ES2207748T3 - Sistemas conservantes para composiciones farmaceuticas que contienen ciclodextrinas. - Google Patents
Sistemas conservantes para composiciones farmaceuticas que contienen ciclodextrinas.Info
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Abstract
SE DESCUBREN SISTEMAS CONSERVANTES UTILES EN COMPOSICIONES FARMACEUTICAS ACUOSAS QUE CONTIENEN UN INGREDIENTE ACTIVO Y UNA CLICLODEXTRINA. LOS SISTEMAS CONSERVANTES COMPRENDEN ACIDO BORICO Y UNO O MAS COMPUESTOS SELECCIONADOS DEL GRUPO CONSISTENTE EN COMPUESTOS DE HALURO DE BENZALCONIO C16 , COMPUEST OS DE AMONIO CUATERNARIO POLIMERICOS Y DERIVADOS DE FOSFOLIPIDOS DE ALQUILEN GLICOL DE AMONIO CUATERNARIO DE LA ESTRUCTURA (I), EN LOS QUE A + B = 3; R1 ES ALQUILO O ALQUILENO C8-C22 ; X ES NH, O O CH2 ; R2 ES ALQUILO C2-C6 ; CADA UNO DE R3 ES INDEPENDIENTEMENTE AL QUILO O ALQUILENO C1-C12 ; E Y ES VACIO O ALQUILO O ALQUILENO C1-C6 ; Y SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE LOS MISMOS.
Description
Sistemas conservantes para composiciones
farmacéuticas que contienen ciclodextrinas.
La presente invención se refiere de manera
general a la conservación antimicrobiana de composiciones
farmacéuticas acuosas. En particular, la presente invención se
refiere a la conservación antimicrobiana de composiciones
farmacéuticas que contienen ciclodextrinas.
Se sabe que las ciclodextrinas poseen varios usos
en formulaciones farmacéuticas. Por ejemplo, se sabe que las
ciclodextrinas incrementan la solubilidad de compuestos de fármacos
insolubles o escasamente solubles, incrementan la estabilidad de
fármacos químicamente lábiles en formulaciones farmacéuticas, e
incrementan la comodidad o enmascaran el sabor de fármacos activos.
Véase la Patente U.S. Nº 4.727.064 (Pitha) y el documento EP 0 149
197 B1 (Janssen Pharmaceutica N.V.).
Ha habido varios intentos de derivar las
ciclodextrinas con el fin de disminuir la toxicidad o incrementar
la solubilidad. Por ejemplo, la
hidroxipropil-beta-ciclodextrina es
un derivado que ha mostrado tener una toxicidad relativamente baja
y una solubilidad acuosa alta comparada con el compuesto principal,
beta-ciclodextrina. Además del derivado
hidroxipropílico de la beta ciclodextrina, se conocen diversos
otros derivados de la ciclodextrina. Véanse, por ejemplo, las
Patentes U.S. Nos. 5.376.645 (Stella et al.) y 4.870.060
(Muller).
Típicamente, los productos farmacéuticos
multidosis contienen conservantes con el fin de mantener la
esterilidad después de la apertura y durante el uso. La
conservación de formulaciones que contienen ciclodextrina puede
presentar problemas especiales. Por ejemplo, Loftsson et al., Drug
Development and Industrial Pharmacy, 18 (13),
1477-1484 (1992), han investigado las interacciones
entre varios conservantes usados comúnmente y la
2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
(HP\betaCD). Loftsson et al. informan de que las interacciones
fueron dobles: (i) la molécula de conservante puede desplazar a una
molécula de fármaco de la cavidad de la ciclodextrina, reduciendo
así los efectos solubilizantes de la ciclodextrina; y (ii) la
actividad antimicrobiana del conservante puede ser reducida por la
formación de complejos de inclusión
conservante-ciclodextrina. Específicamente, Loftsson
et al. informan de que el clorobutanol, el metilparabeno y el
propilparabeno tienen poca o ninguna actividad conservante en las
disoluciones de HP\betaCD ensayadas. Adicionalmente, Loftsson et
al. encontraron que el cloruro de benzalconio (con la posible
excepción del microorganismo Ps. aeuroginosa) y el gluconato
de clorhexidina poseían una actividad conservante significativa. En
contraste, Simpson, FEMS Microbiology Letters, 90,
197-200 (1992), informa de que las ciclodextrinas
pueden inactivar la actividad antimicrobiana de ciertos compuestos
de amonio cuaternario. Véase también Miyajima et al., Chem. Pharm.
Bull., 35(1), 389-393 (1987), que contemplan
la interacción de sales de alquilamonio de cadena corta con
ciclodextrinas en disoluciones acuosas, que concluyeron que las
\alpha-, \beta-, y \gamma-ciclodextrinas
forman complejos con las sales de alquilamonio que tienen grupos
alquílicos más largos que el n-butilo,
n-hexilo, y n-decilo,
respectivamente.
El cloruro de benzalconio (CBA) es el conservante
más popular para preparaciones de fármacos oftalmológicos. El CBA,
como se define en United States Pharmacopeia XIX, es una mezcla de
cloruros de alquilbenzildimetilamonio con cadenas alquílicas u
homólogos que comienzan con n-C_{8}H_{17} y se
extienden hasta homólogos superiores de cadenas alquílicas C_{10},
C_{12}, C_{14}, y C_{16}. Se describen composiciones que
contienen una ciclodextrina y cloruro de benzalconio en el
documento JP 8175974 (941226). En nuestros intentos de conservar
formulaciones farmacéuticas que contienen una ciclodextrina con
CBA, sin embargo, hemos encontrado que las interacciones
ciclodextrina-conservante pueden reducir
significativamente o inactivar la eficacia conservante del CBA,
cuando el CBA se emplea a niveles no tóxicos.
El documento EP 0 119 737 A2 (Takeda Chem. Ind.,
Ltd.) describe composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden,
como ingrediente activo, una ciclodextrina, y un derivado del fenol
como conservante. El derivado del fenol tiene la fórmula
donde R es alquilo, X es halógeno, n es un número
entero de 0 a 2, y m es un número entero de 1 a 3. Según esta
referencia, las formulaciones que contenían una ciclodextrina y un
derivado del parabeno (metil-, etil-, propil-, y butilparabeno)
sufrieron una disminución significativa en la actividad
antimicrobiana del conservante, mientras que las formulaciones que
contenían una ciclodextrina y un derivado del fenol de la fórmula
anterior
no.
El documento JP 60149530 A (Takeda Chem. Ind.
Ltd.) describe composiciones acuosas de un agente principal y una
ciclodextrina donde las composiciones contienen como conservante un
derivado de la clorhexidina de fórmula
A --- NH ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{NH}} --- NH ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{NH}} --- NH ---
(CH_{2})_{N} --- NH ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{NH}} --- NH ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{NH}} --- NH ---
A
donde A es [independientemente] fenilo sustituido
o sin sustituir; n es 3-9; y la cadena de
polimetileno puede estar interrumpida por un átomo de oxígeno o un
anillo
aromático.
El documento JP 01016728 A (Santen Seiyaku KK)
describe preparaciones acuosas antisépticas que contienen un
fármaco, una ciclodextrina y un tensioactivo catiónico como
conservante. Añadiendo una ciclodextrina o un derivado de la
ciclodextrina, se pueden combinar tensioactivos catiónicos
comúnmente incompatibles con ciertos fármacos. Los tensioactivos
catiónicos descritos son el cloruro de benzalconio, el cloruro de
bencetonio o el gluconato de clorhexidina. Los fármacos descritos
incluyen hialuronato sódico, hidrocloruro de pilocarpina, cloruro
de lisosima, sulfato de condroitina Na_{2}, gliciretinato,
pirenoxina, cromoglicato sodico, y dimetilisopropilazulenosulfato
sódico.
El documento JP 3016547 A (Wakamoto Pharm. Co.
Ltd.) describe composiciones de gotas oculares que contienen
diclofenaco sódico y un compuesto de ciclodextrina soluble en agua.
La referencia también describe que estas composiciones pueden
conservarse usando cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio y
gluconato de clorhexidina como tensioactivos catiónicos;
metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno y butilparabeno como
parabenos; y alcohol feniletílico y alcohol bencílico como
alcoholes.
Si bien su eficacia conservante antimicrobiana no
se reduce significativamente por interacciones con ciclodextrinas,
el alcohol bencílico o el feniletílico y los conservantes de
parabeno pueden presentar citotoxicidad, pérdida por evaporación,
problemas en la comodidad y/o en la estabilidad. Son deseables
otros compuestos o sistemas capaces de conservar eficazmente las
formulaciones farmacéuticas que contienen ciclodextrinas.
Según la presente invención, las composiciones
farmacéuticas acuosas que contienen un compuesto farmacéuticamente
activo y una ciclodextrina se pueden conservar usando un sistema
conservante que comprende una combinación de ácido bórico y uno o
más compuestos seleccionados del grupo consistente en compuestos de
haluro de benzalconio C_{16}, compuestos poliméricos de amonio
cuaternario, y derivados fosfolípidos de alquilenglicolamonio
cuaternario, en los que se excluyen las composiciones que
comprenden CBA como conservante (que se define como una mezcla de
cloruros de alquilbencildimetilamonio con cadenas alquílicas u
homólogos que comienzan con n-C_{8}H_{17} y se
extienden hasta homólogos superiores de cadenas alquílicas
C_{10}, C_{12}, C_{14} y C_{16}).
Así, la presente invención se refiere a
composiciones acuosas que contienen un compuesto de un fármaco
farmacéuticamente activo, una ciclodextrina, y un sistema
conservante como el descrito anteriormente. La presente invención
también se refiere a un método para conservar composiciones
farmacéuticas acuosas que contienen una ciclodextrina, en el que el
método comprende añadir a la composición un sistema conservante del
tipo descrito anteriormente.
Entre otros factores, la presente invención está
basada en el descubrimiento de que, a diferencia del CBA, los
compuestos de haluro de benzalconio C_{16}, los compuestos de
amonio cuaternario poliméricos y los derivados fosfolípidos de
alquilenglicolamonio cuaternario no interactúan con las
ciclodextrinas de un modo que reduzca significativamente o elimine
su actividad conservante antimicrobiana.
Las composiciones acuosas de la presente
invención comprenden un compuesto de un fármaco farmacéuticamente
activo, una ciclodextrina, y un sistema conservante, en el que el
sistema conservante comprende una combinación de ácido bórico y uno
o más compuestos seleccionados del grupo consistente en compuestos
de haluro de benzalconio C_{16}, compuestos poliméricos de amonio
cuaternario, y derivados fosfolípidos de alquilenglicolamonio
cuaternario, en los que se excluyen las composiciones que
comprenden CBA como conservante (que se define como una mezcla de
cloruros de alquilbencildimetilamonio con cadenas alquílicas u
homólogos que comienzan con n-C_{8}H_{17} y se
extienden hasta homólogos superiores de cadenas alquílicas
C_{10}, C_{12}, C_{14} y C_{16}).
Los compuestos de haluro de benzalconio C_{16}
útiles en las composiciones de la presente invención tienen la
siguiente estructura
donde X = Cl, Br, I, o F. Estos compuestos son
conocidos en la técnica y o bien están disponibles comercialmente o
bien se pueden preparar usando métodos conocidos. El compuesto de
haluro de benzalconio C_{16} más preferido es el cloruro de
benzalconio C_{16}. El compuesto de haluro de benzalconio C_{16}
se usa típicamente en las composiciones de la presente invención en
una cantidad de 0,001% a 1%, preferiblemente de 0,01 a 0,5%. La
concentración más preferida de los compuestos de haluro de
benzalconio C_{16} en las composiciones de la presente invención
es alrededor de 0,02%. (A menos que se indique de otra manera,
todos los porcentajes referidos en la presente memoria son en base a
peso/peso).
Los compuestos poliméricos de amonio cuaternario
útiles en las composiciones de la presente invención son los que
tienen un efecto antimicrobiano y que son farmacéuticamente
aceptables. Los compuestos poliméricos de amonio cuaternario más
preferidos son los conocidos como poliquaternium-1,
conocidos también como Polyquad® o Onamer M®, con un peso molecular
medio numérico entre 2.000 y 30.000. Preferiblemente, el peso
molecular medio numérico del poliquaternium-1 está
entre 3.000 y 14.000.
Los compuestos poliméricos de amonio cuaternario
se usan generalmente en las composiciones de la presente invención
en una cantidad de 0,001 a 3%, preferiblemente de 0,001 a 0,1%. La
concentración de los compuestos poliméricos de amonio cuaternario
más preferida es alrededor de 0,01%.
Los derivados fosfolípidos de
alquilenglicolamonio cuaternario útiles en las composiciones de la
presente invención incluyen los que tienen la estructura
donde a + b = 3; R^{1} es un alquilo o
alquileno C_{8}-C_{22}; X es NH, O o CH_{2};
R^{2} es alquilo C_{2}-C_{6}; cada R^{3} es
independientemente alquilo o alquileno
C_{1}-C_{12}; e Y no es nada o es alquilo o
alqueno C_{2}-C_{6}. Además de la forma ácida de
la estructura mostrada anteriormente, las sales farmacéuticamente
aceptables de la forma ácida también están dentro del alcance de la
presente invención. Los ejemplos de tales sales incluyen las sales
de cloruro sódico, cloruro potásico, y calcio y magnesio de la
estructura mostrada anteriormente. Los preferidos son los
siguientes fosfolípidos sintéticos: cloruro fosfato de
cocamidopropilpropilenglicoldimonio (sal de cloruro sódico donde
R^{1} es una mezcla de ácido graso de aceite de coco; X es NH;
R^{2} es propilo; R^{3} es metilo; e Y es CH_{2}); cloruro de
borrajaamidopropilfosfatidilpropilenglicoldimonio (sal de cloruro
sódico donde R^{1} es una mezcla alquílica de ácido graso de
aceite de borraja; X es NH; R^{2} es propilo; R^{3} es metilo;
e Y es CH_{2}); y cloruro de
cocofosfa-tidilpropilenglicoldimonio (sal de cloruro
sódico donde R^{1} es una mezcla alquílica de ácido graso de
aceite de coco; X es O; R^{2} es propilo; R^{3} es metilo; e Y
es CH_{2}). Los compuestos fosfolípidos descritos anteriormente
se pueden sintetizar usando técnicas conocidas. Los tres
fosfolípidos preferidos están disponibles comercialmente en, por
ejemplo, MONA Industries, Patterson, New
Jersey.
La cantidad de derivados fosfolípidos de
alquilenglicol-amonio cuaternario en las
composiciones de la presente invención puede variar de 0,01 a 2%,
preferiblemente de 0,03 a 1,5%. Cuando se emplean concentraciones
que se aproximan a los límites superiores de estos intervalos en
composiciones destinadas al contacto con tejidos sensibles, tales
como formulaciones oftálmicas administrables tópicamente, la
comodidad de las composiciones puede reducirse y pueden necesitarse
ingredientes que incrementan la comodidad adicionales (tales como
los emolientes típicos en la industria oftálmica: polietilenglicol,
hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinílico, etc.).
El ácido bórico usado en las composiciones de la
presente invención incluye no sólo ácido bórico, sino también sus
sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables. Por
consiguiente, como se usa en la presente memoria, "ácido
bórico" se refiere a ácido bórico y sus sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables. En general, se usa una cantidad de 0,3
a 5% de ácido bórico en las composiciones de la presente invención.
Se prefiere usar de 0,3 a 3,0%, y lo más preferido es usar de 0,5 a
2,0%.
Las ciclodextrinas adecuadas para usar en las
composiciones de la presente invención incluyen ciclodextrinas y
derivados de la ciclodextrinas farmacéuticamente aceptables. Se
prefieren las ciclodextrinas no iónicas. Las más preferidas son los
derivados alquílicos, tales como la
hidroxipropil-beta-ciclodextrina.
Generalmente, la concentración de ciclodextrinas presente en las
composiciones de la presente invención varía de 0,5 a 20%,
preferiblemente
\hbox{de 1 a 10%.}
Se puede incluir cualquier agente farmacéutico en
las composiciones de la presente invención, particularmente tanto
agentes cargados positivamente como neutros (los agentes cargados
negativamente forman complejos indeseables con el ingrediente
conservante, cargado positivamente). Por ejemplo, los agentes
farmacéuticos que se pueden incorporar en las composiciones de la
presente invención incluyen, pero no están limitados a ellos, las
formas racémicas y enantiómeras y sales farmacéuticamente
aceptables, amidas, ésteres y pro-fármacos, de los
siguientes tipos de fármacos: adrenocorticoides, glucocorticoides,
anticoagulantes, anticonvulsionantes, antidepresivos,
antidiabéticos, antihistaminas, descongestionantes, agentes
antitiroides, antimuscarínicos, etc. Los preferidos son los agentes
oftálmicos que incluyen agentes antiglaucoma, tales como los
inhibidores de la anhidrasa carbónica, prostaglandinas y derivados
de las prostaglandinas; agentes antiinflamatorios, que incluyen,
pero no están limitados a ellos, los clasificados como ácidos aril-
o heteroaril- alcanoicos, tales como el diclofenaco, bromfenaco,
flurbiprofeno, suprofeno, ketorolaco, indometacina y ketoprofeno;
agentes antibacterianos y antiinfecciosos, tales como sulfacetamida
sódica, penicilinas y cefalosporinas; agentes midriáticos y
cicloplégicos, tales como la fenilefrina, hidroxianfetamina,
tropicamida; y agentes de diagnóstico tales como la fluoresceína
sódica. También se pueden usar combinaciones de agentes
farmacéuticos en las composiciones de la presente invención.
Las composiciones acuosas de la presente
invención pueden incluir adicionalmente otros componentes
farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, pueden añadirse agentes
que incrementan la comodidad, tampones, tensioactivos, agentes de
tonicidad, antioxidantes, agentes quelantes, agentes adherentes,
agentes complejantes, y agentes modificadores de la viscosidad, que
incluyen polímeros que sufrirán una transición sol a gel tras la
exposición a estímulos físicos o químicos, tales como cambios en el
pH, en la concentración iónica, y/o en la temperatura, a las
composiciones de la presente invención como se desee o sea
necesario.
Las composiciones de la presente invención
pueden formularse según técnicas conocidas en la técnica y
administrarse en diversas formas. Por ejemplo, las composiciones de
la presente invención pueden formularse por administración
parenteral, oral o tópica. Se prefieren las composiciones
oftálmicas administrables tópicamente.
Se prepararon las siguientes formulaciones, En la
Tabla 1, más adelante, "CBA" significa cloruro de benzalconio.
"CBA C_{12}" significa el homólogo C_{12} del cloruro de
benzalconio (cloruro de dodecilbenzalconio). "CBA C_{14}"
significa el homólogo C_{14} del cloruro de benzalconio (cloruro
de tetradecilbenzalconio). "CBA C_{16}" significa el
homólogo C_{16}del cloruro de benzalconio (cloruro de
hexadecilbenzalconio). "HP\betaCD" significa
hidroxipropil-beta-ciclodextrina.
Las formulaciones A, B, C, F, G, H, I, J, M, N, O
y Q son formulaciones comparativas.
\vskip1.000000\baselineskip
Además de las formulaciones de suprofeno que
aparecen en la Tabla 1 anterior, se prepararon también las
formulaciones de betaxolol mostradas en la Tabla 2, más adelante.
La formulación AB es una formulación comparativa.
Se determinó la eficacia antimicrobiana del
conservante de las composiciones de los Ejemplos 1 y 2 usando un
ensayo que desafía la actividad fisiológica de un organismo de
acuerdo con los métodos descritos en la United States Pharmacopeia
(USP) y la European Pharmacopeia (Ph.Eur.). Las muestras se
inocularon con niveles conocidos de bacterias vegetativas
gram-positivas (Staphylococcus aureus ATCC
6538) y gram-negativas (Pseudomonas
aeuroginosa ATCC 9027 y Scherichia coli ATCC 8739),
levadura (Candida albicans ATCC 10231) y moho
(Aspergillus niger ATCC 16404) y se muestreó a intervalos
especificados para determinar si el sistema conservante
antimicrobiano era capaz de matar o inhibir la propagación de los
organismos introducidos a propósito en la formulación. A pesar del
hecho de que las composiciones de la presente invención no están
limitadas a preparaciones oftálmicas, se usaron patrones de
eficacia conservante USP y/o Ph.Eur. para preparaciones oftálmicas,
con propósito de comparar la actividad antimicrobiana de las
composiciones de ensayo. Como se muestra en la Tabla 3, se empleó
una lista abreviada de transcursos de tiempo. Basándose en los
datos recogidos, se hicieron determinaciones proyectadas de
aceptación/rechazo, comparando las reducciones logarítmicas en las
respectivas poblaciones de organismos con los patrones mostrados en
la Tabla 3.
| Reducción logarítmica de población del organismo | |||
| Transcurso de tiempo | USP | Ph.Eur. A (Objetivo) | PH.Eur. B (Min) |
| 6 horas | - | 2 | - |
| 24 horas | - | 3 | 1 |
| 7 días | 3 | - | 3 |
| Transcurso de tiempo | USP | Ph.Eur. A (Objetivo) | PH.Eur. B (Min) |
| 7 días | - | 2 | 1 |
| - = Sin requerimiento para este transcurso de tiempo |
Los resultados de eficacia conservante para las
formulaciones del Ejemplo 1 se muestran en la Tabla 4 más adelante,
y los de las formulaciones del Ejemplo 2 se muestran en la Tabla 5
más adelante.
(Tabla pasa a página
siguiente)
Como se ilustra en la Tabla 4, las formulaciones
que contienen HP\betaCD y un sistema conservante que comprende
ácido bórico y un compuesto conservante seleccionado del grupo
consistente en compuestos de haluro de benzalconio C_{16},
compuestos poliméricos de amonio cuaternario, y compuestos
fosfolípidos de alquilaminopropilenglicol (Formulaciones D, E, K, L,
P y R) poseen una eficacia conservante superior comparada con las
formulaciones que contienen HP\betaCD, ácido bórico, y otros
conservantes, tales como CBA, cloruro de benzalconio C_{12} o
C_{14}, etc. (Formulaciones A, B, C, F, J, M, N, y O). Las
formulaciones G, H e I (que contenían todas ácido bórico y CBA),
también rindieron bien en el ensayo de eficacia conservante, pero
ninguna de estas formulaciones contenía HP\betaCD.
Como se muestra en la Tabla 5, la Formulación AA
(sistema conservante = polyquaternium-1 y ácido
bórico) posee una eficacia conservante superior comparada con la
formulación AB (sistema conservante = ácido bórico y CBA). La
formulación AC (sistema conservante = ácido bórico y cloruro fosfato
de cocamidopropil PG-dimonio) no cumplía los
patrones de eficacia conservante, aunque las Formulaciones P y Q en
la Tabla 4 (que contienen un activo diferente pero el mismo sistema
conservante) fueron capaces de cumplir los patrones de
eficacia.
Claims (18)
1. Una composición farmacéutica acuosa, que
comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente
farmacéuticamente activo, una ciclodextrina y una cantidad eficaz
como conservante de una combinación de ácido bórico y un compuesto
conservante seleccionado del grupo consistente en compuestos de
haluro de benzalconio C_{16}, compuestos poliméricos de amonio
cuaternario y derivados de un ácido fosfolípido de
alquilenglicol-amonio cuaternario de la siguiente
estructura
donde a + b = 3; R^{1} es un alquilo o alqueno
C_{8}-C_{22}; X es NH, O o CH_{2}; R^{2} es
alquilo C_{2}-C_{6}; cada R^{3} es
independientemente alquilo o alqueno
C_{1}-C_{12}; e Y no es nada o es alquilo o
alqueno C_{1}-C_{6}; y sus sales
farmacéuticamente
aceptables,
en la que se excluyen las composiciones que
comprenden CBA como conservante (que se define como una mezcla de
cloruros de alquilbencildimetilamonio con cadenas alquílicas u
homólogos que comienzan con n-C_{8}H_{17} y se
extienden hasta homólogos superiores de cadenas alquílicas
C_{10}, C_{12}, C_{14}, y
C_{16}).
2. La composición de la reivindicación 1, en la
que el compuesto conservante es un haluro de benzalconio C_{16} y
el haluro se selecciona del grupo consistente en cloruro, bromuro,
ioduro, y fluoruro.
3. La composición de la reivindicación 2, en la
que la concentración del compuesto conservante es de 0,001% a 1%
(peso/peso).
4. La composición de la reivindicación 1, en la
que el compuesto conservante es un compuesto polimérico de amonio
cuaternario.
5. La composición de la reivindicación 4, en la
que el compuesto polimérico de amonio cuaternario es
poliquaternium-1.
6. La composición de la reivindicación 5, en la
que la concentración del compuesto conservante es de 0,001 a 3%
(peso/peso).
7. La composición de la reivindicación 6, en la
que la concentración del compuesto conservante es de 0,001 a 0,1%
(peso/peso).
8. La composición de la reivindicación 1, en la
que el compuesto conservante se selecciona del grupo consistente en
cloruro fosfato de
cocamidopropil-propilenglicoldimonio, cloruro de
borrajaamidopropilfosfatidilpropilenglicoldimonio, y cloruro de
cocofosfatidilpropilenglicoldimonio.
9. La composición de la reivindicación 8, en la
que la concentración del compuesto conservante es de 0,01 a 2%
(peso/peso).
10. La composición de la reivindicación 1, en la
que la concentración de ácido bórico es de 0,3 a 5 por ciento en
peso.
11. La composición de la reivindicación 1, en la
que la concentración de ciclodextrina es de 0,5 a 20%
(peso/peso).
12. La composición de la reivindicación 11, en la
que la ciclodextrina es
hidroxipropil-beta-ciclodextrina.
13. Un método para conservar una composición
farmacéutica acuosa, que comprende una cantidad terapéuticamente
eficaz de un agente farmacéuticamente activo y una ciclodextrina, en
el que el método comprende añadir una cantidad eficaz como
conservante de una combinación de ácido bórico y un compuesto
conservante seleccionado del grupo consistente en compuestos de
haluro de benzalconio C_{16}, compuestos poliméricos de amonio
cuaternario, y derivados fosfolípidos de alquilenglicolamonio
cuaternario de la siguiente estructura
donde a + b = 3; R^{1} es un alquilo o alqueno
C_{8}-C_{22}; X es NH, O o CH_{2}; R^{2} es
alquilo C_{2}-C_{6}; cada R^{3} es
independientemente alquilo o alqueno
C_{1}-C_{12}; e Y no es nada o es alquilo o
alqueno C_{1}-C_{6}; y sus sales
farmacéuticamente
aceptables,
en el que se excluyen los métodos que comprenden
añadir una cantidad eficaz como conservante de una combinación de
ácido bórico y CBA (que se define como una mezcla de cloruros de
alquilbencildimetilamonio con cadenas alquílicas u homólogos que
comienzan con n-C_{8}H_{17} y se extienden hasta
homólogos superiores de cadenas alquílicas C_{10}, C_{12},
C_{14}, y
C_{16}).
14. El método de la reivindicación 13, en el que
el compuesto conservante es un haluro de benzalconio C_{16} y el
haluro se selecciona del grupo consistente en cloruro, bromuro,
ioduro, y fluoruro.
15. El método de la reivindicación 13, en el que
el compuesto conservante es un compuesto polimérico de amonio
cuaternario.
16. El método de la reivindicación 15, en el que
el compuesto polimérico de amonio cuaternario es
poliquaternium-1.
17. El método de la reivindicación 13, en el que
el compuesto conservante se selecciona del grupo consistente en
cloruro fosfato de
cocamidopropil-propilenglicol-dimonio,
cloruro de
borrajaamidopropilfosfatidilpropilenglicol-dimonio,
y cloruro de
cocofosfatidilpropilenglicol-dimonio.
18. El método de la reivindicación 13, en el que
la concentración de ciclodextrina es de 0,5 a 20% (peso/peso).
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