ES2224277T3

ES2224277T3 - Derivados de sulfonas ciclicas.

Info

Publication number: ES2224277T3
Application number: ES97946016T
Authority: ES
Inventors: Laurence Edward Burgess; James Patrick Rizzi
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1997-01-06
Filing date: 1997-12-18
Publication date: 2005-03-01
Anticipated expiration: 2017-12-18
Also published as: EP0950059A1; ATE272640T1; CA2277100A1; MA26463A1; DK0950059T3; AR011056A1; BR9714266A; TNSN98003A1; WO1998030566A1; DE69730151D1; PT950059E; HRP980004A2; CA2277100C; JP3338064B2; AU5131998A; US6077864A; PA8444201A1; DE69730151T2; EP0950059B1; AP9801174A0

Abstract

ESTA INVENCION SE REFIERE A UN COMPUESTO DE LA FORMULA (I) DONDE N, X, Y Y AR SON, COMO SE DEFINE EN LA DESCRIPCION DE ESTA INVENCION, UTILES PARA TRATAR UN ESTADO SELECCIONADO EN EL GRUPO QUE COMPRENDE LA ARTRITIS, EL CANCER, LA ULCERACION DE LOS TEJIDOS, LA DEGENERACION MACULAR, LA RESTENOSIS, LA ENFERMEDAD PERIODONTAL, LA EPIDERMOLISIS BULLOSA, LA ESCLERITIS Y OTRAS ENFERMEDADES QUE SE CARACTERIZAN POR UNA ENFERMEDAD DE METALOPROTEINASAS MATRICIALES, EL SIDA, LAS SEPTICEMIAS, EL CHOQUE SEPTICO Y OTRAS ENFERMEDADES QUE IMPLICAN LA PRODUCCION DE TNF. ADEMAS, SE PUEDEN UTILIZAR LOS COMPUESTOS DE LA PRESENTE INVENCION EN LA TERAPIA DE COMBINACION CON MEDICAMENTOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDIANOS (NSAID) Y CON ANALGESICOS, ASI COMO EN COMBINACION CON MEDICAMENTOS CITOTOXICOS, COMO POR EJEMPLO LA ADRIAMICINA, LA DOLOMICINA, LA CISPLATINA, LA ETOPOSIDA, EL TAXOL, EL TAXOTERO Y OTROS ALCALOIDES, COMO POR EJEMPLO LA VINCRISTINA EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER.

Description

Derivados de sulfonas cíclicas.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a derivados de sulfonas cíclicas que son inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz o de la producción del factor de necrosis tumoral (TNF) y como tales son útiles en el tratamiento de una dolencia seleccionada del grupo compuesto por artritis, cáncer, ulceración tisular, restenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis ampollosa, escleritis y otras enfermedades caracterizadas por la actividad metaloproteinasa de la matriz, SIDA, sepsis, choque séptico y otras enfermedades que implican la producción de TNF. Además, los compuestos de la presente invención se pueden usar en terapia de combinación con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (en lo sucesivo AINE) y analgésicos habituales para el tratamiento de artritis, y en combinación con fármacos citotóxicos tales como adriamicina, daunomicina, cis-platino, etopósido, taxol, taxotere y alcaloides, tales como vincristina, en el tratamiento del cáncer.

Esta invención también se refiere a un procedimiento de uso de dichos compuestos en el tratamiento de las enfermedades anteriores en mamíferos, especialmente humanos, y a sus composiciones farmacéuticas útiles.

Hay una serie de enzimas que provocan la rotura de proteínas estructurales y que son metaloproteasas relacionadas estructuralmente. Las metaloproteinasas que degradan la matriz, tales como gelatinasa, estromelisina y colagenasa, están involucradas en la degradación de la matriz tisular (por ejemplo, degradación del colágeno) y se las ha implicado en numerosos estados patológicos que implican un metabolismo en la matriz de la membrana basal y del tejido conectivo anormales, tal como artritis (por ejemplo, osteoartritis y artritis reumatoide), ulceración tisular (por ejemplo, ulceración córnea, epidémica y gástrica), curación anormal de lesiones, enfermedad periodontal, enfermedad ósea (por ejemplo, enfermedad de Paget y osteoporosis), metástasis tumoral o invasión, así como infección por VIH (J. Leuk. Biol., 52 (2): 244-248, 1992).

Se sabe que el factor de necrosis tumoral está involucrado en numerosas enfermedades autoinmunes e infecciosas (W. Flers, FEBS Letters, 1991, 285, 199). Además, se ha demostrado que el TNF es el mediador principal de la respuesta inflamatoria observada en la sepsis y en el choque séptico (C.E. Spooner y colaboradores, Clinical Immunology and Immunopathology, 1992, 62, S11).

El documento EP-A-0606046 se refiere a inhibidores de metaloproteinasas que contienen un anillo pirrolidina y no un anillo 7-oxabiciclo[2.2.1]heptano.

La J. Am. Chem. Soc., 79, (1957), 2615-2617 se refiere a compuestos relacionados para los cuales no se ha descrito actividad farmacéutica.

Resumen de la invención

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula:

1

o a una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que la línea de puntos representa un enlace opcional;

n es 0, 1 ó 2;

X e Y son cada uno independientemente CR^{1}, en la que R^{1} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido por alquilamino (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{5}-C_{9}), arilamino (C_{6}-C_{10}), ariltio (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroarilamino (C_{5}-C_{9}), heteroariltio (C_{5}-C_{9}), heteroariloxi (C_{5}-C_{9}), aril(C_{6}-C_{10})arilo (C_{6}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-(hidroximetileno), piperazinilo, aril(C_{6}-C_{10})alcoxi (C_{1}-C_{6}), heteroaril(C_{5}-C_{9})alcoxi(C_{1}-C_{6}), acilamino (C_{1}-C_{6}), aciltio (C_{1}-C_{6}), aciloxi (C_{1}-C_{6}), alquilsulfinilo (C_{1}-C_{6}), arilsulfinilo (C_{6}-C_{10}), alquilsulfonilo (C_{1}-C_{6}), arilsulfonilo (C_{6}-C_{10}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), o (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}amino; trifluorometilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(difluorometileno), alquil(C_{1}-C_{3})-(difluorometilen)-alquilo (C_{1}-C_{3}), arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{5}-C_{9}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-(hidroximetileno), R^{3}-alquilo(C_{1}-C_{6}) en la que R^{3} es acilpiperazino (C_{1}-C_{6}), arilpiperazino (C_{6}-C_{10}), heteroarilpiperazino (C_{5}-C_{9}), alquilpiperazino (C_{1}-C_{6}), aril(C_{6}-C_{10})alquilpiperazino (C_{1}-C_{6}), heteroaril(C_{5}-C_{9})alquilpiperazino (C_{1}-C_{6}), morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidino, piperidilo, alquilpiperidilo (C_{1}-C_{6}), arilpiperidilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilpiperidilo (C_{5}-C_{9}), alquilpiperidil
(C_{1}-C_{6})alquilo (C_{1}-C_{6}), arilpiperidil(C_{6}-C_{10})alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroarilpiperidil(C_{5}-C_{9})alquilo (C_{1}-C_{6}) o acilpiperidilo (C_{1}-C_{6});

o un grupo de fórmula

2

en la que r es de 0 a 6;

D es hidroxi; alcoxi (C_{1}-C_{6}), piperidilo, alquilpiperidilo (C_{1}-C_{6}), arilpiperidilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilpiperidilo (C_{5}-C_{9}), acilpiperidilo (C_{1}-C_{6}) o NR^{4}R^{5} en la que R^{4} y R^{5} se selecciona cada uno independientemente del grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido por alquilpiperidilo (C_{1}-C_{6}), arilpiperidilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilpiperidilo (C_{5}-C_{9}), arilo (C_{5}-C_{10}), heteroarilo (C_{5}-C_{9}), aril(C_{6}-C_{10})arilo (C_{6}-C_{10}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{6}); arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{5}-C_{9}), aril(C_{6}-C_{10})arilo (C_{6}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), R^{6}-alquilo (C_{2}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{5})(CHR^{6})alquilo (C_{1}-C_{6}) en las que R^{6} es hidroxi, aciloxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), piperazino, acilamino (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{6}), ariltio (C_{6}-C_{10}), alquilsulfinilo (C_{1}-C_{6}), arilsulfinilo (C_{6}-C_{10}), alquilsulfoxilo (C_{1}-C_{6}), arilsulfoxilo (C_{6}-C_{10}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}amino, acilpiperazino (C_{1}-C_{6}), alquilpiperazino (C_{1}-C_{6}), aril(C_{6}-C_{10})alquilpiperazino (C_{1}-C_{6}), heteroaril(C_{5}-C_{9})alquilpiperazino (C_{1}-C_{6}), morfolino, tiomorfolino, piperidino o pirrolidino; R^{7}-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{5})(CHR^{7})alquilo (C_{1}-C_{6}) en las que R^{7} es piperidilo o alquilpiperidilo (C_{1}-C_{6}); y CH(R^{8})COR^{9} en la que R^{8} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), aril(C_{6}- C_{10})alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril(C_{5}-C_{9})alquilo (C_{1}-C_{6}), alquiltio(C_{1}-C_{6})alquilo (C_{1}-C_{6}), ariltio(C_{6}-C_{10})alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilsulfinil(C_{1}-C_{6})alquilo (C_{1}-C_{6}), arilsulfinil(C_{6}-C_{10})alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilsulfonil(C_{1}-C_{6})alquilo (C_{1}-C_{6}), arilsulfonil(C_{6}-C_{10})alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), alquilamino(C_{1}-C_{6})alquilo (C_{1}-C_{6}), (alquilamino(C_{1}-C_{6}))_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{10}R^{11}NCO-alquilo (C_{1}-C_{6}), o R^{10}OCO-alquilo (C_{1}-C_{6}) en las que R^{10} y R^{11} se selecciona cada uno independientemente del grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), aril(C_{6}-C_{10})alquilo (C_{1}-C_{6}) y heteroaril(C_{5}-C_{9})alquilo (C_{1}-C_{6}); y R^{9} es R^{12}O o R^{12}R^{13}N en las que R^{12} y R^{13} se selecciona cada uno independientemente del grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), aril(C_{6}-C_{10})alquilo (C_{1}-C_{6}) y heteroaril(C_{5}-C_{9})alquilo (C_{1}-C_{6}); y

Ar es alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi(C_{6}-C_{10})arilo (C_{6}-C_{10}), aril(C_{6}-C_{10})arilo (C_{6}-C_{10}), aril(C_{6}-C_{10})aril(C_{6}-C_{10})alquilo (C_{1}-C_{6}), ariloxi(C_{6}-C_{10})heteroarilo (C_{5}-C_{9}), heteroarilo (C_{5}-C_{9}), alquil(C_{1}-C_{6})arilo (C_{6}-C_{10}), alcoxi (C_{1}-C_{6})arilo (C_{6}-C_{10}), aril(C_{6}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{6})arilo (C_{6}-C_{10}), aril(C_{6}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroariloxi(C_{5}-C_{9})arilo (C_{6}-C_{10}), alquil(C_{1}-C_{6})heteroarilo (C_{5}-C_{9}), alcoxi(C_{1}-C_{6})heteroarilo (C_{5}-C_{9}), aril(C_{6}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{6})heteroarilo (C_{5}-C_{9}), heteroariloxi(C_{5}-C_{9})heteroarilo (C_{5}-C_{9}), ariloxi(C_{6}-C_{10})alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroariloxi(C_{5}-C_{9})alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})ariloxi(C_{6}-C_{10})arilo (C_{6}-C_{10}), alquil(C_{1}-C_{6})heteroariloxi(C_{5}-C_{9})arilo (C_{6}-C_{10}), alquil(C_{1}-C_{6})ariloxi(C_{6}-C_{10})heteroarilo (C_{5}-C_{9}), alcoxi(C_{1}-C_{6})ariloxi(C_{6}-C_{10})arilo (C_{6}-C_{10}), alcoxi(C_{1}-C_{6})heteroariloxi(C_{5}-C_{9})arilo (C_{6}-C_{10}) o alcoxi(C_{1}-C_{6})ariloxi(C_{6}-C_{10})heteroarilo (C_{5}-C_{9}) en las que cada grupo arilo está opcionalmente sustituido por flúor, cloro, bromo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) o perfluoroalquilo (C_{1}-C_{3}).

El término "alquilo", como se usa en esta invención, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarbonados monovalentes saturados que tienen fracciones lineales, ramificadas o cíclicas o sus combinaciones.

El término "alcoxi", como se usa en esta invención, incluye grupos O-alquilo en los que "alquilo" es como se define anteriormente.

El término "arilo", como se usa en esta invención, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo compuesto por flúor, cloro, ciano, nitro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi y alquilo (C_{1}-C_{6}).

El término "heteroarilo", como se usa en esta invención, a menos que se indique otra cosa, incluye un radical orgánico derivado de un compuesto heterocíclico aromático por eliminación de un hidrógeno, tal como piridilo, furilo, pirroilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, carbazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, benztiazolilo o benzoxazolilo, opcionalmente sustituido por 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo compuesto por flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi y alquilo (C_{1}-C_{6}).

El término "acilo", como se usa en esta invención, a menos que se indique otra cosa, incluye un radical de fórmula general RCO en la que R es alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo o arilalquiloxi y los términos "alquilo" o "arilo" son como se define anteriormente.

El término "aciloxi", como se usa en esta invención, incluye grupos O-acilo en los que "acilo" es como se define anteriormente.

Los compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que n es 2.

Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que X e Y son ambos CR^{1}, en la que R^{1} es hidrógeno.

Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que Ar es alcoxi(C_{1}-C_{6})arilo (C_{6}-C_{10}), aril(C_{6}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{6})arilo (C_{6}-C_{10}), 4-fluorofenoxi-arilo (C_{6}-C_{10}), 4-fluorobenciloxi-arilo (C_{6}-C_{10}) oalquil(C_{1}-C_{6})ariloxi(C_{6}-C_{10})arilo (C_{6}-C_{10}).

Compuestos más preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que n es 2, X e Y son ambos CR^{1}, en la que R^{1} es hidrógeno y Ar es alcoxi(C_{1}-C_{6})arilo (C_{6}-C_{10}), aril(C_{6}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{6})arilo (C_{6}-C_{10}), 4-fluorofenoxi-arilo (C_{6}-C_{10}), 4-fluorobenciloxi-arilo (C_{6}-C_{10}) o alquil(C_{1}-C_{6})ariloxi(C_{6}-C_{10})arilo (C_{6}-C_{10}).

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para (a) el tratamiento de una dolencia seleccionada del grupo compuesto por artritis, cáncer, sinergia con agentes anticancerígenos citotóxicos, ulceración tisular, degeneración macular, restenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis ampollosa, escleritis, en combinación con AINES y analgésicos habituales y otras enfermedades caracterizadas por la actividad metaloproteinasa de la matriz, SIDA, sepsis, choque séptico y otras enfermedades que implican la producción del factor de necrosis tumoral (TNF) o (b) la inhibición de las metaloproteinasas de la matriz o la producción del factor de necrosis tumoral (TNF) en mamíferos, incluyendo humanos, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables eficaz en dichos tratamientos o un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también se refiere a un procedimiento para la inhibición de (a) las metaloproteinasas de la matriz o (b) la producción del factor de necrosis tumoral (TNF) en mamíferos, incluyendo humanos, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

La presente invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de una dolencia seleccionada del grupo compuesto por artritis, cáncer, ulceración tisular, degeneración macular, restenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis ampollosa, escleritis, compuestos de fórmula I que se pueden usar en combinación con AINE y analgésicos habituales y en combinación con agentes anticancerígenos citotóxicos, y otras enfermedades caracterizadas por la actividad metaloproteinasa de la matriz, SIDA, sepsis, choque séptico y otras enfermedades que implican la producción del factor de necrosis tumoral (TNF) en mamíferos, incluyendo humanos, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables eficaz en el tratamiento de dicha dolencia.

Descripción detallada de la invención

Los siguientes Esquemas de reacción ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. A menos que se indique otra cosa X, Y y Ar son como se define anteriormente en los Esquemas de reacción y la descripción que sigue.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema I

3

En la reacción 1 del Esquema 1, el compuesto cloruro de aril sulfonilo de fórmula VII se convierte al compuesto aril sulfonato de sodio correspondiente de fórmula VI haciendo reaccionar VII con yoduro sódico en presencia de un disolvente polar aprótico, tal como acetona, en atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó, a temperatura ambiente, durante un período de tiempo entre 12 horas aproximadamente y 18 horas aproximadamente, preferentemente 15 horas aproximadamente.

En la reacción 2 del Esquema 1, el compuesto de fórmula VI se convierte al compuesto ácido 2-yodo-3-(aril) sulfonil propiónico correspondiente de fórmula V haciendo reaccionar VI con ácido acrílico y yodo en presencia de un disolvente polar aprótico, tal como cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera inerte, a temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo entre 12 horas aproximadamente y 3,5 días aproximadamente, preferentemente 3 días aproximadamente.

En la reacción 3 del Esquema 1, el compuesto de fórmula V se convierte al compuesto ácido (E)-3-(aril)sulfonil-prop-2-enoico correspondiente de fórmula IV tratando V con una base, tal como trietilamina, en un disolvente polar aprótico, tal como cloruro de metileno, en atmósfera inerte. La reacción se agitó, a temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo entre 10 horas aproximadamente y 24 horas aproximadamente, preferentemente 12 horas aproximadamente.

En la reacción 4 del Esquema 1, el compuesto de fórmula IV se convierte al compuesto ácido carboxílico correspondiente de fórmula III calentando IV con una cantidad en exceso de un compuesto de fórmula

4

a reflujo en presencia de un disolvente polar aprótico, tal como tolueno, durante un periodo de tiempo entre 24 horas aproximadamente y 56 horas aproximadamente, preferentemente 48 horas aproximadamente.

En la reacción 5 del Esquema 1, el compuesto de fórmula III se convierte al compuesto N-(R^{14})-carboxamida correspondiente de fórmula II, en la que R^{14} es oxi O-sustituido, tal como O-bencilhidroxi o trimetilsilil etilhidroxi haciendo reaccionar III con un agente activante, tal como dimetilaminopiridina/diciclohexilcarbodiimida, y una hidroxilamina O-sustituida, tal como clorhidrato de bencilhidroxilamina u O-trimetilsilil etilhidroxilamina, en presencia de un disolvente polar aprótico, tal como cloruro de metileno, en atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó, a temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo entre 15 horas aproximadamente y 25 horas aproximadamente, preferentemente 20 horas aproximadamente.

En la reacción 6 del Esquema 1, el compuesto de fórmula II se convierte al compuesto ácido hidroxámico correspondiente de fórmula I (1) tratando II con hidrógeno en presencia de un catalizador, tal como paladio sobre sulfato de bario al 5%, y un disolvente polar aprótico, tal como metanol, (2) tratando II con ácido trifluoroacético o trifluoruro dietil eterato de boro en un disolvente polar aprótico, tal como cloruro de metileno, o (3) tratando II con fluoruro de tetrabutilamonio en una disolución polar aprótica, tal como tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó durante un periodo de tiempo entre 2 horas aproximadamente y 4 horas aproximadamente, preferentemente 3 horas aproximadamente.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos ácidos de la invención son sales formadas con bases, a saber sales catiónicas tales como sales de metales alcalinos y alcalino-térreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, así como sales de amonio, tales como sales de amonio, trimetilamonio, dietilamonio, y tris-(hidroximetil)-metilamonio.

De manera similar las sales de adición ácida, tales como de ácidos minerales, ácidos orgánicos carboxílicos y ácidos orgánicos sulfónicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, también es posible que proporcionen un grupo básico, tal como piridilo, que constituye parte de la estructura.

La capacidad de los compuestos de fórmula I o de sus sales farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo también denominados como los compuestos de la presente invención) para inhibir las metaloproteinasas de la matriz o la producción del factor de necrosis tumoral (TNF) y, consecuentemente, demostrar su eficacia para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por las metaloproteinasas de la matriz o la producción del factor de necrosis tumoral se muestran mediante las siguientes pruebas de ensayo in vitro.

Ensayo biológico

Inhibición de la colagenasa humana (MMP-1)

Se activó colagenasa humana recombinante con tripsina usando la siguiente relación: 10 \mug de tripsina por 100 \mug de colagenasa. La tripsina y la colagenasa se incubaron a temperatura ambiente durante 10 minutos y a continuación se añadió un exceso de cinco veces (50 \mug/10 \mug de tripsina) de inhibidor de tripsina de soja.

Se prepararon disoluciones madre 10 mM de inhibidores en dimetilsulfóxido y a continuación se diluyeron usando el siguiente esquema:

10 mM \rightarrow 120 \muM \rightarrow 12 \muM \rightarrow 1,2 \muM \rightarrow 0,12 \muM

A continuación se añadió por triplicado 25 microlitros de cada concentración a pocillos apropiados de una placa microflúor de 96 pocillos. La concentración final de inhibidor tendrá una dilución 1:4 tras la adición del enzima y el sustrato. Los controles positivos (enzima, sin inhibidor) se colocaron en los pocillos D1-D6 y los blancos (sin enzima, sin inhibidores) se colocaron en los pocillos D7-D12.

La colagenasa se diluyó a 400 ng/ml y a continuación se añadió 25 \mul a los pocillos adecuados de la placa microflúor. La concentración final de colagenasa en el ensayo es 100 ng/ml.

El sustrato (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH_{2}) se preparó como una solución madre 5 mM en dimetilsulfóxido y a continuación se diluyó hasta 20 \muM en el tampón del ensayo. El ensayo se inició mediante la adición de 50 \mul de sustrato por pocillo de la placa microflúor para dar una concentración final de 10 \muM.

Las lecturas de fluorescencia (excitación a 360 nm, emisión a 460 nm) se tomaron a tiempo 0 y a continuación a intervalos de 20 minutos. El ensayo se realizó a temperatura ambiente con un período de ensayo típico de 3 horas.

A continuación se representó fluorescencia vs. tiempo para ambas muestras que contenían la colagenasa y el blanco (se promedió los datos de las determinaciones por triplicado). Se eligió un punto temporal que proporciona una buena señal (el blanco) y que está en la parte lineal de la curva (normalmente alrededor de 120 minutos) para determinar los valores de Cl_{50}. El tiempo cero se usó como blanco para cada compuesto a cada concentración y estos valores se restaron de los datos a los 120 minutos. Los datos se representaron como concentración de inhibidor vs. % control (fluorescencia del inhibidor dividida por fluorescencia de la colagenasa sola x 100). Las Cl_{50} se determinaron de la concentración de inhibidor que da una señal que es el 50% del control.

Si se obtiene que las Cl_{50} son < 0,03 \muM entonces los inhibidores se prueban a concentraciones de 0,3 \muM, 0,03 \muM, 0,03 \muM y 0,003 \muM.

Inhibición de la gelatinasa (MMP-2)

La inhibición de la actividad gelatinasa se ensayó usando el sustrato Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH_{2} (10 \muM) bajo las mismas condiciones que la inhibición de la colagenasa humana (MMP-1).

La gelatinasa de 72 kD se activó con APMA 1 mM (acetato p-aminofenil mercúrico) durante 15 horas a 4ºC y se diluyó para dar una concentración final en el ensayo de 100 mg/ml. Los inhibidores se diluyeron como para la inhibición de la colagenasa humana (MMP-1) para dar concentraciones finales en el ensayo de 30 \muM, 3 \muM, 0,3 \muM y 0,03 \muM. Cada concentración se realizó por triplicado.

Las lecturas de fluorescencia (excitación a 360 nm, emisión a 460 nm) se tomaron a tiempo cero y a continuación a intervalos de 20 minutos durante 4 horas.

Las Cl_{50} se determinaron como para la inhibición de la colagenasa humana (MMP-1). Si se obtiene que las Cl_{50} son inferiores a 0,03 \muM, entonces los inhibidores se prueban a concentraciones finales de 0,3 \muM, 0,03 \muM, 0,003 \muM y 0,003 \muM.

Inhibición de la actividad estromelisina (MMP-3)

La inhibición de la actividad estromelisina está basada en un ensayo espectrofotométrico modificado descrito por Weingarten y Feder (Weingarten, H. y Feder, J., Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Biochem. 147, 437-440 (1985)). La hidrólisis del sustrato tio peptolide [Ac-Pro-Leu-Gly-SCH[CH_{2}CH(CH_{3})_{2}]CO-Leu-Gly-OC_{2}H_{5}] da un fragmento mercaptano que se puede controlar en presencia del reactivo de Ellman.

La proestromelisina recombinante humana se activó con tripsina usando una relación de 1 \mul de un stock de tripsina 10 mg/ml por 26 \mug de estromelisina. La tripsina y la estromelisina se incubaron a 37ºC durante 15 minutos seguido por 10 \mul de inhibidor de tripsina de soja 10 mg/ml durante 10 minutos a 37ºC para inactivar la actividad tripsina.

Los ensayos se realizaron en un volumen total de 250 \mul de tampón de ensayo (cloruro sódico 200 mM, MES 50 mM, y cloruro de calcio 10 mM, pH 6,0) en placas de microlitros de 96 pocillos. La estromelisina activada se diluyó en tampón de ensayo hasta 25 \mug/ml. El reactivo de Ellman (disulfuro de 3-carboxi-nitrofenilo) se preparó como una solución madre 1 M en dimetilformamida y se diluyó hasta 5 mM en tampón de ensayo con 50 \mul por pocillo dando una concentración final de 1 mM.

Se prepararon disoluciones madre de inhibidores 10 mM en dimetilsulfóxido y se diluyeron seriadamente en tampón de ensayo de manera que la adición de 50 \mul a los pocillos apropiados diera concentraciones finales de 3 \muM, 0,3 \muM, 0,003 \muM y 0,0003 \muM. Todas las condiciones se completaron por triplicado.

Una disolución madre 300 mM del péptido sustrato en dimetilsulfóxido se diluyó a 15 mM en tampón de ensayo y el ensayo se inició mediante la adición de 50 \mul a cada pocillo para dar una concentración final de sustrato de 3 mM. Los blancos consisten en el péptido sustrato y el reactivo de Ellman sin la enzima. La formación del producto se monitorizó a 405 nm con un lector de placa Molecular Devices UVmax.

Los valores de Cl_{50} se determinaron de la misma manera que para la colagenasa.

Inhibición de la MMP-13

Se activó MMP-13 recombinante humana con APMA (acetato p-aminofenil mercúrico) 2 mM durante 1,5 horas a 37ºC y se diluyó hasta 400 mg/ml en tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 7,5, cloruro sódico 200 mM, cloruro cálcico 5 mM, cloruro de cinc 20 \muM, Brij al 0,02%). Se añadió 25 microlitros de enzima diluida por cada pocillo de la placa de 96 pocillos microflúor. A continuación la enzima se diluyó en una relación 1:4 en el ensayo mediante la adición de inhibidor y sustrato para dar una concentración final en el ensayo de 100 mg/ml.

Se prepararon disoluciones madre 10 mM de inhibidores en dimetilsulfóxido y a continuación se diluyó en tampón de ensayo como para el esquema de dilución del inhibidor para la inhibición de la colagenasa humana (MMP-1); se añadió 25 microlitros de cada concentración por triplicado a la placa microflúor. Las concentraciones finales en el ensayo son 30 \muM, 3 \muM, 0,3 \muM, y 0,03 \muM.

El sustrato (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH_{2}) se preparó como para la inhibición de la colagenasa humana (MMP-1) y se añadió 50 \mul a cada pocillo para dar una concentración final en el ensayo de 10 \muM. Las lecturas de fluorescencia (excitación a 360 nm; emisión a 450 nm) se tomaron a tiempo 0 y cada 5 minutos durante 1 hora.

Los controles positivos consisten en enzima y sustrato sin inhibidor y los blancos consisten en sustrato solamente.

Las Cl_{50} se determinaron como para la inhibición de la colagenasa humana (MMP-1). Si se obtiene Cl_{50} inferiores a 0,03 \muM, entonces los inhibidores se prueban a concentraciones finales de 0,3 \muM, 0,03 \muM, 0,003 \muM y 0,003 \muM.

Inhibición de la producción de TNF

La capacidad de los compuestos o de sus sales farmacéuticamente aceptables para inhibir la producción de TNF y, consecuentemente, demostrar su eficacia para el tratamiento de enfermedades que implican la producción de TNF se demuestra mediante el siguiente ensayo in vitro:

Se aislaron células mononucleares humanas de sangre humana anti-coagulada usando una técnica de separación Ficoll-hypaque en una sola etapa. (2) Las células mononucleares se lavaron tres veces en disolución salina equilibrada de Hanks (HBSS) con cationes divalentes y se resuspendieron hasta una densidad de 2 x 10^{6}/ml en HBSS que contiene BSA al 1%. Las cuentas diferenciales se determinaron usando el analizador Abbott Cell Dyn 3500 que indicó que los monocitos abarcaban entre el 17 y el 24% de las células totales en estas preparaciones.

Se tomaron alícuotas de 180 \mul de la suspensión de células en placas de 96 pocillos de fondo plano (Costar). La adición de los compuestos y el LPS (concentración final de 100 ng/ml) dio un volumen final de 200 \mul. Todas las condiciones se llevaron a cabo por triplicado. Después de una incubación de 4 horas a 37ºC en una incubadora de CO_{2} humidificada, se retiraron las placas y se centrifugaron (10 minutos a 250 g aproximadamente) y se retiró el sobrenadante y se ensayó para el TNF-\alpha usando el kit ELISA R&D.

Para la inhibición de las metaloproteinasas de la matriz o la producción del factor de necrosis tumoral se puede usar una variedad de vías convencionales para la administración a humanos, incluyendo vía oral, parenteral y tópica. En general, el compuesto activo se administrará oral o parenteralmente en dosis entre 0,1 y 25 mg/kg de peso corporal del sujeto a tratar y día aproximadamente, preferentemente entre 0,3 y 5 mg/kg aproximadamente. Sin embargo, necesariamente se producirán algunas variaciones en las dosificaciones dependiendo del estado del sujeto a tratar. La persona responsable de la administración determinará, en cualquier caso, la dosis apropiada para el sujeto individual.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una amplia variedad de formas de dosificación diferentes, en general, los compuestos de esta invención están presentes en dichas formas de dosificación a niveles de concentración que abarcan entre el 5,0% aproximadamente y el 70% en peso aproximadamente.

Para la administración por vía oral, se pueden emplear comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato sódico, fosfato de dicalcio y glicina junto con diversos desintegrantes tales como fécula (y preferentemente fécula de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con ligantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, a menudo son muy útiles agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco para los propósitos de formación de comprimidos. También se pueden emplear en cápsulas de gelatina composiciones sólidas de un tipo similar tales como agentes de relleno; materiales preferidos en conexión con esto también incluyen lactosa o azúcares lácteos así como polietilen glicoles de alto peso molecular. Cuando se desea suspensiones acuosas y/o elixires para la administración por vía oral, el componente activo se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, colorantes o tintes, así como agentes emulsionantes y/o suspensores, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilen glicol, glicerina y sus combinaciones similares diversas. En el caso de animales, están contenidos de manera ventajosa en el pienso o en el agua para consumo en una concentración de 5-5000 ppm, preferentemente de 25 a 500 ppm.

Para la administración por vía parenteral (uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso) normalmente se prepara una disolución inyectable estéril del componente activo. Se pueden emplear disoluciones de un compuesto terapéutico de la presente invención en cualquiera de aceite de sésamo o cacahuete o en propilen glicol acuoso. Las disoluciones acuosas se deberían ajustar y tamponar adecuadamente, preferentemente a un pH superior a 8, si fuese necesario y el diluyente líquido primero fuese isotónico. Estas disoluciones acuosas son adecuadas para los propósitos de inyección intravenosa. Las disoluciones oleosas son adecuadas para propósitos de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas disoluciones en condiciones estériles se consigue fácilmente mediante técnicas farmacéuticas habituales muy conocidas por aquellos expertos en la materia. En el caso de animales, los compuestos se pueden administrar intramuscular o subcutáneamente a niveles de dosificación de 0,1 a 50 mg/kg/día aproximadamente, de manera ventajosa de 0,2 a 10 mg/kg/día administrados en una única dosis o hasta 3 dosis fraccionadas.

Adicionalmente, es posible administrar los compuestos de la presente invención tópicamente, por ejemplo, cuando se tratan enfermedades inflamatorias de la piel y esto se puede hacer por medio de cremas, jaleas, geles, pastas, y ungüentos, de acuerdo con la práctica farmacéutica habitual.

La presente invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos, pero no está limitada a sus detalles.

Ejemplo 1 Hidroxiamida del ácido 3-(4-metoxifenilsulfonilo-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2- carboxílico

(a) Se mezcló yoduro sódico (21,76 gramos, 145,2 mmol) y cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (10,0 gramos, 48,39 mmol) en acetona seca (secada sobre MgSO_{4} y filtrada) (200 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se recogieron sólidos blancos finos mediante filtración por succión. Se secó sobre alto vacío dando 9,11 gramos de 4-metoxibencenosulfinato sódico en forma de polvo fino amarillo pálido (rendimiento del 97%).

(b) Se añadió agua (0,85 gramos, 0,85 ml) seguido de ácido acrílico (3,42 gramos, 3,25 ml), y a continuación l_{2} (12,04 gramos, 47,41 mmol) a una suspensión de 4-metoxibencenosulfinato sódico (9,11 gramos, 46,94 mmol) en cloruro de metileno (150 ml). Se añadió más cloruro de metileno (100 ml) de manera que se pudiese agitar la suspensión. Se agitó a temperatura ambiente durante un fin de semana. La disolución de reacción se lavó con Na_{2}S_{2}O_{3} (aq) 1 N (3 x 150 ml) hasta que la fase orgánica se volvió incolora. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró sobre vacío, para dar 4,23 gramos (25%) de ácido 2-yodo-3-(4-metoxifenilsulfonil)-propiónico en bruto.

(c) Se mezcló el ácido 2-yodo-3-(4-metoxifenilsulfonil)-propiónico (4,23 gramos, 11,43 mmol) y Et_{3}N (3,22 ml, 2,34 gramos, 23,09 mmol) en cloruro de metileno (150 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante toda noche. La mezcla de reacción se diluyó con ácido clorhídrico (aq) 1 N (100 ml). La fase acuosa separada se extrajo con Et_{2}O (2x). La mezcla de extractos orgánicos seca (MgSO_{4}) a continuación se filtró y se concentró sobre vacío para dar 2,58 gramos del producto en bruto. Éste se filtró, el filtrado se concentró y el residuo se limpió en metanol, se filtró y el filtrado se concentró para dar 1,87 gramos del producto en bruto. Éste se limpió en cloruro de metileno caliente. Precipitaron cristales finos. Se decantó el filtrado. Se lavó los cristales con cloruro de metileno (2 x 1 ml) (lavados decantados). Se secó los cristales sobre alto vacío para dar 0,396 gramos de ácido 3-(4-metoxifenilsulfonil)-propenoico en forma de sólido amarillo pálido (p.f.: 123º-128,5ºC). El filtrado se concentró para dar 1,42 gramos de un sólido amarillo que se sometió a cromatografía de resolución rápida (EtOAc/hexano al 60%/OHAc al 2%/metanol al 0,5%) para dar 1,42 gramos de ácido 3-(4-metoxifenilsulfonil)-propenoico. Una segunda cromatografía (EtOAc/hexano al 40%/OHAc al 2%/metanol al 0,5%) dio 0,568 gramos de ácido 3-(4-metoxifenilsulfonil)-propenoico puro.

(d) Se mezcló ácido 3-(4-metoxifenilsulfonil)-propenoico (200 mg), exceso de furano (5,0 ml), y tolueno seco (5,0 ml) y se calentó a 55ºC (momento en el cual el material de partida se disolvió) durante toda la noche. La reacción enfriada se concentró sobre vacío a un sólido tostado que era una mezcla del material de partida y del producto. El material se limpió en tolueno (5 ml) y furano (10 ml) y se calentó a 69ºC durante toda la noche. La mezcla de reacción enfriada se concentró sobre vacío para dar 251 mg del ácido 3-(4-metoxifenilsulfonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2- carboxílico en bruto en forma de sólido tostado oscuro.

(e) Se añadió O-bencilhidroxilamina\cdotácido clorhídrico (0,387 gramos, 2,43 mmol) a una disolución agitada de ácido 3-(4-metoxifenilsulfonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxílico en cloruro de metileno (5 ml). Se añadió 4-dimetilaminopiridina (0,306 gramos, 2,51 mmol) y se agitó durante una hora y media aproximadamente (hasta que se disolvieron los sólidos), a continuación se añadió 1,3-diciclohexilcarbodiimida (0,250 gramos, 1,21 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se filtró a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró sobre vacío para dar 1,06 gramos de benciloxiamida del ácido 3-(4-metoxifenilsulfonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2- carboxílico. Esto se limpió en metanol y el filtrado se decantó en agujas de cristal finas. La concentración del filtrado dio 0,82 gramos de benciloxiamida del ácido 3-(4-metoxifenilsulfonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico.

(f) Se añadió paladio/sulfato de bario al 5% (0,80 gramos) a la benciloxiamida del ácido 3-(4-metoxifenilsulfonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxílico (0,82 gramos) en bruto en 30 ml de metanol y se hidrogenó a 310,26 kPa a temperatura ambiente en un Parr Shaker durante 4 horas. Se filtró la reacción a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró sobre vacío. La RMN ^{1}H del residuo muestra que solamente se ha eliminado el doble enlace. El residuo se sometió a cromatografía de resolución rápida (EtOAc/hexano al 50%) para dar 0,126 gramos de producto intermedio. A esto se añadió paladio/sulfato de bario al 5% (0,126 gramos) en metanol (30 ml) y se prosiguió con la hidrogenación en un Parr Shaker a 310,26 kPa a temperatura ambiente durante 1,75 horas. Se filtró la reacción a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró para dar 0,101 gramos de hidroxiamida del ácido 3-(4-metoxifenilsulfonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico. Se sometió a cromatografía de resolución rápida (EtOAc/hexano/metanol/HOAc, 70/30/8/1) para dar 77,1 mg de hidroxiamida del ácido 3-(4-metoxifenilsulfonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico.

RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta: 1,6 (2H, m), 1,8 (2H, m), 3,11 (1H, t), 3,82 (1H, d), 3,88 (3H, s), 4,63 (1H, t), 4,91 (1H, d), 7,12 (2H, d), 7,80 (2H, d);

HRMS M^{+} + H^{+}, calculado: 328,0855, hallado: 328,0872.

Ejemplo 2 Hidroxiamida del ácido 3-(4-fenoxifenilsulfonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2- carboxílico

(a) Se preparó ácido 3-(4-fenoxifenilsulfonil)propenoico a partir de cloruro de 4-fenoxifenilsulfonilo y ácido acrílico como se describe en el Ejemplo 1, etapas A y B y se sometió a cromatografía de resolución rápida (EtOAc/hexano/
HOAc/metanol, 50/40/1,5/0,5) para dar 1,12 gramos de producto en forma de sólido grisáceo. Éste se cristalizó en EtOAc/hexano (3:1) para dar 0,61 gramos de producto puro en forma de cristales blancos finos.

(b) Al ácido 3-(4-fenoxifenilsulfonil)propenoico (250 mg, 0,82 mmol) en tolueno (5,0 ml) (material de partida insoluble en tolueno a temperatura ambiente) se añadió furano (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo moderado a 70ºC aproximadamente. Después de una hora y media aproximadamente la mezcla de reacción era una disolución. Después de 18 horas de reflujo, la TLC de la disolución blanca lechosa mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla de reacción se enfrió y el precipitado blanco se recogió mediante filtración por succión y se lavó con tolueno (2 x 1 ml). Los sólidos se disolvieron en metanol caliente y se concentraron sobre vacío para dar 0,267 gramos de ácido 2-(4-fenoxifenilsulfonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxílico en forma de sólido cristalino blanco.

(c) El ácido 3-(4-fenoxifenilsulfonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxílico (0,243 gramos, 0,65 mmol) se hidrogenó en un agitador Parr sobre paladio/sulfato de bario al 5% (0,125 gramos) en metanol (30 ml) a temperatura ambiente a 310,26 kPa durante 3 horas. La reacción se filtró a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró sobre vacío para dar 0,216 gramos de ácido 3-(4-fenoxifenilsulfonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico.

(d) Se añadió O-bencilhidroxilamina\cdotácido clorhídrico (0,28 gramos, 1,73 mmol) al ácido 3-(4-fenoxifenilsulfonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (0,216 gramos, 0,58 mmol) disuelto en CHCl_{3}, calentando para disolverlo. A continuación se añadió 4-dimetilaminopiridina (0,22 gramos, 1,79 mmol) y la mezcla se agitó hasta que a los 5 minutos aproximadamente se produjo la disolución completa. A continuación se añadió 1,3-diciclohexilcarbodiimida (0,18 gramos, 0,87 mmol). Después de 18 horas agitando a temperatura ambiente la reacción se concentró sobre vacío para dar 1,05 gramos de producto en bruto. La cromatografía de resolución rápida (EtOAc/hexano al 40%/HOAc al 2%/metanol al 0,5%) dio 0,32 gramos de producto impuro. La cromatografía de resolución rápida (EtOAc/hexano al 40%) dio 0,212 gramos (75%) de benciloxiamida del ácido 3-(4-fenoxifenilsulfonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico en forma de sólido espumoso blanco nieve.

(e) Se mezcló ácido 3-(4-fenoxifenilsulfonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (0,21 gramos, 0,438 mmol), paladio/sulfato de bario al 5% (0,11 gramos) en metanol (20 ml) y se hidrogenó en un agitador Parr a temperatura ambiente a 310,26 kPa durante 1,75 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró sobre vacío para dar 0,175 gramos de hidroxiamida del ácido 3-(4-fenoxifenilsulfonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico en forma de sólido espumoso blanco nieve, p.f.: 88,9º-92,9ºC.

RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta: 2,5-2,7 (2H, m), 2,7-2,9 (2H, m), 3,11 (1H, t), 3,84 (1H, d), 4,64 (1H, t), 4,94 (1H, d), 7,10 (4H, d), 7,23 (1H, t), 7,44 (2H, t), 7,82 (2H, d);

Espec. de masas M^{+} + NH_{4}^{+} 407.

HRMS M^{+} + H^{+}, calculado: 390,1011, hallado: 390,1022.

Claims

1. Un compuesto de fórmula

5

n es 0, 1 ó 2;

o un grupo de fórmula

6

en la que r es de 0 a 6;

D es hidroxi; alcoxi (C_{1}-C_{6}), piperidilo, alquilpiperidilo (C_{1}-C_{6}), arilpiperidilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilpiperidilo (C_{5}-C_{9}), acilpiperidilo (C_{1}-C_{6}) o NR^{4}R^{5} en la que R^{4} y R^{5} se selecciona cada uno independientemente del grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido por alquilpiperidilo (C_{1}-C_{6}), arilpiperidilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilpiperidilo (C_{5}-C_{9}), arilo (C_{5}-C_{10}), heteroarilo (C_{5}-C_{9}), aril(C_{6}-C_{10})arilo (C_{6}-C_{10}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{6}); arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{5}-C_{9}), aril(C_{6}-C_{10})arilo (C_{6}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), R^{6}-alquilo (C_{2}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{5})(CHR^{6})alquilo (C_{1}-C_{6}) en las que R^{6} es hidroxi, aciloxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), piperazino, acilamino (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{6}), ariltio (C_{6}-C_{10}), alquilsulfinilo (C_{1}-C_{6}), arilsulfinilo (C_{6}-C_{10}), alquilsulfoxilo (C_{1}-C_{6}), arilsulfoxilo (C_{6}-C_{10}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}amino, acilpiperazino (C_{1}-C_{6}), alquilpiperazino (C_{1}-C_{6}), aril(C_{6}-C_{10})alquilpiperazino (C_{1}-C_{6}), heteroaril(C_{5}-C_{9})alquilpiperazino (C_{1}-C_{6}), morfolino, tiomorfolino, piperidino o pirrolidino; R^{7}-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{5})(CHR^{7})alquilo (C_{1}-C_{6}) en las que R^{7} es piperidilo o alquilpiperidilo (C_{1}-C_{6}); y CH(R^{8})COR^{9} en la que R^{8} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), aril(C_{6}-C_{10})alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril(C_{5}-C_{9})alquilo (C_{1}-C_{6}), alquiltio(C_{1}-C_{6})alquilo (C_{1}-C_{6}), ariltio(C_{6}-C_{10})alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilsulfinil(C_{1}-C_{6})alquilo (C_{1}-C_{6}), arilsulfinil(C_{6}-C_{10})alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilsulfonil(C_{1}-C_{6})alquilo (C_{1}-C_{6}), arilsulfonil(C_{6}-C_{10})alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), alquilamino(C_{1}-C_{6})alquilo (C_{1}-C_{6}), (alquilamino(C_{1}-C_{6}))_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{10}R^{11}NCO-alquilo (C_{1}-C_{6}), o R^{10}OCO-alquilo (C_{1}-C_{6}) en las que R^{10} y R^{11} se selecciona cada uno independientemente del grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), aril(C_{6}-C_{10})alquilo (C_{1}-C_{6}) y heteroaril(C_{5}-C_{9})alquilo (C_{1}-C_{6}); y R^{9} es R^{12}O o R^{12}R^{13}N en las que R^{12} y R^{13} se selecciona cada uno independientemente del grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), aril(C_{6}-C_{10})alquilo (C_{1}-C_{6}) y heteroaril(C_{5}-C_{9})alquilo (C_{1}-C_{6}); y

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que n es 2.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en el que X e Y son ambos CR^{1} en la que R^{1} es hidrógeno.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que Ar es alcoxi(C_{1}-C_{6})arilo (C_{6}-C_{10}), aril(C_{6}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{6})arilo (C_{6}-C_{10}), 4-fluorofenoxi-arilo (C_{6}-C_{10}), 4-fluorobenciloxi-arilo (C_{6}-C_{10}) o alquil(C_{1}-C_{6})ariloxi(C_{6}-C_{10})arilo (C_{6}-C_{10}).

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que n es 2, X e Y son ambos CR^{1} en la que R^{1} es hidrógeno y Ar es alcoxi(C_{1}-C_{6})arilo (C_{6}-C_{10}), aril(C_{6}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{6})arilo (C_{6}-C_{10}), 4-fluorofenoxi-arilo (C_{6}-C_{10}), 4-fluorobenciloxi-arilo (C_{6}-C_{10}) o alquil(C_{1}-C_{6})ariloxi(C_{6}-C_{10})arilo (C_{6}-C_{10}).

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto de fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso como medicamento.

8. El uso de un compuesto de fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento para la inhibición de (a) las metaloproteinasas de la matriz o (b) la producción del factor de necrosis tumoral (TNF).

9. Una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 6, que opcionalmente contiene un AINE, analgésico o agente anticancerígeno citotóxico habitual.

10. El uso como se reivindica en la reivindicación 8, en el que el medicamento es para el tratamiento de la artritis, cáncer, ulceración tisular, restenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis ampollosa, escleritis, SIDA, sepsis o choque séptico.