ES2261195T3 - Metodo de formacion de particulas finas. - Google Patents

Abstract

Un método para elaborar partículas finas de una sustancia fármaco que comprende (a) disolver una sustancia fármaco en un disolvente para formar una solución diluida; (b) formar partículas que son gelificadas o queladas; y (c) eliminar el disolvente de la sustancia fármaco en las partículas gelificadas o queladas, reduciendo la presión ambiente a una temperatura suficientemente baja para no ocasionar una transición de fases, produciendo de ese modo partículas de la sustancia fármaco que tienen un diámetro de entre 0, 5 m y 10 m.

Description

Método de formación de partículas finas.

Esta invención se refiere generalmente a métodos para elaborar partículas finas, especialmente partículas formadas de proteínas y péptidos.

Las partículas uniformes finas, o polvos, son útiles en una variedad de aplicaciones, incluyendo aplicaciones médicas y farmacéuticas tales como la liberación de fármacos y el diagnóstico. Un ejemplo es en sistemas de liberación en aerosoles para liberar fármacos al pulmón. El tamaño de las partículas liberadas afecta directamente a que los fármacos sean liberados a los pulmones según se desee. Por consiguiente, los métodos de elaboración que producen polvos finos de partículas uniformes son altamente deseables para la liberación de fármacos a los pulmones, así como para otras aplicaciones.

Entre las técnicas de elaboración de material actuales para fabricar partículas finas, uniformes en estos intervalos de tamaño se incluyen la micromolienda y la precipitación en un disolvente. La micromolienda, no obstante, puede producir condiciones localmente extremas (v. g., altas temperaturas) que son susceptibles de alterar las proteínas y los péptidos. Estas alteraciones son inaceptables para sustancias frágiles, especialmente aquellas destinadas a la administración en aplicaciones farmacéuticas. Por consiguiente, la precipitación en disolventes ha sido utilizada ampliamente para producir polvos finos de sustancias frágiles. Entre los ejemplos de la precipitación a partir de los métodos con disolvente se incluyen los sistemas anti-disolventes y la sobresaturación producida mediante un cambio externo de la solubilidad.

La eficacia de la precipitación convencional a partir de los métodos con disolvente, no obstante, está limitada generalmente por la movilidad del producto precipitado, lo que permite la reunión de "agrupaciones" amorfas de tamaño variable o partículas microcristalinas. La masa de la partícula resultante está controlada primordialmente por la movilidad del precipitante durante el intervalo entre la sobresaturación y el agotamiento debido al depósito de sitios de nucleación en crecimiento. Por ejemplo, si el precipitante tiene una baja movilidad, las partículas formadas tendrán una pequeña masa, mientras que una movilidad superior incrementa generalmente la masa de la partícula resultante. La simple dilución de la solución es insuficiente, puesto que las soluciones diluidas no producen generalmente un precipitado. Por consiguiente, con el fin de obtener partículas finas utilizando la precipitación en métodos con disolvente, sería deseable ser capaces de controlar, es decir, restringir, la movilidad del precipitante mientras se acomete la eliminación del disolvente.

En WO 90/13285 se describe un procedimiento para producir partículas pequeñas de moléculas biológicamente activas. Se producen partículas congeladas que tienen diámetros de aproximadamente 10 a 90 \mum y se liofilizan y con posterioridad se exponen a energía ultrasónica u homogeneización.

Por consiguiente, un objeto de esta invención es proporcionar métodos para formar partículas finas, uniformes a partir de sustancias frágiles.

Otro objeto de esta invención es proporcionar métodos para formar partículas finas utilizando métodos de eliminación de disolvente que tienen una reducida movilidad del precipitante.

Compendio de la invención

Se han desarrollado métodos mejorados para formar partículas finas de una sustancia, donde las etapas del método se definen como en la reivindicación 1. Los métodos para inmovilizar la solución diluida se seleccionan entre la gelificación y la quelación. En una realización preferida, el disolvente inmovilizado es eliminado mediante liofilización, es decir, reduciendo la presión ambiente mientras se evita la aplicación de calor suficiente para impulsar una transición de fases. Esencialmente se puede utilizar cualquier sustancia de carga y disolvente para la sustancia que se puede utilizar en los métodos descritos aquí. Las proteínas y los péptidos en un disolvente acuoso son los sistemas preferidos.

Descripción detallada de la invención

Los polvos finos son formados inmovilizando soluciones diluidas de la sustancia formadora del polvo (es decir, la "carga") y eliminando después el disolvente.

Según se utiliza aquí, los "polvos" son partículas que tienen un diámetro de entre 0,5 \mum y 10 \mum, lo que es requerido generalmente para la administración pulmonar efectiva. Los términos "polvo" y "partículas" son utilizados aquí indistintamente a no ser que se indique lo contrario.

La formación de gotitas de una solución diluida de una carga en un disolvente y la posterior eliminación del disolvente dejan pequeñas partículas residuales de producto.

Carga

La carga puede ser seleccionada entre cualquier número de especies moleculares, o combinaciones no interactivas de las mismas. En una realización preferida, la carga es un agente terapéutico o de diagnóstico. Entre los ejemplos de los tipos de especies moleculares adecuadas se incluyen compuestos inorgánicos y orgánicos sintéticos, proteínas y péptidos, polisacáridos y otros azúcares, lípidos, y secuencias de ácidos nucleicos y fragmentos de ácidos nucleicos que tienen actividades terapéuticas, profilácticas, o de diagnóstico.

Entre las especies moleculares representativas se incluyen agentes vasoactivos, agentes neuroactivos, hormonas, anticoagulantes, agentes inmunomoduladores, agentes citotóxicos, antibióticos, antivirales, moléculas antisentido, antígenos, y anticuerpos. Entre los ejemplos de la carga específica se incluyen insulina, heparina, calcitonina, felbamato, hormona paratiroidea y fragmentos de la misma, hormona del crecimiento, eritropoyetina, AZT (azidotimidina), ddI (didanosina), G-CSF (factor estimulador de colonias de granulocitos), GM-CSF (factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos), lamotrigina, factor liberador de gonadotropina coriónica, hormona liberadora de hormonas luteinizantes, \beta-galactosidasa, argatrobano, azelastina, taurolidina, y glucagón.

Las proteínas y los péptidos son la carga preferida. Según se utiliza aquí, una "proteína" consta de 100 restos aminoácido o más, y un "péptido" tiene menos de 100 restos aminoácido. Entre los ejemplos representativos se incluyen la insulina y otras hormonas. Los polisacáridos, tales como la heparina, también pueden ser la carga.

La carga puede ser administrada en forma de antígeno, cuando se desea que la molécula provoque una respuesta inmunitaria protectora, especialmente contra un agente que infecte preferentemente los pulmones, tal como los micoplasmas, bacterias que ocasionan la neumonía, y el virus sincitial respiratorio. En estos casos, también puede ser útil administrar el fármaco combinado con un coadyuvante, para incrementar la respuesta inmunitaria al antígeno.

La carga también puede ser o incluir genes que podrían ser útiles para reemplazar o suplementar una función deseada, o alcanzar un efecto deseado tal como la inhibición del crecimiento tumoral. Según se utiliza aquí, un "gen" es una molécula de ácido nucleico aislado mayor de treinta nucleótidos, preferiblemente cien nucleótidos o más, de longitud. Entre los ejemplos de los genes que reemplazan o suplementan una función se incluyen los genes que codifican enzimas perdidas tales como la adenosina desaminasa (ADA), lo que ha sido utilizado en pruebas clínicas para tratar la carencia de ADA, y cofactores tales como la insulina y el factor de coagulación VIII. También se pueden administrar genes que efectúan la regulación, solos o combinados con un gen que suplementa o reemplaza una función específica. Por ejemplo, se puede administrar en forma de carga un gen que codifica una proteína que suprime la expresión de un gen que codifica una proteína concreta, o viceversa, que induce la expresión de un gen que codifica una proteína. Entre los ejemplos de los genes que son útiles en la estimulación de la respuesta inmunitaria se incluyen los antígenos virales y los antígenos tumorales, así como las citoquinas (v. g., factor de necrosis tumoral) e inductores de citoquinas (v. g., endotoxinas), y diferentes agentes farmacológicos.

Disolvente de la carga

La carga puede estar disuelta esencialmente en cualquier disolvente o combinación de disolventes que sea compatible con la carga, con tal que la presión de vapor de la fase sólida del disolvente sea mayor que la presión de vapor de la carga, a las presiones y temperaturas de elaboración seleccionadas. En una realización preferida, el disolvente es el agua o una solución sustancialmente acuosa, preferiblemente más del 90% en peso de agua. Es deseable que el disolvente sea no tóxico, al menos en cualquiera de las cantidades residuales que siguen a la eliminación del disolvente, concretamente cuando el disolvente se utiliza para preparar la carga deseada para las aplicaciones farmacéuticas y médicas.

Métodos de formación de polvo

Las partículas finas se elaboran según el método definido en la Reivindicación 1. Las realizaciones adicionales del método se definen en las Reivindicaciones 2 a 7. El método de inmovilización se selecciona entre la gelificación y la quelación. La eliminación del disolvente en fase sólida se logra preferiblemente reduciendo la presión ambiente y no suministrando suficiente calor para impulsar la transición de fases, es decir, liofilización.

(i) Gelificación y quelación

Los polvos finos pueden ser formados utilizando gelificación o quelación, en lugar de liofilización como técnica de inmovilización, con agentes de gelificación o sistemas quelantes normalizados. Entre los ejemplos representativos de los agentes de gelificación se incluyen polímeros de tipo gel tales como gelatina, alginato, agarosa, y carboximetilcelulosa. Entre los sistemas quelantes representativos se incluyen alginato o ácido algénico combinado con un ión metálico, tal como una solución de cloruro de calcio.

En una realización, una solución de la sustancia carga y un agente de gelificación, por ejemplo una solución de insulina y gelatina, es atomizada utilizando dispositivos y técnicas normalizados que controlan el tamaño de la gotita. Las gotitas son gelificadas después, por ejemplo, mediante cualquier medio para entrecruzar el polímero, tal como la exposición a luz de suficiente intensidad y longitud de onda u otra energía electromagnética. Las partículas finas (gelificadas) pueden ser secadas después para eliminar algo o todo el disolvente.

En otra realización, una solución de la sustancia carga y un agente quelante, por ejemplo una solución de insulina y ácido algínico en solución acuosa, es atomizada directamente en una solución de cloruro de calcio para formar partículas queladas. Las partículas queladas son separadas después de la solución de cloruro de calcio y secadas opcionalmente.

Aplicaciones del polvo fino

Los polvos finos elaborados como se ha descrito aquí son útiles en una variedad de aplicaciones, concretamente en aplicaciones farmacéuticas y médicas, requiriendo un tamaño de partícula pequeño uniforme de sustancias frágiles tales como proteínas y péptidos. En una realización, el polvo fino es incluido en un sistema de liberación mediante aerosol para liberar fármacos o agentes de diagnóstico al sistema respiratorio, concretamente a los pulmones. Los sistemas de liberación mediante aerosoles son descritos, por ejemplo, en las Patentes de los Estados Unidos Núms. 5.775.320 y 5.997.848 de Patton.

En otra realización, el polvo fino está incluido en un sistema de liberación oral, por ejemplo, donde el polvo fino se forma en una tableta o se encapsula en una cápsula de gelatina o almidón utilizando mecanismos normalizados conocidos en la técnica. Los polvos finos de agentes profilácticos, de diagnóstico, o terapéuticos también pueden ser incorporados a formulaciones para la administración mediante otras rutas.

Claims (8)

1. Un método para elaborar partículas finas de una sustancia fármaco que comprende

(a) disolver una sustancia fármaco en un disolvente para formar una solución diluida;

(b) formar partículas que son gelificadas o queladas; y

(c) eliminar el disolvente de la sustancia fármaco en las partículas gelificadas o queladas, reduciendo la presión ambiente a una temperatura suficientemente baja para no ocasionar una transición de fases, produciendo de ese modo partículas de la sustancia fármaco que tienen un diámetro de entre 0,5 \mum y 10 \mum.

2. El método de la Reivindicación 1, donde la sustancia fármaco es una proteína o un péptido.

3. El método de la Reivindicación 1, donde el disolvente es acuoso.

4. El método de la Reivindicación 1, donde la solución diluida de la etapa (a) comprende adicionalmente un agente de gelificación o quelación.

5. El método de la Reivindicación 4, que comprende la gelificación o quelación de la solución diluida para formar partículas.

6. El método de la Reivindicación 1, donde el disolvente es eliminado mediante la liofilización de las partículas gelificadas o queladas sin la adición de calor a la solución en una cantidad suficiente para impulsar la transición de fases.

7. El método de la Reivindicación 1, donde la solución diluida de la etapa (a) es atomizada para formar las partículas.

8. Una composición farmacéutica que comprende las partículas obtenibles mediante los métodos de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7.