ES2215242T3 - Agentes antiinflamatorios de pirrol condensado sustituido con arilo y heteroarilo. - Google Patents

Agentes antiinflamatorios de pirrol condensado sustituido con arilo y heteroarilo.

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ES2215242T3 ES97947617T ES97947617T ES2215242T3 ES 2215242 T3 ES2215242 T3 ES 2215242T3 ES 97947617 T ES97947617 T ES 97947617T ES 97947617 T ES97947617 T ES 97947617T ES 2215242 T3 ES2215242 T3 ES 2215242T3
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION COMPRENDE UNA NUEVA CLASE DE COMPUESTOS DE PIRROL CONDENSADO SUSTITUIDO POR ARILO Y HETEROARILO, UTILES PARA LA PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES O ALTERACIONES, COMO ENFERMEDADES MEDIADAS POR TNF- AL , IL-1 BE , IL-6 Y/O IL8, Y OTRAS ENFERMEDADES COMO EL DOLOR O LA DIABETES. ESPECIFICAMENTE, LOS COMPUESTOS DE LA INVENCION SON UTILES PARA LA PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES O ALTERACIONES QUE IMPLICAN INFLAMACION. POR TANTO, LA INVENCION COMPRENDE ASIMISMO COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE COMPRENDEN LOS COMPUESTOS DE LA INVENCION, PROCEDIMIENTOS PARA LA PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE LA INFLAMACION Y OTRAS ENFERMEDADES, COMO EL DOLOR Y LA DIABETES, UTILIZANDO LOS COMPUESTOS Y COMPOSICIONES DE LA INVENCION, ASI COMO INTERMEDIARIOS Y PROCESOS UTILES PARA LA PREPARACION DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCION. LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE ASIMISMO A PROCEDIMIENTOS DE OBTENCION DE DICHOS COMPUESTOS, ASI COMO A INTERMEDIARIOS UTILES EN DICHOS PROCESOS.

Description

Agentes antiinflamatorios de pirrol condensado sustituido con arilo y heteroarilo.
Antecedentes de la invención
La presente invención comprende una nueva clase de compuestos útiles para tratar enfermedades, tales como enfermedades mediadas por TNF-\alpha, IL-1\beta, IL-6 y/o IL-8 y otros males, tales como dolor y diabetes. En particular, los compuestos de la invención son útiles para la profilaxis y tratamiento de enfermedades o estados que implican inflamación. Esta invención, en particular, se refiere a nuevos compuestos de pirrol condensado sustituido con arilo y heteroarilo, a composiciones que contienen dichos compuestos y a métodos para usar dichos compuestos. La presente invención también se refiere a procedimientos para preparar dichos compuestos, así como a productos intermedios útiles en dichos procedimientos.
La interleuquina-1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) son citoquinas proinflamatorias secretadas por una variedad de células incluyendo monocitos y macrófagos, como respuesta a muchos estímulos inflamatorios (por ejemplo, lipopolisacáridos -LPS) o tensión celular externa (por ejemplo, choque osmótico, peróxido). Se han implicado niveles elevados de TNF-\alpha y/o IL-1 frente a los niveles basales en la mediación o exacerbación de una serie de estados patológicos incluyendo artritis reumatoide; enfermedad de Pagets; osteoporosis; mieloma múltiple; uveítis; leucemia mielógena aguda y crónica; destrucción de células \beta pancreáticas; osteoartritis; espondilitis reumatoide; artritis gotosa; enfermedad inflamatoria del intestino; síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA); psoriasis; enfermedad de Crohn; rinitis alérgica; colitis ulcerativa; anafilaxis; dermatitis de contacto; asma, degeneración muscular; caquexia; síndrome de Reiter; diabetes de tipo I y tipo II; enfermedad de reabsorción ósea; reacción de injerto contra huésped; lesión de isquemia y reperfusión; aterosclerosis; trauma cerebral; esclerosis múltiple; malaria cerebral; sepsis; choque séptico; síndrome de choque tóxico; fiebre, y mialgias debidas a infección. El VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, virus del herpes (incluyendo HSV-1, HSV-2) y herpes zoster, también son exacerbados por el TNF-\alpha.
Se han implicado niveles elevados de IL-1 frente a los niveles basales en la mediación o exacerbación de una serie de estados patológicos incluyendo artritis reumatoide; osteoartritis; espondilitis reumatoide; artritis gotosa; enfermedad inflamatoria del intestino; síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA); psoriasis; enfermedad de Crohn; colitis ulcerativa; anafilaxis; degeneración muscular; caquexia; síndrome de Reiter; diabetes de tipo I y tipo II; enfermedad de reabsorción ósea; lesión de isquemia y reperfusión; aterosclerosis; trauma cerebral; esclerosis múltiple; sepsis; choque séptico; y síndrome de choque tóxico. Los virus sensibles a la inhibición del TNF-\alpha, por ejemplo VIH-1, VIH-2, VIH-3, también son afectados por la IL-1.
Parece que el TNF-\alpha y la IL-1 tienen un papel en la destrucción de células \beta pancreáticas y en la diabetes. Las células \beta pancreáticas producen insulina que ayuda a la mediación de la homeostasis de la glucosa en la sangre. El deterioro de las células \beta pancreáticas a menudo acompaña a la diabetes de tipo I. Se pueden producir anormalidades funcionales de las células \beta pancreáticas en pacientes con diabetes de tipo II. La diabetes de tipo II se caracteriza por una resistencia funcional a la insulina. Además, a menudo también acompañan a la diabetes de tipo II niveles elevados de glucagón en el plasma y tasas mayores de producción de glucosa hepática. El glucagón es una hormona reguladora que atenúa la inhibición de la gluconeogénesis en el hígado por la insulina. Se han encontrado receptores de glucagón en el hígado, riñón y tejido adiposo. Por lo tanto, los antagonistas del glucagón son útiles para atenuar los niveles de glucosa en el plasma (documento WO 97/16442, incorporado en la presente memoria en su totalidad como referencia). Se cree que antagonizando los receptores de glucagón mejorará la sensibilidad de la insulina en el hígado, disminuyendo así la gluconeogénesis y disminuyendo la tasa de producción hepática de glucosa.
Se han considerado diferentes enfoques para bloquear los efectos del TNF-a. Un enfoque implica usar receptores solubles para el TNF-a (por ejemplo, TNFR-55 o TNFR-75) que han demostrado eficacia en modelos en animales de estados patológicos mediados por TNF-a (para un dímero de PEG del TNFR-55 véase Edwards CHI Meeting Nov. 13-15 (1995) y rhu sTNFR:Fc p-75 véase Moreland). Un segundo enfoque para neutralizar el TNF-a usando un anticuerpo monoclonal específico para el TNF-a, cA2, ha demostrado mejora en el recuento de articulaciones hinchadas en un ensayo humano en fase II de artritis reumatoide (Feldmann et al., Immunological Review p. 195-223 (1995)).
Los enfoques anteriores bloquean los efectos del TNF-a y IL-1 por secuestro de proteína o antagonismo del receptor, pero un enfoque adicional al bloqueo es intervenir en la producción y secreción celular de IL-1 y/o TNF. Hay numerosos puntos para intervenir entre el estímulo extracelular y la secreción de IL-1 y TNF-a de la célula, incluyendo el interferir en el proceso de transcripción, interferir en los procesos de traducción, bloquear la transducción de señal lo cual puede alterar la traducción y/o transcripción de proteína; y bloquear la liberación de proteínas de las células. El efecto más fiable para documentar es que cuando se aplica un estímulo dado a una célula in vitro (por ejemplo, monocito) es secretada una cierta cantidad de TNF o IL-1 (nota: cuantificado por ensayo de inmunoabsorción con enzimas ligadas, ELISA) frente a los niveles basales en el medio de cultivo. Se pueden proporcionar pruebas de la naturaleza de la intervención entre el estímulo extracelular y la secreción de IL-1 y TNF-a de la célula por experimentos bioquímicos in vitro, pero no excluyen el hecho de que los compuestos puedan estar interviniendo en un punto todavía indeterminado en el camino entre el estímulo y la secreción de proteína. La pentoxifilina es un ejemplo de un compuesto que se cree que interviene a nivel de la transcripción de la síntesis de la proteína IL-1. Las pruebas sugieren que los glucocorticoides antiinflamatorios bloquean tanto el nivel de transcripción como de traducción (Lee et al. Circulatory Shock 44:97-103 (1995)) de los mediadores inflamatorios. La cloroquina (CQ) e hidroxicloroquina (HCQ) se acumulan en lisosomas de monocitos (Borne Handbook of Cardiovascular and Anti-Inflammatory Agents p27-104 (1986)). La CQ y HCQ inhiben la catepsina B del cartílago y la condromucoproteasa del cartílago, y pueden tener efectos estabilizantes de membrana en los lisozimas.
Puesto que el TNF-a está corriente arriba en la cascada de inflamación de las citoquinas, en la que niveles elevados de TNF-a conducen a niveles elevados de otras citoquinas incluyendo IL-1, IL-6 e IL-8, la inhibición de la producción de TNF-a también puede reducir los niveles de otras citoquinas incluyendo, pero sin limitar, IL-1, IL-6 o IL-8. La IL-8 está implicada en la exacerbación y/o causa de muchos estados patológicos en los que la infiltración masiva de neutrófilos en los sitios de inflamación o lesión (por ejemplo, isquemia) es mediada por la naturaleza quimiotáctica de la IL-8, incluyendo, pero sin limitar, los siguientes: asma, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto, lesión de reperfusión cardiaca y renal, trombosis y glomerulonefritis. Además del efecto quimiotáctico en los neutrófilos, la IL-8 también es capaz de activar neutrófilos. Por lo tanto, la reducción de los niveles de IL-8 conduciría a una menor infiltración de neutrófilos. Se han descrito pruebas que sugieren que P-38 juega un papel en la activación de la transcripción inducida por el TNF de la producción de IL-6 (véase: Walter Fiers EMBO Journal 1996, vol. 15, p 1914-23) y de producción de IL-8 (Dinarello, Proc. Nat. Acad. Sci. 1995 Vol 92, 12230-4).
En la artritis reumatoide tanto la IL-1 como el TNF-a inducen a los sinoviocitos y condrocitos a producir colagenasa y proteasas neutras que conducen a la destrucción tisular en las articulaciones artríticas. En un modelo de artritis, artritis inducida por colágeno (AIC) en ratas y ratones, la administración intraarticular de TNF-a antes o después de inducir AIC, conduce a una aparición acelerada de artritis y a un curso más grave de la enfermedad (Brahn et al., Lymphokine Cytokine Res. (11): 253-256, (1992); y Cooper Clin. Exp. Immunol. 898:244-250, (1992)).
Se ha descrito que el TNF-a juega un papel en el trauma en la cabeza, ataque de apoplejía, e isquemia. Por ejemplo, en modelos en animales de trauma en la cabeza (rata), aumentaron los niveles de TNF-a en el hemisferio contusionado (Shohami et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 14:615-619 (1994)). En un modelo de isquemia en el que se ocluyó la arteria cerebral media en ratas, aumentaron los niveles de mRNA del TNF-a (Feurstein et al. Neurosci. Lett. 164: 125-128 (1993)). La administración de TNF-a en la corteza de rata dio como resultado una acumulación de PMN significativa en capilares y adherencia en pequeños vasos sanguíneos. El TNF-a promueve la infiltración de otras citoquinas (IL-1b, IL-6), y también quimioquinas, que promueven la infiltración neutrófila en la zona de infarto (Feurstein Stroke 25:1481-1488 (1994)).
El TNF-a puede jugar un papel en la promoción de ciertos ciclos de vida víricos y estados patológicos asociados con ellos. Por ejemplo, el TNF-a secretado por monocitos indujo niveles elevados de expresión de VIH en un clon de célula T infectado crónicamente (Clouse et al., J. Immunol. 142: 431 (1989)). Se ha discutido el papel del TNF-a en los estados de caquexia y degradación muscular asociados con el VIH (Lahdevirta et al., The American J. Med. 85:289 (1988)).
Se han implicado niveles de IL-1 elevados frente a los niveles basales en la mediación o exacerbación de una serie de estados patológicos incluyendo artritis reumatoide; osteoartritis; espondilitis reumatoide; artritis gotosa; enfermedad inflamatoria del intestino; síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA); psoriasis; enfermedad de Crohn; colitis ulcerativa; anafilaxis; degeneración muscular; terapia antivírica incluyendo los virus sensibles a la inhibición del TNF-\alpha, por ejemplo VIH-1, VIH-2, VIH-3; caquexia; síndrome de Reiter; diabetes de tipo II; enfermedades de reabsorción ósea; lesión de isquemia y reperfusión; aterosclerosis; trauma cerebral; esclerosis múltiple; sepsis; choque séptico; y síndrome de choque tóxico.
En los modelos de artritis reumatoide en animales, las inyecciones intraarticulares múltiples de IL-1 han conducido a una forma aguda y destructiva de artritis (Chandrasekhar et al., Clinical Immunol. Immunopathol. 55:382-400 (1990)). En estudios que usan células sinoviales reumatoides cultivadas, la IL-1 es un inductor más potente de estromalisina que el TNF-a (Firestein Am. J. Pathol. 140:1309-1314, (1992)). En los sitios de inyección local se produce emigración de neutrófilos, linfocitos y monocitos. La emigración se atribuye a la inducción de quimioquinas (es decir, IL-8) y a la sobrerregulación de moléculas de adhesión (Dinarello Eur. Cytokine Netw. 5:517-531 (1994)).
La IL-1 juega un papel en la promoción de ciertos ciclos de vida víricos. El aumento de expresión del VIH inducido por citoquinas en una línea de macrófagos crónicamente infectada, se ha asociado con el aumento concomitante y selectivo de la producción de IL-1 (Folks et al., J. Immunol. 136:40-49, (1986)). Se ha discutido el papel de la IL-1 en la caquexia (Beutler et al., J. Immunol. 135:3969-3971 (1985)). Se ha discutido el papel de la IL-1 en la degeneración muscular (Baracos et al., N. Eng. J. Med. 308:553-558 (1983)).
La IL-8 se ha implicado en la exacerbación y/o causa de muchos estados patológicos en los que la infiltración masiva de neutrófilos en los sitios de inflamación o lesión (por ejemplo, isquemia) es mediada por la naturaleza quimiotáctica de la IL-8, incluyendo, pero sin limitar: asma, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto, lesión de reperfusión cardiaca y renal, trombosis y glomerulonefritis. Además del efecto quimiotáctico en los neutrófilos, la IL-8 aparentemente también es capaz de activar neutrófilos. Por lo tanto, la reducción de los niveles de IL-8 podría conducir a la menor infiltración de neutrófilos.
Se han descrito compuestos de imidazol e imidazol condensado sustituidos para usar en el tratamiento de enfermedades mediadas por citoquinas, por inhibición de citoquinas proinflamatorias, tales como IL-1, IL-6, IL-8 y TNF. Se han descrito imidazoles sustituidos para usar en el tratamiento de enfermedades mediadas por citoquinas en los documentos WO 93/14081; WO 96/21452; y WO 96/21654 (cada uno de los cuales se incorpora en su totalidad en la presente memoria como referencia). Se han descrito imidazoles sustituidos para usar en el tratamiento de la inflamación en la patente de EE.UU. 3.929.807 (que se incorpora en su totalidad en la presente memoria como referencia). Se han descrito compuestos de imidazol condensados sustituidos para usar en el tratamiento de enfermedades mediadas por citoquinas en los documentos WO 88/01169; WO 90/15534; WO 91/00092; WO 92/10190; WO 92/10498; WO 92/12154; y WO 95/35304 (cada uno de los cuales se incorpora en su totalidad en la presente memoria como referencia).
Se ha descrito que varias clases de compuestos de azaindol sustituido con diamino son útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades incluyendo la inflamación (documento US 5.502.187, que se incorpora en su totalidad en la presente memoria como referencia). Se sabe que varias clases de compuestos de indol y azaindol sustituidos son útiles como antagonistas del receptor de endotelina para tratar la hipertensión, insuficiencia renal y enfermedad cerebrovascular (documentos WO 94/14434 y WO 95/33748, cada uno de los cuales se incorpora en su totalidad en la presente memoria como referencia). Se ha descrito una clase relacionada de indoles sustituidos como útiles en el tratamiento de la aterosclerosis (documento DE 2909779 A1, el cual se incorpora en su totalidad en la presente memoria como referencia). Se han preparado 7-azaindoles diferentemente sustituidos y se han descrito para usar como fármacos antiúlcera (documento JP 06247966, el cual se incorpora en su totalidad en la presente memoria como referencia).
Se ha descrito la preparación de compuestos 3-(4-piridil)indol (documentos US 3.551.567; FR 1587692; DE 1795061; Ukr. Kim. Zh. (Russ. Ed.) (1982), 48(1), 76-9; Khim. Geterotsikl. Soedin. (1980), (7), 959-64; cada uno de los cuales se incorpora en su totalidad en la presente memoria como referencia). Se ha descrito la preparación de derivados de 2,3-difenilindol (documentos US 3.654.308; US 3.565.912; y FR 1505197; cada uno de los cuales se incorpora en su totalidad en la presente memoria como referencia).
Breve descripción de la invención
La presente invención se refiere a compuestos antiinflamatorios seleccionados, análogos y sales farmacéuticamente aceptables y sus profármacos. Los presentes compuestos se caracterizan como compuestos de pirrol condensado sustituido con arilo y heteroarilo. Los compuestos de la invención tratan ventajosamente enfermedades relacionadas con la inflamación. Por lo tanto, esta invención también abarca composiciones farmacéuticas y métodos de profilaxis y tratamiento de la inflamación. La presente invención también se refiere a procedimientos para preparar dichos compuestos, así como a productos intermedios útiles en dichos procedimientos.
Descripción detallada de la invención
De acuerdo con la presente invención se proporciona un compuesto antiinflamatorio de Fórmula:
1
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que
X_{1} es N; X_{2} es CR_{2}; X_{3} es CH o CR_{3}; y X_{4} es CH; y
en la que R_{2} es -Z-Y, con la condición de que el número total combinado de radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo en R_{2} sea 0-3;
R_{3} es radical halógeno, trifluorometilo, fenilo, metilo, hidroximetilo, hidroxietilo, dimetilamino, metoxi, trifluorometoxi, acetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, amido, N,N-dimetilamido, metilsulfonilo o aminosulfonilo;
en el que cada Z es independientemente un
(1) enlace;
(2) radical alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{2}-C_{5} opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, di(alquil C_{1}-C_{2})amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio C_{1}-C_{2}, halógeno, o arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de amino, di(alquil C_{1}-C_{2})amino, acetamido, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio C_{1}-C_{2}, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{2} o trifluorometilo; o
(3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, di(alquil C_{1}-C_{2})amino, acetamido, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio C_{1}-C_{2}, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
cada Y es independientemente un
(1) radical hidrógeno, con la condición de que Z sea distinto de un enlace;
(2) radical halógeno;
(3) radical -C(O)-R_{20}, -C(O)-OR_{21} o -C(O)-NR_{5}R_{21};
(4) radical -OR_{21}, -SR_{21}, S(O)-R_{20}, -S(O)_{2}-R_{20} o -S(O)_{2}-NR_{5}R_{21}; o
(5) radical -NR_{5}R_{21}, -NR_{22}-C(O)-R_{21}, -NR_{22}-C(O)-OR_{20}, -NR_{22}-C(O)-NR_{5}R_{21}, -NR_{22}-S(O)_{2}-R_{20} o -NR_{22}-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21};
en los que cada R_{5} es independientemente
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con 1-3 radicales halógeno; o
(3) radical fenil-alquilo(C_{1}-C_{2}) o heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{2}) opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, metilo o trifluorometilo;
en los que cada R_{20} es independientemente
(1) radical alquilo C_{1}-C_{8} o alquenilo C_{2}-C_{5} opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de -CO_{2}R_{23}, amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, N-((alcoxi C_{1}-C_{4})carbonil)-N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, aminocarbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, halógeno, o radical aril-alcoxi(C_{1}-C_{4}), aril-alquil(C_{1}-C_{4})tio, aril-alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo C_{1}-C_{2} de 1-3 halógeno;
(2) radical heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4}; o
(3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de radicales amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, acetamido, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, azido, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
cada R_{21} es independientemente radical hidrógeno o R_{20};
cada R_{22} es independientemente radical hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
cada R_{23} es independientemente hidrógeno, o alquilo C_{1}-C_{4}, o fenil-alquilo(C_{1}-C_{2}) o heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{2}) opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, di-(alquil C_{1}-C_{2})amino, acetamido, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio C_{1}-C_{2}, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
R_{10} es un radical hidrógeno, R_{30}, -C(O)-R_{29}, -C(O)-NR_{31}R_{32}, -S(O)_{2}-R_{30} o -S(O)_{2}-NR_{31}R_{32};
R_{11} es un radical heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de
(1) R_{30};
(2) radical halógeno o ciano; o
(3) radical -C(O)-NR_{31}R_{32}, -OR_{29}, -SR_{29}, -NR_{31}R_{32} o -NR_{33}-C(O)-R_{29};
R_{12} es un radical arilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de
(1) R_{30};
(2) radicales halógeno o ciano; o
(3) radicales -C(O)-NR_{31}R_{32}, -OR_{29}, -SR_{29}, -S(O)-R_{30}, -S(O)_{2}-R_{30}, -S(O)_{2}-NR_{31}N_{32}, -NR_{31}R_{32} o -NR_{33}-C(O)-R_{29};
con la condición de que el número total de radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo sustituidos en cada uno de R_{11} y R_{12} sea 0-1;
en los que R_{30} es independientemente
(1) radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con un radical fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halógeno, metoxi, metilo o trifluorometilo;
(2) radical trifluorometilo; o
(3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halógeno, metoxi, metilo o trifluorometilo;
cada R_{29} es independientemente radical hidrógeno o R_{30};
cada R_{31} es independientemente radical hidrógeno, metilo o etilo;
cada R_{32} es independientemente
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo C_{1}-C_{4} o radical alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con radical fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metilo o trifluorometilo; o
(3) radical fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metilo o trifluorometilo;
en los que cada R_{33} es independientemente radical hidrógeno o metilo; y
en los que heterociclilo es un radical de un sistema de anillo heterocíclico saturado monocíclico que tiene 5-6 miembros en el anillo, en el que 1-2 miembros del anillo son heteroátomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, que está opcionalmente condensado con benzo y opcionalmente sustituido con 1-2 radicales oxo o tioxo; arilo es un radical fenilo o naftilo; y heteroarilo es radical de un sistema de anillo heterocíclico aromático monocíclico que tiene 5-6 miembros en el anillo, en el que 1-2 miembros del anillo son heteroátomos de oxigeno, azufre o nitrógeno, que está opcionalmente condensado con benzo.
También se describe un compuesto antiinflamatorio de Fórmula:
2
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que
X_{1} es N, CH o CR_{1}; X_{2} es N, CH o CR_{2}; X_{3} es N, CH o CR_{3}; y X_{4} es N, CH o CR_{4}; con la condición de que al menos uno de X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} sea N o CH, y que no más de dos de X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} sean N; en los que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente -Z-Y;
preferiblemente, X_{1} es N; X_{2} es CH o CR_{2}; X_{3} es CH o CR_{3}; y X_{4} es CH o CR_{4}; y más preferiblemente, X_{1} es N; X_{2} es CR_{2}; X_{3} es CH o CR_{3}; y X_{4} es CH;
en los que R_{2} es independientemente -Z-Y; y preferiblemente, R_{2} es independientemente Y; y R_{3} es independientemente -Z-Y; preferiblemente, R_{3} es radical halógeno, trifluorometilo, fenilo, metilo, hidroximetilo, hidroxietilo, dimetilamino, metoxi, trifluorometoxi, -C(O)-R_{20}, -C(O)-OR_{21}, -C(O)-NR_{5}R_{21}, -S(O)_{2}-R_{20} o -S(O)_{2}-NR_{5}R_{21}; más preferiblemente, R_{3} es radical halógeno, trifluorometilo, fenilo, metilo, hidroximetilo, hidroxietilo, dimetilamino, metoxi, trifluorometoxi, acetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, amido, N,N-dimetilamido, metilsulfonilo, o aminosulfonilo; incluso más preferiblemente, R_{3} es radical halógeno, trifluorometilo,fenilo, metilo, hidroximetilo, hidroxietilo, metoxi, trifluorometoxi, acetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, amido o N,N-dimetilamido; y más preferiblemente, R_{3} es radical halógeno o trifluorometilo; y R_{4} es independientemente -Z-Y; y preferiblemente R_{4} es independientemente Y; o
alternativamente, preferiblemente, X_{1} es N; X_{2} es CH o CR_{2}; X_{3} es CH o CR_{3}; y X_{4} es N; y más preferiblemente, X_{1} es N; X_{2} es CR_{2}; X_{3} es CH o CR_{3}; y X_{4} es N;
en los que R_{2} es independientemente -Z-Y; y preferiblemente, R_{2} es independientemente -Z-Y; y R_{3} es independientemente -Z-Y; preferiblemente, R_{3} es radical halógeno, trifluorometilo, fenilo, metilo, hidroximetilo, hidroxietilo, dimetilamino, metoxi, trifluorometoxi, -C(O)-R_{20}, -C(O)-OR_{21}, -C(O)-NR_{5}R_{21}, -S(O)_{2}-R_{20} o -S(O)_{2}-NR_{5}R_{21}; y más preferiblemente, R_{3} es radical halógeno, trifluorometilo, fenilo, metilo, acetilo, hidroximetilo, hidroxietilo, dimetilamino, metoxi, trifluorometoxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, amido, N,N-dimetilamido, metilsulfonilo o aminosulfonilo; o
alternativamente, preferiblemente, X_{1} es N; X_{2} es CH o CR_{2}; X_{3} es N; y X_{4} es CH o CR_{4}; y más preferiblemente, X_{1} es N; X_{2} es CR_{2}; X_{3} es N; y X_{4} es CH o CR_{4};
en los que R_{2} es independientemente -Z-Y; y preferiblemente, R_{2} es independientemente Y; y R_{4} es independientemente -Z-Y; preferiblemente, R_{4} es radical halógeno, trifluorometilo, fenilo, metilo, hidroxietilo, hidroximetilo, dimetilamino, metoxi, trifluorometoxi, -C(O)-R_{20}, -C(O)-OR_{21}, -C(O)-NR_{5}R_{21}, -S(O)_{2}-R_{20} o -S(O)_{2}-NR_{5}R_{21}; más preferiblemente, R_{4} es radical halógeno, fenilo, trifluorometilo, metilo, hidroximetilo, hidroxietilo, dimetilamino, metoxi, trifluorometoxi, acetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N,N-dimetilamido, amido, metilsulfonilo o aminosulfonilo; o
alternativamente, preferiblemente, X_{1} es N; X_{2} es N; X_{3} es CH o CR_{3}; y X_{4} es CH o CR_{4}; y más preferiblemente, X_{1} es N; X_{2} es N; X_{3} es CR_{3}; y X_{4} es CH o CR_{4};
en los que R_{3} es independientemente -Z-Y; y preferiblemente, R_{3} es independientemente Y; y R_{4} es independientemente -Z-Y; preferiblemente, R_{4} es radical halógeno, trifluorometilo, fenilo, metilo, hidroximetilo, hidroxietilo, dimetilamino, metoxi, trifluorometoxi, -C(O)-R_{20}, -C(O)-OR_{21}, -C(O)-NR_{5}R_{21}, -S(O)_{2}-R_{20} o -S(O)_{2}-NR_{5}R_{21}; y más preferiblemente, R_{4} es radical halógeno, trifluorometilo, fenilo, metilo, hidroximetilo, hidroxietilo, dimetilamino, metoxi, trifluorometoxi, acetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, amido, N,N-dimetilamido, metilsulfonilo o aminosulfonilo; o
alternativamente, preferiblemente, X_{1} es CH o CR_{1}; X_{2} es CH o CR_{2}; X_{3} es N; y X_{4} es N; y más preferiblemente, X_{1} es CH o CR_{1}; X_{2} es CR_{2}; X_{3} es N; y X_{4} es N;
en los que R_{1} es independientemente -Z-Y; y preferiblemente, R_{1} es radical halógeno, trifluorometilo, fenilo, metilo, hidroximetilo, hidroxietilo, dimetilamino, metoxi, trifluorometoxi, -C(O)-R_{20}, -C(O)-OR_{21}, -C(O)-NR_{5}R_{21}, -S(O)_{2}
-R_{20} o -S(O)_{2}-NR_{5}R_{21}; y más preferiblemente, R_{1} es radical halógeno, trifluorometilo, fenilo, metilo, hidroximetilo, hidroxietilo, dimetilamino, metoxi, trifluorometoxi, acetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, amido, N,N-dimetilamido, metilsulfonilo o aminosulfonilo; y, R_{2} es independientemente -Z-Y; y preferiblemente, R_{2} es independientemente Y; o
alternativamente, preferiblemente, X_{1} es CH o CR_{1}; X_{2} es CH o CR_{2}; X_{3} es CH o CR_{3}; y X_{4} es CH o CR_{4}, con la condición de que al menos uno de X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} sea CH; más preferiblemente, X_{1} es CH; X_{2} es CH; X_{3} es CH o CR_{3}; y X_{4} es CH o CR_{4}; e incluso más preferiblemente, X_{1} es CH; X_{2} es CH; X_{3} es CR_{3}; y X_{4} es CH o CR_{4};
en los que R_{1} es independientemente -Z-Y; y preferiblemente, R_{1} es independientemente Y; y R_{2} es independientemente -Z-Y; y preferiblemente, R_{2} es independientemente Y; y R_{3} es independientemente -Z-Y; y preferiblemente, R_{3} es independientemente Y; y R_{4} es independientemente -Z-Y; preferiblemente, R_{4} es radical halógeno, trifluorometilo, fenilo, metilo, hidroximetilo, hidroxietilo, dimetilamino, metoxi, trifluorometoxi, -C(O)-R_{20}, -C(O)-OR_{21}, -C(O)-NR_{5}R_{21}, -S(O)_{2}-R_{20} o -S(O)_{2}-NR_{5}R_{21}; y más preferiblemente, R_{4} es radical halógeno, trifluorometilo, fenilo, metilo, hidroximetilo, hidroxietilo, dimetilamino, metoxi, trifluorometoxi, acetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N,N-dimetilamido, amido, metilsulfonilo o aminosulfonilo; o
alternativamente, más preferiblemente, X_{1} es CH; X_{2} es CH o CR_{2}; X_{3} es CH o CR_{3}; y X_{4} es CH; e incluso más preferiblemente, X_{1} es CH; X_{2} es CR_{2}; X_{3} es CH o CR_{3}; y X_{4} es CH;
en los que R_{2} es independientemente -Z-Y; y preferiblemente, R_{2} es independientemente Y; y R_{3} es independientemente -Z-Y; preferiblemente, R_{3} es radical halógeno, trifluorometilo, fenilo, metilo, hidroximetilo, hidroxietilo, dimetilamino, metoxi, trifluorometoxi, -C(O)-R_{20}, -C(O)-OR_{21}, -C(O)-NR_{5}R_{21}, -S(O)_{2} R_{20} o -S(O)_{2}-NR_{5}R_{21}; y más preferiblemente, R_{3} es radical halógeno, trifluorometilo, fenilo, metilo, hidroximetilo, hidroxietilo, dimetilamino, metoxi, trifluorometoxi, acetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, amido, N,N-dimetilamido, metilsulfonilo o aminosulfonilo; y
con la condición de que (1) R_{2} y R_{4} no sean ambos radicales amino sustituidos o no sustituidos; (2) el número total de radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo en cada -Z-Y sea 0-3; y (3) el número total combinado de radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo en R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se 0-4, preferiblemente 0-3;
cada Z es independientemente un (1) enlace; (2) radical alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido con (a) 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano o halógeno, y (b) 1-2 radicales de heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, halógeno, alquilo o halógenoalquilo; (3) radical heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o halógenoalquilo; o (4) radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o halógenoalquilo;
preferiblemente, cada Z es independientemente un (1) enlace; (2) radical alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, o alquinilo C_{2}-C_{8} opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, o heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 halógenos; (3) radical heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 halógenos; o (4) radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 halógenos;
más preferiblemente, cada Z es independientemente un (1) enlace; (2) radical alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, o alquinilo C_{2}-C_{8} opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, halógeno, o heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 halógenos; (3) radical heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de radicales amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 halógenos; o (4) radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, halógenoalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 halógenos;
incluso más preferiblemente, cada Z es independientemente un (1) enlace; (2) radical alquilo C_{1}-C_{8} o alquenilo C_{2}-C_{8}, opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, halógeno, o heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo C_{1}-C_{2} de 1-3 halógenos; (3) radical heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de radicales amino, di(alquil C_{1}-C_{4})amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4}; o (4) radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, halógenoalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 halógenos;
todavía más preferiblemente, cada Z es independientemente un (1) enlace; (2) radical alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{2}-C_{5}, opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, di(alquil C_{1}-C_{2})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio C_{1}-C_{2}, halógeno, o heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di(alquil C_{1}-C_{2})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo; (3) radical heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de radicales amino, di(alquil C_{1}-C_{2})amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio C_{1}-C_{2} o alquilo C_{1}-C_{4}; o (4) radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, di(alquil C_{1}-C_{2})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio C_{1}-C_{2}, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o trifluorometilo;
incluso todavía más preferiblemente, cada Z es independientemente un (1) enlace; (2) radical alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{2}-C_{5}, opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, di(alquil C_{1}-C_{2})amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio C_{1}-C_{2}, halógeno, o arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de radicales amino, di(alquil C_{1}-C_{2})amino, acetamido, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio C_{1}-C_{2}, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo; o (3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, di(alquil C_{1}-C_{2})amino, acetamido, (alcoxi C_{1}-C_{4}) arbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio C_{1}-C_{2}, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o trifluorometilo;
todavía más preferiblemente, cada Z es independientemente un (1) enlace; o (2) radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de amino, di(alquil C_{1}-C_{2})amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio C_{1}-C_{2}, halógeno, o arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de radicales hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio C_{1}-C_{2}, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo; incluso todavía más preferiblemente, cada Z es independientemente un (1) enlace; o (2) radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de radicales amino, t-butoxi-carbonilamino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio o halógeno; y más preferiblemente, cada Z es un enlace;
cada Y es independientemente un radical hidrógeno, con la condición de que Z sea distinto de un enlace; o radical halógeno, ciano, nitro, -C(O)-R_{20}, -C(O)-OR_{21}, -C(O)-NR_{5}R_{21}, -C(NR_{5})-NR_{5}R_{21}, -OR_{21}, -O-C(O)-R_{21}, -O-C(O)-NR_{5}R_{21}, -O-C(O)-NR_{22}-S(O)_{2}-R_{20}, -SR_{21}, -S(O)-R_{20}, -S(O)_{2}-R_{20}, -S(O)_{2}-NR_{5}R_{21},-S(O)_{2}-NR_{22}-C(O)-R_{21}, -S(O)_{2}-NR_{22}-C(O)-OR_{20}, -S(O)_{2}-NR_{22}-C(O)-NR_{5}R_{21}, -NR_{5}R_{21}, -NR_{22}-C(O)-R_{21}, -NR_{22}-C(O)-OR_{20}, -NR_{22}-C(O)-NR_{5}R_{21},-NR_{22}-C(NR_{5})-NR_{5}R_{21}, -NR_{22}-S(O)_{2}-R_{20} o -NR_{22}-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21};
preferiblemente, cada Y es independientemente un radical hidrógeno, con la condición de que Z sea distinto de un enlace; o radical halógeno, -C(O)-R_{20}, -C(O)-OR_{21}, -C(O)-NR_{5}R_{21}, -C(NR_{5})-NR_{5}R_{21}, -OR_{21}, -O-C(O)-R_{21}, -O-C(O)-NR_{5}R_{21}, -SR_{21}, -S(O)-R_{20}, -S(O)_{2}-R_{20}, -S(O)_{2}-NR_{5}R_{21},-NR_{5}R_{21}, -NR_{22}-C(O)-R_{21}, -NR_{22}-C(O)-OR_{20}, -NR_{22}-C(O)-NR_{5}R_{21}, -NR_{22}-C(NR_{5})-NR_{5}R_{21}, -NR_{22}-S(O)_{2}-R_{20} o -NR_{22}-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21};
más preferiblemente, cada Y es independientemente un radical hidrógeno, con la condición de que Z sea distinto de un enlace; o radical halógeno, -C(O)-R_{20}, -C(O)-OR_{21}, -C(O)-NR_{5}R_{21}, -OR_{21}, -SR_{21}, -S(O)-R_{20}, -S(O)_{2}-R_{20}, -S(O)_{2}-NR_{5}R_{21},-NR_{5}R_{21}, -NR_{22}-C(O)-R_{21}, -NR_{22}-C(O)-OR_{20}, -NR_{22}-C(O)-NR_{5}R_{21}, -NR_{22}-S(O)_{2}-R_{20} o -NR_{22}-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21};
incluso más preferiblemente, cada Y es independientemente un radical hidrógeno, con la condición de que Z sea distinto de un enlace; o radical halógeno, -C(O)-R_{20}, -C(O)-OR_{21}, -C(O)-NR_{5}R_{21}, -OR_{21}, -SR_{21}, -S(O)-R_{20}, -S(O)_{2}-R_{20}, -S(O)_{2}-NR_{5}R_{21},-NR_{5}R_{21}, -NR_{22}-C(O)-R_{21}, -NR_{22}-S(O)_{2}-R_{20}, o -NR_{22}-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21};
todavía incluso más preferiblemente, cada Y es independientemente un radical hidrógeno, con la condición de que Z sea distinto de un enlace; o radical halógeno, -C(O)-R_{20}, -C(O)-NR_{5}R_{21}, -OR_{21}, -SR_{21}, -S(O)-R_{20}, -NR_{5}R_{21},
-NR_{22}-C(O)-R_{21}, -NR_{22}-S(O)_{2}-R_{20}, o -NR_{22}-S(O)_{2}-NR_{5} R_{21}; y más preferiblemente Y es independientemente un radical hidrógeno, con la condición de que Z sea distinto de un enlace; o radical halógeno, -NR_{5}R_{21}, -NR_{22}-C(O)-R_{21}, o -NR_{22}-S(O)_{2}-R_{20};
en los que cada R_{5} es independientemente (1) radical hidrógeno; (2) radical alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano o halógeno; o (3) radical arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o halógenoalquilo; y
preferiblemente, cada R_{5} es independientemente (1) radical hidrógeno; (2) radical alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8} o alquinilo C_{2}-C_{8} opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano o halógeno; o (3) radical arilo, heteroarilo, aril-alquilo(C_{1}-C_{4}), heteroaril-alquilo (C_{1}-C_{4}), heterociclilo, heterociclil-alquilo(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo C_{3}-C_{8} o cicloalquil(C_{3}-C_{8})-alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 halógenos;
más preferiblemente, cada R_{5} es independientemente (1) radical hidrógeno; (2) radical alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{5} o alquinilo C_{2}-C_{5} opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, o halógeno; o (3) radical arilo, heteroarilo, aril-alquilo(C_{1}-C_{4}), heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{4}), heterociclilo, heterociclil-alquilo(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo C_{3}-C_{8} o cicloalquil(C_{3}-C_{8})-alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 halógenos;
incluso más preferiblemente, cada R_{5} es independientemente (1) radical hidrógeno; (2) radical alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{2}-C_{5} opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, o halógeno; o (3) radical fenil-alquilo (C_{1}-C_{2}), heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{2}), heterociclil-alquilo(C_{1}-C_{2}) o cicloalquil(C_{3}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{2}) opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo C_{1}-C_{2} de 1-3 halógenos;
todavía incluso más preferiblemente, cada R_{5} es independientemente (1) radical hidrógeno; (2) radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, di-(alquil C_{1}-C_{2})amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio C_{1}-C_{2} o halógeno; o (3) radical fenil-alquilo(C_{1}-C_{2}), heteroaril-alquilo (C_{1}-C_{2}), heterociclil-alquilo(C_{1}-C_{2}) o cicloalquil(C_{3}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{2}) opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, di-(alquil C_{1}-C_{2})amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio C_{1}-C_{2}, metoxi, metiltio, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
todavía incluso más preferiblemente, cada R_{5} es independientemente (1) radical hidrógeno; (2) radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con 1-3 radicales halógeno; o (3) radical fenil-alquilo(C_{1}-C_{2}) o heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{2}) opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, metilo o trifluorometilo; todavía incluso más preferiblemente, cada R_{5} es independientemente radical hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; y más preferiblemente, cada R_{5} es un radical hidrógeno;
en los que cada R_{20} es independientemente (1) radical alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales -CO_{2}R_{23}, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, N-(alcoxicarbonil)-N-(alquil)amino, aminocarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, halógeno o aralcoxi, aralquiltio, aralquilsulfonilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, alcanoilo, alcoxicarbonilo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, halógeno, alquilo o halógenoalquilo; (2) radical heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, alcoxicarbonilo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o halógenoalquilo; o (3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, alcoxicarbonilo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, halógeno, azido, alquilo o halógenoalquilo;
preferiblemente, cada R_{20} es independientemente (1) radical alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8} o alquinilo C_{2}-C_{8} opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales -CO_{2}R_{23}, amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, N-((alcoxi C_{1}-C_{4})carbonil)-N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, aminocarbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, o aril-alcoxi(C_{1}-C_{4}), aril-alquiltio(C_{1}-C_{4}), aril-alquilsulfonilo(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 halógenos; (2) radical heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 halógenos; o (3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, azido, alquilo C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 halógenos;
más preferiblemente, cada R_{20} es independientemente (1) radical alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{5} o alquinilo C_{2}-C_{5} opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales -CO_{2}R_{23}, amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, N-((alcoxi C_{1}-C_{4})carbonil)-N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, aminocarbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, halógeno, o aril-alcoxi (C_{1}-C_{4}), aril-alquiltio(C_{1}-C_{4}), aril-alquilsulfonilo(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 halógenos; (2) radical heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 halógenos; o (3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, azido, alquilo C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 halógenos;
incluso más preferiblemente, cada R_{20} es independientemente (1) radical alquilo C_{1}-C_{8} o alquenilo C_{2}-C_{5} opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales -CO_{2}R_{23}, amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, N-((alcoxi C_{1}-C_{4})carbonil)-N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, aminocarbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, halógeno, o aril-alcoxi(C_{1}-C_{4}), aril-alquiltio(C_{1}-C_{4}), aril-alquilsulfonilo(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo C_{1}-C_{2} de 1-3 halógenos; (2) radical heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4}; o (3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, azido, alquilo C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo C_{1}-C_{2} de 1-3 halógenos;
todavía más preferiblemente, cada R_{20} es independientemente (1) radical alquilo C_{1}-C_{8} o alquenilo C_{2}-C_{5} opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales -CO_{2}R_{23}, amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, N-((alcoxi C_{1}-C_{4})carbonil-N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, aminocarbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, halógeno, o radical aril-alcoxi(C_{1}-C_{4}), aril-alquiltio(C_{1}-C_{4}), aril-alquilsulfonilo(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo C_{1}-C_{2} de 1-3 halógenos; (2) radical heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4}; o (3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de radicales amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, acetamido, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, azido, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
todavía más preferiblemente, cada R_{20} es independientemente (1) radical alquilo C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de -CO_{2}R_{23}, amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, N-((alcoxi C_{1}-C_{4})carbonil-N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, aminocarbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, halógeno, o radical cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de radicales amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo; (2) radical heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4}; o (3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de radicales (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, azido, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
todavía incluso más preferiblemente, cada R_{20} es independientemente (1) radical alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales-CO_{2}R_{23}, amino, metilamino, dimetilamino, t-butoxicarbonilamino, N-((t-butoxi)carbonil)-N-(metil)amino, aminocarbonilamino, hidroxi, butoxi, metoxi, butiltio, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, halógeno, o radical cicloalquilo C_{5}-C_{6}, heterociclilo, fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metiltio, halógeno, metilo o trifluorometilo; (2) radical heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de t-butoxicarbonilo, hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{4}; o (3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de t-butoxicarbonilo, hidroxi, metoxi, metiltio, ciano, halógeno, azido, metilo o trifluorometilo; y
más preferiblemente, cada R_{20} es independientemente (1) radical alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de -CO_{2}R_{23}, amino, metilamino, dimetilamino, t-butoxicarbonilamino, N-((t-butoxi)carbonil)-N-(metil) amino, aminocarbonilamino, hidroxi, butoxi, metoxi, butiltio, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, halógeno, o radical cicloalquilo C_{5}-C_{6}, heterociclilo, fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de radicales amino, dimetilamino, acetamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halógeno, metilo o trifluorometilo; (2) radical heterociclilo opcionalmente sustituido con t-butoxicarbonilo; o (3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de radicales t-butoxicarbonilo, hidroxi, metoxi, halógeno, azido, metilo o trifluorometilo;
cada R_{21} es independientemente radical hidrógeno o R_{20};
cada R_{22} es independientemente (1) radical hidrógeno; (2) radical alquilo opcionalmente sustituido con un radical de heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, halógeno, alquilo o halógenoalquilo; o (3) radical heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, halógeno, alquilo o halógenoalquilo; y
preferiblemente, cada R_{22} es independientemente (1) radical hidrógeno; (2) radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con un radical de heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 halógenos; o (3) radical heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 halógenos; y
más preferiblemente, cada R_{22} es independientemente (1) radical hidrógeno; o (2) radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con un radical fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo C_{1}-C_{2} de 1-3 halógenos; incluso más preferiblemente, cada R_{22} es independientemente radical hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; y más preferiblemente, cada R_{22} es independientemente radical hidrógeno o metilo;
cada R_{23} es independientemente hidrógeno o alquilo, o arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, halógeno, alquilo o halógenoalquilo; y
preferiblemente, cada R_{23} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, o arilo, heteroarilo, aril-alquilo(C_{1}-C_{4}) o heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 halógenos; y
más preferiblemente, cada R_{23} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, o fenilo, heteroarilo, fenil-alquilo(C_{1}-C_{2}) o heteroaril-alquilo (C_{1}-C_{2}) opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo C_{1}-C_{2} de 1-3 halógenos; y
incluso más preferiblemente, cada R_{23} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, o fenilo, heteroarilo, fenil-alquilo(C_{1}-C_{2}) o heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{2}) opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, di-(alquil C_{1}-C_{2})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio C_{1}-C_{2}, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo; y
todavía más preferiblemente, cada R_{23} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, o fenil-alquilo(C_{1}-C_{2}) o heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{2}) opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, di-(alquil C_{1}-C_{2})amino, acetamido, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio C_{1}-C_{2}, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo; todavía más preferiblemente, cada R_{23} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, o fenil-alquilo(C_{1}-C_{2}) opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de radicales hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio C_{1}-C_{2}, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo; y más preferiblemente, cada R_{23} es independientemente radical hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{10} es un radical hidrógeno, R_{30}, -C(O)-R_{29}, -C(O)-OR_{30}, -C(O)-NR_{31}R_{32}, -S(O)_{2}-R_{30} o -S(O)_{2}-NR_{31}R_{32}; preferiblemente, R_{10} es un radical hidrógeno, R_{30}, -C(O)-R_{29} o -C(O)-NR_{31}R_{32}, -S(O)_{2}-R_{30} o -S(O)_{2}-NR_{31}R_{32}; más preferiblemente, R_{10} es un radical hidrógeno, R_{30}, -C(O)-R_{29} o -C(O)-NR_{31}R_{32}; y más preferiblemente, R_{10} es un radical hidrógeno o metilo;
R_{11} y R_{12} son cada uno independientemente un radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales R_{30}, halógeno, ciano, -C(O)-R_{30}, -C(O)-OR_{29}, -C(O)-NR_{31}R_{32}, -C(NR_{31})-NR_{31}R_{32}, -OR_{29}, -O-C(O)-R_{29}, -O-C(O)-NR_{31}R_{32}, O-C(O)-NR_{33}-S(O)_{2}-R_{30}, -SR_{29}, -S(O)-R_{30}, -S(O)_{2}-R_{30}, -S(O)_{2}-NR_{31}R_{32}, -S(O)_{2}-NR_{33}-C(O)-R_{30} o -S(O)_{2}-NR_{33}-C(O)-OR_{30}, -S(O)_{2}-NR_{33}-C(O)-NR_{31}R_{32}, -NR_{31}R_{32}, -NR_{33}-C(O)-R_{29}, -NR_{33}-C(O)-OR_{30}, -NR_{33}-C(O)-NR_{31}R_{32}, -NR_{33}-C(NR_{31})-NR_{31}R_{32}, -NR_{33}-S(O)_{2}-R_{30} o -NR_{33}-S(O)_{2}-NR_{31}R_{32};
preferiblemente, R_{11} y R_{22} son cada uno independientemente un radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de radicales R_{30}, halógeno, ciano, radicales -C(O)-R_{30}, -C(O)-OR_{29}, -C(O)-NR_{31}R_{32}, -C(NR_{31})-NR_{31}R_{32}, -OR_{29}, -SR_{29}, -S(O)-R_{30}, -S(O)_{2}-R_{30}, -S(O)_{2}-NR_{31}R_{32}, -NR_{31}R_{32}, -NR_{33}-C(O)-R_{29}, o -NR_{33}-C(O)-OR_{30};
más preferiblemente, R_{11} y R_{22} son cada uno independientemente un radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de radicales R_{30}, halógeno, ciano, -C(O)-R_{30}, -C(O)-OR_{29}, -C(O)-NR_{31}R_{32}, -C(NR_{31})-NR_{31}R_{32}, -OR_{29}, -SR_{29}, -S(O)-R_{30}, -S(O)_{2}-R_{30}, -S(O)_{2}-NR_{31}R_{32}, -NR_{31}R_{32}, o -NR_{33}-C(O)-R_{29};
incluso más preferiblemente, R_{11} y R_{22} son cada uno independientemente un radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de radicales R_{30}, halógeno, ciano, -C(O)-NR_{31}R_{32}, -OR_{29}, -SR_{29}, -S(O)-R_{30}, -S(O)_{2}-R_{30}, -S(O)_{2}-NR_{31}R_{32}, -NR_{31}R_{32}, o -NR_{33}-C(O)-R_{29};
todavía más preferiblemente, R_{11} es un radical heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de radicales R_{30}, halógeno, ciano, -C(O)-NR_{31}R_{32}, -OR_{29}, -SR_{29}, -NR_{31}R_{32} o -NR_{33}-C(O)-R_{29}; y R_{12} es un radical arilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de radicales R_{30}, halógeno, ciano, -C(O)-NR_{31}R_{32}, -OR_{29}, -SR_{29}, -S(O)-R_{30}, -S(O)_{2}-R_{30}, -S(O)_{2}-NR_{31}R_{32}, -N_{31}R_{32} o -NR_{33}-C(O)-R_{29};
todavía más preferiblemente, R_{11} es un radical heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halógeno, ciano, metoxi, metilo o trifluorometilo; y R_{12} es un radical arilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halógeno, ciano, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, aminocarbonilo, metilo o trifluorometilo;
todavía incluso más preferiblemente, R_{11} es un radical 4-piridilo, 4-quinolinilo, 4-imidazolilo o 4-pirimidinilo opcionalmente sustituido con un radical de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halógeno, ciano, metoxi, metilo o trifluorometilo; y R_{12} es un radical fenilo o naftilo no sustituido o un radical fenilo sustituido con 1-2 radicales de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halógeno, ciano, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, aminocarbonilo, metilo o trifluorometilo; y
más preferiblemente, R_{11} es un radical 4-piridilo opcionalmente sustituido con un radical de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halógeno, ciano, metoxi, metilo o trifluorometilo; y R_{12} es un radical fenilo no sustituido o un radical fenilo sustituido con 1-2 radicales de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halógeno, ciano, metoxi, metiltio, metilsulfonilo, metilo o trifluorometilo; y
con la condición de que el número total de radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo sustituidos en cada R_{11} y R_{12} sea 0-1; y con la condición de que cuando cada uno de X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} representa átomos de carbono, entonces R_{11} sea un radical arilo sustituido y R_{12} sea radical heteroarilo, o R_{11} sea un radical heteroarilo y R_{12} sea un radical arilo sustituido;
en los que cada R_{30} es independientemente (1) radical alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales -NR_{31}R_{31}, -CO_{2}R_{23}, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, halógeno o radical aralcoxi, aralquiltio, aralquilsulfonilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, halógeno, alquilo o halógenoalquilo; (2) radical heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o halógenoalquilo; o (3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, halógeno, alquilo o halógenoalquilo;
preferiblemente, cada R_{30} es independientemente (1) radical alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4} o alquinilo C_{2}-C_{4} opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales -NR_{31}R_{31}, -CO_{2}R_{23}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, o radical aril-alcoxi(C_{1}-C_{4}), aril-alquiltio(C_{1}-C_{4}), aril-alquilsulfonilo(C_{1}-C_{4}), heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 halógenos; (2) radical heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 halógenos; o (3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 halógenos;
más preferiblemente, cada R_{30} es independientemente (1) radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de (a) -NR_{31}R_{31}, (b) alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo o fenoxicarbonilo o fenilmetoxicarbonilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquilamino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo; o (c) hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, o radical fenil-alcoxi(C_{1}-C_{4}), fenil-alquiltio(C_{1}-C_{4}), heterociclilo, fenilo o heteroarilo sustituido con 1-3 radicales de amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5} (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 halógenos; (2) radical halógenoalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 halógenos; o (3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales de radicales amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano, halógenoalquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
incluso más preferiblemente, cada R_{30} es independientemente (1) radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con (a) radicales amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino; o (b) radicales hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, heterociclilo, fenilo o heteroarilo sustituidos con 1-3 radicales de radicales amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5} (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo; (2) radical halógenoalquilo C_{1}-C_{2} de 1-3 halógenos; o (3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
todavía más preferiblemente, cada R_{30} es independientemente (1) radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con un radical fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, di-(alquil C_{1}-C_{2})amino, acetamido, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo; (2) radical trifluorometilo; o (3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, di-(alquil C_{1}-C_{2})amino, acetamido, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
todavía más preferiblemente, cada R_{30} es independientemente (1) radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con un radical fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halógeno, metoxi, metilo o trifluorometilo; (2) radical trifluorometilo; o (3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halógeno, metoxi, metilo o trifluorometilo; y más preferiblemente, R_{30} es independientemente (1) radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con un radical fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halógeno, metoxi, metilo o trifluorometilo; (2) radical trifluorometilo; o (3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halógeno, metoxi, metilo o trifluorometilo;
cada R_{29} es independientemente radical hidrógeno o R_{30}; y preferiblemente, R_{29} es un radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halógeno, metoxi, metilo o trifluorometilo;
cada R_{31} es independientemente (1) radical hidrógeno; (2) radical alquilo opcionalmente sustituido con un radical cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o halógenoalquilo; o (3) radical arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o halógenoalquilo;
preferiblemente, cada R_{31} es independientemente (1) radical hidrógeno; (2) radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con un radical cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo, heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 halógenos; o (3) radical arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 halógenos;
más preferiblemente, cada R_{31} es independientemente (1) radical hidrógeno; (2) radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con un radical fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo; incluso más preferiblemente, cada R_{31} es independientemente radical hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; y más preferiblemente, R_{31} es independientemente radical hidrógeno, metilo o
etilo;
cada R_{32} es independientemente (1) radical hidrógeno; (2) radical alquilo opcionalmente sustituido con un radical cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o halógenoalquilo; o (3) radical arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o halógenoalquilo;
preferiblemente, cada R_{32} es independientemente (1) radical hidrógeno; (2) radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con un radical cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo, heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 halógenos; o (3) radical arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 halógenos;
más preferiblemente, cada R_{32} es independientemente (1) radical hidrógeno; (2) radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con un radical cicloalquilo C_{3}-C_{6}, arilo, heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 halógenos; o (3) radical arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 halógenos;
incluso más preferiblemente, cada R_{32} es independientemente (1) radical hidrógeno; (2) radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo; o (3) radical fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
todavía más preferiblemente, cada R_{32} es independientemente (1) radical hidrógeno; (2) radical alquilo C_{1}-C_{4} o radical alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con radical fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, acetamido, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo; o (3) radical fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, di-(alquil C_{1}-C_{2})amino, acetamido, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
todavía más preferiblemente, cada R_{32} es independientemente (1) radical hidrógeno; (2) radical alquilo C_{1}-C_{4} o radical alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con radical fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metilo o trifluorometilo; o (3) radical fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metilo o trifluorometilo; y
más preferiblemente, cada R_{32} es independientemente (1) radical hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; o (2) radical fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metilo o trifluorometilo; y
cada R_{33} es independientemente (1) radical hidrógeno; o (2) radical alquilo opcionalmente sustituido con un radical de heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o halógenoalquilo; preferiblemente, cada R_{33} es independientemente (1) radical hidrógeno; o (2) radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con un radical de heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di- (alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} o halógenalquilo C_{1}-C_{4}de 1-3 halógenos; más preferiblemente, cada R_{33} es independientemente radical hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; y más preferiblemente, cada R_{33} es independientemente radical hidrógeno o metilo.
Los compuestos de la invención incluyen los siguientes:
3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-4,7-diaza-indol;
6-amino-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)-7-aza-indol;
6-amino-3-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)-7-aza-indol;
6-(4'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-butilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4'-amino-1'-oxo-butilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(5'-ureido-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopentiIamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(5'-ureido-1'-oxo-2'-aminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(6'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminohexilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(6'-amino-1'-oxo-2'-aminohexilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(5'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(5'-amino-1'-oxo-2'-aminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(4-yodofenil)-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(4-yodofenil)-1'-oxo-2'-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-metil-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-metil-1'-oxo-2'-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4',4'-dimetil-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4',4'-dimetil-1'-oxo-2'-aminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(5'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-pentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(5'-amino-1'-oxo-pentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(6'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-hexilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(6'-amino-1'-oxo-hexilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-ciclohexil-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-ciclohexil-1'-oxo-2'-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4'-t-butoxicarbonil-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4'-carboxi-1'-oxo-2'-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-O-t-butoxi-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-hidroxi-1'-oxo-2'-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-fenil-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-fenil-1'-oxo-2'-D,L-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(4-t-butoxifenil)-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(4-hidroxifenil)-1'-oxo-2'-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-amino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-amino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(metilsulfonilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-(5-clorotienil)sulfonilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(fenilsulfonilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-N-ftaloil-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-N-ftaloil-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-N-t-butoxicarbonil-L-prolilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-L-prolilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2S'-dimetilamino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-dimetilamino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-N-metilo-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-N-metil-amino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4'-N-t-butoxicarbonilisonipecotilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4'-isonipecotilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4'-metilsulfoxo-1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonilaminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4'-metilsulfoxo-1'-oxo-2'S-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(3-piridil)-1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(3-piridil)-1'-oxo-2'S-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(N,N-Di-t-butoxicarbonil-L-histidinilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(L-histidinilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(N-t-butoxicarbonil-3(S)1',2',3',4'-tetrahidro-3'-isoquinoliniloxo-amino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3(S)1',2',3',4'-tetrahidro-3'-isoquinoliniloxoamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-fenil-1'-oxo-2'R-N-t-butoxicarbonilaminoetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-fenil-1'-oxo-2'R-aminoetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-fenil-1'-oxo-2'S-N-t-butoxicarbonilaminoetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-fenil-1'-oxo-2'S-aminoetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-fenil-1'-oxo-2'R-N-t-butoxicarbonil-N-metilaminoetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-fenil-1'-oxo-2'R-N-metilaminoetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(1'-oxo-2' S-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-fenil-1'-oxo-2'-(L)-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-fenil-1'-oxo-2'-(L)-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonil-N-metilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(1'-oxo-2'S-N-metilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonil-N-metil-4-metil-2-aminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(1'-oxo-2'S-N-metil-4-metil-2-aminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(1'-oxo-2'R-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(1'-oxo-2'R-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(2-tienil)-1'-oxo-2'-(L)-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(2-tienil)-1'-oxo-2'-(L)-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(4-azidofenil)-1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(4-azidofenil)-1'-oxo-2'S-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(3-benzotienil)-1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(3-benzotienil)-1'-oxo-2'S-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4'-fenil-1'-oxo-2'-(L)-t-butoxicarbonilaminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4'-fenil-1'-oxo-2'-(L)-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4'-fenil-1'-oxo-2'-(D)-t-butoxicarbonilaminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4'-fenil-1'-oxo-2'-(D)-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-amino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-1-isobutoxicarbonil-7-aza-indol;
6-(fenilmetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(dietilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-fenilpropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'(R,S)-fenilpropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'(R,S)-etilhexilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-Amino-5-cloro-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-Amino-5-fluoro-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-Amino-5-bromo-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(di-isoamilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2',2'-dimetilpropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(isoamilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-etilbutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-tienilmetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3',3'-di-fenilpropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-fenil-1'-oxo-2'-(R,S)-metilpropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-amino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-1-metil-7-aza-indol;
6-(3',3'-dimetil-1'-oxo-butilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(etoxicarbonilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'S-amino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-1-metil-7-aza-indol;
6-(2'S-amino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-1-isobutil-7-aza-indol; y
6-(2'S-amino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-1-ciclohexilmetil-7-aza-indol.
Tal como se usan en la presente memoria, los siguientes términos tendrán los siguientes significados:
"Alquilo", solo o combinado, significa un radical alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que contiene preferiblemente 1-15 átomos de carbono (C_{1}-C_{15}), más preferiblemente 1-8 átomos de carbono (C_{1}-C_{8}), incluso más preferiblemente 1-6 átomos de carbono (C_{1}-C_{6}), todavía más preferiblemente 1-4 átomos de carbono (C_{1}-C_{4}), todavía más preferiblemente 1-3 átomos de carbono (C_{1}-C_{3}), y más preferiblemente 1-2 átomos de carbono (C_{1}-C_{2}). Entre los ejemplos de dichos radicales se incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo, octilo y similares.
"Hidroxialquilo", solo o combinado, significa un radical alquilo como se ha definido antes, en el que al menos un radical hidrógeno se sustituye por un radical hidroxilo, preferiblemente 1-3 radicales hidrógeno se sustituyen por radicales hidroxilo, más preferiblemente 1-2 radicales hidrógeno se sustituyen por radicales hidroxilo, y más preferiblemente un radical hidrógeno se sustituye por un radical hidroxilo. Entre los ejemplos de dichos radicales se incluyen hidroximetilo, 1-, 2-hidroxietilo, 1-, 2-, 3-hidroxipropilo, 1,3-dihidroxi-2-propilo, 1,3-dihidroxibutilo, 1,2,3,4,5,6-hexahidroxi-2-hexilo, y similares.
"Alquenilo", solo o combinado, significa un radical hidrocarbonado de cadena lineal o cadena ramificada que tiene uno o más dobles enlaces, preferiblemente 1-2 dobles enlaces y más preferiblemente un doble enlace, y que contiene preferiblemente 2-15 átomos de carbono (C_{2}-C_{15}), más preferiblemente 2-8 átomos de carbono (C_{2}-C_{8}), incluso más preferiblemente 2-6 átomos de carbono (C_{2}-C_{6}), todavía más preferiblemente 2-4 átomos de carbono (C_{2}-C_{4}), y todavía más preferiblemente 2-3 átomos de carbono (C_{2}-C_{3}). Entre los ejemplos de dichos radicales alquenilo se incluyen etenilo, propenilo, 2-metilpropenilo, 1,4-butadienilo y similares.
"Alquinilo", solo o combinado, significa un radical hidrocarbonado de cadena lineal o cadena ramificada que tiene uno o más triples enlaces, preferiblemente 1-2 triples enlaces y más preferiblemente un triple enlace, y que contiene preferiblemente 2-15 átomos de carbono (C_{2}-C_{15}), más preferiblemente 2-8 átomos de carbono (C_{2}-C_{8}), incluso más preferiblemente 2-6 átomos de carbono (C_{2}-C_{6}), todavía más preferiblemente 2-4 átomos de carbono (C_{2}-C_{4}), y todavía más preferiblemente 2-3 átomos de carbono (C_{2}-C_{3}). Entre los ejemplos de dichos radicales alquinilo se incluyen etinilo, propinilo (propargilo), butinilo y similares.
"Alcoxi", solo o combinado, significa un radical del tipo "R-O-" en el que "R" es un radical alquilo como se ha definido antes y "O" es un átomo de oxígeno. Entre los ejemplos de dichos radicales alcoxi se incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y similares.
"Alcoxicarbonilo", solo o combinado, significa un radical del tipo "R-O-C(O)-" en el que "R-O-" es un radical alcoxi como se ha definido antes y "C(O)" es un radical carbonilo.
"Alcoxicarbonilamino", solo o combinado, significa un radical del tipo "R-O-C(O)-NH" en el que "R-O-C(O)" es un radical alcoxicarbonilo como se ha definido antes, en el que el radical amino puede estar opcionalmente sustituido, tal como con alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y similares.
"Alquiltio", solo o combinado, significa un radical del tipo "R-S-" en el que "R" es un radical alquilo como se ha definido antes y "S" es un átomo de azufre. Entre los ejemplos de dichos radicales alquiltio se incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, iso-butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio y similares.
"Alquilsulfinilo", solo o combinado, significa un radical del tipo "R-S(O)-" en el que "R" es un radical alquilo como se ha definido antes y "S(O)" es un átomo de azufre mono-oxigenado. Entre los ejemplos de dichos radicales alquilsulfinilo se incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, n-propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, n-butilsulfinilo, iso-butilsulfinilo, sec-butilsulfinilo, terc-butilsulfinilo y similares.
"Alquilsulfonilo", solo o combinado, significa un radical del tipo "R-S(O)_{2}-" en el que "R" es un radical alquilo como se ha definido antes y "S(O)_{2}" es un átomo de azufre di-oxigenado. Entre los ejemplos de dichos radicales alquilsulfonilo se incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, iso-butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, terc-butilsulfonilo y similares.
"Alquilsulfonilamino", solo o combinado, significa un radical del tipo "R-S(O)_{2}-NH-" en el que "R-S(O)_{2}-" es un radical alquilsulfonilo como se ha definido antes, en el que el radical amino puede estar opcionalmente sustituido, tal como con alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y similares.
"Arilo", solo o combinado, significa un radical fenilo o naftilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, amino, azido, nitro, ciano, halógenoalquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, cicloalquilo, heterociclo, alcanoilamino, amido, amidino, alcoxicarbonilamino, N-alquilamidino, alquilamino, dialquilamino, N-alquilamido, N,N-dialquilamido, aralcoxicarbonilamino, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo y similares. Ejemplos de radicales arilo son fenilo, p-tolilo, 4-metoxifenilo, 4-(terc-butoxi)fenilo, 3-metil-4-metoxifenilo, 4-CF_{3}-fenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 3-nitrofenilo, 3-aminofenilo, 3-acetamidofenilo, 4-acetamidofenilo, 2-metil-3-acetamidofenilo, 2-metil-3-aminofenilo, 3-metil-4-aminofenilo, 2-amino-3-metilfenilo, 2,4-dimetil-3-aminofenilo, 4-hidroxifenilo, 3-metil-4-hidroxifenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 3-amino-1-naftilo, 2-metil-3-amino-1-naftilo, 6-amino-2-naftilo, 4,6-dimetoxi-2-naftilo, piperazinilfenilo y similares.
"Aralquilo", solo o combinado, significa un radical alquilo como se ha definido antes, en el que al menos un átomo de hidrógeno, preferiblemente 1-2, se sustituyen por un radical arilo como se ha definido antes, tal como bencilo, 1-, 2-feniletilo, dibencilmetilo, hidroxifenilmetilo, metilfenilmetilo, difenilmetilo, diclorofenilmetilo, 4-metoxifenilmetilo y similares.
"Aralcoxi", solo o combinado, significa un radical alcoxi como se ha definido antes en el que al menos un átomo de hidrógeno, preferiblemente 1-2, se sustituyen por un radical arilo como se ha definido antes, tal como benciloxi, 1-, 2-feniletoxi, dibencilmetoxi, hidroxifenilmetoxi, metilfenilmetoxi, diclorofenilmetoxi, 4-metoxifenilmetoxi y similares.
"Aralcoxicarbonilo", solo o combinado, significa un radical del tipo "R-O-C(O)-" en el que "R-O-" es un radical aralcoxi como se ha definido antes y "-C(O)-" es un radical carbonilo.
"Ariloxi", solo o combinado, significa un radical del tipo "R-O-" en el que "R" es un radical arilo como se ha definido antes.
"Alcanoilo", solo o combinado, significa un radical del tipo "R-C(O)-" en el que "R" es un radical alquilo como se ha definido antes y "-C(O)-" es un radical carbonilo. Entre los ejemplos de dichos radicales alcanoilo se incluyen acetilo, trifluoroacetilo, hidroxiacetilo, propionilo, butirilo, valerilo, 4-metilvalerilo, y similares.
"Alcanoilamino", solo o combinado significa un radical del tipo "R-C(O)-NH-" en el que "R-C(O)-" es un radical alcanoilo como se ha definido antes, en el que el radical amino puede estar opcionalmente sustituido, tal como con alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y similares.
"Aminocarbonilo", solo o combinado, significa un radical carbonilo sustituido con amino (carbamoilo), en el que el radical amino puede estar opcionalmente mono o disustituido, tal como con alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo y similares. "Aminocarbonilamino", solo o combinado, significa un carbonilo sustituido con amino en un radical amino secundario (ureido) en el que cada radical amino puede estar opcionalmente mono o disustituido, tal como con alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo y similares.
"Aminoalcanoilo", solo o combinado, significa un radical alcanoilo como se ha definido antes en el que al menos uno, preferiblemente 1-2, átomos de hidrógeno se sustituyen por un radical amino, en el que cada radical amino puede estar opcionalmente mono o disustituido, tal como con alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo y similares.
"Benzo", solo o combinado, significa el radical divalente C_{6}H_{4}= derivado de benceno.
"Bicíclico" tal como se usa en la presente memoria, se pretende que incluya tanto sistemas de anillo condensados, tales como naftilo y \beta-carbolinilo, como sistemas de anillo sustituidos, tales como bifenilo, fenilpiridilo, naftilo y difenilpiperazinilo.
"Cicloalquilo", solo o combinado, significa un radical alquilo monocíclico o bicíclico, saturado o parcialmente saturado, preferiblemente con un doble enlace, preferiblemente monocíclico, que contiene preferiblemente 3-10 átomos de carbono (C_{3}-C_{10}), más preferiblemente 3-8 átomos de carbono (C_{3}-C_{8}), incluso más preferiblemente 3-6 átomos de carbono (C_{3}-C_{6}), que está opcionalmente condensado con benzo, y que está opcionalmente sustituido como se define en la presente memoria con respecto a la definición de arilo. Entre los ejemplos de dichos radicales cicloalquilo se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, dihidroxiciclohexilo, cicloheptilo, octahidronaftilo, tetrahidronaftilo, dimetoxitetrahidronaftilo, 2,3-dihidro-1H-indenilo y similares.
"Cicloalquilalquilo", solo o combinado, significa un radical alquilo como se ha definido antes, que está sustituido con un radical cicloalquilo como se ha definido antes. Entre los ejemplos de dichos radicales cicloalquilalquilo se incluyen ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 1-ciclopentiletilo, 1-ciclohexiletilo, 2-ciclopentiletilo, 2-ciclohexiletilo, hidroxiciclopentilpropilo, tetrahidonaftilpropilo, ciclohexilbutilo, y similares.
"Cicloalquilcarbonilo" significa un radical acilo de fórmula cicloalquil-C(O)- en el que el término "cicloalquilo" tiene el significado dado antes, tal como ciclopropilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, adamantilcarbonilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2-naftoilo, 2-acetamido-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftoilo, 1-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-6-naftoilo, y similares.
"Heteroátomos" significa heteroátomos de nitrógeno, oxígeno y azufre.
"Heterociclilo", solo o combinado, significa un radical heterociclo monocíclico o bicíclico, preferiblemente monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, preferiblemente con un doble enlace, que contiene al menos uno, preferiblemente 1 a 4, más preferiblemente 1 a 3, incluso más preferiblemente 1-2, miembros del anillo que son átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, y que tiene preferiblemente 3-8 miembros del anillo en cada anillo, más preferiblemente 5-8 miembros del anillo en cada anillo, e incluso más preferiblemente 5-6 miembros del anillo en cada anillo. "Heterociclilo" se pretende que incluya derivados de sulfona y sulfóxido de miembros azufre del anillo, y N-óxidos de miembros nitrógeno terciario del anillo, y sistemas de anillo carbocíclicos condensados, preferiblemente de 3-6 átomos de carbono y más preferiblemente 5-6 átomos de carbono, y condensados con benzo. Los radicales "heterociclilo" pueden estar opcionalmente sustituidos en al menos una, preferiblemente 1-4, más preferiblemente 1-3, incluso más preferiblemente 1-2, átomos de carbono, con halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, oxo, tioxo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, amidino, N-alquilamidino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino y similares; y/o un átomo de nitrógeno secundario con radicales hidroxi, alquilo, aralcoxicarbonilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, heteroaralquilo, arilo o aralquilo. Más preferiblemente, "heterociclilo", solo o combinado, es un radical de un sistema de anillo heterocíclico saturado monocíclico o bicíclico que tiene 5-8 miembros del anillo por anillo, en el que 1-3 miembros del anillo son heteroátomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, que está opcionalmente parcialmente insaturado o condensado con benzo, y opcionalmente sustituido con 1-2 radicales oxo o tioxo. Entre los ejemplos de dichos radicales heterociclilo se incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, 4-bencil-piperazin-1-ilo, pirimidinilo, tetrahidrofurilo, pirazolidonilo, pirazolinilo, piridazinonilo, pirrolidonilo, tetrahidrotienilo y sus derivados sulfóxido y sulfona, 2,3-dihidroindolilo, tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-isoquinolinilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, benzopiranilo, metilenedioxifenilo, etilenedioxifenilo y similares.
"Heterociclilalquilo", solo o combinado, significa un radical alquilo como se ha definido antes, en el que al menos un átomo de hidrógeno, preferiblemente 1-2, se sustituyen por un radical heterociclilo como se ha definido antes, tal como pirrolidinilmetilo, tetrahidrotienilmetilo, piperidiniletilo y similares.
"Heteroarilo", solo o combinado, significa un radical heterocíclico aromático, monocíclico o bicíclico, preferiblemente monocíclico, que tiene al menos uno, preferiblemente 1 a 4, más preferiblemente 1 a 3, incluso más preferiblemente 1-2 miembros del anillo que son átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, y que tiene preferiblemente 5-6 miembros del anillo en cada anillo, que está opcionalmente condensado con benzo o condensado con carbociclo saturado, preferiblemente de 3-4 átomos de carbono (C_{3}-C_{4}) y que está opcionalmente sustituido como se ha definido antes con respecto a las definiciones de arilo o heterociclilo. Más preferiblemente, "heteroarilo", solo o combinado, es un radical de un sistema de anillo heterocíclico aromático monocíclico o bicíclico, que tiene 5-6 miembros del anillo por anillo, en el que 1-3 miembros del anillo son heteroátomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, que está opcionalmente condensado con benzo o condensado con carbociclo C_{3}-C_{4} saturado. Entre los ejemplos de dichos grupos heteroarilo se incluyen imidazolilo, 1-benciloxicarbonilimidazol-4-ilo, pirrolilo, pirazolilo, piridilo, 2-(1-piperidinil)piridilo, 2-(4-bencilpiperazin-1-il)-1-piridinilo, pirazinilo, triazolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, indolilo, quinolinilo, 1-óxido-2-quinolinilo, isoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, \beta-carbolinilo, benzofurilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo y similares.
"Heteroaralquilo", solo o combinado, significa un radical alquilo como se ha definido antes en el que al menos un átomo de hidrógeno, preferiblemente 1-2, se sustituyen por un radical heteroarilo como se ha definido antes, tal como 3-furilpropilo, 2-pirrolilpropilo, cloroquinolinilmetilo, 2-tieniletilo, piridilmetilo, 1-imidazoliletilo y similares.
"Halógeno", solo o combinado, significa radicales fluoro, cloro, bromo o yodo.
"Halógenoalquilo", solo o combinado, significa un radical alquilo como se ha definido antes, en el que al menos un átomo de hidrógeno, preferiblemente 1-3, se sustituyen por un radical halógeno, más preferiblemente radicales fluoro o cloro. Entre los ejemplos de dichos radicales halógeno alquilo se incluyen 1,1,1-trifluoroetilo, clorometilo, 1-bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, bis(trifluorometil)metilo y similares.
"Grupo lábil" generalmente se refiere a grupos que son fácilmente desplazables por un nucleófilo, tal como un nucleófilo amina, un tiol o un alcohol. Dichos grupos lábiles son conocidos en la técnica. Entre los ejemplos de dichos grupos lábiles se incluyen, pero no se limita, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazol, haluros, triflatos, tosilatos y similares. Los grupos lábiles preferidos se indican en la presente memoria cuando es adecua-
do.
"Grupo protector" generalmente se refiere a grupos conocidos en la técnica, que se usan para evitar que grupos reactivos seleccionados, tales como carboxi, amino, hidroxi, mercapto y similares, sufran reacciones indeseadas, tales como reacciones nucleófilas, electrófilas, de oxidación, reducción y similares. Los grupos protectores preferidos se indican en la presente memoria cuando es adecuado. Entre los ejemplos de grupos protectores de amino se incluyen, pero no se limita, aralquilo, aralquilo sustituido, cicloalquenilalquilo y cicloalquenilalquilo sustituido, alilo, alilo sustituido, acilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, sililo y similares. Entre los ejemplos de aralquilo se incluyen, pero no se limita, bencilo, orto-metilbencilo, tritilo y benzhidrilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, nitro, acilamino, acilo y similares, y sales, tales como sales de fosfonio y amonio. Entre los ejemplos de grupos arilo se incluyen fenilo, naftilo, indanilo, antracenilo, 9-(9-fenilfluorenilo), fenantrenilo, durenilo y similares. Entre los ejemplos de radicales cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquilo sustituido, que preferiblemente tienen 6-10 átomo de carbono, se incluyen pero no se limita, ciclohexenilmetilo y similares. Entre los grupos acilo, alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo adecuados se incluyen benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, iso-butoxicarbonilo, benzoilo, benzoilo sustituido, butirilo, acetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftaloilo y similares. Se puede usar una mezcla de grupos protectores para proteger el mismo grupo amino, tal como un grupo amino primario se puede proteger tanto con un grupo aralquilo como con un grupo aralcoxicarbonilo. Los grupos protectores de amino también pueden formar un anillo heterocíclico con el nitrógeno al que están unidos, por ejemplo, 1,2-bis(metilen)benceno, ftalimidilo, succinimidilo, maleimidilo y similares, y donde dichos grupos heterocíclicos pueden incluir además anillos de arilo y cicloalquilo contiguos adicionales. Además, los grupos heterocíclicos pueden estar mono, di o trisustituidos, tales como nitroftalimidilo. Los grupos amino también se pueden proteger frente a reacciones indeseadas, tales como oxidación, por la formación de una sal de adición, tal como con ácido clorhídrico, ácido toluenosulfónico, ácido trifluoroacético y similares. Muchos de los grupos protectores de amino también son adecuados para proteger grupos carboxi, hidroxi y mercapto. Por ejemplo, los grupos aralquilo. Los grupos alquilo también son grupos adecuados para proteger grupos hidroxi y mercapto, tal como terc-
butilo.
Los grupos protectores sililo son átomos de silicio opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo, arilo y aralquilo. Entre los grupos protectores sililo adecuados se incluyen, pero no se limita, trimetilsililo, trietilsililo, tri-isopropilsililo, terc-butildimetilsililo, dimetilfenilsililo, 1,2-bis(dimetilsilil)benceno, 1,2-bis(dimetilsilil)etano y difenilmetilsililo. La sililación de un grupo amino proporciona grupos mono o disililamino. La sililación de compuestos de aminoalcohol puede conducir a un derivado de N,N,O-tris-sililo. La eliminación de la función sililo de una función silil-éter se lleva a cabo fácilmente por tratamiento, por ejemplo, con un reactivo de hidróxido metálico o fluoruro de amonio, como una etapa de reacción discreta o in situ durante una reacción con el grupo alcohol. Grupos de sililación adecuados son, por ejemplo, cloruro de trimetilsililo, cloruro de terc-butil-dimetilsililo, cloruro de fenildimetilsililo, cloruro de difenilmetilsililo o sus productos de combinación con imidazol o DMF. Los métodos de sililación de aminas y eliminación de los grupos protectores sililo son conocidos por los expertos en la técnica. Los métodos para preparar estos derivados de amina a partir de los correspondientes aminoácidos, amidas de aminoácidos o ésteres de aminoácidos, también son bien conocidos por los expertos en la técnica de la química orgánica, incluyendo la química de aminoacido/éster de aminoácido o aminoalcohol.
Los grupos protectores se separan en condiciones que no afectarán al resto de la molécula. Estos métodos son bien conocidos en la técnica, e incluyen hidrólisis ácida, hidrogenolisis y similares. Un método preferido implica la eliminación de un grupo protector, tal como eliminación de un grupo benciloxicarbonilo por hidrogenolisis usando paladio sobre carbón en un sistema de disolvente adecuado tal como un alcohol, ácido acético y similares, o sus mezclas. Un grupo protector t-butoxicarbonilo se puede eliminar usando un ácido inorgánico u orgánico, tal como HCl o ácido trifluoroacético, en un sistema de disolvente adecuado, tal como dioxano o cloruro de metileno. La sal de amino resultante se puede neutralizar fácilmente para dar la amina libre. El grupo protector de carboxi, tal como metilo, etilo, bencilo, terc-butilo, 4-metoxifenilmetilo y similares, se puede eliminar en condiciones de hidrólisis o hidrogenolisis, bien conocidas por los expertos en la técnica.
A continuación se exponen procedimientos para preparar los compuestos de esta invención. Hay que indicar que los procedimientos generales se muestran en relación con la preparación de compuestos que no tienen estereoquímica específica. Sin embargo, dichos procedimientos en general se pueden aplicar a los compuestos de una estereoquímica específica, por ejemplo, cuando la estereoquímica de un grupo es (S) o (R). Además, los compuestos que tienen una estereoquímica (por ejemplo, (R)) se pueden usar a menudo para preparar los que tienen la estereoquímica opuesta (es decir (S)) usando métodos bien conocidos, por ejemplo, por inversión.
Preparación de compuestos de fórmula I
Los compuestos de la presente invención representados por la Fórmula I anterior se pueden preparar usando los siguientes procedimientos generales como se muestra esquemáticamente en los Esquemas I y II.
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Esquema I
3
Esquema II
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Se pueden usar varios tipos de síntesis de indol y azaindol para preparar los compuestos de esta invención, que se incluyen como referencia (para revisiones de síntesis de indoles véase G. Gribble, Recent Developments in Indole Ring Synthesis-Methodology and Applications in Contemporary Organic Synthesis p-145-172; R. Sundberg and P.V. Nguyen, "Five Membered Ring Systems: Pyrroles and Benzo Derivatives", Chapter 5, Comprehensive Heterocyclic Chemistry) y los esquemas mostrado a continuación.
En el Esquema I se ilustra una síntesis general de indoles y azaindoles, útil para preparar los nuevos compuestos de esta invención, por la cual un acetileno adecuadamente sustituido (II) se acopla con una orto-yodoanilina (I) o un 1,2-yodoaminoheterociclo (por ejemplo, 2-amino-3-yodopiridina) usando un acoplamiento mediado por paladio (0) en las condiciones de Larock y colaboradores (cloruro de tetrabutilamonio 1 eq., acetato potásico 5 eq., y trifenilfosfina (5% en moles), Tet. Lett. 1993, 2823-2826) para dar una mezcla de indoles o azaindoles regioisómeros (III y IV) que se pueden separar por cromatografía. Preferiblemente, cuando se usa la síntesis general del Esquema I para preparar los nuevos compuestos de esta invención, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} no contendrán arilo o heteroarilo sustituido con halógeno ni otros radicales, conocidos por los expertos en la técnica, que tienen el potencial de interferir en, competir con o inhibir la reacción de formación de anillo.
En el Esquema II se ilustra una segunda síntesis general de indoles y azaindoles, útil para preparar los nuevos compuestos de esta invención, por la cual una alfa-hidroxicetona adecuadamente sustituida (VI) o alfa-sililoxicetona (VIa) se acopla con una anilina adecuadamente sustituida o heterociclo sustituido con amino (V) (por ejemplo, 2-aminopiridina, 3-aminopiridina, 4-aminopiridina, 3-amino-6-cloro, piridazina, 3-fenil-6-aminopiridazina, 4-amino-piridazina, 3-metoxi-4-amino-6-cloropiridazina, 4-amino-2,6-dicloropiridina, 4-amino-2-cloropiridina, 4-amino-5-ciano-2-metoxi-piridina, 4-amino-2-metil-piridina, 4-amino-5-ciano-2-metoxipiridina, 2-amino-4-metilpiridina, 2-amino-4,6-dimetilpiridina, 2-amino-5-bromopiridina, 6-aminonicotinamida, 3-amino-2-cloro-piridina, 5-amino-2-cloropiridina, 5-amino-2-metoxipiridina, 3-amino-2,6-dimetoxipiridina, 2,6-diaminopiridina, 2-aminopirazina y 2,4-diaminopirimidina que están disponibles en el comercio) con catálisis ácida (en ácido sulfúrico concentrado a 190ºC, véase: Herbert et al., J. Chem. Soc. C 1969, p. 1505, o preferiblemente con catálisis de ácido p-toluenosulfónico en xileno con calor, véase J. Szmuskovicz, patente de EE.UU. 3.565.912) para dar los indoles regioisómeros (III y IV) que se pueden separar por cromatografía. Preferiblemente, cuando se usa la síntesis general del Esquema II para preparar los nuevos compuestos de esta invención, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} no contendrán un arilo o heteroarilo sustituido con amino ni otros radicales conocidos por los expertos en la técnica que tienen el potencial de interferir en, competir con o inhibir la reacción de formación de anillo. Los rendimientos para la reacción general del Esquema II son más favorables cuando la anilina sustituida o heterociclo sustituido con amino (V) es rico en electrones. Preferiblemente, cuando R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} representan un grupo atractor de electrones directamente unido al anillo aromático, el sustituyente atractor de electrones se debe introducir después de la formación de anillo del Esquema II.
En el Esquema III se ilustra una tercera síntesis general de indoles y azaindoles útil para preparar los nuevos compuestos de esta invención, por la cual el reactivo de Grignard adecuado se añade al grupo funcional ciano de un sistema 2-amino-1-cianoarilo o heteroarilo (VII) (por ejemplo, 3-amino-4-cianopiridina, 2-amino-5-nitrobenzonitrilo, 2-amino-6-fluorobenzonitrilo y
Esquema IIa
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Esquema IIb
6
Esquema III
7
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2-amino-5-clorobenzonitrilo, que están disponibles en el comercio), para dar la correspondiente imina que después de hidrólisis da la cetona (VIII). Alternativamente, un orto-nitrobenzonitrilo (por ejemplo, 2-metil-6-nitrobenzonitrilo, 5-cloro-2-nitrobenzonitrilo, 4-ciano-3-nitrotrifluorobenceno, 4,5-dimetoxi-2-nitrobenzonitrilo, 4-cloro-2-nitrobenzonitrilo, 6-nitro-o-anisonitrilo y 6-bromo-2-ciano-4-nitroanilina, que están disponibles en el comercio) se puede convertir en un 2-aminobenzonitrilo como describen Jacini et al. (Gazz. Chim. Ital. 1947, vol 77, 308). La acilación del aminoarilo o aminoheterociclo con el cloruro de ácido (IX) adecuado (por ejemplo, cloruro de benzoilo, cloruro de 3,5-bis(trifluorometil)benzoilo, cloruro de 2-bromobenzoilo, cloruro de 2-fluorobenzoilo, cloruro de pentafluorobenzoilo, cloruro de 2,4-difluorobenzoilo, cloruro de 2,6-difluorobenzoilo, cloruro de 2,6-diclorobenzoilo, cloruro de o-toluoilo, cloruro de m-anisoilo, cloruro de 3,4,5-trimetoxibenzoilo, cloruro de 4-bifenilcarbonilo, cloruro de 4-terc-butilbenzoilo, cloruro de 4-n-butilbenzoilo, cloruro de 4-cianobenzoilo, cloruro de 2-naftoilo, cloruro de 2,5-difluorobenzoilo, cloruro de 5-(dimetilsulfamoil)-2-metoxibenzoilo, cloruro de 2,3-diclorobenzoilo, cloruro de 1-naftoilo, cloruro de 2-etoxi-1-naftoilo, y cloruro de 2-naftoilo, que están disponibles en el comercio) como se muestra en el Esquema III, proporciona el biciclo condensado (III) después de tratamiento con titanio (0) como se describe en la bibliografía (Furstner et al., Tet. Lett. 1991, 6695-6696). Dichos cloruros de benzoilo sustituidos se pueden preparar a partir de los correspondientes ácidos benzoico disponibles en el comercio por tratamiento con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo (Tet. Lett. 1993, 3543-3546; y Julia et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1991, vol 5, 1101-1105, respectivamente).
Esquema IV
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En el Esquema IV se ilustra una preparación general de acetilenos para usar en el acoplamiento del Esquema I. El aril o heteroaril-aldehído (XI) adecuado se hace reaccionar con difenil-fosfito (XII) para dar el derivado de carbinol (XIII) que posteriormente se convierte en el derivado de cloro (XIV) por tratamiento con oxicloruro de fósforo. El tratamiento del clorometanofosfonato con dos equivalentes de t-butóxido potásico seguido de adición del aldehído (XV) adecuado da el derivado de acetileno deseado (II) para usar en el Esquema I.
Con propósito de ilustrar, entre los ejemplos de aril-aldehídos (XI) disponibles en el comercio se incluyen: 3-fenoxibenzaldehído, 6-bromoveratraldehído, 2-bromobenzaldehído, 2-fluorobenzaldehído, 4-fluorobenzaldehído, 2-clorobenzaldehído, 2,4-diclorobenzaldehído, 2-cloro-6-fluorobenzaldehído, o-anisaldehído, 2,3-dimetoxibenzaldehído, 3-cianobenzaldehído, 3-fluoro-p-anisaldehído, 3-(3,4-diclorofenoxi)benzaldehído, 3-(3-(trifluorometil)fenoxi)benzaldehído, 3-(4-metoxifenoxi)benzaldehído, 3-metil-p-anisaldehído, 4,4'-etilbifenil-4-carboxaldehído, 2-cloro-4-dimetilaminobenzaldehído, 2,4,5-trietoxibenzaldehído, 1-naftaldehído, 2-metoxi-1-naftaldehído, 4-metoxi-1-naftaldehído, 4-dimetilamino-1-naftaldehído, 4-metil-1-naftaldehído, 2-benciloxi-1-naftaldehído, 2-(2,4-diclorobenciloxi)-1-naftaldehído, 2-naftaldehído, 1-bromo-2-naftaldehído, 6-metoxi-2-naftaldehído y 7-metil-2-naftaldehído.
Con el propósito de ilustrar, entre los ejemplos de heteroaril-aldehídos (XI) disponibles en el comercio se incluyen 2,6-difenil-4-piridinacarboxaldehído, quinolina-3-carboxaldehído, 2-cloro-3-quinolinacarboxaldehído, 2-cloro-6-metoxi-3-quinolinacarboxaldehído, 2-imidazolcarboxaldehído, N-1-bencil-2-imidazolcarboxaldehído, 2-metil-3-imidazolcarboxaldehído, 3-imidazolcarboxaldehído, 2-etil-4-metil-3-imidazolcarboxaldehído, 4-metil-5-midazolcarboxaldehído y 2-fenil-4-imidazolcarboxaldehído.
Además, los ácidos heteroaril-carboxílicos o sus derivados disponibles en el comercio se pueden convertir en heteroaril-aldehídos por transformaciones sintéticas patrón conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el heteroariléster se puede reducir al aldehído por tratamiento con hidruro de diisobutilaluminio. Con el propósito de ilustrar, entre los ácidos heteroaril-carboxílicos o sus derivados disponibles en el comercio que se pueden convertir en heteroaril-aldehídos (XI) se incluyen 2-cloro-6-metil-4-pirimidinacarboxilato de metilo; 4-carboxipirimidina; 2,6-dimetilamino-4-pirimidinacarboxilato de metilo; y 4,6-difenil-2-pirimidinacarboxilato de metilo. Alternativamente, los haluros de heteroarilo se pueden convertir en heteroaril-aldehídos (XI) por intercambio de litio-halógeno e hidrólisis del anión con dimetilformamida. Con el propósito de ilustrar, entre los haluros de heteroarilo disponibles en el comercio que se pueden convertir en heteroaril-aldehídos (XI) se incluyen 6-cloro-2,4-dimetoxipirimidina; 4-cloro-2-metiltiopirimidina; 2-amino-4-cloro-6-etilpirimidina; 4-cloro-2-fenilquinazolina; 4-cloro-2-metilquinolina; 4-cloro-2-metilquinolina; 4-cloro-7-(trifluorometil)quinolina; 4-cloro-6-metoxiquinolina; 4-cloro-2-picolina; 2,5-dimetil-4-bromopiridina; 2-etoxi-4-bromopiridina; 3-amino-4-cloroquinolina; y 3-amino-4-cloropiridina (nota: el grupo amino de los derivados de haluro de heteroarilo sustituidos debe protegerse primero adecuadamente).
La alfahidroxicetona (VIa) o alfasililoxicetona (VIb) del Esquema II se puede preparar, por ejemplo cuando R_{11} es 4-piridilo o 4-quinolilo, generando el anión del silil-éter protegido (XVI) y haciéndolo reaccionar con la N-metil-N-metoxiamida (XVII) como se muestra en el Esquema Va (Gallagher et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 1995, 1171-1176). La N-metil-N-metoxiamida (XVII) se puede obtener por reacción de R_{12}-C(O)Cl (por ejemplo, cloruro de 3,5-bis(trifluorometil)benzoilo; cloruro de 2-bromobenzoilo; cloruro de 2-fluorobenzoilo; cloruro de pentafluorobenzoilo; cloruro de 2,4-difluorobenzoilo; cloruro de 2,6-difluorobenzoilo; cloruro de 2,6-diclorobenzoilo; cloruro de o-toluoilo; cloruro de m-anisoilo; cloruro de 3,4,5-trimetoxibenzoilo; cloruro de 4-bifenilcarbonilo; cloruro de 4-terc-butilbenzoilo; cloruro de 4-n-butilbenzoilo; cloruro de 4-cianobenzoilo; cloruro de 2-naftoilo; cloruro de 2,5-difluorobenzoilo; cloruro de 5-(dimetilsulfamoil)-2-metoxibenzoilo; cloruro de 2,3-diclorobenzoilo; cloruro de 1-naftoilo; cloruro de 2-etoxi-1-naftoilo; y cloruro de 2-naftoilo, los cuales están disponibles en el comercio) con N,O-dimetilhidroxilamina en presencia de trietilamina. Dichos cloruros de ácido se pueden preparar a partir del correspondiente R_{12}-C(O)OH por tratamiento con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo (Tet. Lett. 1993, 3543-3546 y Julia et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1991, vol 5, 1101-1105, respectivamente).
Esquema Va
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Esquema Vb
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Alternativamente, el dimetiacetal XX, preparado de acuerdo con el Esquema Vb, se puede usar en el procedimiento del Esquema II en lugar de la alfahidroxicetona (VIa) y alfasililoxicetona (VIb). El dimetilacetal XX se puede preparar haciendo reaccionar el anión del dimetoxiacetal XIX con el aldehído XV. El dimetoxiacetal XIX se puede preparar fácilmente a partir del correspondiente aldehído XI (por ejemplo, 2,6-difenil-4-piridinacarboxaldehído; quinolina-3-carboxaldehído; 2-cloro-3-quinolinacarboxaldehído; 2-cloro-6-metoxi-3-quinolinacarboxaldehído; 2-imidazolcarboxaldehído; N-1-benciI-2-imidazolcarboxaldehído; 2-metil-3-imidazolcarboxaldehído; 3-imidazolcarboxaldehído; 2-etil-4-metil-3-imidazolcarboxaldehído; 4-metil-5-imidazolcarboxaldehído; y 2-fenil-4-imidazolcarboxaldehído, los cuales están disponibles en el comercio) usando métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Alternativamente, los indoles o azaindoles (III) se pueden preparar (Esquema VI) haciendo reaccionar indoles o azaindoles 2-sustituidos (XIX) (por ejemplo, 2-(4-fluorofenil)indol; 2-(2-naftil)indol; y 2-(4-clorofenil)indol, los cuales están disponibles en el comercio) con R_{11}-L, donde L es un grupo lábil tal como cloro, bromo, yodo, y radicales similares (por ejemplo, 4-cloropiridina, 4-cloroquinolina o 4-cloropirimidina, los cuales están disponibles en el comercio). El indol o azaindol 2-sustituido (XIX) se puede tratar con bromuro de metilmagnesio en éter seguido de la adición de R_{11}-L, y calentar en una bomba de metales a 160ºC durante 20 horas para dar el indol o azaindol (III) (Patente US 3.551.567).
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Esquema VI
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Lo siguiente se incluye para ilustrar con más detalle los procedimientos sintéticos útiles para preparar los nuevos compuestos de esta invención. En el Esquema VII se ilustra un ejemplo específico de un acoplamiento mediado por paladio como se describe en el Esquema 1, en el que el 1-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)etino (1) y la 2-yodoanilina (2) dan los indoles 2,3-disustituidos regioisómeros (3) y (4) como una mezcla 1:4, respectivamente. El compuesto (4) se pueden separar del compuesto (3) por cromatografía ultrarrápida.
Esquema VII
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Alternativamente, se pueden acoplar acetilenos sustituidos y yodoanilinas por un procedimiento mediado por paladio como se describe en el Esquema I. Las 2-yodoanilinas sustituidas se pueden comprar o preparar por métodos patrón conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la monoyodación de un derivado de anilina sustituida daría el derivado de 2-yodoanilina usando una variedad de reactivos de yodación, tal como la N-yodosuccinimida. Los acetilenos sustituidos se pueden obtener como se describe en el Esquema IV, como se ilustra en el Esquema VIII para el 1-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)etino (1). El aducto (6) de difenilfosfito y 4-piridinacarboxaldehído (5) se trata con oxicloruro de fósforo para dar el derivado de cloro (7). La condensación y eliminación al alquino (1) se realiza tratando el derivado de cloro (7) y 4-fluorobenzaldehído (8) con 2,1 equivalentes de t-butóxido
potásico.
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Esquema VIII
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El Esquema IX ilustra la preparación de indoles sustituidos de acuerdo con el método del Esquema III, un acoplamiento mediado por óxido de titanio. El reactivo de Grignard de la 4-bromopiridina (10) se prepara por tratamiento a baja temperatura (-78ºC) con n-butil-litio seguido de tratamiento con eterato de bromuro magnésico. Se añade una solución enfriada del reactivo de Grignard de (10) al antranilonitrilo (9) a baja temperatura (-50ºC) seguido de calentamiento a temperatura ambiente. La imina (11) resultante se hidroliza por tratamiento con ácido sulfúrico a la anilinocetona (12). La acilación de la anilinocetona (12) con cloruro de 4-flurobenzoilo (13) da la cetoamida (14). La síntesis regioespecífica del indol (3) se completa por tratamiento de la cetoamida (14) con óxido de
titanio.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema IX
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El Esquema X ilustra la preparación de indoles y azaindoles de acuerdo con el método del Esquema II, por condensación mediada por ácido de un aminoarilo o aminoheteroarilo y una benzoina sustituida. La condensación de la 2,6-diaminopiridina (15) con 1-(4-fluorofenil)-2-t-butildimetilsililoxi-2-(4-piridil)etanona (16) se lleva a cabo por tratamiento con un exceso de ácido p-toluenosulfónico en xileno a altas temperaturas para dar los azaindoles (17) y (18) que se pueden separar por cromatografía ultrarrápida.
La funcionalización adicional de los indoles o azaindoles 2,3-disustituidos se puede llevar a cabo fácilmente por reacción de un grupo en una posición adecuada, tal como un grupo amino, carboxi, halógeno, alquilo sustituido y similares, en los indoles o azaindoles 2,3-disustituidos. El Esquema XI ilustra la funcionalización de un derivado 6-amino de (17) de un azaindol 2,3-disustituido. La reacción del grupo 6-amino de (17) con el anhídrido mixto del ácido N-4-t-butoxicarbonilaminobutírico (20) da el compuesto N-4-t-butoxicarbonilaminobutanoilo (21), que se puede convertir fácilmente en el compuesto aminobutanoilo (22) por exposición a ácido trifluoroacético al 90% y agua durante 1 hora. Igualmente, el compuesto aminoalquilsulfonilo (26) se puede preparar de acuerdo con el método mostrado en el Esquema XII.
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Esquema X
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Esquema XI
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La posterior funcionalización de indoles o azaindoles 2,3-disustituidos se puede llevar a cabo fácilmente por sustitución electrófila específica en un sitio y posterior elaboración en el punto de unión de un electrófilo recién introducido. Por ejemplo, en el Esquema XIII, la N-bromosuccinimida (NBS) se hace reaccionar con el compuesto (17) para introducir un radical bromo en la posición 5 de (17) dando el derivado de bromo (27). El compuesto de bromo (27) también se puede usar para introducir otros sustituyentes en la posición 5 usando métodos y reactivos conocidos por los expertos en la técnica. Igualmente, se puede introducir un radical flúor en la posición 5 de (17) mediante el uso de N-fluorobencenosulfonimida para dar el derivado de flúor (28). Alternativamente, un compuesto de bromo como (27), o uno de sus derivados 6-amino con NH del indol protegido, se puede convertir en el derivado de flúor por intercambio de litio y halógeno seguido de hidrólisis del anión litio con N-fluorobenceno-sulfonimida (Synlett. 187 (1991) y Tetrahedron Lett. 1631 (1992)). Estas reacciones ejemplifican de una forma específica la sustitución adicional de un sistema de azaindol después de haberse formado el indol por sustitución electrófila. En un sentido más general, demuestran como se pueden usar otros agentes electrófilos (por ejemplo, yodo, reactivo de Vilsmeier, ácido nítrico y similares) para sustituir azaindoles e indoles de una forma específica.
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Esquema XII
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Esquema XIII
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Esquema XIV
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Esquema XV
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Además, la funcionalización de indoles y azaindoles 2,3-disustituidos se puede llevar a cabo fácilmente en el nitrógeno del indol usando las condiciones de Mitsunobu, en las que un alcohol adecuado se activa por tratamiento con trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo (DEAD), y después se hace reaccionar con el compuesto de indol o azaindol. Por ejemplo, en el Esquema XV, el nitrógeno indólico de (29) se N-metila en condiciones de Mitsunobu y después se hace reaccionar con NBS para dar el derivado de 5-bromo-N-1-metilo, seguido de desprotección para dar (32)
Esquema XVI
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Esquema XVII
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Esquema XVIII
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Además, la funcionalización de indoles o azaindoles 2,3-disustituidos se puede llevar a cabo fácilmente por halogenación electrófila específica en un sitio, seguida de acoplamiento mediado por paladio para introducir el sustituyente arilo. Alternativamente, un haluro de arilo se puede convertir en un aril-estannano por intercambio de halógeno y litio seguido de hidrólisis con cloruro de trialquilestannilo (por ejemplo, cloruro de tributilestannilo o cloruro de trimetilestannilo). Después el aril-estannano se puede hacer reaccionar en presencia de paladio (0) en un procedimiento de acoplamiento. Los expertos en la técnica conocen las diversas condiciones y métodos disponibles para los acoplamientos asistidos por paladio (0) (Palladium Reagents and Catalysts-Innovations in Organic Synthesis de Jiro Tsuji, Wiley (1995); y Palladium Reagents in Organic Syntheses de Heck, Academic Press (1985)).
Esquema XIX
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Esquema XX
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Los Esquema XVI-XXIII ilustran el uso de acoplamientos mediados por paladio para preparar compuestos de esta invención. Por ejemplo, el compuesto de bromo (31) se puede acoplar con anilina (otras aminas también van bien, véase Buchwald et al., J. Am. Chem. Soc. 7901 (1994); Buchwald et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1348 (1995); Hartwig et al., J. Am. Chem. Soc. 5969 (1994)) en un acoplamiento mediado por paladio (0) para dar el compuesto (33) como se ilustra en el Esquema XVI. Alternativamente, el compuesto (31) se puede acoplar con un ácido aril-borónico para dar un derivado sustituido con fenilo (43) como se ilustra en el Esquema XVII
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Esquema XXI
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Esquema XXII
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Esquema XXIII
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(véase Chem. Lett. 1405 (1989); Bull. Chem. Soc. Jpn 3008 (1988); Synthesis 184 (1989); Tetrahedron Lett. 1523 (1990)). El compuesto de bromo (34) se puede acoplar con un heterociclo tal como imidazol como se ejemplifica en el Esquema XVIII, lo cual se ha demostrado en la bibliografía para sistemas similares ((35) más 2-bromopiridina usando tetraquis-trifenilfosfina-paladio (0), A.S. Bell et al., Tetrahedron Lett. 5013 (1988) y Synthesis 843 (1987)). El compuesto (37) (Esquema IXX) se puede preparar a partir de 4-amino-2-mercapto-6-metilpirimidina por conversión al correspondiente derivado de 2-yodo (yodo y yoduro de hidrógeno, análogamente a las condiciones de bromo y HBr encontradas en Zh. Org. Khim. (1991) 2235-2236), y después conversión en (37) de la forma ilustrada en el Esquema X. El reactivo de Reformatsky (38) se puede acoplar con el derivado de yodo (37) usando tetraquis-trifenilfosfina-paladio (0) de una forma similar al acoplamiento previamente descrito con 4,6-dimetil-2-yodopirimidina
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Esquema XXIV
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(véase: Yamanaka et al., Chem. Pharm. Bull. 4309 (1985)). Se puede preparar un aminoácido no natural directamente a partir del compuesto (41) del Esquema XX por reducción (por ejemplo, hidrógeno gaseoso en presencia de Rh(DIPAMP)). El propio compuesto (41) se puede obtener por un acoplamiento mediado por paladio (0) de la enamida (40) directamente con el derivado de bromo (41) usando las condiciones previamente usadas para transformaciones similares (Pd_{2}(dba)_{3}, (o-tol)_{3}P, Et_{3}N, acetonitrilo, véase J. Org. Chem. 2584 (1991); Synthesis 414 (1989); J. Org. Chem. 1289 (1991); Tetrahedron 7151 (1990)). El derivado de bromo (31) se puede convertir en el derivado de carboximetilo (42) como se ilustra en el Esquema XXI usando las condiciones previamente usadas para transformaciones similares (Pd_{2}(dba)_{3}, trifenilfosfina, metanol, monóxido de carbono usado con 2,6-dicloropirazina, véase Synthesis 923 (1990)). Un grupo acetilénico se puede acoplar directamente al azaindol o indol como se ilustra en el Esquema XXII usando las condiciones previamente usadas para transformaciones similares (tetraquis-trifenilfosfina-paladio (0), CuI, Et_{3}N, véase: Synthesis 728 (1984)). El compuesto (44) se puede obtener usando 3-metoxi-4-amino-6-cloro-piridazina disponible en el comercio de la forma del Esquema X. La funcionalización con vinilo de los indoles o azaindoles 2,3-disustituidos adecuados se puede llevar a cabo fácilmente como se ilustra en el Esquema XXIII.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema XXV
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30
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A la conversión del derivado de bromo (47) del Esquema XXIII en el derivado de tributil-estannilo como se ha descrito antes, le puede seguir el acoplamiento medido por paladio (0) con un triflato de vinilo usando las condiciones previamente empleadas para transformaciones similares (Pd_{2}(dba)_{3}, Ph_{3}As, NMP, véase Tetrahedron Lett. 4243 (1991)). El compuesto (47) se puede obtener a partir de 3-amino-2-bromoanilina de una forma similar al Esquema
X.
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Esquema XXVI
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31
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La funcionalización adicional de los indoles y azaindoles 2,3-disustituidos adecuados se puede llevar a cabo fácilmente introduciendo un grupo sulfuro como se ilustra en el esquema XXIV, o alternativamente el tiol se pude introducir antes de la formación del indol. Entre los ejemplos de introducción de tioles se incluyen alquil-tiol (Rumler et al., Pharmazie (1990) 657-659 y el propio tiol (Pascual et al., Bull. Soc. Chim. Belg. 101:297-302 (1992)). Por ejemplo, el grupo cloro del compuesto (50) puede ser desplazado por un reactivo tiol. El sulfuro (51) se puede oxidar al sulfóxido 52 por tratamiento con hidroperóxido de t-butilo en presencia de piridina (Kagan et al., Tetrahedron asymmetry (1990) 597-610) o se después oxidar adicionalmente a la sulfona (52) (Trost et al., Tetrahedron Lett. (1981) 1287).
Se puede introducir un radical sulfonamida antes del procedimiento de formación del indol (Esquemas I o II) y después funcionalizar adicionalmente como se ilustra en el Esquema XXV. La reacción de la sulfonamida (56) con cloroformiato en exceso da como resultado la formación de compuesto (57) en el que CR_{3} = -S(O)_{2}-NR_{22}-C(O)-OR_{20} (J. Med. Chem. (1990) 2393-2407). La reacción de la sulfonamida (56) con cloruros de ácido después de desprotonar la sulfonamida con hidruro sódico da como resultado la formación del compuesto (58) en el que CR_{3} = -S(O)_{2}-NR_{22}-C(O)-OR_{21} (Curran, J. Org. Chem. (1990) 4584-4595). La reacción de la sulfonamida (56) con isocianatos da como resultado la formación del compuesto (59) en el que CR_{3} = -S(O)_{2}-NR_{22}-C(O)-NR_{5}R_{21} donde R_{5} = hidrógeno (Howbert et al., J. Med. Chem. (1990) 2393-2407).
La introducción del sustituyente CR_{3} = -NR_{22}-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21} se puede llevar a cabo como se ilustra en el Esquema XXVI. Primero, se puede alquilar el grupo amino del compuesto (60) por una aminación reductora para dar el compuesto (61). Después el sustituyente amino alquilado del compuesto (61) se puede hacer reaccionar con sulfato de o-fenileno para dar (62), seguido de reacción adicional con una segunda amina como se ilustra en el Esquema XXVI para dar el compuesto (63) en el que CR_{3} = -NR_{22}-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21} (Lee et al., Bull. Korean Chem. Soc. (1992), 357).
Se incluyen como referencia métodos adicionales de preparación de indoles y azaindoles: G. Gribble "Recent Developments in Indole Ring Synthesis"-Methodology and Applications in Contemporary Organic Synthesis p-145-172; R. Sundberg and P.V. Nguyen, "Five Membered Ring Systems: Pyrroles and Benzo Derivatives", Chapter 5, Comprehensive Heterocyclic Chemistry. Se entenderá que estos nuevos compuestos no se limitan a los métodos descritos para prepararlos.
Los haluros de sulfonilo se puede preparar por la reacción de un reactivo de Grignard o de litio de alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y similares, con cloruro de sulfurilo, o dióxido de azufre, seguido de oxidación con un halógeno, preferiblemente cloro. Los reactivos Grignard o de litio de alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y similares, se pueden preparar a partir de sus correspondiente compuestos de haluro (tales como cloro o bromo) que están disponibles en el comercio o se pueden preparar fácilmente a partir de materias primas disponibles en el comercio usando métodos conocidos en la técnica. Alternativamente, los mercaptanos se pueden oxidar a cloruros de sulfonilo usando cloro en presencia de agua en condiciones cuidadosamente controladas. Adicionalmente, los ácidos sulfónicos se pueden convertir en haluros de sulfonilo usando reactivos tales como PCl_{5}, SOCl_{2}, ClC(O)C(O)Cl y similares, y también en anhídridos usando agentes de deshidratación adecuados. Los ácidos sulfónicos están disponibles en el comercio o se pueden preparar usando procedimientos conocidos en la técnica a partir de materias primas disponibles en el comercio. En lugar de los haluros de sulfonilo, se pueden usar haluros de sulfinilo o haluros de sulfenilo para preparar compuestos en los que el resto sulfonilo se sustituye por un resto sulfinilo o tio, respectivamente. Los ácidos arilsulfónicos, ácidos heterociclil-sulfónicos o ácidos heteroarilsulfónicos condensados con benzo, se pueden preparar por sulfonación del anillo aromático por métodos conocidos en la técnica, tales como por reacción con ácido sulfúrico, SO_{3}, complejos de SO_{3}, tales como DMF(SO_{3}), piridina (SO_{3}), N,N-dimetilacetamida (SO_{3}), y similares. Preferiblemente, dichos haluros de sulfonilo se preparan a partir de dichos compuestos aromáticos por reacción con DMF(SO_{3}) y SOCl_{2} o ClC(O)C(O)Cl. Las reacciones se pueden llevar a cabo por pasos o en un solo
matraz.
Los ácidos alquil-sulfónicos, ácidos aril-sulfónicos, ácidos heterociclil-sulfónicos, ácidos heteroaril-sulfónicos, alquilmercaptanos, arilmercaptanos, heterociclilmercaptanos, heteroarilmercaptanos, haluros de alquilo, haluros de arilo, haluros de heterociclilo, haluros de heteroarilo, y similares, están disponibles en el comercio o se puede preparar fácilmente a partir de materias primas disponibles en el comercio usando métodos patrón conocidos en la técni-
ca.
Los derivados de tioéter se pueden convertir en los correspondientes sulfona o sulfóxido oxidando el derivado de tioéter con un agente de oxidación adecuado en un disolvente adecuado. Entre los agentes de oxidación adecuados se incluyen, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, meta-perborato sódico, Oxone (peroxi-monosulfato potásico) ácido meta-cloroperoxibenzoico, ácido peryódico y similares, incluyendo sus mezclas. Entre los disolventes adecuados se incluyen ácido acético (para meta-perborato sódico), y para otros perácidos, éteres tales como THF y dioxano, y acetonitrilo, DMF y similares, incluyendo sus mezclas.
Las reacciones químicas antes descritas, se describen en general en términos de su aplicación más amplia para preparar los compuestos de esta invención. A veces, las reacciones pueden no ser aplicables como se describen para cada compuesto incluido en el alcance descrito. Los compuestos para los que ocurre esto, serán reconocidos fácilmente por los expertos en la técnica. En todos dichos casos, las reacciones se pueden llevar a cabo satisfactoriamente por modificaciones convencionales conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, por protección adecuada de grupos que interfieren, cambio a reactivos convencionales alternativos, modificación rutinaria de las condiciones de reacción, y similares, u otras reacciones descritas en la presente memoria o bien convencionales, y serán aplicables para preparar los correspondientes compuestos de esta invención. En todos los métodos preparativos, todas las materias primas son conocidas o se preparan fácilmente a partir de materias primas conocidas.
Los profármacos de los compuestos de esta invención también están contemplados en esta invención. Un profármaco es un compuesto activo o inactivo que es modificado químicamente por acción fisiológica in vivo, tal como por hidrólisis, metabolismo y similares, en un compuesto de esta invención después de administración del profármaco a un paciente. La idoneidad y técnicas implicadas en la preparación y uso de profármacos son conocidas por los expertos en la técnica. Para una discusión general de profármacos que implican ésteres, véase Svensson and Tunek, Drug Metabolism Reviews 165 (1988), y Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985). Entre los ejemplos de un anión carboxilato enmascarado se incluyen una variedad de ésteres, tales como de alquilo (por ejemplo, metilo, etilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo), y alquilcarboniloxialquilo (por ejemplo, pivaloiloximetilo). Las aminas se han enmascarado como derivados sustituidos con arilcarboniloximetilo que son escindidos por esterasas in vivo, liberando el fármaco libre y formaldehído (Bungaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). También, los fármacos que contienen un grupo NH ácido, tales como imidazol, imida, indol y similares, se han enmascarado con grupos N-aciloximetilo (Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Los grupos hidroxi se han enmascarado como ésteres y éteres.
Se cree que sin elaboración adicional, un experto en la técnica, usando la descripción precedente, puede usar la presente invención en todo su alcance. Por lo tanto, las siguientes realizaciones específicas preferidas deben considerarse simplemente como ilustrativas, y no limitantes del resto de la descripción de ninguna forma.
Todos los reactivos se usaron como se recibieron, sin purificación. Todos los espectros de RMN de protón y carbono se obtuvieron en un espectrómetro de resonancia magnética nuclear Varian VXR-300 o VXR-400.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de compuestos de la presente invención y productos intermedios para preparar los compuestos de la presente invención.
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Ejemplo comparativo 1
32
Sección A
1-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)etino (1)
Se añadió gota a gota en 1 h 4-piridinacarboxaldehído (5) (25,0 g, 0,232 moles) a una solución enfriada (0ºC) de difenilfosfito (54,0 g, 0,23 mmoles) y THF (100 ml). Después de completar la adición, la reacción se dejó calentar a 23ºC. Después de 16 h, la reacción se concentró a vacío y se purificó por aplicación directa de cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo 100%) que dio el 4-piridil-hidroximetildifenilfosfonato (6): Espectro de masas (CI) 342 (MH^{+}).
Se calentaron 4-piridil-hidroximetildifenilfosfonato (6) (15,3 g, 46 mmoles), dietilanilina (4 ml), y oxicloruro de fósforo (50 ml) a 90ºC durante 16 h. La reacción se hidrolizó vertiendo la mezcla de reacción sobre hielo (400 g). Se añadió carbonato potásico hasta que se obtuvo un pH 8 en la solución, seguido de extracción con cloruro de metileno (3 x 200 ml). Después de secar (MgSO_{4}), la reacción se concentró para dar el 4-piridil-clorometildifenilfosfonato (7) en forma de un sólido que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional: Espectro de masas (CI) 360 (MH^{+}).
Se añadió t-butóxido potásico (3,30 g, 29,2 mmoles) en forma de un sólido a 4-piridil-clorometildifenilfosfonato (7) (5,00 g, 13,9 mmoles), 4-fluorobenzaldehído (8) (2,00 g, 15,3 mmoles), y THF (70 ml) a 23ºC en atmósfera de argón. Después de 16 h, la reacción se hidrolizó por adición de agua (200 ml) en 3 min. Después de ajustar el pH de la solución a 7 con HCl 1 N, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 350 ml), y se secó (MgSO_{4}). Después de concentrar a vacío, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo:cloruro de metileno 1:1) para dar el 1-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)etino (1) en forma de un sólido: Espectro de masas (CI) 198 (MH^{+}).
3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)indol (3)
Se añadió 2-yodoanilina (2) (525 mg, 2,40 mmoles) a acetato de paladio (26,9 mg, 0,120 mmoles), trifenilfosfina (31,5 mg, 0,120 mmoles), acetato potásico (1,18 g, 12,0 mmoles), cloruro de tetrabutilamonio (547 mg, 2,40 mmoles), 1-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)etino (1) (1,0 g, 4,8 mmoles), y DMF (20 ml). La reacción se calentó a 100ºC durante 17 h en atmósfera de argón. Después de enfriar a 23ºC, la reacción se vertió en agua (200 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), y se secó (MgSO_{4}). Después de concentrar a vacío, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (metanol:acetato de etilo 1:19) para dar los indoles (3) y (4) como una mezcla de regioisómeros (4:1): Espectro de masas (CI) 289 (MH^{+}).
Sección B
4-(2-aminobenzoil)piridina (12)
Se añadieron 4-bromopiridina (10) (49,38 g, 0,254 moles, base libre a partir del hidrocloruro por reparto entre éter y solución saturada de bicarbonato) y éter dietílico (200 ml) en 1 h a una solución enfriada (-78ºC) de n-butil-litio (0,381 moles de una solución en hexano 2,5 M) en atmósfera de argón. Después de 30 min (-78ºC), se añadió dietil-eterato de bromuro magnésico (98,37 g, 0,381 moles) por un embudo de adición de polvo seco. Después de 1 h a -78ºC, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo de adición con camisa a -50ºC, la solución se añadió a una solución enfriada (-50ºC) de antranilonitrilo (15,0 g, 0,127 moles) y benceno (400 ml) en 10 minutos. La reacción se dejó calentar a 23ºC. Después de 16 h, la reacción se vertió en ácido sulfúrico al 18% (100 ml) y se dejó digerir durante 1 h. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (400 ml), se lavó con agua (3 x 400 ml), y se secó (MgSO_{4}). Después de concentrar a vacío el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en forma de gradiente por etapas (un litro de cloruro de metileno; un litro de acetato de etilo:cloruro de metileno 1:9; un litro de acetato de etilo:cloruro de metileno 2:8; un litro de acetato de etilo:cloruro de metileno 3:7; un litro de acetato de etilo:cloruro de metileno 4:6) que dio la 4-(2-aminobenzoil)piridina (12) en forma de un sólido: Espectro de masas (CI) 199 (MH^{+}).
Alternativamente, a una solución de 1-yodo-2-nitrobenceno (3,76 g, 15,1 mmoles) en THF seco (80 ml) a -78ºC se añadió n-butil-litio (7,54 ml, 18,9 mmoles) en 5 min. Después de 40 min a -78ºC, se añadió isonicotinato de etilo en una porción en THF seco 870 ml). Después de 10 min, la reacción se dejó calentar a 0ºC durante 10 min y después se hidrolizó con 20 ml de ácido acético glacial:30 ml de agua. Después de ajustar el pH a 8 con solución saturada de bicarbonato, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (1 x 500 ml), se lavó con salmuera (2 x 500 ml), y se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de concentrar a vacío la mezcla de reacción se trató con 120 ml de NaOH 5 N:metanol:agua (1:1:1). Después de eliminar el metanol a vacío, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (1 x 500 ml), y después se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de concentrar a vacío, el residuo se purificó aplicando cromatografía ultrarrápida (gradiente por etapas de cloruro de metileno 100%; después acetato de etilo:cloruro de metileno al 20%; después acetato de etilo:cloruro de metileno al 40%) para dar la 4-(2-nitrobenzoil)piridina. La 4-(2-nitrobenzoil)piridina (100 mg, 0,44 mmoles), dihidrato de cloruro estannoso (297 mg, 1,32 mmoles) y 1,1 ml de ácido clorhídrico concentrado se calentaron a 100ºC durante 10 minutos. Después de enfriar a 23ºC, la reacción se vertió en agua (10 ml) e hidróxido sódico 5 N (14 ml), seguido de extracción con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera (1 x 20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a vacío para dar la 4-(2-aminobenzoil)piridina (12).
4-(2-(4-fluoro-N-benzoilamino)benzoil)piridina (14)
Se añadió cloruro de 4-fluorobenzoilo (78,0 mg, 0,55 mmoles) a 4-(2-aminobenzoil)piridina (12) (100 mg, 0,50 mmoles), trietilamina (0,35 ml, 2,52 ml), y cloroformo (5,0 ml) a 23ºC en atmósfera de argón. Después de 24 h a 23ºC, la reacción se vertió en agua (50 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml), y se secó (MgSO_{4}). Después de concentrar a vacío, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo:cloruro de metileno 1:1) para dar la 4-(2-(4-fluoro-N-benzoilamino)benzoil)piridina (14): Espectro de masas (CI) 321 (MH^{+}).
3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)indol (3)
Se calentaron grafito (272 mg, 3,63 mmoles) y potasio (100 mg, 0,33 mmoles) a 150ºC en atmósfera de argón en un matraz de fondo redondo de 250 ml con agitación durante 25 min. Se añadió THF (30 ml) mediante jeringa al sólido caliente de color bronce, seguido de una suspensión de cloruro de titanio (III) (254 mg, 1,65 mmoles) en THF (20 ml). La solución negra resultante se dejó refluir durante 1 h. Después se añadieron la 4-(2-(4-fluoro-N-benzoilamino)benzoil)piridina (14) (100 mg, 0,33 mmoles) y THF (20 ml) a la mezcla de reacción caliente (65ºC) en 5 min. Después de 1 h a 65ºC, la reacción se enfrió a 23ºC y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (20 g). Después de concentrar a vacío, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo:cloruro de metileno 1:1) para dar la 3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)indol (3): Espectro de masas (CI) 289 (MH^{+}).
Los siguientes compuestos se hicieron usando el cierre de anillo mediado por titanio (0) anterior, con los cloruros de ácido adecuados para dar la amida (X) que se cerró al indol XI. Hay que indicar que en el caso del cloruro de 2-(3-bromotiofeno)carbonilo la amida X contiene el átomo de bromo en el tiofeno, pero el procedimiento de cierre de anillo (Ti) eliminó el bromo del tiofeno dando como resultado la sustitución por hidruro.
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33
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R12 EM EM
3-trifluorometilfenilo 371 (MH^{+}) 339 (MH^{+})
4-clorofenilo 335 (M-H) 303 (M-H)
3-metilfenilo 315 (M-H) 285 (MH^{+})
4-piridilo 304 (MH^{+}) 272 (MH^{+})
1-naftilo 353 (MH^{+}) 321 (MH^{+})
2-benzofuranilo 341 (M-H) 311 (MH^{+})
4-metilsulfinilfenilo 347 (M-H)
2-(3-bromotiofeno) 385 (M-H)
2-tiofeno 275 (M-H)
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Ejemplo comparativo 2
34
3-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)indol (4)
Una parte de los regioisómeros 4:1 de la Sección A del ejemplo 1, compuestos (4):(3), se sometió a purificación por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo 100%) dando (4) en un estado puro: Espectro de masas (CI) 289 (MH^{+}).
Ejemplo 3
35
6-Amino-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (17)
Se calentaron 1-(4-fluorofenil)-2-t-butildimetilsiloxi-2-(4-piridil)etanona (16) (3,45 g, 10,0 mmoles), 2,6-diaminopiridina (1,09 g, 10,0 mmoles), monohidrato del ácido p-toluenosulfónico (13,3 g, 70,0 mmoles), y xileno (140 ml), a 60ºC en atmósfera de argón (nota: todas las reacciones de condensación de este tipo se llevaron a cabo detrás de una protección para explosiones). Después de 1 h a 60ºC, la reacción se calentó a 135ºC durante 3 h. Después de dejar enfriar la reacción a 23ºC, la capa superior de xileno y ácido p-toluenosulfónico se decantó de la capa inferior de residuo de producto gomoso. La capa inferior de producto se repartió entre solución saturada de bicarbonato (100 ml) y acetato de etilo (250 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera (1 x 100 ml), y se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de concentrar a vacío, el residuo se purificó aplicando cromatografía ultrarrápida (2 litros de acetato de etilo:hexano 7:3, seguido de acetato de etilo 100%) para dar el regioisómero limpiamente separado (17): Espectro de masas (CI) 305 (MH^{+}).
Ejemplo 4
36
6-Amino-3-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)-7-aza-indol (18)
Se volvió a purificar un producto de RF inferior del Ejemplo 3 por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo 100%) para dar (18) en forma de un sólido: Espectro de masas (CI) 305 (MH^{+}).
Ejemplo 5
37
6-(4'-terc-butoxicarbonilamino-1'-oxo-butilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (20)
Procedimiento general para el acoplamiento con anhídrido mixto: Se añadió gota a gota cloroformiato de isobutilo (32 ml, 0,24 mmoles) a una solución a -20 -30ºC de ácido 4-t-butoxicarbonil-aminobutírico (19) (50,1 mg, 0,247 mmoles), 4-metilmorfolina (124 ml, 1,23 mmoles) y THF (2 ml). Después de 20 min a -20 -30ºC, se añadieron 6-amino-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (17) (75 mg, 0,24 mmoles) en una porción y THF (3 ml). La reacción se dejó calentar a 23ºC. Después de 16 h a 23ºC, la reacción se vertió en solución saturada de bicarbonato sódico (80 ml), se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml), se lavó con salmuera (1 x 100 ml), y se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de concentrar a vacío, el residuo se purificó por aplicación de dos placas de cromatografía preparativa (espesor de gel de sílice de 2 mm, acetato de etilo 100%) para dar el 6-(4'-terc-butoxicarbonilamino-1'-oxo-butilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (20) en forma de un sólido: Espectro de masas (CI) 489 (MH^{+}). Se puede usar cloroformiato de etilo en lugar de cloroformiato de isobutilo en este procedimiento.
Ejemplo 6
38
6-(4'-Amino-1'-oxo-butilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (21)
Se añadió una solución de ácido trifluoroacético:agua:anisol (900 ml:100 ml:39 ml) al 6-(4'-terc-butoxicarbonilamino-1'-oxo-butilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (20) (38 mg, 0,078 mmoles) a 23ºC. Después de 1 h a 23ºC, la reacción se concentró con una corriente de nitrógeno en una campana ventilada. El residuo se trituró con 2 ml de éter, el sólido resultante se filtró y lavó con éter (3 x 2 ml). La sal de TFA de (21) se disolvió en 2 ml de agua que contenía 3 equivalentes de HCl 1 N, y posteriormente se liofilizó para dar la sal de HCl del 6-(4'-amino-1'-oxo-butilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (21). La sal de HCl se usó en la prueba biológica o alternativamente se podía usar la base libre en la prueba biológica, la cual se obtuvo por reparto de la sal de hidrocloruro entre acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato. La capa de acetato de etilo se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a vacío para dar el 6-(4'-amino-1'-oxo-butilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (21) en forma de un sólido: Espectro de masas (CI) 389 (MH^{+}).
Ejemplo 7
39
6-(5'-Ureido-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (26)
El compuesto (26) se preparó de la forma del ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó N-a-t-Boc-citrulina en lugar de ácido N-t-Boc-g-aminobutírico, que dio el 6-(5'-ureido-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilamino-pentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (26) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (Cl) 562 (MH^{+}).
Ejemplo 8
40
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6-(5'-Ureido-1'-oxo-2-aminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (27)
El compuesto (27) se preparó a partir del compuesto (26) de la forma del ejemplo 6, que dio el 6-(5'-ureido-2'-oxo-3-aminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (27): Espectro de masas (Cl) 462 (MH+) .
Ejemplo 9
41
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6-(6'-t-Butoxicarbonilamino-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminohexilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (28)
El compuesto 28 se preparó de la forma del ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó N-a-t-Boc-e-Boc-lisina en lugar de ácido N-t-Boc-g-aminobutírico, que dio el 6-(6'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminohexilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluoro-fenil)-7-aza-indol (28) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (Cl) 633 (MH^{+}).
Ejemplo 10
42
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6-(6'-Amino-1'-oxo-2'-aminohexilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (29)
El compuesto (29) se preparó a partir del compuesto (28) de la forma del ejemplo 6, que dio el 6-(6'-amino-1'-oxo-2'-aminohexilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (29): Espectro de masas (CI) 433 (MH^{+}).
Ejemplo 11
43
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6-(5'-t-Butoxicarbonilamino-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (30)
El compuesto (30) se preparó de la forma del ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó N-a-t-Boc-d-Boc-ornitina en lugar del ácido N-t-Boc-g-aminobutírico, que dio el 6-(5'-t-Butoxicarbonilamino-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (30) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (Cl) 619 (MH^{+}).
Ejemplo 12
44
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6-(5'-Amino-1'-oxo-2'-aminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (31)
El compuesto (31) se preparó a partir del compuesto (30) de la forma del ejemplo 6, que dio el 6-(5'-amino-1'-oxo-2'-aminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (31): Espectro de masas (Cl) 419 (MH^{+}).
Ejemplo 13
45
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6-(3'-(4-Yodofenil)-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (32)
El compuesto (30) se preparó de la forma del ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó N-a-t-Boc-p-yodo-fenilalanina en lugar del ácido N-t-Boc-g-aminobutírico, que dio el 6-(3'-(4-yodofenil)-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (32) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (CI) 678 (MH^{+}) .
Ejemplo 14
46
6-(3'-(4-Yodofenil)-1'-oxo-2'-aminopropilamino)-3-(4-piridil)2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (33)
El compuesto (33) se preparó a partir del compuesto (32) de la forma del ejemplo 6, que dio el 6-(3'-(4-yodofenil)-1'-oxo-2'-aminopropilamino)-3-(4-piridil)2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (33): Espectro de masas (CI) 578 (MH^{+}).
Ejemplo 15
47
6-(3'-Metil-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (34)
El compuesto (34) se preparó de la forma del ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó: N-a-t-Boc-valina en lugar de ácido N-t-Boc-g-aminobutírico, que dio el 6-(3'-Metil-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (34) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (Cl) 504 (MH^{+}).
Ejemplo 16
48
6-(3'-Metil-1'-oxo-2'-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (35)
El compuesto (35) se preparó a partir del compuesto (34) de la forma del ejemplo 6, que dio el 6-(3'-Metil-1'-oxo-2'-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (35): Espectro de masas (Cl) 404 (MH^{+}).
Ejemplo 17
49
6-(4',4'-Dimetil-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (36)
El compuesto (36) se preparó de la forma del ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó: N-a-t-Boc-b-t-butilalanina en lugar de ácido N-t-Boc-g-aminobutírico, que dio el 6-(4',4'-Dimetil-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopentil-amino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (36) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (CI) 532 (MH^{+}).
Ejemplo 18
50
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6-(4',4'-Dimetil-1'-oxo-2'-aminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (37)
El compuesto (37) se preparó a partir del compuesto (36) de la forma del ejemplo 6, que dio el 6-(4',4'-Dimetil-1'-oxo-2'-aminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (37): Espectro de masas (CI) 432 (MH^{+}).
Ejemplo 19
51
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6-(5'-t-Butoxicarbonilamino-1'-oxo-pentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (38)
El compuesto (38) se preparó de la forma del ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó ácido N-t-Boc-5-aminovalérico en lugar de ácido N-t-Boc-g-aminobutírico, que dio el 6-(5'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-pentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (38) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (CI) 504 (MH^{+}).
Ejemplo 20
52
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6-(5'-amino-1'-oxo-pentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (39)
El compuesto (39) se preparó a partir del compuesto (38) de la forma del ejemplo 6, que dio el 6-(5'-amino-1'-oxo-pentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (39): Espectro de masas (CI) 404 (MH^{+}).
Ejemplo 21
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53
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6-(6'-t-Butoxicarbonilamino-1'-oxo-hexilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (40)
El compuesto (40) se preparó de la forma del ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó ácido N-t-Boc-6-aminocaproico en lugar de ácido N-t-Boc-g-aminobutírico, que dio el 6-(6'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-hexilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (40) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (CI) 518 (MH^{+}).
Ejemplo 22
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54
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6-(6'-Amino-1'-oxo-hexilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (41)
El compuesto (41) se preparó a partir del compuesto (40) de la forma del ejemplo 6, que dio el 6-(6'-amino-1'-oxo-hexilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (41): Espectro de masas (CI) 418 (MH^{+}).
Ejemplo 23
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55
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6-(3'-Ciclohexil-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (42)
El compuesto (42) se preparó de la forma del ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó N-a-t-Boc-b-ciclohexilalanina en lugar de ácido N-t-Boc-g-aminobutírico, que dio el 6-(3'-ciclohexil-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilamino-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (42) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (CI) 558 (MH+).
Ejemplo 24
56
6-(3'-Ciclohexil-1'-oxo-2'-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (43)
El compuesto (43) se preparó a partir del compuesto (42) de la forma del ejemplo 6, que dio el 6-(3'-ciclohexil-1'-oxo-2'-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (43). Espectro de masas (CI) 458 (MH^{+}).
Ejemplo 25
57
6-(4'-t-Butoxicarbonil-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (44)
El compuesto (44) se preparó de la forma del ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó ácido N-a-t-Boc-b-t-butilglutámico en lugar de ácido N-t-Boc-g-aminobutírico, que dio el 6-(4'-t-butoxicarbonil-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (44) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (CI) 590 (MH^{+}).
Ejemplo 26
58
6-(4'-Carboxi-1'-oxo-2-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (45)
El compuesto (45) se preparó a partir del compuesto (44) de la forma del ejemplo 6, que dio el 6-(4'-carboxi-1'-oxo-2-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (45): Espectro de masas (Cl) 434 (MH^{+}).
Ejemplo 27
59
6-(3'-O-t-butoxi-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (46)
El compuesto (46) se preparó de la forma del ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó N-a-t-Boc-O-t-butiltreonina en lugar de ácido N-t-Boc-g-aminobutírico, que dio el 6-(3'-O-t-butoxi-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminobutil-amino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (46) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (Cl) 562 (MH^{+}).
Ejemplo 28
60
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6-(3'-Hidroxi-1'-oxo-2'-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (47)
El compuesto (47) se preparó a partir del compuesto (46) de la forma del ejemplo 6, que dio el 6-(3'-hidroxi-1'-oxo-2'-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (47): Espectro de masas (Cl) 406 (MH^{+}).
Ejemplo 29
61
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6-(3'-Fenil-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (48)
El compuesto (48) se preparó de la forma del ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó N-a-t-Boc-D,L-fenilalanina en lugar de ácido N-t-Boc-g-aminobutírico, que dio el 6-(3'-fenil-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (48) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (Cl) 552 (MH+) .
Ejemplo 30
62
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6-(3'-Fenil-1'-oxo-2'-D,L-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (49)
El compuesto (49) se preparó a partir del compuesto (48) de la forma del ejemplo 6, que dio el 6-(3'-fenil-1'-oxo-2'-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (49): Espectro de masas (Cl) 452 (MH^{+}).
Ejemplo 31
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63
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6-(3'-(4-t-Butoxifenil)-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (50)
El compuesto (50) se preparó de la forma del ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó N-a-t-Boc-O-t-butiltirosina en lugar de ácido N-t-Boc-g-aminobutírico, que dio el 6-(3'-(4-t-Butoxifenil)-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilamino-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (50) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (CI) 624 (MH^{+}).
Ejemplo 32
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64
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6-(3'-(4-Hidroxifenil)-1'-oxo-2'-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (51)
El compuesto (51) se preparó a partir del compuesto (50) de la forma del ejemplo 6, que dio el 6-(3'-(4-hidroxifenil)-1'-oxo-2'-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (51): Espectro de masas (Cl) 468 (MH^{+}).
Ejemplo 33
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65
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6-(3'-t-Butoxicarbonilamino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (52)
El compuesto (52) se preparó de la forma del ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó N-Boc-b-alanina en lugar de ácido N-t-Boc-g-aminobutírico, que dio el 6-(3'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (52) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (Cl) 476 (MH^{+}).
Ejemplo 34
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66
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6-(3'-Amino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (53)
El compuesto (53) se preparó a partir del compuesto (52) de la forma del ejemplo 6, que dio el 6-(3'-amino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (53): Espectro de masas (CI) 376 (MH^{+}) .
Ejemplo 35
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67
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6-(2'-t-Butoxicarbonilamino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (54)
El compuesto (54) se preparó de la forma del ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó N-Boc-glicina en lugar de ácido N-t-Boc-g-aminobutírico. que dio el 6-(2'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (54) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (Cl) 461 (MH^{+}).
Ejemplo 36
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68
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6-(2'-Amino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (55)
Se añadió una solución de HCl en dioxano (4 N, anhidro, 0,27 ml) en una porción al 6-(2'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (54) (50,0 mg, 0,11 mmoles), anisol (59 ml, 0,55 mmoles) y dioxano (4 ml). Después de 30 min a 23ºC, la reacción se concentró con una corriente de nitrógeno en una campana. El residuo se diluyó con solución saturada de bicarbonato (30 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml), y se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de concentrar a vacío, el residuo se purificó por aplicación de cromatografía en placa preparativa (dos placas de 2 mm de gel de sílice, acetato de etilo:metanol 19:1) para dar el 6-(2'-amino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (55). Espectro de masas (Cl) 362 (MH^{+}).
Ejemplo 37
69
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6-(Metilsulfonilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (56)
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (5 ml, 0,07 mmoles) gota a gota a 6-amino-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (17) (20 mg, 0,066 mmoles), dimetilaminopiridina (1 mg, 0,007 mmoles), y cloroformo (3 ml). Después de 24 h a 23ºC, se añadieron 4 equivalentes adicionales de cloruro de metanosulfonilo. Después de 4 h a 23ºC, se añadió NaOH (10 N, 3 ml). Después de 3 h, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (3 x 15 ml), y se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de concentrar a vacío, el residuo se purificó por aplicación de cromatografía en placa preparativa (dos placas de 2 mm de gel de sílice, acetato de etilo), para dar el 6-(metilsulfonilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (56): Espectro de masas (CI) 383 (MH^{+}).
Ejemplo 38
70
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6-(1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (57)
Se calentaron 6-amino-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (17) (50 mg, 0,164 mmoles) y anhídrido acético (0,5 ml) a 60ºC durante 1 h. Después de enfriar a 23ºC, la reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con NaOH (1 N, 50 ml), y se secó (Na_{2}SO_{4}). La concentración a vacío dio el 6-(1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (57): Espectro de masas (CI) 347 (MH^{+}).
Ejemplo 39
71
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6-(2'-(5-clorotienil)sulfonilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (58)
El compuesto (58) se preparó de la forma del ejemplo 37 con la siguiente sustitución: se usó cloruro de 5-clorotienil-2-sulfonilo (4 equivalentes) en lugar de cloruro de metanosulfonilo, que dio el 6-(2'-(5-clorotienil)sulfonilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (58) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (Cl) 485 (MH^{+}).
Ejemplo 40
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72
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6-(Fenilsulfonilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (59)
El compuesto (59) se preparó de la forma del ejemplo 37 con la siguiente sustitución: se usó cloruro de fenilsulfonilo (4 equivalentes) en lugar de cloruro de metanosulfonilo, que dio el 6-(fenilsulfonilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (59) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (Cl) 445 (MH^{+}).
Ejemplo 41
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73
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6-(2'-N-Ftaloil-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (60)
El compuesto (60) se preparó de la forma del ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó N-ftaloilglicina en lugar de ácido N-t-Boc-g-aminobutírico, que dio el 6-(2'-N-Ftaloil-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (60) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (Cl) 492 (MH^{+}).
Ejemplo 42
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74
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6-(3'-N-Ftaloil-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (61)
El compuesto (60) se preparó de la forma del ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó N-ftaloil-b-alanina en lugar de ácido N-t-Boc-g-aminobutírico, que dio el 6-(3'-N-Ftaloil-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (61) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (Cl) 506 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo comparativo 43
75
3-(4-Piridil)-2-(4-fluorofenil)-4,7-diaza-indol (62)
Se calentaron 1-(4-fluorofenil)-2-t-butildimetilsiloxi-2-(4-piridil)etanona (16) (5,44 g, 15,77 mmoles), 2-aminopirazina (1,00 g, 10,5 mmoles), y HCl concentrado (30 ml) en un tubo sellado a 190ºC detrás de una protección para explosiones. Después de 3 h a 190ºC, la reacción se dejó enfriar a 23ºC y después se diluyó con agua (100 ml). Después de dilución adicional con hidróxido amónico concentrado hasta pH 12, la reacción se extrajo con cloruro de metileno (3 x 200 ml), y se secó (MgSO_{4}). Después de concentrar a vacío, el residuo se purificó aplicando cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo 100%) para dar el 3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-4,7-diaza-indol (62): Espectro de masas (Cl) 291 (MH^{+}).
Ejemplo 44
76
6-(2'-N-t-Butoxicarbonil-L-prolilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (63)
El compuesto (63) se preparó de la forma del ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó N-t-Boc-prolina en lugar de ácido N-t-Boc-g-aminobutírico, que dio el 6-(2'-N-t-Butoxicarbonil-L-prolilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (63) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (CI) 502 (MH^{+}) .
Ejemplo 45
77
6-(2'-L-Prolilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (64)
El compuesto (64) se preparó a partir del compuesto (63) de la forma del ejemplo 6, que dio el 6-(2'-L-prolilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (64): Espectro de masas (CI) 402 (MH^{+}).
Ejemplo 46
78
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6-(2S'-Dimetilamino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (65)
El compuesto (65) se preparó de la forma delejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó N,N-dimetilalanina en lugar de ácido N-t-Boc-g-aminobutírico, que dio el 6-(2'-Dimetilamino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (65) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (CI) 404 (MH^{+}).
Ejemplo 47
79
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6-(2'-Dimetilamino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (66)
El compuesto (66) se preparó de la forma del ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó N,N-dimetiIglicina en lugar de ácido N-t-Boc-g-aminobutírico, que dio el 6-(2'-Dimetilamino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (66) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (Cl) 389 (MH^{+}).
Ejemplo 48
80
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6-(2'-N-Metil-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (67)
El compuesto (67) se preparó de la forma del ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó N-Boc-N-metil-glicina en lugar de ácido N-t-Boc-g-aminobutírico, que dio el 6-(2'-N-Metil-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (67) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (Cl) 476 (MH^{+}).
Ejemplo 49
\vskip1.000000\baselineskip
81
\vskip1.000000\baselineskip
6-(2'-N-Metil-amino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (68)
El compuesto (68) se preparó a partir del compuesto (67) de la forma del ejemplo 6, que dio el 6-(2'-N-Metil-amino-1'-oxo-etil amino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (68): Espectro de masas (Cl) 376 (MH^{+}).
Ejemplo 50
\vskip1.000000\baselineskip
82
\vskip1.000000\baselineskip
6-(4'-N-t-Butoxicarbonilisonipecotilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (69)
El compuesto (69) se preparó de la forma del ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó ácido N-Boc-isonipecótico en lugar de ácido N-t-Boc-g-aminobutírico, que dio el 6-(4'-N-t-Butoxicarbonilisonipecotilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (69) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (Cl) 516 (MH^{+}).
Ejemplo 51
\vskip1.000000\baselineskip
83
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6-(4'-Isonipecotilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (70)
El compuesto (70) se preparó a partir del compuesto (69) de la forma del ejemplo 6, que dio el 6-(4'-isonipecotilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (70): Espectro de masas (Cl) 416 (MH^{+}).
Ejemplo 52
\vskip1.000000\baselineskip
84
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6-(4'-Metilsulfoxo-1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonilaminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (71)
El compuesto (69) se preparó de la forma del ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó sulfóxido de N-Boc-L-metionina (mezcla diastereoisómera) en lugar de ácido N-t-Boc-g-aminobutírico, que dio el 6-(4'-metilsulfoxo-1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonilaminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (71) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (Cl) 552 (MH^{+}).
Ejemplo 53
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85
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6-(4'-Metilsulfoxo-1'-oxo-2'S-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluoro fenil)-7-aza-indol (72)
El compuesto (72) se preparó a partir del compuesto (71) de la forma del ejemplo 6, que dio el 6-(4'-metilsulfoxo-1'-oxo-2'S-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluoro fenil)-7-aza-indol (72): Espectro de masas (Cl) 452 (MH^{+}).
Ejemplo 54
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86
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6-(3'-(3-Piridil)-1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (73)
El compuesto (73) se preparó de la forma del ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó la N-Boc-L-b-(3-piridil)-alanina en lugar de ácido N-t-Boc-g-aminobutírico que dio el 6-(3'-(3-piridil)-1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonilamino-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (73) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (Cl) 553 (MH^{+}).
Ejemplo 55
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87
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6-(3'-(3-Piridil)-1'-oxo-2'S-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (74)
El compuesto (74) se preparó a partir del compuesto (73) de la forma del ejemplo 6, que dio el 6-(3'-(3-piridil)-1'-oxo-2'S-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (74): Espectro de masas (Cl) 453 (MH^{+}).
Ejemplo 56
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88
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6-(N,N-Di-t-Butoxicarbonil-L-histidinilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (75)
El compuesto (75) se preparó de la forma del ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó 2'-N,N-Di-t-Butoxicarbonil-L-histidina en lugar de ácido N-t-Boc-g-aminobutírico, que dio el 6-(2'-N,N-Di-t-Butoxicarbonil-L-histidinilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (75) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (Cl) 642 (MH^{+}).
Ejemplo 57
\vskip1.000000\baselineskip
89
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6-(L-Histidinilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (76)
El compuesto (76) se preparó a partir del compuesto (75) de la forma del ejemplo 6, que dio el 6-(L-histidinilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (76): Espectro de masas (CI) 542 (MH^{+}).
Ejemplo 58
90
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6-(N-t-Butoxicarbonil-3(S)1',2',3',4'-tetrahidro-3'-isoquinoliniloxo-amino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (114)
El compuesto (114) se preparó de la forma del ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó ácido N-t-Butoxicarbonil-3(S)1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolinilcarboxílico en lugar de ácido N-t-Boc-g-aminobutírico, que dio el 6-(N-t-Butoxicarbonil-3(S)1',2',3',4'-tetrahidro-3'-isoquinoliniloxo-amino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (114) después cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (CI) 564 (MH^{+}).
Ejemplo 59
91
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6-(3(S)1',2',3',4'-Tetrahidro-3'-isoquinoliniloxoamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (115)
El compuesto (115) se preparó a partir del compuesto (114) de la forma del ejemplo 6, que dio el 6-(3(S)1',2',3',4'-tetrahidro-3'-isoquinoliniloxoamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (115) : Espectro de masas (CI) 464 (MH^{+}).
Ejemplo 60
92
\vskip1.000000\baselineskip
6-(2'-Fenil-1'-oxo-2'R-N-t-butoxicarbonilaminoetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (116)
El compuesto (116) se preparó de la forma del ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó N-Boc-R-fenilglicina en lugar de ácido N-t-Boc-g-aminobutírico, que dio el 6-(2'-fenil-1'-oxo-2'R-N-t-butoxicarbonilaminoetil-amino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (116) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (Cl) 538 (MH^{+}).
Ejemplo 61
\vskip1.000000\baselineskip
93
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6-(2'-Fenil-1'-oxo-2'R-aminoetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (117)
El compuesto (117) se preparó a partir del compuesto (116) de la forma del ejemplo 6, que dio el 6-(2'-fenil-1'-oxo-2'R-aminoetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (117): Espectro de masas (Cl) 438 (MH^{+}).
Ejemplo 62
\vskip1.000000\baselineskip
94
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6-(2'-Fenil-1'-oxo-2'S-N-t-butoxicarbonilaminoetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (118)
El compuesto (118) se preparó de la forma del ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó N-Boc-S-fenilglicina en lugar de ácido N-t-Boc-g-aminobutírico, que dio el 6-(2'-fenil-1'-oxo-2'S-N-t-butoxicarbonilamino-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (118) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (Cl) 538 (MH^{+}).
Ejemplo 63
\vskip1.000000\baselineskip
95
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6-(2'-Fenil-1'-oxo-2'S-aminoetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (119)
El compuesto (119) se preparó a partir del compuesto (118) de la forma del ejemplo 6, que dio el 6-(2'-fenil-1'-oxo-2'S-aminoetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (119): Espectro de masas (CI) 438 (MH^{+}).
Ejemplo 64
\vskip1.000000\baselineskip
96
\vskip1.000000\baselineskip
6-(2'-Fenil-1'-oxo-2'R-N-t-butoxicarbonil-N-metilaminoetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (120)
El compuesto (120) se preparó de la forma del ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó N-Boc-R-N-metilfenil-glicina en lugar de ácido N-t-Boc-g-aminobutírico, que dio el 6-(2'-fenil-1'-oxo-2'R-N-t-butoxicarbonil-N-metilaminoetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (120) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (CI) 552 (MH^{+}).
Ejemplo 65
\vskip1.000000\baselineskip
97
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6-(2'-Fenil-1'-oxo-2'R-N-metilaminoetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (121)
El compuesto (121) se preparó a partir del compuesto (120) de la forma del ejemplo 6, que dio el 6-(2'-fenil-1'-oxo-2'R-N-metilaminoetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (121): Espectro de masas (CI) 452 (MH^{+}).
Ejemplo 66
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98
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6-(1'-Oxo-2'S-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (122)
El compuesto (122) se preparó de la forma del ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó N-Boc-L-alanina en lugar de ácido N-t-Boc-g-aminobutírico, que dio el 6-(1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (122) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (CI) 476 (MH^{+}).
Ejemplo 67
\vskip1.000000\baselineskip
99
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6-(1'-Oxo-2'S-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (123)
El compuesto (123) se preparó a partir del compuesto (122) de la forma del ejemplo 6, que dio el 6-(1'-oxo-2'S-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (123): Espectro de masas (CI) 376 (MH^{+}).
Ejemplo 68
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100
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6-(3'-Fenil-1'-oxo-2'-(L)-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (124)
El compuesto (124) se preparó de la forma del ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó N-Boc-L-fenilalanina en lugar de ácido N-t-Boc-g-aminobutírico, que dio el 6-(3'-fenil-1'-oxo-2'-(L)-t-butoxicarbonilamino-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (124) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (Cl) 552 (MH^{+}).
Ejemplo 69
\vskip1.000000\baselineskip
101
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6-(3'-Fenil-1'-oxo-2'-(L)-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (125)
El compuesto (125) se preparó a partir del compuesto (124) de la forma del ejemplo 6, que dio el 6-(3'-fenil-1'-oxo-2'-(L)-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (125): Espectro de masas (Cl) 452 (MH^{+}).
Ejemplo 70
\vskip1.000000\baselineskip
102
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6-(1'-Oxo-2'S-t-butoxicarbonil-N-metilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (126)
El compuesto (126) se preparó de la forma del ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó N-Boc-L-N-metilalanina en lugar de ácido N-t-Boc-g-aminobutírico, que dio el 6-(1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonil-N-metilamino-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (126) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (Cl) 489 (MH^{+}).
Ejemplo 71
\vskip1.000000\baselineskip
103
\vskip1.000000\baselineskip
6-(1'-Oxo-2'S-N-metilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (127)
El compuesto (127) se preparó a partir del compuesto (126) de la forma del ejemplo 6, que dio el 6-(1'-oxo-2'S-N-metilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (127): Espectro de masas (Cl) 389 (MH^{+}).
Ejemplo 72
\vskip1.000000\baselineskip
104
\vskip1.000000\baselineskip
6-(1'-Oxo-2'S-t-butoxicarbonil-N-metil-4-metil-2-aminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (128)
El compuesto (128) se preparó de la forma del ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó N-Boc-L-N-metil-leucina en lugar de ácido N-t-Boc-g-aminobutírico, que dio el 6-(1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonil-N-metil-4-metil-2-aminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (128) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (Cl) 532 (MH^{+}).
Ejemplo 73
\vskip1.000000\baselineskip
105
\vskip1.000000\baselineskip
6-(1'-Oxo-2'S-N-metil-4-metil-2-aminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (129)
El compuesto (129) se preparó a partir del compuesto (128) de la forma del ejemplo 6, que dio el 6-(1'-oxo-2'S-N-metil-4-metil-2-aminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (129): Espectro de masas (CI) 432 (MH^{+}).
Ejemplo 74
\vskip1.000000\baselineskip
106
\vskip1.000000\baselineskip
6-(1'-Oxo-2'R-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (130)
El compuesto (130) se preparó de la forma del ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó N-Boc-D-alanina en lugar de ácido N-t-Boc-g-aminobutírico, que dio el 6-(1'-oxo-2'R-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (130) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (Cl) 476 (MH^{+}).
Ejemplo 75
\vskip1.000000\baselineskip
107
\vskip1.000000\baselineskip
6-(1'-Oxo-2'R-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (131)
El compuesto (131) se preparó a partir del compuesto (130) de la forma del ejemplo 6, que dio el 6-(1'-oxo-2'R-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (131): Espectro de masas (CI) 376 (MH^{+}).
Ejemplo 76
\vskip1.000000\baselineskip
108
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6-(3'-(2-Tienil)-1'-oxo-2'-(L)-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (132)
El compuesto (132) se preparó de la forma del ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó N-Boc-L-b-(2-tienil)alanina en lugar de ácido N-t-Boc-g-aminobutírico, que dio el 6-(3'-(2-tienil)-1'-oxo-2'-(L)-t-butoxicarbonil-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (132) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (CI) 558 (MH^{+}).
Ejemplo 77
\vskip1.000000\baselineskip
109
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6-(3'-(2-Tienil)-1'-oxo-2'-(L)-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (133)
El compuesto (133) se preparó a partir del compuesto (132) de la forma del ejemplo 6, que dio el 6-(3'-(2-tienil)-1'-oxo-2'-(L)-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (133): Espectro de masas (Cl) 458 (MH^{+}).
Ejemplo 78
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110
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6-(3'-(4-Azidofenil)-1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (134)
El compuesto (134) se preparó de la forma del ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó ácido (3'-(4-azidofenil)-1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonilaminopropiónico en lugar de ácido N-t-Boc-g-aminobutírico, que dio el 6-(3'-(4-azidofenil)-1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (134) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (Cl) 609 (MH^{+}).
Ejemplo 79
\vskip1.000000\baselineskip
111
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6-(3'-(4-Azidofenil)-1'-oxo-2'S-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (135)
El compuesto (135) se preparó a partir del compuesto (134) de la forma del ejemplo-6, que dio el 6-(3'-(4-azidofenil)-1'-oxo-2'S-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (135): Espectro de masas (Cl) 509 (MH^{+}).
Ejemplo 80
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112
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6-(3'-(3-Benzotienil)-1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (136)
El compuesto (136) se preparó de la forma del ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó ácido 3-(3'-benzotienil)-1-oxo-2S-t-butoxicarbonilaminopropiónico en lugar de ácido N-t-Boc-g-aminobutírico, que dio el 6-(3'-(3-benzotienil)-1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (136) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (Cl) 608 (MH^{+}).
Ejemplo 81
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113
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6-(3'-(3-Benzotienil)-1'-oxo-2'S-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (137)
El compuesto (137) se preparó a partir del compuesto (136) de la forma del ejemplo 6, que dio el 6-(3'-(3-benzotienil)-1'-oxo-2'S-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (137): Espectro de masas (CI) 508 (MH^{+}).
Ejemplo 82
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114
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6-(4'-Fenil-1'-oxo-2'-(L)-t-butoxicarbonilaminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (138)
El compuesto (138) se preparó de la forma del ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó N-a-t-Boc-L-homofenilalanina en lugar de ácido N-t-Boc-g-aminobutírico, que dio el 6-(4'-fenil-1'-oxo-2'-(L)-t-butoxicarbonil-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (138) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (CI) 566 (MH^{+}).
Ejemplo 83
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115
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6-(4'-Fenil-1'-oxo-2'-(L)-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (139)
El compuesto (139) se preparó a partir del compuesto (138) de la forma del ejemplo 6, que dio el 6-(4'-fenil-1'-oxo-2'-(L)-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (139): Espectro de masas (CI) 466 (MH^{+}).
Ejemplo comparativo 83B
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116
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5-Bromo-3-(4-piridil)-2-(3-triflurometilfenil)-indol
El 3-(4-piridil)-2-(3-trifluorometilfenil)indol se trató con NBS de la misma forma que el 6-amino-5-bromo-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol para dar el compuesto del título: Espectro de masas (Cl) 417 (MBr^{81}-H).
Ejemplo 84
117
6-(4'-Fenil-1'-oxo-2'-(D)-t-butoxicarbonilaminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (140)
El compuesto (140) se preparó de la forma del ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó N-a-t-Boc-D-homofenilalanina en lugar de ácido N-t-Boc-g-aminobutírico, que dio el 6-(4'-fenil-1'-oxo-2'-(D)-t-butoxicarbonil-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (140) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (CI) 566 (MH^{+}).
Ejemplo 85
118
6-(4'-Fenil-1'-oxo-2'-(D)-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (141)
El compuesto (141) se preparó a partir del compuesto (140) de la forma del ejemplo 6, que dio el 6-(4'-fenil-1'-oxo-2'-(D)-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (141): Espectro de masas (Cl) 466 (MH^{+}) .
Ejemplo 86
119
6-(2'-Amino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-1-isobutoxi-carbonil-7-aza-indol (143)
Se calentaron 6-(2'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (29) (50 mg, 0,108 mmoles), cloroformiato de isobutilo (42 ml, 0,325 mmoles), N-metilmorfolina (119 ml, 1,08 mmoles), carbonato potásico (74,9 mg, 0,542 mmoles) y DMF (4 ml) a 80ºC durante 16 h. Después de enfriar a 23ºC, la reacción se diluyó con agua (20 ml), se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml), y se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de concentrar a vacío, el residuo se purificó por cromatografía en placa preparativa, para dar el 6-(2'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-1-isobutoxicarbonil-7-aza-indol (142). El compuesto (104) se convirtió en el 6-(2'-amino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-1-isobutoxicarbonil-7-aza-indol (143) de la forma del ejemplo 6: Espectro de masas (CI) 462 (MH^{+}).
Ejemplo 87
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120
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6-(Fenilmetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (144)
Se dejaron agitar durante 15 min 6-amino-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (17) (100 mg, 0,329 mmoles), benzaldehído (100 ml, 0,987 mmoles), y 1,2-dicloroetano (20 ml), seguido de adición de triacetoxiborohidruro sódico (139 mg, 0,658 mmoles) en forma de sólido. Después de 16 h a 23ºC, la reacción se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y solución saturada de bicarbonato (80 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (80 ml), y se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de concentrar a vacío, una parte del residuo se purificó por cromatografía preparativa, para dar el 6-(fenilmetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (144): Espectro de masas (Cl) 395 (MH^{+}).
Ejemplo 88
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121
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6-(Dietilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (145)
El compuesto (145) se preparó de la forma del ejemplo 87 con la siguiente sustitución: se usó acetaldehído en lugar de benzaldehído, que dio el 6-(dietilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (145) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (CI) 361 (MH^{+}).
Ejemplo 89
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122
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6-(3'-Fenilpropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (146)
El compuesto (146) se preparó de la forma del ejemplo 87 con la siguiente sustitución: se usó fenilhidrocinamaldehído en lugar de benzaldehído, que dio el 6-(3'-fenilpropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (146) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (CI) 423 (MH^{+}).
Ejemplo 90
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123
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6-(2'(R,S)-Fenilpropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (147)
El compuesto (147) se preparó de la forma del ejemplo 87 con la siguiente sustitución: se usó 2-fenilpropionaldehído en lugar de benzaldehído, que dio el 6-(2'(R,S)-fenilpropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (147) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (Cl) 423 (MH^{+}).
Ejemplo 91
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124
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6-(2'(R,S)-Etilhexilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (148)
El compuesto (148) se preparó de la forma del ejemplo 87 con la siguiente sustitución: se usó 2-etilhexanaldehído en lugar de benzaldehído, que dio el 6-(2'(R,S)-etilhexilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (148) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (CI) 417 (MH^{+}).
Ejemplo 92
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125
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6-Amino-5-cloro-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (149)
El compuesto (149) se preparó de la forma del ejemplo 3 con la siguiente sustitución: se usó 3-cloro-2,6-diaminopiridina en lugar de 2,6-diaminopiridina, que dio el 6-amino-5-cloro-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (149) después de cromatografía ultrarrápida: Espectro de masas (CI) 439 (MH^{+}).
Ejemplo 93
126
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6-Amino-5-fluoro-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (28)
Se calentaron 6-amino-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (17) (250 mg, 0,822 mmoles), N-fluorobencenosulfonamida (259 mg, 0,822 mmoles), y DMF (4 ml) a 90ºC detrás de una protección para explosiones. Después de 48 h, la reacción se concentró a vacío, y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo:hexano 1:1) para dar el 6-amino-5-fluoro-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (28): Espectro de masas (CI) 323 (MH^{+}).
Ejemplo 94
127
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6-Amino-5-bromo-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (27)
Se dejaron agitar a 23ºC 6-amino-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (17) (250 mg, 0,822 mmoles), N-bromosuccinamida (146 mg, 0,822 mmoles), y DMF (4 ml). Después de 24 h, la reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo:hexano 1:1) para dar el 6-amino-5-bromo-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (27): Espectro de masas (Cl) 385 (MH^{+}Br^{81}).
Ejemplo 95
128
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6-(Di-isoamilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (150)
El compuesto (150) se preparó de la forma del ejemplo 87 con la siguiente sustitución: se usó 3-metilbutiraldehído en lugar de benzaldehído, que dio el 6-(di-isoamilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (150) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (CI) 445 (MH^{+}).
Ejemplo 96
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129
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6-(2',2'-Dimetilpropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (151)
El compuesto (151) se preparó de la forma del ejemplo 87 con la siguiente sustitución: se usó pivaldehído en lugar de benzaldehído, que dio el 6-(2',2'-dimetilpropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (151) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (CI) 375 (MH^{*}).
Ejemplo 97
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130
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6-(Isoamilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (152)
El compuesto (152) se preparó de la forma del ejemplo 87 con la siguiente sustitución: se usó 3-metilbutiraldehído en lugar de benzaldehído, que dio el 6-(isoamilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (152) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (Cl) 375 (MH^{+}).
Ejemplo 98
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131
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6-(2'-Etilbutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (153)
El compuesto (153) se preparó de la forma del ejemplo 87 con la siguiente sustitución: se usó 2-etilbutiraldehído en lugar de benzaldehído, que dio el 6-(2'-etilbutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (153) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (Cl) 389 (MH^{+}).
Ejemplo 99
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132
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6-(2'-Tienilmetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (154)
El compuesto (154) se preparó de la forma del ejemplo 87 con la siguiente sustitución: se usó 2-tiofenocarboxaldehído en lugar de benzaldehído, que dio el 6-(2'-tienilmetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (154) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (CI) 401 (MH^{+}).
Ejemplo 100
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133
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6-(3',3'-Difenilpropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (155)
El compuesto (155) se preparó de la forma del ejemplo 87 con la siguiente sustitución: se usó fenilhidrocinamaldehído en lugar de benzaldehído, que dio el 6-(3',3'-difenilpropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (155) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (CI) 541 (MH^{+}).
Ejemplo 101
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134
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6-(Etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (156)
El compuesto (156) se preparó de la forma del ejemplo 87 con la siguiente sustitución: se usó acetaldehído en lugar de benzaldehído, que dio 6-(etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (156) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (CI) 361 (MH^{+}).
Ejemplo 102
135
6-(3'-Fenil-1'-oxo-2'-(R,S)-metilpropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (157)
El compuesto (157) se preparó de la forma del ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó ácido 3-fenil-2-metilpropiónico en lugar de ácido N-t-Boc-g-aminobutírico, que dio el 6-(3'-fenil-1'-oxo-2'-(R,S)-metilpropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (157) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (CI) 451 (MH^{+}).
Ejemplo 103
136
6-(2'-Amino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-1-metil-7-aza-indol (158)
A una solución de 6-(2'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (29) (50,0 mg, 0,108 mmoles), trifenilfosfina (85 mg, 0,325 mmoles), metanol (13 ml, 0,791 mmoles) y cloruro de metileno (5 ml) se añadió azodicarboxilato de dietilo (51 ml, 0,325 mmoles) a 0ºC. La reacción se dejó calentar a 23ºC. Después de 2,5 h, se añadieron 2 equivalentes adicionales de metanol, trifenilsfosfina, y azodicarboxilato de dietilo. Después de 16 h, la reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en placa preparativa para dar el 6-(2'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-1-metil-7-aza-indol (30) que se convirtió en el 6-(2'-amino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-1-metil-7-aza-indol (158) como se describe en el ejemplo 6: Espectro de masas (CI) 376 (MH^{+}).
Ejemplo 104
137
6-(3',3'-Dimetil-1'-oxo-butilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (159)
El compuesto (159) se preparó de la forma del ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó ácido 3,3-dimetilbutírico en lugar de ácido N-t-Boc-g-aminobutírico, que dio el 6-(3',3'-dimetil-1'-oxo-butilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (159) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (Cl) 403 (MH^{+}).
Ejemplo 105
138
6-(Etoxicarbonilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (160)
El compuesto (160) se obtuvo como un producto secundario del ejemplo 104, en el que una pequeña cantidad de cloroformiato de etilo sin reaccionar dio como resultado la acilación de la función 6-amino, para dar el 6-(etoxicarbonilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (160) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (Cl) 377 (MH^{+}).
Ejemplo 106
139
6-(2'S-Amino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-1-metil-7-aza-indol (161)
El compuesto (161) se preparó de la forma del ejemplo 87 con la siguiente sustitución: se usó 6-(2'S-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol en lugar de 6-(2'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol, que dio el 6-(2'S-amino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-1-metil-7-aza-indol (161) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (CI) 390 (MH^{+}).
Ejemplo 107
140
6-(2'S-Amino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-1-isobutil-7-aza-indol (162)
El compuesto (162) se preparó de la forma del ejemplo 87 con las siguientes sustituciones: se usó 6-(2'S-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol en lugar de 6-(2'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol, y se usó isobutanol en lugar de metanol, que dio el 6-(2'S-amino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-1-isobutil-7-aza-indol (162) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (CI) 432 (MH^{+}).
Ejemplo 108
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141
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6-(2'S-Amino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-1-ciclohexilmetil-7-aza-indol (163)
El compuesto (163) se preparó de la forma del ejemplo 87 con las siguientes sustituciones: se usó 6-(2'S-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol en lugar de 6-(2'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol, y se usó ciclohexilmetanol en lugar de metanol, que dio el 6-(2'S-amino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-1-ciclohexilmetil-7-aza-indol (163) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas (CI) 472 (MH^{+}).
Ejemplo 109
Usando los procedimiento de la descripción general anterior y los ejemplos anteriores, se pueden preparar los compuestos de las Tablas 1-7. En estas Tablas se incluyen compuestos que no están dentro del alcance de las reivindicaciones sólo con propósitos de comparación.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA 1
142
143
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TABLA 2
144
145
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TABLA 3
146
147
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TABLA 4
148
149
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TABLA 5
150
151
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TABLA 6
152
153
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TABLA 7
154
155
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TABLA 8
156
157
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TABLA 9
158
159
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TABLA 10
160
161
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Ejemplo 110
Los siguientes ensayos se usaron para caracterizar la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la producción de TNF-\alpha y IL-1-\beta. El segundo ensayo midió la inhibición de TNF-\alpha y/o IL-1-\beta en ratones después de administración por vía oral de los compuestos de prueba. El tercer ensayo, un ensayo in vitro de inhibición de la unión de glucagón, se pude usar para caracterizar la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la unión de glucagón. El cuarto ensayo, un ensayo in vitro de la actividad de inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2), se puede usar para caracterizar la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la COX-1 y/o COX-2.
Ensayo de producción de TNF por monocitos activados por lipopolisacáridos Aislamiento de monocitos
Se evaluó in vitro la capacidad de los compuestos de prueba para inhibir la producción del factor de necrosis tumoral (TNF) por monocitos activados con lipopolisacáridos (LPS) bacterianos. Se obtuvieron leucocitos de una fuente residual reciente (un subproducto de plaquetaferesis) del banco de sangre local, y las células mononucleares de sangre periférica (CMSP) se aislaron por centrifugación por gradiente de densidad en un aparato Ficol-Paque Plus (Pharmacia). Las CMSP se suspendieron a 2 x 10^{6}/ml en DMEM complementado para contener FCS (10 mM) al 2%, glutamato 0,3 mg/ml, penicilina G 100 U/ml, y sulfato de estreptomicina 100 mg/ml (medio completo). Las células se cultivaron en placa en placas de cultivo de 96 pocillos de fondo plano Falcon (200 \mul/pocillo) y se cultivaron toda la noche a 37ºC y con CO_{2} al 6%. Se separaron las células no adherentes lavando con 200 \mul/pocillo de medio reciente. Los pocillos que contenían células adherentes (\sim70% de monocitos) se rellenaron con 100 \mul de medio reciente.
Preparación de soluciones madre de compuestos de prueba
Los compuestos de prueba se disolvieron en DMZ. Se prepararon soluciones madre de los compuestos con una concentración inicial de 10-50 \muM. Las soluciones madre se diluyeron inicialmente a 20-200 \muM en medio completo. Después se prepararon nueve diluciones seriadas de dos veces de cada compuesto en medio completo.
Tratamiento de células con compuestos de prueba y activación de la producción de TNF con lipopolisacáridos
Se añadieron cien microlitros de cada dilución de compuesto de prueba a pocillos de microvaloración que contenían monocitos adherentes y 100 \mul de medio completo. Los monocitos se cultivaron con compuestos de prueba durante 60 min, momento en el que se añadieron a cada pocillo 25 \mul de medio completo que contenía 30 ng/ml de lipopolisacáridos de E. Coli K532. Las células se cultivaron durante 4 horas adicionales. Después, se separaron los líquidos sobrenadantes de los cultivos y el TNF presente en los líquidos sobrenadantes se cuantificó usando un ELISA.
ELISA del TNF
Placas para ELISA Corning High Binding de 96 pocillos de fondo plano se cubrieron toda la noche (4ºC) con 150 \mul/pocillo de mAb de TNFa antihumano murino 3 \mug/ml (R&D Systems #MAB210). Después los pocillos se bloquearon 1 h a temperatura ambiente con 200 \mul/pocillo de tampón ELISA sin CaCl_{2} complementado para contener BSA 20 mg/ml (tampón ELISA patrón: 20 mM, NaCl 150 mM, CaCl_{2} 2 mM, timerosal 0,15 mM, pH 7,4). Las placas se lavaron y se rellenaron con 100 \mul de líquidos sobrenadantes de prueba (diluidos 1:3) o patrones. Los patrones consistían en once diluciones seriadas de 1,5 veces a partir de una solución madre de TNF humano recombinante de 1 ng/ml (R&D Systems). Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 1 h en un agitador orbital (300 rpm), se lavaron y se rellenaron con 100 \mul/pocillo de TNFa antihumano de cabra 0,5 \mug/ml (R&D Systems #AB-210-NA) biotinilado en una relación 4:1. Las placas se incubaron durante 40 min, se lavaron y se rellenaron con 100 \mul/pocillo de estreptavidina conjugada con fosfatasa alcalina (Jackson ImmunoResearch #016-050-084) 0,02 \mug/ml. Las placas se incubaron 30 min, se lavaron y se rellenaron con 200 \mul/pocillo de fosfato de p-nitrofenilo 1 mg/ml. Después de 30 min, las placas se leyeron a 405 nm en un lector de placa de V_{max}.
Análisis de datos
Los datos de la curva patrón se ajustaron a un polinomio de segundo grado, y se determinaron las concentraciones de TNF-a desconocidas a partir de su DO resolviendo esta ecuación para la concentración. Después se representaron gráficamente las concentraciones de TNF frente a la concentración de compuesto de prueba usando un polinomio de segundo grado. Después, esta ecuación se usó para calcular la concentración de los compuestos de prueba que producen una reducción de 50% de la producción de TNF.
Los siguientes compuestos tienen una CI_{50} menor que 20 \muM: 3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)indol (3); 6-amino-3-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)-7-aza-indol (18); 6-(4'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-butilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (21); 6-(4'-amino-1'-oxo-butilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (22); 6-(5'-ureido-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (26); 6-(5'-ureido-1'-oxo-2'-aminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (27); 6-(6'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminohexilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (28); 6-(6'-amino-1'-oxo-2'-aminohexilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (29); 6-(4'-amino-1'-oxo-butilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (22); 6-(5'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-isofluorofenil)-7-aza-indol (30); 6-(5'-amino-1'-oxo-2'-aminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (31); 6-(3'-metil-1'-oxo-2'-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (35); 6-(4',4'-Dimetil-1'-oxo-2'-aminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (37); 6-(5'-amino-1'-oxo-pentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (39); 6-(6'-amino-1'-oxo-hexilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (41); 6-(3'-ciclohexiI-1'-oxo-2'-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (43); 6-(4'-carboxi-1'-oxo-2'-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (45); 6-(3'-hidroxi-1'-oxo-2'-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (47); 6-(3'-fenil-1'-oxo-2'-D,L-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (49); 6-3'-amino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (53); 6-(2'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (54); 6-(metilsulfonilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (56); 6-(1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (57); 6-(2'-(5-clorotienil)sulfonilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (58); 6-(3'-N-ftaloil-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (61); 3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-4,7-diaza-indol (62); 6-(2'-N-t-Butoxicarbonil-L-prolilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (63); 6-(2'-L-prolilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (64); 6-(2'-dimetilamino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (66); 6-(4'-metilsulfoxo-1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonilaminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (71); 6-4'-metilsulfoxo-1'-oxo-2'S-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (72); 6-(3'-(3-piridil)-1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (73); 6-(3'-(3-piridil)-1'-oxo-2'S-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (74); 6-(N,N-di-t-butoxicarbonil-L-histidinilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (75); 6-(L-histidinilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (76); 6-(3(S)1',2',3',4'-tetrahidro-3'-isoquinoliniloxoamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (115); 6-(3'-fenil-1'-oxo-2'-(L)-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (125); 6-(1'-oxo-2'S-N-metil-4-metil-2-aminopentilamino)-3'-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (129), 6-(3'-(2-tienil)-1'-oxo-2'-(L)-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (133); 6-(3'-(4-azidofenil)-1'-oxo-2'S-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (135); 6-(3'-(3-benzotienil)-1'-oxo)-2'S-aminopropilamina)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (137); 6-(4'-fenil-1'-oxo-2'-(L)-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (139); 6-(4'-fenil-1'-oxo-2'-(D)-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (141); 6-(2'-amino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-1-isobutoxicarbonil-7-aza-indol (143); 6-(2'(R,S)-fenilpropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (147); 6-(2'(R,S)-etilhexilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (148); 6-amino-5-fluoro-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (28); 6-amino-5-bromo-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (27); 6-(2',2'-dimetilpropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (151); 6-(isoamilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (152); 6-(2'-etilbutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (153); 6-(2'-tienilmetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (154); 6-(etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (156); y 6-(2'-amino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-1-metil-7-aza-indol (158).
Los siguientes compuestos tenían una CI_{50} menor que 1 \muM: 6-amino-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (17); 6-(3'-(4-yodofenil)-1'-oxo-2'-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (33); 6-(3'-(4-hidroxifenil)-1'-oxo-2'-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (51); 6-(2'-amino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (55); 6-(2S'-dimetilamino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (65); 6-(2'-N-metil-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (67); 6-(2'-N-metil-amino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (68); 6-(4'-N-t-butoxicarbonilisonipecotilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (69); 6-(4'-isonipecotilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (70); 6-(2'-fenil-1'-oxo-2'R-aminoetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (117); 6-(2'-fenil-1'-oxo-2'S-aminoetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (119); 6-(2'-fenil-1'-oxo-2'R-N-metilaminoetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (121); 6-(1'-oxo-2'S-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (123); 6-(1'-oxo-2'S-N-metilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (127); y 6-(1'-oxo-2'R-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol (131).
De una forma similar al ensayo antes descrito que implicaba la liberación de TNF-a inducida por LPS, por monocitos, también se puede mostrar que los compuestos de esta invención inhiben la liberación inducida por LPS de IL-1beta, IL-6 y/o IL-8 por monocitos, midiendo las concentraciones de IL-1beta, IL-6 y/o IL-8 por métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Compuestos seleccionados de esta invención han demostrado propiedades antiinflamatorias en modelos de inflamación, incluyendo el modelo del edema de pata con carragenina (C.A. Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (1962) vol 111, p 544; K.F. Swingle, in R.A. Scherrer and M.W. Whitehouse, Eds., Antiinflammatory Agents, Chemistry and Pharmacology, Vol. 13-II, Academic, New York, 1974, p. 33) y artritis inducida por colágeno (D. E. Trentham et al., J. Exp. Med. (1977) vol. 146, p 857; J.S. Courtenay, Nature (New Biol.) (1980), vol 283, p 666). También, compuestos seleccionados de este tipo han mostrado actividad in vivo en un modelo de ratón con LPS en el que se reducían los niveles de TNF-a en el suero en presencia de compuestos de esta invención.
Inhibición de la producción de TNF-\alpha inducida por LPS en ratones
Se administró dosis de vehículo o compuesto de prueba en un vehículo (el vehículo constaba de tragacanto al 0,5% en HCl 0,03 N) a ratones macho DBA/1LACJ, 30 minutos antes de la inyección de lipopolisacáridos (2 mg/kg, vía I.V.). Noventa minutos después de la inyección de LPS, se recogió sangre y se analizaron los niveles de TNF en el suero por ELISA.
Cribado de la unión de ^{125}I-Glucagón con células CHO/hGLUR
El ensayo se describe en el documento 97/16442, que se incorpora en su totalidad en la presente memoria como referencia.
Reactivos
Los reactivos se pueden preparar como sigue: (a) se prepara o-fenantrolina 1 M reciente (Aldrich) (198,2 mg/ml en etanol); (b) se prepara DTT 0,5 M reciente (Sigma); (c) Mezcla de inhibidor de proteasa (1000x): 5 mg de leupeptina, 10 mg de benzamidina, 40 mg de bacitracina y 5 mg de inhibidor de tripsina de soja por ml de DMSO, y se almacenan partes alícuotas a -20ºC; (d) glucagón humano 250 \muM (Peninsula): se solubilizan 0,5 mg en vial en 575 \mul de ácido acético 0,1 N (1 \mul da una concentración final 1 \muM en el ensayo para la unión no específica) y se almacenan partes alícuotas a -20ºC; (e) Tampón de ensayo: Tris 20 mM (pH 7,8), DTT 1 mM y o-fenantrolina 3 mM; (f) Tampón de ensayo con BSA al 0,1% (sólo para dilución del marcaje; 0,01% final en el ensayo): 10 \mul de BSA al 10% (inactivado térmicamente) y 990 \mul de tampón de ensayo; (g) ^{125}I-Glucagón (NEN, calidad de receptor; 2200 Ci/mmoles): se diluye a 50.000 cpm/25 \mul en tampón de ensayo con BSA (concentración final aproximadamente 50 pM en el ensayo).
Recolección de células CHO/hGLUR para ensayo
1. Se quita el medio del matraz confluente y después se aclara una vez cada uno con PBS (Ca, sin Mg), y líquido de disociación sin enzimas (Specialty Media, Inc.).
2. Se añaden 10 ml de líquido de disociación sin enzima y se mantiene durante aproximadamente 4 min a 37ºC.
3. Se golpean suavemente las células libres, se trituran, se cogen partes alícuotas para el recuento y se centrifuga el resto durante 5 min a 1000 rpm.
4. Se vuelve a suspender el sedimento en tampón de ensayo hasta 75000 células por 100 \mul.
Se pueden usar las preparaciones de membrana de células CHO/hGLUR en lugar de las células enteras con el mismo volumen de ensayo. La concentración final de proteínas de una preparación de membranas se determina en una base por lote.
Ensayo
La determinación de la inhibición de la unión del glucagón se puede llevar a cabo midiendo la reducción de la unión de ^{125}I-glucagón en presencia de compuesto de Fórmula I. Los reactivos se combinan en 120 \mul de tampón de ensayo, como sigue:
162
La mezcla se incuba durante 60 min a 22ºC en un agitador a 275 rpm. La mezcla se filtra sobre filtros GF/C previamente empapados (polietilimina al 0,5% (PEI)) usando un colector Innotech o colector Tomtec con cuatro lavados de tampón Tris 20 mM enfriado con hielo (pH 7,8). La radiactividad en los filtros se determina por un contador de centelleo gamma.
De una forma similar al ensayo antes descrito que implicaba la liberación de TNF-a inducida por LPS por monocitos, también se puede mostrar que los compuestos de esta invención inhiben la liberación de IL-1beta, IL-6 y/o IL-8 inducida por LPS por monocitos, midiendo las concentraciones de IL-1beta, IL-6 y/o IL-8 por métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Ensayo de actividad de la enzima ciclooxigenasa
La línea celular de leucemia monocítica humana, THP-1, diferenciada por exposición a ésteres de forbol, expresa sólo la COX-1; la línea celular de osteosarcoma humano 143B expresa principalmente la COX-2. Se cultivan rutinariamente células THP-1 en medio completo RPMI complementado con FBS al 10% y se cultivan células de osteosarcoma humano (HOSC) en medio esencial mínimo complementado con suero bovino fetal al 10% (MEM-FBS al 10%); todas las incubaciones de células son a 37ºC en un entorno humidificado que contiene CO_{2} al 5%.
Ensayo de la COX-1
Para preparar el ensayo de la COX-1, se hacen crecer hasta confluencia células THP-1, se dividen 1:3 en RPMI que contiene FBS al 2% y 12-miristato-13-acetato de forbol 10 mM (TPA), y se incuban durante 48 horas en un agitador para evitar que se unan. Las células se sedimentan y se vuelven a suspender en solución salina de Hank tamponada (HBS) con una concentración de 2,5 x 10^{6} células /ml y se cultivan en placas de cultivo de 96 pocillos con una densidad de 5 x 10^{5} células/ml. Los compuestos de prueba se diluyen en HBS y se añaden a la concentración final deseada, y las células se incuban durante 4 horas adicionales. Se añade ácido araquidónico con una concentración final de 30 mM, las células se incuban durante 20 min a 37ºC, y se determina la actividad enzimática como se describe a continuación.
Ensayo de la COX-2
Para el ensayo de la COX-2, se tripsinizan HOSC subconfluentes y se vuelven a suspender a 3 x 10^{6} células/ml en MEM-FBS que contiene 1 ng de IL-1b humano/ml, se cultivan en placa en placas de cultivo tisular de 96 pocillos con una densidad de 3 x 10^{4} células por pocillo, se incuban en un agitador durante 1 h para distribuir las células uniformemente, seguido de una incubación estática adicional de 2 horas para permitir que se unan. Después, el medio se sustituye por MEM que contiene FBS al 2% (MEM-FBS al 2%) y 1 ng de IL-1b humano/ml, y las células se incuban durante 18-22 horas. Después de sustituir el medio por 190 ml de MEM, se añaden 10 ml de compuesto de prueba diluido en HBS para alcanzar la concentración deseada, y las células se incuban durante 4 horas. Se separan los líquidos sobrenadantes y se sustituyen por MEM que contiene ácido araquidónico 30 mM, las células se incuban durante 20 minutos a 37ºC, y se determina la actividad enzimática como se describe a continuación.
Determinación de la actividad de COX
Después de incubar con ácido araquidónico, las reacciones se paran por adición de HCl 1 N, seguido de neutralización con NaOH 1 N y centrifugación para sedimentar los restos celulares. La actividad de la enzima ciclooxigenasa en los líquidos sobrenadantes de células tanto HOSC como THP-1 se determina midiendo la concentración de PGE_{2} usando un ELISA disponible en el comercio (Neogen #404110). Se usan una curva patrón para la calibración, y se incluyen inhibidores de la COX-1 y COX-2 disponibles en el comercio como testigos patrón.
Los siguientes compuestos presentan actividades en el ensayo de la ciclooxigenasa con valores de CI_{50} de 20 \muM o menos: 6-(6'-amino-1'-oxo-hexilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indo; y 6-(1'-oxo-2'S-N-metilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol.
Los siguientes compuestos presentan actividades en el ensayo de la ciclooxigenasa con valores de CI_{50} de 5 \muM o menos: 6-(3'-fenil-1'-oxo-2'-D,L-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol; 6-(metilsulfonila-
mino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol y 3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol.
Esta invención se refiere además al uso de un compuesto de esta invención para preparar un medicamento para la profilaxis y tratamiento, agudo o crónico, de estados patológicos medidos por TNF-a. Además, los compuestos de esta invención son útiles para preparar un medicamento para tratar estados patológicos en los que la IL-1, IL-6 y/o IL-8 juegan un papel. También, los compuestos de esta invención son útiles para preparar un medicamento analgésico y un medicamento para tratar trastornos de dolor, tales como hiperalgesia. Los compuestos de la presente invención también son útiles para preparar un medicamento para prevenir la producción de prostaglandinas por inhibición de enzimas en la ruta del ácido araquidónico/prostaglandinas.
Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de esta invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y si se desea otros ingredientes activos. Los compuestos de esta invención se administran por cualquier vía adecuada, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica adaptada para dicha vía, y con una dosis eficaz para el tratamiento pretendido. Las dosis terapéuticamente eficaces de los compuestos de la presente invención requeridas para parar el avance o prevenir el daño tisular asociado con la enfermedad son fácilmente determinadas por un experto en la técnica.
Todos los compuestos de esta invención son útiles para la profilaxis y tratamiento de estados patológicos mediados por TNF-a. Los compuestos también son útiles para la profilaxis y tratamiento de estados patológicos en los que la IL-1, IL-6 e Il-8 juegan un papel. Preferiblemente, los compuestos de esta invención son útiles en la profilaxis y tratamiento de la artritis reumatoide; osteoartritis; espondilitis reumatoide; artritis gotosa; enfermedad inflamatoria del intestino; síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS); psoriasis; enfermedad de Crohn; rinitis alérgica; colitis ulcerativa; anafilaxis; dermatitis de contacto; asma; terapia antivírica incluyendo los virus sensibles a la inhibición del TNF-a VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, y virus del herpes incluyendo HSV-1, HSV-2, y herpes zoster; degeneración muscular; caquexia; síndrome de Reiter; diabetes de tipo II; enfermedades de reabsorción ósea; reacción de injerto contra huésped; lesión de isquemia y reperfusión; trauma cerebral; ateroesclerosis; enfermedad de Alzheimer; esclerosis múltiple; malaria cerebral; sepsis; choque séptico; síndrome de choque séptico; fiebre y mialgias debido a infección.
Además de inhibir la producción de TNF-a, los compuestos de esta invención también pueden reducir los niveles de otras citoquinas incluyendo, pero sin limitar, IL-1, IL-6 o IL-8. La reducción de niveles elevados de estas citoquinas inflamatorias a los niveles basales o por debajo, es favorable para controlar, ralentizar el avance, o posiblemente aliviar, muchos estados patológicos.
La presente invención proporciona un método para tratar un estado patológico en el que los niveles de citoquinas son elevados, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de esta invención. Los compuestos de esta invención son útiles en la profilaxis y terapia aguda y crónica de cualquier estado patológico en un ser humano, u otro mamífero, que sea exacerbado o mediado por la producción elevada o no regulada de IL-1, IL-6, IL-8 y/o TNF-a por células de dicho mamífero, tales como, pero sin limitar, monocitos, macrófagos, y células gliales. Más preferiblemente, esta invención se refiere a un método para reducir los niveles de TNF-a y/o IL-1 en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar una dosis eficaz de un compuesto de esta invención o una de sus composiciones farmacéuticas. Además, esta invención se refiere a un método para reducir los niveles de IL-6 y/o IL-8 en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar una dosis eficaz de un compuesto de esta invención o una de sus composiciones farmacéuticas.
De acuerdo con esto, los compuestos de esta invención o una de sus composiciones farmacéuticas son útiles para el tratamiento o profilaxis de una serie de estados patológicos incluyendo artritis reumatoide; enfermedad de Pagets; osteoartritis; espondilitis reumatoide; enfermedad de Pagets; osteoporosis, mieloma múltiple, uveítis; leucemia mielógena aguda y crónica; destrucción de células \beta pancreáticas; osteoartritis; espondilitis reumatoide; artritis gotosa; enfermedad inflamatoria del intestino; síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS); psoriasis; enfermedad de Crohn; rinitis alérgica; colitis ulcerativa; anafilaxis; dermatitis de contacto; asma; degeneración muscular; caquexia; síndrome de Reiter; diabetes de tipo I y tipo II; enfermedad de reabsorción ósea; reacción de injerto contra huésped; lesión de isquemia y reperfusión; trauma cerebral; enfermedad de Alzheimer; ataque de apoplejía; infarto de miocardio; esclerosis múltiple; malaria cerebral; sepsis; choque séptico; síndrome de choque séptico; fiebre y mialgias debido a infección. El VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, virus herpes (incluyendo HSV-1, HSV-2), y herpes zoster, todos los cuales son sensibles a la inhibición del TNF-a y/o IL-1 o antagonismo del glucagón, también serán afectados positivamente por los compuestos y métodos de la invención.
Los compuestos de la presente invención también pueden tener propiedades analgésicas y pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos de dolor, tales como hiperalgesia debida a IL-1 excesiva. Los compuestos de la presente invención también pueden prevenir la producción de prostaglandinas por inhibición de enzimas en la ruta del ácido araquidónico/prostaglandinas, incluyendo la ciclooxigenasa (documento 96/03387, incorporado en su totalidad en la presente memoria como referencia).
Debido a su capacidad para reducir las concentraciones de TNF-\alpha e IL-1 o inhibir la unión de glucagón a su receptor, los compuestos de la invención también son herramientas de investigación útiles para estudiar la fisiología asociada con el bloqueo de estos efectos.
En otro aspecto, esta invención comprende el uso de un compuesto de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, para fabricar un medicamento para el tratamiento agudo o crónico de un estado patológico mediado por TNF-\alpha, IL-1\beta, IL-6 y/o IL-8, incluyendo los descritos previamente.
Todavía en otro aspecto, esta invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz que reduce el TNF-\alpha, IL-1\beta, IL-6 y/o IL-8 y/o una cantidad eficaz que reduce el nivel de glucosa en el plasma, de un compuesto de la invención y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, y si se desea otros ingredientes activos. Los compuestos de la invención se administran por cualquier vía adecuada, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica adaptada para dicha vía, y con una dosis eficaz para el tratamiento que se pretende. Las dosis terapéuticamente eficaces de los compuestos de la presente invención requeridas para parar el avance o prevenir el daño tisular asociado con la enfermedad son fácilmente determinadas por un experto en la técnica usando métodos patrón.
Para tratar enfermedades mediadas por TNF-\alpha, IL-1\beta, IL-6, e IL-8 y/o hiperglucemia, los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, por pulverizador de inhalación, por vía rectal, o tópica en formulaciones de unidad de dosificación que contienen excipientes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente convencionales. El término parenteral tal como se usa en la presente memoria, incluye vía subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal, técnicas de infusión, o vía intraperitoneal.
Para la profilaxis y tratamiento de estados patológicos, los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, o por pulverizador de inhalación, por vía rectal, o tópica en formulaciones de unidad de dosificación que contienen excipientes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente convencionales. El término parenteral tal como se usa en la presente memoria, incluye vía subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal, técnicas de infusión, o vía intraperitoneal.
La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales vehículo para producir una sola forma de dosificación variará dependiendo del receptor tratado y del modo de administración particular.
El régimen de dosificación para tratar un estado patológico con los compuestos de esta invención y/o composiciones de esta invención, se basa en una variedad de factores incluyendo el tipo de enfermedad, la edad, peso, sexo y estado médico del paciente, la gravedad del estado, la vía de administración, consideraciones farmacológicas tales como los perfiles de actividad, eficacia, farmacocinética y toxicología del compuesto particular usado, si se usa un sistema de liberación de fármaco y si el compuesto se administra como parte de una combinación de fármacos. Por lo tanto, el régimen de dosificación puede variar ampliamente. Para todos los métodos de uso descritos en la presente memoria, son útiles niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0,01 mg a 80 mg por kilogramo de peso corporal por día, preferiblemente de aproximadamente 0,5 mg a 30 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 1 mg a 15 mg/kg. Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención se pueden procesar de acuerdo con métodos convencionales de la farmacia para producir agentes medicinales para administrar a pacientes mamíferos, incluyendo seres humanos.
Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma, por ejemplo, de una cápsula, un comprimido, una suspensión, o líquido. La composición farmacéutica preferiblemente se hace en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad dada del ingrediente activo. Por ejemplo, ésta puede contener una cantidad de ingrediente activo de aproximadamente 1 a 250 mg, preferiblemente de aproximadamente 25 a 150 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero, puede variar ampliamente dependiendo del estado del paciente y otros factores.
Los compuestos de esta invención también se pueden administrar por inyección en forma de una composición con vehículos adecuados incluyendo solución salina, dextrosa o agua. El régimen de dosificación parenteral diario será de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 80 mg/kg del peso corporal total, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 30 mg/kg, y más preferiblemente de aproximadamente 1 mg a 15 mg/kg.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones oleaginosas o acuosas inyectables estériles se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida usando agentes de dispersión o humectantes adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente aceptable por vía parenteral y no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden usar están el agua, solución de Ringer, y solución de cloruro sódico isotónica. Además, se usan convencionalmente aceites fijos estériles, como un disolvente o medio de suspensión. Para este propósito se puede usar cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además son útiles ácidos grasos tales como ácido oleico, para preparar formulaciones inyectables.
Los supositorios para administración rectal del fármaco se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente adecuado no irritante, tal como manteca de cacao y polietilenglicoles, que son sólidos a temperatura normal, pero líquidos a la temperatura rectal, y por lo tanto se fundirán en el recto y liberarán el fármaco.
Una dosis tópica adeudada de compuestos de esta invención es de 0,1 mg a 150 mg administrados una a cuatro, preferiblemente dos o tres veces diarias. Para administración tópica, el ingrediente activo puede comprender de 0,001% a 10% en peso/peso, por ejemplo de 1% a 2% en peso de la formulación, aunque puede comprender tanto como 10% en peso/peso, pero preferiblemente no más de 5% en peso/peso, y más preferiblemente de 0,1% a 1% de la formulación. Entre las formulaciones adecuadas para administración tópica se incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para penetrar a través de la piel en forma de linimentos, lociones, pomadas, cremas o pastas y gotas adecuadas para administrar en el ojo, oído o nariz.
Para la administración, los compuestos de esta invención normalmente se combinan con uno o más adyuvantes adecuados para la vía de administración indicada. Los compuestos se pueden mezclar con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ácido esteárico, talco, estearato magnésico, óxido magnésico, sales de sodio y calcio de los ácidos fosfórico y sulfúrico, acacia, gelatina, alginato sódico, polivinilpirrolidona, y/o poli(alcohol vinílico), y formar comprimidos o encapsular para la administración convencional. Alternativamente, los compuestos de esta invención se pueden disolver en solución salina, agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de cacahuete, aceite de algodón, aceite de sésamo, goma de tragacanto, alcohol bencílico, y/o diferentes tampones. Otros adyuvantes y modos de administración son bien conocidos en la técnica farmacéutica. El vehículo o diluyente puede incluir material de retardo en el tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera u otros materiales conocidos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar en una forma sólida incluyendo gránulos, polvos o supositorios, o en una forma líquida tal como soluciones, suspensiones o emulsiones. Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, tampones, etc.
Las formas de dosificación sólida para administración oral pueden incluir cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólida, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación también pueden comprender, como en la práctica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato magnésico. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes de tamponamiento. Los comprimidos y píldoras adicionalmente se pueden preparar con revestimientos entéricos.
Las formas de dosificación líquida para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables, que contienen diluyentes inertes usados normalmente en la técnica, tales como agua. Dichas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, y agentes edulcorantes, de sabor y perfumes.
Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos, y por lo tanto pueden existir en forma de isómeros ópticos así como en forma de sus mezclas racémicas o no racémicas. Los isómeros ópticos se pueden obtener por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con procedimientos convencionales, por ejemplo por formación de sales diastereoisómeras por tratamiento con un ácido o base ópticamente activo. Son ejemplos de ácidos adecuados el ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluiltartárico y canforsulfónico, y después separación de la mezcla diastereoisómera por cristalización seguido de liberación de las bases ópticamente activas de estas sales. Un procedimiento diferentes para separar isómeros ópticos implica el uso de una columna de cromatografía quiral, elegida óptimamente para maximizar la separación de los enantiómeros. Todavía otro método disponible implica la síntesis de moléculas diastereoisómeras covalentes haciendo reaccionar compuestos de esta invención con un ácido ópticamente puro en una forma activada o un isocianato ópticamente puro. Los diastereoisómeros sintetizados se pueden separar por medios convencionales tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y después hidrolizar para liberar el compuesto enantioméricamente puro. Los compuestos ópticamente activos de esta invención se pueden obtener igualmente usando materias primas ópticamente activas. Estos isómeros pueden estar en forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una sal.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en forma de sales derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Entre estas sales se incluyen, pero no se limitan, las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, mesilato y undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógenos básicos se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo, tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga, tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. De esta forma se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite.
Entre los ejemplos de ácidos que se pueden usar para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Entre otros ejemplos se incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como de sodio, potasio, calcio o magnesio, o con bases orgánicas.
Aunque los compuestos de la invención se pueden administrar como el único agente farmacéuticamente activo, también se pueden usar combinados con uno o más agentes distintos. Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos se pueden formular como composiciones separadas que se dan al mismo tiempo o en tiempos diferentes, o los agentes terapéuticos se pueden dar como una sola composición.
Lo anterior es meramente ilustrativo de la invención, y no se pretende que limite la invención a los compuestos descritos. Se pretende que las variaciones y cambios que son obvias para un experto en la técnica estén dentro del alcance y naturaleza de la invención que se define en las reivindicaciones adjuntas.
A partir de la descripción anterior, un experto en la técnica puede determinar fácilmente las características esenciales de esta invención, y sin salirse de su espíritu y alcance, puede hacer diferentes cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a diferentes usos y estados.

Claims (25)

1. Un compuesto de fórmula
163
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que
X_{1} es N; X_{2} es CR_{2}; X_{3} es CH o CR_{3}; y X_{4} es CH; y
en la que R_{2} es -Z-Y, con la condición de que el número total combinado de radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo en R_{2} sea 0-3;
R_{3} es radical halógeno, trifluorometilo, fenilo, metilo, hidroximetilo, hidroxietilo, dimetilamino, metoxi, trifluorometoxi, acetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, amido, N,N-dimetilamido, metilsulfonilo o aminosulfonilo;
en el que cada Z es independientemente un
(1) enlace;
(2) radical alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{2}-C_{5} opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, di(alquil C_{1}-C_{2})amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio C_{1}-C_{2}, halógeno, o arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de radicales amino, di(alquil C_{1}-C_{2})amino, acetamido, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio C_{1}-C_{2}, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{2} o trifluorometilo; o
(3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, di(alquil C_{1}-C_{2})amino, acetamido, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio C_{1}-C_{2}, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
cada Y es independientemente un
(1) radical hidrógeno, con la condición de que Z sea distinto de un enlace;
(2) radical halógeno;
(3) radical -C(O)-R_{20}, -C(O)-OR_{21} o -C(O)-NR_{5}R_{21};
(4) radical -OR_{21}, -SR_{21}, S(O)-R_{20}, -S(O)_{2}-R_{20} o -S(O)_{2}-NR_{5}R_{21}; o
(5) radical -NR_{5}R_{21}, -NR_{22}-C(O)-R_{21}, -NR_{22}-C(O)-OR_{20}, -NR_{22}-C(O)-NR_{5}R_{21}, -NR_{22}-S(O)_{2}-R_{20} o -NR_{22}-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21};
en los que cada R_{5} es independientemente
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con 1-3 radicales halógeno; o
(3) radical fenil-alquilo(C_{1}-C_{2}) o heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{2}) opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, metilo o trifluorometilo;
en los que cada R_{20} es independientemente
(1) radical alquilo C_{1}-C_{8} o alquenilo C_{2}-C_{5} opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de -CO_{2}R_{23}, amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, N-((alcoxi C_{1}-C_{4})carbonil)-N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, aminocarbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, halógeno, o radical aril-alcoxi(C_{1}-C_{4}), aril-alquil(C_{1}-C_{4})tio, aril-alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo C_{1}-C_{2} de 1-3 halógenos;
(2) radical heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4}; o
(3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales de radicales amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, acetamido, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, azido, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
cada R_{21} es independientemente radical hidrógeno o R_{20};
cada R_{22} es independientemente radical hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
cada R_{23} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, o fenil-alquilo(C_{1}-C_{2}) o heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{2}) opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, di-(alquil C_{1}-C_{2})amino, acetamido, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio C_{1}-C_{2}, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
R_{10} es un radical hidrógeno, R_{30}, -C(O)-R_{29}, -C(O)-NR_{31}R_{32}, -S(O)_{2}-R_{30} o -S(O)_{2}-NR_{31}R_{32};
R_{11} es un radical heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de
(1) R_{30};
(2) radicales halógeno o ciano; o
(3) radicales -C(O)-NR_{31}R_{32}, -OR_{29}, -SR_{29}, -NR_{31}R_{32} o -NR_{33}-C(O)-R_{29};
R_{12} es un radical arilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de
(1) R_{30};
(2) radicales halógeno o ciano; o
(3) radicales -C(O)-NR_{31}R_{32}, -OR_{29}, -SR_{29}, -S(O)-R_{30}, -S(O)_{2}-R_{30}, -S(O)_{2}-NR_{31}N_{32}, -NR_{31}R_{32} o -NR_{33}-C(O)-R_{29};
con la condición de que el número total de radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo sustituidos en cada uno de R_{11} y R_{12} sea 0-1;
en los que R_{30} es independientemente
(1) radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con un radical fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halógeno, metoxi, metilo o trifluorometilo;
(2) radical trifluorometilo; o
(3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halógeno, metoxi, metilo o trifluorometilo;
cada R_{29} es independientemente radical hidrógeno o R_{30};
cada R_{31} es independientemente radical hidrógeno, metilo o etilo;
cada R_{32} es independientemente
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo C_{1}-C_{4} o radical alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con radical fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metilo o trifluorometilo; o
(3) radical fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metilo o trifluorometilo;
en los que cada R_{33} es independientemente radical hidrógeno o metilo; y
en los que heterociclilo es un radical de un sistema de anillo heterocíclico saturado monocíclico que tiene 5-6 miembros en el anillo, en el que 1-2 miembros del anillo son heteroátomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, que está opcionalmente condensado con benzo y opcionalmente sustituido con 1-2 radicales oxo o tioxo; arilo es un radical fenilo o naftilo; y heteroarilo es radical de un sistema de anillo heterocíclico aromático monocíclico que tiene 5-6 miembros en el anillo, en el que 1-2 miembros del anillo son heteroátomos de oxigeno, azufre o nitrógeno, que está opcionalmente condensado con benzo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que
Z es independientemente un
(1) enlace; o
(2) radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de amino, di(alquil C_{1}-C_{2})amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio C_{1}-C_{2}, halógeno, o arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de radicales hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio C_{1}-C_{2}, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
cada R_{5} es independientemente radical hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
cada R_{20} es independientemente
(1) radical alquilo C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales-CO_{2}R_{23}, amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, N-((alcoxi C_{1}-C_{4})carbonil-N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, aminocarbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, halógeno o radical cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de radicales amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
(2) radical heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4}; o
(3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales de radicales (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, azido, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
cada R_{21} es independientemente radical hidrógeno o R_{20};
cada R_{23} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, o fenil-alquilo(C_{1}-C_{2}) opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de radicales hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio C_{1}-C_{2}, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
R_{10} es un radical hidrógeno, R_{30}, -C(O)-R_{29} o -C(O)-NR_{31}R_{32};
R_{11} es un radical heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halógeno, ciano, metoxi, metilo o trifluorometilo;
R_{12} es un radical arilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halógeno, ciano, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, aminocarbonilo, metilo o trifluorometilo;
R_{30} es independientemente
(1) radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con un radical fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halógeno, metoxi, metilo o trifluorometilo;
(2) radical trifluorometilo; o
(3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halógeno, metoxi, metilo o trifluorometilo;
R_{29} es un radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halógeno, metoxi, metilo o trifluorometilo;
R_{31} es independientemente radical hidrógeno, metilo o etilo; y
R_{32} es independientemente
(1) radical hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; o
(2) radical fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metilo o trifluorometilo.
3. El compuesto de la reivindicación 2, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que
Z es independientemente un
(1) enlace; o
(2) radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de radicales amino, t-butoxicarbonilamino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio o halógeno;
Y es independientemente un
(1) radical hidrógeno, con la condición de que Z sea distinto de un enlace;
(2) radical halógeno;
(3) radical -C(O)-R_{20}, -C(O)-OR_{21}, -C(O)-NR_{5}R_{21};
(4) radical -OR_{21}, -SR_{21}, -S(O)-R_{20}, -S(O)_{2}-R_{20}, o -S(O)_{2}-NR_{5}R_{21}; o
(5) -NR_{5}R_{21}, -NR_{22}-C(O)-R_{21}, -NR_{22}-S(O)_{2}-R_{20} o -NR_{22}-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21};
R_{5} es un radical hidrógeno;
cada R_{20} es independientemente
(1) radical alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de-CO_{2}R_{23}, amino, metilamino, dimetilamino, t-butoxicarbonilamino, N-((t-butoxi)carbonil)-N-(metil)amino, aminocarbonilamino, hidroxi, butoxi, metoxi, butiltio, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, halógeno o radical cicloalquilo C_{5}-C_{6}, heterociclilo, fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metiltio, halógeno, metilo o trifluorometilo;
(2) radical heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de t-butoxicarbonilo, hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{4}; o
(3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de radicales t-butoxicarbonilo, hidroxi, metoxi, metiltio, ciano, halógeno, azido, metilo o trifluorometilo;
cada R_{21} es independientemente radical hidrógeno o R_{20};
R_{22} es independientemente radical hidrógeno o metilo;
cada R_{23} es independientemente radical hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{10} es un radical hidrógeno o metilo;
R_{11} es un radical 4-piridilo, 4-quinolinilo, 4-imidazolilo o 4-pirimidinilo opcionalmente sustituido con un radical de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halógeno, ciano, metoxi, metilo o trifluorometilo; y
R_{12} es un radical fenilo o naftilo no sustituido, o un radical fenilo sustituido con 1-2 radicales de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halógeno, ciano, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, aminocarbonilo, metilo o trifluorometilo.
4. El compuesto de la reivindicación 3 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que
R_{2} es independientemente Y, con la condición de que el número total combinado de radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo en R_{2} sea 0-3;
R_{3} es radical halógeno, trifluorometilo, fenilo, metilo, hidroximetilo, hidroxietilo, metoxi, trifluorometoxi, acetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo amido o N,N-dimetilamido; e
Y es independientemente un
(1) radical halógeno;
(2) radical -C(O)-R_{20} o -C(O)-NR_{5}R_{21};
(3) radical -OR_{21}, -SR_{21} o -S(O)-R_{20}; o
(4) radical -NR_{5}R_{21}, -NR_{22}-C(O)-R_{21}, -NR_{22}-S(O)_{2}-R_{20} o -NR_{22}-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21}.
5. El compuesto de la reivindicación 4 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que
R_{3} es radical halógeno o trifluorometilo;
Y es independientemente un radical halógeno -NR_{5}R_{21}, -NR_{22}-C(O)-R_{21} o -NR_{22}-S(O)_{2}-R_{20};
cada R_{20} es independientemente
(1) radical alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de-CO_{2}R_{23}, amino, metilamino, dimetilamino, t-butoxicarbonilamino, N-((t-butoxi)carbonil)-N-(metil)amino, aminocarbonilamino, hidroxi, butoxi, metoxi, butiltio, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, halógeno o radical cicloalquilo C_{5}-C_{6}, heterociclilo, fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metiltio, halógeno, metilo o trifluorometilo;
(2) radical heterociclilo opcionalmente sustituido con t-butoxicarbonilo; o
(3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de radicales t-butoxicarbonilo, hidroxi, metoxi, halógeno, azido, metilo o trifluorometilo;
cada R_{21} es independientemente radical hidrógeno o R_{20}
R_{11} es un radical 4-piridilo opcionalmente sustituido con un radical de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halógeno, ciano, metoxi, metilo o trifluorometilo; y
R_{12} es un radical fenilo no sustituido o un radical fenilo sustituido con 1-2 radicales de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halógeno, ciano, metoxi, metiltio, metilsulfonilo, metilo o trifluorometilo.
6. El compuesto de la reivindicación 1, que es:
6-amino-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-amino-3-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)-7-aza-indol;
6-(4'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-butilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4'-amino-1'-oxo-butilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(5'-ureido-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopentiIamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(5'-ureido-1'-oxo-2'-aminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(6'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminohexilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(6'-amino-1'-oxo-2'-aminohexilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(5'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(5'-amino-1'-oxo-2'-aminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(4-yodofenil)-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(4-yodofenil)-1'-oxo-2'-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-metil-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-metil-1'-oxo-2'-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4',4'-dimetil-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4',4'-dimetil-1'-oxo-2'-aminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(5'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-pentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(5'-amino-1'-oxo-pentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(6'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-hexilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(6'-amino-1'-oxo-hexilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-ciclohexil-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-ciclohexil-1'-oxo-2'-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4'-t-butoxicarbonil-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4'-carboxi-1'-oxo-2'-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-O-t-butoxi-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-hidroxi-1'-oxo-2'-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-fenil-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-fenil-1'-oxo-2'-D,L-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(4-t-butoxifenil)-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(4-hidroxifenil)-1'-oxo-2'-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-amino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-amino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(metilsulfonilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-(5-clorotienil)sulfonilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(fenilsulfonilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-N-ftaloil-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-N-ftaloil-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-N-t-butoxicarbonil-L-prolilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-L-prolilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2S'-dimetilamino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-dimetilamino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-N-metilo-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-N-metil-amino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4'-N-t-butoxicarbonilisonipecotilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4'-isonipecotilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4'-metilsulfoxo-1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonilaminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4'-metilsulfoxo-1'-oxo-2'S-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(3-piridil)-1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(3-piridil)-1'-oxo-2'S-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(N,N-Di-t-butoxicarbonil-L-histidinilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(L-histidinilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(N-t-butoxicarbonil-3(S)1',2',3',4'-tetrahidro-3'-isoquinoliniloxo-amino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3(S)1',2',3',4'-tetrahidro-3'-isoquinoliniloxoamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-fenil-1'-oxo-2'R-N-t-butoxicarbonilaminoetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-fenil-1'-oxo-2'R-aminoetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-fenil-1'-oxo-2'S-N-t-butoxicarbonilaminoetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-fenil-1'-oxo-2'S-aminoetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-fenil-1'-oxo-2'R-N-t-butoxicarbonil-N-metilaminoetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-fenil-1'-oxo-2'R-N-metilaminoetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(1'-oxo-2' S-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-fenil-1'-oxo-2'-(L)-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-fenil-1'-oxo-2'-(L)-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonil-N-metilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(1'-oxo-2'S-N-metilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonil-N-metil-4-metil-2-aminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(1'-oxo-2'S-N-metil-4-metil-2-aminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(1'-oxo-2'R-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(1'-oxo-2'R-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(2-tienil)-1'-oxo-2'-(L)-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(2-tienil)-1'-oxo-2'-(L)-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(4-azidofenil)-1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(4-azidofenil)-1'-oxo-2'S-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(3-benzotienil)-1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(3-benzotienil)-1'-oxo-2'S-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4'-fenil-1'-oxo-2'-(L)-t-butoxicarbonilaminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4'-fenil-1'-oxo-2'-(L)-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4'-fenil-1'-oxo-2'-(D)-t-butoxicarbonilaminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4'-fenil-1'-oxo-2'-(D)-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-amino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-1-isobutoxicarbonil-7-aza-indol;
6-(fenilmetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(dietilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-fenilpropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'(R,S)-fenilpropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'(R,S)-etilhexilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-Amino-5-cloro-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-Amino-5-fluoro-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-Amino-5-bromo-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(di-isoamilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2',2'-dimetilpropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(isoamilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-etilbutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-tienilmetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3',3'-di-fenilpropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-fenil-1'-oxo-2'-(R,S)-metilpropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-amino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-1-metil-7-aza-indol;
6-(3',3'-dimetil-1'-oxo-butilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(etoxicarbonilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'S-amino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-1-metil-7-aza-indol;
6-(2'S-amino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-1-isobutil-7-aza-indol; y
6-(2'S-amino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-1-ciclohexilmetil-7-aza-indol.
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una composición de acuerdo con la reivindicación 7, para usar en la profilaxis o tratamiento de la inflamación.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una composición de acuerdo con la reivindicación 7, para usar en la profilaxis o tratamiento de la artritis reumatoide, enfermedad de Pagets, osteoporosis, mieloma múltiple, uveítis, leucemia mielógena aguda y crónica, destrucción de células \beta pancreáticas, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA), psoriasis, enfermedad de Crohn, rinitis alérgica, colitis ulcerativa, anafilaxis, dermatitis de contacto, asma, degeneración muscular, caquexia, síndrome de Reiter, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, enfermedades de reabsorción ósea, reacción de injerto contra huésped, enfermedad de Alzheimer, ataque de apoplejía, infarto de miocardio, lesión de isquemia y reperfusión, aterosclerosis, trauma cerebral, esclerosis múltiple, malaria cerebral, sepsis, choque séptico, síndrome de choque tóxico, fiebre, o mialgias debidas a infección, o infecciones por VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus, influenza, adenovirus, virus del herpes o herpes zoster, en un mamífero.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una composición de acuerdo con la reivindicación 7, para usar para reducir las concentraciones en el plasma del TNF-a o IL-1 o de ambos.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una composición de acuerdo con la reivindicación 7, para usar para reducir las concentraciones en el plasma de IL-6 o IL-8 o de ambos.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una composición de acuerdo con la reivindicación 7, para usar en la profilaxis o tratamiento de la enfermedad de diabetes en un mamífero, para producir un efecto de antagonista de glucagón.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una composición de acuerdo con la reivindicación 7, para usar en la profilaxis o tratamiento de un trastorno de dolor en un mamífero.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una composición de acuerdo con la reivindicación 7, para usar para disminuir la producción de prostaglandinas en un mamífero.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una composición de acuerdo con la reivindicación 7, para usar para disminuir la actividad de la enzima ciclooxigenasa en un mamífero.
16. Un compuesto o composición de acuerdo con la reivindicación 15, en el que la enzima ciclooxigenasa es la COX-2.
17. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una composición de acuerdo con la reivindicación 7, para preparar un medicamento para usar en la profilaxis o tratamiento de la inflamación.
18. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una composición de acuerdo con la reivindicación 7, para preparar un medicamento para usar en la profilaxis o tratamiento de la artritis reumatoide, enfermedad de Pagets, osteoporosis, mieloma múltiple, uveítis, leucemia mielógena aguda y crónica, destrucción de células \beta pancreáticas, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA), psoriasis; enfermedad de Crohn, rinitis alérgica, colitis ulcerativa, anafilaxis, dermatitis de contacto, asma, degeneración muscular, caquexia, síndrome de Reiter, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, enfermedades de reabsorción ósea, reacción de injerto contra huésped, enfermedad de Alzheimer, ataque de apoplejía, infarto de miocardio, lesión de isquemia y reperfusión, aterosclerosis, trauma cerebral, esclerosis múltiple, malaria cerebral, sepsis, choque séptico, síndrome de choque tóxico, fiebre, o mialgias debidas a infección, o infecciones por VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus, influenza, adenovirus, virus del herpes y herpes zoster, en un mamífero.
19. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una composición de acuerdo con la reivindicación 7, para preparar un medicamento para usar para reducir las concentraciones en el plasma de IL-6 o IL-8 o de ambos.
20. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una composición de acuerdo con la reivindicación 7, para preparar un medicamento para usar para reducir las concentraciones en el plasma de IL-6 o IL-8 o de ambos.
21. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una composición de acuerdo con la reivindicación 7, para preparar un medicamento para usar en la profilaxis o tratamiento de la enfermedad de diabetes en un mamífero, para producir un efecto de antagonista de glucagón.
22. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una composición de acuerdo con la reivindicación 7, para preparar un medicamento para usar en la profilaxis o tratamiento de un trastorno de dolor en un mamífero.
23. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una composición de acuerdo con la reivindicación 7, para preparar un medicamento para usar para disminuir la producción de prostaglandinas en un mamífero.
24. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una composición de acuerdo con la reivindicación 7, para preparar un medicamento para usar para disminuir la actividad de la enzima ciclooxigenasa en un mamífero.
25. Uso de un compuesto o una composición de acuerdo con la reivindicación 24, en el que la enzima ciclooxigenasa es la COX-2.
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