ES2215242T3 - Agentes antiinflamatorios de pirrol condensado sustituido con arilo y heteroarilo. - Google Patents
Agentes antiinflamatorios de pirrol condensado sustituido con arilo y heteroarilo.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION COMPRENDE UNA NUEVA CLASE DE COMPUESTOS DE PIRROL CONDENSADO SUSTITUIDO POR ARILO Y HETEROARILO, UTILES PARA LA PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES O ALTERACIONES, COMO ENFERMEDADES MEDIADAS POR TNF- AL , IL-1 BE , IL-6 Y/O IL8, Y OTRAS ENFERMEDADES COMO EL DOLOR O LA DIABETES. ESPECIFICAMENTE, LOS COMPUESTOS DE LA INVENCION SON UTILES PARA LA PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES O ALTERACIONES QUE IMPLICAN INFLAMACION. POR TANTO, LA INVENCION COMPRENDE ASIMISMO COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE COMPRENDEN LOS COMPUESTOS DE LA INVENCION, PROCEDIMIENTOS PARA LA PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE LA INFLAMACION Y OTRAS ENFERMEDADES, COMO EL DOLOR Y LA DIABETES, UTILIZANDO LOS COMPUESTOS Y COMPOSICIONES DE LA INVENCION, ASI COMO INTERMEDIARIOS Y PROCESOS UTILES PARA LA PREPARACION DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCION. LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE ASIMISMO A PROCEDIMIENTOS DE OBTENCION DE DICHOS COMPUESTOS, ASI COMO A INTERMEDIARIOS UTILES EN DICHOS PROCESOS.
Description
Agentes antiinflamatorios de pirrol condensado
sustituido con arilo y heteroarilo.
La presente invención comprende una nueva clase
de compuestos útiles para tratar enfermedades, tales como
enfermedades mediadas por TNF-\alpha,
IL-1\beta, IL-6 y/o
IL-8 y otros males, tales como dolor y diabetes. En
particular, los compuestos de la invención son útiles para la
profilaxis y tratamiento de enfermedades o estados que implican
inflamación. Esta invención, en particular, se refiere a nuevos
compuestos de pirrol condensado sustituido con arilo y heteroarilo,
a composiciones que contienen dichos compuestos y a métodos para
usar dichos compuestos. La presente invención también se refiere a
procedimientos para preparar dichos compuestos, así como a productos
intermedios útiles en dichos procedimientos.
La interleuquina-1
(IL-1) y el factor de necrosis tumoral alfa
(TNF-a) son citoquinas proinflamatorias secretadas
por una variedad de células incluyendo monocitos y macrófagos, como
respuesta a muchos estímulos inflamatorios (por ejemplo,
lipopolisacáridos -LPS) o tensión celular externa (por
ejemplo, choque osmótico, peróxido). Se han implicado niveles
elevados de TNF-\alpha y/o IL-1
frente a los niveles basales en la mediación o exacerbación de una
serie de estados patológicos incluyendo artritis reumatoide;
enfermedad de Pagets; osteoporosis; mieloma múltiple; uveítis;
leucemia mielógena aguda y crónica; destrucción de células \beta
pancreáticas; osteoartritis; espondilitis reumatoide; artritis
gotosa; enfermedad inflamatoria del intestino; síndrome de
dificultad respiratoria del adulto (SDRA); psoriasis; enfermedad de
Crohn; rinitis alérgica; colitis ulcerativa; anafilaxis; dermatitis
de contacto; asma, degeneración muscular; caquexia; síndrome de
Reiter; diabetes de tipo I y tipo II; enfermedad de reabsorción
ósea; reacción de injerto contra huésped; lesión de isquemia y
reperfusión; aterosclerosis; trauma cerebral; esclerosis múltiple;
malaria cerebral; sepsis; choque séptico; síndrome de choque tóxico;
fiebre, y mialgias debidas a infección. El VIH-1,
VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV),
influenza, adenovirus, virus del herpes (incluyendo
HSV-1, HSV-2) y herpes zoster,
también son exacerbados por el TNF-\alpha.
Se han implicado niveles elevados de
IL-1 frente a los niveles basales en la mediación o
exacerbación de una serie de estados patológicos incluyendo artritis
reumatoide; osteoartritis; espondilitis reumatoide; artritis gotosa;
enfermedad inflamatoria del intestino; síndrome de dificultad
respiratoria del adulto (SDRA); psoriasis; enfermedad de Crohn;
colitis ulcerativa; anafilaxis; degeneración muscular; caquexia;
síndrome de Reiter; diabetes de tipo I y tipo II; enfermedad de
reabsorción ósea; lesión de isquemia y reperfusión; aterosclerosis;
trauma cerebral; esclerosis múltiple; sepsis; choque séptico; y
síndrome de choque tóxico. Los virus sensibles a la inhibición del
TNF-\alpha, por ejemplo VIH-1,
VIH-2, VIH-3, también son afectados
por la IL-1.
Parece que el TNF-\alpha y la
IL-1 tienen un papel en la destrucción de células
\beta pancreáticas y en la diabetes. Las células \beta
pancreáticas producen insulina que ayuda a la mediación de la
homeostasis de la glucosa en la sangre. El deterioro de las células
\beta pancreáticas a menudo acompaña a la diabetes de tipo I. Se
pueden producir anormalidades funcionales de las células \beta
pancreáticas en pacientes con diabetes de tipo II. La diabetes de
tipo II se caracteriza por una resistencia funcional a la insulina.
Además, a menudo también acompañan a la diabetes de tipo II niveles
elevados de glucagón en el plasma y tasas mayores de producción de
glucosa hepática. El glucagón es una hormona reguladora que atenúa
la inhibición de la gluconeogénesis en el hígado por la insulina.
Se han encontrado receptores de glucagón en el hígado, riñón y
tejido adiposo. Por lo tanto, los antagonistas del glucagón son
útiles para atenuar los niveles de glucosa en el plasma (documento
WO 97/16442, incorporado en la presente memoria en su totalidad como
referencia). Se cree que antagonizando los receptores de glucagón
mejorará la sensibilidad de la insulina en el hígado, disminuyendo
así la gluconeogénesis y disminuyendo la tasa de producción hepática
de glucosa.
Se han considerado diferentes enfoques para
bloquear los efectos del TNF-a. Un enfoque implica
usar receptores solubles para el TNF-a (por ejemplo,
TNFR-55 o TNFR-75) que han
demostrado eficacia en modelos en animales de estados patológicos
mediados por TNF-a (para un dímero de PEG del
TNFR-55 véase Edwards CHI Meeting Nov.
13-15 (1995) y rhu sTNFR:Fc p-75
véase Moreland). Un segundo enfoque para neutralizar el
TNF-a usando un anticuerpo monoclonal específico
para el TNF-a, cA2, ha demostrado mejora en el
recuento de articulaciones hinchadas en un ensayo humano en fase II
de artritis reumatoide (Feldmann et al., Immunological
Review p. 195-223 (1995)).
Los enfoques anteriores bloquean los efectos del
TNF-a y IL-1 por secuestro de
proteína o antagonismo del receptor, pero un enfoque adicional al
bloqueo es intervenir en la producción y secreción celular de
IL-1 y/o TNF. Hay numerosos puntos para intervenir
entre el estímulo extracelular y la secreción de
IL-1 y TNF-a de la célula,
incluyendo el interferir en el proceso de transcripción, interferir
en los procesos de traducción, bloquear la transducción de señal lo
cual puede alterar la traducción y/o transcripción de proteína; y
bloquear la liberación de proteínas de las células. El efecto más
fiable para documentar es que cuando se aplica un estímulo dado a
una célula in vitro (por ejemplo, monocito) es secretada una
cierta cantidad de TNF o IL-1 (nota: cuantificado
por ensayo de inmunoabsorción con enzimas ligadas, ELISA) frente a
los niveles basales en el medio de cultivo. Se pueden proporcionar
pruebas de la naturaleza de la intervención entre el estímulo
extracelular y la secreción de IL-1 y
TNF-a de la célula por experimentos bioquímicos
in vitro, pero no excluyen el hecho de que los compuestos
puedan estar interviniendo en un punto todavía indeterminado en el
camino entre el estímulo y la secreción de proteína. La
pentoxifilina es un ejemplo de un compuesto que se cree que
interviene a nivel de la transcripción de la síntesis de la proteína
IL-1. Las pruebas sugieren que los glucocorticoides
antiinflamatorios bloquean tanto el nivel de transcripción como de
traducción (Lee et al. Circulatory Shock
44:97-103 (1995)) de los mediadores inflamatorios.
La cloroquina (CQ) e hidroxicloroquina (HCQ) se acumulan en
lisosomas de monocitos (Borne Handbook of Cardiovascular and
Anti-Inflammatory Agents p27-104
(1986)). La CQ y HCQ inhiben la catepsina B del cartílago y la
condromucoproteasa del cartílago, y pueden tener efectos
estabilizantes de membrana en los lisozimas.
Puesto que el TNF-a está
corriente arriba en la cascada de inflamación de las citoquinas, en
la que niveles elevados de TNF-a conducen a niveles
elevados de otras citoquinas incluyendo IL-1,
IL-6 e IL-8, la inhibición de la
producción de TNF-a también puede reducir los
niveles de otras citoquinas incluyendo, pero sin limitar,
IL-1, IL-6 o IL-8.
La IL-8 está implicada en la exacerbación y/o causa
de muchos estados patológicos en los que la infiltración masiva de
neutrófilos en los sitios de inflamación o lesión (por ejemplo,
isquemia) es mediada por la naturaleza quimiotáctica de la
IL-8, incluyendo, pero sin limitar, los siguientes:
asma, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, síndrome de
dificultad respiratoria en el adulto, lesión de reperfusión cardiaca
y renal, trombosis y glomerulonefritis. Además del efecto
quimiotáctico en los neutrófilos, la IL-8 también es
capaz de activar neutrófilos. Por lo tanto, la reducción de los
niveles de IL-8 conduciría a una menor infiltración
de neutrófilos. Se han descrito pruebas que sugieren que
P-38 juega un papel en la activación de la
transcripción inducida por el TNF de la producción de
IL-6 (véase: Walter Fiers EMBO Journal 1996,
vol. 15, p 1914-23) y de producción de
IL-8 (Dinarello, Proc. Nat. Acad. Sci. 1995
Vol 92, 12230-4).
En la artritis reumatoide tanto la
IL-1 como el TNF-a inducen a los
sinoviocitos y condrocitos a producir colagenasa y proteasas neutras
que conducen a la destrucción tisular en las articulaciones
artríticas. En un modelo de artritis, artritis inducida por colágeno
(AIC) en ratas y ratones, la administración intraarticular de
TNF-a antes o después de inducir AIC, conduce a una
aparición acelerada de artritis y a un curso más grave de la
enfermedad (Brahn et al., Lymphokine Cytokine Res.
(11): 253-256, (1992); y Cooper Clin. Exp.
Immunol. 898:244-250, (1992)).
Se ha descrito que el TNF-a juega
un papel en el trauma en la cabeza, ataque de apoplejía, e isquemia.
Por ejemplo, en modelos en animales de trauma en la cabeza (rata),
aumentaron los niveles de TNF-a en el hemisferio
contusionado (Shohami et al., J. Cereb. Blood Flow
Metab. 14:615-619 (1994)). En un modelo de
isquemia en el que se ocluyó la arteria cerebral media en ratas,
aumentaron los niveles de mRNA del TNF-a (Feurstein
et al. Neurosci. Lett. 164: 125-128
(1993)). La administración de TNF-a en la corteza de
rata dio como resultado una acumulación de PMN significativa en
capilares y adherencia en pequeños vasos sanguíneos. El
TNF-a promueve la infiltración de otras citoquinas
(IL-1b, IL-6), y también
quimioquinas, que promueven la infiltración neutrófila en la zona de
infarto (Feurstein Stroke 25:1481-1488 (1994)).
El TNF-a puede jugar un papel en
la promoción de ciertos ciclos de vida víricos y estados patológicos
asociados con ellos. Por ejemplo, el TNF-a secretado
por monocitos indujo niveles elevados de expresión de VIH en un clon
de célula T infectado crónicamente (Clouse et al., J.
Immunol. 142: 431 (1989)). Se ha discutido el papel del
TNF-a en los estados de caquexia y degradación
muscular asociados con el VIH (Lahdevirta et al., The
American J. Med. 85:289 (1988)).
Se han implicado niveles de IL-1
elevados frente a los niveles basales en la mediación o exacerbación
de una serie de estados patológicos incluyendo artritis reumatoide;
osteoartritis; espondilitis reumatoide; artritis gotosa; enfermedad
inflamatoria del intestino; síndrome de dificultad respiratoria del
adulto (SDRA); psoriasis; enfermedad de Crohn; colitis ulcerativa;
anafilaxis; degeneración muscular; terapia antivírica incluyendo los
virus sensibles a la inhibición del TNF-\alpha,
por ejemplo VIH-1, VIH-2,
VIH-3; caquexia; síndrome de Reiter; diabetes de
tipo II; enfermedades de reabsorción ósea; lesión de isquemia y
reperfusión; aterosclerosis; trauma cerebral; esclerosis múltiple;
sepsis; choque séptico; y síndrome de choque tóxico.
En los modelos de artritis reumatoide en
animales, las inyecciones intraarticulares múltiples de
IL-1 han conducido a una forma aguda y destructiva
de artritis (Chandrasekhar et al., Clinical Immunol.
Immunopathol. 55:382-400 (1990)). En estudios
que usan células sinoviales reumatoides cultivadas, la
IL-1 es un inductor más potente de estromalisina que
el TNF-a (Firestein Am. J. Pathol.
140:1309-1314, (1992)). En los sitios de inyección
local se produce emigración de neutrófilos, linfocitos y monocitos.
La emigración se atribuye a la inducción de quimioquinas (es decir,
IL-8) y a la sobrerregulación de moléculas de
adhesión (Dinarello Eur. Cytokine Netw.
5:517-531 (1994)).
La IL-1 juega un papel en la
promoción de ciertos ciclos de vida víricos. El aumento de expresión
del VIH inducido por citoquinas en una línea de macrófagos
crónicamente infectada, se ha asociado con el aumento concomitante y
selectivo de la producción de IL-1 (Folks et
al., J. Immunol. 136:40-49, (1986)). Se
ha discutido el papel de la IL-1 en la caquexia
(Beutler et al., J. Immunol.
135:3969-3971 (1985)). Se ha discutido el papel de
la IL-1 en la degeneración muscular (Baracos et
al., N. Eng. J. Med. 308:553-558
(1983)).
La IL-8 se ha implicado en la
exacerbación y/o causa de muchos estados patológicos en los que la
infiltración masiva de neutrófilos en los sitios de inflamación o
lesión (por ejemplo, isquemia) es mediada por la naturaleza
quimiotáctica de la IL-8, incluyendo, pero sin
limitar: asma, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis,
síndrome de dificultad respiratoria en el adulto, lesión de
reperfusión cardiaca y renal, trombosis y glomerulonefritis. Además
del efecto quimiotáctico en los neutrófilos, la IL-8
aparentemente también es capaz de activar neutrófilos. Por lo tanto,
la reducción de los niveles de IL-8 podría conducir
a la menor infiltración de neutrófilos.
Se han descrito compuestos de imidazol e imidazol
condensado sustituidos para usar en el tratamiento de enfermedades
mediadas por citoquinas, por inhibición de citoquinas
proinflamatorias, tales como IL-1,
IL-6, IL-8 y TNF. Se han descrito
imidazoles sustituidos para usar en el tratamiento de enfermedades
mediadas por citoquinas en los documentos WO 93/14081; WO 96/21452;
y WO 96/21654 (cada uno de los cuales se incorpora en su totalidad
en la presente memoria como referencia). Se han descrito imidazoles
sustituidos para usar en el tratamiento de la inflamación en la
patente de EE.UU. 3.929.807 (que se incorpora en su totalidad en la
presente memoria como referencia). Se han descrito compuestos de
imidazol condensados sustituidos para usar en el tratamiento de
enfermedades mediadas por citoquinas en los documentos WO 88/01169;
WO 90/15534; WO 91/00092; WO 92/10190; WO 92/10498; WO 92/12154; y
WO 95/35304 (cada uno de los cuales se incorpora en su totalidad en
la presente memoria como referencia).
Se ha descrito que varias clases de compuestos de
azaindol sustituido con diamino son útiles en el tratamiento de una
variedad de enfermedades incluyendo la inflamación (documento US
5.502.187, que se incorpora en su totalidad en la presente memoria
como referencia). Se sabe que varias clases de compuestos de indol y
azaindol sustituidos son útiles como antagonistas del receptor de
endotelina para tratar la hipertensión, insuficiencia renal y
enfermedad cerebrovascular (documentos WO 94/14434 y WO 95/33748,
cada uno de los cuales se incorpora en su totalidad en la presente
memoria como referencia). Se ha descrito una clase relacionada de
indoles sustituidos como útiles en el tratamiento de la
aterosclerosis (documento DE 2909779 A1, el cual se incorpora en su
totalidad en la presente memoria como referencia). Se han preparado
7-azaindoles diferentemente sustituidos y se han
descrito para usar como fármacos antiúlcera (documento JP 06247966,
el cual se incorpora en su totalidad en la presente memoria como
referencia).
Se ha descrito la preparación de compuestos
3-(4-piridil)indol (documentos US 3.551.567;
FR 1587692; DE 1795061; Ukr. Kim. Zh. (Russ. Ed.) (1982),
48(1), 76-9; Khim. Geterotsikl.
Soedin. (1980), (7), 959-64; cada uno de los
cuales se incorpora en su totalidad en la presente memoria como
referencia). Se ha descrito la preparación de derivados de
2,3-difenilindol (documentos US 3.654.308; US
3.565.912; y FR 1505197; cada uno de los cuales se incorpora en su
totalidad en la presente memoria como referencia).
La presente invención se refiere a compuestos
antiinflamatorios seleccionados, análogos y sales farmacéuticamente
aceptables y sus profármacos. Los presentes compuestos se
caracterizan como compuestos de pirrol condensado sustituido con
arilo y heteroarilo. Los compuestos de la invención tratan
ventajosamente enfermedades relacionadas con la inflamación. Por lo
tanto, esta invención también abarca composiciones farmacéuticas y
métodos de profilaxis y tratamiento de la inflamación. La presente
invención también se refiere a procedimientos para preparar dichos
compuestos, así como a productos intermedios útiles en dichos
procedimientos.
De acuerdo con la presente invención se
proporciona un compuesto antiinflamatorio de Fórmula:
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,
en la
que
X_{1} es N; X_{2} es CR_{2}; X_{3} es CH
o CR_{3}; y X_{4} es CH; y
en la que R_{2} es
-Z-Y, con la condición de que el número total
combinado de radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo y
heterociclilo en R_{2} sea 0-3;
R_{3} es radical halógeno, trifluorometilo,
fenilo, metilo, hidroximetilo, hidroxietilo, dimetilamino, metoxi,
trifluorometoxi, acetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, amido,
N,N-dimetilamido, metilsulfonilo o
aminosulfonilo;
en el que cada Z es independientemente un
(1) enlace;
(2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} o alquenilo
C_{2}-C_{5} opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de amino, di(alquil
C_{1}-C_{2})amino, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio
C_{1}-C_{2}, halógeno, o arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de amino,
di(alquil C_{1}-C_{2})amino,
acetamido, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio
C_{1}-C_{2}, ciano, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{2} o trifluorometilo; o
(3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido con 1-3 radicales de amino,
di(alquil C_{1}-C_{2})amino,
acetamido, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio
C_{1}-C_{2}, ciano, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
cada Y es independientemente un
(1) radical hidrógeno, con la condición de que Z
sea distinto de un enlace;
(2) radical halógeno;
(3) radical
-C(O)-R_{20},
-C(O)-OR_{21} o
-C(O)-NR_{5}R_{21};
(4) radical -OR_{21}, -SR_{21},
S(O)-R_{20},
-S(O)_{2}-R_{20} o
-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21}; o
(5) radical -NR_{5}R_{21},
-NR_{22}-C(O)-R_{21},
-NR_{22}-C(O)-OR_{20},
-NR_{22}-C(O)-NR_{5}R_{21},
-NR_{22}-S(O)_{2}-R_{20}
o
-NR_{22}-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21};
en los que cada R_{5} es independientemente
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con
1-3 radicales halógeno; o
(3) radical
fenil-alquilo(C_{1}-C_{2})
o
heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{2})
opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de
radicales amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, metilo o
trifluorometilo;
en los que cada R_{20} es
independientemente
(1) radical alquilo
C_{1}-C_{8} o alquenilo
C_{2}-C_{5} opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de -CO_{2}R_{23},
amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino, N-((alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonil)-N-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, aminocarbonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, halógeno, o radical
aril-alcoxi(C_{1}-C_{4}),
aril-alquil(C_{1}-C_{4})tio,
aril-alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterociclilo, arilo o
heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3
radicales de radicales amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, alcanoilo
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo
C_{1}-C_{2} de 1-3
halógeno;
(2) radical heterociclilo opcionalmente
sustituido con 1-2 radicales de amino, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4} o alquilo
C_{1}-C_{4}; o
(3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido con 1-2 radicales de radicales amino,
di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, acetamido,
(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, azido, alquilo
C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
cada R_{21} es independientemente radical
hidrógeno o R_{20};
cada R_{22} es independientemente radical
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
cada R_{23} es independientemente hidrógeno, o
alquilo C_{1}-C_{4}, o
fenil-alquilo(C_{1}-C_{2})
o
heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{2})
opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de
radicales amino, di-(alquil
C_{1}-C_{2})amino, acetamido, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio
C_{1}-C_{2}, ciano, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
R_{10} es un radical hidrógeno, R_{30},
-C(O)-R_{29},
-C(O)-NR_{31}R_{32},
-S(O)_{2}-R_{30} o
-S(O)_{2}-NR_{31}R_{32};
R_{11} es un radical heteroarilo opcionalmente
sustituido con 1-2 radicales de
(1) R_{30};
(2) radical halógeno o ciano; o
(3) radical
-C(O)-NR_{31}R_{32}, -OR_{29},
-SR_{29}, -NR_{31}R_{32} o
-NR_{33}-C(O)-R_{29};
R_{12} es un radical arilo opcionalmente
sustituido con 1-2 radicales de
(1) R_{30};
(2) radicales halógeno o ciano; o
(3) radicales
-C(O)-NR_{31}R_{32}, -OR_{29},
-SR_{29}, -S(O)-R_{30},
-S(O)_{2}-R_{30},
-S(O)_{2}-NR_{31}N_{32},
-NR_{31}R_{32} o
-NR_{33}-C(O)-R_{29};
con la condición de que el número total de
radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo
sustituidos en cada uno de R_{11} y R_{12} sea
0-1;
en los que R_{30} es independientemente
(1) radical alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con un
radical fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de radicales amino, dimetilamino,
acetamido, hidroxi, halógeno, metoxi, metilo o trifluorometilo;
(2) radical trifluorometilo; o
(3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido con 1-3 radicales de radicales amino,
dimetilamino, acetamido, hidroxi, halógeno, metoxi, metilo o
trifluorometilo;
cada R_{29} es independientemente radical
hidrógeno o R_{30};
cada R_{31} es independientemente radical
hidrógeno, metilo o etilo;
cada R_{32} es independientemente
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} o radical alquilo
C_{1}-C_{2} sustituido con radical fenilo o
heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3
radicales de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi,
metoxi, metilo o trifluorometilo; o
(3) radical fenilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido con 1-3 radicales de radicales amino,
dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metilo o
trifluorometilo;
en los que cada R_{33} es independientemente
radical hidrógeno o metilo; y
en los que heterociclilo es un radical de un
sistema de anillo heterocíclico saturado monocíclico que tiene
5-6 miembros en el anillo, en el que
1-2 miembros del anillo son heteroátomos de
oxígeno, azufre o nitrógeno, que está opcionalmente condensado con
benzo y opcionalmente sustituido con 1-2 radicales
oxo o tioxo; arilo es un radical fenilo o naftilo; y heteroarilo es
radical de un sistema de anillo heterocíclico aromático monocíclico
que tiene 5-6 miembros en el anillo, en el que
1-2 miembros del anillo son heteroátomos de oxigeno,
azufre o nitrógeno, que está opcionalmente condensado con benzo.
También se describe un compuesto antiinflamatorio
de Fórmula:
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,
en la
que
X_{1} es N, CH o CR_{1}; X_{2} es N, CH o
CR_{2}; X_{3} es N, CH o CR_{3}; y X_{4} es N, CH o
CR_{4}; con la condición de que al menos uno de X_{1}, X_{2},
X_{3} y X_{4} sea N o CH, y que no más de dos de X_{1},
X_{2}, X_{3} y X_{4} sean N; en los que R_{1}, R_{2},
R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente
-Z-Y;
preferiblemente, X_{1} es N; X_{2} es CH o
CR_{2}; X_{3} es CH o CR_{3}; y X_{4} es CH o CR_{4}; y
más preferiblemente, X_{1} es N; X_{2} es CR_{2}; X_{3} es
CH o CR_{3}; y X_{4} es CH;
en los que R_{2} es independientemente
-Z-Y; y preferiblemente, R_{2} es
independientemente Y; y R_{3} es independientemente
-Z-Y; preferiblemente, R_{3} es radical halógeno,
trifluorometilo, fenilo, metilo, hidroximetilo, hidroxietilo,
dimetilamino, metoxi, trifluorometoxi,
-C(O)-R_{20},
-C(O)-OR_{21},
-C(O)-NR_{5}R_{21},
-S(O)_{2}-R_{20} o
-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21}; más
preferiblemente, R_{3} es radical halógeno, trifluorometilo,
fenilo, metilo, hidroximetilo, hidroxietilo, dimetilamino, metoxi,
trifluorometoxi, acetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, amido,
N,N-dimetilamido, metilsulfonilo, o aminosulfonilo;
incluso más preferiblemente, R_{3} es radical halógeno,
trifluorometilo,fenilo, metilo, hidroximetilo, hidroxietilo, metoxi,
trifluorometoxi, acetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, amido o
N,N-dimetilamido; y más preferiblemente, R_{3} es
radical halógeno o trifluorometilo; y R_{4} es independientemente
-Z-Y; y preferiblemente R_{4} es
independientemente Y; o
alternativamente, preferiblemente, X_{1} es N;
X_{2} es CH o CR_{2}; X_{3} es CH o CR_{3}; y X_{4} es N;
y más preferiblemente, X_{1} es N; X_{2} es CR_{2}; X_{3} es
CH o CR_{3}; y X_{4} es N;
en los que R_{2} es independientemente
-Z-Y; y preferiblemente, R_{2} es
independientemente -Z-Y; y R_{3} es
independientemente -Z-Y;
preferiblemente, R_{3} es radical halógeno, trifluorometilo,
fenilo, metilo, hidroximetilo, hidroxietilo, dimetilamino, metoxi,
trifluorometoxi, -C(O)-R_{20},
-C(O)-OR_{21},
-C(O)-NR_{5}R_{21},
-S(O)_{2}-R_{20} o
-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21}; y más
preferiblemente, R_{3} es radical halógeno, trifluorometilo,
fenilo, metilo, acetilo, hidroximetilo, hidroxietilo, dimetilamino,
metoxi, trifluorometoxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, amido,
N,N-dimetilamido, metilsulfonilo o aminosulfonilo;
o
alternativamente, preferiblemente, X_{1} es N;
X_{2} es CH o CR_{2}; X_{3} es N; y X_{4} es CH o CR_{4};
y más preferiblemente, X_{1} es N; X_{2} es CR_{2}; X_{3} es
N; y X_{4} es CH o CR_{4};
en los que R_{2} es independientemente
-Z-Y; y preferiblemente, R_{2} es
independientemente Y; y R_{4} es independientemente
-Z-Y; preferiblemente, R_{4} es radical halógeno,
trifluorometilo, fenilo, metilo, hidroxietilo, hidroximetilo,
dimetilamino, metoxi, trifluorometoxi,
-C(O)-R_{20},
-C(O)-OR_{21},
-C(O)-NR_{5}R_{21},
-S(O)_{2}-R_{20} o
-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21}; más
preferiblemente, R_{4} es radical halógeno, fenilo,
trifluorometilo, metilo, hidroximetilo, hidroxietilo, dimetilamino,
metoxi, trifluorometoxi, acetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
N,N-dimetilamido, amido, metilsulfonilo o
aminosulfonilo; o
alternativamente, preferiblemente, X_{1} es N;
X_{2} es N; X_{3} es CH o CR_{3}; y X_{4} es CH o CR_{4};
y más preferiblemente, X_{1} es N; X_{2} es N; X_{3} es
CR_{3}; y X_{4} es CH o CR_{4};
en los que R_{3} es independientemente
-Z-Y; y preferiblemente, R_{3} es
independientemente Y; y R_{4} es independientemente
-Z-Y; preferiblemente, R_{4} es radical halógeno,
trifluorometilo, fenilo, metilo, hidroximetilo, hidroxietilo,
dimetilamino, metoxi, trifluorometoxi,
-C(O)-R_{20},
-C(O)-OR_{21},
-C(O)-NR_{5}R_{21},
-S(O)_{2}-R_{20} o
-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21}; y más
preferiblemente, R_{4} es radical halógeno, trifluorometilo,
fenilo, metilo, hidroximetilo, hidroxietilo, dimetilamino, metoxi,
trifluorometoxi, acetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, amido,
N,N-dimetilamido, metilsulfonilo o aminosulfonilo;
o
alternativamente, preferiblemente, X_{1} es CH
o CR_{1}; X_{2} es CH o CR_{2}; X_{3} es N; y X_{4} es N;
y más preferiblemente, X_{1} es CH o CR_{1}; X_{2} es
CR_{2}; X_{3} es N; y X_{4} es N;
en los que R_{1} es independientemente
-Z-Y; y preferiblemente, R_{1} es
radical halógeno, trifluorometilo, fenilo, metilo, hidroximetilo,
hidroxietilo, dimetilamino, metoxi, trifluorometoxi,
-C(O)-R_{20},
-C(O)-OR_{21},
-C(O)-NR_{5}R_{21},
-S(O)_{2}
-R_{20} o -S(O)_{2}-NR_{5}R_{21}; y más preferiblemente, R_{1} es radical halógeno, trifluorometilo, fenilo, metilo, hidroximetilo, hidroxietilo, dimetilamino, metoxi, trifluorometoxi, acetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, amido, N,N-dimetilamido, metilsulfonilo o aminosulfonilo; y, R_{2} es independientemente -Z-Y; y preferiblemente, R_{2} es independientemente Y; o
-R_{20} o -S(O)_{2}-NR_{5}R_{21}; y más preferiblemente, R_{1} es radical halógeno, trifluorometilo, fenilo, metilo, hidroximetilo, hidroxietilo, dimetilamino, metoxi, trifluorometoxi, acetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, amido, N,N-dimetilamido, metilsulfonilo o aminosulfonilo; y, R_{2} es independientemente -Z-Y; y preferiblemente, R_{2} es independientemente Y; o
alternativamente, preferiblemente, X_{1} es CH
o CR_{1}; X_{2} es CH o CR_{2}; X_{3} es CH o CR_{3}; y
X_{4} es CH o CR_{4}, con la condición de que al menos uno de
X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} sea CH; más preferiblemente,
X_{1} es CH; X_{2} es CH; X_{3} es CH o CR_{3}; y X_{4} es
CH o CR_{4}; e incluso más preferiblemente, X_{1} es CH; X_{2}
es CH; X_{3} es CR_{3}; y X_{4} es CH o CR_{4};
en los que R_{1} es independientemente
-Z-Y; y preferiblemente, R_{1} es
independientemente Y; y R_{2} es independientemente
-Z-Y; y preferiblemente, R_{2} es
independientemente Y; y R_{3} es independientemente
-Z-Y; y preferiblemente, R_{3} es
independientemente Y; y R_{4} es independientemente
-Z-Y; preferiblemente, R_{4} es radical halógeno,
trifluorometilo, fenilo, metilo, hidroximetilo, hidroxietilo,
dimetilamino, metoxi, trifluorometoxi,
-C(O)-R_{20},
-C(O)-OR_{21},
-C(O)-NR_{5}R_{21},
-S(O)_{2}-R_{20} o
-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21}; y más
preferiblemente, R_{4} es radical halógeno, trifluorometilo,
fenilo, metilo, hidroximetilo, hidroxietilo, dimetilamino, metoxi,
trifluorometoxi, acetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
N,N-dimetilamido, amido, metilsulfonilo o
aminosulfonilo; o
alternativamente, más preferiblemente, X_{1} es
CH; X_{2} es CH o CR_{2}; X_{3} es CH o CR_{3}; y X_{4} es
CH; e incluso más preferiblemente, X_{1} es CH; X_{2} es
CR_{2}; X_{3} es CH o CR_{3}; y X_{4} es CH;
en los que R_{2} es independientemente
-Z-Y; y preferiblemente, R_{2} es
independientemente Y; y R_{3} es independientemente
-Z-Y; preferiblemente, R_{3} es radical halógeno,
trifluorometilo, fenilo, metilo, hidroximetilo, hidroxietilo,
dimetilamino, metoxi, trifluorometoxi,
-C(O)-R_{20},
-C(O)-OR_{21},
-C(O)-NR_{5}R_{21},
-S(O)_{2} R_{20} o
-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21}; y más
preferiblemente, R_{3} es radical halógeno, trifluorometilo,
fenilo, metilo, hidroximetilo, hidroxietilo, dimetilamino, metoxi,
trifluorometoxi, acetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, amido,
N,N-dimetilamido, metilsulfonilo o aminosulfonilo;
y
con la condición de que (1) R_{2} y R_{4} no
sean ambos radicales amino sustituidos o no sustituidos; (2) el
número total de radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo y
heterociclilo en cada -Z-Y sea
0-3; y (3) el número total combinado de radicales
arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo en R_{1},
R_{2}, R_{3} y R_{4} se 0-4, preferiblemente
0-3;
cada Z es independientemente un (1) enlace; (2)
radical alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido con
(a) 1-3 radicales de amino, alquilamino,
dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino,
alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano o halógeno, y
(b) 1-2 radicales de heterociclilo, arilo o
heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3
radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino,
alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi,
alquiltio, ciano, halógeno, alquilo o halógenoalquilo; (3) radical
heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-3
radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino,
alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi,
alquiltio, ciano, alquilo o halógenoalquilo; o (4) radical arilo o
heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3
radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino,
alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi,
alquiltio, ciano, alquilo o halógenoalquilo;
preferiblemente, cada Z es independientemente un
(1) enlace; (2) radical alquilo C_{1}-C_{8},
alquenilo C_{2}-C_{8}, o alquinilo
C_{2}-C_{8} opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, o heterociclilo,
arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3
radicales de radicales amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo
C_{1}-C_{4} de 1-3 halógenos;
(3) radical heterociclilo opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de radicales amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano, alquilo
C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo
C_{1}-C_{4} de 1-3 halógenos; o
(4) radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de radicales amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo
C_{1}-C_{4} de 1-3
halógenos;
más preferiblemente, cada Z es independientemente
un (1) enlace; (2) radical alquilo C_{1}-C_{8},
alquenilo C_{2}-C_{8}, o alquinilo
C_{2}-C_{8} opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, halógeno, o heterociclilo, arilo o
heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3
radicales de amino, alquilamino C_{1}-C_{4},
di(alquil C_{1}-C_{4})amino,
alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo
C_{1}-C_{4} de 1-3 halógenos;
(3) radical heterociclilo opcionalmente sustituido con
1-2 radicales de radicales amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo
C_{1}-C_{4} de 1-3 halógenos; o
(4) radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de radicales amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, halógenoalquilo
C_{1}-C_{4} de 1-3
halógenos;
incluso más preferiblemente, cada Z es
independientemente un (1) enlace; (2) radical alquilo
C_{1}-C_{8} o alquenilo
C_{2}-C_{8}, opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, halógeno, o heterociclilo, arilo o
heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3
radicales de radicales amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo
C_{1}-C_{2} de 1-3 halógenos;
(3) radical heterociclilo opcionalmente sustituido con
1-2 radicales de radicales amino, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4} o alquilo
C_{1}-C_{4}; o (4) radical arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de
radicales amino, alquilamino C_{1}-C_{4},
di(alquil C_{1}-C_{4})amino,
alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, halógenoalquilo
C_{1}-C_{4} de 1-3
halógenos;
todavía más preferiblemente, cada Z es
independientemente un (1) enlace; (2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} o alquenilo
C_{2}-C_{5}, opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de amino, di(alquil
C_{1}-C_{2})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio
C_{1}-C_{2}, halógeno, o heterociclilo, arilo o
heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3
radicales de radicales amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di(alquil
C_{1}-C_{2})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o trifluorometilo; (3) radical
heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-2
radicales de radicales amino, di(alquil
C_{1}-C_{2})amino, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio
C_{1}-C_{2} o alquilo
C_{1}-C_{4}; o (4) radical arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de
radicales amino, di(alquil
C_{1}-C_{2})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio
C_{1}-C_{2}, ciano, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, o trifluorometilo;
incluso todavía más preferiblemente, cada Z es
independientemente un (1) enlace; (2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} o alquenilo
C_{2}-C_{5}, opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de amino, di(alquil
C_{1}-C_{2})amino, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio
C_{1}-C_{2}, halógeno, o arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de
radicales amino, di(alquil
C_{1}-C_{2})amino, acetamido, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio
C_{1}-C_{2}, ciano, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o trifluorometilo; o (3) radical
arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3
radicales de radicales amino, di(alquil
C_{1}-C_{2})amino, acetamido, (alcoxi
C_{1}-C_{4}) arbonilamino, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{2}, alquiltio
C_{1}-C_{2}, ciano, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, o trifluorometilo;
todavía más preferiblemente, cada Z es
independientemente un (1) enlace; o (2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con
1-2 radicales de amino, di(alquil
C_{1}-C_{2})amino, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio
C_{1}-C_{2}, halógeno, o arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de
radicales hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio
C_{1}-C_{2}, ciano, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o trifluorometilo; incluso todavía
más preferiblemente, cada Z es independientemente un (1) enlace; o
(2) radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente
sustituido con 1-2 radicales de radicales amino,
t-butoxi-carbonilamino,
dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio o halógeno; y más
preferiblemente, cada Z es un enlace;
cada Y es independientemente un radical
hidrógeno, con la condición de que Z sea distinto de un enlace; o
radical halógeno, ciano, nitro,
-C(O)-R_{20},
-C(O)-OR_{21},
-C(O)-NR_{5}R_{21},
-C(NR_{5})-NR_{5}R_{21}, -OR_{21},
-O-C(O)-R_{21},
-O-C(O)-NR_{5}R_{21},
-O-C(O)-NR_{22}-S(O)_{2}-R_{20},
-SR_{21}, -S(O)-R_{20},
-S(O)_{2}-R_{20},
-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21},-S(O)_{2}-NR_{22}-C(O)-R_{21},
-S(O)_{2}-NR_{22}-C(O)-OR_{20},
-S(O)_{2}-NR_{22}-C(O)-NR_{5}R_{21},
-NR_{5}R_{21},
-NR_{22}-C(O)-R_{21},
-NR_{22}-C(O)-OR_{20},
-NR_{22}-C(O)-NR_{5}R_{21},-NR_{22}-C(NR_{5})-NR_{5}R_{21},
-NR_{22}-S(O)_{2}-R_{20}
o
-NR_{22}-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21};
preferiblemente, cada Y es independientemente un
radical hidrógeno, con la condición de que Z sea distinto de un
enlace; o radical halógeno, -C(O)-R_{20},
-C(O)-OR_{21},
-C(O)-NR_{5}R_{21},
-C(NR_{5})-NR_{5}R_{21}, -OR_{21},
-O-C(O)-R_{21},
-O-C(O)-NR_{5}R_{21},
-SR_{21}, -S(O)-R_{20},
-S(O)_{2}-R_{20},
-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21},-NR_{5}R_{21},
-NR_{22}-C(O)-R_{21},
-NR_{22}-C(O)-OR_{20},
-NR_{22}-C(O)-NR_{5}R_{21},
-NR_{22}-C(NR_{5})-NR_{5}R_{21},
-NR_{22}-S(O)_{2}-R_{20}
o
-NR_{22}-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21};
más preferiblemente, cada Y es independientemente
un radical hidrógeno, con la condición de que Z sea distinto de un
enlace; o radical halógeno, -C(O)-R_{20},
-C(O)-OR_{21},
-C(O)-NR_{5}R_{21}, -OR_{21},
-SR_{21}, -S(O)-R_{20},
-S(O)_{2}-R_{20},
-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21},-NR_{5}R_{21},
-NR_{22}-C(O)-R_{21},
-NR_{22}-C(O)-OR_{20},
-NR_{22}-C(O)-NR_{5}R_{21},
-NR_{22}-S(O)_{2}-R_{20}
o
-NR_{22}-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21};
incluso más preferiblemente, cada Y es
independientemente un radical hidrógeno, con la condición de que Z
sea distinto de un enlace; o radical halógeno,
-C(O)-R_{20},
-C(O)-OR_{21},
-C(O)-NR_{5}R_{21}, -OR_{21},
-SR_{21}, -S(O)-R_{20},
-S(O)_{2}-R_{20},
-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21},-NR_{5}R_{21},
-NR_{22}-C(O)-R_{21},
-NR_{22}-S(O)_{2}-R_{20},
o
-NR_{22}-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21};
todavía incluso más preferiblemente, cada Y es
independientemente un radical hidrógeno, con la condición de que Z
sea distinto de un enlace; o radical halógeno,
-C(O)-R_{20},
-C(O)-NR_{5}R_{21}, -OR_{21},
-SR_{21}, -S(O)-R_{20},
-NR_{5}R_{21},
-NR_{22}-C(O)-R_{21}, -NR_{22}-S(O)_{2}-R_{20}, o -NR_{22}-S(O)_{2}-NR_{5} R_{21}; y más preferiblemente Y es independientemente un radical hidrógeno, con la condición de que Z sea distinto de un enlace; o radical halógeno, -NR_{5}R_{21}, -NR_{22}-C(O)-R_{21}, o -NR_{22}-S(O)_{2}-R_{20};
-NR_{22}-C(O)-R_{21}, -NR_{22}-S(O)_{2}-R_{20}, o -NR_{22}-S(O)_{2}-NR_{5} R_{21}; y más preferiblemente Y es independientemente un radical hidrógeno, con la condición de que Z sea distinto de un enlace; o radical halógeno, -NR_{5}R_{21}, -NR_{22}-C(O)-R_{21}, o -NR_{22}-S(O)_{2}-R_{20};
en los que cada R_{5} es independientemente (1)
radical hidrógeno; (2) radical alquilo, alquenilo o alquinilo
opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino,
alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano o
halógeno; o (3) radical arilo, heteroarilo, aralquilo,
heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo o
cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1-3
radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi,
alquiltio, ciano, alquilo o halógenoalquilo; y
preferiblemente, cada R_{5} es
independientemente (1) radical hidrógeno; (2) radical alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8} o alquinilo
C_{2}-C_{8} opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano o halógeno; o (3) radical
arilo, heteroarilo,
aril-alquilo(C_{1}-C_{4}),
heteroaril-alquilo
(C_{1}-C_{4}), heterociclilo,
heterociclil-alquilo(C_{1}-C_{4}),
cicloalquilo C_{3}-C_{8} o
cicloalquil(C_{3}-C_{8})-alquilo(C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de
radicales amino, alquilamino C_{1}-C_{4},
di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano, alquilo
C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo
C_{1}-C_{4} de 1-3
halógenos;
más preferiblemente, cada R_{5} es
independientemente (1) radical hidrógeno; (2) radical alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{5} o alquinilo
C_{2}-C_{5} opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, o halógeno; o (3) radical arilo,
heteroarilo,
aril-alquilo(C_{1}-C_{4}),
heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{4}),
heterociclilo,
heterociclil-alquilo(C_{1}-C_{4}),
cicloalquilo C_{3}-C_{8} o
cicloalquil(C_{3}-C_{8})-alquilo(C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de
radicales amino, alquilamino C_{1}-C_{4},
di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano, alquilo
C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo
C_{1}-C_{4} de 1-3
halógenos;
incluso más preferiblemente, cada R_{5} es
independientemente (1) radical hidrógeno; (2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} o alquenilo
C_{2}-C_{5} opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de amino, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, o halógeno; o (3) radical
fenil-alquilo (C_{1}-C_{2}),
heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{2}),
heterociclil-alquilo(C_{1}-C_{2})
o
cicloalquil(C_{3}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{2})
opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de
radicales amino, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano, alquilo
C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo
C_{1}-C_{2} de 1-3
halógenos;
todavía incluso más preferiblemente, cada R_{5}
es independientemente (1) radical hidrógeno; (2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de amino, di-(alquil
C_{1}-C_{2})amino, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{2}, alquiltio
C_{1}-C_{2} o halógeno; o (3) radical
fenil-alquilo(C_{1}-C_{2}),
heteroaril-alquilo
(C_{1}-C_{2}),
heterociclil-alquilo(C_{1}-C_{2})
o
cicloalquil(C_{3}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{2})
opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de
radicales amino, di-(alquil
C_{1}-C_{2})amino, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{2}, alquiltio
C_{1}-C_{2}, metoxi, metiltio, ciano, alquilo
C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
todavía incluso más preferiblemente, cada R_{5}
es independientemente (1) radical hidrógeno; (2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con
1-3 radicales halógeno; o (3) radical
fenil-alquilo(C_{1}-C_{2})
o
heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{2})
opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de
radicales amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, metilo o
trifluorometilo; todavía incluso más preferiblemente, cada R_{5}
es independientemente radical hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}; y más preferiblemente, cada
R_{5} es un radical hidrógeno;
en los que cada R_{20} es independientemente
(1) radical alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido
con 1-3 radicales de radicales
-CO_{2}R_{23}, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino,
alcoxicarbonilamino,
N-(alcoxicarbonil)-N-(alquil)amino,
aminocarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, halógeno o aralcoxi,
aralquiltio, aralquilsulfonilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o
heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-3
radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino,
alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, alcanoilo,
alcoxicarbonilo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, ciano, halógeno, alquilo o halógenoalquilo; (2)
radical heterociclilo opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino,
alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino,
alcoxicarbonilo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o
halógenoalquilo; o (3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido con 1-3 radicales de amino, alquilamino,
dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino,
alquilsulfonilamino, alcoxicarbonilo, hidroxi, alcoxi, alquiltio,
ciano, halógeno, azido, alquilo o halógenoalquilo;
preferiblemente, cada R_{20} es
independientemente (1) radical alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8} o alquinilo
C_{2}-C_{8} opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de radicales
-CO_{2}R_{23}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino, N-((alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonil)-N-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, aminocarbonilamino,
alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, o
aril-alcoxi(C_{1}-C_{4}),
aril-alquiltio(C_{1}-C_{4}),
aril-alquilsulfonilo(C_{1}-C_{4}),
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterociclilo, arilo o
heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3
radicales de radicales amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, alcanoilo
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo
C_{1}-C_{4} de 1-3 halógenos;
(2) radical heterociclilo opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de radicales amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano, alquilo
C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo
C_{1}-C_{4} de 1-3 halógenos; o
(3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de radicales amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, azido, alquilo
C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo
C_{1}-C_{4} de 1-3
halógenos;
más preferiblemente, cada R_{20} es
independientemente (1) radical alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{5} o alquinilo
C_{2}-C_{5} opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de radicales
-CO_{2}R_{23}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino, N-((alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonil)-N-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, aminocarbonilamino,
alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, halógeno, o
aril-alcoxi (C_{1}-C_{4}),
aril-alquiltio(C_{1}-C_{4}),
aril-alquilsulfonilo(C_{1}-C_{4}),
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterociclilo, arilo o
heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3
radicales de amino, alquilamino C_{1}-C_{4},
di-(alquil C_{1}-C_{4})amino,
alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, alcanoilo
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo
C_{1}-C_{4} de 1-3 halógenos;
(2) radical heterociclilo opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo
C_{1}-C_{4} de 1-3 halógenos; o
(3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de radicales amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, azido, alquilo
C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo
C_{1}-C_{4} de 1-3
halógenos;
incluso más preferiblemente, cada R_{20} es
independientemente (1) radical alquilo
C_{1}-C_{8} o alquenilo
C_{2}-C_{5} opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de radicales
-CO_{2}R_{23}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino, N-((alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonil)-N-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, aminocarbonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, halógeno, o
aril-alcoxi(C_{1}-C_{4}),
aril-alquiltio(C_{1}-C_{4}),
aril-alquilsulfonilo(C_{1}-C_{4}),
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterociclilo, arilo o
heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3
radicales de radicales amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, alcanoilo
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo
C_{1}-C_{2} de 1-3 halógenos;
(2) radical heterociclilo opcionalmente sustituido con
1-2 radicales de amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4} o alquilo
C_{1}-C_{4}; o (3) radical arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino,
alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, azido, alquilo
C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo
C_{1}-C_{2} de 1-3
halógenos;
todavía más preferiblemente, cada R_{20} es
independientemente (1) radical alquilo
C_{1}-C_{8} o alquenilo
C_{2}-C_{5} opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de radicales
-CO_{2}R_{23}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino, N-((alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonil-N-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, aminocarbonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, halógeno, o radical
aril-alcoxi(C_{1}-C_{4}),
aril-alquiltio(C_{1}-C_{4}),
aril-alquilsulfonilo(C_{1}-C_{4}),
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterociclilo, arilo o
heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3
radicales de amino, alquilamino C_{1}-C_{4},
di-(alquil C_{1}-C_{4})amino,
alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, alcanoilo
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo
C_{1}-C_{2} de 1-3 halógenos;
(2) radical heterociclilo opcionalmente sustituido con
1-2 radicales amino, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4} o alquilo
C_{1}-C_{4}; o (3) radical arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de
radicales amino, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, acetamido, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, azido, alquilo
C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
todavía más preferiblemente, cada R_{20} es
independientemente (1) radical alquilo
C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de -CO_{2}R_{23},
amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino, N-((alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonil-N-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, aminocarbonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, halógeno, o radical cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, heterociclilo, arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de
radicales amino, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o trifluorometilo; (2) radical
heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-2
radicales de (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4} o alquilo
C_{1}-C_{4}; o (3) radical arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de
radicales (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, azido, alquilo
C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
todavía incluso más preferiblemente, cada
R_{20} es independientemente (1) radical alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de
radicales-CO_{2}R_{23}, amino, metilamino,
dimetilamino, t-butoxicarbonilamino,
N-((t-butoxi)carbonil)-N-(metil)amino,
aminocarbonilamino, hidroxi, butoxi, metoxi, butiltio, metiltio,
metilsulfinilo, metilsulfonilo, halógeno, o radical cicloalquilo
C_{5}-C_{6}, heterociclilo, fenilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de
radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metiltio,
halógeno, metilo o trifluorometilo; (2) radical heterociclilo
opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de
t-butoxicarbonilo, hidroxi o alcoxi
C_{1}-C_{4}; o (3) radical arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de
t-butoxicarbonilo, hidroxi, metoxi, metiltio, ciano,
halógeno, azido, metilo o trifluorometilo; y
más preferiblemente, cada R_{20} es
independientemente (1) radical alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de -CO_{2}R_{23},
amino, metilamino, dimetilamino,
t-butoxicarbonilamino,
N-((t-butoxi)carbonil)-N-(metil)
amino, aminocarbonilamino, hidroxi, butoxi, metoxi, butiltio,
metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, halógeno, o radical
cicloalquilo C_{5}-C_{6}, heterociclilo, fenilo
o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-2
radicales de radicales amino, dimetilamino, acetamino, hidroxi,
metoxi, metiltio, halógeno, metilo o trifluorometilo; (2) radical
heterociclilo opcionalmente sustituido con
t-butoxicarbonilo; o (3) radical arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de
radicales t-butoxicarbonilo, hidroxi, metoxi,
halógeno, azido, metilo o trifluorometilo;
cada R_{21} es independientemente radical
hidrógeno o R_{20};
cada R_{22} es independientemente (1) radical
hidrógeno; (2) radical alquilo opcionalmente sustituido con un
radical de heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido con 1-3 radicales de amino, alquilamino,
dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino,
alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, ciano, halógeno, alquilo o halógenoalquilo; o (3)
radical heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido
con 1-3 radicales de amino, alquilamino,
dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino,
alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, ciano, halógeno, alquilo o halógenoalquilo; y
preferiblemente, cada R_{22} es
independientemente (1) radical hidrógeno; (2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con un
radical de heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido con 1-3 radicales de radicales amino,
alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo
C_{1}-C_{4} de 1-3 halógenos; o
(3) radical heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido con 1-3 radicales de radicales amino,
alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo
C_{1}-C_{4} de 1-3 halógenos;
y
más preferiblemente, cada R_{22} es
independientemente (1) radical hidrógeno; o (2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con un
radical fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de radicales amino, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo
C_{1}-C_{2} de 1-3 halógenos;
incluso más preferiblemente, cada R_{22} es independientemente
radical hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; y más
preferiblemente, cada R_{22} es independientemente radical
hidrógeno o metilo;
cada R_{23} es independientemente hidrógeno o
alquilo, o arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo
opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino,
alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino,
alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, ciano, halógeno, alquilo o halógenoalquilo; y
preferiblemente, cada R_{23} es
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}, o arilo, heteroarilo,
aril-alquilo(C_{1}-C_{4})
o
heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de
radicales amino, alquilamino C_{1}-C_{4},
di-(alquil C_{1}-C_{4})amino,
alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo
C_{1}-C_{4} de 1-3 halógenos;
y
más preferiblemente, cada R_{23} es
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}, o fenilo, heteroarilo,
fenil-alquilo(C_{1}-C_{2})
o heteroaril-alquilo
(C_{1}-C_{2}) opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de radicales amino, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo
C_{1}-C_{2} de 1-3 halógenos;
y
incluso más preferiblemente, cada R_{23} es
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}, o fenilo, heteroarilo,
fenil-alquilo(C_{1}-C_{2})
o
heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{2})
opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de
radicales amino, di-(alquil
C_{1}-C_{2})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio
C_{1}-C_{2}, ciano, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o trifluorometilo; y
todavía más preferiblemente, cada R_{23} es
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}, o
fenil-alquilo(C_{1}-C_{2})
o
heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{2})
opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de
radicales amino, di-(alquil
C_{1}-C_{2})amino, acetamido, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio
C_{1}-C_{2}, ciano, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o trifluorometilo; todavía más
preferiblemente, cada R_{23} es independientemente hidrógeno o
alquilo C_{1}-C_{4}, o
fenil-alquilo(C_{1}-C_{2})
opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de
radicales hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio
C_{1}-C_{2}, ciano, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o trifluorometilo; y más
preferiblemente, cada R_{23} es independientemente radical
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{10} es un radical hidrógeno, R_{30},
-C(O)-R_{29},
-C(O)-OR_{30},
-C(O)-NR_{31}R_{32},
-S(O)_{2}-R_{30} o
-S(O)_{2}-NR_{31}R_{32};
preferiblemente, R_{10} es un radical hidrógeno, R_{30},
-C(O)-R_{29} o
-C(O)-NR_{31}R_{32},
-S(O)_{2}-R_{30} o
-S(O)_{2}-NR_{31}R_{32}; más
preferiblemente, R_{10} es un radical hidrógeno, R_{30},
-C(O)-R_{29} o
-C(O)-NR_{31}R_{32}; y más
preferiblemente, R_{10} es un radical hidrógeno o metilo;
R_{11} y R_{12} son cada uno
independientemente un radical arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido con 1-3 radicales de radicales R_{30},
halógeno, ciano, -C(O)-R_{30},
-C(O)-OR_{29},
-C(O)-NR_{31}R_{32},
-C(NR_{31})-NR_{31}R_{32}, -OR_{29},
-O-C(O)-R_{29},
-O-C(O)-NR_{31}R_{32},
O-C(O)-NR_{33}-S(O)_{2}-R_{30},
-SR_{29}, -S(O)-R_{30},
-S(O)_{2}-R_{30},
-S(O)_{2}-NR_{31}R_{32},
-S(O)_{2}-NR_{33}-C(O)-R_{30}
o
-S(O)_{2}-NR_{33}-C(O)-OR_{30},
-S(O)_{2}-NR_{33}-C(O)-NR_{31}R_{32},
-NR_{31}R_{32},
-NR_{33}-C(O)-R_{29},
-NR_{33}-C(O)-OR_{30},
-NR_{33}-C(O)-NR_{31}R_{32},
-NR_{33}-C(NR_{31})-NR_{31}R_{32},
-NR_{33}-S(O)_{2}-R_{30}
o
-NR_{33}-S(O)_{2}-NR_{31}R_{32};
preferiblemente, R_{11} y R_{22} son cada uno
independientemente un radical arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido con 1-2 radicales de radicales R_{30},
halógeno, ciano, radicales
-C(O)-R_{30},
-C(O)-OR_{29},
-C(O)-NR_{31}R_{32},
-C(NR_{31})-NR_{31}R_{32}, -OR_{29},
-SR_{29}, -S(O)-R_{30},
-S(O)_{2}-R_{30},
-S(O)_{2}-NR_{31}R_{32},
-NR_{31}R_{32},
-NR_{33}-C(O)-R_{29}, o
-NR_{33}-C(O)-OR_{30};
más preferiblemente, R_{11} y R_{22} son cada
uno independientemente un radical arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido con 1-2 radicales de radicales R_{30},
halógeno, ciano, -C(O)-R_{30},
-C(O)-OR_{29},
-C(O)-NR_{31}R_{32},
-C(NR_{31})-NR_{31}R_{32}, -OR_{29},
-SR_{29}, -S(O)-R_{30},
-S(O)_{2}-R_{30},
-S(O)_{2}-NR_{31}R_{32},
-NR_{31}R_{32}, o
-NR_{33}-C(O)-R_{29};
incluso más preferiblemente, R_{11} y R_{22}
son cada uno independientemente un radical arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de
radicales R_{30}, halógeno, ciano,
-C(O)-NR_{31}R_{32}, -OR_{29},
-SR_{29}, -S(O)-R_{30},
-S(O)_{2}-R_{30},
-S(O)_{2}-NR_{31}R_{32},
-NR_{31}R_{32}, o
-NR_{33}-C(O)-R_{29};
todavía más preferiblemente, R_{11} es un
radical heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-2
radicales de radicales R_{30}, halógeno, ciano,
-C(O)-NR_{31}R_{32}, -OR_{29},
-SR_{29}, -NR_{31}R_{32} o
-NR_{33}-C(O)-R_{29}; y
R_{12} es un radical arilo opcionalmente sustituido con
1-2 radicales de radicales R_{30}, halógeno,
ciano, -C(O)-NR_{31}R_{32}, -OR_{29},
-SR_{29}, -S(O)-R_{30},
-S(O)_{2}-R_{30},
-S(O)_{2}-NR_{31}R_{32},
-N_{31}R_{32} o
-NR_{33}-C(O)-R_{29};
todavía más preferiblemente, R_{11} es un
radical heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-2
radicales de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi,
halógeno, ciano, metoxi, metilo o trifluorometilo; y R_{12} es un
radical arilo opcionalmente sustituido con 1-2
radicales de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi,
halógeno, ciano, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo,
aminocarbonilo, metilo o trifluorometilo;
todavía incluso más preferiblemente, R_{11} es
un radical 4-piridilo,
4-quinolinilo, 4-imidazolilo o
4-pirimidinilo opcionalmente sustituido con un
radical de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi,
halógeno, ciano, metoxi, metilo o trifluorometilo; y R_{12} es un
radical fenilo o naftilo no sustituido o un radical fenilo
sustituido con 1-2 radicales de radicales amino,
dimetilamino, acetamido, hidroxi, halógeno, ciano, metoxi, metiltio,
metilsulfinilo, metilsulfonilo, aminocarbonilo, metilo o
trifluorometilo; y
más preferiblemente, R_{11} es un radical
4-piridilo opcionalmente sustituido con un radical
de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halógeno,
ciano, metoxi, metilo o trifluorometilo; y R_{12} es un radical
fenilo no sustituido o un radical fenilo sustituido con
1-2 radicales de radicales amino, dimetilamino,
acetamido, hidroxi, halógeno, ciano, metoxi, metiltio,
metilsulfonilo, metilo o trifluorometilo; y
con la condición de que el número total de
radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo
sustituidos en cada R_{11} y R_{12} sea 0-1; y
con la condición de que cuando cada uno de X_{1}, X_{2}, X_{3}
y X_{4} representa átomos de carbono, entonces R_{11} sea un
radical arilo sustituido y R_{12} sea radical heteroarilo, o
R_{11} sea un radical heteroarilo y R_{12} sea un radical arilo
sustituido;
en los que cada R_{30} es independientemente
(1) radical alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido
con 1-3 radicales de radicales
-NR_{31}R_{31}, -CO_{2}R_{23}, hidroxi, alcoxi, alquiltio,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, halógeno o radical
aralcoxi, aralquiltio, aralquilsulfonilo, heterociclilo, arilo o
heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3
radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino,
alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi,
alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, halógeno,
alquilo o halógenoalquilo; (2) radical heterociclilo opcionalmente
sustituido con 1-3 radicales de amino, alquilamino,
dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino,
alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o
halógenoalquilo; o (3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido con 1-3 radicales de amino, alquilamino,
dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino,
alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, halógeno,
alquilo o halógenoalquilo;
preferiblemente, cada R_{30} es
independientemente (1) radical alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4} o alquinilo
C_{2}-C_{4} opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de radicales
-NR_{31}R_{31}, -CO_{2}R_{23}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, o radical
aril-alcoxi(C_{1}-C_{4}),
aril-alquiltio(C_{1}-C_{4}),
aril-alquilsulfonilo(C_{1}-C_{4}),
heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de radicales amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo
C_{1}-C_{4} de 1-3 halógenos;
(2) radical heterociclilo opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de radicales amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano, alquilo
C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo
C_{1}-C_{4} de 1-3 halógenos; o
(3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de radicales amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo
C_{1}-C_{4} de 1-3
halógenos;
más preferiblemente, cada R_{30} es
independientemente (1) radical alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de (a) -NR_{31}R_{31},
(b) alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo o
fenoxicarbonilo o fenilmetoxicarbonilo opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de amino, alquilamino, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o trifluorometilo; o (c) hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, o radical
fenil-alcoxi(C_{1}-C_{4}),
fenil-alquiltio(C_{1}-C_{4}),
heterociclilo, fenilo o heteroarilo sustituido con
1-3 radicales de amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5} (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo
C_{1}-C_{4} de 1-3 halógenos;
(2) radical halógenoalquilo C_{1}-C_{4} de
1-3 halógenos; o (3) radical arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales de
radicales amino, alquilamino C_{1}-C_{4},
di-(alquil C_{1}-C_{4})amino,
alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano, halógenoalquilo
C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
incluso más preferiblemente, cada R_{30} es
independientemente (1) radical alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con (a)
radicales amino, alquilamino C_{1}-C_{4},
di-(alquil C_{1}-C_{4})amino; o (b)
radicales hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
heterociclilo, fenilo o heteroarilo sustituidos con
1-3 radicales de radicales amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5} (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o trifluorometilo; (2) radical
halógenoalquilo C_{1}-C_{2} de
1-3 halógenos; o (3) radical arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de
radicales amino, alquilamino C_{1}-C_{4},
di-(alquil C_{1}-C_{4})amino,
alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
todavía más preferiblemente, cada R_{30} es
independientemente (1) radical alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con un
radical fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de radicales amino, di-(alquil
C_{1}-C_{2})amino, acetamido, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{2}, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o trifluorometilo; (2) radical
trifluorometilo; o (3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido con 1-3 radicales de radicales amino,
di-(alquil C_{1}-C_{2})amino, acetamido,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
todavía más preferiblemente, cada R_{30} es
independientemente (1) radical alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con un
radical fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de radicales amino, dimetilamino,
acetamido, hidroxi, halógeno, metoxi, metilo o trifluorometilo; (2)
radical trifluorometilo; o (3) radical arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de
radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halógeno, metoxi,
metilo o trifluorometilo; y más preferiblemente, R_{30} es
independientemente (1) radical alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con un
radical fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con
1-2 radicales de radicales amino, dimetilamino,
acetamido, hidroxi, halógeno, metoxi, metilo o trifluorometilo; (2)
radical trifluorometilo; o (3) radical arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de
radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halógeno, metoxi,
metilo o trifluorometilo;
cada R_{29} es independientemente radical
hidrógeno o R_{30}; y preferiblemente, R_{29} es un radical
arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-2
radicales de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi,
halógeno, metoxi, metilo o trifluorometilo;
cada R_{31} es independientemente (1) radical
hidrógeno; (2) radical alquilo opcionalmente sustituido con un
radical cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo
opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales de
amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino,
alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi,
alquiltio, ciano, alquilo o halógenoalquilo; o (3) radical arilo,
heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido
con 1-3 radicales de amino, alquilamino,
dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino,
alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o
halógenoalquilo;
preferiblemente, cada R_{31} es
independientemente (1) radical hidrógeno; (2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con un
radical cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo,
heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de radicales amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano, alquilo
C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo
C_{1}-C_{4} de 1-3 halógenos; o
(3) radical arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo
C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de radicales amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano, alquilo
C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo
C_{1}-C_{4} de 1-3
halógenos;
más preferiblemente, cada R_{31} es
independientemente (1) radical hidrógeno; (2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con un
radical fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de radicales amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano, alquilo
C_{1}-C_{4} o trifluorometilo; incluso más
preferiblemente, cada R_{31} es independientemente radical
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; y más
preferiblemente, R_{31} es independientemente radical hidrógeno,
metilo o
etilo;
etilo;
cada R_{32} es independientemente (1) radical
hidrógeno; (2) radical alquilo opcionalmente sustituido con un
radical cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino,
alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino,
alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o
halógenoalquilo; o (3) radical arilo, heteroarilo, heterociclilo o
cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3
radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino,
alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi,
alquiltio, ciano, alquilo o halógenoalquilo;
preferiblemente, cada R_{32} es
independientemente (1) radical hidrógeno; (2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con un
radical cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo,
heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de radicales amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano, alquilo
C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo
C_{1}-C_{4} de 1-3 halógenos; o
(3) radical arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo
C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de radicales amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano, alquilo
C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo
C_{1}-C_{4} de 1-3
halógenos;
más preferiblemente, cada R_{32} es
independientemente (1) radical hidrógeno; (2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con un
radical cicloalquilo C_{3}-C_{6}, arilo,
heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de radicales amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano, alquilo
C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo
C_{1}-C_{4} de 1-3 halógenos; o
(3) radical arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo
C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de radicales amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano, alquilo
C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo
C_{1}-C_{4} de 1-3
halógenos;
incluso más preferiblemente, cada R_{32} es
independientemente (1) radical hidrógeno; (2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con fenilo
o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3
radicales de radicales amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4} o trifluorometilo; o (3) radical
fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de radicales amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
todavía más preferiblemente, cada R_{32} es
independientemente (1) radical hidrógeno; (2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} o radical alquilo
C_{1}-C_{2} sustituido con radical fenilo o
heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3
radicales de radicales amino, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, acetamido, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{2}, alquilo
C_{1}-C_{4} o trifluorometilo; o (3) radical
fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de radicales amino, di-(alquil
C_{1}-C_{2})amino, acetamido, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{2}, alquilo
C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
todavía más preferiblemente, cada R_{32} es
independientemente (1) radical hidrógeno; (2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} o radical alquilo
C_{1}-C_{2} sustituido con radical fenilo o
heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3
radicales de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi,
metoxi, metilo o trifluorometilo; o (3) radical fenilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de
radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metilo o
trifluorometilo; y
más preferiblemente, cada R_{32} es
independientemente (1) radical hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}; o (2) radical fenilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de
radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metilo o
trifluorometilo; y
cada R_{33} es independientemente (1) radical
hidrógeno; o (2) radical alquilo opcionalmente sustituido con un
radical de heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido con 1-3 radicales de amino, alquilamino,
dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino,
alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o
halógenoalquilo; preferiblemente, cada R_{33} es
independientemente (1) radical hidrógeno; o (2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con un
radical de heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido con 1-3 radicales de amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di- (alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano, alquilo
C_{1}-C_{4} o halógenalquilo
C_{1}-C_{4}de 1-3 halógenos; más
preferiblemente, cada R_{33} es independientemente radical
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; y más
preferiblemente, cada R_{33} es independientemente radical
hidrógeno o metilo.
Los compuestos de la invención incluyen los
siguientes:
3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-4,7-diaza-indol;
6-amino-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)-7-aza-indol;
6-amino-3-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)-7-aza-indol;
6-(4'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-butilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4'-amino-1'-oxo-butilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(5'-ureido-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopentiIamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(5'-ureido-1'-oxo-2'-aminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(6'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminohexilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(6'-amino-1'-oxo-2'-aminohexilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(5'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(5'-amino-1'-oxo-2'-aminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(4-yodofenil)-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(4-yodofenil)-1'-oxo-2'-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-metil-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-metil-1'-oxo-2'-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4',4'-dimetil-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4',4'-dimetil-1'-oxo-2'-aminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(5'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-pentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(5'-amino-1'-oxo-pentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(6'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-hexilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(6'-amino-1'-oxo-hexilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-ciclohexil-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-ciclohexil-1'-oxo-2'-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4'-t-butoxicarbonil-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4'-carboxi-1'-oxo-2'-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-O-t-butoxi-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-hidroxi-1'-oxo-2'-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-fenil-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-fenil-1'-oxo-2'-D,L-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(4-t-butoxifenil)-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(4-hidroxifenil)-1'-oxo-2'-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-amino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-amino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(metilsulfonilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-(5-clorotienil)sulfonilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(fenilsulfonilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-N-ftaloil-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-N-ftaloil-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-N-t-butoxicarbonil-L-prolilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-L-prolilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2S'-dimetilamino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-dimetilamino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-N-metilo-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-N-metil-amino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4'-N-t-butoxicarbonilisonipecotilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4'-isonipecotilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4'-metilsulfoxo-1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonilaminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4'-metilsulfoxo-1'-oxo-2'S-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(3-piridil)-1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(3-piridil)-1'-oxo-2'S-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(N,N-Di-t-butoxicarbonil-L-histidinilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(L-histidinilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(N-t-butoxicarbonil-3(S)1',2',3',4'-tetrahidro-3'-isoquinoliniloxo-amino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3(S)1',2',3',4'-tetrahidro-3'-isoquinoliniloxoamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-fenil-1'-oxo-2'R-N-t-butoxicarbonilaminoetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-fenil-1'-oxo-2'R-aminoetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-fenil-1'-oxo-2'S-N-t-butoxicarbonilaminoetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-fenil-1'-oxo-2'S-aminoetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-fenil-1'-oxo-2'R-N-t-butoxicarbonil-N-metilaminoetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-fenil-1'-oxo-2'R-N-metilaminoetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(1'-oxo-2'
S-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-fenil-1'-oxo-2'-(L)-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-fenil-1'-oxo-2'-(L)-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonil-N-metilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(1'-oxo-2'S-N-metilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonil-N-metil-4-metil-2-aminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(1'-oxo-2'S-N-metil-4-metil-2-aminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(1'-oxo-2'R-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(1'-oxo-2'R-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(2-tienil)-1'-oxo-2'-(L)-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(2-tienil)-1'-oxo-2'-(L)-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(4-azidofenil)-1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(4-azidofenil)-1'-oxo-2'S-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(3-benzotienil)-1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(3-benzotienil)-1'-oxo-2'S-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4'-fenil-1'-oxo-2'-(L)-t-butoxicarbonilaminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4'-fenil-1'-oxo-2'-(L)-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4'-fenil-1'-oxo-2'-(D)-t-butoxicarbonilaminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4'-fenil-1'-oxo-2'-(D)-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-amino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-1-isobutoxicarbonil-7-aza-indol;
6-(fenilmetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(dietilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-fenilpropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'(R,S)-fenilpropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'(R,S)-etilhexilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-Amino-5-cloro-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-Amino-5-fluoro-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-Amino-5-bromo-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(di-isoamilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2',2'-dimetilpropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(isoamilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-etilbutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-tienilmetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3',3'-di-fenilpropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-fenil-1'-oxo-2'-(R,S)-metilpropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-amino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-1-metil-7-aza-indol;
6-(3',3'-dimetil-1'-oxo-butilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(etoxicarbonilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'S-amino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-1-metil-7-aza-indol;
6-(2'S-amino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-1-isobutil-7-aza-indol;
y
6-(2'S-amino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-1-ciclohexilmetil-7-aza-indol.
Tal como se usan en la presente memoria, los
siguientes términos tendrán los siguientes significados:
"Alquilo", solo o combinado, significa un
radical alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que contiene
preferiblemente 1-15 átomos de carbono
(C_{1}-C_{15}), más preferiblemente
1-8 átomos de carbono
(C_{1}-C_{8}), incluso más preferiblemente
1-6 átomos de carbono
(C_{1}-C_{6}), todavía más preferiblemente
1-4 átomos de carbono
(C_{1}-C_{4}), todavía más preferiblemente
1-3 átomos de carbono
(C_{1}-C_{3}), y más preferiblemente
1-2 átomos de carbono
(C_{1}-C_{2}). Entre los ejemplos de dichos
radicales se incluyen metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
iso-amilo, hexilo, octilo y similares.
"Hidroxialquilo", solo o combinado,
significa un radical alquilo como se ha definido antes, en el que al
menos un radical hidrógeno se sustituye por un radical hidroxilo,
preferiblemente 1-3 radicales hidrógeno se
sustituyen por radicales hidroxilo, más preferiblemente
1-2 radicales hidrógeno se sustituyen por radicales
hidroxilo, y más preferiblemente un radical hidrógeno se sustituye
por un radical hidroxilo. Entre los ejemplos de dichos radicales se
incluyen hidroximetilo, 1-, 2-hidroxietilo, 1-, 2-,
3-hidroxipropilo,
1,3-dihidroxi-2-propilo,
1,3-dihidroxibutilo,
1,2,3,4,5,6-hexahidroxi-2-hexilo,
y similares.
"Alquenilo", solo o combinado, significa un
radical hidrocarbonado de cadena lineal o cadena ramificada que
tiene uno o más dobles enlaces, preferiblemente 1-2
dobles enlaces y más preferiblemente un doble enlace, y que contiene
preferiblemente 2-15 átomos de carbono
(C_{2}-C_{15}), más preferiblemente
2-8 átomos de carbono
(C_{2}-C_{8}), incluso más preferiblemente
2-6 átomos de carbono
(C_{2}-C_{6}), todavía más preferiblemente
2-4 átomos de carbono
(C_{2}-C_{4}), y todavía más preferiblemente
2-3 átomos de carbono
(C_{2}-C_{3}). Entre los ejemplos de dichos
radicales alquenilo se incluyen etenilo, propenilo,
2-metilpropenilo, 1,4-butadienilo y
similares.
"Alquinilo", solo o combinado, significa un
radical hidrocarbonado de cadena lineal o cadena ramificada que
tiene uno o más triples enlaces, preferiblemente 1-2
triples enlaces y más preferiblemente un triple enlace, y que
contiene preferiblemente 2-15 átomos de carbono
(C_{2}-C_{15}), más preferiblemente
2-8 átomos de carbono
(C_{2}-C_{8}), incluso más preferiblemente
2-6 átomos de carbono
(C_{2}-C_{6}), todavía más preferiblemente
2-4 átomos de carbono
(C_{2}-C_{4}), y todavía más preferiblemente
2-3 átomos de carbono
(C_{2}-C_{3}). Entre los ejemplos de dichos
radicales alquinilo se incluyen etinilo, propinilo (propargilo),
butinilo y similares.
"Alcoxi", solo o combinado, significa un
radical del tipo "R-O-" en el que "R" es
un radical alquilo como se ha definido antes y "O" es un átomo
de oxígeno. Entre los ejemplos de dichos radicales alcoxi se
incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi,
terc-butoxi y similares.
"Alcoxicarbonilo", solo o combinado,
significa un radical del tipo
"R-O-C(O)-" en el que
"R-O-" es un radical alcoxi como se ha definido
antes y "C(O)" es un radical carbonilo.
"Alcoxicarbonilamino", solo o combinado,
significa un radical del tipo
"R-O-C(O)-NH"
en el que "R-O-C(O)" es
un radical alcoxicarbonilo como se ha definido antes, en el que el
radical amino puede estar opcionalmente sustituido, tal como con
alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y
similares.
"Alquiltio", solo o combinado, significa un
radical del tipo "R-S-" en el que "R" es
un radical alquilo como se ha definido antes y "S" es un átomo
de azufre. Entre los ejemplos de dichos radicales alquiltio se
incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio,
isopropiltio, n-butiltio,
iso-butiltio, sec-butiltio,
terc-butiltio y similares.
"Alquilsulfinilo", solo o combinado,
significa un radical del tipo "R-S(O)-"
en el que "R" es un radical alquilo como se ha definido antes y
"S(O)" es un átomo de azufre
mono-oxigenado. Entre los ejemplos de dichos
radicales alquilsulfinilo se incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo,
n-propilsulfinilo, isopropilsulfinilo,
n-butilsulfinilo,
iso-butilsulfinilo,
sec-butilsulfinilo,
terc-butilsulfinilo y similares.
"Alquilsulfonilo", solo o combinado,
significa un radical del tipo
"R-S(O)_{2}-" en el que
"R" es un radical alquilo como se ha definido antes y
"S(O)_{2}" es un átomo de azufre
di-oxigenado. Entre los ejemplos de dichos radicales
alquilsulfonilo se incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo,
n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo,
n-butilsulfonilo,
iso-butilsulfonilo,
sec-butilsulfonilo,
terc-butilsulfonilo y similares.
"Alquilsulfonilamino", solo o combinado,
significa un radical del tipo
"R-S(O)_{2}-NH-"
en el que "R-S(O)_{2}-" es un
radical alquilsulfonilo como se ha definido antes, en el que el
radical amino puede estar opcionalmente sustituido, tal como con
alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y
similares.
"Arilo", solo o combinado, significa un
radical fenilo o naftilo que está opcionalmente sustituido con uno o
más sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, halógeno,
hidroxi, amino, azido, nitro, ciano, halógenoalquilo, carboxi,
alcoxicarbonilo, cicloalquilo, heterociclo, alcanoilamino, amido,
amidino, alcoxicarbonilamino, N-alquilamidino,
alquilamino, dialquilamino, N-alquilamido,
N,N-dialquilamido, aralcoxicarbonilamino, alquiltio,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo y similares. Ejemplos de radicales
arilo son fenilo, p-tolilo,
4-metoxifenilo,
4-(terc-butoxi)fenilo,
3-metil-4-metoxifenilo,
4-CF_{3}-fenilo,
4-fluorofenilo, 4-clorofenilo,
3-nitrofenilo, 3-aminofenilo,
3-acetamidofenilo,
4-acetamidofenilo,
2-metil-3-acetamidofenilo,
2-metil-3-aminofenilo,
3-metil-4-aminofenilo,
2-amino-3-metilfenilo,
2,4-dimetil-3-aminofenilo,
4-hidroxifenilo,
3-metil-4-hidroxifenilo,
1-naftilo, 2-naftilo,
3-amino-1-naftilo,
2-metil-3-amino-1-naftilo,
6-amino-2-naftilo,
4,6-dimetoxi-2-naftilo,
piperazinilfenilo y similares.
"Aralquilo", solo o combinado, significa un
radical alquilo como se ha definido antes, en el que al menos un
átomo de hidrógeno, preferiblemente 1-2, se
sustituyen por un radical arilo como se ha definido antes, tal como
bencilo, 1-, 2-feniletilo, dibencilmetilo,
hidroxifenilmetilo, metilfenilmetilo, difenilmetilo,
diclorofenilmetilo, 4-metoxifenilmetilo y
similares.
"Aralcoxi", solo o combinado, significa un
radical alcoxi como se ha definido antes en el que al menos un átomo
de hidrógeno, preferiblemente 1-2, se sustituyen por
un radical arilo como se ha definido antes, tal como benciloxi, 1-,
2-feniletoxi, dibencilmetoxi, hidroxifenilmetoxi,
metilfenilmetoxi, diclorofenilmetoxi,
4-metoxifenilmetoxi y similares.
"Aralcoxicarbonilo", solo o combinado,
significa un radical del tipo
"R-O-C(O)-" en el que
"R-O-" es un radical aralcoxi como se ha
definido antes y "-C(O)-" es un radical
carbonilo.
"Ariloxi", solo o combinado, significa un
radical del tipo "R-O-" en el que "R" es
un radical arilo como se ha definido antes.
"Alcanoilo", solo o combinado, significa un
radical del tipo "R-C(O)-" en el que
"R" es un radical alquilo como se ha definido antes y
"-C(O)-" es un radical carbonilo. Entre los ejemplos de
dichos radicales alcanoilo se incluyen acetilo, trifluoroacetilo,
hidroxiacetilo, propionilo, butirilo, valerilo,
4-metilvalerilo, y similares.
"Alcanoilamino", solo o combinado significa
un radical del tipo
"R-C(O)-NH-" en el que
"R-C(O)-" es un radical alcanoilo como
se ha definido antes, en el que el radical amino puede estar
opcionalmente sustituido, tal como con alquilo, arilo, aralquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo y similares.
"Aminocarbonilo", solo o combinado,
significa un radical carbonilo sustituido con amino (carbamoilo), en
el que el radical amino puede estar opcionalmente mono o
disustituido, tal como con alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo y
similares. "Aminocarbonilamino", solo o combinado, significa un
carbonilo sustituido con amino en un radical amino secundario
(ureido) en el que cada radical amino puede estar opcionalmente mono
o disustituido, tal como con alquilo, arilo, aralquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo,
aralcoxicarbonilo y similares.
"Aminoalcanoilo", solo o combinado,
significa un radical alcanoilo como se ha definido antes en el que
al menos uno, preferiblemente 1-2, átomos de
hidrógeno se sustituyen por un radical amino, en el que cada radical
amino puede estar opcionalmente mono o disustituido, tal como con
alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
alcanoilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo y similares.
"Benzo", solo o combinado, significa el
radical divalente C_{6}H_{4}= derivado de benceno.
"Bicíclico" tal como se usa en la presente
memoria, se pretende que incluya tanto sistemas de anillo
condensados, tales como naftilo y
\beta-carbolinilo, como sistemas de anillo
sustituidos, tales como bifenilo, fenilpiridilo, naftilo y
difenilpiperazinilo.
"Cicloalquilo", solo o combinado, significa
un radical alquilo monocíclico o bicíclico, saturado o parcialmente
saturado, preferiblemente con un doble enlace, preferiblemente
monocíclico, que contiene preferiblemente 3-10
átomos de carbono (C_{3}-C_{10}), más
preferiblemente 3-8 átomos de carbono
(C_{3}-C_{8}), incluso más preferiblemente
3-6 átomos de carbono
(C_{3}-C_{6}), que está opcionalmente condensado
con benzo, y que está opcionalmente sustituido como se define en la
presente memoria con respecto a la definición de arilo. Entre los
ejemplos de dichos radicales cicloalquilo se incluyen ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, dihidroxiciclohexilo,
cicloheptilo, octahidronaftilo, tetrahidronaftilo,
dimetoxitetrahidronaftilo,
2,3-dihidro-1H-indenilo
y similares.
"Cicloalquilalquilo", solo o combinado,
significa un radical alquilo como se ha definido antes, que está
sustituido con un radical cicloalquilo como se ha definido antes.
Entre los ejemplos de dichos radicales cicloalquilalquilo se
incluyen ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo,
ciclohexilmetilo, 1-ciclopentiletilo,
1-ciclohexiletilo,
2-ciclopentiletilo,
2-ciclohexiletilo, hidroxiciclopentilpropilo,
tetrahidonaftilpropilo, ciclohexilbutilo, y similares.
"Cicloalquilcarbonilo" significa un radical
acilo de fórmula cicloalquil-C(O)-
en el que el término "cicloalquilo" tiene el
significado dado antes, tal como ciclopropilcarbonilo,
ciclohexilcarbonilo, adamantilcarbonilo,
1,2,3,4-tetrahidro-2-naftoilo,
2-acetamido-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftoilo,
1-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-6-naftoilo,
y similares.
"Heteroátomos" significa heteroátomos de
nitrógeno, oxígeno y azufre.
"Heterociclilo", solo o combinado, significa
un radical heterociclo monocíclico o bicíclico, preferiblemente
monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, preferiblemente con
un doble enlace, que contiene al menos uno, preferiblemente 1 a 4,
más preferiblemente 1 a 3, incluso más preferiblemente
1-2, miembros del anillo que son átomos de
nitrógeno, oxígeno o azufre, y que tiene preferiblemente
3-8 miembros del anillo en cada anillo, más
preferiblemente 5-8 miembros del anillo en cada
anillo, e incluso más preferiblemente 5-6 miembros
del anillo en cada anillo. "Heterociclilo" se pretende que
incluya derivados de sulfona y sulfóxido de miembros azufre del
anillo, y N-óxidos de miembros nitrógeno terciario del anillo, y
sistemas de anillo carbocíclicos condensados, preferiblemente de
3-6 átomos de carbono y más preferiblemente
5-6 átomos de carbono, y condensados con benzo. Los
radicales "heterociclilo" pueden estar opcionalmente
sustituidos en al menos una, preferiblemente 1-4,
más preferiblemente 1-3, incluso más preferiblemente
1-2, átomos de carbono, con halógeno, alquilo,
alcoxi, hidroxi, oxo, tioxo, arilo, aralquilo, heteroarilo,
heteroaralquilo, amidino, N-alquilamidino,
alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino y similares; y/o un átomo
de nitrógeno secundario con radicales hidroxi, alquilo,
aralcoxicarbonilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, heteroaralquilo,
arilo o aralquilo. Más preferiblemente, "heterociclilo", solo o
combinado, es un radical de un sistema de anillo heterocíclico
saturado monocíclico o bicíclico que tiene 5-8
miembros del anillo por anillo, en el que 1-3
miembros del anillo son heteroátomos de oxígeno, azufre o nitrógeno,
que está opcionalmente parcialmente insaturado o condensado con
benzo, y opcionalmente sustituido con 1-2 radicales
oxo o tioxo. Entre los ejemplos de dichos radicales heterociclilo se
incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo,
tiamorfolinilo,
4-bencil-piperazin-1-ilo,
pirimidinilo, tetrahidrofurilo, pirazolidonilo, pirazolinilo,
piridazinonilo, pirrolidonilo, tetrahidrotienilo y sus derivados
sulfóxido y sulfona, 2,3-dihidroindolilo,
tetrahidroquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-isoquinolinilo,
2,3-dihidrobenzofurilo, benzopiranilo,
metilenedioxifenilo, etilenedioxifenilo y similares.
"Heterociclilalquilo", solo o combinado,
significa un radical alquilo como se ha definido antes, en el que al
menos un átomo de hidrógeno, preferiblemente 1-2, se
sustituyen por un radical heterociclilo como se ha definido antes,
tal como pirrolidinilmetilo, tetrahidrotienilmetilo,
piperidiniletilo y similares.
"Heteroarilo", solo o combinado, significa
un radical heterocíclico aromático, monocíclico o bicíclico,
preferiblemente monocíclico, que tiene al menos uno, preferiblemente
1 a 4, más preferiblemente 1 a 3, incluso más preferiblemente
1-2 miembros del anillo que son átomos de nitrógeno,
oxígeno o azufre, y que tiene preferiblemente 5-6
miembros del anillo en cada anillo, que está opcionalmente
condensado con benzo o condensado con carbociclo saturado,
preferiblemente de 3-4 átomos de carbono
(C_{3}-C_{4}) y que está opcionalmente
sustituido como se ha definido antes con respecto a las definiciones
de arilo o heterociclilo. Más preferiblemente, "heteroarilo",
solo o combinado, es un radical de un sistema de anillo
heterocíclico aromático monocíclico o bicíclico, que tiene
5-6 miembros del anillo por anillo, en el que
1-3 miembros del anillo son heteroátomos de oxígeno,
azufre o nitrógeno, que está opcionalmente condensado con benzo o
condensado con carbociclo C_{3}-C_{4} saturado.
Entre los ejemplos de dichos grupos heteroarilo se incluyen
imidazolilo,
1-benciloxicarbonilimidazol-4-ilo,
pirrolilo, pirazolilo, piridilo,
2-(1-piperidinil)piridilo,
2-(4-bencilpiperazin-1-il)-1-piridinilo,
pirazinilo, triazolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo,
indolilo, quinolinilo,
1-óxido-2-quinolinilo,
isoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo,
5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo,
benzotiazolilo, \beta-carbolinilo, benzofurilo,
bencimidazolilo, benzoxazolilo y similares.
"Heteroaralquilo", solo o combinado,
significa un radical alquilo como se ha definido antes en el que al
menos un átomo de hidrógeno, preferiblemente 1-2, se
sustituyen por un radical heteroarilo como se ha definido antes, tal
como 3-furilpropilo,
2-pirrolilpropilo, cloroquinolinilmetilo,
2-tieniletilo, piridilmetilo,
1-imidazoliletilo y similares.
"Halógeno", solo o combinado, significa
radicales fluoro, cloro, bromo o yodo.
"Halógenoalquilo", solo o combinado,
significa un radical alquilo como se ha definido antes, en el que al
menos un átomo de hidrógeno, preferiblemente 1-3, se
sustituyen por un radical halógeno, más preferiblemente radicales
fluoro o cloro. Entre los ejemplos de dichos radicales halógeno
alquilo se incluyen 1,1,1-trifluoroetilo,
clorometilo, 1-bromoetilo, fluorometilo,
difluorometilo, trifluorometilo,
bis(trifluorometil)metilo y similares.
"Grupo lábil" generalmente se refiere a
grupos que son fácilmente desplazables por un nucleófilo, tal como
un nucleófilo amina, un tiol o un alcohol. Dichos grupos lábiles son
conocidos en la técnica. Entre los ejemplos de dichos grupos lábiles
se incluyen, pero no se limita,
N-hidroxisuccinimida,
N-hidroxibenzotriazol, haluros, triflatos, tosilatos
y similares. Los grupos lábiles preferidos se indican en la presente
memoria cuando es adecua-
do.
do.
"Grupo protector" generalmente se refiere a
grupos conocidos en la técnica, que se usan para evitar que grupos
reactivos seleccionados, tales como carboxi, amino, hidroxi,
mercapto y similares, sufran reacciones indeseadas, tales como
reacciones nucleófilas, electrófilas, de oxidación, reducción y
similares. Los grupos protectores preferidos se indican en la
presente memoria cuando es adecuado. Entre los ejemplos de grupos
protectores de amino se incluyen, pero no se limita, aralquilo,
aralquilo sustituido, cicloalquenilalquilo y cicloalquenilalquilo
sustituido, alilo, alilo sustituido, acilo, alcoxicarbonilo,
aralcoxicarbonilo, sililo y similares. Entre los ejemplos de
aralquilo se incluyen, pero no se limita, bencilo,
orto-metilbencilo, tritilo y benzhidrilo, que pueden
estar opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo, alcoxi,
hidroxi, nitro, acilamino, acilo y similares, y sales, tales como
sales de fosfonio y amonio. Entre los ejemplos de grupos arilo se
incluyen fenilo, naftilo, indanilo, antracenilo,
9-(9-fenilfluorenilo), fenantrenilo, durenilo y
similares. Entre los ejemplos de radicales cicloalquenilalquilo o
cicloalquenilalquilo sustituido, que preferiblemente tienen
6-10 átomo de carbono, se incluyen pero no se
limita, ciclohexenilmetilo y similares. Entre los grupos acilo,
alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo adecuados se incluyen
benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo,
iso-butoxicarbonilo, benzoilo, benzoilo sustituido,
butirilo, acetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftaloilo y
similares. Se puede usar una mezcla de grupos protectores para
proteger el mismo grupo amino, tal como un grupo amino primario se
puede proteger tanto con un grupo aralquilo como con un grupo
aralcoxicarbonilo. Los grupos protectores de amino también pueden
formar un anillo heterocíclico con el nitrógeno al que están unidos,
por ejemplo, 1,2-bis(metilen)benceno,
ftalimidilo, succinimidilo, maleimidilo y similares, y donde dichos
grupos heterocíclicos pueden incluir además anillos de arilo y
cicloalquilo contiguos adicionales. Además, los grupos
heterocíclicos pueden estar mono, di o trisustituidos, tales como
nitroftalimidilo. Los grupos amino también se pueden proteger frente
a reacciones indeseadas, tales como oxidación, por la formación de
una sal de adición, tal como con ácido clorhídrico, ácido
toluenosulfónico, ácido trifluoroacético y similares. Muchos de los
grupos protectores de amino también son adecuados para proteger
grupos carboxi, hidroxi y mercapto. Por ejemplo, los grupos
aralquilo. Los grupos alquilo también son grupos adecuados para
proteger grupos hidroxi y mercapto, tal como terc-
butilo.
butilo.
Los grupos protectores sililo son átomos de
silicio opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo,
arilo y aralquilo. Entre los grupos protectores sililo adecuados se
incluyen, pero no se limita, trimetilsililo, trietilsililo,
tri-isopropilsililo,
terc-butildimetilsililo, dimetilfenilsililo,
1,2-bis(dimetilsilil)benceno,
1,2-bis(dimetilsilil)etano y
difenilmetilsililo. La sililación de un grupo amino proporciona
grupos mono o disililamino. La sililación de compuestos de
aminoalcohol puede conducir a un derivado de
N,N,O-tris-sililo. La eliminación de
la función sililo de una función silil-éter se lleva a cabo
fácilmente por tratamiento, por ejemplo, con un reactivo de
hidróxido metálico o fluoruro de amonio, como una etapa de reacción
discreta o in situ durante una reacción con el grupo alcohol.
Grupos de sililación adecuados son, por ejemplo, cloruro de
trimetilsililo, cloruro de
terc-butil-dimetilsililo, cloruro de
fenildimetilsililo, cloruro de difenilmetilsililo o sus productos de
combinación con imidazol o DMF. Los métodos de sililación de aminas
y eliminación de los grupos protectores sililo son conocidos por los
expertos en la técnica. Los métodos para preparar estos derivados de
amina a partir de los correspondientes aminoácidos, amidas de
aminoácidos o ésteres de aminoácidos, también son bien conocidos por
los expertos en la técnica de la química orgánica, incluyendo la
química de aminoacido/éster de aminoácido o aminoalcohol.
Los grupos protectores se separan en condiciones
que no afectarán al resto de la molécula. Estos métodos son bien
conocidos en la técnica, e incluyen hidrólisis ácida, hidrogenolisis
y similares. Un método preferido implica la eliminación de un grupo
protector, tal como eliminación de un grupo benciloxicarbonilo por
hidrogenolisis usando paladio sobre carbón en un sistema de
disolvente adecuado tal como un alcohol, ácido acético y similares,
o sus mezclas. Un grupo protector t-butoxicarbonilo
se puede eliminar usando un ácido inorgánico u orgánico, tal como
HCl o ácido trifluoroacético, en un sistema de disolvente adecuado,
tal como dioxano o cloruro de metileno. La sal de amino resultante
se puede neutralizar fácilmente para dar la amina libre. El grupo
protector de carboxi, tal como metilo, etilo, bencilo,
terc-butilo, 4-metoxifenilmetilo y
similares, se puede eliminar en condiciones de hidrólisis o
hidrogenolisis, bien conocidas por los expertos en la técnica.
A continuación se exponen procedimientos para
preparar los compuestos de esta invención. Hay que indicar que los
procedimientos generales se muestran en relación con la preparación
de compuestos que no tienen estereoquímica específica. Sin embargo,
dichos procedimientos en general se pueden aplicar a los compuestos
de una estereoquímica específica, por ejemplo, cuando la
estereoquímica de un grupo es (S) o (R). Además, los compuestos que
tienen una estereoquímica (por ejemplo, (R)) se pueden usar a menudo
para preparar los que tienen la estereoquímica opuesta (es decir
(S)) usando métodos bien conocidos, por ejemplo, por inversión.
Los compuestos de la presente invención
representados por la Fórmula I anterior se pueden preparar usando
los siguientes procedimientos generales como se muestra
esquemáticamente en los Esquemas I y II.
\newpage
Esquema
I
Esquema
II
Se pueden usar varios tipos de síntesis de indol
y azaindol para preparar los compuestos de esta invención, que se
incluyen como referencia (para revisiones de síntesis de indoles
véase G. Gribble, Recent Developments in Indole Ring
Synthesis-Methodology and Applications in
Contemporary Organic Synthesis
p-145-172; R. Sundberg and P.V.
Nguyen, "Five Membered Ring Systems: Pyrroles and Benzo
Derivatives", Chapter 5, Comprehensive Heterocyclic
Chemistry) y los esquemas mostrado a continuación.
En el Esquema I se ilustra una síntesis general
de indoles y azaindoles, útil para preparar los nuevos compuestos de
esta invención, por la cual un acetileno adecuadamente sustituido
(II) se acopla con una orto-yodoanilina (I) o un
1,2-yodoaminoheterociclo (por ejemplo,
2-amino-3-yodopiridina)
usando un acoplamiento mediado por paladio (0) en las condiciones de
Larock y colaboradores (cloruro de tetrabutilamonio 1 eq., acetato
potásico 5 eq., y trifenilfosfina (5% en moles), Tet. Lett.
1993, 2823-2826) para dar una mezcla de indoles o
azaindoles regioisómeros (III y IV) que se pueden separar por
cromatografía. Preferiblemente, cuando se usa la síntesis general
del Esquema I para preparar los nuevos compuestos de esta invención,
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} no contendrán arilo o
heteroarilo sustituido con halógeno ni otros radicales, conocidos
por los expertos en la técnica, que tienen el potencial de
interferir en, competir con o inhibir la reacción de formación de
anillo.
En el Esquema II se ilustra una segunda síntesis
general de indoles y azaindoles, útil para preparar los nuevos
compuestos de esta invención, por la cual una
alfa-hidroxicetona adecuadamente sustituida (VI) o
alfa-sililoxicetona (VIa) se acopla con una anilina
adecuadamente sustituida o heterociclo sustituido con amino (V) (por
ejemplo, 2-aminopiridina,
3-aminopiridina, 4-aminopiridina,
3-amino-6-cloro,
piridazina,
3-fenil-6-aminopiridazina,
4-amino-piridazina,
3-metoxi-4-amino-6-cloropiridazina,
4-amino-2,6-dicloropiridina,
4-amino-2-cloropiridina,
4-amino-5-ciano-2-metoxi-piridina,
4-amino-2-metil-piridina,
4-amino-5-ciano-2-metoxipiridina,
2-amino-4-metilpiridina,
2-amino-4,6-dimetilpiridina,
2-amino-5-bromopiridina,
6-aminonicotinamida,
3-amino-2-cloro-piridina,
5-amino-2-cloropiridina,
5-amino-2-metoxipiridina,
3-amino-2,6-dimetoxipiridina,
2,6-diaminopiridina, 2-aminopirazina
y 2,4-diaminopirimidina que están disponibles en el
comercio) con catálisis ácida (en ácido sulfúrico concentrado a
190ºC, véase: Herbert et al., J. Chem. Soc. C 1969, p.
1505, o preferiblemente con catálisis de ácido
p-toluenosulfónico en xileno con calor, véase J.
Szmuskovicz, patente de EE.UU. 3.565.912) para dar los indoles
regioisómeros (III y IV) que se pueden separar por cromatografía.
Preferiblemente, cuando se usa la síntesis general del Esquema II
para preparar los nuevos compuestos de esta invención, R_{1},
R_{2}, R_{3} y R_{4} no contendrán un arilo o heteroarilo
sustituido con amino ni otros radicales conocidos por los expertos
en la técnica que tienen el potencial de interferir en, competir con
o inhibir la reacción de formación de anillo. Los rendimientos para
la reacción general del Esquema II son más favorables cuando la
anilina sustituida o heterociclo sustituido con amino (V) es rico en
electrones. Preferiblemente, cuando R_{1}, R_{2}, R_{3} o
R_{4} representan un grupo atractor de electrones directamente
unido al anillo aromático, el sustituyente atractor de electrones se
debe introducir después de la formación de anillo del Esquema
II.
En el Esquema III se ilustra una tercera síntesis
general de indoles y azaindoles útil para preparar los nuevos
compuestos de esta invención, por la cual el reactivo de Grignard
adecuado se añade al grupo funcional ciano de un sistema
2-amino-1-cianoarilo
o heteroarilo (VII) (por ejemplo,
3-amino-4-cianopiridina,
2-amino-5-nitrobenzonitrilo,
2-amino-6-fluorobenzonitrilo
y
Esquema
IIa
Esquema
IIb
Esquema
III
\newpage
2-amino-5-clorobenzonitrilo,
que están disponibles en el comercio), para dar la correspondiente
imina que después de hidrólisis da la cetona (VIII).
Alternativamente, un orto-nitrobenzonitrilo (por
ejemplo,
2-metil-6-nitrobenzonitrilo,
5-cloro-2-nitrobenzonitrilo,
4-ciano-3-nitrotrifluorobenceno,
4,5-dimetoxi-2-nitrobenzonitrilo,
4-cloro-2-nitrobenzonitrilo,
6-nitro-o-anisonitrilo
y
6-bromo-2-ciano-4-nitroanilina,
que están disponibles en el comercio) se puede convertir en un
2-aminobenzonitrilo como describen Jacini et
al. (Gazz. Chim. Ital. 1947, vol 77, 308). La acilación
del aminoarilo o aminoheterociclo con el cloruro de ácido (IX)
adecuado (por ejemplo, cloruro de benzoilo, cloruro de
3,5-bis(trifluorometil)benzoilo,
cloruro de 2-bromobenzoilo, cloruro de
2-fluorobenzoilo, cloruro de pentafluorobenzoilo,
cloruro de 2,4-difluorobenzoilo, cloruro de
2,6-difluorobenzoilo, cloruro de
2,6-diclorobenzoilo, cloruro de
o-toluoilo, cloruro de m-anisoilo,
cloruro de 3,4,5-trimetoxibenzoilo, cloruro de
4-bifenilcarbonilo, cloruro de
4-terc-butilbenzoilo, cloruro de
4-n-butilbenzoilo, cloruro de
4-cianobenzoilo, cloruro de
2-naftoilo, cloruro de
2,5-difluorobenzoilo, cloruro de
5-(dimetilsulfamoil)-2-metoxibenzoilo,
cloruro de 2,3-diclorobenzoilo, cloruro de
1-naftoilo, cloruro de
2-etoxi-1-naftoilo,
y cloruro de 2-naftoilo, que están disponibles en el
comercio) como se muestra en el Esquema III, proporciona el biciclo
condensado (III) después de tratamiento con titanio (0) como se
describe en la bibliografía (Furstner et al., Tet.
Lett. 1991, 6695-6696). Dichos cloruros de
benzoilo sustituidos se pueden preparar a partir de los
correspondientes ácidos benzoico disponibles en el comercio por
tratamiento con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo (Tet.
Lett. 1993, 3543-3546; y Julia et al.
J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1991, vol 5,
1101-1105,
respectivamente).
Esquema
IV
En el Esquema IV se ilustra una preparación
general de acetilenos para usar en el acoplamiento del Esquema I. El
aril o heteroaril-aldehído (XI) adecuado se hace
reaccionar con difenil-fosfito (XII) para dar el
derivado de carbinol (XIII) que posteriormente se convierte en el
derivado de cloro (XIV) por tratamiento con oxicloruro de fósforo.
El tratamiento del clorometanofosfonato con dos equivalentes de
t-butóxido potásico seguido de adición del aldehído
(XV) adecuado da el derivado de acetileno deseado (II) para usar en
el Esquema I.
Con propósito de ilustrar, entre los ejemplos de
aril-aldehídos (XI) disponibles en el comercio se
incluyen: 3-fenoxibenzaldehído,
6-bromoveratraldehído,
2-bromobenzaldehído,
2-fluorobenzaldehído,
4-fluorobenzaldehído,
2-clorobenzaldehído,
2,4-diclorobenzaldehído,
2-cloro-6-fluorobenzaldehído,
o-anisaldehído,
2,3-dimetoxibenzaldehído,
3-cianobenzaldehído,
3-fluoro-p-anisaldehído,
3-(3,4-diclorofenoxi)benzaldehído,
3-(3-(trifluorometil)fenoxi)benzaldehído,
3-(4-metoxifenoxi)benzaldehído,
3-metil-p-anisaldehído,
4,4'-etilbifenil-4-carboxaldehído,
2-cloro-4-dimetilaminobenzaldehído,
2,4,5-trietoxibenzaldehído,
1-naftaldehído,
2-metoxi-1-naftaldehído,
4-metoxi-1-naftaldehído,
4-dimetilamino-1-naftaldehído,
4-metil-1-naftaldehído,
2-benciloxi-1-naftaldehído,
2-(2,4-diclorobenciloxi)-1-naftaldehído,
2-naftaldehído,
1-bromo-2-naftaldehído,
6-metoxi-2-naftaldehído
y
7-metil-2-naftaldehído.
Con el propósito de ilustrar, entre los ejemplos
de heteroaril-aldehídos (XI) disponibles en el
comercio se incluyen
2,6-difenil-4-piridinacarboxaldehído,
quinolina-3-carboxaldehído,
2-cloro-3-quinolinacarboxaldehído,
2-cloro-6-metoxi-3-quinolinacarboxaldehído,
2-imidazolcarboxaldehído,
N-1-bencil-2-imidazolcarboxaldehído,
2-metil-3-imidazolcarboxaldehído,
3-imidazolcarboxaldehído,
2-etil-4-metil-3-imidazolcarboxaldehído,
4-metil-5-midazolcarboxaldehído
y
2-fenil-4-imidazolcarboxaldehído.
Además, los ácidos
heteroaril-carboxílicos o sus derivados disponibles
en el comercio se pueden convertir en
heteroaril-aldehídos por transformaciones sintéticas
patrón conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el
heteroariléster se puede reducir al aldehído por tratamiento con
hidruro de diisobutilaluminio. Con el propósito de ilustrar, entre
los ácidos heteroaril-carboxílicos o sus derivados
disponibles en el comercio que se pueden convertir en
heteroaril-aldehídos (XI) se incluyen
2-cloro-6-metil-4-pirimidinacarboxilato
de metilo; 4-carboxipirimidina;
2,6-dimetilamino-4-pirimidinacarboxilato
de metilo; y
4,6-difenil-2-pirimidinacarboxilato
de metilo. Alternativamente, los haluros de heteroarilo se pueden
convertir en heteroaril-aldehídos (XI) por
intercambio de litio-halógeno e hidrólisis del anión
con dimetilformamida. Con el propósito de ilustrar, entre los
haluros de heteroarilo disponibles en el comercio que se pueden
convertir en heteroaril-aldehídos (XI) se incluyen
6-cloro-2,4-dimetoxipirimidina;
4-cloro-2-metiltiopirimidina;
2-amino-4-cloro-6-etilpirimidina;
4-cloro-2-fenilquinazolina;
4-cloro-2-metilquinolina;
4-cloro-2-metilquinolina;
4-cloro-7-(trifluorometil)quinolina;
4-cloro-6-metoxiquinolina;
4-cloro-2-picolina;
2,5-dimetil-4-bromopiridina;
2-etoxi-4-bromopiridina;
3-amino-4-cloroquinolina;
y
3-amino-4-cloropiridina
(nota: el grupo amino de los derivados de haluro de heteroarilo
sustituidos debe protegerse primero adecuadamente).
La alfahidroxicetona (VIa) o alfasililoxicetona
(VIb) del Esquema II se puede preparar, por ejemplo cuando R_{11}
es 4-piridilo o 4-quinolilo,
generando el anión del silil-éter protegido (XVI) y haciéndolo
reaccionar con la
N-metil-N-metoxiamida
(XVII) como se muestra en el Esquema Va (Gallagher et al.,
Biorg. Med. Chem. Lett. 1995, 1171-1176). La
N-metil-N-metoxiamida
(XVII) se puede obtener por reacción de
R_{12}-C(O)Cl (por ejemplo, cloruro
de 3,5-bis(trifluorometil)benzoilo;
cloruro de 2-bromobenzoilo; cloruro de
2-fluorobenzoilo; cloruro de pentafluorobenzoilo;
cloruro de 2,4-difluorobenzoilo; cloruro de
2,6-difluorobenzoilo; cloruro de
2,6-diclorobenzoilo; cloruro de
o-toluoilo; cloruro de m-anisoilo;
cloruro de 3,4,5-trimetoxibenzoilo; cloruro de
4-bifenilcarbonilo; cloruro de
4-terc-butilbenzoilo; cloruro de
4-n-butilbenzoilo; cloruro de
4-cianobenzoilo; cloruro de
2-naftoilo; cloruro de
2,5-difluorobenzoilo; cloruro de
5-(dimetilsulfamoil)-2-metoxibenzoilo;
cloruro de 2,3-diclorobenzoilo; cloruro de
1-naftoilo; cloruro de
2-etoxi-1-naftoilo;
y cloruro de 2-naftoilo, los cuales están
disponibles en el comercio) con
N,O-dimetilhidroxilamina en presencia de
trietilamina. Dichos cloruros de ácido se pueden preparar a partir
del correspondiente R_{12}-C(O)OH
por tratamiento con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo (Tet.
Lett. 1993, 3543-3546 y Julia et al.,
J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1991, vol 5,
1101-1105, respectivamente).
Esquema
Va
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Esquema
Vb
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Alternativamente, el dimetiacetal XX, preparado
de acuerdo con el Esquema Vb, se puede usar en el procedimiento del
Esquema II en lugar de la alfahidroxicetona (VIa) y
alfasililoxicetona (VIb). El dimetilacetal XX se puede preparar
haciendo reaccionar el anión del dimetoxiacetal XIX con el aldehído
XV. El dimetoxiacetal XIX se puede preparar fácilmente a partir del
correspondiente aldehído XI (por ejemplo,
2,6-difenil-4-piridinacarboxaldehído;
quinolina-3-carboxaldehído;
2-cloro-3-quinolinacarboxaldehído;
2-cloro-6-metoxi-3-quinolinacarboxaldehído;
2-imidazolcarboxaldehído;
N-1-benciI-2-imidazolcarboxaldehído;
2-metil-3-imidazolcarboxaldehído;
3-imidazolcarboxaldehído;
2-etil-4-metil-3-imidazolcarboxaldehído;
4-metil-5-imidazolcarboxaldehído;
y
2-fenil-4-imidazolcarboxaldehído,
los cuales están disponibles en el comercio) usando métodos
conocidos por los expertos en la técnica.
Alternativamente, los indoles o azaindoles (III)
se pueden preparar (Esquema VI) haciendo reaccionar indoles o
azaindoles 2-sustituidos (XIX) (por ejemplo,
2-(4-fluorofenil)indol;
2-(2-naftil)indol; y
2-(4-clorofenil)indol, los cuales están
disponibles en el comercio) con R_{11}-L, donde L
es un grupo lábil tal como cloro, bromo, yodo, y radicales similares
(por ejemplo, 4-cloropiridina,
4-cloroquinolina o
4-cloropirimidina, los cuales están disponibles en
el comercio). El indol o azaindol 2-sustituido (XIX)
se puede tratar con bromuro de metilmagnesio en éter seguido de la
adición de R_{11}-L, y calentar en una bomba de
metales a 160ºC durante 20 horas para dar el indol o azaindol (III)
(Patente US 3.551.567).
\newpage
Esquema
VI
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Lo siguiente se incluye para ilustrar con más
detalle los procedimientos sintéticos útiles para preparar los
nuevos compuestos de esta invención. En el Esquema VII se ilustra un
ejemplo específico de un acoplamiento mediado por paladio como se
describe en el Esquema 1, en el que el
1-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)etino
(1) y la 2-yodoanilina (2) dan los indoles
2,3-disustituidos regioisómeros (3) y (4) como una
mezcla 1:4, respectivamente. El compuesto (4) se pueden separar del
compuesto (3) por cromatografía ultrarrápida.
Esquema
VII
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Alternativamente, se pueden acoplar acetilenos
sustituidos y yodoanilinas por un procedimiento mediado por paladio
como se describe en el Esquema I. Las 2-yodoanilinas
sustituidas se pueden comprar o preparar por métodos patrón
conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la
monoyodación de un derivado de anilina sustituida daría el derivado
de 2-yodoanilina usando una variedad de reactivos de
yodación, tal como la N-yodosuccinimida. Los
acetilenos sustituidos se pueden obtener como se describe en el
Esquema IV, como se ilustra en el Esquema VIII para el
1-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)etino
(1). El aducto (6) de difenilfosfito y
4-piridinacarboxaldehído (5) se trata con oxicloruro
de fósforo para dar el derivado de cloro (7). La condensación y
eliminación al alquino (1) se realiza tratando el derivado de cloro
(7) y 4-fluorobenzaldehído (8) con 2,1 equivalentes
de t-butóxido
potásico.
potásico.
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Esquema
VIII
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El Esquema IX ilustra la preparación de indoles
sustituidos de acuerdo con el método del Esquema III, un
acoplamiento mediado por óxido de titanio. El reactivo de Grignard
de la 4-bromopiridina (10) se prepara por
tratamiento a baja temperatura (-78ºC) con
n-butil-litio seguido de tratamiento
con eterato de bromuro magnésico. Se añade una solución enfriada del
reactivo de Grignard de (10) al antranilonitrilo (9) a baja
temperatura (-50ºC) seguido de calentamiento a temperatura ambiente.
La imina (11) resultante se hidroliza por tratamiento con ácido
sulfúrico a la anilinocetona (12). La acilación de la anilinocetona
(12) con cloruro de 4-flurobenzoilo (13) da la
cetoamida (14). La síntesis regioespecífica del indol (3) se
completa por tratamiento de la cetoamida (14) con óxido de
titanio.
titanio.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
IX
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El Esquema X ilustra la preparación de indoles y
azaindoles de acuerdo con el método del Esquema II, por condensación
mediada por ácido de un aminoarilo o aminoheteroarilo y una benzoina
sustituida. La condensación de la
2,6-diaminopiridina (15) con
1-(4-fluorofenil)-2-t-butildimetilsililoxi-2-(4-piridil)etanona
(16) se lleva a cabo por tratamiento con un exceso de ácido
p-toluenosulfónico en xileno a altas temperaturas
para dar los azaindoles (17) y (18) que se pueden separar por
cromatografía ultrarrápida.
La funcionalización adicional de los indoles o
azaindoles 2,3-disustituidos se puede llevar a cabo
fácilmente por reacción de un grupo en una posición adecuada, tal
como un grupo amino, carboxi, halógeno, alquilo sustituido y
similares, en los indoles o azaindoles
2,3-disustituidos. El Esquema XI ilustra la
funcionalización de un derivado 6-amino de (17) de
un azaindol 2,3-disustituido. La reacción del grupo
6-amino de (17) con el anhídrido mixto del ácido
N-4-t-butoxicarbonilaminobutírico
(20) da el compuesto
N-4-t-butoxicarbonilaminobutanoilo
(21), que se puede convertir fácilmente en el compuesto
aminobutanoilo (22) por exposición a ácido trifluoroacético al 90% y
agua durante 1 hora. Igualmente, el compuesto aminoalquilsulfonilo
(26) se puede preparar de acuerdo con el método mostrado en el
Esquema XII.
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Esquema
X
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Esquema
XI
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La posterior funcionalización de indoles o
azaindoles 2,3-disustituidos se puede llevar a cabo
fácilmente por sustitución electrófila específica en un sitio y
posterior elaboración en el punto de unión de un electrófilo recién
introducido. Por ejemplo, en el Esquema XIII, la
N-bromosuccinimida (NBS) se hace reaccionar con el
compuesto (17) para introducir un radical bromo en la posición 5 de
(17) dando el derivado de bromo (27). El compuesto de bromo (27)
también se puede usar para introducir otros sustituyentes en la
posición 5 usando métodos y reactivos conocidos por los expertos en
la técnica. Igualmente, se puede introducir un radical flúor en la
posición 5 de (17) mediante el uso de
N-fluorobencenosulfonimida para dar el derivado de
flúor (28). Alternativamente, un compuesto de bromo como (27), o uno
de sus derivados 6-amino con NH del indol protegido,
se puede convertir en el derivado de flúor por intercambio de litio
y halógeno seguido de hidrólisis del anión litio con
N-fluorobenceno-sulfonimida
(Synlett. 187 (1991) y Tetrahedron Lett. 1631 (1992)).
Estas reacciones ejemplifican de una forma específica la sustitución
adicional de un sistema de azaindol después de haberse formado el
indol por sustitución electrófila. En un sentido más general,
demuestran como se pueden usar otros agentes electrófilos (por
ejemplo, yodo, reactivo de Vilsmeier, ácido nítrico y similares)
para sustituir azaindoles e indoles de una forma específica.
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Esquema
XII
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Esquema
XIII
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Esquema
XIV
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Esquema
XV
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Además, la funcionalización de indoles y
azaindoles 2,3-disustituidos se puede llevar a cabo
fácilmente en el nitrógeno del indol usando las condiciones de
Mitsunobu, en las que un alcohol adecuado se activa por tratamiento
con trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo (DEAD), y después
se hace reaccionar con el compuesto de indol o azaindol. Por
ejemplo, en el Esquema XV, el nitrógeno indólico de (29) se
N-metila en condiciones de Mitsunobu y después se
hace reaccionar con NBS para dar el derivado de
5-bromo-N-1-metilo,
seguido de desprotección para dar (32)
Esquema
XVI
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Esquema
XVII
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Esquema
XVIII
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Además, la funcionalización de indoles o
azaindoles 2,3-disustituidos se puede llevar a cabo
fácilmente por halogenación electrófila específica en un sitio,
seguida de acoplamiento mediado por paladio para introducir el
sustituyente arilo. Alternativamente, un haluro de arilo se puede
convertir en un aril-estannano por intercambio de
halógeno y litio seguido de hidrólisis con cloruro de
trialquilestannilo (por ejemplo, cloruro de tributilestannilo o
cloruro de trimetilestannilo). Después el
aril-estannano se puede hacer reaccionar en
presencia de paladio (0) en un procedimiento de acoplamiento. Los
expertos en la técnica conocen las diversas condiciones y métodos
disponibles para los acoplamientos asistidos por paladio (0)
(Palladium Reagents and Catalysts-Innovations in
Organic Synthesis de Jiro Tsuji, Wiley (1995); y Palladium
Reagents in Organic Syntheses de Heck, Academic Press
(1985)).
Esquema
XIX
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Esquema
XX
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Los Esquema XVI-XXIII ilustran el
uso de acoplamientos mediados por paladio para preparar compuestos
de esta invención. Por ejemplo, el compuesto de bromo (31) se puede
acoplar con anilina (otras aminas también van bien, véase Buchwald
et al., J. Am. Chem. Soc. 7901 (1994); Buchwald et
al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1348 (1995); Hartwig
et al., J. Am. Chem. Soc. 5969 (1994)) en un
acoplamiento mediado por paladio (0) para dar el compuesto (33) como
se ilustra en el Esquema XVI. Alternativamente, el compuesto (31) se
puede acoplar con un ácido aril-borónico para dar un
derivado sustituido con fenilo (43) como se ilustra en el Esquema
XVII
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Esquema
XXI
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Esquema
XXII
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Esquema
XXIII
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(véase Chem. Lett. 1405 (1989); Bull. Chem.
Soc. Jpn 3008 (1988); Synthesis 184 (1989);
Tetrahedron Lett. 1523 (1990)). El compuesto de bromo (34) se
puede acoplar con un heterociclo tal como imidazol como se
ejemplifica en el Esquema XVIII, lo cual se ha demostrado en la
bibliografía para sistemas similares ((35) más
2-bromopiridina usando
tetraquis-trifenilfosfina-paladio
(0), A.S. Bell et al., Tetrahedron Lett. 5013 (1988) y
Synthesis 843 (1987)). El compuesto (37) (Esquema IXX) se
puede preparar a partir de
4-amino-2-mercapto-6-metilpirimidina
por conversión al correspondiente derivado de 2-yodo
(yodo y yoduro de hidrógeno, análogamente a las condiciones de bromo
y HBr encontradas en Zh. Org. Khim. (1991)
2235-2236), y después conversión en (37) de la forma
ilustrada en el Esquema X. El reactivo de Reformatsky (38) se puede
acoplar con el derivado de yodo (37) usando
tetraquis-trifenilfosfina-paladio
(0) de una forma similar al acoplamiento previamente descrito con
4,6-dimetil-2-yodopirimidina
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Esquema
XXIV
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(véase: Yamanaka et al., Chem. Pharm.
Bull. 4309 (1985)). Se puede preparar un aminoácido no natural
directamente a partir del compuesto (41) del Esquema XX por
reducción (por ejemplo, hidrógeno gaseoso en presencia de
Rh(DIPAMP)). El propio compuesto (41) se puede obtener por un
acoplamiento mediado por paladio (0) de la enamida (40) directamente
con el derivado de bromo (41) usando las condiciones previamente
usadas para transformaciones similares
(Pd_{2}(dba)_{3},
(o-tol)_{3}P, Et_{3}N, acetonitrilo,
véase J. Org. Chem. 2584 (1991); Synthesis 414 (1989);
J. Org. Chem. 1289 (1991); Tetrahedron 7151 (1990)).
El derivado de bromo (31) se puede convertir en el derivado de
carboximetilo (42) como se ilustra en el Esquema XXI usando las
condiciones previamente usadas para transformaciones similares
(Pd_{2}(dba)_{3}, trifenilfosfina, metanol,
monóxido de carbono usado con 2,6-dicloropirazina,
véase Synthesis 923 (1990)). Un grupo acetilénico se puede
acoplar directamente al azaindol o indol como se ilustra en el
Esquema XXII usando las condiciones previamente usadas para
transformaciones similares
(tetraquis-trifenilfosfina-paladio
(0), CuI, Et_{3}N, véase: Synthesis 728 (1984)). El
compuesto (44) se puede obtener usando
3-metoxi-4-amino-6-cloro-piridazina
disponible en el comercio de la forma del Esquema X. La
funcionalización con vinilo de los indoles o azaindoles
2,3-disustituidos adecuados se puede llevar a cabo
fácilmente como se ilustra en el Esquema
XXIII.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
XXV
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A la conversión del derivado de bromo (47) del
Esquema XXIII en el derivado de tributil-estannilo
como se ha descrito antes, le puede seguir el acoplamiento medido
por paladio (0) con un triflato de vinilo usando las condiciones
previamente empleadas para transformaciones similares
(Pd_{2}(dba)_{3}, Ph_{3}As, NMP, véase
Tetrahedron Lett. 4243 (1991)). El compuesto (47) se puede
obtener a partir de
3-amino-2-bromoanilina
de una forma similar al Esquema
X.
X.
\newpage
Esquema
XXVI
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La funcionalización adicional de los indoles y
azaindoles 2,3-disustituidos adecuados se puede
llevar a cabo fácilmente introduciendo un grupo sulfuro como se
ilustra en el esquema XXIV, o alternativamente el tiol se pude
introducir antes de la formación del indol. Entre los ejemplos de
introducción de tioles se incluyen alquil-tiol
(Rumler et al., Pharmazie (1990)
657-659 y el propio tiol (Pascual et al.,
Bull. Soc. Chim. Belg. 101:297-302 (1992)).
Por ejemplo, el grupo cloro del compuesto (50) puede ser desplazado
por un reactivo tiol. El sulfuro (51) se puede oxidar al sulfóxido
52 por tratamiento con hidroperóxido de t-butilo en
presencia de piridina (Kagan et al., Tetrahedron
asymmetry (1990) 597-610) o se después oxidar
adicionalmente a la sulfona (52) (Trost et al.,
Tetrahedron Lett. (1981) 1287).
Se puede introducir un radical sulfonamida antes
del procedimiento de formación del indol (Esquemas I o II) y después
funcionalizar adicionalmente como se ilustra en el Esquema XXV. La
reacción de la sulfonamida (56) con cloroformiato en exceso da como
resultado la formación de compuesto (57) en el que CR_{3} =
-S(O)_{2}-NR_{22}-C(O)-OR_{20}
(J. Med. Chem. (1990) 2393-2407). La reacción
de la sulfonamida (56) con cloruros de ácido después de desprotonar
la sulfonamida con hidruro sódico da como resultado la formación del
compuesto (58) en el que CR_{3} =
-S(O)_{2}-NR_{22}-C(O)-OR_{21}
(Curran, J. Org. Chem. (1990) 4584-4595). La
reacción de la sulfonamida (56) con isocianatos da como resultado la
formación del compuesto (59) en el que CR_{3} =
-S(O)_{2}-NR_{22}-C(O)-NR_{5}R_{21}
donde R_{5} = hidrógeno (Howbert et al., J. Med. Chem.
(1990) 2393-2407).
La introducción del sustituyente CR_{3} =
-NR_{22}-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21}
se puede llevar a cabo como se ilustra en el Esquema XXVI. Primero,
se puede alquilar el grupo amino del compuesto (60) por una
aminación reductora para dar el compuesto (61). Después el
sustituyente amino alquilado del compuesto (61) se puede hacer
reaccionar con sulfato de o-fenileno para dar (62),
seguido de reacción adicional con una segunda amina como se ilustra
en el Esquema XXVI para dar el compuesto (63) en el que CR_{3} =
-NR_{22}-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21}
(Lee et al., Bull. Korean Chem. Soc. (1992), 357).
Se incluyen como referencia métodos adicionales
de preparación de indoles y azaindoles: G. Gribble "Recent
Developments in Indole Ring Synthesis"-Methodology and
Applications in Contemporary Organic Synthesis
p-145-172; R. Sundberg and P.V.
Nguyen, "Five Membered Ring Systems: Pyrroles and Benzo
Derivatives", Chapter 5, Comprehensive Heterocyclic
Chemistry. Se entenderá que estos nuevos compuestos no se
limitan a los métodos descritos para prepararlos.
Los haluros de sulfonilo se puede preparar por la
reacción de un reactivo de Grignard o de litio de alquilo, arilo,
heteroarilo, heterociclilo y similares, con cloruro de sulfurilo, o
dióxido de azufre, seguido de oxidación con un halógeno,
preferiblemente cloro. Los reactivos Grignard o de litio de alquilo,
arilo, heteroarilo, heterociclilo y similares, se pueden preparar a
partir de sus correspondiente compuestos de haluro (tales como cloro
o bromo) que están disponibles en el comercio o se pueden preparar
fácilmente a partir de materias primas disponibles en el comercio
usando métodos conocidos en la técnica. Alternativamente, los
mercaptanos se pueden oxidar a cloruros de sulfonilo usando cloro en
presencia de agua en condiciones cuidadosamente controladas.
Adicionalmente, los ácidos sulfónicos se pueden convertir en haluros
de sulfonilo usando reactivos tales como PCl_{5}, SOCl_{2},
ClC(O)C(O)Cl y similares, y también en
anhídridos usando agentes de deshidratación adecuados. Los ácidos
sulfónicos están disponibles en el comercio o se pueden preparar
usando procedimientos conocidos en la técnica a partir de materias
primas disponibles en el comercio. En lugar de los haluros de
sulfonilo, se pueden usar haluros de sulfinilo o haluros de
sulfenilo para preparar compuestos en los que el resto sulfonilo se
sustituye por un resto sulfinilo o tio, respectivamente. Los ácidos
arilsulfónicos, ácidos heterociclil-sulfónicos o
ácidos heteroarilsulfónicos condensados con benzo, se pueden
preparar por sulfonación del anillo aromático por métodos conocidos
en la técnica, tales como por reacción con ácido sulfúrico,
SO_{3}, complejos de SO_{3}, tales como DMF(SO_{3}),
piridina (SO_{3}), N,N-dimetilacetamida
(SO_{3}), y similares. Preferiblemente, dichos haluros de
sulfonilo se preparan a partir de dichos compuestos aromáticos por
reacción con DMF(SO_{3}) y SOCl_{2} o
ClC(O)C(O)Cl. Las reacciones se pueden
llevar a cabo por pasos o en un solo
matraz.
matraz.
Los ácidos alquil-sulfónicos,
ácidos aril-sulfónicos, ácidos
heterociclil-sulfónicos, ácidos
heteroaril-sulfónicos, alquilmercaptanos,
arilmercaptanos, heterociclilmercaptanos, heteroarilmercaptanos,
haluros de alquilo, haluros de arilo, haluros de heterociclilo,
haluros de heteroarilo, y similares, están disponibles en el
comercio o se puede preparar fácilmente a partir de materias primas
disponibles en el comercio usando métodos patrón conocidos en la
técni-
ca.
ca.
Los derivados de tioéter se pueden convertir en
los correspondientes sulfona o sulfóxido oxidando el derivado de
tioéter con un agente de oxidación adecuado en un disolvente
adecuado. Entre los agentes de oxidación adecuados se incluyen, por
ejemplo, peróxido de hidrógeno, meta-perborato
sódico, Oxone (peroxi-monosulfato potásico) ácido
meta-cloroperoxibenzoico, ácido peryódico y
similares, incluyendo sus mezclas. Entre los disolventes adecuados
se incluyen ácido acético (para meta-perborato
sódico), y para otros perácidos, éteres tales como THF y dioxano, y
acetonitrilo, DMF y similares, incluyendo sus mezclas.
Las reacciones químicas antes descritas, se
describen en general en términos de su aplicación más amplia para
preparar los compuestos de esta invención. A veces, las reacciones
pueden no ser aplicables como se describen para cada compuesto
incluido en el alcance descrito. Los compuestos para los que ocurre
esto, serán reconocidos fácilmente por los expertos en la técnica.
En todos dichos casos, las reacciones se pueden llevar a cabo
satisfactoriamente por modificaciones convencionales conocidas por
los expertos en la técnica, por ejemplo, por protección adecuada de
grupos que interfieren, cambio a reactivos convencionales
alternativos, modificación rutinaria de las condiciones de reacción,
y similares, u otras reacciones descritas en la presente memoria o
bien convencionales, y serán aplicables para preparar los
correspondientes compuestos de esta invención. En todos los métodos
preparativos, todas las materias primas son conocidas o se preparan
fácilmente a partir de materias primas conocidas.
Los profármacos de los compuestos de esta
invención también están contemplados en esta invención. Un
profármaco es un compuesto activo o inactivo que es modificado
químicamente por acción fisiológica in vivo, tal como por
hidrólisis, metabolismo y similares, en un compuesto de esta
invención después de administración del profármaco a un paciente. La
idoneidad y técnicas implicadas en la preparación y uso de
profármacos son conocidas por los expertos en la técnica. Para una
discusión general de profármacos que implican ésteres, véase
Svensson and Tunek, Drug Metabolism Reviews 165 (1988), y
Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985). Entre los
ejemplos de un anión carboxilato enmascarado se incluyen una
variedad de ésteres, tales como de alquilo (por ejemplo, metilo,
etilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo), aralquilo (por
ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo), y
alquilcarboniloxialquilo (por ejemplo, pivaloiloximetilo). Las
aminas se han enmascarado como derivados sustituidos con
arilcarboniloximetilo que son escindidos por esterasas in
vivo, liberando el fármaco libre y formaldehído (Bungaard, J.
Med. Chem. 2503 (1989)). También, los fármacos que contienen un
grupo NH ácido, tales como imidazol, imida, indol y similares, se
han enmascarado con grupos N-aciloximetilo
(Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Los grupos
hidroxi se han enmascarado como ésteres y éteres.
Se cree que sin elaboración adicional, un experto
en la técnica, usando la descripción precedente, puede usar la
presente invención en todo su alcance. Por lo tanto, las siguientes
realizaciones específicas preferidas deben considerarse simplemente
como ilustrativas, y no limitantes del resto de la descripción de
ninguna forma.
Todos los reactivos se usaron como se recibieron,
sin purificación. Todos los espectros de RMN de protón y carbono se
obtuvieron en un espectrómetro de resonancia magnética nuclear
Varian VXR-300 o VXR-400.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación
de compuestos de la presente invención y productos intermedios para
preparar los compuestos de la presente invención.
\newpage
Ejemplo comparativo
1
Sección
A
Se añadió gota a gota en 1 h
4-piridinacarboxaldehído (5) (25,0 g, 0,232 moles) a
una solución enfriada (0ºC) de difenilfosfito (54,0 g, 0,23 mmoles)
y THF (100 ml). Después de completar la adición, la reacción se dejó
calentar a 23ºC. Después de 16 h, la reacción se concentró a vacío y
se purificó por aplicación directa de cromatografía ultrarrápida
(acetato de etilo 100%) que dio el
4-piridil-hidroximetildifenilfosfonato
(6): Espectro de masas (CI) 342 (MH^{+}).
Se calentaron
4-piridil-hidroximetildifenilfosfonato
(6) (15,3 g, 46 mmoles), dietilanilina (4 ml), y oxicloruro de
fósforo (50 ml) a 90ºC durante 16 h. La reacción se hidrolizó
vertiendo la mezcla de reacción sobre hielo (400 g). Se añadió
carbonato potásico hasta que se obtuvo un pH 8 en la solución,
seguido de extracción con cloruro de metileno (3 x 200 ml). Después
de secar (MgSO_{4}), la reacción se concentró para dar el
4-piridil-clorometildifenilfosfonato
(7) en forma de un sólido que se usó en la siguiente etapa sin
purificación adicional: Espectro de masas (CI) 360 (MH^{+}).
Se añadió t-butóxido potásico
(3,30 g, 29,2 mmoles) en forma de un sólido a
4-piridil-clorometildifenilfosfonato
(7) (5,00 g, 13,9 mmoles), 4-fluorobenzaldehído (8)
(2,00 g, 15,3 mmoles), y THF (70 ml) a 23ºC en atmósfera de argón.
Después de 16 h, la reacción se hidrolizó por adición de agua (200
ml) en 3 min. Después de ajustar el pH de la solución a 7 con HCl 1
N, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 350 ml), y se secó
(MgSO_{4}). Después de concentrar a vacío, el residuo se purificó
por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo:cloruro de metileno
1:1) para dar el
1-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)etino
(1) en forma de un sólido: Espectro de masas (CI) 198
(MH^{+}).
Se añadió 2-yodoanilina (2) (525
mg, 2,40 mmoles) a acetato de paladio (26,9 mg, 0,120 mmoles),
trifenilfosfina (31,5 mg, 0,120 mmoles), acetato potásico (1,18 g,
12,0 mmoles), cloruro de tetrabutilamonio (547 mg, 2,40 mmoles),
1-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)etino
(1) (1,0 g, 4,8 mmoles), y DMF (20 ml). La reacción se calentó a
100ºC durante 17 h en atmósfera de argón. Después de enfriar a 23ºC,
la reacción se vertió en agua (200 ml), se extrajo con acetato de
etilo (3 x 100 ml), y se secó (MgSO_{4}). Después de concentrar a
vacío, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel
de sílice (metanol:acetato de etilo 1:19) para dar los indoles (3) y
(4) como una mezcla de regioisómeros (4:1): Espectro de masas (CI)
289 (MH^{+}).
Sección
B
Se añadieron 4-bromopiridina (10)
(49,38 g, 0,254 moles, base libre a partir del hidrocloruro por
reparto entre éter y solución saturada de bicarbonato) y éter
dietílico (200 ml) en 1 h a una solución enfriada (-78ºC) de
n-butil-litio (0,381 moles de una
solución en hexano 2,5 M) en atmósfera de argón. Después de 30 min
(-78ºC), se añadió dietil-eterato de bromuro
magnésico (98,37 g, 0,381 moles) por un embudo de adición de polvo
seco. Después de 1 h a -78ºC, la mezcla de reacción se
transfirió a un embudo de adición con camisa a -50ºC, la
solución se añadió a una solución enfriada (-50ºC) de
antranilonitrilo (15,0 g, 0,127 moles) y benceno (400 ml) en 10
minutos. La reacción se dejó calentar a 23ºC. Después de 16 h, la
reacción se vertió en ácido sulfúrico al 18% (100 ml) y se dejó
digerir durante 1 h. La mezcla resultante se extrajo con acetato de
etilo (400 ml), se lavó con agua (3 x 400 ml), y se secó
(MgSO_{4}). Después de concentrar a vacío el residuo se purificó
por cromatografía ultrarrápida en forma de gradiente por etapas (un
litro de cloruro de metileno; un litro de acetato de etilo:cloruro
de metileno 1:9; un litro de acetato de etilo:cloruro de metileno
2:8; un litro de acetato de etilo:cloruro de metileno 3:7; un litro
de acetato de etilo:cloruro de metileno 4:6) que dio la
4-(2-aminobenzoil)piridina (12) en forma de
un sólido: Espectro de masas (CI) 199 (MH^{+}).
Alternativamente, a una solución de
1-yodo-2-nitrobenceno
(3,76 g, 15,1 mmoles) en THF seco (80 ml) a -78ºC se
añadió n-butil-litio (7,54 ml, 18,9
mmoles) en 5 min. Después de 40 min a -78ºC, se añadió
isonicotinato de etilo en una porción en THF seco 870 ml). Después
de 10 min, la reacción se dejó calentar a 0ºC durante 10 min y
después se hidrolizó con 20 ml de ácido acético glacial:30 ml de
agua. Después de ajustar el pH a 8 con solución saturada de
bicarbonato, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (1 x 500 ml),
se lavó con salmuera (2 x 500 ml), y se secó (Na_{2}SO_{4}).
Después de concentrar a vacío la mezcla de reacción se trató con 120
ml de NaOH 5 N:metanol:agua (1:1:1). Después de eliminar el metanol
a vacío, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (1 x
500 ml), y después se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de concentrar
a vacío, el residuo se purificó aplicando cromatografía ultrarrápida
(gradiente por etapas de cloruro de metileno 100%; después acetato
de etilo:cloruro de metileno al 20%; después acetato de
etilo:cloruro de metileno al 40%) para dar la
4-(2-nitrobenzoil)piridina. La
4-(2-nitrobenzoil)piridina (100 mg, 0,44
mmoles), dihidrato de cloruro estannoso (297 mg, 1,32 mmoles) y 1,1
ml de ácido clorhídrico concentrado se calentaron a 100ºC durante 10
minutos. Después de enfriar a 23ºC, la reacción se vertió en agua
(10 ml) e hidróxido sódico 5 N (14 ml), seguido de extracción con
acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa de acetato de etilo se lavó
con salmuera (1 x 20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró
a vacío para dar la
4-(2-aminobenzoil)piridina (12).
Se añadió cloruro de
4-fluorobenzoilo (78,0 mg, 0,55 mmoles) a
4-(2-aminobenzoil)piridina (12) (100 mg, 0,50
mmoles), trietilamina (0,35 ml, 2,52 ml), y cloroformo (5,0 ml) a
23ºC en atmósfera de argón. Después de 24 h a 23ºC, la reacción se
vertió en agua (50 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml),
y se secó (MgSO_{4}). Después de concentrar a vacío, el residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo:cloruro de
metileno 1:1) para dar la
4-(2-(4-fluoro-N-benzoilamino)benzoil)piridina
(14): Espectro de masas (CI) 321 (MH^{+}).
Se calentaron grafito (272 mg, 3,63 mmoles) y
potasio (100 mg, 0,33 mmoles) a 150ºC en atmósfera de argón en un
matraz de fondo redondo de 250 ml con agitación durante 25 min. Se
añadió THF (30 ml) mediante jeringa al sólido caliente de color
bronce, seguido de una suspensión de cloruro de titanio (III) (254
mg, 1,65 mmoles) en THF (20 ml). La solución negra resultante se
dejó refluir durante 1 h. Después se añadieron la
4-(2-(4-fluoro-N-benzoilamino)benzoil)piridina
(14) (100 mg, 0,33 mmoles) y THF (20 ml) a la mezcla de reacción
caliente (65ºC) en 5 min. Después de 1 h a 65ºC, la reacción se
enfrió a 23ºC y se filtró a través de una almohadilla de gel de
sílice (20 g). Después de concentrar a vacío, el residuo se purificó
por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo:cloruro de metileno
1:1) para dar la
3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)indol
(3): Espectro de masas (CI) 289 (MH^{+}).
Los siguientes compuestos se hicieron usando el
cierre de anillo mediado por titanio (0) anterior, con los cloruros
de ácido adecuados para dar la amida (X) que se cerró al indol XI.
Hay que indicar que en el caso del cloruro de
2-(3-bromotiofeno)carbonilo la amida X
contiene el átomo de bromo en el tiofeno, pero el procedimiento de
cierre de anillo (Ti) eliminó el bromo del tiofeno dando como
resultado la sustitución por hidruro.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R12 | EM | EM |
3-trifluorometilfenilo | 371 (MH^{+}) | 339 (MH^{+}) |
4-clorofenilo | 335 (M-H) | 303 (M-H) |
3-metilfenilo | 315 (M-H) | 285 (MH^{+}) |
4-piridilo | 304 (MH^{+}) | 272 (MH^{+}) |
1-naftilo | 353 (MH^{+}) | 321 (MH^{+}) |
2-benzofuranilo | 341 (M-H) | 311 (MH^{+}) |
4-metilsulfinilfenilo | 347 (M-H) | |
2-(3-bromotiofeno) | 385 (M-H) | |
2-tiofeno | 275 (M-H) |
\newpage
Ejemplo comparativo
2
Una parte de los regioisómeros 4:1 de la Sección
A del ejemplo 1, compuestos (4):(3), se sometió a purificación por
cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo 100%) dando (4) en un
estado puro: Espectro de masas (CI) 289 (MH^{+}).
Se calentaron
1-(4-fluorofenil)-2-t-butildimetilsiloxi-2-(4-piridil)etanona
(16) (3,45 g, 10,0 mmoles), 2,6-diaminopiridina
(1,09 g, 10,0 mmoles), monohidrato del ácido
p-toluenosulfónico (13,3 g, 70,0 mmoles), y xileno
(140 ml), a 60ºC en atmósfera de argón (nota: todas las reacciones
de condensación de este tipo se llevaron a cabo detrás de una
protección para explosiones). Después de 1 h a 60ºC, la reacción se
calentó a 135ºC durante 3 h. Después de dejar enfriar la reacción a
23ºC, la capa superior de xileno y ácido
p-toluenosulfónico se decantó de la capa inferior de
residuo de producto gomoso. La capa inferior de producto se repartió
entre solución saturada de bicarbonato (100 ml) y acetato de etilo
(250 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera (1 x 100
ml), y se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de concentrar a vacío, el
residuo se purificó aplicando cromatografía ultrarrápida (2 litros
de acetato de etilo:hexano 7:3, seguido de acetato de etilo 100%)
para dar el regioisómero limpiamente separado (17): Espectro de
masas (CI) 305 (MH^{+}).
Se volvió a purificar un producto de RF inferior
del Ejemplo 3 por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo 100%)
para dar (18) en forma de un sólido: Espectro de masas (CI) 305
(MH^{+}).
Procedimiento general para el acoplamiento con
anhídrido mixto: Se añadió gota a gota cloroformiato de isobutilo
(32 ml, 0,24 mmoles) a una solución a -20
-30ºC de ácido
4-t-butoxicarbonil-aminobutírico
(19) (50,1 mg, 0,247 mmoles), 4-metilmorfolina (124
ml, 1,23 mmoles) y THF (2 ml). Después de 20 min a -20
-30ºC, se añadieron
6-amino-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(17) (75 mg, 0,24 mmoles) en una porción y THF (3 ml). La reacción
se dejó calentar a 23ºC. Después de 16 h a 23ºC, la reacción se
vertió en solución saturada de bicarbonato sódico (80 ml), se
extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml), se lavó con salmuera (1 x
100 ml), y se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de concentrar a
vacío, el residuo se purificó por aplicación de dos placas de
cromatografía preparativa (espesor de gel de sílice de 2 mm, acetato
de etilo 100%) para dar el
6-(4'-terc-butoxicarbonilamino-1'-oxo-butilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(20) en forma de un sólido: Espectro de masas (CI) 489 (MH^{+}).
Se puede usar cloroformiato de etilo en lugar de cloroformiato de
isobutilo en este procedimiento.
Se añadió una solución de ácido
trifluoroacético:agua:anisol (900 ml:100 ml:39 ml) al
6-(4'-terc-butoxicarbonilamino-1'-oxo-butilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(20) (38 mg, 0,078 mmoles) a 23ºC. Después de 1 h a 23ºC, la
reacción se concentró con una corriente de nitrógeno en una campana
ventilada. El residuo se trituró con 2 ml de éter, el sólido
resultante se filtró y lavó con éter (3 x 2 ml). La sal de TFA de
(21) se disolvió en 2 ml de agua que contenía 3 equivalentes de HCl
1 N, y posteriormente se liofilizó para dar la sal de HCl del
6-(4'-amino-1'-oxo-butilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(21). La sal de HCl se usó en la prueba biológica o alternativamente
se podía usar la base libre en la prueba biológica, la cual se
obtuvo por reparto de la sal de hidrocloruro entre acetato de etilo
y solución saturada de bicarbonato. La capa de acetato de etilo se
secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a vacío para dar el
6-(4'-amino-1'-oxo-butilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(21) en forma de un sólido: Espectro de masas (CI) 389
(MH^{+}).
El compuesto (26) se preparó de la forma del
ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó
N-a-t-Boc-citrulina
en lugar de ácido
N-t-Boc-g-aminobutírico,
que dio el
6-(5'-ureido-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilamino-pentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(26) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (Cl) 562 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (27) se preparó a partir del
compuesto (26) de la forma del ejemplo 6, que dio el
6-(5'-ureido-2'-oxo-3-aminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(27): Espectro de masas (Cl) 462 (MH+) .
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 28 se preparó de la forma del
ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó
N-a-t-Boc-e-Boc-lisina
en lugar de ácido
N-t-Boc-g-aminobutírico,
que dio el
6-(6'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminohexilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluoro-fenil)-7-aza-indol
(28) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (Cl) 633 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (29) se preparó a partir del
compuesto (28) de la forma del ejemplo 6, que dio el
6-(6'-amino-1'-oxo-2'-aminohexilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(29): Espectro de masas (CI) 433 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (30) se preparó de la forma del
ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó
N-a-t-Boc-d-Boc-ornitina
en lugar del ácido
N-t-Boc-g-aminobutírico,
que dio el
6-(5'-t-Butoxicarbonilamino-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(30) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (Cl) 619 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (31) se preparó a partir del
compuesto (30) de la forma del ejemplo 6, que dio el
6-(5'-amino-1'-oxo-2'-aminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(31): Espectro de masas (Cl) 419 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (30) se preparó de la forma del
ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó
N-a-t-Boc-p-yodo-fenilalanina
en lugar del ácido
N-t-Boc-g-aminobutírico,
que dio el
6-(3'-(4-yodofenil)-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(32) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (CI) 678 (MH^{+}) .
El compuesto (33) se preparó a partir del
compuesto (32) de la forma del ejemplo 6, que dio el
6-(3'-(4-yodofenil)-1'-oxo-2'-aminopropilamino)-3-(4-piridil)2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(33): Espectro de masas (CI) 578 (MH^{+}).
El compuesto (34) se preparó de la forma del
ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó:
N-a-t-Boc-valina
en lugar de ácido
N-t-Boc-g-aminobutírico,
que dio el
6-(3'-Metil-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(34) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (Cl) 504 (MH^{+}).
El compuesto (35) se preparó a partir del
compuesto (34) de la forma del ejemplo 6, que dio el
6-(3'-Metil-1'-oxo-2'-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(35): Espectro de masas (Cl) 404 (MH^{+}).
El compuesto (36) se preparó de la forma del
ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó:
N-a-t-Boc-b-t-butilalanina
en lugar de ácido
N-t-Boc-g-aminobutírico,
que dio el
6-(4',4'-Dimetil-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopentil-amino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(36) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (CI) 532 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (37) se preparó a partir del
compuesto (36) de la forma del ejemplo 6, que dio el
6-(4',4'-Dimetil-1'-oxo-2'-aminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(37): Espectro de masas (CI) 432 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (38) se preparó de la forma del
ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó ácido
N-t-Boc-5-aminovalérico
en lugar de ácido
N-t-Boc-g-aminobutírico,
que dio el
6-(5'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-pentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(38) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (CI) 504 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (39) se preparó a partir del
compuesto (38) de la forma del ejemplo 6, que dio el
6-(5'-amino-1'-oxo-pentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(39): Espectro de masas (CI) 404 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (40) se preparó de la forma del
ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó ácido
N-t-Boc-6-aminocaproico
en lugar de ácido
N-t-Boc-g-aminobutírico,
que dio el
6-(6'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-hexilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(40) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (CI) 518 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (41) se preparó a partir del
compuesto (40) de la forma del ejemplo 6, que dio el
6-(6'-amino-1'-oxo-hexilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(41): Espectro de masas (CI) 418 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (42) se preparó de la forma del
ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó
N-a-t-Boc-b-ciclohexilalanina
en lugar de ácido
N-t-Boc-g-aminobutírico,
que dio el
6-(3'-ciclohexil-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilamino-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(42) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (CI) 558 (MH+).
El compuesto (43) se preparó a partir del
compuesto (42) de la forma del ejemplo 6, que dio el
6-(3'-ciclohexil-1'-oxo-2'-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(43). Espectro de masas (CI) 458 (MH^{+}).
El compuesto (44) se preparó de la forma del
ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó ácido
N-a-t-Boc-b-t-butilglutámico
en lugar de ácido
N-t-Boc-g-aminobutírico,
que dio el
6-(4'-t-butoxicarbonil-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(44) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (CI) 590 (MH^{+}).
El compuesto (45) se preparó a partir del
compuesto (44) de la forma del ejemplo 6, que dio el
6-(4'-carboxi-1'-oxo-2-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(45): Espectro de masas (Cl) 434 (MH^{+}).
El compuesto (46) se preparó de la forma del
ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó
N-a-t-Boc-O-t-butiltreonina
en lugar de ácido
N-t-Boc-g-aminobutírico,
que dio el
6-(3'-O-t-butoxi-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminobutil-amino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(46) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (Cl) 562 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (47) se preparó a partir del
compuesto (46) de la forma del ejemplo 6, que dio el
6-(3'-hidroxi-1'-oxo-2'-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(47): Espectro de masas (Cl) 406 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (48) se preparó de la forma del
ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó
N-a-t-Boc-D,L-fenilalanina
en lugar de ácido
N-t-Boc-g-aminobutírico,
que dio el
6-(3'-fenil-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(48) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (Cl) 552 (MH+) .
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (49) se preparó a partir del
compuesto (48) de la forma del ejemplo 6, que dio el
6-(3'-fenil-1'-oxo-2'-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(49): Espectro de masas (Cl) 452 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (50) se preparó de la forma del
ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó
N-a-t-Boc-O-t-butiltirosina
en lugar de ácido
N-t-Boc-g-aminobutírico,
que dio el
6-(3'-(4-t-Butoxifenil)-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilamino-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(50) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (CI) 624 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (51) se preparó a partir del
compuesto (50) de la forma del ejemplo 6, que dio el
6-(3'-(4-hidroxifenil)-1'-oxo-2'-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(51): Espectro de masas (Cl) 468 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (52) se preparó de la forma del
ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó
N-Boc-b-alanina en
lugar de ácido
N-t-Boc-g-aminobutírico,
que dio el
6-(3'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(52) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (Cl) 476 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (53) se preparó a partir del
compuesto (52) de la forma del ejemplo 6, que dio el
6-(3'-amino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(53): Espectro de masas (CI) 376 (MH^{+}) .
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (54) se preparó de la forma del
ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó
N-Boc-glicina en lugar de ácido
N-t-Boc-g-aminobutírico.
que dio el
6-(2'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(54) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (Cl) 461 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una solución de HCl en dioxano (4 N,
anhidro, 0,27 ml) en una porción al
6-(2'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(54) (50,0 mg, 0,11 mmoles), anisol (59 ml, 0,55 mmoles) y dioxano
(4 ml). Después de 30 min a 23ºC, la reacción se concentró con una
corriente de nitrógeno en una campana. El residuo se diluyó con
solución saturada de bicarbonato (30 ml), se extrajo con acetato de
etilo (3 x 50 ml), y se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de
concentrar a vacío, el residuo se purificó por aplicación de
cromatografía en placa preparativa (dos placas de 2 mm de gel de
sílice, acetato de etilo:metanol 19:1) para dar el
6-(2'-amino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(55). Espectro de masas (Cl) 362 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (5 ml, 0,07
mmoles) gota a gota a
6-amino-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(17) (20 mg, 0,066 mmoles), dimetilaminopiridina (1 mg, 0,007
mmoles), y cloroformo (3 ml). Después de 24 h a 23ºC, se añadieron 4
equivalentes adicionales de cloruro de metanosulfonilo. Después de 4
h a 23ºC, se añadió NaOH (10 N, 3 ml). Después de 3 h, la mezcla se
extrajo con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (3 x 15 ml),
y se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de concentrar a vacío, el
residuo se purificó por aplicación de cromatografía en placa
preparativa (dos placas de 2 mm de gel de sílice, acetato de etilo),
para dar el
6-(metilsulfonilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(56): Espectro de masas (CI) 383 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron
6-amino-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(17) (50 mg, 0,164 mmoles) y anhídrido acético (0,5 ml) a 60ºC
durante 1 h. Después de enfriar a 23ºC, la reacción se diluyó con
acetato de etilo (50 ml), se lavó con NaOH (1 N, 50 ml), y se secó
(Na_{2}SO_{4}). La concentración a vacío dio el
6-(1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(57): Espectro de masas (CI) 347 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (58) se preparó de la forma del
ejemplo 37 con la siguiente sustitución: se usó cloruro de
5-clorotienil-2-sulfonilo
(4 equivalentes) en lugar de cloruro de metanosulfonilo, que dio el
6-(2'-(5-clorotienil)sulfonilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(58) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (Cl) 485 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (59) se preparó de la forma del
ejemplo 37 con la siguiente sustitución: se usó cloruro de
fenilsulfonilo (4 equivalentes) en lugar de cloruro de
metanosulfonilo, que dio el
6-(fenilsulfonilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(59) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (Cl) 445 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (60) se preparó de la forma del
ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó
N-ftaloilglicina en lugar de ácido
N-t-Boc-g-aminobutírico,
que dio el
6-(2'-N-Ftaloil-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(60) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (Cl) 492 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (60) se preparó de la forma del
ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó
N-ftaloil-b-alanina
en lugar de ácido
N-t-Boc-g-aminobutírico,
que dio el
6-(3'-N-Ftaloil-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(61) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (Cl) 506 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo comparativo
43
Se calentaron
1-(4-fluorofenil)-2-t-butildimetilsiloxi-2-(4-piridil)etanona
(16) (5,44 g, 15,77 mmoles), 2-aminopirazina (1,00
g, 10,5 mmoles), y HCl concentrado (30 ml) en un tubo sellado a
190ºC detrás de una protección para explosiones. Después de 3 h a
190ºC, la reacción se dejó enfriar a 23ºC y después se diluyó con
agua (100 ml). Después de dilución adicional con hidróxido amónico
concentrado hasta pH 12, la reacción se extrajo con cloruro de
metileno (3 x 200 ml), y se secó (MgSO_{4}). Después de concentrar
a vacío, el residuo se purificó aplicando cromatografía ultrarrápida
(acetato de etilo 100%) para dar el
3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-4,7-diaza-indol
(62): Espectro de masas (Cl) 291 (MH^{+}).
El compuesto (63) se preparó de la forma del
ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó
N-t-Boc-prolina en
lugar de ácido
N-t-Boc-g-aminobutírico,
que dio el
6-(2'-N-t-Butoxicarbonil-L-prolilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(63) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (CI) 502 (MH^{+}) .
El compuesto (64) se preparó a partir del
compuesto (63) de la forma del ejemplo 6, que dio el
6-(2'-L-prolilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(64): Espectro de masas (CI) 402 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (65) se preparó de la forma
delejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó
N,N-dimetilalanina en lugar de ácido
N-t-Boc-g-aminobutírico,
que dio el
6-(2'-Dimetilamino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(65) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (CI) 404 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (66) se preparó de la forma del
ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó
N,N-dimetiIglicina en lugar de ácido
N-t-Boc-g-aminobutírico,
que dio el
6-(2'-Dimetilamino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(66) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (Cl) 389 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (67) se preparó de la forma del
ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó
N-Boc-N-metil-glicina
en lugar de ácido
N-t-Boc-g-aminobutírico,
que dio el
6-(2'-N-Metil-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(67) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (Cl) 476 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (68) se preparó a partir del
compuesto (67) de la forma del ejemplo 6, que dio el
6-(2'-N-Metil-amino-1'-oxo-etil
amino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(68): Espectro de masas (Cl) 376 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (69) se preparó de la forma del
ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó ácido
N-Boc-isonipecótico en lugar de
ácido
N-t-Boc-g-aminobutírico,
que dio el
6-(4'-N-t-Butoxicarbonilisonipecotilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(69) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (Cl) 516 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (70) se preparó a partir del
compuesto (69) de la forma del ejemplo 6, que dio el
6-(4'-isonipecotilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(70): Espectro de masas (Cl) 416 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (69) se preparó de la forma del
ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó sulfóxido de
N-Boc-L-metionina
(mezcla diastereoisómera) en lugar de ácido
N-t-Boc-g-aminobutírico,
que dio el
6-(4'-metilsulfoxo-1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonilaminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(71) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (Cl) 552 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (72) se preparó a partir del
compuesto (71) de la forma del ejemplo 6, que dio el
6-(4'-metilsulfoxo-1'-oxo-2'S-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluoro
fenil)-7-aza-indol
(72): Espectro de masas (Cl) 452 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (73) se preparó de la forma del
ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó la
N-Boc-L-b-(3-piridil)-alanina
en lugar de ácido
N-t-Boc-g-aminobutírico
que dio el
6-(3'-(3-piridil)-1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonilamino-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(73) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (Cl) 553 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (74) se preparó a partir del
compuesto (73) de la forma del ejemplo 6, que dio el
6-(3'-(3-piridil)-1'-oxo-2'S-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(74): Espectro de masas (Cl) 453 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (75) se preparó de la forma del
ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó
2'-N,N-Di-t-Butoxicarbonil-L-histidina
en lugar de ácido
N-t-Boc-g-aminobutírico,
que dio el
6-(2'-N,N-Di-t-Butoxicarbonil-L-histidinilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(75) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (Cl) 642 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (76) se preparó a partir del
compuesto (75) de la forma del ejemplo 6, que dio el
6-(L-histidinilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(76): Espectro de masas (CI) 542 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (114) se preparó de la forma del
ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó ácido
N-t-Butoxicarbonil-3(S)1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolinilcarboxílico
en lugar de ácido
N-t-Boc-g-aminobutírico,
que dio el
6-(N-t-Butoxicarbonil-3(S)1',2',3',4'-tetrahidro-3'-isoquinoliniloxo-amino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(114) después cromatografía en placa preparativa: Espectro de masas
(CI) 564 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (115) se preparó a partir del
compuesto (114) de la forma del ejemplo 6, que dio el
6-(3(S)1',2',3',4'-tetrahidro-3'-isoquinoliniloxoamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(115) : Espectro de masas (CI) 464 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (116) se preparó de la forma del
ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó
N-Boc-R-fenilglicina
en lugar de ácido
N-t-Boc-g-aminobutírico,
que dio el
6-(2'-fenil-1'-oxo-2'R-N-t-butoxicarbonilaminoetil-amino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(116) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (Cl) 538 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (117) se preparó a partir del
compuesto (116) de la forma del ejemplo 6, que dio el
6-(2'-fenil-1'-oxo-2'R-aminoetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(117): Espectro de masas (Cl) 438 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (118) se preparó de la forma del
ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó
N-Boc-S-fenilglicina
en lugar de ácido
N-t-Boc-g-aminobutírico,
que dio el
6-(2'-fenil-1'-oxo-2'S-N-t-butoxicarbonilamino-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(118) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (Cl) 538 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (119) se preparó a partir del
compuesto (118) de la forma del ejemplo 6, que dio el
6-(2'-fenil-1'-oxo-2'S-aminoetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(119): Espectro de masas (CI) 438 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto (120) se preparó de la forma del
ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó
N-Boc-R-N-metilfenil-glicina
en lugar de ácido
N-t-Boc-g-aminobutírico,
que dio el
6-(2'-fenil-1'-oxo-2'R-N-t-butoxicarbonil-N-metilaminoetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(120) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (CI) 552 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (121) se preparó a partir del
compuesto (120) de la forma del ejemplo 6, que dio el
6-(2'-fenil-1'-oxo-2'R-N-metilaminoetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(121): Espectro de masas (CI) 452 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (122) se preparó de la forma del
ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó
N-Boc-L-alanina en
lugar de ácido
N-t-Boc-g-aminobutírico,
que dio el
6-(1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(122) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (CI) 476 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (123) se preparó a partir del
compuesto (122) de la forma del ejemplo 6, que dio el
6-(1'-oxo-2'S-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(123): Espectro de masas (CI) 376 (MH^{+}).
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El compuesto (124) se preparó de la forma del
ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó
N-Boc-L-fenilalanina
en lugar de ácido
N-t-Boc-g-aminobutírico,
que dio el
6-(3'-fenil-1'-oxo-2'-(L)-t-butoxicarbonilamino-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(124) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (Cl) 552 (MH^{+}).
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El compuesto (125) se preparó a partir del
compuesto (124) de la forma del ejemplo 6, que dio el
6-(3'-fenil-1'-oxo-2'-(L)-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(125): Espectro de masas (Cl) 452 (MH^{+}).
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El compuesto (126) se preparó de la forma del
ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó
N-Boc-L-N-metilalanina
en lugar de ácido
N-t-Boc-g-aminobutírico,
que dio el
6-(1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonil-N-metilamino-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(126) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (Cl) 489 (MH^{+}).
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El compuesto (127) se preparó a partir del
compuesto (126) de la forma del ejemplo 6, que dio el
6-(1'-oxo-2'S-N-metilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(127): Espectro de masas (Cl) 389 (MH^{+}).
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El compuesto (128) se preparó de la forma del
ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó
N-Boc-L-N-metil-leucina
en lugar de ácido
N-t-Boc-g-aminobutírico,
que dio el
6-(1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonil-N-metil-4-metil-2-aminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(128) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (Cl) 532 (MH^{+}).
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El compuesto (129) se preparó a partir del
compuesto (128) de la forma del ejemplo 6, que dio el
6-(1'-oxo-2'S-N-metil-4-metil-2-aminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(129): Espectro de masas (CI) 432 (MH^{+}).
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El compuesto (130) se preparó de la forma del
ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó
N-Boc-D-alanina en
lugar de ácido
N-t-Boc-g-aminobutírico,
que dio el
6-(1'-oxo-2'R-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(130) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (Cl) 476 (MH^{+}).
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El compuesto (131) se preparó a partir del
compuesto (130) de la forma del ejemplo 6, que dio el
6-(1'-oxo-2'R-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(131): Espectro de masas (CI) 376 (MH^{+}).
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El compuesto (132) se preparó de la forma del
ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó
N-Boc-L-b-(2-tienil)alanina
en lugar de ácido
N-t-Boc-g-aminobutírico,
que dio el
6-(3'-(2-tienil)-1'-oxo-2'-(L)-t-butoxicarbonil-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(132) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (CI) 558 (MH^{+}).
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El compuesto (133) se preparó a partir del
compuesto (132) de la forma del ejemplo 6, que dio el
6-(3'-(2-tienil)-1'-oxo-2'-(L)-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(133): Espectro de masas (Cl) 458 (MH^{+}).
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El compuesto (134) se preparó de la forma del
ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó ácido
(3'-(4-azidofenil)-1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonilaminopropiónico
en lugar de ácido
N-t-Boc-g-aminobutírico,
que dio el
6-(3'-(4-azidofenil)-1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(134) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (Cl) 609 (MH^{+}).
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El compuesto (135) se preparó a partir del
compuesto (134) de la forma del ejemplo-6, que dio
el
6-(3'-(4-azidofenil)-1'-oxo-2'S-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(135): Espectro de masas (Cl) 509 (MH^{+}).
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El compuesto (136) se preparó de la forma del
ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó ácido
3-(3'-benzotienil)-1-oxo-2S-t-butoxicarbonilaminopropiónico
en lugar de ácido
N-t-Boc-g-aminobutírico,
que dio el
6-(3'-(3-benzotienil)-1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(136) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (Cl) 608 (MH^{+}).
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El compuesto (137) se preparó a partir del
compuesto (136) de la forma del ejemplo 6, que dio el
6-(3'-(3-benzotienil)-1'-oxo-2'S-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(137): Espectro de masas (CI) 508 (MH^{+}).
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El compuesto (138) se preparó de la forma del
ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó
N-a-t-Boc-L-homofenilalanina
en lugar de ácido
N-t-Boc-g-aminobutírico,
que dio el
6-(4'-fenil-1'-oxo-2'-(L)-t-butoxicarbonil-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(138) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (CI) 566 (MH^{+}).
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El compuesto (139) se preparó a partir del
compuesto (138) de la forma del ejemplo 6, que dio el
6-(4'-fenil-1'-oxo-2'-(L)-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(139): Espectro de masas (CI) 466 (MH^{+}).
Ejemplo comparativo
83B
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El
3-(4-piridil)-2-(3-trifluorometilfenil)indol
se trató con NBS de la misma forma que el
6-amino-5-bromo-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
para dar el compuesto del título: Espectro de masas (Cl) 417
(MBr^{81}-H).
El compuesto (140) se preparó de la forma del
ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó
N-a-t-Boc-D-homofenilalanina
en lugar de ácido
N-t-Boc-g-aminobutírico,
que dio el
6-(4'-fenil-1'-oxo-2'-(D)-t-butoxicarbonil-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(140) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (CI) 566 (MH^{+}).
El compuesto (141) se preparó a partir del
compuesto (140) de la forma del ejemplo 6, que dio el
6-(4'-fenil-1'-oxo-2'-(D)-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(141): Espectro de masas (Cl) 466 (MH^{+}) .
Se calentaron
6-(2'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(29) (50 mg, 0,108 mmoles), cloroformiato de isobutilo (42 ml, 0,325
mmoles), N-metilmorfolina (119 ml, 1,08 mmoles),
carbonato potásico (74,9 mg, 0,542 mmoles) y DMF (4 ml) a 80ºC
durante 16 h. Después de enfriar a 23ºC, la reacción se diluyó con
agua (20 ml), se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml), y se secó
(Na_{2}SO_{4}). Después de concentrar a vacío, el residuo se
purificó por cromatografía en placa preparativa, para dar el
6-(2'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-1-isobutoxicarbonil-7-aza-indol
(142). El compuesto (104) se convirtió en el
6-(2'-amino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-1-isobutoxicarbonil-7-aza-indol
(143) de la forma del ejemplo 6: Espectro de masas (CI) 462
(MH^{+}).
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Se dejaron agitar durante 15 min
6-amino-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(17) (100 mg, 0,329 mmoles), benzaldehído (100 ml, 0,987 mmoles), y
1,2-dicloroetano (20 ml), seguido de adición de
triacetoxiborohidruro sódico (139 mg, 0,658 mmoles) en forma de
sólido. Después de 16 h a 23ºC, la reacción se repartió entre
acetato de etilo (200 ml) y solución saturada de bicarbonato (80
ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (80 ml), y se secó
(Na_{2}SO_{4}). Después de concentrar a vacío, una parte del
residuo se purificó por cromatografía preparativa, para dar el
6-(fenilmetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(144): Espectro de masas (Cl) 395 (MH^{+}).
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El compuesto (145) se preparó de la forma del
ejemplo 87 con la siguiente sustitución: se usó acetaldehído en
lugar de benzaldehído, que dio el
6-(dietilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(145) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (CI) 361 (MH^{+}).
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (146) se preparó de la forma del
ejemplo 87 con la siguiente sustitución: se usó
fenilhidrocinamaldehído en lugar de benzaldehído, que dio el
6-(3'-fenilpropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(146) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (CI) 423 (MH^{+}).
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El compuesto (147) se preparó de la forma del
ejemplo 87 con la siguiente sustitución: se usó
2-fenilpropionaldehído en lugar de benzaldehído, que
dio el
6-(2'(R,S)-fenilpropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(147) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (Cl) 423 (MH^{+}).
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El compuesto (148) se preparó de la forma del
ejemplo 87 con la siguiente sustitución: se usó
2-etilhexanaldehído en lugar de benzaldehído, que
dio el
6-(2'(R,S)-etilhexilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(148) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (CI) 417 (MH^{+}).
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El compuesto (149) se preparó de la forma del
ejemplo 3 con la siguiente sustitución: se usó
3-cloro-2,6-diaminopiridina
en lugar de 2,6-diaminopiridina, que dio el
6-amino-5-cloro-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(149) después de cromatografía ultrarrápida: Espectro de masas (CI)
439 (MH^{+}).
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Se calentaron
6-amino-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(17) (250 mg, 0,822 mmoles),
N-fluorobencenosulfonamida (259 mg, 0,822 mmoles), y
DMF (4 ml) a 90ºC detrás de una protección para explosiones. Después
de 48 h, la reacción se concentró a vacío, y el residuo se purificó
por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo:hexano 1:1) para
dar el
6-amino-5-fluoro-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(28): Espectro de masas (CI) 323 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se dejaron agitar a 23ºC
6-amino-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(17) (250 mg, 0,822 mmoles), N-bromosuccinamida (146
mg, 0,822 mmoles), y DMF (4 ml). Después de 24 h, la reacción se
concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida (acetato de etilo:hexano 1:1) para dar el
6-amino-5-bromo-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(27): Espectro de masas (Cl) 385 (MH^{+}Br^{81}).
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El compuesto (150) se preparó de la forma del
ejemplo 87 con la siguiente sustitución: se usó
3-metilbutiraldehído en lugar de benzaldehído, que
dio el
6-(di-isoamilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(150) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (CI) 445 (MH^{+}).
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El compuesto (151) se preparó de la forma del
ejemplo 87 con la siguiente sustitución: se usó pivaldehído en lugar
de benzaldehído, que dio el
6-(2',2'-dimetilpropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(151) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (CI) 375 (MH^{*}).
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El compuesto (152) se preparó de la forma del
ejemplo 87 con la siguiente sustitución: se usó
3-metilbutiraldehído en lugar de benzaldehído, que
dio el
6-(isoamilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(152) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (Cl) 375 (MH^{+}).
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El compuesto (153) se preparó de la forma del
ejemplo 87 con la siguiente sustitución: se usó
2-etilbutiraldehído en lugar de benzaldehído, que
dio el
6-(2'-etilbutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(153) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (Cl) 389 (MH^{+}).
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El compuesto (154) se preparó de la forma del
ejemplo 87 con la siguiente sustitución: se usó
2-tiofenocarboxaldehído en lugar de benzaldehído,
que dio el
6-(2'-tienilmetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(154) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (CI) 401 (MH^{+}).
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El compuesto (155) se preparó de la forma del
ejemplo 87 con la siguiente sustitución: se usó
fenilhidrocinamaldehído en lugar de benzaldehído, que dio el
6-(3',3'-difenilpropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(155) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (CI) 541 (MH^{+}).
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El compuesto (156) se preparó de la forma del
ejemplo 87 con la siguiente sustitución: se usó acetaldehído en
lugar de benzaldehído, que dio
6-(etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(156) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (CI) 361 (MH^{+}).
El compuesto (157) se preparó de la forma del
ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó ácido
3-fenil-2-metilpropiónico
en lugar de ácido
N-t-Boc-g-aminobutírico,
que dio el
6-(3'-fenil-1'-oxo-2'-(R,S)-metilpropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(157) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (CI) 451 (MH^{+}).
A una solución de
6-(2'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(29) (50,0 mg, 0,108 mmoles), trifenilfosfina (85 mg, 0,325 mmoles),
metanol (13 ml, 0,791 mmoles) y cloruro de metileno (5 ml) se añadió
azodicarboxilato de dietilo (51 ml, 0,325 mmoles) a 0ºC. La reacción
se dejó calentar a 23ºC. Después de 2,5 h, se añadieron 2
equivalentes adicionales de metanol, trifenilsfosfina, y
azodicarboxilato de dietilo. Después de 16 h, la reacción se
concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en
placa preparativa para dar el
6-(2'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-1-metil-7-aza-indol
(30) que se convirtió en el
6-(2'-amino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-1-metil-7-aza-indol
(158) como se describe en el ejemplo 6: Espectro de masas (CI) 376
(MH^{+}).
El compuesto (159) se preparó de la forma del
ejemplo 5 con la siguiente sustitución: se usó ácido
3,3-dimetilbutírico en lugar de ácido
N-t-Boc-g-aminobutírico,
que dio el
6-(3',3'-dimetil-1'-oxo-butilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(159) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (Cl) 403 (MH^{+}).
El compuesto (160) se obtuvo como un producto
secundario del ejemplo 104, en el que una pequeña cantidad de
cloroformiato de etilo sin reaccionar dio como resultado la
acilación de la función 6-amino, para dar el
6-(etoxicarbonilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(160) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (Cl) 377 (MH^{+}).
El compuesto (161) se preparó de la forma del
ejemplo 87 con la siguiente sustitución: se usó
6-(2'S-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
en lugar de
6-(2'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol,
que dio el
6-(2'S-amino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-1-metil-7-aza-indol
(161) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (CI) 390 (MH^{+}).
El compuesto (162) se preparó de la forma del
ejemplo 87 con las siguientes sustituciones: se usó
6-(2'S-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
en lugar de
6-(2'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol,
y se usó isobutanol en lugar de metanol, que dio el
6-(2'S-amino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-1-isobutil-7-aza-indol
(162) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (CI) 432 (MH^{+}).
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El compuesto (163) se preparó de la forma del
ejemplo 87 con las siguientes sustituciones: se usó
6-(2'S-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
en lugar de
6-(2'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol,
y se usó ciclohexilmetanol en lugar de metanol, que dio el
6-(2'S-amino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-1-ciclohexilmetil-7-aza-indol
(163) después de cromatografía en placa preparativa: Espectro de
masas (CI) 472 (MH^{+}).
Usando los procedimiento de la descripción
general anterior y los ejemplos anteriores, se pueden preparar los
compuestos de las Tablas 1-7. En estas Tablas se
incluyen compuestos que no están dentro del alcance de las
reivindicaciones sólo con propósitos de comparación.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Los siguientes ensayos se usaron para
caracterizar la capacidad de los compuestos de la invención para
inhibir la producción de TNF-\alpha y
IL-1-\beta. El segundo ensayo
midió la inhibición de TNF-\alpha y/o
IL-1-\beta en ratones después de
administración por vía oral de los compuestos de prueba. El tercer
ensayo, un ensayo in vitro de inhibición de la unión de
glucagón, se pude usar para caracterizar la capacidad de los
compuestos de la invención para inhibir la unión de glucagón. El
cuarto ensayo, un ensayo in vitro de la actividad de
inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX-1 y
COX-2), se puede usar para caracterizar la capacidad
de los compuestos de la invención para inhibir la
COX-1 y/o COX-2.
Se evaluó in vitro la capacidad de los
compuestos de prueba para inhibir la producción del factor de
necrosis tumoral (TNF) por monocitos activados con lipopolisacáridos
(LPS) bacterianos. Se obtuvieron leucocitos de una fuente residual
reciente (un subproducto de plaquetaferesis) del banco de sangre
local, y las células mononucleares de sangre periférica (CMSP) se
aislaron por centrifugación por gradiente de densidad en un aparato
Ficol-Paque Plus (Pharmacia). Las CMSP se
suspendieron a 2 x 10^{6}/ml en DMEM complementado para contener
FCS (10 mM) al 2%, glutamato 0,3 mg/ml, penicilina G 100 U/ml, y
sulfato de estreptomicina 100 mg/ml (medio completo). Las células se
cultivaron en placa en placas de cultivo de 96 pocillos de fondo
plano Falcon (200 \mul/pocillo) y se cultivaron toda la noche a
37ºC y con CO_{2} al 6%. Se separaron las células no adherentes
lavando con 200 \mul/pocillo de medio reciente. Los pocillos que
contenían células adherentes (\sim70% de monocitos) se rellenaron
con 100 \mul de medio reciente.
Los compuestos de prueba se disolvieron en DMZ.
Se prepararon soluciones madre de los compuestos con una
concentración inicial de 10-50 \muM. Las
soluciones madre se diluyeron inicialmente a 20-200
\muM en medio completo. Después se prepararon nueve diluciones
seriadas de dos veces de cada compuesto en medio completo.
Se añadieron cien microlitros de cada dilución de
compuesto de prueba a pocillos de microvaloración que contenían
monocitos adherentes y 100 \mul de medio completo. Los monocitos
se cultivaron con compuestos de prueba durante 60 min, momento en el
que se añadieron a cada pocillo 25 \mul de medio completo que
contenía 30 ng/ml de lipopolisacáridos de E. Coli K532. Las
células se cultivaron durante 4 horas adicionales. Después, se
separaron los líquidos sobrenadantes de los cultivos y el TNF
presente en los líquidos sobrenadantes se cuantificó usando un
ELISA.
Placas para ELISA Corning High Binding de 96
pocillos de fondo plano se cubrieron toda la noche (4ºC) con 150
\mul/pocillo de mAb de TNFa antihumano murino 3 \mug/ml (R&D
Systems #MAB210). Después los pocillos se bloquearon 1 h a
temperatura ambiente con 200 \mul/pocillo de tampón ELISA sin
CaCl_{2} complementado para contener BSA 20 mg/ml (tampón ELISA
patrón: 20 mM, NaCl 150 mM, CaCl_{2} 2 mM, timerosal 0,15 mM, pH
7,4). Las placas se lavaron y se rellenaron con 100 \mul de
líquidos sobrenadantes de prueba (diluidos 1:3) o patrones. Los
patrones consistían en once diluciones seriadas de 1,5 veces a
partir de una solución madre de TNF humano recombinante de 1 ng/ml
(R&D Systems). Las placas se incubaron a temperatura ambiente
durante 1 h en un agitador orbital (300 rpm), se lavaron y se
rellenaron con 100 \mul/pocillo de TNFa antihumano de cabra 0,5
\mug/ml (R&D Systems
#AB-210-NA) biotinilado en una
relación 4:1. Las placas se incubaron durante 40 min, se lavaron y
se rellenaron con 100 \mul/pocillo de estreptavidina conjugada con
fosfatasa alcalina (Jackson ImmunoResearch
#016-050-084) 0,02 \mug/ml. Las
placas se incubaron 30 min, se lavaron y se rellenaron con 200
\mul/pocillo de fosfato de p-nitrofenilo 1 mg/ml.
Después de 30 min, las placas se leyeron a 405 nm en un lector de
placa de V_{max}.
Los datos de la curva patrón se ajustaron a un
polinomio de segundo grado, y se determinaron las concentraciones de
TNF-a desconocidas a partir de su DO resolviendo
esta ecuación para la concentración. Después se representaron
gráficamente las concentraciones de TNF frente a la concentración de
compuesto de prueba usando un polinomio de segundo grado. Después,
esta ecuación se usó para calcular la concentración de los
compuestos de prueba que producen una reducción de 50% de la
producción de TNF.
Los siguientes compuestos tienen una CI_{50}
menor que 20 \muM:
3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)indol
(3);
6-amino-3-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)-7-aza-indol
(18);
6-(4'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-butilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(21);
6-(4'-amino-1'-oxo-butilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(22);
6-(5'-ureido-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(26);
6-(5'-ureido-1'-oxo-2'-aminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(27);
6-(6'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminohexilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(28);
6-(6'-amino-1'-oxo-2'-aminohexilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(29);
6-(4'-amino-1'-oxo-butilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(22);
6-(5'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-isofluorofenil)-7-aza-indol
(30);
6-(5'-amino-1'-oxo-2'-aminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(31);
6-(3'-metil-1'-oxo-2'-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(35);
6-(4',4'-Dimetil-1'-oxo-2'-aminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(37);
6-(5'-amino-1'-oxo-pentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(39);
6-(6'-amino-1'-oxo-hexilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(41);
6-(3'-ciclohexiI-1'-oxo-2'-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(43);
6-(4'-carboxi-1'-oxo-2'-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(45);
6-(3'-hidroxi-1'-oxo-2'-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(47);
6-(3'-fenil-1'-oxo-2'-D,L-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(49);
6-3'-amino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(53);
6-(2'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(54);
6-(metilsulfonilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(56);
6-(1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(57);
6-(2'-(5-clorotienil)sulfonilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(58);
6-(3'-N-ftaloil-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(61);
3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-4,7-diaza-indol
(62);
6-(2'-N-t-Butoxicarbonil-L-prolilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(63);
6-(2'-L-prolilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(64);
6-(2'-dimetilamino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(66);
6-(4'-metilsulfoxo-1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonilaminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(71);
6-4'-metilsulfoxo-1'-oxo-2'S-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(72);
6-(3'-(3-piridil)-1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(73);
6-(3'-(3-piridil)-1'-oxo-2'S-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(74);
6-(N,N-di-t-butoxicarbonil-L-histidinilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(75);
6-(L-histidinilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(76);
6-(3(S)1',2',3',4'-tetrahidro-3'-isoquinoliniloxoamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(115);
6-(3'-fenil-1'-oxo-2'-(L)-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(125);
6-(1'-oxo-2'S-N-metil-4-metil-2-aminopentilamino)-3'-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(129),
6-(3'-(2-tienil)-1'-oxo-2'-(L)-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(133);
6-(3'-(4-azidofenil)-1'-oxo-2'S-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(135);
6-(3'-(3-benzotienil)-1'-oxo)-2'S-aminopropilamina)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(137);
6-(4'-fenil-1'-oxo-2'-(L)-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(139);
6-(4'-fenil-1'-oxo-2'-(D)-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(141);
6-(2'-amino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-1-isobutoxicarbonil-7-aza-indol
(143);
6-(2'(R,S)-fenilpropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(147);
6-(2'(R,S)-etilhexilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(148);
6-amino-5-fluoro-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(28);
6-amino-5-bromo-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(27);
6-(2',2'-dimetilpropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(151);
6-(isoamilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(152);
6-(2'-etilbutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(153);
6-(2'-tienilmetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(154);
6-(etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(156); y
6-(2'-amino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-1-metil-7-aza-indol
(158).
Los siguientes compuestos tenían una CI_{50}
menor que 1 \muM:
6-amino-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(17);
6-(3'-(4-yodofenil)-1'-oxo-2'-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(33);
6-(3'-(4-hidroxifenil)-1'-oxo-2'-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(51);
6-(2'-amino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(55);
6-(2S'-dimetilamino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(65);
6-(2'-N-metil-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(67);
6-(2'-N-metil-amino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(68);
6-(4'-N-t-butoxicarbonilisonipecotilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(69);
6-(4'-isonipecotilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(70);
6-(2'-fenil-1'-oxo-2'R-aminoetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(117);
6-(2'-fenil-1'-oxo-2'S-aminoetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(119);
6-(2'-fenil-1'-oxo-2'R-N-metilaminoetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(121);
6-(1'-oxo-2'S-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(123);
6-(1'-oxo-2'S-N-metilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(127); y
6-(1'-oxo-2'R-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol
(131).
De una forma similar al ensayo antes descrito que
implicaba la liberación de TNF-a inducida por LPS,
por monocitos, también se puede mostrar que los compuestos de esta
invención inhiben la liberación inducida por LPS de
IL-1beta, IL-6 y/o
IL-8 por monocitos, midiendo las concentraciones de
IL-1beta, IL-6 y/o
IL-8 por métodos conocidos por los expertos en la
técnica.
Compuestos seleccionados de esta invención han
demostrado propiedades antiinflamatorias en modelos de inflamación,
incluyendo el modelo del edema de pata con carragenina (C.A. Winter
et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (1962) vol 111, p
544; K.F. Swingle, in R.A. Scherrer and M.W. Whitehouse, Eds.,
Antiinflammatory Agents, Chemistry and Pharmacology, Vol.
13-II, Academic, New York, 1974, p. 33) y artritis
inducida por colágeno (D. E. Trentham et al., J. Exp.
Med. (1977) vol. 146, p 857; J.S. Courtenay, Nature
(New Biol.) (1980), vol 283, p 666). También, compuestos
seleccionados de este tipo han mostrado actividad in vivo en
un modelo de ratón con LPS en el que se reducían los niveles de
TNF-a en el suero en presencia de compuestos de esta
invención.
Se administró dosis de vehículo o compuesto de
prueba en un vehículo (el vehículo constaba de tragacanto al 0,5% en
HCl 0,03 N) a ratones macho DBA/1LACJ, 30 minutos antes de la
inyección de lipopolisacáridos (2 mg/kg, vía I.V.). Noventa minutos
después de la inyección de LPS, se recogió sangre y se analizaron
los niveles de TNF en el suero por ELISA.
El ensayo se describe en el documento 97/16442,
que se incorpora en su totalidad en la presente memoria como
referencia.
Los reactivos se pueden preparar como sigue: (a)
se prepara o-fenantrolina 1 M reciente (Aldrich)
(198,2 mg/ml en etanol); (b) se prepara DTT 0,5 M reciente (Sigma);
(c) Mezcla de inhibidor de proteasa (1000x): 5 mg de leupeptina, 10
mg de benzamidina, 40 mg de bacitracina y 5 mg de inhibidor de
tripsina de soja por ml de DMSO, y se almacenan partes alícuotas a
-20ºC; (d) glucagón humano 250 \muM (Peninsula): se
solubilizan 0,5 mg en vial en 575 \mul de ácido acético 0,1 N (1
\mul da una concentración final 1 \muM en el ensayo para la
unión no específica) y se almacenan partes alícuotas a
-20ºC; (e) Tampón de ensayo: Tris 20 mM (pH 7,8), DTT 1 mM y
o-fenantrolina 3 mM; (f) Tampón de ensayo con BSA al
0,1% (sólo para dilución del marcaje; 0,01% final en el ensayo): 10
\mul de BSA al 10% (inactivado térmicamente) y 990 \mul de
tampón de ensayo; (g) ^{125}I-Glucagón (NEN,
calidad de receptor; 2200 Ci/mmoles): se diluye a 50.000 cpm/25
\mul en tampón de ensayo con BSA (concentración final
aproximadamente 50 pM en el ensayo).
1. Se quita el medio del matraz confluente y
después se aclara una vez cada uno con PBS (Ca, sin Mg), y líquido
de disociación sin enzimas (Specialty Media, Inc.).
2. Se añaden 10 ml de líquido de disociación sin
enzima y se mantiene durante aproximadamente 4 min a 37ºC.
3. Se golpean suavemente las células libres, se
trituran, se cogen partes alícuotas para el recuento y se centrifuga
el resto durante 5 min a 1000 rpm.
4. Se vuelve a suspender el sedimento en tampón
de ensayo hasta 75000 células por 100 \mul.
Se pueden usar las preparaciones de membrana de
células CHO/hGLUR en lugar de las células enteras con el mismo
volumen de ensayo. La concentración final de proteínas de una
preparación de membranas se determina en una base por lote.
La determinación de la inhibición de la unión del
glucagón se puede llevar a cabo midiendo la reducción de la unión de
^{125}I-glucagón en presencia de compuesto de
Fórmula I. Los reactivos se combinan en 120 \mul de tampón de
ensayo, como sigue:
La mezcla se incuba durante 60 min a 22ºC en un
agitador a 275 rpm. La mezcla se filtra sobre filtros GF/C
previamente empapados (polietilimina al 0,5% (PEI)) usando un
colector Innotech o colector Tomtec con cuatro lavados de tampón
Tris 20 mM enfriado con hielo (pH 7,8). La radiactividad en los
filtros se determina por un contador de centelleo gamma.
De una forma similar al ensayo antes descrito que
implicaba la liberación de TNF-a inducida por LPS
por monocitos, también se puede mostrar que los compuestos de esta
invención inhiben la liberación de IL-1beta,
IL-6 y/o IL-8 inducida por LPS por
monocitos, midiendo las concentraciones de IL-1beta,
IL-6 y/o IL-8 por métodos conocidos
por los expertos en la técnica.
La línea celular de leucemia monocítica humana,
THP-1, diferenciada por exposición a ésteres de
forbol, expresa sólo la COX-1; la línea celular de
osteosarcoma humano 143B expresa principalmente la
COX-2. Se cultivan rutinariamente células
THP-1 en medio completo RPMI complementado con FBS
al 10% y se cultivan células de osteosarcoma humano (HOSC) en medio
esencial mínimo complementado con suero bovino fetal al 10%
(MEM-FBS al 10%); todas las incubaciones de células
son a 37ºC en un entorno humidificado que contiene CO_{2} al
5%.
Para preparar el ensayo de la
COX-1, se hacen crecer hasta confluencia células
THP-1, se dividen 1:3 en RPMI que contiene FBS al 2%
y
12-miristato-13-acetato
de forbol 10 mM (TPA), y se incuban durante 48 horas en un agitador
para evitar que se unan. Las células se sedimentan y se vuelven a
suspender en solución salina de Hank tamponada (HBS) con una
concentración de 2,5 x 10^{6} células /ml y se cultivan en placas
de cultivo de 96 pocillos con una densidad de 5 x 10^{5}
células/ml. Los compuestos de prueba se diluyen en HBS y se añaden a
la concentración final deseada, y las células se incuban durante 4
horas adicionales. Se añade ácido araquidónico con una concentración
final de 30 mM, las células se incuban durante 20 min a 37ºC, y se
determina la actividad enzimática como se describe a
continuación.
Para el ensayo de la COX-2, se
tripsinizan HOSC subconfluentes y se vuelven a suspender a 3 x
10^{6} células/ml en MEM-FBS que contiene 1 ng de
IL-1b humano/ml, se cultivan en placa en placas de
cultivo tisular de 96 pocillos con una densidad de 3 x 10^{4}
células por pocillo, se incuban en un agitador durante 1 h para
distribuir las células uniformemente, seguido de una incubación
estática adicional de 2 horas para permitir que se unan. Después, el
medio se sustituye por MEM que contiene FBS al 2%
(MEM-FBS al 2%) y 1 ng de IL-1b
humano/ml, y las células se incuban durante 18-22
horas. Después de sustituir el medio por 190 ml de MEM, se añaden 10
ml de compuesto de prueba diluido en HBS para alcanzar la
concentración deseada, y las células se incuban durante 4 horas. Se
separan los líquidos sobrenadantes y se sustituyen por MEM que
contiene ácido araquidónico 30 mM, las células se incuban durante 20
minutos a 37ºC, y se determina la actividad enzimática como se
describe a continuación.
Después de incubar con ácido araquidónico, las
reacciones se paran por adición de HCl 1 N, seguido de
neutralización con NaOH 1 N y centrifugación para sedimentar los
restos celulares. La actividad de la enzima ciclooxigenasa en los
líquidos sobrenadantes de células tanto HOSC como
THP-1 se determina midiendo la concentración de
PGE_{2} usando un ELISA disponible en el comercio (Neogen
#404110). Se usan una curva patrón para la calibración, y se
incluyen inhibidores de la COX-1 y
COX-2 disponibles en el comercio como testigos
patrón.
Los siguientes compuestos presentan actividades
en el ensayo de la ciclooxigenasa con valores de CI_{50} de 20
\muM o menos:
6-(6'-amino-1'-oxo-hexilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indo;
y
6-(1'-oxo-2'S-N-metilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol.
Los siguientes compuestos presentan actividades
en el ensayo de la ciclooxigenasa con valores de CI_{50} de 5
\muM o menos:
6-(3'-fenil-1'-oxo-2'-D,L-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(metilsulfonila-
mino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol y 3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol.
mino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol y 3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol.
Esta invención se refiere además al uso de un
compuesto de esta invención para preparar un medicamento para la
profilaxis y tratamiento, agudo o crónico, de estados patológicos
medidos por TNF-a. Además, los compuestos de esta
invención son útiles para preparar un medicamento para tratar
estados patológicos en los que la IL-1,
IL-6 y/o IL-8 juegan un papel.
También, los compuestos de esta invención son útiles para preparar
un medicamento analgésico y un medicamento para tratar trastornos de
dolor, tales como hiperalgesia. Los compuestos de la presente
invención también son útiles para preparar un medicamento para
prevenir la producción de prostaglandinas por inhibición de enzimas
en la ruta del ácido araquidónico/prostaglandinas.
Esta invención también se refiere a una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de esta
invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y si se desea
otros ingredientes activos. Los compuestos de esta invención se
administran por cualquier vía adecuada, preferiblemente en forma de
una composición farmacéutica adaptada para dicha vía, y con una
dosis eficaz para el tratamiento pretendido. Las dosis
terapéuticamente eficaces de los compuestos de la presente invención
requeridas para parar el avance o prevenir el daño tisular asociado
con la enfermedad son fácilmente determinadas por un experto en la
técnica.
Todos los compuestos de esta invención son útiles
para la profilaxis y tratamiento de estados patológicos mediados por
TNF-a. Los compuestos también son útiles para la
profilaxis y tratamiento de estados patológicos en los que la
IL-1, IL-6 e Il-8
juegan un papel. Preferiblemente, los compuestos de esta invención
son útiles en la profilaxis y tratamiento de la artritis reumatoide;
osteoartritis; espondilitis reumatoide; artritis gotosa; enfermedad
inflamatoria del intestino; síndrome de dificultad respiratoria del
adulto (ARDS); psoriasis; enfermedad de Crohn; rinitis alérgica;
colitis ulcerativa; anafilaxis; dermatitis de contacto; asma;
terapia antivírica incluyendo los virus sensibles a la inhibición
del TNF-a VIH-1,
VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV),
influenza, adenovirus, y virus del herpes incluyendo
HSV-1, HSV-2, y herpes zoster;
degeneración muscular; caquexia; síndrome de Reiter; diabetes de
tipo II; enfermedades de reabsorción ósea; reacción de injerto
contra huésped; lesión de isquemia y reperfusión; trauma cerebral;
ateroesclerosis; enfermedad de Alzheimer; esclerosis múltiple;
malaria cerebral; sepsis; choque séptico; síndrome de choque
séptico; fiebre y mialgias debido a infección.
Además de inhibir la producción de
TNF-a, los compuestos de esta invención también
pueden reducir los niveles de otras citoquinas incluyendo, pero sin
limitar, IL-1, IL-6 o
IL-8. La reducción de niveles elevados de estas
citoquinas inflamatorias a los niveles basales o por debajo, es
favorable para controlar, ralentizar el avance, o posiblemente
aliviar, muchos estados patológicos.
La presente invención proporciona un método para
tratar un estado patológico en el que los niveles de citoquinas son
elevados, que comprende administrar una cantidad eficaz de un
compuesto de esta invención. Los compuestos de esta invención son
útiles en la profilaxis y terapia aguda y crónica de cualquier
estado patológico en un ser humano, u otro mamífero, que sea
exacerbado o mediado por la producción elevada o no regulada de
IL-1, IL-6, IL-8 y/o
TNF-a por células de dicho mamífero, tales como,
pero sin limitar, monocitos, macrófagos, y células gliales. Más
preferiblemente, esta invención se refiere a un método para reducir
los niveles de TNF-a y/o IL-1 en un
mamífero que lo necesite, que comprende administrar una dosis eficaz
de un compuesto de esta invención o una de sus composiciones
farmacéuticas. Además, esta invención se refiere a un método para
reducir los niveles de IL-6 y/o IL-8
en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar una dosis
eficaz de un compuesto de esta invención o una de sus composiciones
farmacéuticas.
De acuerdo con esto, los compuestos de esta
invención o una de sus composiciones farmacéuticas son útiles para
el tratamiento o profilaxis de una serie de estados patológicos
incluyendo artritis reumatoide; enfermedad de Pagets; osteoartritis;
espondilitis reumatoide; enfermedad de Pagets; osteoporosis, mieloma
múltiple, uveítis; leucemia mielógena aguda y crónica; destrucción
de células \beta pancreáticas; osteoartritis; espondilitis
reumatoide; artritis gotosa; enfermedad inflamatoria del intestino;
síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS); psoriasis;
enfermedad de Crohn; rinitis alérgica; colitis ulcerativa;
anafilaxis; dermatitis de contacto; asma; degeneración muscular;
caquexia; síndrome de Reiter; diabetes de tipo I y tipo II;
enfermedad de reabsorción ósea; reacción de injerto contra huésped;
lesión de isquemia y reperfusión; trauma cerebral; enfermedad de
Alzheimer; ataque de apoplejía; infarto de miocardio; esclerosis
múltiple; malaria cerebral; sepsis; choque séptico; síndrome de
choque séptico; fiebre y mialgias debido a infección. El
VIH-1, VIH-2, VIH-3,
citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, virus herpes
(incluyendo HSV-1, HSV-2), y herpes
zoster, todos los cuales son sensibles a la inhibición del
TNF-a y/o IL-1 o antagonismo del
glucagón, también serán afectados positivamente por los compuestos y
métodos de la invención.
Los compuestos de la presente invención también
pueden tener propiedades analgésicas y pueden ser útiles para el
tratamiento de trastornos de dolor, tales como hiperalgesia debida a
IL-1 excesiva. Los compuestos de la presente
invención también pueden prevenir la producción de prostaglandinas
por inhibición de enzimas en la ruta del ácido
araquidónico/prostaglandinas, incluyendo la ciclooxigenasa
(documento 96/03387, incorporado en su totalidad en la presente
memoria como referencia).
Debido a su capacidad para reducir las
concentraciones de TNF-\alpha e
IL-1 o inhibir la unión de glucagón a su receptor,
los compuestos de la invención también son herramientas de
investigación útiles para estudiar la fisiología asociada con el
bloqueo de estos efectos.
En otro aspecto, esta invención comprende el uso
de un compuesto de la invención, o sus sales farmacéuticamente
aceptables, para fabricar un medicamento para el tratamiento agudo o
crónico de un estado patológico mediado por
TNF-\alpha, IL-1\beta,
IL-6 y/o IL-8, incluyendo los
descritos previamente.
Todavía en otro aspecto, esta invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad
eficaz que reduce el TNF-\alpha,
IL-1\beta, IL-6 y/o
IL-8 y/o una cantidad eficaz que reduce el nivel de
glucosa en el plasma, de un compuesto de la invención y un vehículo
o diluyente farmacéuticamente aceptable, y si se desea otros
ingredientes activos. Los compuestos de la invención se administran
por cualquier vía adecuada, preferiblemente en forma de una
composición farmacéutica adaptada para dicha vía, y con una dosis
eficaz para el tratamiento que se pretende. Las dosis
terapéuticamente eficaces de los compuestos de la presente invención
requeridas para parar el avance o prevenir el daño tisular asociado
con la enfermedad son fácilmente determinadas por un experto en la
técnica usando métodos patrón.
Para tratar enfermedades mediadas por
TNF-\alpha, IL-1\beta,
IL-6, e IL-8 y/o hiperglucemia, los
compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía
oral, parenteral, por pulverizador de inhalación, por vía rectal, o
tópica en formulaciones de unidad de dosificación que contienen
excipientes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente
convencionales. El término parenteral tal como se usa en la presente
memoria, incluye vía subcutánea, intravenosa, intramuscular,
intraesternal, técnicas de infusión, o vía intraperitoneal.
Para la profilaxis y tratamiento de estados
patológicos, los compuestos de la presente invención se pueden
administrar por vía oral, parenteral, o por pulverizador de
inhalación, por vía rectal, o tópica en formulaciones de unidad de
dosificación que contienen excipientes, adyuvantes y vehículos
farmacéuticamente convencionales. El término parenteral tal como se
usa en la presente memoria, incluye vía subcutánea, intravenosa,
intramuscular, intraesternal, técnicas de infusión, o vía
intraperitoneal.
La cantidad de ingrediente activo que se puede
combinar con los materiales vehículo para producir una sola forma de
dosificación variará dependiendo del receptor tratado y del modo de
administración particular.
El régimen de dosificación para tratar un estado
patológico con los compuestos de esta invención y/o composiciones de
esta invención, se basa en una variedad de factores incluyendo el
tipo de enfermedad, la edad, peso, sexo y estado médico del
paciente, la gravedad del estado, la vía de administración,
consideraciones farmacológicas tales como los perfiles de actividad,
eficacia, farmacocinética y toxicología del compuesto particular
usado, si se usa un sistema de liberación de fármaco y si el
compuesto se administra como parte de una combinación de fármacos.
Por lo tanto, el régimen de dosificación puede variar ampliamente.
Para todos los métodos de uso descritos en la presente memoria, son
útiles niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0,01 mg
a 80 mg por kilogramo de peso corporal por día, preferiblemente de
aproximadamente 0,5 mg a 30 mg/kg, más preferiblemente de
aproximadamente 1 mg a 15 mg/kg. Los compuestos farmacéuticamente
activos de esta invención se pueden procesar de acuerdo con métodos
convencionales de la farmacia para producir agentes medicinales para
administrar a pacientes mamíferos, incluyendo seres humanos.
Para administración oral, la composición
farmacéutica puede estar en forma, por ejemplo, de una cápsula, un
comprimido, una suspensión, o líquido. La composición farmacéutica
preferiblemente se hace en forma de una unidad de dosificación que
contiene una cantidad dada del ingrediente activo. Por ejemplo, ésta
puede contener una cantidad de ingrediente activo de aproximadamente
1 a 250 mg, preferiblemente de aproximadamente 25 a 150 mg. Una
dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero, puede
variar ampliamente dependiendo del estado del paciente y otros
factores.
Los compuestos de esta invención también se
pueden administrar por inyección en forma de una composición con
vehículos adecuados incluyendo solución salina, dextrosa o agua. El
régimen de dosificación parenteral diario será de aproximadamente
0,1 a aproximadamente 80 mg/kg del peso corporal total,
preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 30 mg/kg, y
más preferiblemente de aproximadamente 1 mg a 15 mg/kg.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo,
suspensiones oleaginosas o acuosas inyectables estériles se pueden
formular de acuerdo con la técnica conocida usando agentes de
dispersión o humectantes adecuados. La preparación inyectable
estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable
estéril en un diluyente o disolvente aceptable por vía parenteral y
no tóxico, por ejemplo, como una solución en
1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes
aceptables que se pueden usar están el agua, solución de Ringer, y
solución de cloruro sódico isotónica. Además, se usan
convencionalmente aceites fijos estériles, como un disolvente o
medio de suspensión. Para este propósito se puede usar cualquier
aceite fijo blando, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos.
Además son útiles ácidos grasos tales como ácido oleico, para
preparar formulaciones inyectables.
Los supositorios para administración rectal del
fármaco se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente
adecuado no irritante, tal como manteca de cacao y
polietilenglicoles, que son sólidos a temperatura normal, pero
líquidos a la temperatura rectal, y por lo tanto se fundirán en el
recto y liberarán el fármaco.
Una dosis tópica adeudada de compuestos de esta
invención es de 0,1 mg a 150 mg administrados una a cuatro,
preferiblemente dos o tres veces diarias. Para administración
tópica, el ingrediente activo puede comprender de 0,001% a 10% en
peso/peso, por ejemplo de 1% a 2% en peso de la formulación, aunque
puede comprender tanto como 10% en peso/peso, pero preferiblemente
no más de 5% en peso/peso, y más preferiblemente de 0,1% a 1% de la
formulación. Entre las formulaciones adecuadas para administración
tópica se incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas
para penetrar a través de la piel en forma de linimentos, lociones,
pomadas, cremas o pastas y gotas adecuadas para administrar en el
ojo, oído o nariz.
Para la administración, los compuestos de esta
invención normalmente se combinan con uno o más adyuvantes adecuados
para la vía de administración indicada. Los compuestos se pueden
mezclar con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa
de ácidos alcanoicos, ácido esteárico, talco, estearato magnésico,
óxido magnésico, sales de sodio y calcio de los ácidos fosfórico y
sulfúrico, acacia, gelatina, alginato sódico, polivinilpirrolidona,
y/o poli(alcohol vinílico), y formar comprimidos o encapsular
para la administración convencional. Alternativamente, los
compuestos de esta invención se pueden disolver en solución salina,
agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz,
aceite de cacahuete, aceite de algodón, aceite de sésamo, goma de
tragacanto, alcohol bencílico, y/o diferentes tampones. Otros
adyuvantes y modos de administración son bien conocidos en la
técnica farmacéutica. El vehículo o diluyente puede incluir material
de retardo en el tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o
diestearato de glicerilo solo o con una cera u otros materiales
conocidos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas se pueden
preparar en una forma sólida incluyendo gránulos, polvos o
supositorios, o en una forma líquida tal como soluciones,
suspensiones o emulsiones. Las composiciones farmacéuticas se pueden
someter a operaciones farmacéuticas convencionales tales como
esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales
como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes,
emulsionantes, tampones, etc.
Las formas de dosificación sólida para
administración oral pueden incluir cápsulas, comprimidos, píldoras,
polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólida, el
compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte
tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación
también pueden comprender, como en la práctica normal, sustancias
adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo,
agentes lubricantes tales como estearato magnésico. En el caso de
cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también
pueden comprender agentes de tamponamiento. Los comprimidos y
píldoras adicionalmente se pueden preparar con revestimientos
entéricos.
Las formas de dosificación líquida para
administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones,
suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables, que
contienen diluyentes inertes usados normalmente en la técnica, tales
como agua. Dichas composiciones también pueden comprender
adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y
de suspensión, y agentes edulcorantes, de sabor y perfumes.
Los compuestos de la presente invención pueden
tener uno o más átomos de carbono asimétricos, y por lo tanto pueden
existir en forma de isómeros ópticos así como en forma de sus
mezclas racémicas o no racémicas. Los isómeros ópticos se pueden
obtener por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con
procedimientos convencionales, por ejemplo por formación de sales
diastereoisómeras por tratamiento con un ácido o base ópticamente
activo. Son ejemplos de ácidos adecuados el ácido tartárico,
diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluiltartárico y
canforsulfónico, y después separación de la mezcla diastereoisómera
por cristalización seguido de liberación de las bases ópticamente
activas de estas sales. Un procedimiento diferentes para separar
isómeros ópticos implica el uso de una columna de cromatografía
quiral, elegida óptimamente para maximizar la separación de los
enantiómeros. Todavía otro método disponible implica la síntesis de
moléculas diastereoisómeras covalentes haciendo reaccionar
compuestos de esta invención con un ácido ópticamente puro en una
forma activada o un isocianato ópticamente puro. Los
diastereoisómeros sintetizados se pueden separar por medios
convencionales tales como cromatografía, destilación, cristalización
o sublimación, y después hidrolizar para liberar el compuesto
enantioméricamente puro. Los compuestos ópticamente activos de esta
invención se pueden obtener igualmente usando materias primas
ópticamente activas. Estos isómeros pueden estar en forma de un
ácido libre, una base libre, un éster o una sal.
Los compuestos de la presente invención se pueden
usar en forma de sales derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos.
Entre estas sales se incluyen, pero no se limitan, las siguientes:
acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato,
bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato,
digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanosulfonato,
glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato,
fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro,
2-hidroxi-etanosulfonato, lactato,
maleato, metanosulfonato, nicotinato,
2-naftalenosulfonato, oxalato, palmoato, pectinato,
persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato,
propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, mesilato y
undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógenos básicos se
pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo
inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo,
propilo y butilo; sulfatos de dialquilo, tales como sulfatos de
dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga,
tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo,
miristilo y estearilo, haluros de aralquilo tales como bromuros de
bencilo y fenetilo, y otros. De esta forma se obtienen productos
solubles o dispersables en agua o aceite.
Entre los ejemplos de ácidos que se pueden usar
para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables
se incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido
oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Entre otros
ejemplos se incluyen sales con metales alcalinos o metales
alcalinotérreos, tales como de sodio, potasio, calcio o magnesio, o
con bases orgánicas.
Aunque los compuestos de la invención se pueden
administrar como el único agente farmacéuticamente activo, también
se pueden usar combinados con uno o más agentes distintos. Cuando se
administran como una combinación, los agentes terapéuticos se pueden
formular como composiciones separadas que se dan al mismo tiempo o
en tiempos diferentes, o los agentes terapéuticos se pueden dar como
una sola composición.
Lo anterior es meramente ilustrativo de la
invención, y no se pretende que limite la invención a los compuestos
descritos. Se pretende que las variaciones y cambios que son obvias
para un experto en la técnica estén dentro del alcance y naturaleza
de la invención que se define en las reivindicaciones adjuntas.
A partir de la descripción anterior, un experto
en la técnica puede determinar fácilmente las características
esenciales de esta invención, y sin salirse de su espíritu y
alcance, puede hacer diferentes cambios y modificaciones de la
invención para adaptarla a diferentes usos y estados.
Claims (25)
1. Un compuesto de fórmula
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,
en la
que
X_{1} es N; X_{2} es CR_{2}; X_{3} es CH
o CR_{3}; y X_{4} es CH; y
en la que R_{2} es
-Z-Y, con la condición de que el número total
combinado de radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo y
heterociclilo en R_{2} sea 0-3;
R_{3} es radical halógeno, trifluorometilo,
fenilo, metilo, hidroximetilo, hidroxietilo, dimetilamino, metoxi,
trifluorometoxi, acetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, amido,
N,N-dimetilamido, metilsulfonilo o
aminosulfonilo;
en el que cada Z es independientemente un
(1) enlace;
(2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} o alquenilo
C_{2}-C_{5} opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de amino, di(alquil
C_{1}-C_{2})amino, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio
C_{1}-C_{2}, halógeno, o arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de
radicales amino, di(alquil
C_{1}-C_{2})amino, acetamido, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio
C_{1}-C_{2}, ciano, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{2} o trifluorometilo; o
(3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido con 1-3 radicales de radicales amino,
di(alquil C_{1}-C_{2})amino,
acetamido, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio
C_{1}-C_{2}, ciano, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
cada Y es independientemente un
(1) radical hidrógeno, con la condición de que Z
sea distinto de un enlace;
(2) radical halógeno;
(3) radical
-C(O)-R_{20},
-C(O)-OR_{21} o
-C(O)-NR_{5}R_{21};
(4) radical -OR_{21}, -SR_{21},
S(O)-R_{20},
-S(O)_{2}-R_{20} o
-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21}; o
(5) radical -NR_{5}R_{21},
-NR_{22}-C(O)-R_{21},
-NR_{22}-C(O)-OR_{20},
-NR_{22}-C(O)-NR_{5}R_{21},
-NR_{22}-S(O)_{2}-R_{20}
o
-NR_{22}-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21};
en los que cada R_{5} es independientemente
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con
1-3 radicales halógeno; o
(3) radical
fenil-alquilo(C_{1}-C_{2})
o
heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{2})
opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de
radicales amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, metilo o
trifluorometilo;
en los que cada R_{20} es
independientemente
(1) radical alquilo
C_{1}-C_{8} o alquenilo
C_{2}-C_{5} opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de -CO_{2}R_{23},
amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino, N-((alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonil)-N-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, aminocarbonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, halógeno, o radical
aril-alcoxi(C_{1}-C_{4}),
aril-alquil(C_{1}-C_{4})tio,
aril-alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterociclilo, arilo o
heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3
radicales de radicales amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, alcanoilo
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo
C_{1}-C_{2} de 1-3
halógenos;
(2) radical heterociclilo opcionalmente
sustituido con 1-2 radicales de amino, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4} o alquilo
C_{1}-C_{4}; o
(3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituidos con 1-2 radicales de radicales amino,
di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, acetamido,
(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, azido, alquilo
C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
cada R_{21} es independientemente radical
hidrógeno o R_{20};
cada R_{22} es independientemente radical
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
cada R_{23} es independientemente hidrógeno o
alquilo C_{1}-C_{4}, o
fenil-alquilo(C_{1}-C_{2})
o
heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{2})
opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de
radicales amino, di-(alquil
C_{1}-C_{2})amino, acetamido, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio
C_{1}-C_{2}, ciano, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
R_{10} es un radical hidrógeno, R_{30},
-C(O)-R_{29},
-C(O)-NR_{31}R_{32},
-S(O)_{2}-R_{30} o
-S(O)_{2}-NR_{31}R_{32};
R_{11} es un radical heteroarilo opcionalmente
sustituido con 1-2 radicales de
(1) R_{30};
(2) radicales halógeno o ciano; o
(3) radicales
-C(O)-NR_{31}R_{32}, -OR_{29},
-SR_{29}, -NR_{31}R_{32} o
-NR_{33}-C(O)-R_{29};
R_{12} es un radical arilo opcionalmente
sustituido con 1-2 radicales de
(1) R_{30};
(2) radicales halógeno o ciano; o
(3) radicales
-C(O)-NR_{31}R_{32}, -OR_{29},
-SR_{29}, -S(O)-R_{30},
-S(O)_{2}-R_{30},
-S(O)_{2}-NR_{31}N_{32},
-NR_{31}R_{32} o
-NR_{33}-C(O)-R_{29};
con la condición de que el número total de
radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo
sustituidos en cada uno de R_{11} y R_{12} sea
0-1;
en los que R_{30} es independientemente
(1) radical alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con un
radical fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de radicales amino, dimetilamino,
acetamido, hidroxi, halógeno, metoxi, metilo o trifluorometilo;
(2) radical trifluorometilo; o
(3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido con 1-3 radicales de radicales amino,
dimetilamino, acetamido, hidroxi, halógeno, metoxi, metilo o
trifluorometilo;
cada R_{29} es independientemente radical
hidrógeno o R_{30};
cada R_{31} es independientemente radical
hidrógeno, metilo o etilo;
cada R_{32} es independientemente
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} o radical alquilo
C_{1}-C_{2} sustituido con radical fenilo o
heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3
radicales de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi,
metoxi, metilo o trifluorometilo; o
(3) radical fenilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido con 1-3 radicales de radicales amino,
dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metilo o
trifluorometilo;
en los que cada R_{33} es independientemente
radical hidrógeno o metilo; y
en los que heterociclilo es un radical de un
sistema de anillo heterocíclico saturado monocíclico que tiene
5-6 miembros en el anillo, en el que
1-2 miembros del anillo son heteroátomos de
oxígeno, azufre o nitrógeno, que está opcionalmente condensado con
benzo y opcionalmente sustituido con 1-2 radicales
oxo o tioxo; arilo es un radical fenilo o naftilo; y heteroarilo es
radical de un sistema de anillo heterocíclico aromático monocíclico
que tiene 5-6 miembros en el anillo, en el que
1-2 miembros del anillo son heteroátomos de oxigeno,
azufre o nitrógeno, que está opcionalmente condensado con benzo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, o una de
sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que
Z es independientemente un
(1) enlace; o
(2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con
1-2 radicales de amino, di(alquil
C_{1}-C_{2})amino, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio
C_{1}-C_{2}, halógeno, o arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de
radicales hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio
C_{1}-C_{2}, ciano, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
cada R_{5} es independientemente radical
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
cada R_{20} es independientemente
(1) radical alquilo
C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de
radicales-CO_{2}R_{23}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino, N-((alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonil-N-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, aminocarbonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, halógeno o radical cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, heterociclilo, arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de
radicales amino, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
(2) radical heterociclilo opcionalmente
sustituido con 1-2 radicales de (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4} o alquilo
C_{1}-C_{4}; o
(3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituidos con 1-2 radicales de radicales (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, azido, alquilo
C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
cada R_{21} es independientemente radical
hidrógeno o R_{20};
cada R_{23} es independientemente hidrógeno o
alquilo C_{1}-C_{4}, o
fenil-alquilo(C_{1}-C_{2})
opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de
radicales hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2},
alquiltio C_{1}-C_{2}, ciano, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
R_{10} es un radical hidrógeno, R_{30},
-C(O)-R_{29} o
-C(O)-NR_{31}R_{32};
R_{11} es un radical heteroarilo opcionalmente
sustituido con 1-2 radicales de radicales amino,
dimetilamino, acetamido, hidroxi, halógeno, ciano, metoxi, metilo o
trifluorometilo;
R_{12} es un radical arilo opcionalmente
sustituido con 1-2 radicales de radicales amino,
dimetilamino, acetamido, hidroxi, halógeno, ciano, metoxi, metiltio,
metilsulfinilo, metilsulfonilo, aminocarbonilo, metilo o
trifluorometilo;
R_{30} es independientemente
(1) radical alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con un
radical fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con
1-2 radicales de radicales amino, dimetilamino,
acetamido, hidroxi, halógeno, metoxi, metilo o trifluorometilo;
(2) radical trifluorometilo; o
(3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido con 1-3 radicales de radicales amino,
dimetilamino, acetamido, hidroxi, halógeno, metoxi, metilo o
trifluorometilo;
R_{29} es un radical arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de
radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halógeno, metoxi,
metilo o trifluorometilo;
R_{31} es independientemente radical hidrógeno,
metilo o etilo; y
R_{32} es independientemente
(1) radical hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}; o
(2) radical fenilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido con 1-2 radicales de radicales amino,
dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metilo o
trifluorometilo.
3. El compuesto de la reivindicación 2, o una de
sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que
Z es independientemente un
(1) enlace; o
(2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con
1-2 radicales de radicales amino,
t-butoxicarbonilamino, dimetilamino, hidroxi,
metoxi, metiltio o halógeno;
Y es independientemente un
(1) radical hidrógeno, con la condición de que Z
sea distinto de un enlace;
(2) radical halógeno;
(3) radical
-C(O)-R_{20},
-C(O)-OR_{21},
-C(O)-NR_{5}R_{21};
(4) radical -OR_{21}, -SR_{21},
-S(O)-R_{20},
-S(O)_{2}-R_{20}, o
-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21}; o
(5) -NR_{5}R_{21},
-NR_{22}-C(O)-R_{21},
-NR_{22}-S(O)_{2}-R_{20}
o
-NR_{22}-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21};
R_{5} es un radical hidrógeno;
cada R_{20} es independientemente
(1) radical alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de-CO_{2}R_{23},
amino, metilamino, dimetilamino,
t-butoxicarbonilamino,
N-((t-butoxi)carbonil)-N-(metil)amino,
aminocarbonilamino, hidroxi, butoxi, metoxi, butiltio, metiltio,
metilsulfinilo, metilsulfonilo, halógeno o radical cicloalquilo
C_{5}-C_{6}, heterociclilo, fenilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de
radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metiltio,
halógeno, metilo o trifluorometilo;
(2) radical heterociclilo opcionalmente
sustituido con 1-2 radicales de
t-butoxicarbonilo, hidroxi o alcoxi
C_{1}-C_{4}; o
(3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido con 1-2 radicales de radicales
t-butoxicarbonilo, hidroxi, metoxi, metiltio, ciano,
halógeno, azido, metilo o trifluorometilo;
cada R_{21} es independientemente radical
hidrógeno o R_{20};
R_{22} es independientemente radical hidrógeno
o metilo;
cada R_{23} es independientemente radical
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{10} es un radical hidrógeno o metilo;
R_{11} es un radical
4-piridilo, 4-quinolinilo,
4-imidazolilo o 4-pirimidinilo
opcionalmente sustituido con un radical de radicales amino,
dimetilamino, acetamido, hidroxi, halógeno, ciano, metoxi, metilo o
trifluorometilo; y
R_{12} es un radical fenilo o naftilo no
sustituido, o un radical fenilo sustituido con 1-2
radicales de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi,
halógeno, ciano, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo,
aminocarbonilo, metilo o trifluorometilo.
4. El compuesto de la reivindicación 3 o una de
sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que
R_{2} es independientemente Y, con la condición
de que el número total combinado de radicales arilo, heteroarilo,
cicloalquilo y heterociclilo en R_{2} sea 0-3;
R_{3} es radical halógeno, trifluorometilo,
fenilo, metilo, hidroximetilo, hidroxietilo, metoxi,
trifluorometoxi, acetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo amido o
N,N-dimetilamido; e
Y es independientemente un
(1) radical halógeno;
(2) radical
-C(O)-R_{20} o
-C(O)-NR_{5}R_{21};
(3) radical -OR_{21}, -SR_{21} o
-S(O)-R_{20}; o
(4) radical -NR_{5}R_{21},
-NR_{22}-C(O)-R_{21},
-NR_{22}-S(O)_{2}-R_{20}
o
-NR_{22}-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21}.
5. El compuesto de la reivindicación 4 o una de
sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que
R_{3} es radical halógeno o
trifluorometilo;
Y es independientemente un radical halógeno
-NR_{5}R_{21},
-NR_{22}-C(O)-R_{21} o
-NR_{22}-S(O)_{2}-R_{20};
cada R_{20} es independientemente
(1) radical alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con
1-3 radicales de-CO_{2}R_{23},
amino, metilamino, dimetilamino,
t-butoxicarbonilamino,
N-((t-butoxi)carbonil)-N-(metil)amino,
aminocarbonilamino, hidroxi, butoxi, metoxi, butiltio, metiltio,
metilsulfinilo, metilsulfonilo, halógeno o radical cicloalquilo
C_{5}-C_{6}, heterociclilo, fenilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de
radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metiltio,
halógeno, metilo o trifluorometilo;
(2) radical heterociclilo opcionalmente
sustituido con t-butoxicarbonilo; o
(3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido con 1-2 radicales de radicales
t-butoxicarbonilo, hidroxi, metoxi, halógeno, azido,
metilo o trifluorometilo;
cada R_{21} es independientemente radical
hidrógeno o R_{20}
R_{11} es un radical 4-piridilo
opcionalmente sustituido con un radical de radicales amino,
dimetilamino, acetamido, hidroxi, halógeno, ciano, metoxi, metilo o
trifluorometilo; y
R_{12} es un radical fenilo no sustituido o un
radical fenilo sustituido con 1-2 radicales de
radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halógeno, ciano,
metoxi, metiltio, metilsulfonilo, metilo o trifluorometilo.
6. El compuesto de la reivindicación 1, que
es:
6-amino-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-amino-3-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)-7-aza-indol;
6-(4'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-butilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4'-amino-1'-oxo-butilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(5'-ureido-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopentiIamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(5'-ureido-1'-oxo-2'-aminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(6'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminohexilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(6'-amino-1'-oxo-2'-aminohexilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(5'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(5'-amino-1'-oxo-2'-aminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(4-yodofenil)-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(4-yodofenil)-1'-oxo-2'-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-metil-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-metil-1'-oxo-2'-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4',4'-dimetil-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4',4'-dimetil-1'-oxo-2'-aminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(5'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-pentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(5'-amino-1'-oxo-pentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(6'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-hexilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(6'-amino-1'-oxo-hexilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-ciclohexil-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-ciclohexil-1'-oxo-2'-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4'-t-butoxicarbonil-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4'-carboxi-1'-oxo-2'-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-O-t-butoxi-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-hidroxi-1'-oxo-2'-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-fenil-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-fenil-1'-oxo-2'-D,L-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(4-t-butoxifenil)-1'-oxo-2'-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(4-hidroxifenil)-1'-oxo-2'-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-amino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-amino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(metilsulfonilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-(5-clorotienil)sulfonilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(fenilsulfonilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-N-ftaloil-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-N-ftaloil-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-N-t-butoxicarbonil-L-prolilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-L-prolilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2S'-dimetilamino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-dimetilamino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-N-metilo-t-butoxicarbonilamino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-N-metil-amino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4'-N-t-butoxicarbonilisonipecotilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4'-isonipecotilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4'-metilsulfoxo-1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonilaminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4'-metilsulfoxo-1'-oxo-2'S-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(3-piridil)-1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(3-piridil)-1'-oxo-2'S-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(N,N-Di-t-butoxicarbonil-L-histidinilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(L-histidinilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(N-t-butoxicarbonil-3(S)1',2',3',4'-tetrahidro-3'-isoquinoliniloxo-amino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3(S)1',2',3',4'-tetrahidro-3'-isoquinoliniloxoamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-fenil-1'-oxo-2'R-N-t-butoxicarbonilaminoetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-fenil-1'-oxo-2'R-aminoetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-fenil-1'-oxo-2'S-N-t-butoxicarbonilaminoetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-fenil-1'-oxo-2'S-aminoetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-fenil-1'-oxo-2'R-N-t-butoxicarbonil-N-metilaminoetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-fenil-1'-oxo-2'R-N-metilaminoetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(1'-oxo-2'
S-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-fenil-1'-oxo-2'-(L)-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-fenil-1'-oxo-2'-(L)-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonil-N-metilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(1'-oxo-2'S-N-metilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonil-N-metil-4-metil-2-aminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(1'-oxo-2'S-N-metil-4-metil-2-aminopentilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(1'-oxo-2'R-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(1'-oxo-2'R-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(2-tienil)-1'-oxo-2'-(L)-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(2-tienil)-1'-oxo-2'-(L)-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(4-azidofenil)-1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(4-azidofenil)-1'-oxo-2'S-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(3-benzotienil)-1'-oxo-2'S-t-butoxicarbonilaminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-(3-benzotienil)-1'-oxo-2'S-aminopropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4'-fenil-1'-oxo-2'-(L)-t-butoxicarbonilaminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4'-fenil-1'-oxo-2'-(L)-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4'-fenil-1'-oxo-2'-(D)-t-butoxicarbonilaminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(4'-fenil-1'-oxo-2'-(D)-aminobutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-amino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-1-isobutoxicarbonil-7-aza-indol;
6-(fenilmetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(dietilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-fenilpropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'(R,S)-fenilpropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'(R,S)-etilhexilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-Amino-5-cloro-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-Amino-5-fluoro-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-Amino-5-bromo-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(di-isoamilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2',2'-dimetilpropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(isoamilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-etilbutilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-tienilmetilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3',3'-di-fenilpropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(3'-fenil-1'-oxo-2'-(R,S)-metilpropilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'-amino-1'-oxo-etilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-1-metil-7-aza-indol;
6-(3',3'-dimetil-1'-oxo-butilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(etoxicarbonilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-7-aza-indol;
6-(2'S-amino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-1-metil-7-aza-indol;
6-(2'S-amino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-1-isobutil-7-aza-indol;
y
6-(2'S-amino-1'-oxo-propilamino)-3-(4-piridil)-2-(4-fluorofenil)-1-ciclohexilmetil-7-aza-indol.
7. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, o una composición de acuerdo con la
reivindicación 7, para usar en la profilaxis o tratamiento de la
inflamación.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, o una composición de acuerdo con la
reivindicación 7, para usar en la profilaxis o tratamiento de la
artritis reumatoide, enfermedad de Pagets, osteoporosis, mieloma
múltiple, uveítis, leucemia mielógena aguda y crónica, destrucción
de células \beta pancreáticas, osteoartritis, espondilitis
reumatoide, artritis gotosa, enfermedad inflamatoria del intestino,
síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA), psoriasis,
enfermedad de Crohn, rinitis alérgica, colitis ulcerativa,
anafilaxis, dermatitis de contacto, asma, degeneración muscular,
caquexia, síndrome de Reiter, diabetes de tipo I, diabetes de tipo
II, enfermedades de reabsorción ósea, reacción de injerto contra
huésped, enfermedad de Alzheimer, ataque de apoplejía, infarto de
miocardio, lesión de isquemia y reperfusión, aterosclerosis, trauma
cerebral, esclerosis múltiple, malaria cerebral, sepsis, choque
séptico, síndrome de choque tóxico, fiebre, o mialgias debidas a
infección, o infecciones por VIH-1,
VIH-2, VIH-3, citomegalovirus,
influenza, adenovirus, virus del herpes o herpes zoster, en un
mamífero.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, o una composición de acuerdo con la
reivindicación 7, para usar para reducir las concentraciones en el
plasma del TNF-a o IL-1 o de
ambos.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, o una composición de acuerdo con la
reivindicación 7, para usar para reducir las concentraciones en el
plasma de IL-6 o IL-8 o de
ambos.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, o una composición de acuerdo con la
reivindicación 7, para usar en la profilaxis o tratamiento de la
enfermedad de diabetes en un mamífero, para producir un efecto de
antagonista de glucagón.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, o una composición de acuerdo con la
reivindicación 7, para usar en la profilaxis o tratamiento de un
trastorno de dolor en un mamífero.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, o una composición de acuerdo con la
reivindicación 7, para usar para disminuir la producción de
prostaglandinas en un mamífero.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, o una composición de acuerdo con la
reivindicación 7, para usar para disminuir la actividad de la enzima
ciclooxigenasa en un mamífero.
16. Un compuesto o composición de acuerdo con la
reivindicación 15, en el que la enzima ciclooxigenasa es la
COX-2.
17. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una composición de
acuerdo con la reivindicación 7, para preparar un medicamento para
usar en la profilaxis o tratamiento de la inflamación.
18. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una composición de
acuerdo con la reivindicación 7, para preparar un medicamento para
usar en la profilaxis o tratamiento de la artritis reumatoide,
enfermedad de Pagets, osteoporosis, mieloma múltiple, uveítis,
leucemia mielógena aguda y crónica, destrucción de células \beta
pancreáticas, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis
gotosa, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome de
dificultad respiratoria del adulto (SDRA), psoriasis; enfermedad de
Crohn, rinitis alérgica, colitis ulcerativa, anafilaxis, dermatitis
de contacto, asma, degeneración muscular, caquexia, síndrome de
Reiter, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, enfermedades de
reabsorción ósea, reacción de injerto contra huésped, enfermedad de
Alzheimer, ataque de apoplejía, infarto de miocardio, lesión de
isquemia y reperfusión, aterosclerosis, trauma cerebral, esclerosis
múltiple, malaria cerebral, sepsis, choque séptico, síndrome de
choque tóxico, fiebre, o mialgias debidas a infección, o infecciones
por VIH-1, VIH-2,
VIH-3, citomegalovirus, influenza, adenovirus, virus
del herpes y herpes zoster, en un mamífero.
19. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una composición de
acuerdo con la reivindicación 7, para preparar un medicamento para
usar para reducir las concentraciones en el plasma de
IL-6 o IL-8 o de ambos.
20. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una composición de
acuerdo con la reivindicación 7, para preparar un medicamento para
usar para reducir las concentraciones en el plasma de
IL-6 o IL-8 o de ambos.
21. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una composición de
acuerdo con la reivindicación 7, para preparar un medicamento para
usar en la profilaxis o tratamiento de la enfermedad de diabetes en
un mamífero, para producir un efecto de antagonista de glucagón.
22. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una composición de
acuerdo con la reivindicación 7, para preparar un medicamento para
usar en la profilaxis o tratamiento de un trastorno de dolor en un
mamífero.
23. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una composición de
acuerdo con la reivindicación 7, para preparar un medicamento para
usar para disminuir la producción de prostaglandinas en un
mamífero.
24. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una composición de
acuerdo con la reivindicación 7, para preparar un medicamento para
usar para disminuir la actividad de la enzima ciclooxigenasa en un
mamífero.
25. Uso de un compuesto o una composición de
acuerdo con la reivindicación 24, en el que la enzima ciclooxigenasa
es la COX-2.
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