EP2026784A1 - Aerosolformulierung enthaltend ipratropiumbromid und salbutamolsulfat - Google Patents

Aerosolformulierung enthaltend ipratropiumbromid und salbutamolsulfat

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Publication number
EP2026784A1
EP2026784A1 EP07728940A EP07728940A EP2026784A1 EP 2026784 A1 EP2026784 A1 EP 2026784A1 EP 07728940 A EP07728940 A EP 07728940A EP 07728940 A EP07728940 A EP 07728940A EP 2026784 A1 EP2026784 A1 EP 2026784A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
acid
propellant
free solution
formulation according
solution formulation
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP07728940A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Christel Schmelzer
Rainer Weitzel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority to EP07728940A priority Critical patent/EP2026784A1/de
Publication of EP2026784A1 publication Critical patent/EP2026784A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Definitions

  • the present invention relates to propellant-free aerosol formulations for inhalation containing ipratropium bromide and salbutamol.
  • the present invention relates to propellant-free solution formulations for inhalation, in a solvent selected from the group consisting of water, ethanol and water-ethanol mixture, the active ingredients salbutamol, optionally in the form of its pharmacologically acceptable acid addition salts, and Ipratropium bromide and optionally further excipients, wherein the Weight ratio of salbutamol to ipratropium bromide in a range of 2: 1 to 3: 1.
  • solution formulations according to the invention contain no further active ingredients.
  • the weight ratio of salbutamol / ipratropium bromide is based on the mass ratio of salbutamol contained in the solution formulation to ipratropium bromide contained in the solution.
  • the salbutamol is preferably present in the formulations according to the invention in the form of one of its acid addition salts with pharmacologically acceptable acids.
  • Preferred acid addition salts of salbutamol are selected from the salts of hydrochloric, hydrobromic, nitric, sulfuric and phosphoric acids.
  • Particularly preferred according to the invention is the salbutamol in the form of its
  • Sulfuric acid addition salt used in the formulations of the invention. If appropriate, this acid addition salt is also referred to as salbutamol sulphate in the context of the present invention.
  • the ipratropium bromide can be used in the preparation of the formulations according to the invention in anhydrous form or else in the form of one of its hydrates, preferably in the form of its monohydrate.
  • the pharmaceutical formulations according to the invention contain as solvent pure water, pure ethanol or mixtures of ethanol and water. If ethanol-water mixtures are used, the percentage by weight of ethanol in these mixtures is preferably in the range between 5 and 99% ethanol, especially preferably in the range of 10 to 96% ethanol. Very particularly preferred pharmaceutical formulations for the purposes of the present invention contain as solvent pure water, pure ethanol or ethanol-water mixtures containing between 50 and 92%, more preferably between 69 and 91% ethanol.
  • other co-solvents can be used in addition to ethanol and water. These are preferably selected from the group of alcohols or ethers, such as isopropanol or tetrahydrofuran. According to the invention, however, a further solvent is not used.
  • compositions which are particularly preferred according to the invention contain exclusively water as solvent.
  • the formulations according to the invention usually contain pharmacologically acceptable acids for adjusting the pH.
  • the pH of the formulation according to the invention is preferably in the range from 3.0 to 4.0, preferably from 3.1 to 3.7, particularly preferably from 3.3 to 3.5.
  • Particularly preferred solution formulations have a pH of 3.4.
  • inorganic or organic acids can be used as pharmacologically acceptable acids for adjusting the pH.
  • preferred inorganic acids are selected from the group consisting of hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and phosphoric acid.
  • particularly suitable organic acids are selected from the group consisting of ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and propionic acid.
  • Preferred inorganic acids are hydrochloric acid and sulfuric acid, wherein the hydrochloric acid is of particular importance according to the invention.
  • ascorbic acid, fumaric acid and citric acid are preferred, with citric acid being particularly preferred according to the invention.
  • mixtures of said acids can be used, especially in cases of acids, in addition to their
  • Acidification properties also other properties, e.g. as flavorants or antioxidants, such as citric acid or ascorbic acid.
  • pharmacologically acceptable bases for accurate titration of the pH can be used.
  • Suitable bases are, for example Alkali hydroxides and alkali carbonates. Preferred alkali ion is sodium. If such bases are used, care must be taken that the resulting salts, which are then present in the finished pharmaceutical formulation, are also pharmacologically acceptable with the abovementioned acid.
  • auxiliaries which may optionally be present in the solutions according to the invention in addition to the active ingredients salbutamol and ipratropium bromide are, in particular and according to the invention, preferably preservatives and complexing agents.
  • complexing agents are understood to mean molecules capable of complexing. Cations, more preferably metallic cations, are preferably to be complexed by these compounds.
  • the formulations according to the invention contain as complexing agents preferably editic acid (EDTA) or a known salt thereof, e.g. Sodium EDTA, or disodium EDTA. Preference is given to using disodium edetate, if appropriate in the form of its hydrates, particularly preferably in the form of its dihydrate.
  • the content of disodium edetate is preferably in a range from 0 to 100 mg per 100 g, more preferably in a range from 5 to 70 mg per 100 g of the formulation according to the invention.
  • the formulations according to the invention preferably contain a complexing agent, more preferably disodium edetates in an amount of about 40 to 60 mg per 100 g, more preferably from about 45 to 55 mg per 100 g, especially preferably about 50 mg per 100 g of the formulation according to the invention.
  • Preservatives may be used to protect the formulation from contamination by germs. Suitable preservatives are those known in the art, in particular benzalkonium chloride, cetylpyridinium chloride or benzoic acid or benzoates such as sodium benzoate in those known from the prior art Concentrations.
  • benzalkonium chloride is added.
  • the amount of benzalkonium chloride is between 1 mg and 50 mg per 100 g formulation, preferably about 2 to 15 mg per 100 g, more preferably about 3 to 12 mg per 100 g, more preferably about 10 mg per 100 g of the formulation of the invention.
  • Benzalkonium chloride can also be used according to the invention in admixture with other preservatives.
  • ipratropium bromide is usually contained in an amount of 125-200 mg per 100 g of solution.
  • the formulations according to the invention preferably contain the active ingredient ipratropium bromide in an amount of 150-190 mg per 100 g solution, more preferably in an amount of 160-180 mg per 100 g solution. From these quantities, the corresponding amounts of inventively particularly preferred Ipratropium bromide monohydrate can be readily calculated by one skilled in the art.
  • compositions according to the invention contain, in addition to the abovementioned amounts of ipratropium bromide, an amount of salbutamol such that the weight ratio of salbutamol to ipratropium bromide is in a range from 2.2: 1 to 2.8: 1.
  • the weight ratio of salbutamol to ipratropium bromide is in a range from 2.4: 1 to 2.7: 1, preferably in a range from 2.5: 1 to 2.7: 1.
  • compositions according to the invention contain per 100 g of solution 160-190 mg, preferably 170-180 mg of ipratropium bromide monohydrate and 450-600 mg, preferably 500-550 mg of salbutamol sulphate.
  • a further aspect of the present invention relates to the use of the pharmaceutical formulations according to the invention for the preparation of a medicament for the treatment of respiratory diseases selected from the group consisting of obstructive pulmonary diseases of different origin, pulmonary emphysema of different origin, restrictive lung diseases, interstitial lung diseases, cystic fibrosis, bronchitis of different origin , Bronchiectasis, ARDS (adult respiratory distress syndrome) and all forms of pulmonary edema.
  • respiratory diseases selected from the group consisting of obstructive pulmonary diseases of different origin, pulmonary emphysema of different origin, restrictive lung diseases, interstitial lung diseases, cystic fibrosis, bronchitis of different origin , Bronchiectasis, ARDS (adult respiratory distress syndrome) and all forms of pulmonary edema.
  • the above-mentioned use is for the manufacture of a medicament for the treatment of obstructive lung diseases selected from the group consisting of bronchial asthma, pediatric asthma, severe asthma, acute asthma attack, chronic bronchitis, and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) for the preparation of a medicament for the treatment of asthma bronchial or COPD according to the invention is particularly preferred.
  • obstructive lung diseases selected from the group consisting of bronchial asthma, pediatric asthma, severe asthma, acute asthma attack, chronic bronchitis, and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) for the preparation of a medicament for the treatment of asthma bronchial or COPD according to the invention is particularly preferred.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • compositions according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of emphysema of the lungs originating in COPD (chronic obstructive pulmonary disease) or ⁇ l-proteinase inhibitor deficiency.
  • restrictive lung diseases selected from the group consisting of allergic alveolitis, restrictive pulmonary diseases induced by occupational noxae, such as asbestosis or silicosis and restriction due to lung tumors such as lymphangiosis carcinomatosa. brochoalveolar carcinoma and lymphomas.
  • interstitial lung diseases which are selected from the group consisting of infectious pneumonias, such as due to infection with viruses, bacteria, fungi, protozoa, helminths or other pathogens, pneumonitis due to different causes such as aspiration and left ventricular failure, radiation-induced pneumonitis or fibrosis, collagenoses such as lupus erythematosus, sytemic scleroderma or sarcoidosis, granulomatosis such as Boeck's disease, idiopathic interstitial pneumonia or idiopathic pulmonary fibrosis (IPF).
  • infectious pneumonias such as due to infection with viruses, bacteria, fungi, protozoa, helminths or other pathogens
  • pneumonitis due to different causes such as aspiration and left ventricular failure
  • radiation-induced pneumonitis or fibrosis such as lupus erythematosus, sytemic scleroderma or sarcoidos
  • compositions according to the invention for the production of a medicament for the treatment of cystic fibrosis or cystic fibrosis.
  • bronchitis such as Bronchitis due to bacterial or viral infection, Allergic bronchitis and Toxic bronchitis.
  • ARDS adult respiratory distress syndrome
  • the pharmaceutical formulations according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of pulmonary edema, for example toxic pulmonary edema after aspiration or inhalation of toxic substances and foreign substances.
  • the present invention relates to the use of the pharmaceutical formulations of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of asthma or COPD.
  • a medicament for the treatment of asthma or COPD Of particular importance is also the above-mentioned use for the preparation of a medicament for the treatment of inflammatory and obstructive airway diseases, particularly preferably asthma or COPD, several times a day, preferably three to four times daily.
  • the present invention relates to a method for the treatment of the abovementioned diseases, characterized in that one or more of the abovementioned pharmaceutical formulations according to the invention are administered in therapeutically effective amounts.
  • the present invention furthermore relates to the use of the abovementioned pharmaceutical formulations for the preparation of a medicament for the treatment of one of the abovementioned disorders, in particular asthma or COPD, characterized in that about 5 to 25 ⁇ l (microliter), preferably about 7 to 20 ⁇ l, per drug administration the solutions of the invention are applied.
  • Particularly preferred is the use of the abovementioned pharmaceutical formulations for the preparation of a medicament for the treatment of one of the abovementioned disorders, in particular of asthma or COPD, characterized in that per drug administration about 10 to 13 ul of the solutions according to the invention are administered.
  • the use of the abovementioned pharmaceutical formulations for the preparation of a medicament for the treatment of one of the abovementioned diseases, in particular asthma or COPD characterized in that the abovementioned amounts of solution are administered once to twice per application, the single application per application is particularly preferred according to the invention.
  • the use of the abovementioned pharmaceutical formulations for the preparation of a medicament for the treatment of one of the abovementioned disorders, in particular asthma or COPD characterized in that the abovementioned drug administration at least once daily, once or twice, preferably once per application, preferably at least twice daily, more preferably three to four times daily.
  • the present invention further relates to a method for the treatment of one of the abovementioned disorders, in particular asthma or COPD, characterized in that about 5 to 25 .mu.l (microliters), preferably about 7 to 20 .mu.l of the solutions according to the invention are administered per drug administration.
  • a method for treating one of the abovementioned disorders, in particular asthma or COPD in which about 10 to 13 .mu.l of the solutions according to the invention are administered per drug administration.
  • a method for the treatment of one of the abovementioned disorders is particularly preferred in that the abovementioned amounts of solution are administered once to twice per application, the single application per application being particularly preferred according to the invention.
  • a method for the treatment of one of the abovementioned disorders is particularly preferred, characterized in that the abovementioned, once or twice, preferably once per application taking place drug delivery at least once a day, preferably at least twice daily, more preferably three to four times daily.
  • the formulations according to the invention can be inhaled perorally or pernasally.
  • a liquid, dispensing with propellant gases, formulation by means of suitable inhalers offers.
  • the inhalative administration of such a formulation can be carried out both orally and nasally.
  • Particularly suitable are those inhalers which can nebulise a small amount of a liquid formulation in the therapeutically necessary dosage within a few seconds in a therapeutically inhalation suitable aerosol.
  • Such a device for the propellant-free administration of a metered quantity of a liquid medicament for inhalation use is described in detail, for example, in International Patent Application WO 91/14468 as well as in WO 97/12687 (there Figures 6a and 6b and the associated description).
  • a drug solution is transferred by means of high pressure of up to 600 bar into a respirable aerosol and sprayed.
  • the solution formulations are stored in a reservoir. It is necessary that the active substance formulations used have a sufficient storage stability and at the same time are such that they can be applied directly for the medical purpose as far as possible without further manipulation. Furthermore, they must not contain components which may interact with the inhaler in such a way that the inhaler or the pharmaceutical grade of the solution or of the aerosol produced could be damaged.
  • a special nozzle is used, as described, for example, WO 94/07607 or WO 99/16530. Both are hereby incorporated by reference.
  • the invention Drug formulations must also have sufficient pharmaceutical quality, ie they should be pharmaceutically stable over a storage period of a few years, preferably at least one year, more preferably two years.
  • These propellant-free solution formulations must also be able to be atomized under pressure by means of an inhaler, wherein the mass discharged in the generated aerosol is reproducibly within a defined range.
  • the medicament formulations according to the invention are preferably used in an inhaler of the type described above in order to produce therefrom the propellant-free aerosols according to the invention. For this reason, reference should again be made expressly to the patent documents described at the outset, to which reference is hereby incorporated by reference.
  • WO 97/12687 a further developed embodiment of the preferred inhaler is disclosed in WO 97/12687 (see there in particular FIGS. 6a and 6b and the relevant parts of the description).
  • This nebuliser (Respimat ®) can advantageously be used to produce the inhalable aerosols according to the invention. Due to its cylindrical shape and a handy size of less than 9 to 15 cm in length and 2 to 4 cm in width, this device can always be carried by the patient. The nebulizer sprays a defined volume of
  • the preferred atomizer consists of an upper housing part, a pump housing, a nozzle, a locking mechanism, a spring housing, a spring and a reservoir, characterized by a pump housing which is fixed in the upper housing part, and at its one end a nozzle body with the nozzle or nozzle arrangement carries, a hollow piston with valve body, - a Abretesfiansch, in which the hollow piston is fixed, and located in the
  • Upper housing part is located, a locking body, which is located in the upper housing part, a spring housing with the spring therein, which is rotatably mounted on the upper housing part by means of a pivot bearing, - a lower housing part, which is attached to the spring housing in the axial direction.
  • the hollow piston with valve body corresponds to a disclosed in WO 97/12687 devices. It partially protrudes into the cylinder of the pump housing and is arranged axially displaceably in the cylinder.
  • FIGS. 1-4 in particular FIG. 3, and the associated parts of the description of the abovementioned International Patent Application.
  • the hollow piston with valve body exerts on its high pressure side at the time of release of the spring a pressure of 5 to 60 MPa (about 50 to 600 bar), preferably 10 to 60 MPa (about 100 to 600 bar) on the fluid, the measured Wirkstoffiösung. Volumes of from 10 to 50 microliters are preferred, volumes of from 10 to 20 microliters are particularly preferred, and a volume of from 10 to 15 microliters per stroke is very particularly preferred.
  • the valve body is preferably attached to the end of the hollow piston, which faces the nozzle body.
  • the nozzle in the nozzle body is preferably microstructured, i. produced by microtechnology.
  • Microstructured nozzle bodies are disclosed, for example, in WO-99/16530; This document is hereby incorporated by reference, in particular to the figure 1 and its description disclosed therein.
  • the nozzle body consists e.g. of two fixed plates of glass and / or silicon, at least one plate of which has one or more microstructured channels connecting the nozzle inlet side to the nozzle outlet side.
  • On the nozzle outlet side is at least one round or non-round aperture of 2 to 10 micrometers in depth and 5 to 15 micrometers in width, the depth being preferably 4.5 to 6.5 micrometers and the length 7 to 9 micrometers.
  • the jet directions of the nozzles in the nozzle body can be parallel to one another or they are inclined towards one another in the direction of the nozzle opening.
  • the jet directions may be inclined at an angle of 20 degrees to 160 degrees to each other, preferably an angle of 60 to 150 degrees, particularly preferably 80 to 100 °.
  • the nozzle orifices are preferably located at a distance of 10 to 200 microns, more preferably at a distance of 10 to 100 microns, more preferably 30 to 70 microns. Most preferred are 50 microns.
  • the jet directions accordingly meet in the vicinity of the nozzle openings.
  • the liquid pharmaceutical formulation meets the nozzle body with an inlet pressure of up to 600 bar, preferably 200 to 300 bar, and is atomized via the nozzle openings into an inhalable aerosol.
  • the preferred particle sizes of the aerosol are up to 20 microns, preferably 3 to 10 microns.
  • the locking mechanism includes a spring, preferably a cylindrical helical compression spring, as a memory for the mechanical energy.
  • the spring acts on the output flange as a jump piece whose movement is determined by the position of a locking member.
  • the path of the output flange is precisely limited by an upper and a lower stop.
  • the spring is preferably transmitted via a force translating gear, e.g. a fferschubgetriebe, stretched by an external torque that is generated when turning the upper housing part against the spring housing in the lower housing part.
  • the upper housing part and the output flange contain a single or multi-start wedge gear.
  • the locking member with engaging locking surfaces is arranged annularly around the output flange.
  • the ring is arranged in a plane perpendicular to the atomizer axis. After tensioning the spring, the locking surfaces of the locking member push in the path of the output flange and prevent the relaxation of the spring.
  • the Sprerrglied is triggered by a button.
  • the release button is connected or coupled to the locking member.
  • the shutter button is parallel to the ring plane, and preferably in the atomizer, moved; while the deformable ring is deformed in the ring plane. Constructive details of the locking mechanism are described in WO 97/20590.
  • the lower housing part is pushed in the axial direction over the spring housing and covers the storage, the drive of the spindle and the reservoir for the fluid.
  • the upper housing part When actuating the atomizer, the upper housing part is rotated against the lower housing part, wherein the lower housing part entrains the spring housing.
  • the spring is compressed and tensioned via the screw slide, and the lock engages automatically.
  • the angle of rotation is preferably an integer fraction of 360 degrees, for example 180 degrees.
  • the driven part Simultaneously with the tensioning of the spring, the driven part is in Housing upper part shifted by a predetermined path, the hollow piston is withdrawn within the cylinder in the pump housing, whereby a subset of the fluid from the reservoir is sucked into the high-pressure chamber in front of the nozzle.
  • the storage container contains the aerosol preparation according to the invention.
  • the sputtering process is initiated by lightly pressing the shutter button.
  • the blocking mechanism clears the way for the stripping section.
  • the tensioned spring pushes the piston into the cylinder of the pump housing.
  • the fluid exits the nozzle of the atomizer in atomized form.
  • the components of the atomizer are made of a functionally suitable material.
  • the housing of the atomizer and, as far as the function permits, other parts are preferably made of plastic, e.g. by injection molding. Physiologically harmless materials are used for medical purposes.
  • FIGS. 6 a / b of WO 97/12687 describe the nebuliser (Respimat®) with which the aqueous aerosol preparations according to the invention can advantageously be inhaled.
  • FIG. 6 a shows a longitudinal section through the atomizer with the spring tensioned
  • FIG. 6 b shows a longitudinal section through the atomizer with the spring relaxed.
  • the upper housing part (51) contains the pump housing (52), at the end of which the holder (53) for the atomizer nozzle is mounted. In the holder is the nozzle body (54) and a filter (55).
  • the hollow piston (57) fastened in the output flange (56) of the locking mechanism projects partially into the cylinder of the pump housing. At its end, the hollow piston carries the valve body (58).
  • the hollow piston is sealed by means of the seal (59).
  • the stop (60) on which the output flange rests with a relaxed spring.
  • the stop (61) On which the output flange rests when the spring is tensioned.
  • the locking member (62) slides between the stop (61) and a support (63) in the upper housing part.
  • the release button (64) is in with the locking member Connection.
  • the upper housing part ends in the mouthpiece (65) and is closed with the attachable protective cap (66).
  • the spring housing (67) with compression spring (68) is rotatably supported by means of the snap lugs (69) and pivot bearing on the upper housing part.
  • the lower housing part (70) is pushed.
  • the replaceable reservoir (71) for the fluid (72) to be atomized is closed with the stopper (73) through which the hollow piston protrudes into the reservoir and with its end immersed in the fluid (stock of drug solution).
  • the spindle (74) for the mechanical counter is mounted in the lateral surface of the spring housing.
  • the drive pinion (75) At the end of the spindle, which faces the upper housing part, there is the drive pinion (75). The rider (76) sits on the spindle.
  • the nebulizer described above is suitable for nebulizing the aerosol preparations according to the invention to form an aerosol suitable for inhalation.
  • the mass expelled in at least 97%, preferably at least 98% of all actuations of the inhaler (puffs) a defined quantity with a tolerance of not more than 25%, preferably from 20 % of this amount.
  • a defined quantity with a tolerance of not more than 25%, preferably from 20 % of this amount.
  • between 5 and 30 mg of formulation per stroke are applied as a defined mass, more preferably between 5 and 20 mg.
  • the formulation according to the invention can also be nebulized by means of inhalers other than those described above, for example jet stream inhalers.
  • the present invention further relates to an inhalation kit consisting of one of the pharmaceutical preparations according to the invention described above and an inhaler suitable for the nebulization of this pharmaceutical formulation.
  • the present invention preferably relates to an inhalation kit consisting of one of the pharmaceutical preparations according to the invention the inhaler described above and the Respimat ® described above.
  • Pure water is placed in a container and mixed with stirring at room temperature with ipratropium bromide monohyrate, salbutamol sulphate, benzalkonium chloride (anhydrous) and disodium edetate dihydrate.
  • the amounts of the constituents used in each case result from the formulation constituents explained below.
  • the resulting solution is adjusted to a pH of 3.4 with 1N aqueous hydrochloric acid.
  • 1 ⁇ corresponds to 0.529 g of salbutamol sulfate per 100 g solution

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft treibgasfreie Aerosolformulierungen für die Inhalation enthaltend Ipratropiumbromid und Salbutamol.

Description

AEROSOLFORMULIERUWG ENTHALTEND IPRATROPIUMBROMID UND SALBUTAMOLSULFAT
Die vorliegende Erfindung betrifft treibgasfreie Aerosolformulierungen für die Inhalation enthaltend Ipratropiumbromid und Salbutamol.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft treibgasfreie Lösungsformulierungen für die Inhalation, die in einem Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Wasser, Ethanol und Wasser- Ethanol-Gemisch, die Wirkstoffe Salbutamol, gegebenenfalls in Form seiner pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, und Ipratropiumbromid sowie gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe enthalten, wobei das Gewichtsverhältnis von Salbutamol zu Ipratropiumbromid in einem Bereich von 2 : 1 bis 3 : 1 liegt.
Die erfindungsgemäßen Lösungsformulierungen enthalten neben Salbutamol und Ipratropiumbromid keine weiteren Wirkstoffe.
Das Gewichtsverhältnis Salbutamol / Ipratropiumbromid ist bezogen auf das Massenverhältnis von in der Lösungsformulierung enthaltendem Salbutamol zu in der Lösung enthaltendem Ipratropiumbromid.
Das Salbutamol ist in den erfindungsgemäßen Formulierungen bevorzugt in Form eines seiner Säureadditionssalze mit pharmakologisch verträglichen Säuren enthalten. Bevorzugte Säureadditionssalze des Salbutamols sind ausgewählt aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird das Salbutamol in Form seines
Schwefelsäureadditionssalzes in die erfindungsgemäßen Formulierungen eingesetzt. Dieses Säureadditionssalz wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung gegebenenfalls auch als Salbutamolsulfat bezeichnet. Das Ipratropiumbromid kann bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierungen in wasserfreier Form oder auch in Form eines seiner Hydrate, bevorzugt in From seines Monohydrats eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen enthalten als Lösungsmittel reines Wasser, reines Ethanol oder Mischungen aus Ethanol und Wasser. Werden Ethanol- Wasser-Mischungen verwendet, so liegt der prozentuale Massenanteil von Ethanol in diesen Mischungen bevorzugt im Bereich zwischen 5 und 99 % Ethanol, besonders bevorzugt im Bereich von 10 bis 96 % Ethanol. Ganz besonders bevorzugte Arzneimittelformulierungen im Sinne der vorliegenden Erfindung enthalten als Lösungsmittel reines Wasser, reines Ethanol oder Ethanol- Wasser-Mischungen enthaltend zwischen 50 und 92 %, besonders bevorzugt zwischen 69 und 91% Ethanol. Gegebenenfalls können neben Ethanol und Wasser weitere Co-Solventien eingesetzt werden. Diese sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe der Alkohole oder Ether, wie beispielsweise Isopropanol oder Tetrahydrofuran. Erfindungsgemäß bevorzugt gelangt ein weiteres Lösungsmittel allerdings nicht zum Einsatz.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Arzneimittelformulierungen enthalten als Lösungsmittel ausschließlich Wasser.
Üblicherweise enthalten die erfindungsgemäßen Formulierungen pharmakologisch verträgliche Säuren zur Einstellung des pH- Wertes. Der pH- Wert der erfindungsgemäßen Formulierung liegt erfindungsgemäß bevorzugt in einem Bereich von 3,0 und 4,0, bevorzugt zwischen 3,1 und 3,7, besonders bevorzugt zwischen 3,3 und 3,5. Besonders bevorzugte Lösungsformulierungen weisen einen pH von 3,4 auf.
Als pharmakologisch verträgliche Säuren zur Einstellung des pH- Werts können anorganische oder organische Säuren zur Anwendung gelangen. Beispiele für bevorzugte anorganische Säuren sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und Propionsäure. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure und Schwefelsäure, wobei der Salzsäure erfindungsgemäß besondere Bedeutung zukommt. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt, wobei Zitronensäure erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren
Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe oder Antioxidantien besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure.
Gegebenenfalls können auch pharmakologisch verträgliche Basen zum genauen Austitrieren des pH- Wertes eingesetzt werden. Als Basen eignen sich beispielsweise Alkalihydroxide und Alkalicarbonate. Bevorzugtes Alkaliion ist Natrium. Werden solche Basen verwendet, ist darauf zu achten, dass auch die daraus resultierenden Salze, die dann in der fertigen Arzneimittelformulierung enthalten sind, mit der oben genannten Säure pharmakologisch akzeptabel sind.
Als weitere Hilfsstoffe, die gegebenenfalls neben den Wirkstoffen Salbutamol und Ipratropiumbromid in den erfindungsgemäßen Lösungen enthalten sein können, sind insbesondere und erfindungsgemäß bevorzugt Konservierungsstoffe und Komplexbildner zu nennen.
Unter Komplexbildner werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung Moleküle verstanden, die in der Lage sind Komplexbindungen einzugehen. Bevorzugt sollen durch diese Verbindungen Kationen, besonders bevorzugt metallische Kationen komplexiert werden. Die erfindungsgemäßen Formulierungen enthalten als Komplexbildner bevorzugt Editinsäure (EDTA) oder ein bekanntes Salze davon, z.B. Natrium-EDTA, bzw. Dinatrium-EDTA. Bevorzugt wird Dinatriumedetat, gegebenenfalls in Form seiner Hydrate, besonders bevorzugt in Form seines Dihydrats eingesetzt. Wird im Rahmen der erfindungsgemäßen Formulierungen Dinatriumedetat als Komplexbildner verwendet, so liegt der Gehalt an Dinatriumedetat bevorzugt in einem Bereich von 0 bis 100 mg pro 100g, besonders bevorzugt in einem Bereich von 5 bis 70 mg pro 100 g der erfindungsgemäßen Formulierung. Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen Formulierungen einen Komplexbildner, besonders bevorzugt Dinatriumedetate in einer Menge von etwa 40 bis 60 mg pro 100 g, besonders bevorzugt von etwa 45 bis 55 mg pro 100 g, insbesondere bevorzugt von etwa 50 mg pro 100 g der erfindungsgemäßen Formulierung. Erfindungsgemäß von gleichrangiger Bedeutung sind Formulierungen, die den Komplexbildner in einer Menge von etwa 7 bis 12 mg pro 100g, besonders bevorzugt von etwa 10 mg pro 100 g der erfindungsgemäßen Formulierung enthalten. Erfindungsgemäß von gleichrangiger Bedeutung sind ferner Formulierungen, die den Komplexbildner in einer Menge von etwa 3 bis 7 mg pro 100g, besonders bevorzugt von etwa 5 mg pro 100 g der erfindungsgemäßen Formulierung enthalten.
Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Benzalkoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in den aus dem Stand der Technik bekannten Konzentrationen. Bevorzugt wird der erfindungsgemäßen Formulierung Benzalkoniumchlorid beigemischt. Die Menge des Benzalkoniumchlorids beträgt dabei zwischen 1 mg und 50 mg pro 100 g Formulierung, bevorzugt etwa 2 bis 15 mg pro 100 g, besonders bevorzugt etwa 3 bis 12 mg pro 100 g, besonders bevorzugt etwa 10 mg pro 100 g der erfindungsgemäßen Formulierung. Benzalkoniumchlorid kann erfindungsgemäß auch im Gemisch mit anderen Konservierungsstoffen zum Einsatz gelangen.
In den erfindungsgemäßen Formulierungen ist Ipratropiumbromid üblicherweise in einer Menge von 125 - 200 mg pro 100 g Lösung enthalten. Bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Formulierungen den Wirkstoff Ipratropiumbromid in einer Menge von 150 - 190 mg pro 100g Lösung, besonders bevorzugt in einer Menge von 160 - 180 mg pro 100g Lösung. Aus diesen Mengenangaben lassen sich die entsprechenden Mengen an erfindungsgemäß besonders bevorzugt zum Einsatz gelangendem Ipratropiumbromid- Monohydrat durch den Fachmann ohne weiteres berechnen.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Formulierungen enthalten neben den vorstehend genannten Mengen an Ipratropiumbromid eine solche Menge an Salbutamol, dass das Gewichtsverhältnis von Salbutamol zu Ipratropiumbromid in einem Bereich von 2,2 : 1 bis 2,8 : 1 liegt. In besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Formulierungen liegt das Gewichtsverhältnis von Salbutamol zu Ipratropiumbromid in einem Bereich von 2,4 : 1 bis 2,7 : 1, bevorzugt in einem Bereich von 2,5 :1 bis 2,7:1.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Formulierungen enthalten pro 100g Lösung 160 - 190 mg, bevorzugt 170 bis 180 mg Ipratropiumbromid-Monohydrat und 450 - 600 mg, bevorzugt 500 - 550 mg Salbutamolsulfat.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Obstruktive Lungenerkrankungen unterschiedlicher Genese, Lungenemphyseme unterschiedlicher Genese, Restriktive Lungenerkrankungen, Interstitielle Lungenerkrankungen, Zystische Fibrose, Bronchitiden unterschiedlicher Genese, Bronchiektasen, ARDS (adult respiratory distress Syndrom) und alle Formen des Lungenödems. Bevorzugt ist die vorstehend genannte Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Obstruktive Lungenerkrankungen die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Asthma Bronchiale, pädiatrisches Asthma, schweres Asthma, akuter Asthma- Anfall, chronische Bronchitis und chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), wobei die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma Bronchiale oder COPD erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Bevorzugt ist ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lungenemphysemen die ihren Ursprung haben in COPD (chronisch obstruktive pulmonale Erkrankung) oder αl- Proteinase-Inhibitor-Mangel.
Bevorzugt ist ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Restriktiven Lungenerkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Allergische Alveolitis, durch berufliche Noxen ausgelöste restriktive Lungenerkrankungen wie Asbestose oder Silikose und Restriktion aufgrund von Lungentumoren, wie beispielsweise Lymphangiosis carcinomatosa, brochoalveoläres Karzinom und Lymphome.
Bevorzugt ist ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Interstitiellen Lungenerkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus infektiös bedingte Pneumonien, wie beispielsweise aufgrund einer Infektion mit Viren, Bakterien, Pilzen, Protozoen, Helminthen oder anderen Erregern, Pneumonitis aufgrund unterschiedlicher Genese, wie beispielsweise Aspiration und Linksherzinsuffizienz, Strahlen-induzierte Pneumonitis oder Fibrose, Kollagenosen, wie beispielsweise Lupus erythematodes, sytemische Sklerodermie oder Sarkoidose, Granulomatosen, wie beispielsweise Morbus Boeck, idiopathische interstitielle Pneumonie oder idiopathische pulmo näre Fibrose (IPF).
Bevorzugt ist ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Zystischer Fibrose bzw. Mukoviszidose.
Bevorzugt ist ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bronchitiden, wie beispielsweise Bronchitis aufgrund bakterieller oder viraler Infektion, Allergische Bronchitis und Toxische Bronchitis.
Bevorzugt ist ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bronchiektasen.
Bevorzugt ist ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ARDS (adult respiratory distress Syndrom).
Bevorzugt ist ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lungenödemen, beispielsweise toxischer Lungenödeme nach Aspiration oder Inhalation von toxischen Substanzen und Fremdstoffen.
Besonders bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma oder COPD. Von besonderer Bedeutung ist ferner die vorstehend genannte Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur mehrmals täglichen, vorzugsweise zur drei- bis viermal täglichen Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankungen, besonders bevorzugt Asthma oder COPD.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung der vorstehend genannten Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder mehrere der vorstehend genannten erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen in therapeutisch wirksamen Mengen appliziert werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung der vorstehend genannten Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer der vorstehend genannten Erkrankungen, insbesondere von Asthma oder COPD, dadurch gekennzeichnet, dass pro Arzneimittelgabe etwa 5 bis 25 μl (Mikroliter), bevorzugt etwa 7 bis 20 μl der erfindungsgemäßen Lösungen appliziert werden. Besonders bevorzugt ist die Verwendung der vorstehend genannten Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer der vorstehend genannten Erkrankungen, insbesondere von Asthma oder COPD, dadurch gekennzeichnet, dass pro Arzneimittelgabe etwa 10 bis 13 μl der erfindungsgemäßen Lösungen appliziert werden.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung der vorstehend genannten Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer der vorstehend genannten Erkrankungen, insbesondere von Asthma oder COPD, dadurch gekennzeichnet, dass die vorstehend genannten Lösungsmengen ein- bis zweimal pro Anwendung appliziert werden, wobei die einmalige Applikation pro Anwendung erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung der vorstehend genannten Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer der vorstehend genannten Erkrankungen, insbesondere von Asthma oder COPD, dadurch gekennzeichnet, dass die vorstehend genannte, ein- bis zweimal, bevorzugt einmal pro Anwendung erfolgende Arzneimittelgabe wenigstens einmal täglich, vorzugsweise wenigstens zweimal täglich, besonders bevorzugt drei- bis viermal täglich erfolgt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung einer der vorstehend genannten Erkrankungen, insbesondere von Asthma oder COPD, dadurch gekennzeichnet, dass pro Arzneimittelgabe etwa 5 bis 25 μl (Mikroliter), bevorzugt etwa 7 bis 20 μl der erfindungsgemäßen Lösungen appliziert werden. Besonders bevorzugt ist ein Verfahren zur Behandlung einer der vorstehend genannten Erkrankungen, insbesondere von Asthma oder COPD, bei dem pro Arzneimittelgabe etwa 10 bis 13 μl der erfindungsgemäßen Lösungen appliziert werden.
Besonders bevorzugt ist ferner ein Verfahren zur Behandlung einer der vorstehend genannten Erkrankungen, insbesondere von Asthma oder COPD, dadurch gekennzeichnet, dass die vorstehend genannten Lösungsmengen ein- bis zweimal pro Anwendung appliziert werden, wobei die einmalige Applikation pro Anwendung erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Besonders bevorzugt ist ferner ein Verfahren zur Behandlung einer der vorstehend genannten Erkrankungen, insbesondere von Asthma oder COPD, dadurch gekennzeichnet, dass die vorstehend genannte, ein- bis zweimal, bevorzugt einmal pro Anwendung erfolgende Arzneimittelgabe wenigstens einmal täglich, vorzugsweise wenigstens zweimal täglich, besonders bevorzugt drei- bis viermal täglich erfolgt.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen können peroral oder pernasal inhaliert werden. Um eine optimale Wirkstoffverteilung der Wirksubstanzen in der Lunge zu erhalten, bietet sich die Applikation einer flüssigen, auf Treibgase verzichtenden, Formulierung mittels dafür geeigneter Inhalatoren an. Die inhalative Applikation einer solchen Formulierung kann sowohl auf oralem als auch auf nasalem Weg erfolgen. Besonders geeignet sind solche Inhalatoren, die eine kleine Menge einer flüssigen Formulierung in der therapeutisch notwendigen Dosierung binnen weniger Sekunden in ein therapeutisch- inhalativ geeignetes Aerosol vernebeln können.
Eine derartige Vorrichtung zur treibgasfreien Verabreichung einer dosierten Menge eines flüssigen Arzneimittels zur inhalativen Anwendung wird beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 91/14468 als auch in der WO 97/12687 (dort Figuren 6a und 6b und der dazugehörigen Beschreibung) ausführlich beschrieben. In einem solchen Vernebler wird eine Arzneimittellösung mittels hohen Drucks von bis zu 600 bar in ein lungengängiges Aerosol überführt und versprüht. Auf die genannten Referenzen wird im Rahmen der vorliegenden Erfindungsbeschreibung ausdrücklich in Gänze Bezug genommen. In solchen Inhalatoren werden die Lösungsformulierungen in einem Reservoir gelagert. Dabei ist es notwendig, dass die verwendeten Wirkstoffformulierungen eine ausreichende Lagerstabilität aufweisen und gleichzeitig so beschaffen sind, dass sie dem medizinischen Zweck entsprechend möglichst ohne weitere Manipulation, direkt appliziert werden können. Ferner dürfen sie keine Bestandteile aufweisen, die so mit dem Inhalator wechselwirken können, dass der Inhalator oder die pharmazeutische Qualität der Lösung, respektive des erzeugten Aerosols, Schaden nehmen könnte.
Zur Vernebelung der Lösung wird eine spezielle Düse verwendet, wie sie beispielsweise die WO 94/07607 oder die WO 99/16530 beschreibt. Auf beide wird hiermit ausdrücklich Bezug genommen.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine wässrige, ethanolische oder wässerig- ethanolische Formulierung der Verbindung der Formel 1. bereitzustellen, welche den hohen Standards genügt, die notwendig sind, um eine Lösung mittels der eingangs genannten Inhalatoren optimal vernebeln zu können. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffformulierungen müssen dabei auch eine ausreichende pharmazeutische Qualität aufweisen, d.h. sie sollten über eine Lagerzeit von einigen Jahren, bevorzugt von mindestens einem Jahr, stärker bevorzugt von zwei Jahren pharmazeutisch stabil sein. Diese treibgasfreien Lösungsformulierungen müssen ferner mittels eines Inhalators unter Druck vernebelt werden können, wobei die im generierten Aerosol ausgebrachte Masse reproduzierbar innerhalb eines definierten Bereichs liegt.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen werden bevorzugt in einem Inhalator der vorstehend beschriebenen Art verwendet, um daraus die erfindungsgemäßen treibgasfreien Aerosole herzustellen. An dieser Stelle sei deshalb noch einmal ausdrücklich auf die eingangs beschriebenen Patentdokumente verwiesen, auf die hiermit vollinhaltlich Bezug genommen wird.
Wie eingangs geschildert wird eine weiterentwickelte Ausführungsform des bevorzugten Inhalators in der WO 97/12687 (siehe dort insbesondere Figuren 6a und 6b und die diesbezüglichen Beschreibungsteile) offenbart. Dieser Vernebler (Respimat®) kann vorteilhaft zur Erzeugung der erfindungsgemäßen inhalierbaren Aerosole eingesetzt werden. Aufgrund seiner zylinderähnlichen Form und einer handlichen Größe von weniger als 9 bis 15 cm in der Länge und 2 bis 4 cm in der Breite kann dieses Device jederzeit vom Patienten mitgeführt werden. Der Vernebler versprüht ein definiertes Volumen der
Arzneimittelformulierung unter Anwendung hoher Drücke durch kleine Düsen, so dass inhalierbare Aerosole entstehen.
Im wesentlichen besteht der bevorzugte Zerstäuber aus einem Gehäuseoberteil, einem Pumpengehäuse, einer Düse, einem Sperrspannwerk, einem Federgehäuse, einer Feder und einem Vorratsbehälter, gekennzeichnet durch ein Pumpengehäuse, das im Gehäuseoberteil befestigt ist, und das an seinem einen Ende einen Düsenkörper mit der Düse bzw. Düsenanordnung trägt, einen Hohlkolben mit Ventilkörper, - einen Abtriebsfiansch, in dem der Hohlkolben befestigt ist, und der sich im
Gehäuseoberteil befindet, ein Sperrspannwerk, das sich im Gehäuseoberteil befindet, ein Federgehäuse mit der darin befindlichen Feder, das am Gehäuseoberteil mittels eines Drehlagers drehbar gelagert ist, - ein Gehäuseunterteil, das auf das Federgehäuse in axialer Richtung aufgesteckt ist. Der Hohlkolben mit Ventilkörper entspricht einer in der WO 97/12687 offenbarten Vorrichtungen. Er ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein und ist im Zylinder axial verschiebbar angeordnet. Insbesondere wird auf die Figuren 1-4 - insbesondere Figur 3 - und die dazugehörigen Beschreibungsteile der o.g. Internationalen Patentanmeldung Bezug genommen. Der Hohlkolben mit Ventilkörper übt auf seiner Hochdruckseite zum Zeitpunkt des Auslösens der Feder einen Druck von 5 bis 60 MPa (etwa 50 bis 600 bar), bevorzugt 10 bis 60 MPa (etwa 100 bis 600 bar) auf das Fluid, die abgemessene Wirkstoffiösung aus. Dabei werden Volumina von 10 bis 50 Mikroliter bevorzugt, besonders bevorzugt sind Volumina von 10 bis 20 Mikroliter, ganz besonders bevorzugt ist ein Volumen von 10 bis 15 Mikroliter pro Hub.
Der Ventilkörper ist bevorzugt an dem Ende des Hohlkolbens angebracht, das dem Düsenkörper zugewandt ist.
Die Düse im Düsenkörper ist bevorzugt mikrostrukturiert, d.h. durch Mikrotechnik hergestellt. Mikrostrukturierte Düsenkörper sind beispielsweise in der WO-99/16530 offenbart; auf diese Schrift wird hiermit inhaltlich Bezug genommen, insbesondere auf die dort offenbarte Figur 1 und deren Beschreibung. Der Düsenkörper besteht z.B. aus zwei fest miteinander verbundenen Platten aus Glas und/oder Silizium, von denen wenigstens eine Platte einen oder mehrere mikrostrukturierte Kanäle aufweist, die die Düseneinlaßseite mit der Düsenauslaßseite verbinden. Auf der Düsenaus laßseite ist mindestens eine runde oder nicht-runde Öffnung von 2 bis 10 Mikrometer Tiefe und 5 bis 15 Mikrometern Breite, wobei die Tiefe bevorzugt bei 4, 5 bis 6,5 Mikrometern und die Länge bei 7 bis 9 Mikrometern beträgt.
Im Fall von mehreren Düsenöffnungen, bevorzugt sind zwei, können die Strahlrichtungen der Düsen im Düsenkörper parallel zueinander verlaufen oder sie sind in Richtung Düsenöffnung gegeneinander geneigt. Bei einem Düsenkörper mit mindestens zwei Düsenöffnungen auf der Auslaßseite können die Strahlrichtungen mit einem Winkel von 20 Grad bis 160 Grad gegeneinander geneigt sein, bevorzugt wird ein Winkel von 60 bis 150 Grad, insbesondere bevorzugt 80 bis 100°.
Die Düsenöffnungen sind bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 200 Mikrometern angeordnet, stärker bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 100 Mikrometer, besonders bevorzugt 30 bis 70 Mikrometer. Am stärksten bevorzugt sind 50 Mikrometer. Die Strahlrichtungen treffen sich dementsprechend in der Umgebung der Düsenöffnungen. Die flüssige Arzneimittelformulierung trifft wie bereits erwähnt mit einem Eingangsdruck von bis zu 600 bar, bevorzugt 200 bis 300 bar auf den Düsenkörper und wird über die Düsenöffnungen in ein inhalierbares Aerosol zerstäubt. Die bevorzugten Teilchengrößen des Aerosols liegen bei bis zu 20 Mikrometern, bevorzugt 3 bis 10 Mikrometern.
Das Sperrspannwerk enthält eine Feder, bevorzugt eine zylindrische schraubenförmige Druckfeder, als Speicher für die mechanische Energie. Die Feder wirkt auf den Abtriebsflansch als Sprungstück, dessen Bewegung durch die Position eines Sperrglieds bestimmt wird. Der Weg des Abtriebsflansches wird durch einen oberen und einen unteren Anschlag präzise begrenzt. Die Feder wird bevorzugt über ein kraftübersetzendes Getriebe, z.B. ein Schraubschubgetriebe, durch ein äußeres Drehmoment gespannt, das beim Drehen des Gehäuseoberteils gegen das Federgehäuse im Gehäuseunterteil erzeugt wird. In diesem Fall enthalten das Gehäuseoberteil und der Abtriebsflansch ein ein- oder mehrgängiges Keilgetriebe.
Das Sperrglied mit einrückenden Sperrflächen ist ringförmig um den Abtriebsflansch angeordnet. Es besteht z.B. aus einem in sich radial elastisch verformbaren Ring aus Kunststoff oder aus Metall. Der Ring ist in einer Ebene senkrecht zur Zerstäuberachse angeordnet. Nach dem Spannen der Feder schieben sich die Sperrflächen des Sperrgliedes in den Weg des Abtriebsflansches und verhindern das Entspannen der Feder. Das Sprerrglied wird mittels einer Taste ausgelöst. Die Auslösetaste ist mit dem Sperrglied verbunden oder gekoppelt. Zum Auslösen des Sperrspannwerkes wird die Auslösetaste parallel zur Ringebene, und zwar bevorzugt in den Zerstäuber hinein, verschoben; dabei wird der verformbare Ring in der Ringebene verformt. Konstruktive Details des Sperrspannwerkes sind in der WO 97/20590 beschrieben.
Das Gehäuseunterteil wird in axialer Richtung über das Federgehäuse geschoben und verdeckt die Lagerung, den Antrieb der Spindel und den Vorratsbehälter für das Fluid.
Beim Betätigen des Zerstäubers wird das Gehäuseoberteil gegen das Gehäuseunterteil gedreht, wobei das Gehäuseunterteil das Federgehäuse mitnimmt. Dabei wird die Feder über das Schraubschubgetriebe zusammengedrückt und gespannt, und das Sperrwerk rastet selbsttätig ein. Der Drehwinkel ist bevorzugt ein ganzzahliger Bruchteil von 360 Grad, z.B. 180 Grad. Gleichzeitig mit dem Spannen der Feder wird das Abtriebsteil im Gehäuseoberteil um einen vorgegebenen Weg verschoben, der Hohlkolben wird innerhalb des Zylinders im Pumpengehäuse zurückgezogen, wodurch eine Teilmenge des Fluids aus dem Vorratsbehälter in den Hochdruckraum vor der Düse eingesaugt wird.
In den Zerstäuber können gegebenenfalls nacheinander mehrere das zu zerstäubende Fluid enthaltende austauschbare Vorratsbehälter eingeschoben und benutzt werden. Der Vorratsbehälter enthält die erfindungsgemäße Aerosolzubereitung.
Der Zerstäubungsvorgang wird durch leichtes Eindrücken der Auslösetaste eingeleitet. Dabei gibt das Sperrwerk den Weg für das Abtriebsteil frei. Die gespannte Feder schiebt den Kolben in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein. Das Fluid tritt aus der Düse des Zerstäubers in zerstäubter Form aus.
Weitere konstruktive Details sind in den PCT-Anmeldungen WO 97/12683 und WO 97/20590 offenbart, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird.
Die Bauteile des Zerstäubers (Verneblers) sind aus einem der Funktion entsprechend geeignetem Material. Das Gehäuse des Zerstäubers und - so weit es die Funktion erlaubt - auch andere Teile sind bevorzugt aus Kunststoff, z.B. im Spritzgießverfahren, hergestellt. Für medizinische Zwecke werden physiologisch unbedenkliche Materialien verwendet.
In den Figuren 6 a/b der WO 97/12687, ist der Vernebler (Respimat®) beschrieben, mit dem die erfindungsgemäßen wäßrigen Aerosolzubereitungen vorteilhaft inhaliert werden können. Figur 6 a zeigt einen Längsschnitt durch den Zerstäuber bei gespannter Feder, Figur 6 b zeigt einen Längsschnitt durch den Zerstäuber bei entspannter Feder.
Das Gehäuseoberteil (51) enthält das Pumpengehäuse (52), an dessen Ende der Halter (53) für die Zerstäuberdüse angebracht ist. In dem Halter befindet sich der Düsenkörper (54) und ein Filter (55). Der im Abtriebsflansch (56) des Sperrspannwerkes befestigte Hohlkolben (57) ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein. An seinem Ende trägt der Hohlkolben den Ventilkörper (58). Der Hohlkolben ist mittels der Dichtung (59) abgedichtet. Innerhalb des Gehäuseoberteils befindet sich der Anschlag (60), an dem der Abtriebsflansch bei entspannter Feder anliegt. Am Abtriebsflansch befindet sich der Anschlag (61), an dem der Abtriebsflansch bei gespannter Feder anliegt. Nach dem Spannen der Feder schiebt sich das Sperrglied (62) zwischen den Anschlag (61) und eine Abstützung (63) im Gehäuseoberteil. Die Auslösetaste (64) steht mit dem Sperrglied in Verbindung. Das Gehäuseoberteil endet im Mundstück (65) und ist mit der aufsteckbaren Schutzkappe (66) verschlossen.
Das Federgehäuse (67) mit Druckfeder (68) ist mittels der Schnappnasen (69) und Drehlager am Gehäuseoberteil drehbar gelagert. Über das Federgehäuse ist das Gehäuseunterteil (70) geschoben. Innerhalb des Federgehäuses befindet sich der austauschbare Vorratsbehälter (71) für das zu zerstäubende Fluid (72). Der Vorratsbehälter ist mit dem Stopfen (73) verschlossen, durch den der Hohlkolben in den Vorratsbehälter hineinragt und mit seinem Ende in das Fluid (Vorrat an Wirkstofflösung) eintaucht. In der Mantelfläche des Federgehäuses ist die Spindel (74) für das mechanische Zählwerk angebracht. An dem Ende der Spindel, das dem Gehäuseoberteil zugewandt ist, befindet das Antriebsritzel (75). Auf der Spindel sitzt der Reiter (76).
Der oben beschriebene Vernebler ist geeignet, die erfindungsgemäßen Aerosolzubereitungen zu einem für die Inhalation geeignetem Aerosol zu vernebeln.
Wird die erfindungsgemäße Formulierung mittels der vorstehend beschriebenen Technik (Respimat®) vernebelt, sollte die ausgebrachte Masse bei wenigstens 97%, bevorzugt wenigstens 98% aller Betätigungen des Inhalators (Hub oder Hübe) einer definierten Menge mit einem Toleranzbereichs von maximal 25%, bevorzugt 20% dieser Menge entsprechen. Bevorzugt werden pro Hub zwischen 5 und 30 mg Formulierung als definierte Masse ausgebracht, besonders bevorzugt zwischen 5 und 20 mg.
Die erfindungsgemäße Formulierung kann auch mittels anderer als der vorstehend beschriebenen Inhalatoren, beispielsweise Jet-Stream-Inhalatoren, vernebelt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Inhalationskit bestehend aus einer der vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen und einem zur Vernebelung dieser Arzneimittelformulierung geeigneten Inhalator. Die vorliegende Erfindung betrifft bevorzugt ein Inhalationskit bestehend aus einer der vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen und dem vorstehend beschriebenen Inhalator Respimat®.
Die nachstehend ausgeführten Formulierungsbeispiele dienen der weitergehenden Erläuterung ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung auf die exemplarisch dargestellten Zusammensetzungen zu beschränken. Bei den prozentualen Angaben handelt es sich stets um Massenprozent (w/w).
A) Herstellung der Formulierungen
Reines Wasser wird in einem Behälter vorgelegt und unter Rühren bei Raumtemperatur mit Ipratropiumbromidmonohyrat, Salbutamolsulfat, Benzalkoniumchlorid (wasserfrei) und Dinatriumedetat-Dihydrat versetzt. Die Mengen der jeweils zum Einsatz gelangenden Bestandteile ergeben sich aus den nachstehend erläuterten Formulierungsbestandteilen. Nach Auflösung aller Bestandteile und gegebenenfalls Auffüllen mit Wasser zum Erhalt der nachstehend genannten Konzentrationen wird die erhaltene Lösung mit IN wässeriger Salzsäure auf einen pH von 3,4 eingestellt.
B) Formulierungsbeispiele: In den nachstehenden Formulierungsbeispielen steht BAC für Benzalkoniumchlorid und EDTA für Dinatriumedetat-Dihydrat. Die Beispiele wurden mit IN wässeriger Salzsäure auf einen pH von 3,4 eingestellt.
1^ entspricht 0,529 g Salbutamolsulfat pro 100g Lösung;
C) Anwendung im Respimat: Werden die unter B) genannten Formulierungsbeispiele im Inhalator Respimat® zur Anwendung gebracht, werden dem Patienten pro Hub (etwa 11,4 μl Volumen) die nachstehend aufgeführten Mengen der Formulierungsbestandteile a liziert.
1 entspricht 0,06025 mg Salbutamolsulfat pro Hub;

Claims

Patentansprüche
1) Treibgasfreie Lösungsformulierungen für die Inhalation, die in einem Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Wasser, Ethanol und Wasser-Ethanol-Gemisch, die Wirkstoffe Salbutamol, gegebenenfalls in Form seiner pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, und Ipratropiumbromid sowie gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe enthalten, wobei das Gewichtsverhältnis von Salbutamol zu Ipratropiumbromid in einem Bereich von 2 : 1 bis 3 : 1 liegt und wobei die Lösungsformulierung keine weiteren Wirkstoffe enthält.
2) Treibgasfreie Lösungsformulierung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Salbutamol in Form eines seiner pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze mit einer Säure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, bevorzugt Schwefelsäure, enthalten ist.
3) Treibgasfreie Lösungsformulierung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel Wasser ist.
4) Treibgasfreie Lösungsformulierung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der pH- Wert der Formulierung in einem Bereich von 3,0 und 4,0, bevorzugt zwischen 3,1 und 3,7 liegt.
5) Treibgasfreie Lösungsformulierung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der pH mittels anorganischer oder organischer Säuren eingestellt wird.
6) Treibgasfreie Lösungsformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie als weitere Bestandteile ein oder mehrere Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe der Konservierungsstoffe und Komplexbildner enthalten.
7) Treibgasfreie Lösungsformulierung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Komplexbildner Editinsäure (EDTA) oder ein bekanntes Salze davon ist. 8) Treibgasfreie Lösungsformulierung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Konservierungsstoff Benzalkoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Benzoesäure oder ein Salz der Benzoesäure ist.
EP07728940A 2006-05-19 2007-05-09 Aerosolformulierung enthaltend ipratropiumbromid und salbutamolsulfat Withdrawn EP2026784A1 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2652699C (en) 2006-05-19 2014-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Propellant-free inhalation aerosol formulation containing ipratropium bromide and salbutamol sulfate
EP2077132A1 (de) 2008-01-02 2009-07-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Abgabevorrichtung, Aufbewahrungsvorrichtung und Verfahren zur Abgabe einer Formulierung
WO2010112358A2 (de) 2009-03-31 2010-10-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verfahren zur beschichtung einer oberfläche eines bauteils
US9265910B2 (en) 2009-05-18 2016-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Adapter, inhalation device, and nebulizer
US10016568B2 (en) 2009-11-25 2018-07-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
JP5658268B2 (ja) 2009-11-25 2015-01-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ネブライザ
CN104225735B (zh) 2009-11-25 2018-12-07 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 喷雾器
JP5874724B2 (ja) 2010-06-24 2016-03-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ネブライザ
EP2694220B1 (de) 2011-04-01 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Medizinisches gerät mit behälter
US9827384B2 (en) 2011-05-23 2017-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
WO2013152894A1 (de) 2012-04-13 2013-10-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Zerstäuber mit kodiermitteln
EP3030298B1 (de) 2013-08-09 2017-10-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Vernebler
EP2835146B1 (de) 2013-08-09 2020-09-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Zerstäuber
DK3139979T3 (da) 2014-05-07 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Enhed, forstøver og fremgangsmåde
EP3139984B1 (de) 2014-05-07 2021-04-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Zerstäuber
CA2948072C (en) 2014-05-07 2023-06-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer and container

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19536903C2 (de) * 1995-10-04 1998-09-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zum Haltern eines fluidischen Bauteils
US20030215396A1 (en) * 1999-09-15 2003-11-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method for the production of propellant gas-free aerosols from aqueous medicament preparations
DE19653969A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Boehringer Ingelheim Kg Neue wässrige Arzneimittelzubereitung zur Erzeugung treibgasfreier Aerosole
CA2382216A1 (en) * 1999-08-20 2001-03-01 Xian Ming Zeng Method to produce powders for pulmonary or nasal administration
US20030191151A1 (en) * 2001-10-26 2003-10-09 Imtiaz Chaudry Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease
AU3297402A (en) * 2001-10-26 2003-10-30 Dey, L.P. An albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease
AU2003260754B2 (en) * 2002-08-29 2009-12-03 Cipla Limited Pharmaceutical products and compositions comprising specific anticholinergic agents, beta-2 agonists and corticosteroids
KR20070102659A (ko) * 2004-09-09 2007-10-19 씨아이피엘에이 엘티디. 베타작용제의 이성체 및 항-콜린제를 포함하는 약제학적조성물
CA2652699C (en) * 2006-05-19 2014-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Propellant-free inhalation aerosol formulation containing ipratropium bromide and salbutamol sulfate

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
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