dos veces con iguales o distintos
substituyentes escogidos entre cloro, ciano, hidroxilo, mercapto y
alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono,
en donde, en los radicales anteriormente citados
ciclo-alquilo y cicloalquenilo, uno o dos grupos
metileno independientemente entre sí, pueden estar substituidos por
O, S, CO, SO ó SO_{2}, y
en donde, en los radicales
N-heterocicloalquilo un grupo metileno puede estar
substituido por CO ó SO_{2}, y
en donde la denominación arilo y heteroarilo
están definidas como anteriormente, y los grupos arilo y heteroarilo
independientemente entre sí, pueden estar substituidos una o dos
veces con iguales o diferentes radicales L.
En el caso de que el grupo X signifique un
radical cicloalquilo o cicloalquenilo, en el cual uno o dos grupos
metileno, independientemente entre sí, están substituidos por O, S,
CO, SO ó SO_{2}, entonces los significados preferidos del grupo X
se escogen del grupo compuesto por tetrahidrofuranilo,
tetrahidrofuranonilo, tetrahidotienilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidropiranonilo, dioxanilo y trioxanilo.
En caso de que el grupo X signifique un radical
N-heterocicloalquilo, en el cual un grupo metileno
está substituido con CO ó SO_{2}, entonces los significados
preferidos del radical X se escogen entre el grupo formado por
pirrolidinona, piperidinona, piperazinona y morfolinona.
Radicales particularmente preferidos del grupo X
son hidrógeno, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo
de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono,
alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a
4 átomos de carbono, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 4
átomos de carbono, di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)
aminocarbonilo, alquilcarbonilamino de 1 a 4 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
en donde los radicales alquilo pueden estar
fluorados una o varias veces, o pueden estar substituidos una vez
con cloro o ciano, y X cuando significa alquilo de 2 ó más átomos de
carbono, puede presentar un substituyente hidroxilo.
Radicales X muy particularmente preferidos son
hidrógeno, ciano, metilo, etilo, propilo, fluormetilo,
trifluormetilo, clorometilo, cianometilo,
1-hidroxietilo,
1-hidroxi-1-metiletilo,
2-hidroxietilo,
prop-2-enilo,
prop-2-inilo, metilcarbonilo,
aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, metilaminocarbonilmetilo,
metoxicarbonilo y acetilaminometilo.
Una selección de grupos X muy particularmente
preferidos es metilo, etilo, fluormetilo, clorometilo, cianometilo
y acetilaminometilo, en particular metilo, fluormetilo y
cianometilo.
Según una segunda versión, X significa de
preferencia alcoxilo de 1 a 6 átomos de
carbono-metilo, cicloalquiloxilo de 3 a 7 átomos de
carbono-metilo, cicloalqueniloxilo de 5 a 7 átomos
de carbono-metilo, ariloxilo-metilo
o hetero-ariloxilo-metilo,
en donde los radicales anteriormente citados,
alcoxilo, cicloalquilo y cicloalquenilo, pueden estar parcial o
completamente fluorados o pueden estar una o dos veces substituidos
con iguales o diferentes substituyentes escogidos entre cloro,
hidroxilo, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono y alquilo de 1 a 3
átomos de carbono, y
en donde en los radicales anteriormente citados,
cicloalquilo y cicloalquenilo, pueden estar sustituidos uno o dos
grupos metileno independientemente entre sí, por O, S, CO, SO ó
SO_{2}, y
en donde las denominaciones arilo y heteroarilo,
están definidas como anteriormente, y los grupos arilo y
hetero-arilo independientemente entre sí, pueden
estar substituidos una o dos veces con iguales o diferentes
radicales L.
Según esta versión, los significados preferidos
del radical X son alquiloximetilo de 1 a 4 átomos de carbono,
cicloalquiloximetilo de 3 a 7 átomos de carbono y ariloximetilo, en
donde con el nombre de arilo hay que entender el grupo fenilo o
naftilo, en particular fenilo, el cual puede estar substituido una o
dos veces con iguales o diferentes substituyentes L.
Significados particularmente preferentes del
radical X son el fenoximetilo y metoximetilo, en donde el anillo de
fenilo está sin substituir o está mono o disubstituido con iguales o
diferentes substituyentes L, en particular metoximetilo.
Según una tercera versión, X significa de
preferencia mercaptometilo, alquilsulfanilmetilo de 1 a 6 átomos de
carbono, alquilcarbonilsulfanilmetilo de 1 a 6 átomos de
carbono,
en donde los radicales alquilo anteriormente
citados pueden estar parcial o completamente fluorados o pueden
estar una o dos veces substituidos con iguales o diferentes
substituyentes escogidos entre cloro, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 3
átomos de carbono y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
Según esta versión los significados preferidos
del radical X son el mercaptometilo y el alquilsulfanilmetilo de 1
a 4 átomos de carbono.
Los significados particularmente preferidos del
radical X son el mercaptometilo y el metilsulfanilmetilo.
Según una cuarta versión, X significa de
preferencia clorometilo, bromometilo, yodometilo,
alquilsulfoniloximetilo de 1 a 6 átomos de carbono,
arilsulfoniloximetilo o arilo-alquilo de 1 a 3
átomos de carbono-sulfoniloximetilo,
en donde los radicales alquilo anteriormente
citados pueden estar parcial o completamente fluorados o pueden
estar una o dos veces clorados, y en donde los grupos arilo
anteriormente citados pueden estar una o dos veces substituidos con
iguales o diferentes radicales L, en donde L está escogido de
preferencia entre el grupo flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo de 1
a 3 átomos de carbono, difluormetilo, trifluormetilo y ciano.
Los compuestos según esta cuarta versión son
apropiados, mediante la acción farmacéutica ya descrita, en
particular como productos intermedios en la síntesis de compuestos
con SGLT, de preferencia la acción inhibidora del SGLT2, en
particular en la síntesis de otros compuestos según la
invención.
Radicales X particularmente preferidos según
esta versión son el bromometilo, yodometilo, alquilsulfoniloximetilo
de 1 a 4 átomos de carbono, fenilsulfoniloximetilo o
fenilmetilsulfoniloximetilo, en donde los radicales alquilo
anteriormente citados pueden estar parcial o completamente fluorados
y en donde los grupos fenilo anteriormente citados, pueden estar
una o dos veces substituidos con iguales o diferentes radicales L,
en donde L se escoge de preferencia entre el grupo flúor, cloro,
bromo, y metilo.
Muy particularmente preferido para X es, a este
respecto, el significado de bromometilo o yodometilo.
En caso de que en los radicales o grupos X,
R^{1} ó R^{3} se encuentren anillos cicloalquilo o
cicloalquenilo, en los cuales dos grupos metileno están
substituidos por O ó S ó por CO, SO ó SO_{2}, entonces estos
grupos metileno no están de preferencia unidos colindantes entre
sí. Sin embargo, en caso de que dos grupos metileno estén
substituidos por O ó CO, entonces estos pueden estar unidos
colindantes entre sí, de manera que se forma un grupo
-O-CO- ó -CO-O-. En el caso de que
X, R^{1} ó R^{2} un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo está
substituido por uno o dos grupos metileno según la invención,
entonces el grupo correspondiente X, R^{1} ó respectivamente
R^{3}, significa de preferencia un grupo cicloalquilo o
ciclo-alquenilo en el cual un grupo metileno está
substituido por O, S, CO, SO o SO_{2} ó un grupo etileno por
-O-CO- ó -CO-O-.
\newpage
A continuación se indican significados de otros
radicales y substituyentes, los cuales según la fórmula general I,
las fórmulas I.1 y I.2, así como también según las versiones
anteriormente descritas, se consideran como preferidos.
Significados preferidos del radical R^{2} son
hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, hidroxilo, metoxilo,
etoxilo, trifluormetoxilo, ciano, nitro y metilo substituido con 1 a
3 átomos de flúor.
Significados particularmente preferidos del
radical R^{2} son hidrógeno, flúor, hidroxilo, metoxilo, etoxilo,
y metilo, en particular, hidrógeno y metilo.
En el caso de que R^{1} y R^{2} estén unidos
a dos átomos de carbono vecinos entre sí del anillo fenilo, R^{1}
y R^{2 }pueden estar unidos entre sí de tal forma que R^{1} y
R^{2} formen juntos de preferencia un puente de 3 a 4 átomos de
carbono, en el cual una o dos unidades metileno, independientemente
entre sí, pueden estar substituidas por O, NR^{N} ó CO. De
preferencia forman, a este respecto, los radicales R^{1} y
R^{2} unidos entre sí juntamente con el anillo de fenilo, con el
cual estos están unidos, un sistema anular bicíclico escogido entre
dihidroindano, dihidroindol, dihidrobenzofurano,
tetrahidroquinolina, tetrahidroquinolinona, tetrahidroisoquinolina,
tetrahidroisoquinolinona y tetrahidronafta-
lina.
lina.
Significados preferidos del radical R^{4} son
hidrógeno y flúor, en particular hidrógeno.
En el caso de que R^{3} y R^{4} estén unidos
a dos átomos de carbono vecinos contiguos entre sí del anillo de
fenilo, R^{3} y R^{4} pueden estar unidos entre sí de tal forma
que R^{1} y R^{2} juntos formen de preferencia un puente de 3 a
4 átomos de carbono, en el cual una o dos unidades de metileno
independientemente entre sí, puedan estar substituidas por O,
NR^{N} ó CO. De preferencia, los radicales R^{3} y R^{4}
unidos entre sí juntamente con el anillo de fenilo, con el cual
éstos están unidos, forman un sistema anular bicíclico, escogido
entre dihidroindano, dihidroindol, dihidrobenzofurano,
tetrahidroquinolina, tetrahidroquinolinona, tetrahidroisoquinolina,
tetrahidroisoquinolinona y tetrahidronafta-
lina.
lina.
Significados preferidos del radical R^{5} son
hidrógeno y flúor, en particular hidrógeno.
Significados preferidos del radical Z son
oxígeno y metileno, en particular, metileno.
Los substituyentes R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}
significan independientemente entre sí, de preferencia hidrógeno,
(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)oxicarbonilo, (alquilo
de 1 a 18 átomos de carbono)carbonilo, benzoilo, en
particular hidrógeno ó (alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono)oxicarbonilo, (alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono)carbonilo, con particular preferencia, hidrógeno,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metilcarbonilo ó etilcarbonilo. Con
muy particular preferencia, R^{7a}, R^{7b} y R^{7c}
significan hidrógeno.
Los compuestos de fórmula I, en los cuales
R^{7a}, R^{7b} y R^{7c} presentan según la invención un
significado diferente de hidrógeno, por ejemplo alquilcarbonilo de
1 a 8 átomos de carbono, son adecuados de preferencia como
productos intermedios en la síntesis de compuestos de fórmula I en
la cual R^{7a}, R^{7b} y R^{7c} significan hidrógeno.
Los substituyentes L, independientemente entre
sí, se escogen de preferencia del grupo formado por flúor, cloro,
bromo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, difluormetilo,
trifluormetilo, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono,
difluormetoxilo, trifluormetoxilo y ciano, con particular
preferencia del grupo formado por flúor, cloro, metilo,
trifluormetilo, metoxilo y difluormetoxilo.
Compuestos particularmente preferidos de fórmula
general I, se escogen del grupo de fórmulas I.2a a I.2d, en
particular de fórmula I.2c:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los cuales, R^{1} a R^{5},
X, Z, R^{7a}, R^{7b} y R^{7c} tienen los significados
indicados
anteriormente.
Muy particularmente preferidos son aquellos
compuestos de fórmulas I.2a, I.2b, 1.2c y I.2d, en particular de
fórmula I.2c, en la cual los radicales R^{1} a R^{5}, X, Z,
R^{7a}, R^{7b} y R^{7c} tienen los significados indicados
anteriormente como preferidos, en particular en los cuales
R^{1} significa hidrógeno, flúor, cloro,
bromo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos
de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3
a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono,
alquiloxilo de 1 a 6 átomos de carbono,
ciclo-alquiloxilo de 3 a 7 átomos de carbono o
ciano,
en donde en los grupos cicloalquilo y
cicloalquenilo pueden estar substituidas una o dos unidades de
metileno independientemente entre sí por O ó CO, y los radicales
alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar parcial o totalmente
fluorados, con particular preferencia, significa hidrógeno, flúor,
cloro, bromo, metilo, etilo, isopropilo, trifluormetilo, etinilo,
metoxilo, ciclopentiloxilo o ciano, en particular cloro, metilo o
etinilo, y
R^{3} significa alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 4
átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
cicloalquiloxilo de 3 a 7 átomos de carbono, o hidroxilo en
particular alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, en donde en los
grupos cicloalquilo una o dos unidades metileno independientemente
entre sí, están substituidas por O ó CO y los radicales alquilo
pueden estar parcial o totalmente fluorados,
con particular preferencia, significa metilo,
etilo, etinilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, isopropiloxilo,
difluormetoxilo, ciclopentiloxilo,
tetrahidro-furan-3-iloxilo
o hidroxilo, en particular etinilo, y
X según una primera versión, significa
hidrógeno, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de
2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono,
alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4
átomos de carbono, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 4
átomos de carbono di-(alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono)amino-carbonilo, alquilcarbonilamino
de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3
átomos de carbono,
en donde los radicales alquilo están una o más
veces fluorados o pueden estar substituidos una vez con cloro o
ciano, y X cuando significa alquilo con 2 ó más átomos de carbono,
puede presentar un substituyente hidroxilo; con particular
preferencia significa hidrógeno, ciano, metilo, etilo, propilo,
fluormetilo, trifluormetilo, clorometilo, cianometilo,
1-hidroxietilo,
1-hidroxi-1-metiletilo,
2-hidroxietilo,
prop-2-enilo,
prop-2-inilo, metilcarbonilo,
aminocarbonilo, metilaminocarbonilo,
metilaminocarbonil-metilo, metoxicarbonilo o
acetilaminometilo, en particular, metilo, fluormetilo o cianmetilo;
o
según una segunda versión, significa
alquiloximetilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquiloximetilo de
3 a 7 átomos de carbono o ariloximetilo, en donde con la
denominación arilo se entiende un grupo fenilo o naftilo, en
particular fenilo, el cual está substituido una o dos veces con
iguales o distintos substituyentes L, con particular preferencia
significa fenoximetilo o metoximetilo, o
según una tercera versión, significa
mercaptometilo o alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono-sulfanilmetilo, con particular preferencia
significa mercaptometilo o metilsulfanilmetilo, o
según una cuarta versión, significa clorometilo,
bromometilo, yodometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbonosulfoniloximetilo, arilsulfoniloximetilo o
arilo-alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono-sulfoniloximetilo, en donde los radicales
alquilo pueden estar parcial o totalmente fluorados o pueden estar
clorados una o dos veces, y en donde los grupos arilo pueden estar
substituidos una o dos veces con iguales o diferentes radicales L,
en donde L se escoge de preferencia del grupo flúor, cloro, bromo,
yodo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, difluormetilo,
trifluormetilo y ciano, con particular preferencia X significa
bromometilo, yodometilo, (alquilsulfoniloxilo de 1 a 4 átomos de
carbono)-metilo, fenilsulfoniloximetilo o
fenilmetilsulfoniloximetilo, en donde los radicales alquilo pueden
estar parcial o totalmente fluorados y en donde los grupos fenilo
pueden estar substituidos una o dos veces con iguales o diferentes
radicales L, en donde L se elige de preferencia del grupo flúor,
cloro, bromo y matilo; y
R^{2} significa hidrógeno, flúor, cloro,
bromo, metilo, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, trifluormetoxilo,
ciano, nitro o metilo substituido con 1 a 3 átomos de flúor, con
particular preferencia significa hidrógeno, flúor, hidroxilo,
metoxilo, etoxilo o metilo, en particular hidrógeno o metilo, y
R^{4} significa hidrógeno o flúor, en
particular hidrógeno, y
R^{5} significa hidrógeno o flúor, en
particular hidrógeno, y
Z significa oxígeno o metileno, en particular,
metileno, y
R^{7a}, R^{7b}
R^{7c} independientemente entre sí, significan
hidrógeno, (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)oxicarbonilo,
(alquilo de 1 a 18 átomos de carbono)carbonilo o benzoilo, en
particular significan hidrógeno o (alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono)oxicarbonilo, (alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono)carbonilo, con particular preferencia significan
hidrógeno, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metilcarbonilo o
etilcarbonilo, y con muy particular preferencia, hidrógeno, y
L independientemente entre sí, significa flúor,
cloro, bromo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, difluormetilo,
trifluormetilo, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono difluormetoxilo,
trifluormetoxilo y ciano,
con inclusión de sus tautómeros, sus
estereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales
fisiológicamente compatibles.
Según una variante de las versiones
anteriormente citadas, se prefieren aquellos compuestos en los
cuales el grupo fenilo, que lleva los substituyentes R^{3},
presenta por lo menos otro substituyente R^{4} y/o R^{5}
distintos de hidrógeno. Según esta variante se prefieren también
aquellos compuestos que presentan substituyentes R^{4} con el
significado flúor.
El radical fenilo, el cual lleva los
substituyentes R^{3} está fluorado de preferencia como máximo, dos
veces.
Con particular preferencia los compuestos de
fórmula general I se escogen del grupo:
(a)
1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-(6-desoxi-6-fluor-\beta-D-glucopiranos-1-il)-benzol,
(b)
1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-(6-desoxi-6-cloro-\beta-D-glucopiranos-1-il)-benzol,
(c)
1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-(6-desoxi-6-acetilamino-\beta-D-glucopiranos-l-il)benzol,
(d)
1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-(6-O-fenil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-benzol,
(e)
1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-(6-desoxi-\beta-D-glucopiranos-1-il)-benzol,
(f)
1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-(6-cian-6-desoxi-\beta-D-glucopiranos-1-il)-benzol,
(g)
1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-(6-desoxi-6-mercapto-\beta-D-glucopiranos-l-il)benzol,
(h)
1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-(6-desoxi-6-metilsulfanil-\beta-D-glucopiranos-1-il)benzol,
(i)
1-cloro-2-(4-etinil-bencil)-4-(6-cian-6-desoxi-\beta-D-glucopiranos-1-il)-benzol,
(j)
1-bromo-2-(4-etinil-bencil)-4-(6-cian-6-desoxi-\beta-D-glucopiranos-1-il)-benzol,
(k)
1-metil-2-(4-etinil-bencil)-4-(6-cian-6-desoxi-\beta-D-glucopiranos-1-il)-benzol,
(i)
1-metoxi-2-(4-etinil-bencil)-4-(6-cian-6-desoxi-\beta-D-glucopiranos-1-il)-benzol,
(m)
1-cloro-2-(4-etinil-bencil)-4-(6-O-metil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-benzol,
(n)
1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-(6-O-metil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-benzol,
incluidos sus tautómeros, sus
estereoisómeros y sus
mezclas.
A continuación se definen con más exactitud,
denominaciones que anteriormente y a continuación se emplean para
la descripción de los compuestos según la invención.
La denominación halógeno designa un átomo
escogido del grupo compuesto por F, Cl, Br y I, en particular F, Cl
y Br.
La denominación alquilo de 1 a n átomos de
carbono, en donde n puede tener un valor de 1 a 18, significa un
grupo hidrocarburo saturado, ramificado o sin ramificar con 1 a n
átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos son el metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo, butilo,
iso-butilo, sec-butilo,
terc-butilo, n-pentilo,
iso-pentilo, neo-pentilo,
terc-pentilo n-hexilo,
iso-hexilo, etc.
La denominación alquinilo de 2 a n átomos de
carbono, en donde n tiene un valor de 3 a 6 representa un grupo
hidrocarburo ramificado o sin ramificar con 2 a n átomos de carbono
y un enlace triple C\equivC. Ejemplos de tales grupos comprenden
etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo,
1-butinilo, 2-butinilo,
3-butinilo, 1-pentinilo,
2-pentinilo, 3-pentinilo,
4-pentinilo, 1-hexinilo,
2-hexinilo, 3-hexinilo,
4-hexinilo, 5-hexinilo,
4-metil-2-pentinilo
etc. En tanto no se indique otra cosa los grupos alquinilo sobre el
átomo de carbono en la posición 1 están unidos con el radical de la
molécula. Por ello las denominaciones como
1-propinilo, 2-propinilo,
1-butinilo, etc. son equivalentes con las
denominaciones
1-propin-1-ilo,
2-propin-1-ilo,
1-butin-1-ilo, etc.
Esto sirve también para aplicarlo análogamente a los grupos
alquenilo de 2 a n átomos de carbono.
La denominación alcoxilo de 1 a n átomos de
carbono o alquiloxilo de 1 a n átomos de carbono significa un grupo
de 1 a n átomos de carbono-O-, en donde alquilo de 1
a n átomos de carbono tiene el mismo significado que anteriormente.
Ejemplos de tales grupos son metoxilo, etoxilo,
n-propoxilo, iso-propoxilo,
n-butoxilo, iso-butoxilo,
sec-butoxilo, terc-butoxilo,
n-pentoxilo, iso-pentoxilo,
neo-pentoxilo, tert-pentoxilo,
n-hexoxilo, iso-hexoxilo, etc.
La denominación alquilcarbonilo de 1 a n átomos
de carbono significa un grupo alquilo de 1 a n átomos de
carbono-C(=O)-en donde alquilo de 1
a n átomos de carbono tiene el mismo significado que anteriormente.
Ejemplos de tales grupos son metilcarbonilo, etilcarbonilo,
n-propilcarbonilo,
iso-propilcarbonilo,
n-butilcarbonilo,
iso-butilcarbonilo,
sec-butilcarbonilo,
terc-butilcarbonilo,
n-pentilcarbonilo,
iso-pentilcarbonilo,
neo-pentilcarbonilo,
terc-pentilcarbonilo,
n-hexilcarbonilo,
iso-hexilcarbonilo, etc.
La denominación cicloalquilo de 3 a n átomos de
carbono representa un grupo saturado mono-, bi-, tri- o
espirocarbocíclico con 3 a n átomos de carbono. Ejemplos de dichos
grupos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclododecilo, decalina,
biciclo[3.2.1.]octilo, espiro[4.5]decilo,
norpinilo, norbonilo, norcarilo, adamantilo, etc. De preferencia la
expresión cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono significa grupos
monocíclicos saturados.
La denominación cicloalquiloxilo de 3 a n átomos
de carbono significa un grupo cicloalquilo de 3 a n átomos de
carbono-O- en donde cicloalquilo de 3 a n átomos de
carbono tiene el mismo significado que anteriormente. Ejemplos de
tales grupos son ciclopropiloxilo, ciclobutiloxilo,
ciclopentiloxilo, ciclohexiloxilo, cicloheptiloxilo, etc.
La denominación cicloalquenilo de 5 a n átomos
de carbono significa un grupo cicloalquilo de 5 a n átomos de
carbono, el cual tiene el mismo significado que anteriormente y
además tiene un doble enlace C=C no saturado.
La denominación cicloalquilcarbonilo de 3 a n
átomos de carbono significa un grupo cicloalquilo de 3 a n átomos
de carbono-C(=O)-, en donde cicloalquilo de 3 a n
átomos de carbono tiene el mismo significado que anterior-
mente.
mente.
La denominación tri-(alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono)sililo comprende grupos sililo, que tienen grupos
alquilo iguales o dos o tres grupos distintos.
La denominación di-(alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono) amino comprende grupos amino, que tienen grupos alquilo
iguales o dos ó tres grupos alquilo distintos.
La denominación
N-heterocicloalquilo significa un anillo
carbocíclico saturado que tiene un grupo imino en el anillo, y que
además, puede tener adicionalmente otro grupo imino igualmente
substituido o un átomo de O ó S en el anillo. Con la denominación
grupo imino se entiende el grupo -NH-. Ejemplos de dichos grupos
N-heterocicloalquilos son pirrolidino, piperidina,
piperazina, N-alquil-piperazina y
morfolina.
En caso de que en los grupos, por ejemplo en X,
R^{1} ó R^{3}, los radicales alquilo presentes puedan estar
substituidos, por ejemplo, fluorados, esto comprende no solamente
los radicales alquilo de los grupos, que sean alquilos contiguos,
sino también en otros significados de los radicales alquilo como por
ejemplo alcoxilo, alquilcarbonilo, alcoxialquilo, etc. Así por
ejemplo, cuando X, R^{1} y R^{3} tienen el significado de
alcoxilo, en donde los radicales alquilo pueden estar parcial o
completamente fluorados, comprenden también difluormetoxilo y
trifluormetoxilo.
La notación empleada anteriormente y a
continuación, en la cual en un grupo fenilo está representada la
unión de un substituyente a partir del centro del anillo fenilo,
significa, siempre que no se indique otra cosa, que este
substituyente puede estar unido en cualquier posición libre del
anillo fenilo que lleve un átomo de H.
Los compuestos según la invención pueden
obtenerse en principio mediante el empleo de procedimientos de
síntesis ya conocidos. De preferencia, los compuestos se obtienen
según los siguientes procedimientos de obtención según la invención
que se describen con más detalle.
Los derivados de la D-xilosa
descritos a continuación pueden obtenerse fácilmente a partir de la
D-glucosa mediante substitución del grupo
6-hidroxilo o derivatización apropiada del grupo
6-hidroxilo y subsiguiente substitución con el
radical deseado. Dichas transformaciones forman parte del
conocimiento de la especialidad en general o como mínimo de la
literatura de la especialidad como métodos conocidos en síntesis
orgánica y son aplicables sin problemas por el experto con respecto
a los compuestos según la invención.
Para la obtención de los compuestos de fórmula
general I, se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento según
la invención, a) un compuesto de fórmula general II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual X, Z y R', R^{1} a
R^{5} tienen el mismo significado como anteriormente,
y
R^{8a}, R^{8b} y R^{8c} tienen el mismo
significado como anteriormente y por ejemplo independientemente
entre sí, significan acetilo, pivaloilo, benzoilo,
terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
trialquilsililo, bencilo o bencilo substituido,
con un agente reductor en presencia de un
ácido.
Para la reacción son apropiados como agentes de
reducción por ejemplo, silanos, como trietil-, tripropil-,
tri-isopropil- ó difenilsilano, borohidruro de
sodio, ciano-borohidruro de sodio, borohidruro de
zinc, borano, hidruro de litio y aluminio, hidruro de
diisobutilaluminio o yoduro de samario. Las reducciones tienen lugar
de preferencia, en presencia de un ácido apropiado, como p. ej.,
ácido clorhídrico, ácido toluensulfónico, ácido trifluoracético,
ácido acético. borotrifluorideterato, trimetilsililtriflato,
tetracloruro de titanio, tetracloruro de estaño, triflato de
escandio o yoduro de zinc. En función del agente de reducción y del
ácido, la reacción puede tener lugar en un disolvente como por
ejemplo cloruro de metileno, cloroformo,
aceto-nitrilo, tolueno, hexano, dietiléter,
tetrahidrofurano, dioxano, etanol, agua o mezclas de los mismos a
temperaturas entre -60ºC y 120ºC. Una combinación de reactivos
particularmente apropiada consiste por ejemplo en trietilsilano y
eterato de trifluoruro de boro, la cual se emplea convenientemente
en acetonitrilo o diclorometano a temperaturas entre -60ºC y 60ºC.
Además, puede emplearse hidrógeno, en presencia de un catalizador de
un metal de transición, como p. ej., paladio sobre carbón o níquel
Raney, en disolventes como el tetrahidrofurano, acetato de etilo,
metanol, etanol, agua o ácido acético, para la transformación
representada.
Alternativamente, para la obtención de
compuestos de fórmula general I según el procedimiento b) según la
invención, en un compuesto de fórmula general III
en el cual, X, Z y R^{1} a
R^{5} tienen el mismo significado como anteriormente,
y
R^{8a} a R^{8c} significan uno de los grupos
de protección anteriormente definidos como p. ej., un grupo acilo,
arilmetilo, acetal, cetal o sililo, los cuales escinden los grupos
de protección.
La escisión de un radical de protección acilo,
acetal o cetal, tiene lugar por ejemplo, hidrolíticamente en un
disolvente acuoso, p. ej., en agua, isopropanol/agua, ácido
acético/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en presencia de
un ácido como el ácido trifluoracético, ácido clorhídrico o ácido
sulfúrico, o apróticamente p. ej., en presencia de
yodotrimetilsilano, a temperaturas entre 0 y 120ºC, de preferencia a
temperaturas entre 10 y 100ºC. La escisión de un radical acilo
puede también efectuarse en presencia de una base alcalina como el
hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. La
escisión de un radical trifluoracetilo tiene lugar de preferencia,
mediante tratamiento con un ácido como el ácido clorhídrico
eventualmente en presencia de un disolvente como el ácido acético
a temperaturas entre 50 y 120ºC ó mediante tratamiento con sosa
cáustica eventualmente en presencia de un disolvente como el
tetrahidrofurano o metanol a temperaturas entre 0 y 50ºC.
La escisión de un radical trimetilsililo tiene
lugar por ejemplo en agua, una mezcla de disolventes acuosos o un
alcohol inferior como el metanol o etanol en presencia de una base
como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, carbonato de potasio o
metilato de sodio. En disolventes acuosos o alcohólicos son
adecuados igualmente ácidos como p. ej., ácido clorhídrico, ácido
trifluoracético o ácido acético. Para la escisión en disolventes
orgánicos como por ejemplo dietiléter, tetrahidrofurano o
diclorometano son apropiados también reactivos fluoruros, como p.
ej. el fluoruro de tetrabutilamonio.
La escisión de un radical bencilo, metoxibencilo
o benciloxicarbonilo tiene lugar ventajosamente
hidrogenolíticamente, p. ej., con hidrógeno en presencia de un
catalizador como el paladio/carbón en un disolvente apropiado como
metanol, etanol, acetato de etilo o ácido acético glacial,
eventualmente con adición de un ácido como el ácido clorhídrico a
temperaturas entre 0 y 100ºC, aunque de preferencia a temperatura
ambiente entre 20 y 60ºC y a una presión de hidrógeno de 1 a 7
bars, aunque de preferencia de 3 a 5 bars. La escisión de un radical
2,4-dimetoxibencilo tiene lugar sin embargo, de
preferencia en ácido trifluoracético en presencia de anisol.
La escisión de un radical terc.-butilo o
terc.-butiloxicarbonilo tiene lugar de preferencia mediante
tratamiento con un ácido como el ácido trifluoracético o ácido
clorhídrico o mediante tratamiento con yodotrimetilsilano
eventualmente empleando un disolvente como el cloruro de metileno,
dioxano, metanol o dietiléter.
En las reacciones descritas anteriormente pueden
protegerse eventualmente los grupos reactivos existentes, como
grupos etinilo, hidroxilo, amino, alquilamino o imino, durante la
reacción, mediante grupos protectores habituales, los cuales
después de la reacción pueden escindirse de nuevo como ya se ha
descrito más arriba.
Por ejemplo, como radical protector para un
grupo etinilo, entran en consideración el grupo trimetilsililo o
triisopropilo. El grupo
2-hidroxiisoprop-2-ilo
puede igualmente emplearse como grupo protector.
Por ejemplo, como radical de protección para un
grupo hidroxilo entran en consideración el grupo trimetilsililo,
acetilo, tritilo, bencilo o tetrahidropiranilo.
Como radical de protección para un grupo amino,
alquilamino o imino, entran en consideración por ejemplo, el grupo
formilo, acetilo, trifluoracetilo, etoxicarbonilo,
terc.-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, metoxibencilo ó
2,4-dimetoxibencilo.
Además, los compuestos así obtenidos de fórmula
general I, pueden ser derivatizados selectivamente en un grupo
hidroxilo o el propio grupo hidroxilo puede ser substituido (ver
ejemplos VII, VIII, 1, 2, 4, 5, 6).
Además, los compuestos de fórmula general I
obtenidos, pueden separarse como ya se ha citado al principio, en
sus enantiómeros y/o diastereómeros. Así, pueden separarse por
ejemplo mezclas cis/trans, en sus isómeros cis- y trans-, y
compuestos con por lo menos un átomo de carbono ópticamente activo,
en sus enantiómeros.
Así por ejemplo, las mezclas cis/trans obtenidas
pueden separarse mediante cromatografía en sus isómeros cis- y
trans-, los compuestos obtenidos de fórmula general I, los cuales
aparecen en racematos, según métodos de por si ya conocidos (ver
Allinger N.L. y Eliel E.L. en "Topics in Stereochemistry"
("Generalidades en estequiometría"), vol. 6, Wiley
Interscience, 1971) en sus antípodas ópticos, y los compuestos de
fórmula general I con por lo menos 2 átomos de carbono asimétricos
a base de sus diferencias físico-químicas según
métodos de por sí ya conocidos, p. ej., mediante cromatografía y/o
cristalización fraccionada, en sus diastereómeros, los cuales en
caso de encontrarse en forma racémica, pueden separarse a
continuación como se ha dicho más arriba, en los enantiómeros.
La separación de los enantiómeros tiene lugar de
preferencia, mediante separación en columna en fases quirales o
mediante recristalización a partir de un disolvente ópticamente
activo o mediante reacción con una substancia ópticamente activa
que forme con el derivado racémico sales o derivados como p. ej.,
ésteres o amidas, en particular ácidos y sus derivados activos o
alcoholes, y separación de la mezcla de sales diastereómeras
obtenidas de esta forma o derivados, p. ej., a base de diferentes
solubilidades, en donde a partir de las sales o derivados
diastereómeros puros, pueden liberarse los antípodas libres mediante
la acción de agentes adecuados. Ácidos particularmente habituales,
ópticamente activos, son p. ej., las formas D- y L- del ácido
tartárico o del ácido dibenzoiltartárico, ácido
di-O-toliltartárico, ácido málico,
ácido mandélico, ácido canfosulfónico, ácido glutamínico, ácido
asparraguínico, o ácido quínico. Como alcohol ópticamente activo
entra por ejemplo en consideración el (+)-mentol ó
(-)-mentol y como radical acilo ópticamente activo
en amidas, por ejemplo el (+)- ó
(-)-mentiloxicarbonilo.
Además, los compuestos de fórmula I obtenidos
pueden convertirse en sus sales, en particular para el empleo
farmacéutico en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos
inorgánicos u orgánicos. Como ácidos entran en consideración para
ello, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido fosfórico, ácido fumárico,
ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o
ácido maleico.
Además, los compuestos obtenidos pueden
convertirse en mezclas por ejemplo en mezclas 1:1 ó 1:2 con
aminoácidos, en particular con alfa-aminoácidos
como la prolina o la fenilalanina, los cuales pueden presentar
propiedades particularmente ventajosas, como por ejemplo, una alta
cristalinidad.
Los compuestos de fórmula general II y III
empleados como substancias de partida son ya conocidos en parte por
la literatura o pueden obtenerse mediante procedimientos ya
conocidos en la literatura, así como en analogía a los
procedimientos descritos en los ejemplos, eventualmente con la
introducción adicional de radicales de protección.
Los compuestos según la invención se obtienen
también ventajosamente según los procedimientos descritos en los
ejemplos siguientes, en donde éstos pueden combinarse para ello con
los procedimientos conocidos en la literatura por el experto, en
particular los procedimientos descritos en las patentes WO 98/31697,
WO 01/27128, WO 92/083066, WO 03/099836, WO 04/063209 y WO
04/76470.
Como ya se ha indicado al principio, los
compuestos según la invención de fórmula general I y sus sales
fisiológicamente compatibles, presentan valiosas propiedades
farmacológicas, en particular una acción inhibidora sobre el
cotransportador de glucosa dependiente de sodio, SGLT, de
preferencia, el SGLT2.
Las propiedades biológicas de los nuevos
compuestos pueden ensayarse como sigue:
La capacidad de las substancias de inhibir la
actividad del SGLT-2 puede determinarse con un grupo
de ensayos, en el cual una línea celular CHO-K1
(ATCC nº CCL 61) ó alternativamente la línea celular HEK293 (ATCC nº
CRL-1573), la cual se transfiere de forma estable
con un vector de expresión pZeoSV (Invitrogen, EMBL nº de registro
L36849), el cual contiene el ADNc para la secuencia codificadora del
cotransportador 2 humano de la glucosa de sodio (Genbank Acc. No.
NM-003041) (CHO-hSGLT2 ó
respectivamente HEK-hSGLT2). Estas líneas celulares
transportan el
alfa-metil-glucopiranosido marcado
con C^{14} dependiente del sodio (^{14}C-AMG,
Amersham) al interior de la célula.
El ensayo del SGLT-2 se efectúa
como sigue:
Las células CHO-hSGLT2 se
cultivan en medio Ham's F12 (BioWhittaker) con el 10% de suero
bovino fetal y 250 \mug/ml de Zeocin (Invitrogen), las células
HEK293-hSGLT en medio DMEM con 10% de suero bovino
fetal y 250 \mug/ml de Zeocin (Invitrogen).
Las células se liberan de los frascos de cultivo
mediante lavado dos veces con PBS y subsiguiente tratamiento con
tripsina/EDTA. Después de la adición de medio de cultivo celular,
las células se separan por centrifugación, se resuspenden en medio
de cultivo y se cuentan con un contador de células Casy. A
continuación se siembran 40.000 células por pocillo en una placa
blanca de 96 pocillos recubiertos de
poli-D-lisina, y se incuba durante
la noche a 37ºC con el 5% de CO_{2}. Las células se lavan dos
veces con 250 \mul de tampón de ensayo (Hanks Balanced Salt
Solution), 137 mM de NaCl, 5,4 mM de KCl, 2,8 mM de CaCl_{2}, 1,2
mM de MgSO_{4} y 10 mM de HEPES (pH 7,4), 50 \mug/ml de
Gentamicina). Se añaden a cada pocillo 300 \mul de tampón de
ensayo y 5 \mul del compuesto que se ensaya y se incuba durante
otros 15 minutos en la estufa de incubación. Como control negativo
se emplean 5 \mul de DMSO al 10%. La reacción da comienzo mediante
la adición de 5 \mul de C^{14}-AMG (0,05
\muCi) a cada pocillo. Después de 2 horas de incubación a 37ºC con
el 5% de CO_{2} se lavan de nuevo las células con 300 \mul de
PBS (20ºC) y a continuación se lisan mediante la adición de 25
\mum de NaOH 0,1 N (5 minutos a 37ºC). Se añaden 200 \mul por
pocillo (MicroScint20 (Packard) y se incuba durante otros 20
minutos a 37ºC. Después de esta incubación, se mide la radiactividad
del C^{14}-AMG absorbido en un contador Topcount
(Packard) mediante un programa de centelleo de C^{14}.
Para la determinación de la selectividad frente
al SGLT1 humano se efectúa un ensayo análogo, en el cual se expresa
el cADN para el hSGLT1 (Genbank Acc. No NM000343) en lugar del ADNc
del hSGLT2, en las células CHO-K1 ó respectivamente
las células HEK293.
Alternativamente, para el hSGLT1 y hSGLT2, puede
recurrirse también a la medición del potencial de la membrana
celular para el ensayo biológico de substancias. Para ello pueden
emplearse los modelos celulares descritos más arriba. Para el
ensayo se siembran 10.000 células por pocillo de una placa de 384
pocillos de color negro recubiertos de
poli-D-lisina con el fondo
transparente en medio de cultivo, y se incuban durante 16 horas a
37ºC con el 5% de CO_{2}. A continuación las células se lavan dos
veces con tampón HBSS exento de glucosa (12,67 moles/l de
CaCl_{2}, 4,93 mmoles/l de MgCl_{2}, 4,07 mmoles/litro de
MgSO_{4}, 4,41 mmoles/litro de KH_{2}PO_{4}; pH 7,4) y se
recubren con 20 \mul de HBSS. Después de la adición de 20 \mul
de tampón de carga (kit de ensayo de potencial de la membrana
Explorer R8126, Molecular Devices GmbH, Ismaning) y se incuban 20
\mul de la substancia que se ensaya en la concentración adecuada
durante otros 30 minutos a 37ºC con el 5% de CO_{2}. La medición
tiene lugar con un lector de placas de imagen fluorescente
(Molecular Devices GmbH, Ismaning) a 485 nm de longitud de onda de
excitación, y da comienzo mediante la adición de 20 \mul de
tampón de estimulación (149 mM de NaCl y 120 mM de glucosa). La
despolarización de las células causada por la corriente de entrada
de Na^{+} inducida por glucosa puede medirse y cuantificarse como
variación de la fluorescencia.
Los compuestos según la invención de fórmula
general I pueden presentar por ejemplo valores de EC50 por debajo
de 1000 nM, en particular, por debajo de 200 nM y con particular
preferencia por debajo de 50 nM.
Con respecto a la capacidad de inhibir la
actividad de SGLT, los compuestos según la invención de fórmula
general I y sus correspondientes sales farmacéuticamente aceptables,
son en principio apropiadas para el tratamiento y/o prevención de
todos aquellas condiciones de salud o enfermedades y/o, que pueden
ser influidas mediante la inhibición de la actividad del SGLT, en
particular de la actividad del SGLT-2. A este
respecto, los compuestos según la invención, son apropiados en
particular para la profilaxis o tratamiento de enfermedades, en
particular enfermedades del metabolismo, o condiciones de salud
como la diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2, complicaciones
diabéticas (como p. ej., retinopatía, nefropatía o neuropatías, pié
diabético, ulcus, macroangiopatías), acidez o cetosis metabólica,
hipoglicemia reactiva, hiperinsulinemia, dificultad en el
metabolismo de la glucosa, resistencia a la insulina, síndrome del
metabolismo, génesis diferenciadoras de las dislipidemias,
aterosclerosis y enfermedades afines, adiposidad, hipertensión,
fallo crónico del corazón, edemas, hiperuricemia. Además, estas
substancias son apropiadas para inhibir la degeneración de células
beta, como p. ej., la apoptosis o la necrosis de células beta
pancreáticas. Las substancias son además apropiadas para mejorar o
restaurar la funcionalidad de las células pancreáticas y además
aumentar el número y tamaño de las células beta pancreáticas. Los
compuestos según la invención son igualmente apropiados para emplear
como diuréticos o antihipertensivos y para la profilaxis y
tratamiento de fallos renales agudos.
Muy particularmente adecuados son los compuestos
según la invención, incluidas las sales fisiológicamente
compatibles, para la profilaxis o tratamiento de la diabetes, en
particular la diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2, y/o las
complicaciones diabéticas.
La dosificación necesaria para lograr un
correspondiente efecto en el tratamiento o profilaxis depende
habitualmente del compuesto que se va a administrar, del paciente,
de la clase y gravedad de la enfermedad o condición de salud y de
la clase y frecuencia de la administración, y depende del criterio
del médico que lleva el tratamiento. Convenientemente, la
dosificación por vía intravenosa está en el margen de 1 a 100 mg, de
preferencia de 1 a 30 mg, y por vía oral en el margen de 1 a 1000
mg, de preferencia, de 1 a 100, en cada caso, de 1 a 4 tomas por
día. Para ello, los compuestos de fórmula I obtenidos según la
invención pueden incorporarse, eventualmente en combinación con
otras substancias activas, juntamente con una o varias substancias
de carga y/o agentes de dilución, p. ej., con almidón de maíz,
lactosa, azúcar de caña, celulosa microcristalina, estearato de
magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico,
agua, agua/etanol, agua/glicerina, agua/sorbita,
agua/polietilenglicol, propilenglicol,
cetilestearil-alcohol, carboximetilcelulosa o
substancias que contienen grasas como grasa dura o sus mezclas
apropiadas, en preparaciones galénicas habituales, como comprimidos,
grageas, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones o
supositorios.
supositorios.
Los compuestos según la invención pueden también
emplearse en combinación con otras substancias activas, en
particular para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades y
condiciones de salud indicadas más arriba. Para dichas
combinaciones entran en consideración otras substancias activas en
particular aquellas que por ejemplo refuerzan la efectividad
terapéutica de un inhibidor de SGLT según la invención con respecto
a una de las indicaciones indicadas y/o permiten una reducción de
la dosificación de un inhibidor del SGLT según la invención. A las
substancias terapéuticas adecuadas para estas combinaciones
pertenecen p. ej., los antidiabéticos como por ejemplo la
metformina, sulfonilureas (p. ej., glibenclamida, tolbutamida,
glimepirida), nateglinida, Repaglinida, tiazolidindiona (p. ej.,
Rosiglitazone, Pioglitazone), gamma-agonistas y
-antagonistas de PPAR (p. ej., GI262570), gamma/alfa moduladores de
PPAR (p. ej., KRP 297), inhibidores de
alfa-glucosidos (p. ej., acarbosa, voglibosa),
inhibidores de DPPIV (p. ej., LAF237, MK-431),
antagonistas de alfa-2, insulina y análogos de la
insulina, análogos de GLP-1 y GLP-2
(p. ej., Exendin-4) ó amilina. Además existen otras
substancias inhibidoras apropiadas como socios de combinación de la
protein-tirosinfosfatasa 1, substancias que influyen
en una producción no regulada de glucosa en el hígado, como p. ej.,
inhibidores de la
glucosa-6-fosfatasa, ó de la
fructosa-1,6-bisfosfatasa, de la
glicogenfosforilasa, antagonistas del receptor del glucagón e
inhibidores de la fosfoenolpiruvatcarboxiquinasa, de la
glicogensintasaquinasa o de la piruvatdehidroquinasa, disminuidores
de lípidos, como por ejemplo inhibidores HMG de la
CoA-reductasa (p. ej., Simvastatin, Atorvastatin),
fibratos (p. ej., Bezafibrat, Fenofibrat), ácido nicotínico y sus
derivados, alfa-agonistas de PPAR,
delta-agonistas de PPAR, inhibidores de ACAT (p.
ej., Avasimibe) o inhibidores de la resorción del colesterol como
por ejemplo Ezetimibe, substancias formadoras de ácido biliar como
por ejemplo colestiramina, substancias inhibidoras del transporte
ilíaco del ácido biliar, compuestos que aumentan los HDL como por
ejemplo inhibidores de CETP ó reguladores de ABC1 ó substancias
activas, para el tratamiento de la obesidad como p. ej., Sibutramina
o tetrahidrolipestatina, dexfenfluramina, Axoquina, antagonistas
del receptor del cannabinoide 1, antagonistas de receptores de
MCH-1, agonistas del receptor MC4, antagonistas del
NPY5 ó NPY2 ó agonistas-\beta3 como el
SB-418790 ó AD-9677, al igual que
los agonistas del receptor de 5HT2c.
Además, es adecuada una combinación con
medicamentos para influir sobre la hipertensión, el fallo cardíaco
crónico o la aterosclerosis, como p. ej., los antagonistas
A-II ó inhibidores ACE, inhibidores ECE, diuréticos,
bloqueadores \beta, antagonistas del Ca, antihipertensivos de
acción central, antagonistas del receptor
alfa-2-adrenergeno, inhibidores de
la endopeptidasa neutra, inhibidores de la agregación de
trombocitos, y otros, o combinaciones de los mismos. Ejemplos de
antagonistas de receptor de la angiotensina II son el Candesartan,
Cilexetil, Losartan potásico, mesilato de Eprosartan, Valsartan,
Telmisartan, Irbesartan, EXP-3174,
L-158809, EXP-3312, Olmesartan,
Medoxomil, Tasosartan, KT-3-671,
GA-0113, RU-64276,
EMD-90423, BR-9701, etc. Los
antagonistas del receptor de la angiotensina II se emplean de
preferencia para el tratamiento o profilaxis de la hipertensión y
complicaciones diabéticas, a menudo en combinación con un diurético
como la hidroclorotiazida.
Para el tratamiento o profilaxis de la gota es
apropiada una combinación con inhibidores de la síntesis del ácido
úrico o "Urikosurika".
Para el tratamiento o profilaxis de
complicaciones diabéticas puede tener lugar una combinación con
antagonistas del receptor de GABA, bloqueadores del canal de Na,
topiramato, inhibidores de proteína-quinasa C,
inhibidores del producto final de glicación avanzada, o inhibidores
de la aldosa reductasa.
La dosis para los componentes de la combinación
antes citada, es a este respecto de preferencia, 1/5 de la
dosificación más pequeña habitualmente recomendada, hasta 1/1 de la
dosificación normalmente recomendada.
Además, constituye otro objeto de esta invención
el empleo de un compuesto según la invención o una sal
fisiológicamente compatible de dicho compuesto en combinación con
por lo menos una de las substancias activas descritas anteriormente
como componentes de la combinación, para la obtención de un
medicamento el cual es apropiado para el tratamiento o profilaxis
de enfermedades o condiciones de salud, que son influenciables
mediante la inhibición del cotransportador SGLT de glucosa
dependiente del Na. A este respecto, se trata principalmente de una
enfermedad del metabolismo, en particular una de las enfermedades o
condiciones anteriormente citadas, muy particularmente la diabetes
o complicaciones diabéticas.
El empleo del compuesto según la invención o de
una sal fisiológicamente compatible del mismo, en combinación con
otra substancia activa puede efectuarse simultáneamente o en
momentos distintos, aunque próximos en el tiempo. En un empleo
simultáneo, ambas substancias activas se administran juntas al
paciente; en un empleo en el tiempo se administran ambas
substancias activas con un período menor de 12, en particular menor
de 6 horas, una después de la otra.
En consecuencia, otro objeto de esta invención
es un medicamento, el cual está constituido por un compuesto según
la invención o una sal fisiológicamente compatible de dicho
compuesto así como por lo menos una de las substancias activas
descritas como componentes de la combinación eventualmente junto con
una o varias substancias de carga y/o agentes diluyentes.
Así por ejemplo, un medicamento según la
invención está constituido por una combinación de un compuesto de
fórmula I según la invención, o una sal fisiológicamente compatible
de dicho compuesto así como por lo menos un antagonista del
receptor de la angiotensina II eventualmente junto con una o varias
substancias de carga inertes y/o agentes diluyentes.
El compuesto según la invención o una sal
fisiológicamente compatible del mismo y la substancia combinada con
el mismo pueden estar juntos en una forma de administración, por
ejemplo, un comprimido o una cápsula o por separado en dos formas
de administración iguales o diferentes, por ejemplo, en las llamadas
kit-of-parts ("kit de
porciones").
Anteriormente y en adelante no se representan en
todos los casos explícitamente en las fórmulas estructurales los
átomos de H de los grupos hidroxilo. Los ejemplos siguientes aclaran
la invención más exactamente, pero sin
limitarla.
limitarla.
\newpage
Ejemplo
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 100 g del ácido
5-bromo-2-cloro
benzoico en 500 ml de diclorometano se añaden 38,3 ml de cloruro de
oxalilo ó 0,8 ml de dimetilformamida. La mezcla de reacción se agita
durante 14 horas, a continuación se filtra y se separa de todos los
componentes volátiles en el evaporador de rotación. El residuo se
disuelve en 150 ml de diclorometano, la solución se enfría a -5ºC y
se añaden 46,5 g de anisol. A continuación se añaden 51,5 g de
tricloruro de aluminio en varias porciones de forma que la
temperatura no asciende más de 5ºC. La solución se agita todavía
una hora a 1-5ºC y a continuación se vierte sobre
hielo. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae tres
veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con
ácido clorhídrico acuoso 1 M, dos veces con sosa cáustica 1M, y con
solución saturada de cloruro de sodio. A continuación se seca la
fase orgánica, se elimina el disolvente y el residuo se recristaliza
en etanol.
Rendimiento: 86,3 g (64% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z 325/327/329
(bromo+cloro) [M + H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 86,2 g de
(5-bromo-2-cloro-fenil)-(4-metoxi-fenil)-metanona
y 101,5 ml de trietilsilano en 75 ml de diclorometano y 150 ml de
acetonitrilo se enfrían a 10ºC. A continuación se añaden con
agitación, 50,8 ml de trifluoruroeterato de boro de tal manera que
la temperatura no ascienda por encima de 20ºC. La solución se agita
durante 14 horas a temperatura ambiente antes de añadir de nuevo 9
ml de trietilsilano y 4,4 ml de trifluoruroeterato de boro. La
solución se agita otras 3 horas a 45-50ºC y a
continuación se enfría a temperatura ambiente. Se añade una
solución de 28 g de hidróxido de potasio en 70 ml de agua y se agita
durante 2 horas. A continuación se separa la fase orgánica y la
fase acuosa se extrae todavía tres veces con diisopropiléter. Las
fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con potasa cáustica 2
M, y una vez con solución acuosa de cloruro de sodio y a
continuación se seca con sulfato de sodio. Después de eliminar el
disolvente, el residuo se agita en etanol, se separa de nuevo y se
seca a
60ºC.
60ºC.
Rendimiento: 50,0 g (61% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z 310/312/314
(bromo+cloro) [M + H]^{+}.
\newpage
Ejemplo
III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 14,8 g de
4-bromo-1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-benzol
en 150 ml de diclorometano se enfría en un baño de hielo. A
continuación se añaden 50 ml de la solución 1 M de tribromuro de
boro en diclorometano y la solución se agita 2 horas a temperatura
ambiente. La solución se enfría a continuación de nuevo en un baño
de hielo, y se añade gota a gota una solución saturada de carbonato
de potasio. A temperatura ambiente se ajusta el pH a un valor de 1
con ácido clorhídrico acuoso 1 M, se separa la fase orgánica y la
fase acuosa se extrae todavía tres veces con acetato de etilo. Las
fases orgánicas reunidas se secan con sulfato de sodio y el
disolvente se elimina
completamente.
completamente.
Rendimiento: 13,9 g (98% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI): m/z = 295/297/299
(Br+Cl)[M-H]^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 13,9 g de
4-(5-bromo-2-cloro-bencil)-fenol
en 140 ml de diclorometano se enfría en un baño de hielo. A
continuación se añaden 7,54 g de cloruro de
terc-butildimetilsililo en 20 ml de diclorometano
seguido de 9,8 ml de trietilamina y 0,5 g de dimetilaminopiridina.
La solución se agita 16 horas a temperatura ambiente y a
continuación se diluye con 100 ml de diclorometano. La fase orgánica
se lava dos veces con ácido clorhídrico acuoso 1 M y una vez con
solución de bicarbonato de sodio y a continuación se seca con
sulfato de sodio. Después de eliminar el disolvente se filtra el
residuo a través de silicagel (ciclohexano/acetato de etilo
100:1).
Rendimiento: 16,8 g (87% del valor teórico)
Espectro de masas (EI): m/z = 410/412/414
(Br+Cl)[M]^{+}
\newpage
Ejemplo
V
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 20 g de
D-glucono-1,5-lactona
y 98,5 ml de N-metilmorfolina en 200 ml de
tetrahidrofurano, se enfría a -5ºC. A continuación se añaden gota a
gota 85 ml de cloruro de trimetilsililo de forma que la temperatura
no suba más de 5ºC. La solución se agita a continuación 1 hora a
temperatura ambiente, 5 horas a 35ºC y todavía 14 horas a
temperatura ambiente. Después de la adición de 300 ml de tolueno se
enfría la solución en un baño de hielo y se añaden 500 ml de agua
de manera que la temperatura no sobrepase los 10ºC. La fase
orgánica se separa a continuación y se lava una vez con solución
acuosa de fosfato monosódico, agua y solución acuosa saturada de
cloruro de sodio. El disolvente se elimina, el residuo se extrae con
250 ml de tolueno y el disolvente se elimina de nuevo
completamente.
completamente.
Rendimiento: 52,5 g (aprox. 90% de pureza)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 467
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
VI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 1,0 g de
4-bromo-1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-benzol
en 14 ml de dietiléter seco se enfría mediante argón a -80ºC. A la
solución enfriada se añaden lentamente gota a gota, 4,0 ml de una
solución 1,7 M de terc-butillitio en pentano, y a
continuación se agita durante 30 minutos a -80ºC. Esta solución se
añade gota a gota mediante una aguja de
re-impresión, enfriada con hielo seco, a una
solución enfriada a -80ºC de 1,61 g de
2,3,4,6-tetrakis-O-(trimetilsilil)-D-glucopiranona
en 10 ml de dietiléter. La solución resultante se agita durante 4
horas a -78ºC. A continuación se añade una solución de 0,4 ml de
ácido metansulfónico en 12 ml de metanol y la solución se agita
durante 16 horas a temperatura ambiente. La solución se
neutraliza a continuación con etildi-isopropilamina
y se concentra. El residuo se extrae de nuevo en tolueno y se
concentra de nuevo. A continuación se disuelve el residuo en 8 ml
de tolueno y se añaden 3,4 ml de
etildi-isopropilamina a la solución. La solución se
enfría en un baño de hielo y a continuación se añaden 1,4 ml de
anhídrido acético y 0,04 g de dimetilaminopiridina. La solución se
agita durante 6 horas a temperatura ambiente y a continuación se
mezcla con una solución acuosa de bicarbonato de sodio. La fase
orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo.
Después de secar los extractos orgánicos reunidos con sulfato de
sodio y eliminar el disolvente, se cromatografía el residuo a
través de silicagel (ciclo-hexano/acetato de etilo
6:1 -> 1:1).
Rendimiento: 1,55 g (85% del valor
teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 610/612
(cloro)[M+NH_{4}]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
VII
Una solución de 1,44 g de
1-cloro-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-1-metoxi-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-metoxibencil)-benzol
en 20 ml de acetonitrilo y 44 \mul de agua, se enfría en un baño
de hielo. A continuación se añaden 1,2 ml de trietilsilano y 0,26
ml de borotrifluoruroeterato. La solución se agita durante 1 hora en
un baño de hielo y a continuación a temperatura ambiente. Después
de 3 y 5 horas se añaden todavía cada vez 0,72 ml de trietilsilano
y 0,15 ml de borotrifluoruroeterato. Después de otras 12 horas a
temperatura ambiente se añade una solución acuosa de bicarbonato de
sodio, se agita durante 0,5 horas y a continuación se extrae con
acetato de etilo. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio, se
concentra y se cromatografía sobre silicagel (ciclohexano/acetato
de etilo 8:1 -> 1:1).
Rendimiento: 1,12 g (82% del valor
teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 580/582
(cloro)[M+NH_{4}]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
VIII
A una solución de 1,00 g de
1-cloro-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-metoxi-bencil)-benzol
en 20 ml de metanol se añaden 2 ml de solución 4 M de hidróxido de
potasio. La solución se agita durante 8 horas a temperatura
ambiente y a continuación se neutraliza con ácido clorhídrico 1 M.
La solución se libera de metanol, se mezcla con solución acuosa de
cloruro de sodio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica
se seca con sulfato de sodio, y se elimina el disolvente. El residuo
se purifica mediante silicagel (diclorometano/metanol 1:0 ->
3:1).
Rendimiento: 0,64 g (91% del valor
teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 412/414
(cloro)[M+NH_{4}]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
IX
Una solución de 4,0 g de
[4-(5-bromo-2-cloro-bencil)-fenoxi]-terc-butil-dimetil-silano
en 42 ml de dietiléter anhidro se enfría con argón a -80ºC. A la
solución enfriada se añaden lentamente gota a gota, 11,6 ml de una
solución 1,7 M de terc-butillitio en pentano, y a
continuación se agita la solución durante 30 minutos a -80ºC. Esta
solución se añade gota a gota mediante una aguja de reimpresión,
enfriada con hielo seco, a una solución enfriada a -80ºC de 4,78 g
de
2,3,4,6-tetrakis-O-(trimetilsilil)-D-glucopiranona
en 38 ml dietiléter. La solución resultante se agita durante 3
horas a -78ºC. A continuación se añade una solución de 1,1 ml de
ácido metansulfónico en 35 ml de metanol y la solución se agita
durante 16 horas a temperatura ambiente. La solución se
neutraliza a continuación con bicarbonato de sodio sólido, se añade
acetato de etilo y se elimina el metano juntamente con el éter. A
la solución restante se añade solución acuosa de bicarbonato de
sodio y se extrae cuatro veces con acetato de etilo. Las fases
orgánicas se secan con sulfato de sodio y se concentran. El residuo
se disuelve en 30 ml de acetonitrilo y 30 ml de diclorometano y se
enfría la solución a -10ºC. Después de añadir 4,4 ml de
trietilsilano se añaden gota a gota 2,6 ml de borotrifluoruroeterato
de forma que la temperatura no suba más allá de -5ºC. Después de la
adición completa se agita la solución todavía 5 horas de -5 a -10ºC
y a continuación mediante adición de solución acuosa de bicarbonato
de sodio se bloquea. Se separa la fase orgánica y la fase acuosa se
extrae cuatro veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas
reunidas de secan con sulfato de sodio, se elimina el disolvente y
el residuo se purifica mediante silicagel. El producto obtenido
después de esto es una mezcla \beta/a aprox. 6:1, la cual
mediante acetilación completa de los grupos hidroxilo con anhídrido
acético y piridina en diclorometano y recristalización del producto
en etanol puede ser convertida en el anómero \beta puro.
El producto así obtenido se convierte en el compuesto del título
mediante reacción en metanol con sosa potásica 4 M.
Rendimiento: 1,6 g (46% del valor
teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 398/400
(Cl)[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
X
A una solución de 0,38 g de
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-hidroxibencil)-benzol,
0,21 ml de trietilamina y 0,39 g de
N,N-bis-(trifluormetansulfonil)-anilina
en 10 ml de diclorometano anhidro, se añaden 10 mg de
4-dimetilaminopiridina. La solución se agita durante
4 horas a temperatura ambiente y a continuación se mezcla con
solución acuosa de cloruro de sodio. Se extrae con acetato de etilo,
se secan los extractos orgánicos con sulfato de sodio, y se elimina
el disolvente. El residuo se cromatografía con silicagel
(diclorometano/metanol 1:0 -> 4:1).
Rendimiento: 0,33 g (64% del valor
teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 530/532
(Cl)[M+NH_{4}]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
XI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,32 g de
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(trifluormetilsulfoniloxi)-bencil]-benzol
en 3 ml de dimetilformamida, se añaden en atmósfera de argón, 25 mg
de yoduro de cobre, 44 mg de dicloruro de
bis-(trifenilfosfin)-paladio, 0,30 ml de
trietilamina y finalmente 0,14 ml de trimetilsililacetileno. El
matraz se cierra herméticamente y se agita durante 8 horas a 90ºC. A
continuación se añaden todavía 25 mg de dicloruro de
bis-(trifenilfosfin)-paladio y 0,1 ml de
trimetilsililacetileno, y la solución se agita de nuevo 10 horas a
90ºC. A continuación se mezcla una solución acuosa de bicarbonato de
sodio, se extrae tres veces con acetato de etilo y las fases
orgánicas reunidas se secan con sulfato de sodio. Después de
eliminar el disolvente, se disuelve el residuo en 5 ml de metanol,
y se mezcla con 0,12 g de carbonato de potasio. La mezcla se agita
durante 1 hora a temperatura ambiente y a continuación se neutraliza
con ácido clorhídrico 1 M. A continuación se evapora el metanol, el
residuo se mezcla con solución acuosa de cloruro de sodio y se
extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se
secan con sulfato de sodio, y se elimina el disolvente. El residuo
se cromatografía con silicagel (diclorometano/metanol 1:0 ->
5:1).
Rendimiento: 0,095 g (40% del valor
teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 406/408
(Cl)[M+NH_{4}]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
XII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,60 g de
1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-benzol
en 5 ml de diclorometano se añaden 0,53 g de trifenilfosfina, 0,13
de imidazol y 0,48 g de yodo. La solución se agita 18 horas a
40-45ºC y a continuación se diluye con 30 ml de
diclorometano. La solución se lava con ácido clorhídrico 1 M, se
seca con sulfato de sodio y se libera del disolvente. El residuo se
purifica con silicagel (diclorometano/metanol 1:0 -> 20:1).
Rendimiento: 0,66 g (87% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 522/524
(cloro)[M+NH_{4}]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
XIII
A una solución caliente a 60ºC de 1,0 g de
1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-\beta-D-glucopiranos-1-il]-benzol
en 14 ml de metanol se añaden uno después de otro, 0,49 ml de
diacetilo, 1,2 ml de éster metílico del ácido ortofórmico y 0,64 ml
de borotrifluoruroeterato. La solución se agita 4 horas a 60ºC y a
continuación se enfría a temperatura ambiente. Se añaden 3 ml de
trietilamina a temperatura ambiente y la solución se agita durante
0,5 horas. A continuación se concentra la solución y el residuo se
purifica con silicagel (ciclo-hexano/acetato de
etilo 4:1 -> 1:1).
Rendimiento:
1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-[2,3-O-(2,3-dimetoxi-but-2,3-diil)-\beta-D-glucopiranos-1-il]-benzol:
0,70 g (54% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 526/528
(cloro)[M+NH_{4}]^{+}
1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-[3,4-O-(2,3-dimetoxi-but-2,3-diil)-\beta-D-glucopiranos-1-il]-benzol:
0,54 g (42% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 526/528
(cloro)[M+NH_{4}]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
XIV
A una solución enfriada con hielo de 1,40 g de
1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-[2,3-O-(2,3-dimetoxi-but-2,3-diil)-\beta-D-glucopiranos-1-il]-benzol
en 28 ml de diclorometano, se añaden 8 mg de
2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-iloxilo
seguido de una solución de 0,32 g de bromuro de potasio y 0,42 g de
bromuro de tetrabutilamonio en 57 ml de solución saturada de
bicarbonato de sodio. Con una intensa agitación se añade gota a
gota una solución de 5,7 ml de solución acuosa saturada de cloruro
de sodio, 2,8 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato de
sodio y 7,7 ml de una solución de hipoclorito de sodio (12% de
cloro activo). Después de 1 y 2 horas de agitación, se añade todavía
gota a gota una solución de 1,2 de solución acuosa saturada de
cloruro de sodio, 0,6 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato
de sodio y 1,6 ml de una solución de hipoclorito de sodio (12% de
cloro activo). Después de otra hora en el baño de hielo, la
solución se ajusta con ácido clorhídrico 4 M a pH = 1 y se agita con
diclorometano (1x) y acetato de etilo (3x). Después de secar con
sulfato de sodio, se elimina el disolvente, y el residuo se
purifica con silicagel (diclorometano/metanol 1:0 -> 10:1).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Rendimiento: 0,92 g (64% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 540/542
(cloro)[M+NH_{4}]^{+}
Análogamente al ejemplo XIV se obtiene el
siguiente compuesto:
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 540/542
(cloro)[M+NH_{4}]^{+}
Ejemplo
1
A una solución enfriada a -40ºC de 0,10 g de
1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-benzol
en 2,5 ml de diclorometano se añaden 0,20 ml de dietilamino
trifluoruro de azufre en 0,5 ml de diclorometano. La solución se
deja calentar a temperatura ambiente en un baño frío y a
continuación se agita 2 horas a temperatura ambiente. A
continuación se enfría la solución a -40ºC y se mezcla con 2 ml de
metanol. Después de calentar a temperatura ambiente la solución se
concentra y el residuo se cromatografía con silicagel
(diclorometano/metanol 1:0 -> 8:1).
Rendimiento: 0,038 g (38% de la teoría)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 414/416
(cloro)[M+NH_{4}]^{+}
Análogamente al ejemplo 1 se obtiene el
siguiente compuesto:
Ejemplo
2
A una solución de 0,15 g de
1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-benzol
y 0,11 g de trifenilfosfina en 2 ml de diclorometano, se añaden 50
\mul de tetracloruro de car-bono. La solución se
agita 24 horas a 45ºC, antes de añadir otra vez 0,11 g de
trifenilfosfina y 100 \mul de tetracloruro de carbono. Después de
otras 12 horas de agitación a 45ºC, se elimina el disolvente y el
residuo se purifica con silicagel (diclorometano/metanol 1:0 ->
15:1).
Rendimiento: 0,11 g (70% de la teoría)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 430/432/434
(2 cloro) [M+NH_{4}]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
A una solución de 0,20 g de
1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-benzol
en 3,5 ml de tetrahidrofurano, se añaden 0,19 g de trifenilfosfina,
0,09 g de ftalimida y finalmente, 0,14 ml de
diisopropilazodicarboxilato. La solución se agita durante 2 horas a
temperatura ambiente y a continuación se diluye con metanol y se
concentra. El residuo se purifica mediante silicagel
(diclorometano/metanol 1:0 -> 8:1). El producto intermedio
protegido con ácido ftálico purificado se disuelve en 2 ml de
etanol y 2 ml de tolueno y se mezcla con 0,25 g de etanolamina. La
solución se agita durante 5 horas a 80ºC y a continuación se mezcla
con solución acuosa de carbonato de potasio. La solución se extrae
con acetato de etilo, los extractos orgánicos se secan con sulfato
de sodio, y a continuación se separa el disolvente por destilación.
El residuo se cromatografía con silicagel (diclorometano/metanol
1:0 -> 1:1).
Rendimiento: 0,086 g (43% de la teoría)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 394/396
(cloro) [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada en hielo de 0,078 g de
1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-(6-desoxi-6-amino-\beta-D-glucopiranos-1-il)-benzol
y 0,1 ml de piridina en 2 ml de diclorometano se añaden 0,1 ml de
anhídrido acético y 10 mg de 4-dimetilaminopiridina.
La solución se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y a
continuación se diluye con 20 ml de dicloro-metano.
La solución diluida, se lava con ácido clorhídrico 1 M, y se elimina
el disolvente. El residuo se disuelve en 4 ml de metanol y la
solución se enfría en el baño de hielo. Después de añadir 1 ml de
solución 4 M de hidróxido de potasio se agita durante 1 hora a
temperatura ambiente. La solución se neutraliza a continuación con
ácido clorhídrico 1 M y el metanol se separa por destilación. Se
añade solución acuosa de bicarbonato de potasio, se extrae la
solución con acetato de etilo y los extractos orgánicos se secan
con sulfato de sodio. Después de eliminar el disolvente se
cromatografía el residuo con silicagel (diclorometano/metanol) 1:0
-> 8:1).
Rendimiento: 0,078 g (90% de la teoría)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 436/438
(cloro) [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,20 g de
1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-benzol
en 3,5 ml de tetrahidrofurano se añaden 0,19 g de trifenilfosfina,
56 mg de fenol y finalmente 0,14 ml de diisopropilazodicarboxilato.
La solución se agita a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se
añaden todavía 0,18 g de trifenilfosfina y 0,14 ml de
diisopropilazodicarboxilato y después de 2 y 4 horas se añaden
todavía, cada vez, 50 mg de fenol. Después de agitar un total de 18
horas a temperatura ambiente se añade metanol y la solución se
concentra totalmente. El residuo se purifica con silicagel
(dicloro-metano/metanol 1:0 -> 20:1).
Rendimiento: 0,13 g (55% de la teoría)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 488/490
(cloro) [M+NH_{4}]^{+}
Análogamente al ejemplo 5 se obtiene el
siguiente compuesto:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La reacción tiene lugar con
2-cian-2-hidroxi-propano
en lugar de fenol, y a 45-50ºC.
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 421/423
(cloro) [M+NH_{4}]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción tiene lugar con
2-cian-2-hidroxi-propano,
en lugar de fenol y a 45-50ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,10 g de
1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-(6-desoxi-6-yodo-\beta-D-glucopiranos-1-il)-benzol
en 1,5 ml de tolueno se añaden 0,95 ml de
tris-(trimetilsilil)silano y 12 mg de azobisisobutironitrilo.
La solución se agita durante 22 horas a 120ºC en un matraz
herméticamente cerrado y a continuación se diluye con metanol. La
solución se concentra, el residuo se mezcla con ácido clorhídrico 1
M y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se
secan con sulfato de sodio, y a continuación se elimina el
disolvente. El residuo se purifica con silicagel
(diclorometano/metanol 1:0 -> 10:1).
Rendimiento: 0,062 g (83% de la teoría)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 396/398
(cloro) [M+NH_{4}]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
A una solución enfriada en hielo de 0,23 g de
1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-(6-desoxi-6-yodo-\beta-D-glucopiranos-1-il)-benzol
y 0,15 ml de ácido tioacético en 3 ml de dimetilformamida se añaden
0,58 g de carbonato de cesio. La mezcla se agita durante 14 horas a
temperatura ambiente y a continuación se mezcla con solución acuosa
de bicarbonato de sodio. A continuación se extrae con acetato de
etilo, se seca la fase orgánica con sulfato de sodio y se elimina
el disolvente. El residuo se cromatografía con silicagel
(diclorometano/metanol 1:0 -> 10:1).
Rendimiento: 0,185 g (90% de la teoría)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 470/472
(cloro) [M+NH_{4}]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada en hielo de 0,145 g de
1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-(6-desoxi-6-acetilsulfanil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-benzol
en 2,5 ml de metanol se añaden 0,12 ml de una solución 4 M de
hidróxido de potasio. La solución se agita durante 1 hora a
temperatura ambiente y a continuación se neutraliza con ácido
clorhídrico 1 M. Después de eliminar el metanol se añade solución
acuosa de cloruro de sodio, se extrae con acetato de etilo y la fase
orgánica se seca con sulfato de sodio. La fase orgánica se
concentra y el residuo se purifica con silicagel
(diclorometano/metanol 1:0 -> 10:1).
Rendimiento: 0,105 g (80% de la teoría)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 428/430
(cloro) [M+NH_{4}]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
A una solución enfriada con hielo de 0,082 g de
1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-(6-desoxi-6-mercapto-\beta-D-glucopiranos-1-il)-benzol
en 2 ml de dimetilformamida se añaden 0,095 g de carbonato de
cesio. La solución se agita durante 5 minutos en un baño de hielo y
a continuación se mezcla con 16 \mul de yoduro de metilo. La
solución se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y a
continuación se diluye con agua. La fase acuosa se extrae con
acetato de etilo, la fase orgánica se seca con sulfato de sodio y
se elimina el disolvente. El residuo se purifica con silicagel
(diclorometano/metanol 1:0 -> 10:1).
Rendimiento: 0,014 g (17% de la teoría)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 442/444
(cloro) [M+NH_{4}]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada con hielo de 0,16 g de 1
cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-(6-desoxi-6-metilsulfanil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-benzol
en 7 ml de 1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropanol, se
añaden 0,1 ml de solución de peróxido de hidrógeno (35% en agua).
La solución se agita durante 1 hora en un baño de hielo y a
continuación 2 horas a temperatura ambiente. A continuación se
añade una solución acuosa de tiosulfato de sodio y solución de
bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. Los
extractos orgánicos se secan con sulfato de sodio y se elimina el
disolvente. El residuo se purifica con silicagel
(diclorometano/metanol 1:0 -> 5:1).
Rendimiento: 0,12 g (72% de la teoría)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 441/443
(cloro) [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
A una solución enfriada con hielo de 0,26 g de 1
cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-(6-desoxi-6-metilsulfanil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-benzol
en 8 ml de diclorometano, se añaden 0,31 ml de ácido
metacloroperbenzoico (77% en agua). La solución se agita durante 1
hora en un baño de hielo y a continuación 2 horas a temperatura
ambiente. A continuación se añade una solución acuosa de tiosulfato
de sodio y solución de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato
de etilo. Los extractos orgánicos se secan con sulfato de sodio y
se elimina el disolvente. El residuo se purifica con silicagel
(diclorometano/metanol 1:0 -> 10:1).
Rendimiento: 0,19 g (68% de la teoría)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 474/476
(cloro) [M+NH_{4}]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada con hielo de 0,15 g de
ácido
5-[4-cloro-3-(4-metoxi-bencil)-fenil]-8-hidroxi-2,3-dimetoxi-2,3-dimetil-hexahidro-piran[3,4-b][1,4]dioxin-7-carboxílico
en 2 ml de dimetilformamida, se añaden 0,13 g de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluroniotetrafluorborato.
Después de agitar durante 15 minutos en el baño de hielo, se añaden
0,2 ml de una solución de dimetilamina en tetrahidrofurano (2 M) y
0,09 ml de diisopropiletilamina. Después de agitar durante 2 horas
en el baño de hielo se añade solución acuosa de carbonato de
potasio y se agita con acetato de etilo. Después de secar con
sulfato de sodio se elimina el disolvente y el residuo se trata con
2,5 ml de ácido trifluoracético (80% en agua). La solución se agita
durante 2 horas a temperatura ambiente y a continuación se
neutraliza con potasa cáustica 4 M. La solución se extrae con
acetato de etilo, la fase orgánica se seca con sulfato de sodio y
se elimina el disolvente. El residuo se purifica con silicagel
(diclorometano/metanol 1:0 -> 15:1).
Rendimiento: 0,11 g (86% de la teoría)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 436/438
(cloro) [M+H]^{+}
Análogamente al ejemplo 12 se obtienen los
siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 408/410
(cloro) [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 422/424
(cloro) [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 408/410
(cloro) [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada con hielo de 0,33 g de
1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4[2,3-O-(2,3-dimetoxi-but-2,3-diil)-\beta-D-glucopiranos-1-il]-benzol
en 6,6 ml de diclorometano se añaden 2 mg de
2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-iloxilo
seguido de una solución de 76 mg de bromuro de potasio y 0,10 g de
bromuro de tetrabutilamonio en 13,5 ml de solución saturada de
bicarbonato de sodio. Con fuerte agitación, se añade gota a gota
1,35 ml de solución acuosa saturada de cloruro de sodio, 0,65 ml de
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 1,8 ml de
solución de hipoclorito de sodio (12% de cloro activo). Después de
1 y 2 horas de agitación, se añade cada vez todavía una solución de
0,25 ml de solución acuosa saturada de cloruro de sodio, 0,13 ml de
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 0,32 ml de
solución de hipoclorito de sodio (12% de cloro activo). Después de
otra hora en el baño de hielo se ajusta la solución con ácido
clorhídrico 4 M a pH = 1 y se agita (1x) con diclorometano y acetato
de etilo (3x). Después de secar con sulfato de sodio se elimina el
disolvente y el residuo se trata con 4 ml de ácido trifluoracético
(80% en agua). La solución se agita durante 2 horas a temperatura
ambiente y a continuación se diluye con agua. La solución se
concentra a sequedad, el residuo se mezcla con ácido clorhídrico 1
M y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca con
sulfato de sodio y el disolvente se elimina
completamente.
completamente.
Rendimiento: 0,16 g (60% de la teoría)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 426/428
(cloro) [M+NH_{4}]^{+}
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Ejemplo
14
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A una solución de 0,15 g del ácido
6-[4-cloro-3-(4-metoxi-bencil)-fenil]-3,4,5-trihidroxi-tetrahidro-piran-2-carboxílico
en 2 ml de dimetilformamida se añaden 90 mg de carbonato de potasio
y la mezcla se agita 15 minutos a temperatura ambiente. A
continuación, se añaden 15 \mul de yoduro de metilo y la mezcla se
agita durante la noche. A continuación se mezcla con agua y se
agita con acetato de etilo. Después de secar con sulfato de sodio se
elimina el disolvente y el residuo se cromatografía
(diclorometano/metanol 1:0 -> 10:1).
Rendimiento: 0,07 g (47% de la teoría)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 440/442
(cloro) [M+NH_{4}]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
A una solución enfriada con hielo de 0,25 g de
1-cloro-2(4-metoxi-bencil)-4-(3,4-O-(2,3-dimetoxi-but-2,3-diil)-\beta-D-glucopiranos-1-il)-benzol,
en 2 ml de diclorometano se añaden 73 \mul de ácido
tetrafluorbórico (42% en agua). A continuación se añaden gota a
gota lentamente 0,25 ml de trimetilsilildiazometano en hexano (2 M).
Después de 20 minutos de agitación en baño de hielo se añaden gota
a gota todavía 0,13 ml, después de 20 minutos más, todavía 0,06 ml y
después de otros 20 minutos, todavía 0,06 ml de
trimetilsilildiazometano (2 M en hexano). Después de 30 minutos más,
se diluye en un baño de hielo con agua y la solución se extrae con
diclorometano. Después de secar con sulfato de sodio se elimina el
disolvente y el residuo se trata con 2,5 ml de ácido trifluoracético
(80% en agua). La solución se agita durante 2 horas a temperatura
ambiente y a continuación se neutraliza con potasa cáustica 4 M. La
solución se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se seca
con sulfato de sodio y se elimina el disolvente. El residuo se
purifica con silicagel (diclorometano/metanol 1:0 -> 20:1).
Rendimiento: 0,10 g (50% de la teoría)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 426/428
(cloro) [M+NH_{4}]^{+}
Análogamente a los ejemplos anteriormente
citados, y otros procedimientos ya conocidos en la literatura, se
obtienen también los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
A continuación se describen ejemplos de formas
de administración, en donde la expresión "substancia activa"
significa uno o varios compuestos según la invención, con inclusión
de sus sales. En el caso de las combinaciones descritas, con una o
varias substancias activas diferentes, la expresión "substancia
activa" comprende también las otras substancias activas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A
1 comprimido contiene:
| Substancia activa | 100,0 mg | |
| Lactosa | 80,0 mg | |
| Almidón de maíz | 34,0 mg | |
| Polivinilpirrolidona | 4,0 mg | |
| Estearato de magnesio | 2,0 mg | |
| 220,0 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
La substancia activa, la lactosa y el almidón se
mezclan y se humedecen uniformemente con una solución acuosa de la
polivilpirrolidona. Después de tamizar la masa húmeda (ancho de
malla 2,0 mm) y secar en una estufa de bandejas a 50ºC, se tamiza
de nuevo (ancho de malla 1,5 mm) y se mezcla el lubricante. La
mezcla lista para prensar, se prensa en comprimidos.
Peso de los comprimidos: 220 mg
Diámetro: 10 mm biplanos, con bisel en ambas
caras y ranura de partición en una de las caras.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B
1 comprimido contiene:
| Substancia activa | 150,0 mg | |
| Lactosa en polvo | 89,0 mg | |
| Almidón de maíz | 40,0 mg | |
| Ácido silícico coloidal | 10,0 mg | |
| Polivinilpirrolidona | 10,0 mg | |
| Estearato de magnesio | 1,0 mg | |
| 300,0 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
La substancia activa mezclada con la lactosa, el
almidón de maíz y el ácido silícico, se humedece con una solución
acuosa de la polivilpirrolidona al 20%, y se pasa por un tamiz de
1,5 mm de ancho de malla.
Después de secar el granulado a 45ºC, se tamiza
de nuevo por el mismo tamiz y se mezcla con la cantidad indicada de
estearato de magnesio. A partir de la mezcla se obtienen los
comprimidos.
| Peso de los comprimidos: | 300 mg | |
| Punzón: | 10 mm, plano |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C
1 cápsula contiene:
| Substancia activa | 150,0 mg | |
| almidón de maíz seco | aprox. 180,0 mg | |
| lactosa en polvo | aprox. 87,0 mg | |
| Estearato de magnesio | 3,0 mg | |
| aprox. | 420,0 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden los excipientes a la substancia
activa, se pasa por un tamiz de 0,75 mm de ancho de malla, y se
mezcla homogéneamente en un aparato adecuado.
La mezcla final se envasa en cápsulas de
gelatina dura del tamaño 1.
Contenido se la cápsula: aprox. 320 mg
Cubierta de la cápsula: cápsula de gelatina dura
del tamaño 1.
\newpage
Ejemplo
D
1 supositorio contiene:
| substancia activa | 150,0 mg | |
| polietilenglicol 1500 | 550,0 mg | |
| polietilenglicol 6000 | 460,0 mg | |
| monoestearato de polioxi-etilensorbitano | 840,0 mg | |
| 2000,0 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Después de fundir la masa de supositorios, se
mezcla la substancia activa uniformemente en ella, y la masa
fundida se vierte en moldes previamente enfriados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
E
| Substancia activa | 10,0 mg | |
| Ácido clorhídrico 0,01 N c.c. | ||
| Agua bidestilada hasta | 2,0 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
La substancia activa se disuelve en la cantidad
necesaria de HCl 0,01 N. se ajusta isotónicamente con sal común, se
filtra estéril y se envasa en ampollas de 2 ml.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
F
| Substancia activa | 50,0 mg | |
| Ácido clorhídrico 0,01 N c.s. | ||
| Agua bidestilada hasta | 10,0 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
La substancia activa se disuelve en la cantidad
necesaria de HCl 0,01 N, se ajusta isotónicamente con sal común, se
filtra estéril y se envasa en ampollas de 10 ml.
Claims (24)
1. Fenilos substituidos con
D-xilopiranosilo, de fórmula general I
en la
cual
R_{1} significa hidrógeno, flúor, cloro,
bromo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6
átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono,
cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7
átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo
de 5 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos
de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono,
arilcarbonilo, hetero-arilcarbonilo, aminocarbonilo,
alquiloaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-(alquilo de 1
a 3 átomos de carbono)aminocarbonilo,
pirrolidin-1-ilcarbonilo,
piperidin-1-ilcarbonilo,
morfolin-4-ilcarbonilo,
piperazin-1-ilcarbonilo, 4-(alquilo
de 1 a 4 átomos de
carbono)piperazin-1-ilcarbonilo,
alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1
a 4 átomos de carbono, di-(alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono)amino,
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
piperazin-1-ilo, 4-(alquilo de 1 a
4 átomos de
carbono)piperazin-1-ilo,
alquilcarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a
6 átomos de carbono, cicloalquiloxilo de 3 a 7 átomos de carbono,
cicloalqueniloxilo de 5 a 7 átomos de carbono, ariloxilo,
alquilsulfanilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4
átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono,
cicloalquilsulfanilo de 3 a 7 átomos de carbono,
cicloalquilsulfinilo de 3 a 7 átomos de carbono,
cicloalquilsulfonilo de 3 a 7 átomos de carbono,
cicloalquenilsulfanilo de 5 a 7 átomos de carbono,
cicloalquenilsulfinilo de 5 a 7 átomos de carbono,
cicloalquenilsulfonilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilsulfanilo,
arilsulfinilo, arilsulfonilo, hidroxilo, ciano o nitro,
en donde los radicales alquilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo pueden estar parcial o
completamente fluorados o pueden estar substituidos una o dos veces
con iguales o diferentes substituyentes escogidos entre cloro,
hidroxilo, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono y alquilo de 1 a 3
átomos de carbono, y
en donde en los radicales cicloalquilo y
cicloalquenilo uno o dos grupos metileno, independientemente entre
sí, pueden estar substituidos por O, S, CO, SO ó SO_{2}, y
en donde en los radicales
N-heterocicloalquilo un grupo metileno puede estar
substituido por CO ó SO_{2}, y
R^{2} significa hidrógeno, flúor, cloro,
bromo, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1
a 4 átomos de carbono, ciano o nitro, en donde los radicales alquilo
pueden estar substituidos una o más veces con flúor, o
en el caso de que R^{1} y R^{2} estén unidos
a dos átomos de C vecinos entre sí del anillo de fenilo, R^{1} y
R^{2} pueden estar unidos entre sí de tal forma que R^{1} y
R^{2} conjuntamente formen un puente alquileno de 3 a 5 átomos de
carbono ó un puente alquenileno de 3 a 5 átomos de carbono, el cual
parcial o totalmente está fluorado o puede estar substituido una o
dos veces con iguales o diferentes substituyentes escogidos entre
cloro, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono y alquilo de 1
a 3 átomos de carbono y pueden estar substituidos en uno o dos
grupos metileno, independientemente entre sí, por O, S, CO, SO,
SO_{2} ó NR^{N},
R^{3} significa hidrógeno, flúor, cloro,
bromo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos
de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3
a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7
átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono, arilo, heteroarilo, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de
carbono, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, aminocarbonilo,
alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-(alquilo de 1 a
3 átomos de carbono)aminocarbonilo,
pirrolidin-1-ilcarbonilo,
piperidin-1-ilcarbonilo,
morfolin-4-ilcarbonilo,
piperazin-1-ilcarbonilo, 4-(alquilo
de 1 a 4 átomos de
carbono)piperazin-1-ilcarbonilo,
hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono,
alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di-(alquilo de 1 a 3 átomos
de carbono)amino,
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
piperazin-1-ilo, 4-(alquilo de 1 a
4 átomos de
carbono)piperazin-1-ilo,
alquilcarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, arilcarbonilamino,
heteroarilcarbonilamino, alquilsulfonilamino de 1 a 4 átomos de
carbono, arilsulfonilamino, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono,
cicloalquiloxilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalqueniloxilo de 5
a 7 átomos de carbono, ariloxilo, heteroariloxilo, alquilsulfanilo
de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de
carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono,
cicloalquilsulfanilo de 3 a 7 átomos de carbono,
cicloalquilsulfinilo de 3 a 7 átomos de carbono,
cicloalquilsulfonilo de 3 a 7 átomos de carbono,
cicloalquenilsulfanilo de 5 a 7 átomos de carbono,
cicloalquenilsulfinilo de 5 a 7 átomos de carbono,
cicloalquenilosulfonilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilsulfanilo,
arilsulfinilo, arilsulfonilo, amino, hidroxilo, ciano o nitro,
en donde los radicales alquilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo pueden estar parcial o
completamente fluorados o pueden estar substituidos una o dos veces
con iguales o diferentes substituyentes escogidos entre cloro,
hidroxilo, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono y alquilo de 1 a 3
átomos de carbono, y
en donde en los radicales cicloalquilo y
cicloalquenilo pueden estar substituidos uno o dos grupos metileno
independientemente entre sí, por O, S, CO, SO ó SO_{2}, y
en donde en los radicales
N-heterocicloalquilo un grupo metileno puede estar
substituido por CO ó SO_{2}, y
R^{4} significa hidrógeno, flúor, cloro,
bromo, yodo, ciano, nitro, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono o metilo o metoxilo substituido
con 1 a 3 átomos de flúor, o
en el caso de que R^{3} y R^{4} están unidos
a dos átomos de C del anillo de fenilo, R^{3} y R^{4} pueden
estar unidos entre sí de tal manera que R^{3} y R^{4} forman
juntamente un puente alquileno de 3 a 5 átomos de carbono o
alquenileno de 3 a 5 átomos de carbono, los cuales están parcial o
totalmente fluorados o pueden estar substituidos una o dos veces
con iguales o diferentes substituyentes escogidos entre cloro,
hidroxilo, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono y alquilo de 1 a 3
átomos de carbono y en el cual uno o dos grupos metileno,
independientemente entre sí, pueden estar substituidos por O, S, CO,
SO, SO_{2} ó NR^{N},
R^{5} significa hidrógeno, flúor, cloro,
bromo, yodo, ciano, nitro, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, o metilo o metoxilo substituido
con 1 a 3 átomos de flúor, y
R^{N} significan independientemente entre sí,
H ó alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
L independientemente entre sí, se escoge del
grupo compuesto por flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo de 1 a 3
átomos de carbono, difluormetilo, trifluormetilo, alcoxilo de 1 a 3
átomos de carbono, difluormetoxilo, trifluormetoxilo y ciano,
R^{7a}, R^{7b},
R^{7c} independientemente entre sí, tienen un
significado escogido del grupo formado por hidrógeno, (alquilo de 1
a 18 átomos de carbono)carbonilo, (alquilo de 1 a 18 átomos
de carbono)oxicarbonilo, arilcarbonilo y aril-(alquilo de 1
a 3 átomos de carbono)-carbonilo,
X significa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a
6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de
1 a 3 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono,
cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono-alquilo
de 1 a 3 átomos de carbono, arilo, aril-alquilo de 1
a 3 átomos de carbono, heteroarilo,
heteroarilo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilcarbonilo,
aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono,
di-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)aminocarbonilo,
(arilo-alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono)aminocarbonilo,
pirrolidin-1-ilcarbonilo,
piperidin-1-ilcarbonilo,
morfolin-4-ilcarbonilo,
hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono,
alquilcarbonilamino de 1 a 4 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
N-(alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de
carbono)-N-(alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono)-amino-alquilo de 1 a 3
átomos de carbono, arilcarbonilamino-alquilo de 1 a
3 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 4 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
arilsulfonilamino-alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
cicloalquiloxilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo
de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalqueniloxilo de 5 a 7 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
ariloxilo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
heteroariloxilo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
alquilsulfanilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo
de 1 a 3 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a
4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
arilsulfanilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de
1 a 3 átomos de carbono, arilsulfonilo-alquilo de 1
a 3 átomos de carbono, arilo-alquilo de 1 a 3
átomos de carbonosulfonilo-alquilo de 1 a 3 átomos
de carbono, alquilsulfoniloxilo de 1 a 4 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
arilsulfoniloxilo-alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono, arilo-alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono-sulfoniloxilo-alquilo de 1 a
3 átomos de carbono, cicloalquilsulfanilo de 3 a 7 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
cicloalquilsulfinilo de 3 a 7 átomos de carbono,
cicloalquilsulfonilo de 3 a 7 átomos de carbono,
cicloalquenilsulfanilo de 5 a 7 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
cicloalquenilsulfinilo de 5 a 7 átomos de carbono,
cicloalquenilsulfonilo de 5 a 7 átomos de carbono,
alquilcarbonilsulfanilo de 1 a 4 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o
ciano,
en donde los radicales alquilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo pueden ser parcial o
completamente fluorados o pueden ser una o dos veces substituidos
con los mismos o diferentes substituyentes escogidos entre cloro,
ciano, hidroxilo, mercapto, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono y
alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y
en donde en los radicales cicloalquilo y
cicloalquenilo uno o dos grupos metileno independientemente entre
sí pueden substituirse por O, S, CO, SO ó SO_{2}, y
en donde en los radicales
N-heterocicloalquilo puede substituirse un grupo
metileno por CO ó SO_{2}, y
en donde X no puede tener el significado de
hidroximetilo,
Z es oxígeno, metileno, dimetilmetileno,
difluormetileno o carbonilo;
en donde en los grupos arilo indicados entre la
definición de los radicales antes citados, deben entenderse los
grupos fenilo o naftilo, los cuales, independientemente entre sí,
pueden estar substituidos una o dos veces con iguales o diferentes
radicales L; y
entre los grupos heteroarilo citados en la
definición de los radicales indicados anteriormente, debe entenderse
un grupo pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo o isoquinolinilo,
o bien debe entenderse un grupo pirrolilo,
furanilo, tienilo, piridilo o imidazolilo, en el cual se han
substituido uno o dos grupos metino por átomos de nitrógeno,
o debe entenderse un grupo indolilo,
benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo o isoquinolinilo, en el
cual de uno a tres grupos metino están substituidos por átomos de
nitrógeno,
en donde los grupos heteroarilo antes citados,
independientemente entre sí, pueden estar substituidos una o dos
veces con iguales o diferentes radicales L;
en donde entre los radicales
N-heterocicloalquilos citados indicados en la
definición de los radicales antes citados, hay que entender un
anillo carbocíclico saturado, el cual presenta un grupo imino en el
anillo, el cual puede presentar otro grupo imino eventualmente
substituido, o un átomo O ó S en el anillo, y
en donde, mientras no se diga otra cosa, los
grupos alquilo antes citados pueden ser de cadena lineal o
ramificada,
sus tautómeros, sus estereoisómeros, sus mezclas
y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente
compatibles.
2. Fenilos substituidos con
D-xilopiranosilo según la reivindicación 1,
caracterizados por la fórmula I.2
en donde R^{1} a R^{5}, X, Z,
R^{7a}, R^{7b} y R^{7c} tienen los significados indicados en
la reivindicación
1.
3. Fenilos substituidos con
D-xilopiranosilo según la reivindicación 1,
caracterizados por la fórmula I.2c
en donde R^{1} a R^{5}, X, Z,
R^{7a}, R^{7b} y R^{7c} tienen los significados indicados en
la reivindicación
1.
4. Fenilos substituidos con
D-xilopiranosilo según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque
R^{1} significa hidrógeno, flúor, cloro,
bromo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos
de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3
a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono,
alquiloxilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxilo de 3 a 7
átomos de carbono o ciano, en donde en los grupos cicloalquilo y
cicloalquenilo uno o dos unidades metileno independientemente entre
sí están substituidas por O ó CO, y los radicales alquilo, alquenilo
y alquinilo pueden estar, parcial o totalmente, fluorados.
5. Fenilos substituidos con
D-xilopiranosilo según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque
R^{3} significa alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 4
átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
cicloalquiloxilo de 3 a 7 átomos de carbono o hidroxilo, en donde
en los grupos cicloalquilo una o dos unidades metileno están
substituidas independientemente entre sí, por O ó CO y los
radicales alquilo pueden estar parcial o completamente
fluorados.
6. Fenilos substituidos con
D-xilopiranosilo según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque
X significa hidrógeno, ciano, alquilo de 1 a 6
átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo
de 2 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de
carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono,
aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono,
di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)aminocarbonilo o
alquilcarbonilamino de 1 a 4 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en donde
los radicales alquilo pueden estar fluorados una o varias veces, o
pueden estar substituidos una vez con cloro o ciano, y X cuando
significa alquilo de 2 ó más átomos de carbono, puede presentar un
substituyente hidroxilo.
7. Fenilos substituidos con
D-xilopiranosilo según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque
X significa alquiloximetilo de 1 a 4 átomos de
carbono, cicloalquiloximetilo de 3 a 7 átomos de carbono o
ariloximetilo,
en donde con el nombre de arilo hay que entender
el grupo fenilo o naftilo, en particular fenilo, el cual puede
estar substituido una o dos veces con iguales o diferentes radicales
L, estando L definido según la reivindicación 1.
8. Fenilos substituidos con
D-xilopiranosilo según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque
X significa mercaptometilo,
alquilsulfanilmetilo de 1 a 4 átomos de carbono o
alquilcarbonilsulfanilmetilo de 1 a 4 átomos de carbono.
9. Fenilos substituidos con
D-xilopiranosilo según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque
X significa clorometilo, bromometilo,
yodometilo, alquilsulfoniloximetilo de 1 a 6 átomos de carbono,
arilsulfoniloximetilo o arilo-alquilo de 1 a 3
átomos de carbono-sulfoniloximetilo,
en donde los radicales alquilo anteriormente
citados pueden estar parcial o completamente fluorados o pueden
estar una o dos veces clorados y en donde los grupos arilo
anteriormente citados pueden estar substituidos una o dos veces con
iguales o diferentes radicales L, en donde L está de preferencia
escogido entre el grupo flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo de 1 a 3
átomos de carbono, difluormetilo, trifluormetilo y ciano.
10. Fenilos substituidos con
D-xilopiranosilo según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque
R^{2} significa hidrógeno, flúor, hidroxilo,
metoxilo, etoxilo o metilo.
11. Fenilos substituidos con
D-xilopiranosilo según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque
R^{4} y R^{5} independientemente entre sí,
significan hidrógeno o flúor.
12. Fenilos substituidos con
D-xilopiranosilo según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque
Z significa oxígeno o metileno.
13. Fenilos substituidos con
D-xilopiranosilo según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 12, caracterizados porque
R^{7a}, R^{7b}, R^{7c} independientemente
entre sí, significan hidrógeno, (alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono)oxicarbonilo, (alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono)carbonilo, o bezoilo, de preferencia hidrógeno.
14. Sales fisiológicamente compatibles de los
compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 13, con
ácidos inorgánicos u orgánicos.
15. Medicamento que contiene un compuesto según
una o varias de las reivindicaciones 1 a 13, ó una sal
fisiológicamente aceptable según la reivindicación 14, junto
eventualmente con una o varias substancias de carga inertes y/o
compuestos diluyentes.
16. Empleo por lo menos de un compuesto según
una o varias de las reivindicaciones 1 a 13, ó una sal
fisiológicamente compatible según la reivindicación 14, para la
preparación de un medicamento, el cual es apropiado para el
tratamiento o profilaxis de enfermedades o condiciones de salud,
sobre las cuales puede influirse mediante la inhibición del
cotransportador de la glucosa dependiente del sodio, SGLT.
17. Empleo por lo menos de un compuesto según
una o varias de las reivindicaciones 1 a 13, ó una sal
fisiológicamente compatible según la reivindicación 14, para la
preparación de un medicamento, el cual es apropiado para el
tratamiento o profilaxis de enfermedades del metabolismo.
18. Empleo según la reivindicación 17,
caracterizado porque la enfermedad del metabolismo se escoge
del grupo compuesto por la diabetes mellitus tipo 1 y/o tipo 2,
complicaciones diabéticas, acidosis o cetosis metabólica,
hipoglicemia reactiva, hiperinsulinemia, transtornos del metabolismo
de la glucosa, resistencia a la insulina, síndrome metabólico,
dislipidemias de diferente génesis, aterosclerosis y enfermedades
afines, adiposidad, hipertensión sanguínea, fallo cardíaco crónico,
edemas, hiperuricemia.
19. Empleo por lo menos de un compuesto según
por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 13, ó una sal
fisiológicamente compatible según la reivindicación 14, para la
preparación de un medicamento para la inhibición del cotransportador
de la glucosa dependiente del sodio, SGLT.
20. Empleo por lo menos de un compuesto según
por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 13, ó una sal
fisiológicamente compatible según la reivindicación 14, para la
preparación de un medicamento para la inhibición de la degeneración
de las células pancreáticas beta, y/o para mejorar y/o restablecer
la funcionalidad de las células pancreáticas beta.
21. Empleo por lo menos de un compuesto según
por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 13, ó una sal
fisiológicamente compatible según la reivindicación 14, para la
preparación de diuréticos y/o antihipertensivos.
22. Procedimiento para la preparación de un
medicamento según la reivindicación 15, caracterizado porque
se incorpora por un camino no químico, un compuesto según por lo
menos una de las reivindicaciones 1 a 13, ó una sal
fisiológicamente compatible según la reivindicación 14, a una o
varias substancias de carga inertes y/o agentes de dilución.
23. Procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 13,
caracterizado porque un compuesto de fórmula general II
en el
cual
R^{1} significa H, alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono, (alquilo de 1 a 18 átomos de carbono)carbonilo,
(alquilo de 1 a 18 átomos de carbono)oxicarbonilo,
arilcarbonilo o aril-(alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono)-carbonilo, en donde los grupos alquilo o
arilo pueden estar substituidos una o más veces con halógeno;
R^{8a}, R^{8b},
R^{8c} independientemente entre sí, tienen los
significados indicados para los radicales R^{7a}, R^{7b},
R^{7c}, un grupo bencilo o un grupo R^{a}R^{b}R^{c}Si ó un
grupo cetal o acetal, en particular un grupo alquiliden- o
arilalquiliden-cetal o -acetal, en donde dos
radicales vecinos R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d} pueden
formar cada vez un grupo cíclico cetal o acetal o un puente
1,2-di(alcoxilo de 1 a 3 átomos de
carbono)-1,2-di(alquilo de 1
a 3 átomos de carbono)-etileno, en donde el puente
etileno citado juntamente con dos átomos de oxígeno y los dos
átomos de carbono pertenecientes del anillo piranosa forma un
anillo de dioxano substituido, en particular un anillo
2,3-dimetil-2,3-di(alcoxilo
de 1 a 3 átomos de
carbono)-1,4-dioxano, y en donde
los grupos alquilo, arilo y/o bencilo pueden estar substituidos una
o varias veces con halógeno o alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono,
y los grupos bencilo pueden estar substituidos también con un grupo
di-(alquil de 1 a 3 átomos de carbono)amino; y
R^{a}, R^{b}, R^{c}, independientemente
entre sí, significan alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo o
arilo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en donde
los grupos arilo o alquilo pueden estar substituidos una o varias
veces con halógeno;
en donde, entre los radicales precedentemente
citados en la definición deben entenderse los citados grupos arilo,
grupos fenilo o naftilo, de preferencia, los grupos fenilo;
y X, Z, R^{1} a R^{5}, R^{7a}, R^{7b},
R^{7c} tienen los significados indicados en las reivindicaciones
1 a 13,
se hace reaccionar con un agente de reducción en
presencia de un ácido, en donde los grupos protectores eventualmente
presentes se escinden simultáneamente o posteriormente,
en caso necesario, un radical protector
utilizado en las reacciones descritas precedentemente, se escinde
de nuevo y/o
en caso deseado un compuesto de fórmula general
I así obtenido, se derivatiza selectivamente en un grupo hidroxilo
o éste es substituido y/o
en caso deseado, un compuesto de fórmula general
I así obtenido, se separa en sus estereoisómeros y/o
en caso deseado, un compuesto de fórmula general
I así obtenido, se convierte en sus sales fisiológicamente
compatibles.
24. Procedimiento para la obtención de
compuestos de fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 13,
en la cual R^{7a}, R^{7b} y R^{7c} significan hidrógeno,
caracterizado porque en un compuesto de fórmula general
III
en la
cual
R^{8a}, R^{8b},
R^{8c} independientemente entre sí, tienen los
significados indicados para los radicales R^{7a}, R^{7b},
R^{7c}, un grupo bencilo o un grupo R^{a}R^{b}R^{c}Si- ó un
grupo cetal o acetal, en particular un grupo alquilidencetal o
arilalquilidencetal o acetal, en donde dos radicales vecinos
R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d} pueden formar cada vez un
grupo cíclico cetal o acetal o un puente
1,2-di(alcoxilo de 1 a 3 átomos de
carbono)-1,2-di(alquilo de 1
a 3 átomos de carbono)-etileno, en donde el citado
puente etileno juntamente con dos átomos de oxígeno y los dos
átomos de carbono pertenecientes al anillo de piranosa forma un
anillo de dioxano substituido, en particular un anillo
2,3-dimetil-2,3-di(alcoxilo
de 1 a 3 átomos de
carbono)-1,4-dioxano, y en donde
los grupos alquilo, arilo y/o bencilo pueden estar substituidos una
o varias veces con halógeno o alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono,
y los grupos bencilo pueden estar substituidos también con un grupo
di-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)amino; y en donde por
lo menos uno de los radicales R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, no
significa hidrógeno; y
R^{a}, R^{b}, R^{c}, independientemente
entre sí, significan alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo o
arilo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en donde
los grupos alquilo o arilo pueden estar substituidos una o varias
veces con halógeno;
en donde, entre los radicales precedentemente
citados en la definición deben entenderse los citados grupos arilo,
como grupos fenilo o naftilo, de preferencia, grupos fenilo;
y los radicales X, Z, R^{1} a R^{5},
R^{7a}, R^{7b},R^{7c},tienen los significados indicados en
las reivindicaciones 1 a 13,
los radicales R^{8a}, R^{8b} ó
respectivamente R^{8c}, que no significan hidrógeno, se eliminan,
y
en caso necesario, un radical de protección
empleado en las reacciones antes descritas, es escindido de nuevo
y/o
en caso deseado, el compuesto de fórmula general
I así obtenido se derivatiza selectivamente en un grupo hidroxilo o
éste es substituido y/o
en caso deseado, el compuesto de fórmula general
I así obtenido se separa en sus estereoisómeros y/o
el compuesto de fórmula general I así obtenido,
se convierte en sus sales, en particular para la aplicación
farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles.
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