ES2276119T3 - Combinacion de un inhibidor de aromatasa con un bisfosfonato. - Google Patents
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Abstract
Uso de (a) un inhibidor de aromatasa para la preparación de un medicamento, para el uso en combinación con (b) un N-bisfosfonato para el tratamiento de una enfermedad o un estado que responde a inhibición de aromatasas, con la condición de que la enfermedad o el estado no se trate adicionalmente con un agente quimioterapéutico.
Description
Combinación de un inhibidor de aromatasa con un
bisfosfonato.
La presente invención proporciona una
combinación para el tratamiento de una enfermedad o un estado que
responde a la inhibición de aromatasas, en particular una
enfermedad proliferativa, especialmente una enfermedad maligna tal
como cáncer de mama o cáncer endocrinosensible de tejidos blandos
similar, lo más preferiblemente cáncer de mama, que comprende un
inhibidor de aromatasa y un N-bisfosfonato para el
uso simultáneo, conjunto, separado o secuencial en la prevención de
la pérdida de hueso que está provocada por el tratamiento con un
inhibidor de aromatasa. También se proporciona un método para
tratar a un paciente que sufre una enfermedad o un estado que
responde a inhibición de aromatasas, que comprende administrar al
paciente una cantidad eficaz de un bisfosfonato y una cantidad
eficaz de un inhibidor de aromatasa.
Los bisfosfonatos se usan ampliamente para
inhibir la actividad de osteoclastos en una variedad de enfermedades
tanto benignas como malignas, que implican una resorción ósea
excesiva o inapropiada. Estos análogos de pirofosfato no solo
reducen la presencia de episodios relacionados con el esqueleto sino
que también proporcionan a los pacientes un beneficio clínico y
mejoran la supervivencia. Los bisfosfonatos son capaces de prevenir
la resorción ósea in vivo; la eficacia terapéutica de los
bisfosfonatos se ha demostrado en el tratamiento de la osteoporosis,
la osteopenia, la enfermedad de Paget del hueso, la hipercalcemia
inducida por tumor (TIH) y, más recientemente, metástasis óseas
(BM) y mieloma múltiple (MM) (para una revisión, véase Fleisch H
1997 Bisphosphonates clinical. En Bisphosphonates in Bone
Disease, From the Laboratory to the Patient. Eds: The Parthenon
Publishing Group, Nueva York/Londres pp 68-163).
Los mecanismos por los que los bisfosfonatos inhiben la resorción
ósea todavía no se entienden completamente y parecen variar de
acuerdo con los bisfosfonatos estudiados. Se ha observado que los
bisfosfonatos se unen fuertemente a los cristales de hidroxiapatito
del hueso, para reducir la renovación y la reabsorción óseas, para
disminuir los niveles de hidroxiprolina o fosfatasa alcalina en la
sangre y además para inhibir la formación, el reclutamiento, la
activación y la actividad de los osteoclastos.
Los inhibidores de aromatasa tienen propiedades
farmacológicas valiosas bien conocidas. Son útiles para la
inhibición de la biosíntesis de estrógenos en animales y el
tratamiento o la prevención de trastornos dependientes de
estrógenos sensibles a la misma, tales como tumores mamarios
(carcinoma de mama), endometriosis, parto prematuro y tumores
endometriales en mujeres, así como ginecomastia en varones.
Se ha encontrado ahora que, sorprendentemente,
la administración de un bisfosfonato, el ácido zoledrónico, a ratas
tratadas con un inhibidor de aromatasa, letrozol, ofrece una
protección a largo plazo contra la pérdida de hueso en las
ratas.
De acuerdo con esto, la presente invención
proporciona una combinación, tal como una preparación combinada o
una composición farmacéutica, que comprende (a) un inhibidor de
aromatasa y (b) un N-bisfosfonato, en la que los
ingredientes activos (a) y (b) están presentes en cada caso en forma
libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, para el
uso simultáneo, conjunto, separado o secuencial en la prevención de
la pérdida de hueso que está provocada por el tratamiento con un
inhibidor de aromatasa de una enfermedad o un estado que responde a
inhibición de aromatasas, en particular una enfermedad
proliferativa, especialmente una enfermedad maligna.
El término "una preparación combinada"
define especialmente un "estuche de partes" en el sentido de
que las unidades de combinación (a) y (b) que se definen
anteriormente pueden dosificarse independientemente o mediante el
uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades diferenciadas
de las unidades de combinación (a) y (b), es decir,
simultáneamente, conjuntamente, separadamente o secuencialmente. Las
partes del estuche de partes pueden, por ejemplo, administrarse a
continuación simultáneamente o de forma cronológicamente escalonada,
esto es, en diferentes puntos temporales o con intervalos de tiempo
iguales o diferentes para cualquier parte del estuche de partes. La
relación de las cantidades totales de la unidad de combinación (a) a
la unidad de combinación (b) que han de administrarse en la
preparación combinada puede variarse, por ejemplo, para hacer
frente a las necesidades de una subpoblación de pacientes que ha de
tratarse o la as necesidades de un solo paciente cuyas diferentes
necesidades pueden deberse a la enfermedad particular, a la gravedad
de la enfermedad, la edad, el sexo, el peso corporal, etc. de los
pacientes.
Además, la invención proporciona el uso de un
inhibidor de aromatasa para la preparación de un medicamento, para
el uso en combinación con un bisfosfonato para el tratamiento de una
enfermedad o estado que responde a la inhibición de aromatasas, en
particular una enfermedad proliferativa, especialmente una
enfermedad maligna, especialmente con la condición de que la
enfermedad o el estado no se trate adicionalmente con un agente
quimioterapéutico.
En el contexto de la presente solicitud, el
término "agente quimioterapéutico" se refiere a agentes
antiproliferativos, tales como fármacos citotóxicos, pero no abarca
fármacos de terapia hormonal tales como inhibidores de aromatasa,
tamoxifeno o agonistas de la hormona liberadora de hormona
luteinizante (LH-RH).
La invención también proporciona el uso de un
inhibidor de aromatasa para la preparación de un medicamento, para
el uso en combinación con un N-bisfosfonato para la
prevención de la pérdida de hueso que está provocada por el
tratamiento con un inhibidor de aromatasa de una enfermedad o un
estado que responde a inhibición de aromatasas, en particular una
enfermedad proliferativa, especialmente una enfermedad maligna.
Alternativamente, la invención proporciona el
uso de un N-bisfosfonato para la preparación de un
medicamento, para el uso en combinación con un inhibidor de
aromatasa para el tratamiento de una enfermedad o estado que
responde a la inhibición de aromatasas, en particular una enfermedad
proliferativa, especialmente una enfermedad maligna, especialmente
con la condición de que la enfermedad o el estado no se trate
adicionalmente con un agente quimioterapéutico.
La invención también proporciona el uso de un
N-bisfosfonato para la preparación de un
medicamento, para el uso en combinación con un inhibidor de
aromatasa para la prevención de la pérdida de hueso que está
provocada por el tratamiento con un inhibidor de aromatasa de una
enfermedad o estado que responde a inhibición de aromatasas, en
particular una enfermedad proliferativa, especialmente una
enfermedad maligna.
En un aspecto adicional más, la invención
proporciona:
- (i)
- Un envase que comprende un N-bisfosfonato junto con instrucciones para el uso en combinación con un inhibidor de aromatasa para el tratamiento de una enfermedad o un estado que responde a inhibición de aromatasas, en particular una enfermedad proliferativa, especialmente una enfermedad maligna, especialmente con la condición de que la enfermedad o el estado no se trate adicionalmente con un agente quimioterapéutico, o
- (ii)
- un envase que comprende un inhibidor de aromatasa junto con instrucciones para el uso en combinación con un bisfosfonato para el tratamiento de una enfermedad o un estado que responde a inhibición de aromatasas, en particular una enfermedad proliferativa, especialmente una enfermedad maligna, especialmente con la condición de que la enfermedad o el estado no se trate adicionalmente con un agente quimioterapéutico.
En otro aspecto más, la invención
proporciona:
- (i)
- Un envase que comprende un N-bisfosfonato junto con instrucciones para el uso en combinación con un inhibidor de aromatasa para la prevención de la pérdida de hueso que está provocada por el tratamiento con un inhibidor de aromatasa de una enfermedad o un estado que responde a inhibición de aromatasas, en particular una enfermedad proliferativa, especialmente una enfermedad maligna, o
- (ii)
- un envase que comprende un inhibidor de aromatasa junto con instrucciones para el uso en combinación con un N-bisfosfonato para la prevención de la pérdida de hueso que está provocada por el tratamiento con un inhibidor de aromatasa de una enfermedad o un estado que responde a inhibición de aromatasas, en particular una enfermedad proliferativa, especialmente una enfermedad maligna.
Enfermedades y estados que pueden tratarse de
acuerdo con la presente invención incluyen cualesquiera de esas
enfermedades/estados que pueden tratarse usando inhibidores de
aromatasa, es decir "una enfermedad o un estado que responde a
inhibición de aromatasa", especialmente los mencionados
anteriormente y posteriormente aquí, incluyendo enfermedades
malignas tales como, en particular, cáncer de mama
endocrinodependiente, como, por ejemplo, cáncer de mama (avanzado o
metastático) positivo a receptores de hormonas o desconocido frente
a receptores de hormonas, por ejemplo en mujeres pre- o
pos-menopáusicas, en donde en el cáncer de mama
premenopáusico se administra normalmente un agonista de
LH-RH, tal como goserelina, además del inhibidor de
aromatasa.
En particular, la presente invención puede
usarse en el tratamiento de enfermedades y estados en los que el
tratamiento con un inhibidor de aromatasa puede inducir agotamiento
de estrógenos, conduciendo a una renovación de hueso o pérdida de
hueso anormalmente incrementadas. En una realización muy preferida
de la presente invención, se usa una combinación de un inhibidor de
aromatasa con un bisfosfonato en la terapia adyuvante del cáncer de
mama, especialmente en mujeres posmenopáusicas; por ejemplo, en el
tratamiento de cáncer de mama positivo a receptores de estrógenos
(ER+) y/o positivo a receptores de progesteronas (PR+) en mujeres
posmenopáusicas. El uso de bisfosfonato en combinación con un
inhibidor de aromatasa ejerce ventajosamente un efecto protector
del hueso y convenientemente puede permitir el tratamiento con dosis
superiores de inhibidor de aromatasa, o el tratamiento más
prolongado con un inhibidor de aromatasa de lo que sería posible en
ausencia de bisfosfonato.
Así, en realizaciones adicionales, la invención
incluye:
- -
- el uso de un N-bisfosfonato para inhibir la pérdida de hueso durante el tratamiento con un inhibidor de aromatasa;
- -
- el uso de un N-bisfosfonato en la fabricación de un medicamento para inhibir la pérdida de hueso durante el tratamiento con un inhibidor de aromatasa;
- -
- un método para prevenir la pérdida de hueso en un paciente que sufre un trastorno dependiente de estrógenos y que recibe un inhibidor de aromatasa, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un bisfosfonato;
- -
- un método para el tratamiento de una enfermedad o un estado que responde a inhibición de aromatasas, en particular una enfermedad proliferativa, especialmente una enfermedad maligna, que comprende administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de aromatasa junto con una cantidad de un bisfosfonato eficaz para inhibir la pérdida de hueso durante el tratamiento con un inhibidor de aromatasa.
En una realización particularmente preferida, la
invención proporciona un método para prevenir la pérdida de hueso
relacionada con el tratamiento del cáncer en una mujer
posmenopáusica con cáncer de mama ER+ y/o PR+ que recibe un
inhibidor de aromatasa como terapia adyuvante, que comprende
administrar a dicha mujer posmenopáusica una cantidad eficaz de un
bisfosfonato.
Así, en la presente descripción, los términos
"tratamiento" o "tratar" se refieren al tratamiento tanto
profiláctico como preventivo así como al tratamiento curativo o
modificador de la enfermedad, incluyendo el tratamiento de
pacientes con riesgo de contraer la enfermedad o que se sospecha que
han contraído la enfermedad así como pacientes que están enfermos o
de los que se ha diagnosticado que sufren una enfermedad o un estado
médico.
Para los propósitos de la presente descripción,
un N-bisfosfonato es un compuesto que, además del
resto bisfosfonato geminal característico
(P-C-P), comprende una cadena
lateral que contiene nitrógeno, por ejemplo, un compuesto de
fórmula I
en la
que
X es hidrógeno, hidroxilo, amino, alcanoílo o un
grupo amino substituido por alquilo C_{1}-C_{4}
o alcanoílo;
R es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4} y
Rx es una cadena lateral que contiene un grupo
amino opcionalmente substituido, o un heterociclo que contiene
nitrógeno (incluyendo heterociclos que contienen nitrógeno
aromáticos),
y sales farmacéuticamente
aceptables del mismo o cualquier hidrato del
mismo.
Así, por ejemplo,
N-bisfosfonatos adecuados para el uso en la
invención pueden incluir los siguientes compuestos o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos o cualquier hidrato de los
mismos: ácido
3-amino-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico
(ácido pamidrónico), por ejemplo, pamidronato (APD); ácido
3-(N,N-dimetilamino)-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico,
por ejemplo, dimetil-APD; ácido
4-amino-1-hidroxibutano-1,1-difosfónico
(ácido alendrónico), por ejemplo, alendronato; ácido
1-hidroxi-3-(metilpentilamino)-propilidenobisfosfónico,
ácido ibandrónico, por ejemplo, ibandronato; ácido
6-amino-1-hidroxihexano-1,1-difosfónico;
ácido
3-(N-metil-N-n-pentilamino)-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico,
por ejemplo, metil-pentil-APD (= BM
21.0955); ácido
1-hidroxi-2-(imidazol-1-il)etano-1,1-difosfónico,
por ejemplo ácido zoledrónico; ácido
1-hidroxi-2-(3-piridil)etano-1,1-difosfónico
(ácido risedrónico), por ejemplo, risedronato, incluyendo sales de
N-metilpiridinio del mismo, por ejemplo yoduros de
N-metilpiridinio tales como
NE-10244 o NE-10446; ácido
3-[N-(2-feniltioetil)-N-metilamino]-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico;
ácido
1-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propano-1,1-difosfónico,
por ejemplo, EB 1053 (Leo); ácido
1-(N-fenilaminotiocarbonil)metano-1,1-difosfónico,
por ejemplo, FR 78844 (Fujisawa); éster tetraetílico de ácido
5-benzoil-3,4-dihidro-2H-pirazol-3,3-difosfónico,
por ejemplo, U-81581 (Upjohn) y ácido
1-hidroxi-2-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)etano-1,1-difosfónico,
por ejemplo, YM 529.
\newpage
En una realización, un
N-bisfosfonato particularmente preferido para el uso
en la invención comprende un compuesto de Fórmula II
en la
que
Het es un radical imidazol, oxazol, isoxazol,
oxadiazol, tiazol, tiadiazol, piridina,
1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol o
bencimidazol, que esta opcionalmente substituido por alquilo,
alcoxi, halógeno, hidroxilo, carboxilo, un grupo amino
opcionalmente substituido por radicales alquilo o alcanoílo o un
radical bencilo opcionalmente substituido por alquilo, nitro, amino
o aminoalquilo;
A es un resto hidrocarbonado saturado o
insaturado de cadena lineal o ramificado que contiene de 1 a 8
átomos de carbono;
X' es un átomo de hidrógeno, opcionalmente
substituido por alcanoílo, o un grupo amino opcionalmente
substituido por radicales alquilo o alcanoílo y
R es un átomo de hidrógeno o un radical
alquilo,
y las sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
En una realización adicional, un bisfosfonato
particularmente preferido para el uso en la invención comprende un
compuesto de Fórmula III
en la
que
Het' es un anillo de cinco miembros
heteroaromático substituido o no substituido seleccionado del grupo
que consiste en imidazolilo, imidazolinilo, isoxazolilo, oxazolilo,
oxazolinilo, tiazolilo, tiazolinilo, triazolilo, oxadiazolilo y
tiadiazolilo, en donde dicho anillo puede estar parcialmente
hidrogenado y en donde dichos substituyentes se seleccionan de al
menos uno del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, fenilo, ciclohexilo,
ciclohexilmetilo, halógeno y amino y en donde dos substituyentes
alquilo adyacentes de Het pueden formar conjuntamente un segundo
anillo;
Y es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
X'' es hidrogeno, hidroxilo, amino o un grupo
amino substituido por alquilo C_{1}-C_{4}, y
R es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
así como las sales
farmacéuticamente aceptables e isómeros del
mismo.
\newpage
En una realización adicional más, un
bisfosfonato particularmente preferido para el uso en la invención
comprende un compuesto de Fórmula IV
en la que Het''' es un radical
imidazolilo, 2H-1,2,3-, 1H-1,2,4- o
4H-1,2,4-triazolilo, tetrazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo que
no está substituido o está mono- o di-substituido
en C por alquilo inferior, por alcoxi inferior, por fenilo que puede
a su vez estar mono- o di-substituido por alquilo
inferior, alcoxi inferior y/o halógeno, por hidroxi, por
di-alquil(inferior)-amino,
por alquil(inferior)-tio y/o por halógeno y
está substituido en N en un átomo de N substituible por alquilo
inferior o por fenil-alquilo(inferior) que
puede a su vez estar mono- o di-substituido en el
resto fenílico por alquilo inferior, alcoxi inferior y/o halógeno,
y
R2 es hidrógeno, hidroxi, amino,
alquil(inferior)-tio o halógeno,
radicales inferiores que tienen hasta e
incluyendo 7 átomos de C,
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
Ejemplos de N-bisfosfonatos
particularmente preferidos para el uso en la invención son:
ácido
2-(1-metilimidazol-2-il)-1-hidroxietano-1,1-difosfónico;
ácido
2-(1-bencilimidazol-2-il)-1-hidroxietano-1,1-difosfónico;
ácido
2-(1-metilimidazol-4-il)-1-hidroxietano-1,1-difosfónico;
ácido
1-amino-2-(1-metilimidazol-4-il)etano-1,1-difosfónico;
ácido
1-amino-2-(1-bencilimidazol-4-il)etano-1,1-difosfónico;
ácido
2-(1-metilimidazol-2-il)etano-1,1-difosfónico;
ácido
2-(1-bencilimidazol-2-il)etano-1,1-difosfónico;
ácido
2-(imidazol-1-il)-1-hidroxietano-1,1-difosfónico;
ácido
2-(imidazol-1-il)etano-1,1-difosfónico;
ácido
2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)-1-hidroxietano-1,1-difosfónico;
ácido
2-(tiazol-2-il)etano-1,1-difosfónico;
ácido
2-(imidazol-2-il)etano-1,1-difosfónico;
ácido
2-(2-metilimidazol-4(5)-il)etano-1,1-difosfónico;
ácido
2-(2-fenilimidazol-4(5)-il)etano-1,1-difosfónico;
ácido
2-(4,5-dimetilimidazol-1-il)-1-hidroxietano-1,1-difosfónico;
y
ácido
2-(2-metilimidazol-4(5)-il)-1-hidroxietano-1,1-difosfónico;
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
El N-bisfosfonato más preferido
para el uso en la invención es el ácido
2-(imidazolil-1-il)-1-hidroxietano-1,1-difosfónico
(ácido zoledrónico) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Todos los derivados de ácido
N-bisfosfónico mencionados anteriormente son bien
conocidos en la bibliografía. Esto incluye su fabricación (véase,
por ejemplo, EP-A-513760, pp.
13-48). Por ejemplo, el ácido
3-amino-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico
se prepara como se describe, por ejemplo, en la Patente de EE.UU.
3.962.432, así como la sal disódica, como en las Patentes de EE.UU.
4.639.338 y 4.711.880, y el ácido
1-hidroxi-2-(imidazol-1-il)etano-1,1-difosfónico
se prepara como se describe, por ejemplo, en la Patente de EE.UU.
4.939.130. Véanse además las Patentes de EE.UU. 4.777.163 y
4.687.767.
Los bisfosfonatos pueden usarse en la forma de
un isómero o de una mezcla de isómeros cuando es apropiado,
típicamente como isómeros ópticos tales como enantiómeros o
diastereoisómeros o isómeros geométricos, típicamente isómeros
cis-trans. Los isómeros ópticos se obtienen en la
forma de los antípodas puros y/o como racematos.
Los N-bisfosfonatos también
pueden usarse en la forma de sus hidratos o incluyen otros
disolventes usados para su cristalización.
Inhibidores de aromatasa adecuados para el uso
en la invención pueden incluir los siguientes compuestos o
derivados de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos o cualquier hidrato o solvato de los mismos: esteroides,
especialmente exemestano y formestano, y, en particular, no
esteroides, especialmente aminoglutetimida, vorozol, fadrozol,
anastrozol y, muy especialmente, letrozol. Inhibidores de aromatasa
adecuados adicionales para el uso en la presente invención son
rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona,
atamestano,
1-metil-1,4-androstadieno-3,17-diona,
ketoconazol (véase también
Cancer-Treat-Res.: 94,
231-254, 1998 y WO 99/30708) e YM511 (K.M. Susaki y
otros, J. Steroid. Biochem. Molec. Biol. 58,
189-194, 1996) o derivados de los mismos o sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos o cualquier hidrato o
solvato de los mismos. Preferiblemente, un inhibidor de aromatasa
se selecciona de exemestano, formestano, aminoglutetimida, fadrozol,
anastrozol y letrozol. El exemestano puede administrarse, por
ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo bajo la marca
comercial AROMASIN™. El formestano puede administrarse, por ejemplo,
en la forma que se comercializa, por ejemplo bajo la marca
comercial LENTARON™. El fadrozol puede administrarse, por ejemplo,
en la forma que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca
comercial AFEMA™. El anastrozol puede administrarse, por ejemplo,
en la forma que se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial
ARIMIDEX™. El letrozol puede administrarse, por ejemplo, en la
forma que se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial
FEMARA™ o FEMAR™. La aminoglutetimida puede administrarse, por
ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo bajo la marca
comercial ORIMETEN™.
Por otra parte, la estructura de los agentes
activos mencionados aquí por el nombre puede tomarse de la edición
actual del compendio estándar "The Merck Index" o de bases
datos, por ejemplo, Patents International (por ejemplo, IMS World
Publications). El contenido correspondiente de los mismos se
incorpora aquí mediante referencia. Cualquier experto en la técnica
es totalmente capaz, basándose en estas referencias, de fabricar y
probar las indicaciones y propiedades farmacéuticas en
modelos/métodos de prueba estándar, tanto in vitro como in
vivo.
Métodos de prueba estándar para medir la
actividad inhibidora de aromatasa de un compuesto in vitro e
in vivo son bien conocidos en la técnica [véanse, por
ejemplo: J. Biol. Chem. 249, 5364 (1974); J. Enzyme Inhib.
4, 169 (1990) y J. Enzyme Inhib. 4, 179 (1990)].
Los siguientes compuestos y grupos de compuestos
listados posteriormente bajo (a) a (z) y (aa) a (ae) representan
inhibidores de aromatasa adicionales. Cada grupo individual forma un
grupo de inhibidores de aromatasa que puede usarse de acuerdo con
la presente invención.
(a) Los compuestos de fórmulas I y I* que se
definen en EP-A-165 904. Estos son
especialmente los compuestos de fórmula I
en la que R_{1} es hidrógeno,
alquilo inferior; alquilo inferior substituido por hidroxi, alcoxi
inferior, alcanoiloxi inferior, alcanoílo inferior, amino,
alquil(inferior)-amino,
di-alquil(inferior)-amino,
halógeno, sulfo, carboxi,
alcoxi(inferior)-carbonilo, carbamoílo o por
ciano; nitro, halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoiloxi
inferior, fenilsulfoniloxi,
alquil(inferior)-sulfoniloxi, mercapto,
alquil(inferior)-tio,
alquil(inferior)-sulfinilo,
alquil(inferior)-sulfonilo,
alcanoil(inferior)-tio, amino,
alquil(inferior)-amino,
di-alquil(inferior)-amino,
alquilen(inferior)-amino,
N-morfolino, N-tiomorfolino,
N-piperazino que no está substituido o está
substituido con alquilo inferior en la posición 4,
tri-alquil(inferior)-amonio,
sulfo, alcoxi(inferior)-sulfonilo,
sulfamoílo, alquil(inferior)-sulfamoílo,
di-alquil(inferior)-sulfamoílo,
formilo; iminometilo que no está substituido o está substituido en
el átomo de nitrógeno por hidroxi, alcoxi inferior, alcanoiloxi
inferior, alquilo inferior, fenilo o por amino; alcanoílo
C_{2}-C_{7}, benzoílo, carboxi,
alcoxi(inferior)-carbonilo, carbamoílo,
alquil(inferior)-carbamoílo,
di-alquil(inferior)-carbamoílo,
ciano, 5-tetrazolilo,
4,5-dihidro-2-oxazolilo
no substituido o substituido por alquilo inferior, o
hidroxicarbamoílo; y R_{2} es hidrógeno, alquilo inferior,
fenil-alquilo(inferior),
carboxi-alquilo(inferior),
alcoxi(inferior)-carbonil-alquilo(inferior),
halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, mercapto,
alquil(inferior)-tio,
fenil-alquil(inferior)-tio,
feniltio, alcanoil(inferior)-tio, carboxi,
alcoxi(inferior)-carbonilo o alcanoílo
inferior; los 7,8-dihidroderivados de los mismos; y
los compuestos de fórmula
I*
en la que n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
R_{1} y R_{2} son como se definen anteriormente para la fórmula
I; siendo posible que el anillo fenílico en los radicales
fenilsulfoniloxi, feniliminometilo, benzoílo,
fenil-alquilo(inferior),
fenil-alquil(inferior)-tio y
feniltio pueda no estar substituido o estar substituido por alquilo
inferior, alcoxi inferior o por halógeno; siendo posible en un
compuesto de fórmula I* que los dos substituyentes
C_{6}H_{4}-R_{1} y R_{2} estén conectados a
cada uno de los átomos de carbono saturados del anillo saturado,
bien ambos al mismo átomo de carbono o bien cada uno a diferentes
átomos de carbono, y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Compuestos preferidos de este grupo son:
- (1)
- 5-(p-cianofenil)imidazo[1,5-a]piridina,
- (2)
- 5-(p-etoxicarbonilfenil)imidazo[1,5-a]piridina,
- (3)
- 5-(p-carboxifenil)imidazo[1,5-a]piridina,
- (4)
- 5-(p-terc-butilaminocarbonilfenil)imidazo[1,5-a]piridina,
- (5)
- 5-(p-etoxicarbonilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridina,
- (6)
- 5-(p-carboxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridina,
- (7)
- 5-(p-carbamoilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridina,
- (8)
- 5-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridina,
- (9)
- 5-(p-hidroximetilfenil)imidazo[1,5-a]piridina,
- (10)
- 5-(p-cianofenil)-7,8-dihidroimidazo[1,5-a]piridina,
- (11)
- 5-(p-bromofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridina,
- (12)
- 5-(p-hidroximetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridina,
- (13)
- 5-(p-formilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridina,
- (14)
- 5-(p-cianofenil)-5-metiltio-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridina,
- (15)
- 5-(p-cianofenil)-5-etoxicarbonil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridina,
- (16)
- 5-(p-aminofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridina,
- (17)
- 5-(p-formilfenil)imidazo[1,5-a]piridina,
- (18)
- 5-(p-carbamoilfenil)imidazo[1,5-a]piridina,
- (19)
- 5H-5-(4-terc-butilaminocarbonilfenil)-6,7-dihidropirrolo[1,2-c]imidazol,
- (20)
- 5H-5-(4-cianofenil)-6,7-dihidropirrolo[1,2-c]imidazol,
- (21)
- 5H-5-(4-cianofenil)-6,7,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-a]azepina,
- (22)
- 5-(4-cianofenil)-6-etoxicarbonilmetil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridina,
- (23)
- 5-(4-cianofenil)-6-carboximetil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridina,
- (24)
- 5-bencil-5-(4-cianofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridina,
- (25)
- 7-(p-cianofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridina,
- (26)
- 7-(p-carbamoilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridina,
- (27)
- 5-(p-cianofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridina (=fadrozol).
(b) Los compuestos de fórmula I que se definen
en EP-A 236 940. Estos son especialmente los
compuestos de fórmula I
en la que R y R_{0},
independientemente uno de otro, son cada uno hidrógeno o alquilo
inferior, o R y R_{0} en átomos de carbono adyacentes, junto con
el anillo bencénico al que están unidos, forman un anillo de
naftaleno o
tetrahidronaftaleno;
en la que R_{1} es hidrógeno, alquilo
inferior, arilo, aril-alquilo(inferior) o
alquenilo inferior; R_{2} es hidrógeno, alquilo inferior, arilo,
aril-alquilo(inferior),
(alquil(inferior), aril o
aril-alquil(inferior))-tio o
alquenilo inferior, o en la que R_{1} y R_{2} juntos son
alquilideno inferior o alquileno C_{4}-C_{6};
en la que W es 1-imidazolilo, 1-(1,2,4 ó
1,3,4)-triazolilo, 3-piridilo o uno
de los radicales heterocíclicos mencionados substituido por alquilo
inferior; y arilo dentro del contexto de las definiciones anteriores
tiene los siguientes significados: fenilo que no está substituido o
está substituido por uno o dos substituyentes del grupo alquilo
inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, nitro,
amino, halógeno, trifluorometilo, ciano, carboxi,
alcoxi(inferior)-carbonilo, carbamoílo,
N-alquil(inferior)-carbamoílo,
N,N-di-alquil(inferior)-carbamoílo,
alcanoílo inferior, benzoílo,
alquil(inferior)-sulfonilo, sulfamoílo,
N-alquil(inferior)-sulfamoílo
y
N,N-di-alquil(inferior)-sulfamoílo;
también tienilo, indolilo, piridilo o furilo, o uno de los cuatro
radicales heterocíclicos que se acaban de mencionar monosubstituido
por alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano o por halógeno; y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Compuestos preferidos de este grupo son:
- (1)
- 4-[\alpha-(4-cianofenil)-1-imidazolilmetil]-benzonitrilo,
- (2)
- 4-[\alpha-(3-piridil)-1-imidazolilmetil]-benzonitrilo,
- (3)
- 4-[\alpha-(4-cianobencil)-1-imidazolilmetil]-benzonitrilo,
- (4)
- 1-(4-cianofenil)-1-(1-imidazolil)-etileno,
- (5)
- 4-[\alpha-(4-cianofenil)-1-(1,2,4-triazolil)metil]-benzonitrilo (=letrozol),
- (6)
- 4-[\alpha-(4-cianofenil)-3-piridilmetil]-benzonitrilo.
\newpage
(c) Los compuestos de fórmula I que se definen
en EP-A-408 509. Estos son
especialmente los compuestos de fórmula I
en la que Tetr es 1- ó
2-tetrazolilo que no está substituido o está
substituido en la posición 5 por alquilo inferior,
fenil-alquilo(inferior) o por alcanoílo
inferior; R_{1} y R_{2}, independientemente uno de otro, son
cada uno hidrógeno; alquilo inferior que no está substituido o está
substituido por hidroxi, alcoxi inferior, halógeno, carboxi,
alcoxi(inferior)-carbonilo, (amino,
alquil(inferior)-amino o
di-alquil(inferior)-amino)-carbonilo
o por ciano; alquenilo inferior, arilo, heteroarilo,
aril-alquilo(inferior), cicloalquilo
C_{3}-C_{6},
cicloalquil(C_{3}-C_{6})-alquilo(inferior),
alquil(inferior)-tio, ariltio o
aril-alquil(inferior)-tio; o
R_{1} y R_{2} juntos son alquileno
C_{4}-C_{6} de cadena lineal que no está
substituido o está substituido por alquilo inferior, o son un grupo
-(CH_{2})_{m}-1,2-fenilen-(CH_{2})_{n}
en el que m y n, independientemente uno de otro, son cada uno 1 ó 2
y el 1,2-fenileno no está substituido o está
substituido del mismo modo que el fenilo en la definición de arilo
posterior, o son alquilideno inferior que no está substituido o está
mono- o di-substituido por arilo; y R y R_{0},
independientemente uno de otro, son cada uno hidrógeno o alquilo
inferior; o R y R_{0} juntos, situados en átomos de carbono
adyacentes del anillo bencénico, son un grupo benzo que no está
substituido o está substituido del mismo modo que el fenilo en la
definición de arilo posterior; siendo el arilo en las definiciones
anteriores fenilo que no está substituido o está substituido por uno
o más substituyentes del grupo que consiste en alquilo inferior,
alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, nitro, amino,
halógeno, trifluorometilo, carboxi,
alcoxi(inferior)-carbonilo, (amino,
alquil(inferior)-amino o
di-alquil(inferior)-amino)-carbonilo,
ciano, alcanoílo inferior, benzoílo,
alquil(inferior)-sulfonilo y (amino,
alquil(inferior)-amino o
di-alquil(inferior)-amino)-sulfonilo;
siendo el heteroarilo en las definiciones anteriores un radical
heterocíclico aromático del grupo que consiste en pirrolilo,
pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo,
tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo,
tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridacinilo, pirimidilo,
piracinilo, triacinilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo,
benzotriazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo,
benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, quinolilo e
isoquinolilo que no está substituido o está substituido del mismo
modo que el fenilo en la definición de arilo anterior; y sales
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Compuestos preferidos de este grupo son:
- (1)
- 4-(2-tetrazolil)metil-benzonitrilo,
- (2)
- 4-[\alpha-(4-cianofenil)-(2-tetrazolil)metil]-benzonitrilo,
- (3)
- 1-ciano-4-(1-tetrazolil)metil-naftaleno,
- (4)
- 4-[(\alpha-(4-cianofenil)-(1-tetrazolil)metil]-benzonitrilo.
(d) Los compuestos de fórmula I que se definen
en la Solicitud de Patente Europea Nº 91810110.6. Estos son
especialmente los compuestos de fórmula I
en la que X es halógeno, ciano,
carbamoílo,
N-alquil(inferior)-carbamoílo,
N-cicloalquil-alquil(inferior)-carbamoílo,
N,N-di-alquil(inferior)-carbamoílo,
N-arilcarbamoílo, hidroxi, alcoxi inferior,
aril-alcoxi(inferior) o ariloxi, en donde el
arilo es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales no está
substituido o está substituido por alquilo inferior, hidroxi,
alcoxi inferior, halógeno y/o por trifluorometilo; Y es un grupo
-CH_{2}-A en el que A es
1-imidazolilo, 1-(1,2,4-triazolilo),
1-(1,3,4-triazolilo),
1-(1,2,3-triazolilo),
1-(1,2,5-triazolilo), 1-tetrazolilo
o 2-tetrazolilo, o Y es hidrógeno, R_{1} y
R_{2}, independientemente uno de otro, son cada uno hidrógeno,
alquilo inferior o un grupo -CH_{2}-A según se
define para Y, o R_{1} y R_{2} juntos son
-(CH_{2})_{n}-, en donde n es 3, 4 ó 5, con la condición
de que uno de los radicales Y, R_{1} y R_{2} sea un grupo
-CH_{2}-A, con la condición adicional de que en un
grupo -CH_{2}-A como un significado de R_{1} o
R_{2}, A sea distinto de 1-imidazolilo cuando X
sea bromo, ciano o carbamoílo, y con la condición de que en un
grupo -CH_{2}-A como un significado de Y, A sea
distinto de 1-imidazolilo cuando X sea halógeno o
alcoxi inferior, R_{1} es hidrógeno y R_{2} es hidrógeno o
alquilo inferior; y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Compuestos preferidos de este grupo son:
- (1)
- 7-ciano-4-[1-(1,2,4-triazolil)metil]-2,3-dimetilbenzofurano,
- (2)
- 7-ciano-4-(1-imidazolilmetil)-2,3-dimetilbenzofurano,
- (3)
- 7-carbamoil-4-(1-imidazolilmetil)-2,3-dimetilbenzofurano,
- (4)
- 7-N-(ciclohexilmetil)carbamoil-4-(1-imidazolilmetil)-2,3-dimetilbenzofurano.
(e) Los compuestos de fórmula I que se definen
en la Solicitud de Patente Suiza 1339/90-7. Estos
son especialmente los compuestos de fórmula I
en la que la línea discontinua
indica un enlace adicional o ausencia de enlace adicional, Az es
imidazolilo, triazolilo o tetrazolilo unido a través de un átomo de
nitrógeno de anillo, no estando substituidos cada uno de esos
radicales o estando substituidos en átomos de carbono por alquilo
inferior o por aril-alquilo(inferior), Z es
carboxi, alcoxi(inferior)-carbonilo,
carbamoílo,
N-alquil(inferior)-carbamoílo,
N,N-di-alquil(inferior)-carbamoílo,
N-arilcarbamoílo, ciano, halógeno, hidroxi, alcoxi
inferior, aril-alcoxi(inferior), ariloxi,
alquilo inferior, trifluorometilo o
aril-alquilo(inferior), y R_{1} y R_{2},
independientemente uno de otro, son cada uno hidrógeno, alquilo
inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno o trifluorometilo;
siendo el arilo fenilo o naftilo, cada uno de los cuales no está
substituido o está substituido por uno o dos substituyentes del
grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi,
halógeno y trifluorometilo; con la condición de que ni Z ni R_{2}
sea hidroxi en la posición 8, y sales farmacéuticamente aceptables
de los
mismos.
Compuestos preferidos de este grupo son:
- (1)
- 6-ciano-1-(1-imidazolil)-3,4-dihidronaftaleno,
- (2)
- 6-ciano-1-[1-(1,2,4-triazolil)]-3,4-dihidronaftaleno,
- (3)
- 6-cloro-1-(1-imidazolil)-3,4-dihidronaftaleno,
- (4)
- 6-bromo-1-(1-imidazolil)-3,4-dihidronaftaleno.
(f) Los compuestos de fórmula I que se definen
en la Solicitud de Patente Suiza 3014/90-0. Estos
son especialmente los compuestos de fórmula I
en la que Z es un anillo
heteroaromático que contiene nitrógeno de cinco miembros
seleccionado del grupo 5-isotiazolilo,
5-tiazolilo, 5-isoxazolilo,
5-oxazolilo, 5-(1,2,3-tiadiazolilo),
5-(1,2,3-oxadiazolilo),
3-(1,2,5-tiadiazolilo),
3-(1,2,5-oxadiazolilo),
4-isotiazolilo, 4-isoxazolilo,
4-(1,2,3-tiadiazolilo),
4-(1,2,3-oxadiazolilo),
2-(1,3,4-tiadiazolilo),
2-(1,3,4-oxadiazolilo),
5-(1,2,4-tiadiazolilo) y
5-(1,2,4-oxadiazolilo); R y R_{0} son hidrógeno; o
R y R_{0} juntos son un grupo benzo que no está substituido o
está substituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi,
halógeno o por trifluorometilo; R_{1} es hidrógeno, hidroxi, cloro
o flúor; R_{3} es hidrógeno; R_{2} es hidrógeno, alquilo
inferior o fenilo que no está substituido o está substituido por
alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno,
trifluorometilo o por ciano; y R_{1} y R_{2} juntos son
metilideno; o R_{2} y R_{3} juntos son
-(CH_{2})_{3}-; o R_{1} y R_{2} y R_{3} juntos son
un grupo =CH(CH_{2})_{2}- en el que el enlace
sencillo está conectado al anillo bencénico; X es ciano; y X
también puede ser halógeno cuando R_{2} y R_{3} juntos son
-(CH_{2})_{3}- o R_{1} y R_{2} y R_{3} juntos son
un grupo =CH-(CH_{2})_{2}-; y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
Compuestos preferidos de este grupo son:
- (1)
- 4-[\alpha-(4-cianofenil)-\alpha-hidroxi-5-isotiazolilmetil]-benzonitrilo,
- (2)
- 4-[\alpha-(4-cianofenil)-5-isotiazolilmetil]-benzonitrilo,
- (3)
- 4-[\alpha-(4-cianofenil)-5-tiazolilmetil]-benzonitrilo,
- (4)
- 1-(4-cianofenil)-1-(5-tiazolil)-etileno,
- (5)
- 6-ciano-1-(5-isotiazolil)-3,4-dihidronaftaleno,
- (6)
- 6-ciano-1-(5-tiazolil)-3,4-dihidronaftaleno.
(g) Los compuestos de fórmula VI que se definen
en la Solicitud de Patente Suiza 3014/90-0. Estos
son especialmente los compuestos de fórmula VI
en la que Z es un anillo
heteroaromático que contiene nitrógeno de cinco miembros
seleccionado del grupo 5-isotiazolilo,
5-tiazolilo, 5-isoxazolilo,
5-oxazolilo, 5-(1,2,3-tiadiazolilo),
5-(1,2,3-oxadiazolilo),
3-(1,2,5-tiadiazolilo),
3-(1,2,5-oxadiazolilo),
4-isotiazolilo, 4-isoxazolilo,
4-(1,2,3-tiadiazolilo),
4-(1,2,3-oxadiazolilo),
2-(1,3,4-tiadiazolilo),
2-(1,3,4-oxadiazolilo),
5-(1,2,4-tiadiazolilo) y
5-(1,2,4-oxadiazolilo); R y R_{0} son cada uno
hidrógeno; o R y R_{0} juntos son un grupo benzo que no está
substituido o está substituido por alquilo inferior, alcoxi
inferior, hidroxi, halógeno o por trifluorometilo; R_{1} es
hidrógeno, hidroxi, cloro o flúor; R_{3} es hidrógeno; R_{2} es
hidrógeno, alquilo inferior o fenilo que no está substituido o está
substituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi,
halógeno, trifluorometilo,
aril-alcoxi(inferior) o por ariloxi; o
R_{1} y R_{2} juntos son metilideno, y W_{2} es halógeno,
hidroxi, alcoxi inferior,
aril-alcoxi(inferior) o ariloxi; siendo el
arilo en cada caso fenilo que no está substituido o está substituido
por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno o por
trifluorometilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Compuestos preferidos de este grupo son:
- (1)
- bis(4,4'-bromofenil)-(5-isotiazolil)metanol,
- (2)
- bis(4,4'-bromofenil)-(5-isotiazolil)metano,
- (3)
- bis(4,4'-bromofenil)-(5-tiazolil)metanol,
- (4)
- bis(4,4'-bromofenil)-(5-tiazolil)metano.
(h) Los compuestos de fórmula I se definen en la
Solicitud de Patente Suiza 3923/90-4. Estos son
especialmente los compuestos de fórmula I
\newpage
en la que Z es imidazolilo,
triazolilo, tetrazolilo, pirrolilo, pirazolilo, indolilo,
isoindolilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo,
piridilo, pirimidilo, piracinilo, piridacinilo, triacinilo,
quinolinilo o isoquinolinilo, estando todos esos radicales unidos a
través de sus anillos heterocíclicos y no estando todos esos
radicales substituidos o estando substituidos por alquilo inferior,
hidroxi, alcoxi inferior, halógeno o por trifluorometilo; R_{1} y
R_{2}, independientemente uno de otro, son cada uno hidrógeno o
alquilo inferior; o R_{1} y R_{2} juntos son alquileno
C_{3}-C_{4}, o un grupo benzo que no está
substituido o está substituido según se indica posteriormente para
arilo; R es hidrógeno, alquilo inferior, arilo o heteroarilo, y X
es ciano, carbamoílo,
N-alquil(inferior)-carbamoílo,
N,N-di-alquil(inferior)-carbamoílo,
N,N-alquilen(inferior)-carbamoílo;
N,N-alquilen(inferior)-carbamoílo
interrumpido por -O-, -S- o -NR''-, en donde R'' es hidrógeno,
alquilo inferior o alcanoílo inferior;
N-cicloalquilcarbamoílo, N-(cicloalquil substituido
por alquilo inferior)-carbamoílo,
N-cicloalquil-alquil(inferior)-carbamoílo,
N-(cicloalquil substituido por alquilo
inferior)-alquil(inferior)-carbamoílo,
N-aril-alquil(inferior)-carbamoílo,
N-arilcarbamoílo,
N-hidroxicarbamoílo, hidroxi, alcoxi inferior,
aril-alcoxi(inferior) o ariloxi; y en la que
X es también halógeno cuando Z es imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, pirrolilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo,
bencimidazolilo, benzopirazolilo o
benzotriazolilo;
en la que el arilo es fenilo o naftilo, no
estando estos radicales substituidos o estando substituidos por de
1 a 4 substituyentes del grupo que consiste en alquilo inferior,
alquenilo inferior, alquinilo inferior, alquileno inferior
(conectado a dos átomos de carbono adyacentes), cicloalquilo
C_{3}-C_{8},
fenil-alquilo(inferior), fenilo; alquilo
inferior que está substituido a su vez por hidroxi, alcoxi inferior,
fenil-alcoxi(inferior), alcanoiloxi
inferior, halógeno, amino,
alquil(inferior)-amino,
di-alquil(inferior)-amino,
mercapto, alquil(inferior)-tio,
alquil(inferior)-sulfinilo,
alquil(inferior)-sulfonilo, carboxi,
alcoxi(inferior)-carbonilo, carbamoílo,
N-alquil(inferior)-carbamoílo,
N,N-di-alquil(inferior)-carbamoílo
y/o por ciano; hidroxi; alcoxi inferior,
halo-alcoxi(inferior),
fenil-alcoxi(inferior), fenoxi, alqueniloxi
inferior, halo-alqueniloxi(inferior),
alquiniloxi inferior,
alquilen(inferior)-dioxi (conectado a dos
átomos de carbono adyacentes), alcanoiloxi inferior,
fenil-alcanoiloxi(inferior),
fenilcarboniloxi, mercapto,
alquil(inferior)-tio,
fenil-alquil(inferior)-tio,
feniltio, alquil(inferior)-sulfinilo,
fenil-alquil(inferior)-sulfinilo,
fenilsulfinilo, alquil(inferior)-sulfonilo,
fenil-alquil(inferior)-sulfonilo,
fenilsulfonilo, halógeno, nitro, amino,
alquil(inferior)-amino,
cicloalquil(C_{3}-C_{8})-amino,
fenil-alquil(inferior)-amino,
fenilamino,
di-alquil(inferior)-amino,
N-alquil(inferior)-N-fenilamino,
N-alquil(inferior)-N-fenil-alquil(inferior)-amino;
alquilen(inferior)-amino o
alquilen(inferior)-amino interrumpido por
-O-, -S- o -NR''- (en donde R'' es hidrógeno, alquilo inferior o
alcanoílo inferior);
alcanoil(inferior)-amino,
fenil-alcanoil(inferior)-amino,
fenilcarbonilamino, alcanoílo inferior,
fenil-alcanoílo(inferior), fenilcarbonilo,
carboxi, alcoxi(inferior)-carbonilo,
carbamoílo,
N-alquil(inferior)-carbamoílo,
N,N-di-alquil(inferior)-carbamoílo,
N,N-alquilen(inferior)-carbamoílo;
N,N-alquilen(inferior)-carbamoílo
interrumpido por -O-, -S- o -NR''-, en donde R'' es hidrógeno,
alquilo inferior o alcanoílo inferior;
N-cicloalquilcarbamoílo, N-(cicloalquil substituido
por alquilo inferior)-carbamoílo,
N-cicloalquil-alquil(inferior)-carbamoílo,
N-(cicloalquil substituido por alquilo
inferior)-alquil(inferior)-carbamoílo,
N-hidroxicarbamoílo,
N-fenil-alquil(inferior)-carbamoílo,
N-fenilcarbamoílo, ciano, sulfo,
alcoxi(inferior)-sulfonilo, sulfamoílo,
N-alquil(inferior)-sulfamoílo,
N,N-di-alquil(inferior)-sulfamoílo
y N-fenilsulfamoílo; no estando a su vez
substituidos los grupos fenilo que se presentan en los
substituyentes de fenilo y naftilo o estando a su vez substituidos
por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno y/o por
trifluorometilo;
en la que el heteroarilo es indolilo,
isoindolilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo,
benzo[b]furanilo, benzo[b]tienilo,
benzoxazolilo o benzotiazolilo, no estando esos radicales
substituidos o estando substituidos por de 1 a 3 substituyentes
idénticos o diferentes seleccionados de alquilo inferior, hidroxi,
alcoxi inferior, halógeno, ciano y trifluorometilo; y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Estos compuestos son especialmente los
compuestos de fórmula I en la que Z es
1-imidazolilo, 1-(1,2,4-triazolilo),
1-(1,3,4-triazolilo),
1-(1,2,3-triazolilo), 1-tetrazolilo,
2-tetrazolilo, 3-piridilo,
4-piridilo, 4-pirimidilo,
5-pirimidinilo o 2-piracinilo;
R_{1} y R_{2}, independientemente uno de otro, son cada uno
hidrógeno o alquilo inferior; y R_{1} y R_{2} juntos son
1,4-butileno o un grupo benzo; R es alquilo
inferior; fenilo que no está substituido o está substituido por
ciano, carbamoílo, halógeno, alquilo inferior, trifluorometilo,
hidroxi, alcoxi inferior o por fenoxi; o benzotriazolilo o
benzo[b]furanilo, no estando los dos últimos radicales
substituidos o estando substituidos por de 1 a 3 substituyentes
idénticos o diferentes seleccionados de alquilo inferior, halógeno
y ciano; y X es ciano o carbamoílo; y en la que X también es
halógeno cuando Z es 1-imidazolilo,
1-(1,2,4-triazolilo),
1-(1,3,4-triazolilo),
1-(1,2,3-triazolilo), 1-tetrazolilo
o 2-tetrazolilo; y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Compuestos preferidos de este grupo son:
- (1)
- 4-[\alpha-(4-cianofenil)-\alpha-fluoro-1-(1,2,4-triazolil)metil]-benzonitrilo,
- (2)
- 4-[\alpha-(4-cianofenil)-\alpha-fluoro-(2-tetrazolil)metil]-benzonitrilo,
- (3)
- 4-[\alpha-(4-cianofenil)-\alpha-fluoro-(1-tetrazolil)metil]-benzonitrilo,
- (4)
- 4-[\alpha-(4-cianofenil)-\alpha-fluoro-(1-imidazolil)metil]-benzonitrilo,
- (5)
- 1-metil-6-[\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-fluoro-1-(1,2,4-triazolil)metil]-benzotriazol,
- (6)
- 4-[\alpha-(4-cianofenil)-\alpha-fluoro-1-(1,2,3-triazolil)metil]-benzonitrilo,
- (7)
- 7-ciano-4-[\alpha-(4-cianofenil)-\alpha-fluoro-1-(1,2,4-triazolil)metil]-2,3-dimetilbenzo[b]-furano,
- (8)
- 4-[\alpha-(4-bromofenil)-\alpha-fluoro-1-(1,2,4-triazolil)metil]-benzonitrilo,
- (9)
- 4-[\alpha-(4-cianofenil)-\alpha-fluoro-(5-pirimidil)metil]-benzonitrilo,
- (10)
- 4-[\alpha-(4-bromofenil)-\alpha-fluoro-(5-pirimidil)metil]-benzonitrilo,
- (11)
- 4-[\alpha-(4-cianofenil)-\alpha-fluoro-(3-piridil)metil]-benzonitrilo,
- (12)
- 7-bromo-4-[\alpha-(4-cianofenil)-\alpha-fluoro-(1-imidazolil)metil]-2,3-dimetilbenzo[b]furano,
- (13)
- 7-bromo-4-[\alpha-(4-cianofenil)-\alpha-fluoro-1-(1,2,4-triazolil)metil]-2,3-dimetilbenzo-[b]furano,
- (14)
- 4-[\alpha-(4-cianofenil)-\alpha-fluoro-(5-pirimidil)metil]-benzonitrilo,
- (15)
- 4-[\alpha-(4-bromofenil)-\alpha-fluoro-(5-pirimidil)metil]-benzonitrilo,
- (16)
- 4-[\alpha-(4-cianofenil)-1-(1,2,3-triazolil)metil]-benzonitrilo,
- (17)
- 2,3-dimetil-4-[\alpha-(4-cianofenil)-1-(1,2,4-triazolil)metil]-7-ciano-benzo[b]furano,
- (18)
- 4-[\alpha-(4-cianofenil)-(5-pirimidil)metil]-benzonitrilo,
- (19)
- 4-[\alpha-(4-bromofenil)-(5-pirimidil)metil]-benzonitrilo,
- (20)
- 2,3-dimetil-4-[\alpha-(4-cianofenil)-(1-imidazolil)metil]-7-bromo-benzo[b]furano,
- (21)
- 2,3-dimetil-4-[\alpha-(4-cianofenil)-1-(1,2,4-triazolil)metil]-7-bromo-benzo[b]furano.
(i) Los compuestos de fórmula I que se definen
en EP-A-114 033. Estos son
especialmente los compuestos de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} es hidrógeno,
R_{2} es hidrógeno, sulfo, alcanoílo
C_{1}-C_{7} o
alcano(C_{1}-C_{7})-sulfonilo
y R_{3} es hidrógeno, o en la que R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, alquinilo
C_{2}-C_{7}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, cicloalquenilo
C_{3}-C_{10},
cicloalquil(C_{3}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{4}),
cicloalquil(C_{3}-C_{6})-alquenilo(C_{2}-C_{4})
o
cicloalquenil(C_{3}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{4}),
R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7},
sulfo, alcanoílo C_{1}-C_{7} o
alcano(C_{1}-C_{7})-sulfonilo
y R_{3} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{7}, y
sales farmacéuticamente aceptables de esos
compuestos.
Compuestos preferidos de este grupo son:
- (1)
- 1-(4-aminofenil)-3-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona,
- (2)
- 1-(4-aminofenil)-3-n-propil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona,
- (3)
- 1-(4-aminofenil)-3-isobutil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona,
- (4)
- 1-(4-aminofenil)-3-n-heptil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona,
- (5)
- 1-(4-aminofenil)-3-ciclohexilmetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona.
\newpage
(j) Los compuestos de fórmula I que se definen
en EP-A-166 692. Estos son
especialmente los compuestos de fórmula I
en la que R_{1} es hidrógeno,
alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo que tiene
de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo inferior, cicloalquilo o
cicloalquenilo que tienen cada uno de 3 a 10 átomos de carbono,
cicloalquil-alquilo(inferior) que tiene de 4
a 10 átomos de carbono,
cicloalquil-alquenilo(inferior) que tiene de
5 a 10 átomos de carbono,
cicloalquenil-alquilo(inferior) que tiene de
4 a 10 átomos de carbono, o arilo que tiene de 6 a 12 átomos de
carbono o aril-alquilo(inferior) que tiene de
7 a 15 átomos de carbono, cada uno de los cuales no está
substituido o está substituido por alquilo inferior, hidroxi, alcoxi
inferior, aciloxi, amino,
alquil(inferior)-amino,
di-alquil(inferior)-amino,
acilamino o por halógeno, R_{2} es halógeno, alquilo inferior,
sulfo, alcanoílo inferior o
alcano(inferior)-sulfonilo, R_{3} es
hidrógeno o alquilo inferior y R_{4} es hidrógeno, alquilo
inferior, fenilo o fenilo substituido por
-N(R_{2})(R_{3}), y sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos, conteniendo los radicales descritos como
"inferiores" hasta e incluyendo 7 átomos de
carbono.
Compuestos preferidos de este grupo son:
- (1)
- 1-(4-aminofenil)-3-n-propil-3-azabiciclo[3.1.1]heptano-2,4-diona,
- (2)
- 1-(4-aminofenil)-3-metil-3-azabiciclo[3.1.1]heptano-2,4-diona,
- (3)
- 1-(4-aminofenil)-3-n-decil-3-azabiciclo[3.1.1]heptano-2,4-diona,
- (4)
- 1-(4-aminofenil)-3-ciclohexil-3-azabiciclo[3.1.1]heptano-2,4-diona,
- (5)
- 1-(4-aminofenil)-3-ciclohexilmetil-3-azabicido[3.1.1]heptano-2,4-diona.
(k) Los compuestos de fórmula I que se definen
en EP-A-356 673. Estos son
especialmente los compuestos de fórmula I
en la que
W
- (\alpha)
- es un radical 2-naftilo o 1-antrilo, en el que cada anillo bencénico no está substituido o está substituido por un substituyente seleccionado de halógeno, hidroxi, carboxi, ciano y nitro; o
- (\beta)
- es 4-piridilo, 2-pirimidilo o 2-piracinilo, no estando cada uno de estos radicales substituido o estando substituido por un substituyente seleccionado de halógeno, ciano, nitro, alcoxi C_{1}-C_{4} y alcoxi(C_{2}-C_{5})-carbonilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Compuestos preferidos de este grupo son:
- (1)
- 5-(2'-naftil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridina,
- (2)
- 5-(4'-piridil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridina.
\newpage
(l) Los compuestos de fórmula I o Ia que se
definen en EP-A-337 929. Estos son
especialmente los compuestos de fórmula I/Ia
en la que R_{1} es hidrógeno,
metilo, etilo, propilo, propenilo, isopropilo, butilo, hexilo,
octilo, decilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilmetilo,
ciclohexilmetilo o bencilo, R_{2} es benciloxi,
3-bromo-, 4-bromo-,
4-cloro-, 2,3-, 2,4-, 4,5- ó
4,6-dicloro-benciloxi, y R_{3} es
ciano; alcanoílo C_{2}-C_{10} que no está
substituido o está mono- o poli-substituido por
halógeno, metoxi, amino, hidroxi y/o por ciano; benzoílo que no
está substituido o está substituido por uno o más substituyentes del
grupo halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, metoxi,
amino, hidroxi y ciano; carboxi, (metoxi, etoxi o
butoxi)-carbonilo, carbamoílo,
N-isopropilcarbamoílo,
N-fenilcarbamoílo,
N-pirrolidilcarbonilo, nitro o amino; y sales
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Compuestos preferidos de este grupo son:
- (1)
- 4-(2,4-diclorobenciloxi)-3-[1-(1-imidazolil)-butil]-benzonitrilo,
- (2)
- (4-(4-bromobenciloxi)-3-[1-(1-imidazolil)-butil]-fenil-pentil-cetona,
- (3)
- 4-(4-bromobenciloxi)-3-[1-(1-imidazolil)-butil]-benzanilida,
- (4)
- ácido 4-(4-bromobenciloxi)-3-[1-(1-imidazolil)-butil]-benzoico,
- (5)
- 3-(2,4-diclorobenciloxi)-4-[1-(1-imidazolil)-butil]-benzonitrilo,
- (6)
- éster metílico de ácido 3-(2,4-diclorobenciloxi)-4-[1-(1-imidazolil)-butil]-benzoico,
- (7)
- ácido 3-(2,4-diclorobenciloxi)-4-[1-(1-imidazolil)-butil]-benzoico,
- (8)
- 3-(3-bromobenciloxi)-4-[1-(1-imidazolil)-butil]-benzonitrilo,
- (9)
- 4-(3-bromobenciloxi)-3-[1-(1-imidazolil)-butil]-benzonitrilo,
- (10)
- ácido 3-(4-bromobenciloxi)-4-[1-(1-imidazolil)-butil]-benzoico,
- (11)
- 3-(4-bromobenciloxi)-4-[1-(1-imidazolil)-butil]-benzanilida,
- (12)
- 3-(4-bromobenciloxi)-4-[1-(1-imidazolil)-butil]-fenil-pentil-cetona,
- (13)
- 4-(4-bromobenciloxi)-3-[1-(1-imidazolil)-butil]-benzonitrilo,
- (14)
- 3-(4-bromobenciloxi)-4-[1-(1-imidazolil)-butil]-benzonitrilo,
- (15)
- 4-nitro-2-[1-(1-imidazolil)-butil]-fenil-(2,4-diclorobencil)-éter,
- (16)
- 4-amino-2-[1-(1-imidazolil)-butil]-fenil-(2,4-diclorobencil)-éter,
- (17)
- (2,4-diclorobencil)-[2-(1-imidazolil-metil)-4-nitrofenil]-éter.
(m) Los compuestos de fórmula I que se definen
en EP-A-337 928. Estos son
especialmente los compuestos de fórmula I
en la que R_{1} es hidrógeno,
metilo, etilo, propilo, propenilo, isopropilo, butilo, hexilo,
octilo, decilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilmetilo,
ciclohexilmetilo o bencilo, R_{2} es hidrógeno, halógeno, ciano,
metilo, hidroximetilo, cianometilo, metoximetilo,
pirrolidinilmetilo, carboxi, (metoxi, etoxi o
butoxi)-carbonilo, carbamoílo,
N-isopropilcarbamoílo,
N-fenilcarbamoílo,
N-pirrolidilcarbonilo; alcanoílo
C_{2}-C_{10} que no está substituido o está
mono- o poli-substituido por halógeno, metoxi,
etoxi, amino, hidroxi y/o por ciano; o benzoílo que no está
substituido o está substituido por uno o más substituyentes del
grupo halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, metoxi,
etoxi, amino, hidroxi y ciano, R_{3} es hidrógeno, benciloxi,
3-bromo-, 4-bromo-,
4-cloro-, 2,3-, 2,4-, 4,5- ó
4,6-dicloro-benciloxi, y X es
-CH=N-; -CH=N(-O)- o -S-; y sales farmacéuticamente aceptables de
los
mismos.
Compuestos preferidos de este grupo son:
- (1)
- 5-[1-(1-imidazolil)-butil]-tiofeno-2-carbonitrilo,
- (2)
- 2-[1-(1-imidazolil)-butil]-tiofeno-4-carbonitrilo,
- (3)
- 2-[1-(1-imidazolil)-butil]-4-bromo-tiofeno,
- (4)
- 2-[1-(1-imidazolil)-butil]-5-bromo-tiofeno,
- (5)
- 5-[1-(1-imidazolil)-butil]-2-tienilpentil-cetona,
- (6)
- 5-[1-(1-imidazolil)-butil]-2-tienil-etil-cetona,
- (7)
- 5-(4-clorobenciloxi)-4-[1-(1-imidazolil)-pentil]-piridin-2-carbonitrilo,
- (8)
- 3-(4-clorobenciloxi)-4-[1-(1-imidazolil)-pentil]-piridin-2-carbonitrilo,
- (9)
- 3-(4-clorobenciloxi)-4-[1-(1-imidazolil)-pentil]-piridin-N-óxido,
- (10)
- 3-(4-clorobenciloxi)-4-[1-(1-imidazolil)-pentil]-piridina.
(n) Los compuestos de fórmula I que se definen
en EP-A-340 153. Estos son
especialmente los compuestos de fórmula I
en la que R_{1} es hidrógeno,
metilo, etilo, propilo, propenilo, isopropilo, butilo, hexilo,
octilo, decilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilmetilo,
ciclohexilmetilo o bencilo, y R_{2} es un radical del grupo
metilo, etilo, propilo, bencilo, fenilo y etenilo que está
substituido por hidroxi, ciano, metoxi, butoxi, fenoxi, amino,
pirrolidinilo, carboxi,
alcoxi(inferior)-carbonilo o por carbamoílo;
o R_{2} es formilo o formilo derivado que puede obtenerse
mediante la reacción del grupo formilo con una amina o un derivado
de amina del grupo hidroxilamina,
O-metilhidroxilamina,
O-etilhidroxilamina,
O-alilhidroxilamina,
O-bencilhidroxilamina,
O-4-nitrobenciloxihidroxilamina,
O-2,3,4,5,6-pentafluorobenciloxihidroxilamina,
semicarbacida, tiosemicarbacida, etilamina y anilina; acetilo,
propionilo, butirilo, valerilo, caproílo; benzoílo que no está
substituido o está substituido por uno o más substituyentes del
grupo halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, metoxi,
amino, hidroxi y ciano; carboxi, (metoxi, etoxi o
butoxi)-carbonilo, carbamoílo,
N-isopropilcarbamoílo,
N-fenilcarbamoílo o
N-pirrolidilcarbonilo; y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
Compuestos preferidos de este grupo son:
- (1)
- éster metílico de ácido 4-(1-(1-imidazolil)-butil)-benzoico;
- (2)
- éster butílico de ácido 4-(1-(1-imidazolil)-butil)-benzoico;
- (3)
- 4-(1-(1-imidazolil)-butil)-fenil-acetonitrilo,
- (4)
- 4-(1-(1-imidazolil)-butil)-benzaldehído,
- (5)
- alcohol 4-(1-(1-imidazolil)-butil)-bencílico,
- (6)
- {4-[1-(1-imidazolil)-butil]-fenil}-2-propil-cetona,
- (7)
- 4-[1-(1-imidazolil)-butil]-fenil-propil-cetona,
- (8)
- 4-[1-(1-imidazolil)-butil]-fenil-butil-cetona,
- (9)
- 4-[1-(1-imidazolil)-butil]-fenil-pentil-cetona,
- (10)
- 4-[1-(1-imidazolil)-butil]-fenil-hexil-cetona.
(o) Los compuestos de fórmula I que se definen
en DE-A-4 014 006. Estos son
especialmente los compuestos de fórmula I
en la que A es un átomo de N o un
radical CH y W es un radical de la
fórmula
en la que X es un átomo de oxígeno
o azufre o un grupo -CH=CH- e Y es un grupo metileno, un átomo de
oxígeno o azufre y Z es un grupo -(CH_{2})_{n} en donde
n = 1, 2 ó 3 y
bien
- a)
- R_{3} en W es un átomo de hidrógeno y R_{1} y R_{2}, independientemente uno de otro, son cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{10} o un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o bien
- b)
- R_{2} es como se define bajo a) y R_{1} junto con R_{3} forma un grupo -(CH_{2})_{m} en el que m = 2, 3 ó 4,
y sus sales de adición con ácidos
farmacéuticamente
aceptables.
Compuestos preferidos de este grupo son:
- (1)
- 5-[1-(1-imidazolil)-butil]-1-indanona,
- (2)
- 7-[1-(1-imidazolil)-butil]-1-indanona,
- (3)
- 6-[1-(1-imidazolil)-butil]-1-indanona,
- (4)
- 6-(1-imidazolil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-benz[e]inden-3(2H)-ona,
- (5)
- 2-[1-(1-imidazolil)-butil]-4,5-dihidro-6-oxo-ciclopenta[b]-tiofeno,
- (6)
- 6-[1-(1-imidazolil)-butil]-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona,
- (7)
- 2-[1-(1-imidazolil)-butil]-6,7-dihidro-5H-benzo[b]tiofen-4-ona,
- (8)
- 6-[1-(1-imidazolil)-butil]-2H-benzo[b]furan-3-ona,
- (9)
- 5-[ciclohexil-(1-imidazolil)-metil]-1-indanona,
- (10)
- 2-[1-(1-imidazolil)-butil]-4,5-dihidro-6H-benzo[b]tiofen-7-ona,
- (11)
- 5-[1-(1-imidazolil)-1-propil-butil]-1-indanona,
- (12)
- 2-[1-(1-imidazolil)-butil]-4,5-dihidro-6H-benzo[b]tiofen-7-ona,
- (13)
- 2-[1-(1-imidazolil)-butil]-4,5-dihidro-6-oxo-ciclopenta[b]-tiofeno,
- (14)
- 5-(1-imidazolilmetil)-1-indanona,
- (15)
- 5-[1-(1,2,4-triazolil)-metil]-1-indanona.
(p) Los compuestos de fórmula I que se describen
en DE-A-3 926 365. Estos son
especialmente los compuestos de fórmula I
en la que W' es un radical
ciclopentilideno, ciclohexilideno, cicloheptilideno o
2-adamantilideno, X es el agrupamiento -CH=CH-, un
átomo de oxígeno o azufre, e Y y Z, independientemente uno de otro,
son cada uno un grupo metino (CH) o un átomo de nitrógeno, y sus
sales de adición farmacéuticamente aceptables con
ácidos.
Compuestos preferidos de este grupo son:
- (1)
- 4-[1-ciclohexilideno-1-(imidazolil)-metil]-benzonitrilo,
- (2)
- 4-[1-ciclopentilideno-1-(imidazolil)-metil]-benzonitrilo,
- (3)
- 4-[1-cicloheptilideno-1-(imidazolil)-metil]-benzonitrilo,
- (4)
- 4-[2-adamantilideno-1-(imidazolil)-metil]-benzonitrilo,
- (5)
- 4-[1-ciclohexilideno-1-(1,2,4-triazolil)-metil]-benzonitrilo,
- (6)
- 4-[1-ciclopentilideno-1-(1,2,4-triazolil)-metil]-benzonitrilo,
- (7)
- 4-[1-cicloheptilideno-1-(1,2,4-triazolil)-metil]-benzonitrilo,
- (8)
- 4-[2-adamantilideno-1-(1,2,4-triazolil)-metil]-benzonitrilo,
- (9)
- 4-[1-ciclohexilideno-1-(1,2,3-triazolil)-metil]-benzonitrilo,
- (10)
- 4-[1-ciclopentilideno-1-(1,2,3-triazolil)-metil]-benzonitrilo,
- (11)
- 5-[ciclohexilideno-1-imidazolilmetil]-tiofeno-2-carbonitrilo.
(q) Los compuestos de fórmula I que se define en
DE-A-3 740 125. Estos son
especialmente los compuestos de fórmula I
\newpage
en la que X es CH o N, R_{1} y
R_{2} son idénticos o diferentes y cada uno son fenilo o
halofenilo, y R_{3} es alquilo C_{1}-C_{4};
alquilo C_{1}-C_{4} substituido por CN, alcoxi
C_{1}-C_{4}, benciloxi o por
alcoxi(C_{1}-C_{4})-(mono-, di- o
tri-)etilenoxi; alcoxi C_{1}-C_{4}, fenilo;
fenilo que está substituido por halógeno o por ciano; un grupo
cicloalquilo C_{5}-C_{7} que está opcionalmente
condensado por benceno, o es tienilo, piridilo o 2- ó
3-indolilo; y sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Un compuesto preferido de este grupo es:
- (1)
- 2,2-bis(4-clorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)-1-(4-clorobenzoil-amino)etano.
(r) Los compuestos de fórmula I que se definen
en EP-A-293978. Estos son
especialmente los compuestos de fórmula I
sales farmacéuticamente aceptables
y formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, en donde
-A_{1}=A_{2}-A_{3}=A_{4}- es un radical
divalente seleccionado de -CH=N-CH=CH-,
-CH=N-CH=N- y -CH=N-N=CH-, R es
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; R_{1} es
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, Ar_{1},
Ar_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo
C_{2}-C_{6}; R_{2} es hidrógeno; alquilo
C_{1}-C_{10} que no está substituido o está
substituido por Ar_{1}; cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6}, Ar_{1}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7},
biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo,
2,3-dihidro-1H-indenilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, hidroxi; alqueniloxi
C_{2}-C_{6} que no está substituido o está
substituido por Ar_{2}; alquiniloxi
C_{2}-C_{6}; pirimidiloxi;
di(Ar_{2})metoxi,
(1-alquil(C_{1}-C_{4})-4-piperidinil)oxi,
alcoxi C_{1}-C_{10}; o alcoxi
C_{1}-C_{10} que está substituido por halógeno,
hidroxi, alquiloxi C_{1}-C_{6}, amino, mono- o
di-(alquil C_{1}-C_{6})-amino,
trifluorometilo, carboxi,
alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
Ar_{1}, Ar_{2}-O-, Ar_{2}-S-,
cicloalquilo C_{3}-C_{7},
2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo,
1H-bencimidazolilo,
1H-bencimidazolilo substituido por alquilo
C_{1}-C_{4},
(1,1'-bifenil)-4-ilo
o por
2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazolilo;
y R_{3} es hidrógeno, nitro, amino, mono- o di-(alquil
C_{1}-C_{6})-amino, halógeno,
alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi o alcoxi
C_{1}-C_{6}; en donde Ar_{1} es fenilo, fenilo
substituido, naftilo, piridilo, aminopiridilo, imidazolilo,
triazolilo, tienilo, halotienilo, furanilo,
alquil(C_{1}-C_{6})-furanilo,
halofuranilo o tiazolilo; en donde Ar_{2} es fenilo, fenilo
substituido o piridilo; y en donde "fenilo substituido" es
fenilo que está substituido por hasta tres substituyentes
seleccionados en cada caso independientemente entre sí del grupo
que consiste en halógeno, hidroxi, hidroximetilo, trifluorometilo,
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6},
alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
carboxi, formilo, hidroxiiminometilo, ciano, amino, mono- y
di-(alquil C_{1}-C_{6})amino y
nitro.
Compuestos preferidos de este grupo son:
- (1)
- 6-[(1H-imidazol-1-il)-fenilmetil]-1-metil-1H-benzotriazol,
- (2)
- 6-[(4-clorofenil)(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]-1-metil-1H-benzotriazol.
(s) Los compuestos de fórmula II que se definen
en EP-A-250198, especialmente
- (1)
- 2-(4-clorofenil)-1,1-di(1,2,4-triazol-1-ilmetil)etanol,
- (2)
- 2-(4-fluorofenil)-1,1-di(1,2,4-triazol-1-ilmetil)etanol,
- (3)
- 2-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)-1,1-di(1,2,4-triazol-1-ilmetil)etanol,
- (4)
- 2-(2,4-diclorofenil)-1,1-di(1,2,4-triazol-1-ilmetil)etanol,
- (5)
- 2-(4-clorofenil)-1,1-di(1,2,4-triazol-1-ilmetil)-etanol,
- (6)
- 2-(4-fluorofenil)-1,1-di(1,2,4-triazol-1-il-metil)etanol.
(t) Los compuestos de fórmula I que se definen
en EP-A-281283, especialmente
- (1)
- (1R*,2R*)-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-naftaleno,
- (2)
- (1R*,2R*)-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-(1H-imidazolilmetil)naftaleno,
- (3)
- (1R*,2R*)- y (1R*,2S*)-2-(4-fluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)naftaleno-6-carbonitrilo,
- (4)
- (1R*,2R*) y (1R*,2S*)-2-(4-fluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-(1H-imidazolilmetil)naftaleno-6-carbonitrilo,
- (5)
- (1R*,2R*)- y (1R*,2S*)-1,2,3,4-tetrahidro-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)naftaleno-2,6-dicarbonitrilo,
- (6)
- (1R*,2R*)- y (1R*,2S*)-1,2,3,4-tetrahidro-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)naftaleno-2,6-dicarbonitrilo,
- (7)
- (1R*,2S*)-2-(4-fluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-(5-metil-1H-imidazolilmetil)-naftaleno-6-carbonitrilo.
(u) Lo compuestos de fórmula I que se definen en
EP-A-296749, especialmente
- (1)
- 2,2'-[5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-fenilen]di(2-metilpropiononitrilo),
- (2)
- 2,2'-[5-(imidazol-1-ilmetil)-1,3-fenilen]di(2-metilpropiononitrilo),
- (3)
- 2-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-5-(5H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)fenil]-2-metilpropiononitrilo,
- (4)
- 2,2'-[5-dideuterio(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil-1,3-fenilen]di(2-trideuteriometil-3,3,3-trideuteriopropiono- nitrilo),
- (5)
- 2,2'-[5-dideuterio(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil-1,3-fenilen]di(2-metilpropiononitrilo).
(v) Los compuestos de fórmula I que se definen
en EP-A-299683, especialmente
- (1)
- (Z)-\alpha-(1,2,4-triazo)-1-ilmetil)estilbeno-4,4'-dicarbonitrilo,
- (2)
- (Z)-4'-cloro-\alpha-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)estilbeno-4-carbonitrilo,
- (3)
- (Z)-\alpha-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)-4'-(trifluorometil)estilbeno-4-carbonitrilo,
- (4)
- (E)-\beta-fluoro-\alpha-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)estilbeno-4,4'-dicarbonitrilo,
- (5)
- (Z)-4'-fluoro-\alpha-(imidazol-1-ilmetil)estilbeno-4-carbonitrilo,
- (6)
- (Z)-2',4'-dicloro-\alpha-(imidazol-1-ilmetil)estilbeno-4-carbonitrilo,
- (7)
- (Z)-4'-cloro-\alpha-(imidazol-1-ilmetil)estilbeno-4-carbonitrilo,
- (8)
- (Z)-\alpha-(imidazol-1-ilmetil)estilbeno-4,4'-dicarbonitrilo,
- (9)
- (Z)-\alpha-(5-metilimidazol-1-ilmetil)estilbeno-4,4'-dicarbonitrilo,
- (10)
- (Z)-2-[2-(4-cianofenil)-3-(1,2,4-triazol-1-il)propenil]piridin-5-carbonitrilo.
(w) Los compuestos de fórmula I que se definen
en EP-A-299684, especialmente
- (1)
- 2-(4-clorobencil)-2-fluoro-1,3-di(1,2,4-triazol-1-il)propano,
- (2)
- 2-fluoro-2-(2-fluoro-4-clorobencil)-1,3-di(1,2,4-triazol-1-il)propano,
- (3)
- 2-fluoro-2-(2-fluoro-4-trifluorometilbencil)-1,3-di(1,2,4-triazol-1-il)propano,
- (4)
- 3-(4-clorofenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)-2-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)butan-2-ol,
- (5)
- 2-(4-cloro-\alpha-fluorobencil)-1,3-di(1,2,4-triazol-1-il)propan-2-ol,
- (6)
- 2-(4-clorobencil)-1,3-bis(1,2,4-triazol-1-il)propano,
- (7)
- 4-[2-(4-clorofenil)-1,3-di(1,2,4-triazol-1-ilmetil)etoximetil]-benzonitrilo,
- (8)
- 1-(4-fluorobencil)-2-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)-1,3-di(1,2,4-triazo)-1-il)propan-2-ol,
- (9)
- 2-(4-clorofenil)-1-(4-fluorofenoxi)-1,3-di(1,2,4-triazol-1-il)propan-2-ol,
- (10)
- 1-(4-cianobencil)-2-(2,4-difluorofenil)-1,3-di(1,2,4-triazol-1-il)propan-2-ol,
- (11)
- 2-(4-clorofenil)-1-fenil-1,3-di(1,2,4-triazol-1-il)propan-2-ol.
(x) Los compuestos definidos en la
reivindicación 1 de EP-A-316097,
especialmente
- (1)
- 1,1-dimetil-8-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-2(1H)-nafto[2,1-b]furanona,
- (2)
- 1,2-dihidro-1,1-dimetil-2-oxo-8-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)nafto[2,1-b]furano-7-carbonitrilo,
- (3)
- 1,2-dihidro-1,1-dimetil-2-oxo-8-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)nafto[2,1-b]furano-7-carboxamida,
- (4)
- 1,2-dihidro-1,1-dimetil-2-oxo-8-[di(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]nafto[2,1-b]furano-7-carbonitrilo.
(y) Los compuestos de fórmula I que se definen
en EP-A-354689, especialmente
- (1)
- 4-[2-(4-cianofenil)-3-(1,2,4-triazol-1-il)propil]benzonitrilo,
- (2)
- 4-[1-(4-clorobencil)-2-(1,2,4-triazol-1-il)etil]benzonitrilo,
- (3)
- 4-[2-(1,2,4-triazol-1-il)-1-(4-[trifluorometil]bencil)etil]benzonitrilo,
- (4)
- 4-[2-(1,2,4-triazol-1-il)-1-(4-[trifluorometoxi]bencil)etil]benzonitrilo.
(z) Lo compuestos de fórmula I que se definen en
EP-A-354683, especialmente
- (1)
- 6-[2-(4-cianofenil)-3-(1,2,4-triazol-1-il)-propil]nicotinonitrilo,
- (2)
- 4-[1-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-2-(5-[trifluorometil]pirid-2-il)etil]benzonitrilo.
Ejemplos de inhibidores de aromatasa esteroideos
que pueden mencionarse son:
(aa) Los compuestos de fórmula I que se definen
en EP-A-181287. Estos son
especialmente los compuestos de fórmula I
en la que R es hidrógeno, acetilo,
heptanoílo o
benzoílo.
Un compuesto preferido de este grupo es:
- (1)
- 4-hidroxi-4-androsteno-3,17-diona.
(ab) Los compuestos que se definen en las
reivindicaciones de la Patente de EE.UU. 4322416, especialmente
10-(2-propinil)-estr-4-eno-3,17-diona.
(ac) Los compuestos que se definen en las
reivindicaciones de DE-A-3622841,
especialmente
6-metilenadrosta-1,4-dieno-3,17-diona.
(ad) Los compuestos que se definen en las
reivindicaciones de GB-A-2171100,
especialmente
4-aminoandrosta-1,4,6-trieno-3,17-diona.
Además: (ae)
androsta-1,4,6-trieno-3,17-diona.
Los términos generales usados para definir los
inhibidores de aromatasa mencionados bajo (a) a (r) tienen los
siguientes significados:
\newpage
Los radicales orgánicos indicados por el término
"inferior" contienen hasta e incluyendo 7, preferiblemente
hasta e incluyendo 4, átomos de carbono.
Acilo es especialmente alcanoílo inferior.
Arilo es, por ejemplo, fenilo o 1- ó
2-naftilo, cada uno de los cuales no está
substituido o está substituido por alquilo inferior, hidroxi,
alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, amino,
alquil(inferior)-amino,
di-alquil(inferior)-amino,
alcanoil(inferior)-amino o por halógeno.
Ha de entenderse que cualquier referencia
anteriormente y posteriormente aquí a un bisfosfonato libre o a un
inhibidor de aromatasa libre se refiere también a las
correspondientes sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
según sea apropiado y conveniente.
Los inhibidores de aromatasa también pueden
usarse en la forma de sus hidratos o incluir otros disolventes
usados para su cristalización.
El inhibidor de aromatasa más preferido para el
uso en la invención es el
4-[\alpha-(4-cianofenil)-1-(1,2,4-triazolil)metil]benzonitrilo
(letrozol) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El letrozol puede prepararse como se describe en
US 5.473.078. Puede administrarse, por ejemplo, como se describe en
US 4.978.672 o US 5.473.078, o en la forma que se comercializa, por
ejemplo, bajo la marca comercial FEMARA™ o FEMAR™.
Las sales farmacéuticamente aceptables de
bisfosfonatos e inhibidores de aromatasa son preferiblemente sales
con bases, convenientemente sales metálicas derivadas de los grupos
Ia, Ib, IIa y IIb de la Tabla Periódica de los Elementos,
incluyendo sales de metales alcalinos, por ejemplo sales potásicas y
especialmente sódicas, o sales de metales alcalinotérreos,
preferiblemente sales cálcicas o magnésicas, y también sales
amónicas con amoníaco o aminas orgánicas.
Sales farmacéuticamente aceptables especialmente
preferidas de los N-bisfosfonatos son aquellas en
las que uno, dos, tres o cuatro, en particular uno o dos, de los
hidrógenos ácidos del ácido bisfosfónico se reemplazan por un
catión farmacéuticamente aceptable, en particular sodio, potasio o
amonio, en primer lugar sodio.
Un grupo muy preferido de sales
farmacéuticamente aceptables de los N-bisfosfonatos
se caracteriza por tener un hidrógeno ácido y un catión
farmacéuticamente aceptable, especialmente sodio, en cada uno de los
grupos ácido fosfónico.
Los Agentes de la Invención, es decir, el
inhibidor de aromatasa y el bisfosfonato, se usan preferiblemente
en la forma de preparaciones farmacéuticas que contienen la cantidad
terapéuticamente eficaz pertinente de cada ingrediente activo (bien
separadamente o bien en combinación) opcionalmente junto con o
mezclada con portadores farmacéuticamente aceptables inorgánicos u
orgánicos, sólidos o líquidos, que son adecuados para la
administración. Los Agentes de la Invención pueden estar presentes
en las mismas composiciones farmacéuticas, aunque están
preferiblemente en composiciones farmacéuticas separadas. Así, los
ingredientes activos pueden administrarse en el mismo momento (por
ejemplo, simultáneamente) o en diferentes momentos (por ejemplo,
secuencialmente) y durante diferentes períodos de tiempo, que
pueden estar separados entre sí o superpuestos.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser, por
ejemplo, composiciones para administración enteral, tal como oral,
rectal, inhalación por aerosol o nasal, composiciones para
administración parenteral, tal como intravenosa o subcutánea, o
composiciones para administración transdérmica (por ejemplo, pasiva
o iontoforética).
El modo particular de administración y la
dosificación pueden ser seleccionadas por el médico asistente
teniendo en cuenta las particularidades del paciente, especialmente
la edad, el peso, el estilo de vida, el nivel de actividad y el
estado de enfermedad, según sea apropiado, así como el inhibidor de
aromatasa y el bisfosfonato particulares elegidos.
Las composiciones farmacéuticas de bisfosfonato
pueden adaptarse a la administración oral o parenteral
(especialmente intravenosa, intraarterial o transdérmica). Se
considera que la administración intravenosa y oral, fundamentalmente
intravenosa, es de particular importancia. Preferiblemente, el
ingrediente activo de bisfosfonato está en una forma parenteral, lo
más preferiblemente una forma intravenosa.
La dosificación del bisfosfonato para el uso en
la invención puede depender de diversos factores, tales como la
eficacia y la duración de acción del ingrediente activo, el modo de
administración, el sexo, la edad, el peso y el estado individual
del paciente.
Normalmente, la dosificación es tal que se
administra una dosis simple del ingrediente activo de bisfosfonato
de 0,002-20,0 mg/kg, especialmente
0,1-10,0 mg/kg, a un animal de sangre caliente que
pesa aproximadamente 75 kg. Si se desea, esta dosis también puede
probarse en varias dosis parciales, opcionalmente iguales.
"mg/kg" significa mg de fármaco por kg de
peso corporal del mamífero - incluyendo el hombre - que ha de
tratarse.
La dosis mencionada anteriormente - bien
administrada como una sola dosis (lo que se prefiere) o bien en
varias dosis parciales - puede repetirse, por ejemplo, una vez al
día, una vez a la semana, una vez al mes o menos frecuentemente,
por ejemplo una vez cada tres meses, una vez cada medio año, una vez
al año o más o en cualquier intervalo entre ellos. La frecuencia de
dosificación para el bisfosfonato no necesita ser un intervalo
exacto de, por ejemplo, un mes, tres meses, seis meses o un año,
sino que puede aproximarse este intervalo. Por ejemplo, para
permitir la planificación de las citas con el médico, por ejemplo en
+/- hasta 14 días.
Cuando el bisfosfonato es ácido zoledrónico, la
dosificación preferida es 4 ó 5 mg una vez aproximadamente cada
tres (3)-seis (6) meses, preferiblemente cada seis
(6) meses, empezando por ejemplo el día de la primera
administración de inhibidor de aromatasa. Sin embargo, el
bisfosfonato también puede administrarse antes o después de la
administración del inhibidor de aromatasa. El ácido zoledrónico se
administra generalmente de forma intravenosa durante un período de
15 minutos.
Preferiblemente, los bisfosfonatos se
administran en dosis que están en el mismo orden de magnitud que las
usadas en el tratamiento de las enfermedades tratadas clásicamente
con derivados de ácido bisfosfónico, tales como la enfermedad de
Paget, hipercalcemia inducida por tumor u osteoporosis. En otras
palabras, preferiblemente, los derivados de ácido bisfosfónico se
administran en dosis que asimismo serían terapéuticamente eficaces
en el tratamiento de la enfermedad de Paget, la hipercalcemia
inducida por tumor o la osteoporosis, es decir, preferiblemente se
administran en dosis que inhiben eficazmente la resorción ósea. Por
ejemplo, para los bisfosfonatos que contienen nitrógeno preferidos,
por ejemplo ácido zoledrónico y las sales del mismo, pueden usarse
dosis de bisfosfonato en el intervalo de aproximadamente 0,5 a
aproximadamente 20 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 a
aproximadamente 10 mg, para el tratamiento de pacientes humanos.
Las formulaciones de bisfosfonato en forma
unitaria de dosis simple contienen preferiblemente de
aproximadamente 1% a aproximadamente 90% y las formulaciones que no
están en forma unitaria de dosis simple contienen preferiblemente
de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 20% del ingrediente
activo. Las formas unitarias de dosis simple, tales como cápsulas,
tabletas o grageas, contienen, por ejemplo, de aproximadamente 1 mg
a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo.
Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas
inhibidoras de aromatasa están adaptadas para la administración
oral o parenteral (especialmente oral). La administración
intravenosa y oral, fundamentalmente oral, se considera que es de
particular importancia. Preferiblemente, el ingrediente activo
inhibidor de aromatasa está en forma oral.
De forma similar, la dosificación de inhibidor
de aromatasa administrado depende de la especie de animal de sangre
caliente (mamífero), el peso corporal, la edad y el estado
individual, y de la forma de administración. La dosificación
aplicada del inhibidor de aromatasa puede variar entre
aproximadamente 0,001 y 30,0 mg/kg, preferiblemente entre
aproximadamente 0,001 y 5 mg/kg.
Las formulaciones de inhibidor de aromatasa en
forma unitaria de dosis simple contienen preferiblemente de
aproximadamente 1% a aproximadamente 90% y las formulaciones que no
están en forma unitaria de dosis simple contienen preferiblemente
de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 20% del ingrediente
activo. Formas unitarias de dosis simple, tales como cápsulas,
tabletas o grageas, contienen, por ejemplo, de aproximadamente 1 mg
a aproximadamente 100 mg del inhibidor de aromatasa.
El letrozol se administra preferiblemente
diariamente de acuerdo con el prospecto en una dosis de 2,5 mg.
Las preparaciones farmacéuticas que comprenden
Agentes de la Invención para administración enteral y parenteral
son, por ejemplo, aquellas en formas unitarias de dosificación,
tales como grageas, tabletas o cápsulas y también ampollas. Se
preparan de una manera conocida de por sí, por ejemplo, por medio de
procedimientos de mezcladura, granulación, combinación, disolución
o liofilización convencionales. Por ejemplo, las preparaciones
farmacéuticas para administración oral pueden obtenerse combinando
el ingrediente activo con portadores sólidos, cuando es apropiado
granulando una mezcla resultante y procesando la mezcla o el
granulado, si se desea o es necesario después de la adición de
adyuvantes adecuados, como tabletas o núcleos de gragea.
Otras preparaciones farmacéuticas administrables
oralmente son cápsulas rellenas en seco hechas de gelatina, y
también cápsulas selladas blandas hechas de gelatina y un
plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas rellenas
en seco pueden contener el ingrediente activo en la forma de un
granulado, por ejemplo mezclado con cargas, tales como lactosa,
aglutinantes, tales como almidones, y/o deslizantes, tales como
talco o estearato magnésico, y, cuando es apropiado,
estabilizantes. En las cápsulas blandas el ingrediente activo
preferiblemente se disuelve o suspende en líquidos adecuados tales
como ácidos grasos, aceite parafínico o polietilenglicoles
líquidos, siendo posible que también se añadan estabilizantes.
Las formulaciones parenterales son especialmente
fluidos inyectables que son eficaces de diversas maneras, tales
como intravenosamente, intramuscularmente, intraperitonealmente,
intranasalmente, intradérmicamente o subcutáneamente. Tales fluidos
son preferiblemente soluciones o suspensiones acuosas isotónicas que
pueden prepararse antes del uso, por ejemplo a partir de
preparaciones liofilizadas que contienen el ingrediente activo solo
o junto con un portador farmacéuticamente aceptable. Las
preparaciones farmacéuticas pueden esterilizarse y/o contener
adyuvantes, por ejemplo conservantes, estabilizantes, agentes
humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para regular
la presión osmótica y/o tampones.
Formulaciones adecuadas para aplicación
transdérmica incluyen una cantidad eficaz del ingrediente activo con
portador. Portadores ventajosos incluyen disolventes
farmacéuticamente absorbibles para ayudar al paso a través de la
piel del paciente. Característicamente, los dispositivos
transdérmicos están en la forma de un vendaje que comprende un
miembro de soporte, un depósito que contiene el compuesto
opcionalmente con portadores, opcionalmente una barrera que
controla la velocidad para aportar el ingrediente activo a la piel
del paciente a una velocidad controlada y predeterminada durante un
período de tiempo prolongado, y medios para asegurar el dispositivo
a la
piel.
piel.
Cuando las unidades de combinación de la
presente invención se aplican en la forma que se comercializa como
fármacos simples, su dosificación y modo de administración puede
tener lugar de acuerdo con la información proporcionada en el
prospecto del fármaco comercializado respectivo para dar como
resultado el efecto beneficioso descrito aquí, si no se menciona
aquí otra cosa.
Los siguientes ejemplos están destinados a
ilustrar la invención y no deben considerarse limitaciones de la
misma.
Cápsulas que contienen nódulos de ingrediente
activo revestidos, por ejemplo pentahidrato de pamidronato disódico,
como ingrediente activo:
| Nódulo del núcleo: | |
| Ingrediente activo (triturado) | 197,3 mg |
| Celulosa microcristalina | 52,7 mg |
| (Avicel® PH 105) | \overline{250.0 \ mg} |
\vskip1.000000\baselineskip
| + Revestimiento interno: | 10,0 mg |
| Celulosa HP-M 603 | 2,0 mg |
| Polietilenglicol | 8,0 mg |
| Talco | \overline{270.0 \ mg} |
\vskip1.000000\baselineskip
| + Revestimiento externo resistente a jugos gástricos: | 90,0 mg |
| Eudragit® L 30 D (sólido) | 21,0 mg |
| Citrato de trietilo | 2,0 mg |
| Antifoam® AF | |
| Agua | 7,0 mg |
| Talco | \overline{390.0 \ mg} |
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de pamidronato disódico con Avicel®
PH 105 se humedece con agua y se amasa, se extruye y se forma como
esferas. Los nódulos secados se revisten a continuación
sucesivamente en el lecho fluidizado con un revestimiento interno,
que consiste en celulosa HP-M 603, polietilenglicol
(PEG) 8000 y talco, y el revestimiento acuoso resistente a jugos
gástricos, que consiste en Eudragit® L 30 D, citrato de trietilo y
Antifoam® AF. Los nódulos revestidos se pulverizan con talco y se
rellenan en cápsulas (tamaño de la cápsula 0) por medio de una
máquina de llenado de cápsulas comercial, por ejemplo Höfliger and
Karg.
\newpage
Sistema transdérmico adhesivo monolítico, que
contiene como ingrediente activo, por ejemplo, ácido
1-hidroxi-2-(imidazol-1-il)-etano-1,1-difosfónico:
| poliisobutileno (PIB) 300 | 5,0 g |
| (Oppanol B1, BASF) | |
| PIB 35000 | 3,0 g |
| (Oppanol B10, BASF) | |
| PIB 1200000 | 9,0 g |
| (Oppanol B100, BASF) | |
| resina hidrocarbonada hidrogenada | 43,0 g |
| (Escorez 5320, Exxon) | |
| 1-dodecilazacicloheptan-2-ona | 20,0 g |
| (Azone, Nelson Res., Irvine/CA) | |
| ingrediente activo | 20,0 g |
| Total | \overline{100.0 \ g} |
Los componentes anteriores se disuelven
conjuntamente en 150 g de fracción de petróleo de punto de
ebullición especial 100-125 girando en un lecho de
ruedas dentadas giratorias. La solución se aplica a una película de
poliéster (Hostaphan, Kalle) por medio de un dispositivo de
extensión usando una cuchilla rascadora de 300 mm, dando un
revestimiento de aproximadamente 75 g/m^{2}. Después de secar (15
minutos a 60ºC), una película de poliéster tratada con silicona
(grosor 75 mm, Laufenberg) se aplica como la película de despegue.
Los sistemas acabados se troquelan en tamaños en la forma deseada
de 5 a 30 cm^{2} usando una herramienta troqueladora. Los
sistemas completos se sellan individualmente en saquitos de papel
aluminizado.
Vial que contienen 1,0 mg de ácido
1-hidroxi-2-(imidazol-1-il)etano-1,1-difosfónico
(sales sódicas mixtas del mismo) liofilizado. Después de la
dilución con 1 ml de agua, se obtiene una solución (concentración 1
mg/ml) para infusión i.v.
| ingrediente activo (ácido difosfónico libre) | 1,0 mg |
| manitol | 46,0 mg |
| citrato trisódico x 2 H_{2}O | alrededor de 3,0 mg |
| agua | 1 ml |
| agua para inyección | 1 ml |
En 1 ml de agua, el ingrediente activo se valora
con citrato trisódico x 2 H_{2}O hasta pH 6,0. A continuación, se
añade el manitol y la solución se liofiliza y el liofilizado se
carga en un vial.
Ampolla que contiene ingrediente activo, por
ejemplo pentahidrato de pamidronato disódico disuelto en agua. La
solución (concentración 3 mg/ml) es para infusión i.v. después de la
dilución.
| ingrediente activo | 19,73 mg |
| (\pm 5,0 mg de ingrediente activo anhidro) | |
| manitol | 250 mg |
| agua para inyección | 5 ml |
\newpage
Tabletas revestidas con película que contienen
2,5 mg de, por ejemplo, letrozol como ingrediente activo:
- 1.
- El letrozol se mezcla con el almidón de maíz en un mezclador de tambor, se tamiza, se mezcla y se tamiza de nuevo.
- 2.
- La premezcla se combina en un mezclador de tambor con sílice anhidra coloidal tamizada, celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa y almidón glicolato sódico, se tamiza y se combina de nuevo.
- 3.
- Después de la mezcladura del estearato magnésico, la masa para tabletas homogénea se comprime como tabletas que contienen la cantidad indicada de substancia activa.
- 4.
- Las tabletas se revisten con una laca compuesta por los excipientes indicados en la fórmula anterior, se disuelve o se suspende en agua purificada y pequeñas cantidades de etanol con alcohol isopropílico al 5%.
Se investigó si la pérdida de hueso inducida en
ratas bien por ovariectomía (OVX) o bien por el inhibidor de
aromatasa letrozol (Let) podía prevenirse mediante el bisfosfonato
ácido zoledrónico (Zol).
Ratas Wistar hembra de 8 meses de edad,
esqueléticamente maduras, adultas, se asignaron a los siguientes
grupos de tratamiento (n = 10): Simulado (vehículo), OVX, tratado
con Let, OVX + Zol y Let + Zol. El Zol se inyectó en la vena de la
cola como una sola dosis de 0,8, 4 ó 20 \mug/kg 3 días antes de la
OVX o antes de iniciar la dosificación oral diaria de Let (1 mg/kg)
durante 24 semanas. Los cambios en la densidad mineral de hueso
(BMD) total y canceloso y el grosor cortical en la metáfisis tibial
proximal se verificaron no invasivamente mediante tomografía
computarizada cuantitativa periférica (pQCT) a las 0, 2, 4, 8, 12,
16, 20 y 24 semanas. Tanto la tibia como los fémures como las
vértebras lumbares L1-L6 se recogieron en la
necropsia para llevar a cabo una prueba biomecánica.
La BMD Total disminuía rápidamente
durante la OVX y alcanzaba una meseta en alrededor de 20 semanas
(-16%) (P<0,01 en todos los puntos temporales frente a la
simulación). Una sola inyección iv de 0,8, 4 ó 20 \mug/kg de
ácido zoledrónico retrasaba la pérdida de hueso significativamente
durante 8, 20 y 24 semanas, respectivamente, siendo la dosis más
alta totalmente protectora a lo largo de toda la duración de 24
semanas del estudio (NS frente a la simulación).
El grosor cortical medio disminuía
rápidamente en ratas sometidas a OVX (P<0,01 en todos los
puntos temporales frente a la simulación, -25% a las 24 semanas).
Un efecto protector marginal de una sola dosis iv 0,8 \mug/kg de
ácido zoledrónico se observaba a las 2 semanas (P<0,05
frente a OVX). Con 4 y 20 \mug/kg, el grosor cortical era
significativamente mejor que en controles de OVX durante 12 y 24
semanas, respectivamente. La dosis más alta era totalmente
protectora a lo largo de toda la duración del estudio (NS frente a
simulación en todos los puntos temporales). La pérdida de hueso
canceloso en ratas sometidas a OVX avanzaba rápidamente, alcanzando
una meseta a las 24 semanas (P<0,01 en todos los puntos
temporales frente a la simulación, -46% a las 24 semanas). Una sola
inyección iv de 0,8 \mug/kg de ácido zoledrónico retrasaba la
pérdida de hueso canceloso marginalmente pero significativamente
durante 12 semanas. A las dosis de 4 y 20 \mug/kg, la densidad
mineral del hueso canceloso era significativamente mejor que en
controles de OVX durante 24 semanas. La dosis más alta era
totalmente protectora durante 20 semanas, pero era sensible una
pérdida de hueso canceloso leve a las 24 semanas (NS frente a
simulación).
La BMD total disminuía lentamente después
de la administración de letrozol hasta la semana 4 y más rápidamente
posteriormente para a continuación frenar de nuevo a las 12 semanas
(-13% en 24 semanas) (P<0,01 en todos los puntos
temporales frente a la simulación). Una sola inyección iv de 0,8
\mug/kg de ácido zoledrónico retrasaba la pérdida de hueso
marginalmente pero significativamente durante 4 semanas. Con 4 y 20
\mug/kg, el ácido zoledrónico retrasaba la pérdida de hueso
significativamente durante 24 semanas (P<0,01 frente al
letrzol para ambas dosis) siendo la dosis más alta totalmente
protectora a lo largo de toda la duración del estudio de 24 semanas
(NS frente a la simulación).
El grosor cortical medio disminuía
rápidamente en ratas tratadas con letrozol (P<0,01 en
todos los puntos temporales frente a la simulación, -21% a las 24
semanas). Un efecto protector marginal pero significativo de una
sola dosis iv 0,8 \mug/kg de ácido zoledrónico se observaba a las
2 semanas (P<0,05 frente al letrozol). Con 4 \mug/kg,
el ácido zoledrónico prevenía totalmente el adelgazamiento cortical
durante 4 semanas, pero se establecía pérdida de hueso
posteriormente, con valores que estaban significativamente por
encima del control de letrozol hasta la semana 20 (P<0,01
frente al letrozol en todos los puntos temporales). La dosis más
alta de ácido zoledrónico protegía totalmente contra el
adelgazamiento cortical durante 24 semanas (P<0,01 frente
al letrozol y NS frente a la simulación en todos los puntos
temporales).
La pérdida de hueso canceloso en ratas tratadas
con letrozol avanzaba rápidamente, alcanzando una meseta a las 24
semanas (P<0,01 en todos los puntos temporales frente a la
simulación, -26% a las 24 semanas). Una sola inyección iv de 0,8
\mug/kg de ácido zoledrónico retrasaba la pérdida de hueso
canceloso marginalmente pero significativamente durante 8 semanas
(P<0,05 frente al letrozol). Con 4 \mug/kg, el ácido
zoledrónico prevenía totalmente la pérdida de hueso durante 8
semanas, pero la pérdida de hueso se establecía posteriormente
(P<0,01 frente a la simulación en de 16 a 24 semanas). Sin
embargo, la densidad mineral del hueso canceloso permanecía
significativamente superior que en ratas tratadas con letrozol
durante 24 semanas. La dosis más alta (20 \mug/kg) era totalmente
protectora durante 24 semanas (P<0,01 frente al letrozol y
NS frente a la simulación en todos los puntos temporales).
Las propiedades mecánicas del 5º cuerpo
vertebral lumbar se evaluaron en compresión después de la retirada
de los extremos epifiseales, el arco pedicular posterior y la
proyección espinal sobre un segmento de 4 mm con extremos
planoparalelos. La resistencia del hueso definitiva se reducía
significativamente después de la OVX (P<0,05) y disminuía
después de la administración de letrozol (NS). El ácido zoledrónico
mejoraba de una forma dependiente de la dosis la resistencia ósea
definitiva en ambas situaciones.
Los presentes datos indican por primera vez que,
en ratas, el Zol protege de una forma dependiente de la dosis
frente a pérdida de hueso canceloso, adelgazamiento cortical y
reducción de resistencia del hueso inducida por Let oral diaria.
Zol, en una dosis de 20 \mug/kg, protege totalmente contra la
pérdida de hueso inducida por Let durante al menos 24 semanas.
Estos datos apoyan el uso de bisfosfonatos en general y Zol en
particular para prevenir o reducir la pérdida de hueso en pacientes
que están sometidos a tratamiento con inhibidores de aromatasa en
general y Let en particular.
Claims (12)
1. Uso de (a) un inhibidor de aromatasa para la
preparación de un medicamento, para el uso en combinación con (b)
un N-bisfosfonato para el tratamiento de una
enfermedad o un estado que responde a inhibición de aromatasas, con
la condición de que la enfermedad o el estado no se trate
adicionalmente con un agente quimioterapéutico.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que la enfermedad es una enfermedad proliferativa.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó
2, en el que el N-bisfosfonato se administra una vez
cada seis meses.
4. Una combinación que comprende (a) un
inhibidor de aromatasa y (b) un N-bisfosfonato, en
la que los ingredientes activos (a) y (b) están presentes en cada
caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente
aceptable, para uso simultáneo, conjunto, separado o secuencial en
la prevención de pérdida de hueso que está provocada por el
tratamiento con un inhibidor de aromatasa de una enfermedad o un
estado que responde a inhibición de aromatasas.
5. Uso de (a) un inhibidor de aromatasa para la
preparación de un medicamento, para el uso en combinación con (b)
un N-bisfosfonato para la prevención de pérdida de
hueso que está provocada por el tratamiento con un inhibidor de
aromatasa de una enfermedad o un estado que responde a inhibición de
aromatasas.
6. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 ó 5 o la combinación de acuerdo con la
reivindicación 4, en el que (a) el inhibidor de aromatasa se
selecciona de exemestano, formestano, aminoglutetimida, vorozol,
fadrozol, anastrozol, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano,
testolactona, atamestano,
1-metil-1,4-androstadieno-3,17-diona,
ketoconazol y un compuesto de fórmula I
- en la que R y R_{0}, independientemente uno de otro, son cada uno hidrógeno o alquilo inferior, o R y R_{0} en átomos de carbono adyacentes, junto con el anillo bencénico al que están unidos, forman un anillo de naftaleno o tetrahidronaftaleno;
- en la que R_{1} es hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aril-alquilo(inferior) o alquenilo inferior; R_{2} es hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aril-alquilo(inferior), (alquil(inferior), aril o aril-alquil(inferior))-tio o alquenilo inferior, o en la que R_{1} y R_{2} juntos son alquilideno inferior o alquileno C_{4}-C_{6}; en la que W es 1-imidazolilo, 1-(1,2,4 ó 1,3,4)-triazolilo, 3-piridilo o uno de los radicales heterocíclicos mencionados substituido por alquilo inferior; y arilo dentro del contexto de las definiciones anteriores tiene los siguientes significados: fenilo que no está substituido o está substituido por uno o dos substituyentes del grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, nitro, amino, halógeno, trifluorometilo, ciano, carboxi, alcoxi(inferior)-carbonilo, carbamoílo, N-alquil(inferior)-carbamoílo, N,N-di-alquil(inferior)-carbamoílo, alcanoílo inferior, benzoílo, alquil(inferior)-sulfonilo, sulfamoílo, N-alquil(inferior)-sulfamoílo y N,N-di-alquil(inferior)-sulfamoílo; también tienilo, indolilo, piridilo o furilo, o uno de los cuatro radicales heterocíclicos que se acaban de mencionar monosubstituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano o por halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en donde "inferior" significa hasta 7 átomos de carbono.
7. El uso o la combinación de acuerdo con la
reivindicación 6, en los que (a) el inhibidor de aromatasa es
4-[\alpha-(4-cianofenil)-1-(1,2,4-triazolil)metil]benzonitrilo
(letrozol) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El uso o la combinación de acuerdo con la
reivindicación 7, en los que (b) el N-bisfosfonato
es un compuesto de fórmula I
en la
que
X es hidrogeno, hidroxilo, amino, alcanoílo o un
grupo amino substituido por alquilo C_{1}-C_{4}
o alcanoílo;
R es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4} y
Rx es una cadena lateral que contiene un grupo
amino opcionalmente substituido, o un heterociclo que contiene
nitrógeno (incluyendo heterociclos que contienen nitrógeno
aromáticos),
o sales farmacéuticamente
aceptables del mismo o cualquier hidrato del
mismo.
9. El uso o la combinación de acuerdo con la
reivindicación 8, en los que (b) el N-bisfosfonato
es ácido
2-(imidazol-1-il)-1-hidroxietano-1,1-difosfónico
(ácido zoledrónico) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
10. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 ó 5 a 9 o la combinación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9, en los que (a) el
inhibidor de aromatasa se administra antes que el
N-bisfosfonato.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 5,
en un paciente que sufre un trastorno dependiente de estrógenos.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 5,
en una mujer posmenopáusica con cáncer de mama ER+ y/o PR+.
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