EP1919873A1 - Fredericamycin-derivate - Google Patents

Fredericamycin-derivate

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Publication number
EP1919873A1
EP1919873A1 EP06791340A EP06791340A EP1919873A1 EP 1919873 A1 EP1919873 A1 EP 1919873A1 EP 06791340 A EP06791340 A EP 06791340A EP 06791340 A EP06791340 A EP 06791340A EP 1919873 A1 EP1919873 A1 EP 1919873A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
aryl
heteroaryl
independently
cycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP06791340A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Werner Simon
Rajendra-Prasad Maskey
Hans-Falk Rasser
Bernd Sontag
Peter Eckard
Iris GRÜN-WOLLNY
Friedrich Hansske
Björn friedrich LINDEMANN
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bioagency AG
Discovery Partners International GmbH
Original Assignee
Bioagency AG
Discovery Partners International GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority claimed from DE102006005937A external-priority patent/DE102006005937A1/de
Priority claimed from DE102006005936A external-priority patent/DE102006005936A1/de
Application filed by Bioagency AG, Discovery Partners International GmbH filed Critical Bioagency AG
Publication of EP1919873A1 publication Critical patent/EP1919873A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention relates to novel Fredericamycin derivatives, medicaments containing these or their salts, and the use of Fredericamycin derivatives for the treatment of diseases, in particular tumors.
  • WO 2004/024696 describes an advantageous purification method of Fredericamycin.
  • Fredericamycin derivatives especially on the ring A and B acylated derivatives described.
  • US 5,166,208 also Fredericamycin derivatives are described, in particular derivatives which carry on the ring A thio or amino substituents.
  • the derivatives are produced semisythetically or completely synthetically.
  • the derivatives are produced semisythetically or completely synthetically.
  • WO 03/080582 a variety of ferdericamycin derivatives are described, which are derivatized at the rings A, B, E and / or F.
  • WO 03/087060 further derivatives of Fredericamycin are disclosed, in particular those in which the ring E is further derivatized.
  • WO 2004/004713 further derivatives of rings A and B are disclosed. There is a great need to provide further Fredericamycinderivate, in particular, have changed impact profiles (side effects, etc.).
  • Fredericamycin derivatives which are derivatized in particular on the ring A or on the rings A and E, are potent drugs. It has also been found a semisynthetic possibility to introduce residues on the ring A or on both rings A and E, which allow the effectiveness and, inter alia, to increase the water solubility of the derivatives. Further methods of derivatization known from the prior art can additionally be carried out on the derivatives according to the invention. An alternative has also been found to render water-soluble Fredericamycin derivatives in which cyclodextrin inclusion compounds are prepared.
  • the invention relates to novel Fredericamycin derivatives of general formula Ia or Ib:
  • R 1 is H, C 1 -C 6 -alkyl, cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl-cycloalkyl,
  • R21, R22 independently of one another C r Ci 4 alkyl, Ci-C 14 ⁇ alkanoyl, C r C 6 alkylhydroxy, CRCE alkylamino, CRCE-alkylamino-Ci-Ce-alkyl, C r C 6 alkylamino-di-C r C 6 - alkyl, cycloalkyl, C 1 -C 4 alkyl-cycloalkyl, heterocycloalkyl, C r C 4 alkyl heterocycloalkyl, aryl, aryloyl, C 1 -C 4 -alkyl-aryl, heteroaryl, Heteroaryloyl, C 1 -
  • R 23 independently of R 21, the same meanings as R 21 or CH 2 pyridinium salts, CH 2 -RI-CrC ⁇ -alkylammonium salts,
  • R24 independently of R21, the same meanings as R21 or H, CN, COCH 3 ,
  • R25 independently of R21, the same meanings as R21 or H, CN, COCH 3 ,
  • R24, R25 together are C 4 -C 8 cycloalkyl
  • R3 H, F, Cl, Br, I, OH, OR31, NO 2, NH 2, NHR31, NR31 R32, NHCHO,
  • R31, R32 independently of one another C r C 14 alkyl, Crd-rAlkanoyl, C r C 6 alkylhydroxy, C 6 alkylamino, CRCE-alkylamino-Ci-Ce-alkyl, CRCE-alkylamino-di-CrCe-
  • R33 independently of R31, have the same meanings as R31 or CH 2 pyridinium salts, CH 2 tri-C 1 -C 6 -alkylammonmium salts, R34 independently of R31, the same meanings as R31 or H, CN, COCH 3 ,
  • R35 independently of R31, has the same meanings as R31, or H, CN, COCH 3, COOH, COOR31, CONR31R32, NH 2, NHC0R31
  • R 34, R 35 together form C 4 -C 8 -cycloalkyl
  • R5 H C 1 -C 6 -alkyl, cycloalkyl, C r C 4 alkyl-cycloalkyl, heterocycloalkyl, C 1 -C 4 - alkyl-heterocycloalkyl, aryl, C r C 4 alkyl-aryl, heteroaryl, C r C 4- alkyl
  • R4, R6, R7 independently of one another are H, C 1 -C 6 -alkyl, CO-R41
  • X is O, S, NH, N-R8, where R8 can independently of R5 have the same meaning as R5 or R5 and R8 together with the N form a 4, 5, 6, 7 or 8-membered heterocycloalkyl ring, which may optionally be another heteroatom selected from the group N, O, S may contain
  • ZO, S, NR9, where R9 can be H or d-Ce-alkyl means their stereoisomers, tautomers and their physiologically acceptable salts or inclusion compounds.
  • the invention further relates to compounds of the formula Ia, Ib, IIa or IIb in which the radicals R except R3, have the meanings given above and R3 to R3 equal to H at least doubled the water solubility while retaining all other radicals, preferably at least fivefold, more preferably at least tenfold, more preferably at least fiftyfold, especially fifteenfold, or even fivefoldfold.
  • the increase in water solubility is e.g. on the introduction of groups that can form more hydrogen bonds and / or are polar and / or ionic.
  • Preference is given to radicals R3 having increased water solubility and the meaning given in the formulas.
  • the increase in water solubility occurs, for example, through the introduction of groups that multiply
  • a key intermediate is compounds with an aldehyde function in R2.
  • Preference is given to radicals R2 having increased water solubility and the meaning given in the formulas.
  • Particularly preferred are derivatives with increased water solubility in R2 and R3.
  • -CH N-NR21R22, NR215, O, S and R211, R212,
  • R 1 is H, C 1 -C 5 -alkyl, cycloalkyl, in particular H,
  • R2 H 1 C 1 -C 14 -A ⁇ yI 1 is C 2 -C 14 -alkenyl, aryl, C r C 4 alkyl-aryl, heteroaryl, C r C 4 alkyl heteroaryl, C 2 -C 4 alkenyl Heteroaryl, cycloalkyl, C 1 -
  • R21, R22 independently of one another -C 6 alkyl, cycloalkyl, aryl, C r C 4 alkyl-aryl, heteroaryl, -C 4 alkyl-heteroaryl
  • R 23 independently of R 21, the same meanings as R 21 or CH 2 pyridinium salts, CH 2 triCrC 6 -alkylammonmium salts,
  • R24 independently of R21, the same meanings as R21 or H, CN, COCH 3 ,
  • R25 independently of R21, the same meanings as R21 or H, CN, COCH 3 ,
  • R24.R25 together C 4 -C 8 ⁇ cycloalkyl
  • R3 H, F, Cl, Br, I, OH, OR31, NO 2, NH 2, NHR31, NR31 R32, NHCHO, NHCOR31,
  • -CH N-NHCO-CH 2 NHCOR31
  • -CH NO-CH 2 NHCOR31
  • -CH N-NHCS-R33
  • -CH CR34R35 (trans or ice)
  • -CH N-NHSO 2 -Heteroaryl, particularly preferably H, F, Cl, Br, I 1 NR31 R32, in particular Br, I 1 and / or
  • R331, R332 independently of one another C r C 4 alkyl
  • R31, R32 independently of one another C r C 4 alkyl
  • R 5 is H, C 1 -C 3 -alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl,
  • R4, R6, R7 independently of one another are H, C 1 -C 5 -alkyl, CO-R41, in particular in each case H,
  • X is O, S, NH, N-R8, more preferably O, NH, N-R ⁇ , wherein R8 is the same
  • R5 can assume and with N-R8 particularly prefers R5 and R8 form together with the N a 6-membered heterocycloalkyl ring, which may optionally contain another heteroatom selected from the group N, O and in particular piperazino or morpholino, is particularly preferred O, NH, or X-R5 together equal to H,
  • Y is H, F, Cl, Br, I, N 3 , in particular Br, I
  • Z is O, S, NH, in particular O
  • R3 SCN, CN, N 3, CH 2 NR331R332 (with R331, R332, which can assume the same meaning as R33 independently of each other), CH 2 SR33,
  • -CH NOCOR31
  • -CH NOCH 2 CONR31 R32
  • -CH NOCH (CH 3)
  • CONR31R32 NOC (CH 3) 2
  • CONR31 R32, -CH N-NHCO-R33
  • -CH N-NHCS-R33
  • -CH CR34R35 (trans or ice), COOH, C00R31, C0NR31 R32,
  • -CH N-NHSO 2 aryl
  • -CH N-NHS0 2 -heteroaryl
  • Y F, Cl, Br, I 1 N 3 , CN, CH 2 NRYI RY 2 , CH 2 OH, CH 2 ORYI 1 CH 2 SRYI, SCN, aryl, hetaryl (where RY1.RY2 are each independently the same meaning R23 may have)
  • medicaments containing the above compounds of formula I or II in addition to the usual carriers and excipients.
  • These compounds according to the invention are used for the preparation of medicaments for the treatment of tumors, in particular of those which can be treated by the inhibition of the topoisomerases I and / or II.
  • Tumors which can be treated with the substances according to the invention are e.g. Leukemia, lung cancer, melanomas, prostate tumors and colon tumors.
  • the compounds of the invention are also used for the preparation of medicaments for the treatment of tumors which can be treated by the inhibition of peptidyl prolyl isomerase PIN-1.
  • Such tumors are especially prostate tumors and breast cancer.
  • the compounds according to the invention can be used for the preparation of medicaments for the treatment of atopic dermatitis, parasites and for immunosuppression.
  • alkyl by itself or as part of another substituent means a linear or branched alkyl chain radical of the length stated in each case and optionally a CH 2 - may be replaced by a carbonyl group
  • C 1-4 alkyl such as methyl.
  • Ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-propyl, 1-butyl, 2-butyl, d. 6 -alkyl [eg C 1-4 -alkyl, pentyl, 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 4-methyl-1-pentyl or 3,3- dimethyl-butyl.
  • C 1 -C 6 -alkylhydroxy by itself or as part of another substituent, means a linear or branched alkyl chain radical of the respectively indicated length, which may be saturated or unsaturated and carries an OH group, eg hydroxymethyl, hydroxyethyl, 1-hydroxypropyl, 2 hydroxypropyl.
  • C 2-6 alkenyl eg ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1, 3-butadienyl, 2,4-butadienyl, 1 Pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 1, 3-pentadienyl, 2,4-pentadienyl, 1, 4-pentadienyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 1, 3-hexyl, 4-methyl-1-pentenyl or 3,3-dimethyl-butenyl.
  • alkynyl by itself or as part of another substituent means a linear or branched alkyl radical having one or more carbon-carbon triple bonds of the indicated for each length, where additional double bonds may be present.
  • C 2-6 alkynyl such as ethynyl means , 1-propynyl, 2-propynyl, 2-methyl-2-propynyl, 2-methyl-1-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 1, 4-pentadinyl , 1-pentyne-4-enyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 1, 3-hexdiinyl, 4-methyl-1-pentynyl or 3,3-dimethylbutynyl.
  • halogen is fluorine, chlorine, bromine, iodine, preferably bromine and chlorine.
  • NR21R22 or analogous NRx1Rx2 also stands for a dialkylamino group, wherein the two alkyl groups together with the N can also form a 5- or 6-membered ring.
  • cycloalkyl alone or as part of another substituent, includes saturated, cyclic hydrocarbon groups having from 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 4-methylcyclohexyl, cyclohexylmethylene, cycloheptyl or cyclooctyl.
  • heterocycloalkyl by itself or as part of another substituent includes cycloalkyl groups wherein up to two CH 2 groups may be replaced by oxygen, sulfur or nitrogen atoms and another CH 2 group may be replaced by a carbonyl function, eg pyrrolidine , Piperidine, morpholine or
  • Preferred aryls are next to phenyl and 1-naphthyl and 2-naphthyl:
  • Preferred heteroaryls are:
  • 2-furyl, 3-furyl, 2-thiophenyl, 3-thiophenyl, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl, 4-isoxazolyl, 2-N-methylpyrrolyl, and 2-pyrazinyl are preferred.
  • Very particularly preferred are these as radical R3.
  • ring system generally refers to 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 membered rings, preferred are 5 and 6 membered rings, further preferred are ring systems having one or two fused rings.
  • the compounds of the formula I can be present as such or, if they have acidic or basic groups, in the form of their salts with physiologically compatible bases or acids.
  • acids are: hydrochloric, citric, trifluoroacetic, tartaric, lactic, phosphoric, methanesulfonic, acetic, formic, maleic, fumaric, succinic, succinic, sulfuric, glutaric, aspartic, pyruvic, benzoic, glucuronic, oxalic, ascorbic and acetylglycine.
  • bases are alkali metal ions, preferably Na, K, alkaline earth ions, preferably Ca, Mg, ammonium ions.
  • the compounds of the invention can be administered orally in the usual way.
  • the application can also be carried out i.V., i.m., with vapors or sprays through the nasopharynx.
  • the dosage depends on the age, condition and weight of the patient and on the mode of administration.
  • the daily dose of active ingredient per person is between about 0.1 ⁇ g / kg and 1 g / kg when given orally. This dose may be given in 2 to 4 single doses or once a day as a slow-release form.
  • the new compounds can be used solid or liquid in the usual galenic application forms, for example as tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, dragees, solutions or sprays. These are produced in the usual way.
  • the active ingredients can be processed with the usual pharmaceutical aids such as tablet binders, fillers, preservatives, tablet disintegrants, flow regulators, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, retarding agents, antioxidants and / or propellants (see H. Sucker et al .: Pharmazeutician Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978).
  • the thus obtained Application forms normally contain the active ingredient in an amount of from 0.1 to 99% by weight.
  • the Fredericamycin A is available by fermentation or totally synthetically by known methods.
  • the Fredericamycinderivate according to the invention can be prepared either from Fredericamycin A or from known Federicamycinderivaten by specified methods directly or by variation of the methods given.
  • the reduced forms of the formula I b and II b can be prepared by mild reducing agents from the corresponding compounds of formula I a and II a.
  • Fredericamycin (1) or Fredericamycin derivatives can be combined with halogenating agents such as N-chlorosuccinimide (NCS), bromosuccinimide (NBS), N-iodosuccinimide (NIS), fluorinating agents such as Selectfluor® or elemental Br 2 , Cl 2 , Interhalogentagen in good yields to the corresponding Halogenated Fredericamycin derivatives are reacted (Scheme 1). Amination and subsequent second halogenation leads to bishalogenated Fredericamycin derivatives with different substitution patterns. (Scheme 2).
  • halogenating agents such as N-chlorosuccinimide (NCS), bromosuccinimide (NBS), N-iodosuccinimide (NIS), fluorinating agents such as Selectfluor® or elemental Br 2 , Cl 2 , Interhalogentagen in good yields to the corresponding Halogenated Fredericamycin derivatives are reacted (Scheme 1). Amination and subsequent second
  • the Fredericamycin tetrol (2) also serves as an important intermediate for the synthesis of the Fredericamycin derivatives with increased solubility and / or profile of action mentioned in this patent.
  • the tetrol side chain can be degraded in very high yields to the Fredericamycin aldehyde (3) (see Scheme 4).
  • This aldehyde can be converted, for example, by brominating reagents such as N-bromosuccinimide, bromine or other bromine-generating reagents (or other Halogen michsreagenzien) to the nuclear-brominated compound (4) or nuclear-halogenated compounds (see Scheme 5).
  • brominating reagents such as N-bromosuccinimide, bromine or other bromine-generating reagents (or other Halogen michsreagenzien)
  • the aldehyde (3) e.g. be reacted with hydroxylamines and hydrazines to the corresponding R3 substituted oximes.
  • Amine exchange, nucleophilic substitution or C-C linkages are shown in Scheme 6.
  • Fredericamycin or Fredericamycin derivatives can be electrophilically substituted on the E ring with in situ produced dirhodane. (Scheme 9)
  • Hydroxyfredericamycin (Desmethylfredericamycin) 20.0mg (38.1 ⁇ mol) are placed under N2 in 4ml of ethanol. After the addition of 4.0 ⁇ l (40.3 ⁇ mol) piperidine and 3.2 ⁇ l (
  • Trifluoroacetic acid Vacuum and dry in vacuo.
  • Hydroxyfredericamycin (desmethylfredericamycin) 200.0 mg (381.0 ⁇ mol) are placed under N 2 in 40 ml of ethanol. After the addition of 286.0 ⁇ l (571.5 ⁇ mol) of dimethylamine (2M in
  • Example 11 1-Deoxy-5-C - [(8 R) -4] 9,9'-trihydroxy-6'-hydroxy-7'-dimethylamino-1, r, 3 ' , 5 ' , 8'-penta-oxo-1,1 ', 2,3', 5 ', 6,7,8'-octahydrospiro [cyclopenta [g] isoquinoline-8,2'-cyclopenta [b] - naphthalene] -3-yl] pentitol (Compound 20)
  • the compounds have the following structures
  • the compounds 3a and 4a are prepared by analogous procedure.
  • Hydroxyfredericamycin (desmethylfredericamycin) 10.0 mg (19.0 ⁇ mol) are dissolved under N 2 in 3 ml of dichloromethane. After addition of 3.2 .mu.l (19.0 .mu.mol) trifluoromethanesulfonic anhydride and 2.3 .mu.l (19.0 .mu.mol) of 2,6-lutidine at 0 0 C is stirred for 10 minutes after. Allow to come to room temperature and add 1.3mg (19.0 ⁇ mol)
  • the compounds 3,4 were prepared according to the analogous procedure.
  • the compounds have the following structures:
  • the water solubility of the various fredericamycin derivatives can be determined in 0.9% NaCI solution with a pH of 7.
  • Breast cancer cell line MCF7 measured.
  • the cell line is determined at 37 ° C, 95% humidity and 5% CO2 in RPMI medium (Cambrex).
  • the cells are placed in a 96 well microtiter plate (Costar) with an initial density of 2400
  • the compounds are dissolved in DMSO, prediluted with cell medium and added to the wells.
  • the cells are incubated for a further 48 hours with a concentration of the compounds between 2.4 nM and 10,000 nM at a volume of 50 ⁇ l.
  • the luminescence is measured with a microplate reader and is proportional to the
  • Number of viable cells The percentage inhibition of cell viability is calculated in comparison to (i) without cells and compound (100% inhibition) and (ii) with cells and without compound (no inhibition).
  • IC50 concentration of the half-maximal inhibition

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Fredericamycin-Derivate, Arzneimittel die diese oder deren Salze enthalten, und die Verwendung der Fredericamycin-Derivate zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere Tumorerkrankungen.

Description

FREDERICAMYCIN-DERIVATE
Die Erfindung betrifft neue Fredericamycin-Derivate, Arzneimittel die diese oder deren Salze enthalten, und die Verwendung der Fredericamycin-Derivate zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere Tumorerkrankungen.
Fredericamycin wurde 1981 aus Streptomyces griseus isoliert und zeigt Antitumoraktivität.
Fredericamycin und einige Fredericamycin-Derivate sind bekannt.
In WO 2004/024696 wird eine vorteilhafte Aufreinigungsmethode von Fredericamycin beschrieben.
In Heterocycles 37 (1994) 1893 - 1912, J. Am. Chem. Soc. 116 (1994) 9921 - 9926, J. Am. Chem. Soc. 116 (1994) 11275 -11286, J. Am. Chem. Soc. 117 (1995) 11839 - 11849, JP 2000-072752 und in J. Am. Chem. Soc. 123 (2001) sind verschiedene, auch enantioselektive, Totalsynthesen von Fredericamycin A beschrieben. In J. Am. Chem. Soc. 127 (2005) 16442 - 16452 ist der Biosynthese Weg von Fredericamycin A beschrieben.
In US 4,673,768 sind Alkalisalze des Fredericamycin A beschrieben. In US 4,584,377
Fredericamycin-Derivate, insbesondere am Ring A und B acylierte Derivate, beschrieben. In US 5,166,208 sind ebenso Fredericamycin-Derivate beschrieben, insbesondere Derivate, die am Ring A Thio- oder Amino-Substituenten tragen. Die Derivate werden semisythetisch oder totalsynthetisch hergestellt. Die Derivate werden semisythetisch oder totalsynthetisch hergestellt. In WO 03/080582 wird eine Vielzahl von Ferdericamycin-Derivaten beschrieben, die an den Ringen A, B, E und/oder F derivatisiert sind. In WO 03/087060 werden weitere Derivate von Fredericamycin offenbart, inbesondere solche bei denen der Ring E weiter derivatisiert ist. In WO 2004/004713 werden weitere Derivate an den Ringen A und B offenbart. Es besteht ein hohes Bedürfnis weitere Fredericamycinderivate bereitzustellen, die insbesondere veränderte Wirkungsprofile aufweisen (Nebenwirkungen etc.).
Überraschenderweise wurde gefunden, dass Fredericamycin-Derivate, die insbesondere am Ring A oder an den Ringen A und E derivatisiert sind, potente Arzneimittel darstellen. Es wurde außerdem eine semisynthetische Möglichkeit gefunden Reste am Ring A oder an beiden Ringen A und E einzuführen, die erlauben die Wirksamkeit und unter anderem die Wasserlöslichkeit der Derivate zu erhöhen. Weitere aus dem Stand der Technik bekannte Wege zur Derivatisierung können an den erfindungsgemäßen Derivaten zusätzlich durchgeführt werden. Es wurde des weiteren eine Alternative gefunden Fredericamycin- Derivate wasserlöslich zu machen, in dem Cyclodextrin Einschlussverbindungen hergestellt werden.
Die Erfindung betrifft neue Fredericamycin-Derivate der allgemeinen Formel Ia oder Ib:
wobei jeweils
R1 H, d-Cβ-Alkyl, Cycloalkyl, CrC4-Alkyl-Cycloalkyl,
R2 H, Ci-Ci4-Alkyl, C2-C14-Alkenyl, Aryl, C1-C4-Alkyl-Aryll Heteroaryl, CrC4-Alkyl-Heteroaryl, C2-C4-Alkenyl-Heteroaryl, Cycloalkyl, C1- C4-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, CrC^Alkyl-Heterocycloalkyl, CmH2m+o- pYp (mit m = 1 bis 6, für o = 1 , p = 1 bis 2m+o; für m = 2 bis 6, o = -1 , p = 1 bis 2m+o; für m = 4 bis 6, o = -2, p = 1 bis 2m+o; Y = unabhängig von einander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, OH, OR21, NH2, NHR21 , NR21R22, SH, SR21), (CH2)rCH2NHCOR21 , (CH2)rCH2OCOR21 , (CH2)rCH2NHCSR21 , (CH2)rCH2S(O)nR21 mit n = 0,1 ,2, (CH2)rCH2SCOR21 , (CH2)rCH2OSO2-R21 , (CH2)rCHO, CH2-O-N=CH-Aryl, CH2-O-N=CH-Hetaryl, CH2-O-N=CH-R21 , CH2-O-N=CR21R22, CH2-0-N=CH-Cycloalkyl, CH=N-S-Aryl, CH=N-S-Hetaryl, (CH2)rCH=NOH, (CH2)rCH(OH)R21, -(CH2)rCH=NOR21 , (CH2)rCH=NOCOR21 , (CH2)rCH=NOCH2CONR21 R22, (CH2)rCH=NOCH(CH3)CONR21 R22, -(CH2)rCH=NOC(CH3)2CONR21 R22, (CH2)rCH=N-NHCO-R23, (CH2)rCH=N-NHC(O)NH-R23, (CH2)rCH=N-NHC(S)NH-R23, (CH2)rCH=N-NHC(NH)NH-R23, (CH2)rCH=N- NHC(NH)-R23, (CH2)rCH=N-NHCO-CH2NHCOR21 , (CH2)rCH=N-O- CH2NHCOR21, (CH2)rCH=N-NHCS-R23, (CH2)rCH=CR24R25 (trans oder eis), (CH2)rCOOH, (CH2)rCOOR21 , (CH2)rCONR21R22, -(CH2)rCH=NR21 ,
(CH2)rCH=N-NR21 R22, , und der (CH2)r- kettenverlängerte Rest
(CH2)rCH=N-N-(C1-C3-Alkyl-NX'R211 R212R213R214)(mit X' = NR215, O, S und R211 , R212, R213, R214, R215 unabhängig voneinander H oder C1-C6- Alkyl), -(CH2)rCH=N-NHSO2-Aryl, -(CH2)rCH=N-NHS02-Heteroaryl, mit r = 0,1 ,2,3,4,5, bevorzugt 0,
R21 , R22 unabhängig voneinander CrCi4-Alkyl, Ci-C14~Alkanoyl, CrC6-Alkylhydroxy, CrCe-Alkylamino, CrCe-Alkylamino-C-i-Ce-Alkyl, CrC6-Alkylamino-di-CrC6- Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, CrC4-Alkyl- Heterocycloalkyl, Aryl, Aryloyl, C1 -C4-Al kyl-Aryl, Heteroaryl, Heteroaryloyl, C1-
C4-Alkyl-Heteroaryl, Cycloalkanoyl, CrC4-Alkanoyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkanoyl, CrC4-Alkanoyl-Heterocycloalkyl, CrC^Alkanoyl-Aryl, CrC4-Alkanoyl-Heteroaryl, Mono- und Di-Zuckerreste, die verknüpft sind über ein C-Atom, das im Zucker eine OH-Gruppe tragen würde, wobei die Zucker unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
Glucuronsäure und ihren Stereoisomeren an allen optischen C-Atomen, Aldopentosen, Aldohexosen einschließlich ihren Desoxyverbidungen (wie z.B. Glucose, Desoxyglucose, Ribose, Desoxyribose),
R23 unabhängig von R21 , die selben Bedeutungen wie R21 oder CH2pyridinium- salze, CH^ri-CrCβ-alkylammonrnium-salze,
R24 unabhängig von R21 , die selben Bedeutungen wie R21 oder H, CN, COCH3,
COOH, COOR21 , CONR21 R22, NH2, NHCOR21
R25 unabhängig von R21 , die selben Bedeutungen wie R21 oder H, CN, COCH3,
COOH, COOR21 , CONR21R22, NH2, NHCOR21
R24,R25 zusammen C4-C8-Cycloalkyl,
R3 H, F, Cl, Br, I, , OH, OR31, NO2, NH2, NHR31 , NR31 R32, NHCHO,
NHCOR31 , NHCOCF3, CH3-mHalm (mit HaI = Cl, F, insbesondere F, und m = 1 , 2, 3), OCOR31, SCN, CN, N3, CH2NR331 R332 (mit R331 , R332, die unabhängig voneinander die gleiche Bedeutung wie R33 annehmen können), CH2OH, CH2OR33, CH2SR33, C2-C14-Alkyl, C2-C14-Alkenyl, C2-C14-Alkinyl, C2-C14-Alkyl, C2-C14-Alkenyl, C2-C14-Alkinyl, Aryl, CrC4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C-i-CVAlkyl-Heteroaryl, wobei die Aryle oder Herteroaryle mit einem weiteren Aryl, CrC4-Alky]-Aryl, O-Aryl, CrC4-Alkyl-O-Aryl, Heteroaryl, Ci-C4-Alkyl- Heteroaryl, O-Heteroaryl oder CrC4-Alkyl-O-Heteroaryl substituiert sein können, Cycloalkyl, CrC4-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, CrC4-Alkyl- Heterocycloalkyl, CmH2m+0.pYp (mit m = 2 bis 6, für o = 1 ,-1 , p = 1 bis 2m+o; für m = 4 bis 6, o = -3, p = 1 bis 2m+o; Y = unabhängig von einander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, OH, OR31, NH2, NHR31, NR31R32, SH, SR31), CH2NHCOR31 , CH2NHCSR31 , CH2S(O)nR31 mit n=0,1 ,2, CH2SCOR31 ,
CH2OSO2-R31 , CHO, CH=NOH, CH(OH)R31 , -CH=NOR31 , -CH=NOCOR31 , -CH=NOCH2CONR31R32, -CH=NOCH(CH3)CONR31 R32, -CH=NOC(CH3)2CONR31 R32, -CH=N-NHCO-R33, -CH=N-NHCO-CH2NHCOR31 , -CH=N-O-CH2NHCOR31 , -CH=N-NHCS-R33, -CH=CR34R35 ( trans oder eis ), COOH, COOR31 , CONR31R32,
-CH=NR31 , -CH=N-NR31R32, (mit X' =
NR315, O, S und R311, R312, R313, R314, R315 unabhängig voneinander H oder CrC6-Alkyl), -CH=N-NHSO2-Aryl, -CH=N-NHSO2-Heteroaryl, und / oder
SCN, CN, N3, CH2NR331R332 (mit R331, R332, die unabhängig voneinander die gleiche Bedeutung wie R33 annehmen können), CH2SR33,
R31 , R32 unabhängig voneinander CrC14-Alkyl, Crd-rAlkanoyl, CrC6-Alkylhydroxy, Ci-C6-Alkylamino, CrCe-Alkylamino-C-i-Ce-Alkyl, CrCe-Alkylamino-di-CrCe-
Alkyl, Cycloalkyl, CrC4-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, d-C4-Alkyl- Heterocycloalkyl, Aryl, Aryloyl, CrC4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, Heteroaryloyl, C1- C4-Alkyl-Heteroaryl, Cycloalkanoyl, CrC4-Alkanoyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkanoyl, CrC^AIkanoyl-Heterocycloalkyl, Ci-C4-Alkanoyl-Aryl, CτC4-Alkanoyl-Heteroaryl, Mono- und Di-Zuckerreste, die verknüpft sind über ein C-Atom, das im Zucker eine OH-Gruppe tragen würde, wobei die Zucker unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Glucuronsäure und ihren Stereoisomeren an allen optischen C-Atomen, Aldopentosen, Aldohexosen einschließlich ihren Desoxyverbidungen (wie z.B. Glucose, Desoxyglucose, Ribose, Desoxyribose),
R33 unabhängig von R31, die selben Bedeutungen wie R31 oder CH2pyridinium- salze, CH2tri-C1-C6-alkylammonmium-salze, R34 unabhängig von R31 , die selben Bedeutungen wie R31 oder H, CN, COCH3,
COOH, C00R21 , CONR31 R32, NH2, NHC0R31
R35 unabhängig von R31, die selben Bedeutungen wie R31 oder H, CN, COCH3, COOH, COOR31 , CONR31R32, NH2, NHC0R31
R34,R35 zusammen C4-C8-Cycloalkyl,
R5 H, C1-C6-AIkVl, Cycloalkyl, CrC4-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C1-C4- Alkyl-Heterocycloalkyl, Aryl, CrC4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, CrC4-Alkyl-
Heteroaryl,
R4,R6,R7 unabhängig voneinander H, C1-C6-AKyI, CO-R41
R41 unabhängig von R21 , die selben Bedeutungen wie R21
X O, S, NH, N-R8, wobei R8 unabhängig von R5 die gleiche Bedeutung wie R5 annehmen kann oder R5 und R8 zusammen mit dem N eine 4, 5, 6, 7 oder 8 gliedrigen Heterocycloalkylring bilden, der optional noch ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe N, O, S enthalten kann,
oder X-R5 zusammen gleich H, F, Cl, Br, I, N3
Y F, Cl, Br, I1 N3, CN, CH2NRYI RY2, CH2OH, CH2ORYI , CH2SRYI, SCN, Aryl, Hetaryl (wobei RY1 ,RY2 unabhängig von einander die selbe Bedeutung wie
R23 haben können), NRY1RY2 zusammen mit dem N eine 4, 5, 6, 7 oder 8 gliedrigen Heterocycloalkylring bilden, der optional noch ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe N, O, S enthalten kann, und bei X-R5 zusammen gleich F, Cl, Br, I, N3 kann Y auch H, W-R51 sein, mit W = O, S, NH, N-R81 , R81 und R51 unabhängig voneinander die gleiche
Bedeutung wie R5 annehmen kann oder R51 und R81 zusammen mit dem N eine 4, 5, 6, 7 oder 8 gliedrigen Heterocycloalkylring bilden, der optional noch ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe N, O, S enthalten kann, und / oder H, W-R51 , mit W = O, S, NH, N-R81 , wobei R81 und R51 unabhängig voneinander die gleiche Bedeutung wie R5 annehmen kann oder R51 und R81 zusammen mit dem N eine 4, 5, 6, 7 oder 8 gliedrigen Heterocycloalkylring bilden, der optional noch ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe N, O, S enthalten kann,
Z O, S, NR9, wobei R9 H oder d-Ce-Alkyl sein kann, bedeutet, deren Stereoisomere, Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze oder Einschlussverbindungen.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel IIa oder IIb
wobei die Bedeutung der Reste R, X, Y und Z wie oben angegeben ist, deren Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze oder Einschlussverbindungen.
Die Erfindung betrifft außerdem Verbindungen der Formel Ia, Ib, IIa oder IIb, bei denen die Reste R außer R3, die oben angegebenen Bedeutungen haben und R3 gegenüber R3 gleich H die Wasserlöslichkeit bei Beibehaltung aller anderer Reste mindestens verdoppelt, bevorzugt mindestens verfünffacht, mehr bevorzugt mindestens verzehnfacht, besonders bevorzugt mindestens verfünfzigfacht, insbesondere verhundertfacht, oder sogar verfünfhundertfacht. Die Erhöhung der Wasserlöslichkeit geschieht z.B. über die Einführung von Gruppen, die vermehrt Wasserstoffbrückenbindungen ausbilden können und/oder polar und/oder ionisch sind. Bevorzugt sind Reste R3 mit erhöhter Wasserlöslichkeit und der bei den Formeln angegebenen Bedeutung.
Die Erfindung betrifft außerdem Verbindungen der Formel Ia, Ib, IIa oder IIb, bei denen die Reste R außer R2, die oben angegebenen Bedeutungen haben und zusätzlich R2 gegenüber R2 gleich CH=CH-CH=CH-CH3 die Wasserlöslichkeit bei Beibehaltung aller anderer Reste mindestens verdoppelt, bevorzugt mindestens verfünffacht, mehr bevorzugt mindestens verzehnfacht, besonders bevorzugt mindestens verfünfzigfacht, insbesondere verhundertfacht, oder sogar verfünfhundertfacht. Die Erhöhung der Wasserlöslichkeit geschieht z.B. über die Einführung von Gruppen, die vermehrt
Wasserstoffbrückenbindungen ausbilden können und/oder polar und/oder ionisch sind. Ein Schlüsselzwischenprodukt sind Verbindungen mit einer Aldehyd Funktion in R2. Bevorzugt sind Reste R2 mit erhöhter Wasserlöslichkeit und der bei den Formeln angegebenen Bedeutung. Besonders bevorzugt sind Derivate mit erhöhter Wasserlöslichkeit in R2 und R3.
Bevorzugte Reste bei R2 sind Heteroaryl, Cycloalkyl, CrC4-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, CrC4-Alkyl-Heterocycloalkyl, CmH2m+0-pYp (mit m = 1 bis 6, für o = 1 , p = 1 bis 2m+o; für m = 2 bis 6, o = -1 , p = 1 bis 2m+o; für m = 4 bis 6, o = -2, p = 1 bis 2m+o; Y = unabhängig von einander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, OH, OR21 , NH2, NHR21 , NR21R22, SH, SR21), CH2NHCOR21 , CH2NHCSR21 , CH2S(O)nR21 mit n=0,1,2, CH2SCOR21 , CH2OSO2-R21 , CH(OH)R21 , -CH=NOCOR21 ,
-CH=NOCH2CONR21 R22, -CH=NOCH(CH3)CONR21 R22, -CH=NOC(CH3)2CONR21 R22, -CH=N-NHCO-R23, -CH=N-NHCO-CH2NHCOR21 , -CH=N-O-CH2NHCOR21 , -CH=N-NHCS- R23, -CH=CR24R25 ( trans oder eis ), CONR21R22, -CH=NR21,
-CH=N-NR21R22, NR215, O, S und R211 , R212,
R213, R214, R215 unabhängig voneinander H oder d-Ce-Alkyl), -CH=N-NHSO2-Aryl, - CH=N-NHS02-Heteroaryl,
Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen wie oben angegeben, wobei die Reste R bevorzugt unabhängig voneinander eine oder mehrere der folgenden Bedeutungen annehmen:
R1 H, CrC5-Alkyl, Cycloalkyl, insbesondere H,
R2 H1 C1-C14-A^yI1 C2-C14-Alkenyl, Aryl, CrC4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, CrC4-Alkyl-Heteroaryl, C2-C4-Alkenyl-Heteroaryl, Cycloalkyl, C1-
C4-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, CrC4-Alkyl-Heterocycloalkyl, CmH2m+0- pYp (mit m = 1 bis 6, für o = 1 , p = 1 bis 2m+o; für m = 2 bis 6, o = -1 , p = 1 bis 2m+o; für m = 4 bis 6, o = -2, p = 1 bis 2m+o; Y = unabhängig von einander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, OH, OR21 , NH2, NHR21 , NR21 R22, SH, SR21), (CH2)rCH2NHCOR21 , (CH2)rCH2OCOR21 , (CH2)rCH2NHCSR21 ,
(CH2)rCH2S(O)nR21 mit n = 0,1 ,2, (CH2)rCH2SCOR21 , (CH2)rCH2OSO2-R21 , (CH2)rCHO, CH2-O-N=CH-Aryl, CH2-O-N=CH-Hetaryl, CH2-O-N=CH-R21, CH2-O-N=CR21 R22, CH2-O-N=CH-Cycloalkyl, CH=N-S-Aryl, CH=N-S-Hetaryl, (CH2)rCH=NOH, (CH2)rCH(OH)R21, -(CH2)rCH=NOR21 , (CH2)rCH=NOCOR21 , (CH2)rCH=NOCH2CONR21 R22, (CH2)rCH=NOCH(CH3)CONR21 R22, -(CH2)rCH=NOC(CH3)2CONR21 R22, (CH2)rCH=N-NHCO-R23, (CH2)rCH=N-NHC(O)NH-R23, (CH2)rCH=N-NHC(S)NH-R23, (CH2)rCH=N-NHC(NH)NH-R23, (CH2)rCH=N- NHC(NH)-R23, (CH2)rCH=N-NHCO-CH2NHCOR21 , (CH2)rCH=N-O- CH2NHCOR21 , (CH2)rCH=N-NHCS-R23, (CH2)rCH=CR24R25 (trans oder eis), (CH2)rCOOH, (CH2)rCOOR21 , (CH2)rCONR21R22, -(CH2)rCH=NR21 ,
(CH2)rCH=N-NR21R22, , und der (CH2)r- ketten verlängerte Rest
(CH2)rCH=N-N-(Ci-C3-Alkyl-NX'R211R212R213R214)(mit X; = NR215, O1 S und R211, R212, R213, R214, R215 unabhängig voneinander H oder C1-C6-
Alkyl), -(CH2)rCH=N-NHSO2-Aryl,
-(CH2)rCH=N-NHSO2-Heteroaryl, mit r = 0,1 ,2,3,4,5, bevorzugt 0, insbesondere bevorzugt sind C2-C14-Alkenyl, CrC4-Alkyl-Heteroaryl, C2-C4-
Alkenyl-Heteroaryl, CH=NOH, CH=NOR21 ,
R21 , R22 unabhängig voneinander CrC6-Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, CrC4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, CrC4-Alkyl-Heteroaryl
R23 unabhängig von R21 , die selben Bedeutungen wie R21 oder CH2pyridinium- salze, CH2tri-CrC6-alkylammonmium-salze,
R24 unabhängig von R21 , die selben Bedeutungen wie R21 oder H, CN, COCH3,
COOH, COOR21 , CONR21 R22, NH2, NHCOR21
R25 unabhängig von R21 , die selben Bedeutungen wie R21 oder H, CN, COCH3,
COOH, COOR21, CONR21R22, NH2, NHCOR21
R24.R25 zusammen C4-C8~Cycloalkyl,
R3 H, F, Cl, Br, I, OH, OR31 , NO2, NH2, NHR31 , NR31 R32, NHCHO, NHCOR31 ,
NHCOCF3, CH3-mHalm (mit HaI = Cl, F, insbesondere F, und m = 1 , 2, 3), OCOR31 , SCN, CN, N3, CH2NR331 R332 (mit R331 , R332, die unabhängig voneinander die gleiche Bedeutung wie R33 annehmen können), CH2OH, CH2OR33, CH2SR33, C2-C14-AIkVl, C2-Ci4-Alkenyl, C2-C14-Alkinyl C2-C14-Alkyl, C2-C14-Alkenyl, C2-C14-Alkinyl, Aryl, CrC4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, CrC4-Alkyl-Heteroaryl, wobei die Aryle oder Herteroaryle mit einem weiteren Aryl, C|-C4-Alkyl-Aryl, O-Aryl, CrC4-Alkyl-O-Aryl, Heteroaryl, CrC4-Alkyl- Heteroaryl, O-Heteroaryl oder Ci-C4-Alkyl-O-Heteroaryl substituiert sein können, Cycloalkyl, Ci-C4-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, CrC4-Alkyl- Heterocycloalkyl, CmH2m+0-pYp (mit m = 2 bis 6, für o = 1 ,-1 , p = 1 bis 2m+o; für m = 4 bis 6, o = -3, p = 1 bis 2m+o; Y = unabhängig von einander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, OH, OR31 , NH2, NHR31 , NR31 R32, SH1 SR31), CH2NHCOR31 , CH2NHCSR31 , CH2S(O)nR31 mit n=0,1 ,2, CH2SCOR31 , CH2OSO2-R31 , CHO, CH=NOH, CH(OH)R31 , -CH=NOR31 , ~CH=NOCOR31 , -CH=NOCH2CONR31 R32, -CH=NOCH(CH3)CONR31 R32, -CH=NOC(CH3)2CONR31R32, -CH=N-NHCO-R33,
-CH=N-NHCO-CH2NHCOR31, -CH=N-O-CH2NHCOR31 , -CH=N-NHCS-R33, -CH=CR34R35 ( trans oder eis ), COOH, COOR31 , CONR31 R32,
-CH=NR31 , -CH=N-NR31 R32,
NR315, O, S und R311, R312, R313, R314, R315 unabhängig voneinander H oder d-Cβ-Alkyl), -CH=N-NHSO2-Aryl,
-CH=N-NHSO2-Heteroaryl, besonders bevorzugt sind H, F, Cl, Br, I1 NR31 R32, insbesondere Br, I1 und / oder
CH2NR331 R332 (mit R331 , R332, die unabhängig voneinander die gleiche Bedeutung wie R33 annehmen können),
R331 , R332 unabhängig voneinander CrC4-Alkyl,
R31 , R32 unabhängig voneinander CrC4-Alkyl,
R5 H, CrC3-Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl,
R4,R6,R7 unabhängig voneinander H, Ci-C5-Alkyl, CO-R41 , insbesondere jeweils H,
R41 unabhängig von R21 , die selben Bedeutungen wie R21
X O, S, NH, N-R8, besonders bevorzugt ist O, NH, N-Rδ, wobei R8 die gleiche
Bedeutung wie R5 annehmen kann und bei N-R8 besonders bevorzugt R5 und R8 zusammen mit dem N einen 6 gliedrigen Heterocycloalkylring bilden, der optional noch ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe N, O enthalten kann und insbesondere Piperazino oder Morpholino ist, insbesondere bevorzugt ist O, NH, oder X-R5 zusammen gleich H,
Y H, F, Cl, Br, I, N3, insbesondere Br, I
Z O, S, NH, insbesondere O
bedeutet, deren Stereoisomere, Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze oder Einschlussverbindungen.
Ferner ist bevorzugt, dass falls
R3 = SCN, CN, N3, CH2NR331R332 (mit R331 , R332, die unabhängig voneinander die gleiche Bedeutung wie R33 annehmen können), CH2SR33 ist,
ist Y= H, W-R51 , mit W = O, S, NH, N-R81 , wobei R81 und R51 unabhängig voneinander die gleiche Bedeutung wie R5 annehmen kann oder R51 und R81 zusammen mit dem N eine 4, 5, 6, 7 oder 8 gliedrigen Heterocycloalkylring bilden, der optional noch ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe N, O, S enthalten kann, und falls R3 = H, F, Cl, Br, I, , OH, OR31, NO2, NH2, NHR31 , NR31 R32, NHCHO, NHCOR31 , NHCOCF3, CH3-mHalm (mit HaI = Cl1 F, insbesondere F, und m = 1 , 2, 3), OCOR31 , SCN, CN, N3, CH2NR331R332 (mit R331, R332, die unabhängig voneinander die gleiche Bedeutung wie R33 annehmen können),
CH2OH, CH2OR33, CH2SR33, C2-C14-Alkyl, C2-C14-Alkenyl, C2-C14-Alkinyl, C2-C14-Alkyl, C2-C14-Alkenyl, C2-C-i4-Alkinyl, Aryl, CrC4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, CrC4-Alkyl- Heteroaryl, wobei die Aryle oder Herteroaryle mit einem weiteren Aryl, Ci-C4-Alkyl-Aryl, O- Aryl, CrC4-Alkyl-O-Aryl, Heteroaryl, CrC4-Alkyl-Heteroaryl, O-Heteroaryl oder CrC4-Alkyl-O- Heteroaryl substituiert sein können, Cycloalkyl, CrC4-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C1- C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, CmH2m+0-pYP (mit m = 2 bis 6, für o = 1 ,-1 , p = 1 bis 2m+o; für m = 4 bis 6, o = -3, p = 1 bis 2m+o; Y = unabhängig von einander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, OH, 0R31 , NH2, NHR31 , NR31 R32, SH, SR31), CH2NHCOR31 , CH2NHCSR31 , CH2S(O)nR31 mit n=0,1 ,2, CH2SCOR31 , CH2OSO2-R31 , CHO, CH=NOH, CH(OH)R31 , - CH=NOR31,
-CH=NOCOR31 , -CH=NOCH2CONR31 R32, -CH=NOCH(CH3)CONR31R32, -CH=NOC(CH3)2CONR31 R32, -CH=N-NHCO-R33, -CH=N-NHCO-CH2NHCORSI 1 -CH=N-O-CH2NHCORSI , -CH=N-NHCS-R33, -CH=CR34R35 ( trans oder eis ), COOH, C00R31 , C0NR31 R32,
-CH=NR31 , -CH=N-NR31R32,
NR315, O1 S und R311, R312, R313, R314, R315 unabhängig voneinander H oder CrC6-Alkyl), -CH=N-NHSO2-Aryl, -CH=N-NHS02-Heteroaryl, ist Y = F, Cl, Br, I1 N3, CN, CH2NRYI RY2, CH2OH, CH2ORYI 1 CH2SRYI , SCN, Aryl, Hetaryl (wobei RY1.RY2 unabhängig von einander die selbe Bedeutung wie R23 haben können), NRY1RY2 zusammen mit dem N eine 4, 5, 6, 7 oder 8 gliedrigen Heterocycloalkylring bilden, der optional noch ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe N, O, S enthalten kann, und bei X-R5 zusammen gleich F1 Cl, Br, I1 N3 kann Y auch H1 W-R51 sein, mit W = O, S, NH1 N-R81 , R81 und R51 unabhängig voneinander die gleiche Bedeutung wie R5 annehmen kann oder R51 und R81 zusammen mit dem N eine 4, 5, 6, 7 oder 8 gliedrigen Heterocycloalkylring bilden, der optional noch ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe N, O, S enthalten kann.
Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen, deren Stereoisomere, Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze oder Einschlussverbindungen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Verbindungen der Beispiele und den Verbindungen, die Kombinationen der verschiedenen Substituenten der Verbindungen dieser Beispiele aufweisen.
Bevorzugt sind außerdem Arzneimittel enthaltend obige Verbindungen der Formel I oder Il neben den üblichen Träger und Hilfsstoffen.
Bevorzugt sind auch die oben genannten Arzneimittel in Kombination mit weitere Wirkstoffen zur Tumorbehandlung.
Diese erfindungsgemäßen Verbindungen werden zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Tumoren, insbesondere von solchen, die durch die Inhibierung der Topoisomerasen I und/oder Il behandelt werden können, verwendet. Tumoren, die mit den erfindungsgemäßen Substanzen behandelt werden können sind z.B. Leukemie, Lungenkrebs, Melanome, Prostatatumore und Colontumore. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden außerdem zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Tumoren, die durch die Inhibierung der Peptidyl-Prolyl-Isomerase PIN-1 behandelt werden können, verwendet. Solche Tumoren sind insbesondere Prostatatumoren und Brustkrebs.
Des weiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Neurodermitis, Parasiten und zur Immunsuppression verwendet werden.
In der Beschreibung und den Ansprüchen gelten für die einzelnen Substituenten folgende Definitionen:
Der Term „Alkyl" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten bedeutet ein lineares oder verzweigtes Alkylketten-Radikal der jeweils angegebenen Länge und optional eine CH2- Gruppe durch eine Carbonylfunktion ersetzt sein kann. So bedeutet C1-4-Alkyl z.B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-1-propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, d.6-Alky[ z.B. C1-4-Alkyl, Pentyl, 1-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, 1-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, 4-Methyl-1- pentyl oder 3,3-Dimethyl-butyl.
Der Term „CrCe-Alkylhydroxy" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten bedeutet ein lineares oder verzweigtes Alkylketten-Radikal der jeweils angegebenen Länge, das gesättigt oder ungesättigt sein kann und eine OH Gruppe trägt, z.B. Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl.
Der Term „Alkenyl" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten bedeutet ein lineares oder verzweigtes Alkylketten-Radikal mit eine oder mehreren C=C-Doppelbindungen der jeweils angegebenen Länge, wobei mehrere Doppelbindungen bevorzugt konjugiert sind. So bedeutet C2-6-Alkenyl z.B. Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 2-Methy!-2-propenyl, 2-Methyl-1- propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 1 ,3-Butdienyl, 2,4-Butdienyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3- Pentenyl, 1 ,3-Pentdienyl, 2,4-Pentdienyl, 1 ,4-Pentdienyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 1 ,3- Hediexyl, 4-Methyl-1 -pentenyl oder 3,3-Dimethyl-butenyl.
Der Term „Alkinyl" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten bedeutet ein lineares oder verzweigtes Alkylketten-Radikal mit eine oder mehreren C-C-Dreifachbindungen der jeweils angegebenen Länge, wobei auch zusätzliche Doppelbindungen vorliegen können. So bedeutet C2-6-Alkinyl z.B. Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 2-Methyl-2-propinyl, 2-Methyl-1- propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 1 ,4-Pentdiinyl, 1-Pentin-4- enyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 1 ,3-Hexdiinyl, 4-Methyl-1-pentinyl oder 3,3-Dimethyl-butinyl.
Der Term „Halogen" steht für Fluor, Chlor, Brom, Jod, bevorzugt Brom und Chlor.
Der Term „NR21R22" oder analoge NRx1Rx2 stehen auch für eine Dialkylaminogruppe, wobei die beiden Alkylgruppen zusammen mit dem N auch einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können.
Der Term „Cycloalkyl" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten beinhaltet gesättigte, cyclische Kohlenwasserstoffgruppen, mit 3 bis 8 C-Atomen wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 4-Methyl-cyclohexyl, Cyclohexylmethylen, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.
Der Term „Heterocycloalkyl" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten beinhaltet Cycloalkylgruppen worin bis zu zwei CH2-Gruppen durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome ersetzt sein können und eine weitere CH2-gruppe durch eine Carbonylfunktion ersetzt sein kann, z.B. Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder
Der Term „Aryl" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten beinhaltet aromatische Ringsysteme mit bis zu 3 Ringen, bei denen mindestens 1 Ringsystem aromatisch ist und die mit bis zu 3 Substituenten, bevorzugt bis zu 1 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander die Bedeutung C1-C6-AIKyI, OH, NO2, CN, CF3, 0R11 , SH, SR11 , d-Ce-Alkylhydroxy, CrC6-Alkyl-OR11 , COOH, COOR11, CONH2, CONR11 R12, CHO, CH=NO-CrC10-Alkyl, C1-C10-AIk-I -enyl, NH2, NHR11, NR11R12, Halogen haben können, wobei die Reste R11 , R12 unabhängig von einander CrC1o-Alkyl, Cycloalkyl, CrC4-Alkyl- Cycloalkyl, bedeuten können.
Bevorzugte Aryle sind neben Phenyl und 1-Naphtyl und 2-Naphtyl:
Der Term „Heteroaryl" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten beinhaltet aromatische Ringsysteme mit bis zu 3 Ringen, und bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen N, S, O bei denen mindestens 1 Ringsystem aromatisch ist und die mit bis zu 3 Substituenten, bevorzugt bis zu 1 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander die Bedeutung CrC6-Alkyl, OH, NO2, CN, CF3, 0R11 , SH, SR11 , C1-C6- Alkylhydroxy, d-Cβ-Alkyl-ORH, COOH1 C00R11 , CONH2, C0NR11 R12, CHO, CH=NO- CrC10-Alkyl, C1-C10-AIk-I -enyl, NH2, NHR11 , NR11R12, Halogen haben können, wobei die Reste R11 , R12 unabhängig von einander CrC10-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, bedeuten können.
Bevorzugte Heteroaryle sind:
Insbesondere sind 2-furyl, 3-furyl, 2-thiophenyl, 3-thiophenyl, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl, 4- isoxazolyl, 2-N-methylpyrrolyl, und 2-pyrazinyl bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt sind diese als Rest R3.
Der Term „Ringsystem" bezieht sich im Allgemeinen auf 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 gliedrige Ringe. Bevorzugt sind 5 und 6 gliedrige Ringe. Des weiteren sind Ringsysteme mit einem oder 2 anellierten Ringen bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel I können als solche oder falls sie acidische oder basische Gruppen aufweisen in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Basen oder Säuren vorliegen. Beispiele für solche Säuren sind: Salzsäure, Zitronensäure, Trifluoressigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Hydroxybernsteinsäure, Schwefelsäure, Glutarsäure, Asparaginsäure, Brenztraubensäure, Benzoesäure, Glucuronsäure, Oxalsäure, Ascorbinsäure und Acetylglycin. Beispiele für Basen sind Alkaliionen, bevorzugt Na, K, Erdalkaliionen, bevorzugt Ca, Mg, Ammoniumionen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher weise oral verabfolgt werden. Die Applikation kann auch i.V., i.m., mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis pro Person zwischen etwa 0.1 μg/kg und 1 g/Kg bei oraler Gabe. Diese Dosis kann in 2 bis 4 Einzeldosen oder einmalig am Tag als Slow-release-Form gegeben werden.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Lösungen, oder Sprays. Diese werden in üblicher weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 99 Gew.-%.
Experimenteller Teil
Fredericamycin A ist fermentativ oder totalsynthetisch nach den bekannten Methoden zugänglich. Die erfindungsgemäßen Fredericamycinderivate lassen entweder aus Fredericamycin A oder aus bekannten Federicamycinderivaten durch angegeben Methoden direkt oder durch Variation der angegeben Methoden herstellen. Die reduzierten Formen der Formel I b und Il b lassen sich durch milde Reduktionsmittel aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I a und Il a herstellen.
Herstellung der Substanzen
Fredericamycin (1) oder Fredericamycin Derivate lassen sich mit Halogenierungsmitteln wie N-Chlorsuccinimid (NCS), Bromsuccinimid (NBS), N-Jodsuccinimid (NIS), Fluorierungsmittel wie Selectfluor® bzw elementarem Br2, Cl2, Interhalogenverbindungen in guten Ausbeuten zu den entsprechenden Halogenierten Fredericamycin Derivaten umgesetzt werden (Schema 1). Aminierung und nachfolgende Zweithalogenierung führt zu bishalogenierten Fredericamycin Derivate mit unterschiedlichen Substitutionsmustern. ( Schema 2).
Schema 1 und 2
Halogenierung 1
Hall : F1 CI, Br, I
Hal2 unabhängig von Hall : Halogen
Für die Synthese weiterer wasserlöslichen Fredericamycin Derivaten wurde Fredericamycin (1) zunächst mit Osmium(IV)oxid an der Dienseitenkette hydroxyliert. ( s. Schema 3 ).
Schema 3
Fredericamycin (1) (2)
a) OsO4, N-Methylmorpholin-N-oxid, CH2CI21CH3OH1H2O
Das Fredericamycin-tetrol (2) dient ebenfalls als wichtige Zwischenstufe für die Synthese der in diesem Patent genannten Fredericamycin Derivate mit erhöhtem Löslichkeit und/oder Wirkprofil. Durch Jodatspaltung mit Natriummetaperjodat bzw. trägergebundenem Perjodat läßt sich die Tetrolseitenkette in sehr hohen Ausbeuten zum Fredericamycin-aldehyd (3) abbauen (s. Schema 4).
Schema 4
a) NaIO4-H2O-DMF oder trägergebundenes-l04-H20-DMF
Dieser Aldehyd läßt sich z.B. durch Bromierungsreagenzien wie N-Bromsuccinimid, Brom oder andere bromgenerierende Reagenzien ( bzw. andere Halogenierungsreagenzien ) zur kernbromierten Verbindung (4) bzw. kernhalogenierten Verbindungen umsetzen ( s. Schema 5). Schema 5
Fredericamycinaldehyd
Als Beispiel einer Substanzbibliothek kann der Aldehyd (3)z.B. mit Hydroxylaminen und Hydrazinen zu den entsprechenden R3 substituierten Oximen umgesetzt werden. Aminaustausch, Nukleophile Substitution bzw. C-C Verknüpfungen sind im Schema 6 dargestellt. Schema 6
(3) Fredericamycinaldehyd
Nukleophile Substitution oder C-C Kupplung
Nu: N3, CN, SCN, Aryl, Hetaryl In den folgenden Schemata wird anhand von Fredericamycin und dessen Derivaten gezeigt, wie man zu erfindungsgemäßen Derivaten in Analogie kommen kann.
Elektrophile Substitution am E Ring und Austausch der Methoxygruppe am A Ring
1)
Fredericamycin und seine Seitenkettensubstituiertzen Derivate lassen sich mit literaturbekanntem Dimethylrnethylen ammoniumchlorid (Mannich Salz)unter wasserfreien
Bedingungen am E Ring Aminomethylieren.
Der Austausch der Methoxygruppierung am A-Ring des Fredericamycins sowie an den
Derivaten ist durch primäre, sekundäre oder aromatische Amine möglich. Dabei werden die
Komponenten mit den entsprechenden primären oder sekundären Aminen bei
Raumtemperatur in DMF oder einem anderen inerten Lösungsmittel gerührt. Bei aromatischen Aminen ist eine Katalyse mit Lewissäuren wie Zinn(IV)chlorid etc. erforderlich.
Halogenierung mit NBS oder Brom liefert die F Ring halogenierten Derivate ( s. Schema 7 )
Schema 7
R2. ,R3
Wird die Mannich Reaktion mit wässrigem Formaldehyd und Amin am Desmethylierten Fredericamycin durchgeführt, so findet die Aminomethylierung am A Ring statt. Die OH Funktion am A Ring kann über das Triflat in die Aminoverbindung oder Alkoxyverbindung umgewandelt werden (s. Schema 8 ). Schema 8
2)
Fredericamycin oder Fredericamycin Derivate lassen sich am E Ring elektrophil mit in situ hergestelltem Dirhodan substituieren. (Schema 9)
Schema 9
Beispiele
Beispiel 1
(8S)-4',9,9'-trihydroxy-5,7'-dibromo-6'-dimethylamino-1 ,1 ',3',5',8'-pentaoxo- 1 ,1 '^S'^'.ΘJ^'-octahydrospiro [cyclopentafg] isoquinoline-8,2'-cyclopenta[b]naphtalene]- 3-carbaldehyde (Verbindung 1)
Brom dimethylamino Fredericamycin aldehyd 5.0mg ( 8.4μmol ) werden unter N2 in 1ml trockenem Dimethylformamid gelöst. Bei Raumtemperatur werden 3.0mg ( 16.9μmol ) N- Bromsuccinimid zugegeben und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 90 Minuten wird mit
15ml Wasser verdünnt und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Der im Vakuum getrocknete Rückstand wird in 25ml Dichlormethan aufgenommen mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingengt.
Ausbeute: 3.5mg ( 62% d.Th. )rotes Kristallpulver: M/e=673, λmax = 507.0nm.
Beispiel 2
(8S)-4',9,9'-trihydroxy-5,7'-dibromo-6'-dimethylamino-1,1 'l3',5',8'-pentaoxo-
1 ,r,2,3',5',6,7,8'-octahydrospiro [cyclopentafg] isoquinoline-8,2'-cyclopenta[b]naphtalene]~
3-carbaldehyde-O-isopropyl oxim (Verbindung 2)
Brom-dimethylamino Fredericamycinaldehyd-O-isopropyloxim 83.0mg ( 128.0μmol ) werden unter N2 in 2ml absolutem Dimethylformamid gelöst. Bei Raumtemperatur werden 128μl
0.1 M Bromlösung in DMF zugegeben. Nach 1 Stunde wird auf 40ml Wasser gegeben.
Der ausgefallene Rückstand wird abgesaugt und anschließend mit Methanol gewaschen. Nach der Reinigung über Sephadex® LH-20 mit Dichlormethan/Methanol/Trifluoressigsäure
30/20/0.1 erhält man 42.0mg ( 45% d.Th. ) eines roten Feststoffes. M/e = 730.0; λmax =
504. Onm
Beispiel 3 (8S)-4',9.9'-trihydroxy-5,7'-dibromo-6'-methylamino-3-[(1 E,3E)-penta-1 ,3-dienyl]-6,7- dihydrospiro[cyclopenta[g]isoquinoline-8,2'-cyclopenta[b]-naphtalene] -1 ,1 '-3',5',8'(2H)- pentone (Verbindung 3)
Methylamino Fredericamycin 53.8mg ( 100μmol ) werden unter N2 in 2ml absolutem Dimethylformamid gelöst. Bei Raumtemperatur werden 200μl 0.2M Lösung von N-
Bromsuccinimid in DMF zugegeben. Nach 16 Stunde wird das Lösungsmittel im
Hochvakuum abgezogen. Der Rückstand wird über Sephadex® LH-20 mit
Dichlormethan/Methanol/Trifluoressigsäure 30/20/0.1 gereinigt.
Ausbeute: 52.0mg ( 75% d.Th. ) roter Feststoff. M/e = 696.0; λmax = 506.0nm.
Beispiel 4 (8S)-4',9.9'-trihydroxy-5,7'-dibromo-6'-morpholino-3-[(1E,3E)-penta-1,3-dienyl]-6,7- dihydrospiro[cyclopenta[g]isoquinoline-8,2'-cyclopenta[b]-naphtalene] -1 ,1 '-3',5',8'(2H)- pentone (Verbindung 5)
Morpholino Fredericamycin 59.5mg ( 100μmol ) werden unter N2 in 2ml absolutem Dimethylformamid gelöst. Bei Raumtemperatur werden 200μl 0.2M Lösung von N- Bromsuccinimid in DMF zugegeben. Nach 3 Stunden werden nochmals 200μl 0.2M NBS Lösung 'zugegeben und 1 Stunde weiter gerührt. Das Lösungsmittel wird im Hochvakuum abgezogen und der Rückstand über Sephadex® LH-20 mit Dichlormethan/Methanol/ Trifluoressigsäure 30/20/0.1 gereinigt. Nochmalige Aufreinigung miteis präparativer HPLC RP18 mit Acetonitril/Wasser. Ausbeute: 23.0mg ( 31% d.Th. ) roter Feststoff. M/e = 753.0; λmax = 500.0nm.
Beispiel 5 (8S)-4',9,9'-trihydroxy-5,7'-dibromo-6'-dimethylamino-1 ,1 ',3',5',8'-pentaoxo~
1 ,1 ',2,3',5',6,7,8'-octahydrospiro [cyclopenta[g] isoquinoline-8,2'~cyclopenta[b]naphtalene]- 3-carbaldehyde-O-methyl oxim (Verbindung 9)
Brom dimethylamino Fredericamycin aldehyd-O-methyloxim 50.0mg ( 80.3μmol ) werden unter N2 in 5ml absolutem Dimethylformamid gelöst. Bei Raumtemperatur werden 14.3 mg ( 80.3μmol ) N-Bromsuccinimid in 1ml DMF zugegeben. Nach 3 Stunden rühren bei RT wird das Lösungsmittel wird im Hochvakuum abgezogen und der Rückstand über Sephadex® LH-20 mit Dichlormethan/Methanol/ Trifluoressigsäure 80/10/0.1 gereinigt. Ausbeute: 47.0mg ( 83% d.Th. ) roter Feststoff. M/e = 702.0; λmax = 504.0nm.
Beispiel 6
(8S)-4',9.9'-trihydroxy-5,7'-dibromo-6'-cyclopropylamino-3-[(1E,3E)-penta-1 ,3-dienyl]-6,7- dihydrospiro[cyclopenta[g]isoquinoline-8,2'-cyclopenta[b]-naphtalene] -1 ,1 '-3',5',8'(2H)- pentone (Verbindung 10)
Cyclopropylamino Fredericamycin 56.5 mg ( 100.0μmol ) werden unter N2 in 5ml absolutem Dimethylformamid gelöst. Bei Raumtemperatur werden 36.0mg (202.2μmol ) N- Bromsuccinimid gelöst in 2ml DMF zugegeben. Nach 2 Stunden rühren bei RT wird das Lösungsmittel wird im Hochvakuum abgezogen und der Rückstand über Sephadex® LH-20 mit Dichlormethan/Methanol/ Trifluoressigsäure 80/10/0.1 gereinigt.
Ausbeute: 38.0mg ( 52% d.Th. ) roter Feststoff. M/e = 723.0; λmax = 504.0nm.
Beispiel 7
(8S)-4',9,9'-trihydroxy-5,7'-dibromo-6'-cyclopropylamino-1 ,r,3',5',8'-pentaoxo- 1 ,1 ',2,3',5',6,7,8'-octahydrospiro [cyclopenta[g] isoquinoline-8,2'-cyclopenta[b]naphtalene]- 3-carbaldehyde-O-methyl oxim (Verbindung 12) Cyclopropylamino Fredericamycinaldehyd methoxim 60.0 mg ( 108.0μmol ) werden unter N2 in 5ml absolutem Dimethylformamid gelöst. Bei Raumtemperatur werden 40.3mg (226.8μmol) N-Bromsuccinimid zugegeben. Nach 2 Stunden rühren bei RT wird das Lösungsmittel wird im Hochvakuum abgezogen und der Rückstand über Sephadex® LH-20 mit Dichlormethan/Methanol/ Trifluoressigsäure 80/10/0.1 gereinigt.
Ausbeute: 28.0mg ( 36% d.Th. ) roter Feststoff. M/e = 714.0; λmax = 500.0nm.
Beispiel 8
(8S)-4',9.9'-trihydroxy-5,7'-dibromo-6'-cyclopropylamino-3-[(1E,3E)-penta-1 ,3-dienyl]-6,7- dihydrospiro[cyclopenta[g]isoquinoline-8,2'-cyclopenta[b]-naphtalene] -1,1 '-3',5',8'(2H)- pentone (Verbindung 15)
2-Fluorethylamino bromo Fredericamycin 10.0 mg ( 15.4μmol ) werden unter N2 in 1ml absolutem Dimethylformamid gelöst. Bei Raumtemperatur werden 2.7mg (15.4μmol ) N- Bromsuccinimid zugegeben. Nach 5 Stunden rühren bei RT wird 100ml Wasser/1%
Trifluoressigsäure gegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 4.0mg ( 36% d.Th. ) roter Feststoff. M/e = 729.0; λmax = 504.0nm.
Beispiel 9 (8S)-4',9.9'-trihydroxy-7'-piperidinomethyl-6'-hydroxy-3-[(1 E,3E)-penta-1 ,3-dienyl]-6,7- dihydrospiro[cyclopenta[g]isoquinoline-8,2'-cyclopenta[b]-naphtalene] -1 ,1 '-3',5',8'(2H)- pentone ( Verbindung 16 )
Hydroxyfredericamycin ( Desmethylfredericamycin ) 20.0mg ( 38.1μmol )werden unter N2 in 4ml Ethanol vorgelegt. Nach der Zugabe von 4.0μl ( 40.3μmol ) Piperidin und 3.2μl (
115.0μmol ) 37%igem wässrigen Formaldehyd wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Man erhitzt dann 3 Stunden auf Rückflusstemperatur. Auf 80ml Wasser ( mit 1%
Trifluoressigsäure )geben. Absaugen und im Vakuum trocknen.
Ausbeute: 23.0mg ( 97% d.Th. ) roter Feststoff. M/e = 623.0; λmax = 500.0nm.
Beispiel 10
(8S)-4',9.9'-trihydroxy-7'-dimethylaminomethyl-6'-hydroxy-3-[(1E,3E)-penta-1 ,3-dienyl]-6,7- dihydrospiro[cyclopenta[g]isoquinoline-8,2'-cyclopenta[b]-naphtalene] -1 ,1 '-3',5',8'(2H)- pentone ( Verbindung 18)
Hydroxyfredericamycin ( Desmethylfredericamycin ) 200.0mg ( 381.0 μmol ) werden unter N2 in 40ml Ethanol vorgelegt. Nach der Zugabe von 286.0μl ( 571.5μmol ) Dimethylamin ( 2M in
Methanol ) und 57.0μl ( 762.0μmol ) 37%igem wässrigen Formaldehyd wird 30 Minuten bei
Raumtemperatur gerührt. Man erhitzt dann 7 Stunden auf 600C. Anschließend gibt man auf 300ml kaltes Wasser ( mit 1% Trifluoressigsäure ). Absaugen und im Vakuum trocknen.
Ausbeute: 193.0mg ( 87% d.Th. ) roter Feststoff. M/e = 583.0; λmax = 504.0nm.
Beispiel 11 1-Deoxy-5-C-[(8R)-4\9,9'-trihydroxy-6'-hydroxy-7'-dimethylamino-1 ,r,3',5',8'-pentaoxo- 1 , 1 ',2,3',5',6,7,8'-octahydrospiro[cyclopenta[g]isoquinoline-8,2'-cyclopenta[b]- naphtalen]-3- yl]pentitol (Verbindung 20)
Hydroxyfredericamycintetrol 22.5mg ( 38.0μmol )werden unter N2 in 6ml Ethanol vorgelegt. Nach der Zugabe von 20.0μl ( 40.0μmol ) Dimethylaminlösung ( 2M in Methanol ) und 3.2μl ( 115.0μmol ) 37%igem wässrigen Formaldehyd wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man erhitzt dann 26 Stunden auf 600C. Nach dem Abkühlen auf 100ml Wasser ( mit 1% Trifluoressigsäure )geben. Absaugen und im Vakuum trocknen. Ausbeute: 21.0mg ( 96% d.Th. ) roter Feststoff. M/e = 651.0; λmax = 498.0nm.
Beispiel 12
(δSJ^'.θ.g'-trihydroxy-SJ'-diiodo-e'-methylamino-S-KIE.SEJ-penta-I .S-dienyll-δ,?- dihydrospiro[cyclopenta[g]isoquinoline-8,2'-cyclopenta[b]-naphtalene] -1 ,1 '-3',5',8'(2H)- pentone (Verbindung 24)
Methylamino Fredericamycin 50.0 mg ( 92.8μmol ) werden unter N2 in 5ml absolutem Dimethylformamid gelöst. Bei Raumtemperatur werden 48.8mg (218.5μmol ) N- Jodsuccinimid zugegeben. Nach 5 Stunden rühren bei RT wird 100ml Wasser/1% Trifluoressigsäure gegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 7.2mg ( 10% d.Th. ) roter Feststoff. M/e = 791.0; λmax = 506.0nm.
Die Verbindungen 4,6-8,11 ,13,14,17,19,21-23,25-27 wurden nach analoger Vorschrift hergestellt.
Die Verbindungen weisen folgende Strukturen auf
Beispiel 1a
(δSJ^'.θ.θ'-trihydroxy-S-thiocyanato-e'-methoxy-i .i '.S'.δ'.δ'-pentaoxo-i .i '^.S'^'.ey.δ'- octahydrospiro[cyclopenta[g]isoquinoline-8,2'-cyclopenta[b]naphtalene]-3-carbaldehyde-0- methoxim (Verbindung 1)
Fredericamycinaldehyd methoxim 19.0mg (35.8μmol) wird unter N2 in 2ml Essigsäure gelöst. Nach der Zugabe von 15.2mg (157.5μmol) Kaliumrhodanid werden bei 500C 3.6μl (71.6μmol) Brom gelöst in 1 ml Essigsäure zugegeben. Bei 5O0C werden in Abständen von 1h, 2h, 3.5h und 5h jeweils die oben angegebene Kaliumrhodanid/Brom Menge zugegeben. Nach insgesamt 6h wird die Reaktionslösung in 15OmI Wasser eingetropft. Man schüttelt 2x mit Chloroform aus trocknet über Natriumsulfat und engt zur Trockene ein. Ausbeute: 7.0mg ( 33% d.Th. ) rotes Kristallpulver. M/e=588, λmax = 502.0nm.
Beispiel 2a
(8S)-4',9.9'-trihydroxy-5-thiocyanato-6'-methoxy-3-[(1E,3E)-penta-1,3-dienyl]-6,7- dihydrospiro[cyclopenta[g]isoquinoline-8,2'-cyclopenta[b]-naphtalene] -1,1 '-3',5',8'(2H)- pentone (Verbindung 2)
Fredericamycin 20.0mg (37.1 μmol) werden unter N2 in 2ml Essigsäure gelöst. Nach der
Zugabe von 7.9mg (81.4μmol) Kaliumrhodanid werden 1.9μl (37.1 μmol) Brom gelöst in 0.5ml Essigsäure zugetropft. Nach 3h werden 39.5mg (407.0μmol) Kaliumrhodanid und 9.5μl (185.5μmol)Brom gelöst in 0.5ml Essigsäure zugegeben. Man erwärmt auf 50°C. Nach 3h wird die Reaktionsmischung auf 50ml Wasser gegeben und der Niederschlag abgesaugt. Mit Wasser waschen und trocknen. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und 4x mit Wasser ausgeschüttelt. Trocknen und einengen.
Ausbeute: 6.0mg (27%d.Th.) rote Kristallmasse. M/e=597, λmax = 504.0nm.
Die Verbindungen 3a und 4a werden nach analoger Vorschrift hergestellt.
Beispiel 3a
(8S)-4',9.9'-trihydroxy-6'-azido-3-[(1E,3E)-penta-1 ,3-dienyl]-6,7-dihydrospiro[cyclopenta[g ]isoquinoline-8,2'-cyclopenta[b]-naphtalene] -1 ,1 '-3',5',8'(2H)~pentone (Verbindung 5)
Hydroxyfredericamycin ( Desmethylfredericamycin ) 10.0mg ( 19.0μmol )werden unter N2 in 3ml Dichlormethan gelöst. Nach der Zugabe von 3.2μl ( 19.0μmol ) Trifluormethansulfonsäureanhydrid und 2.3μl ( 19.0μmol ) 2,6-Lutidin bei 00C rührt man noch 10 Minuten nach. Man lässt auf Raumtemperatur kommen und fügt 1.3mg ( 19.0μmol )
Natriumazid hinzu. 14 Stunden rühren. Man verdünnt anschließend die Reaktionslösung mit 20ml Dichlormethan / 1% Trifluoressigsäure. Schüttelt 2x mit Wasser aus, trocknet die organishe Phase über Natriumsulfat und engt zur Trockene ein. Der zurückbleibende Rückstand wird mittels präparativer HPLC ( RP18, Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure ) gereinigt.
Ausbeute: 8.0mg ( 76% d.Th. ) roter Feststoff. M/e = 551.0; λmax = 504.0nm.
Beispiel 4a
(8S)-4',9.9'-trihydroxy-5-dimethylaminomethyl-6'-methoxy-3-[(1E,3E)-penta-1,3-dienyl]-6,7- dihydrospiro[cyclopenta[g]isoquinoline-8,2'-cyclopenta[b]-naphtalene] -1 ,1 '-3',5',8'(2H)- pentone ( Verbindung 6 )
Fredericamycin 10.0mg ( 18.5μmol )werden unter N2 in 2ml absolutem Dimethylformamid gelöst. Nach der Zugabe von 36.6mg (391.0μmol) N.N-Dimethylmethylenammoniumchlorid in 1ml absolutem Dimethylformamid wird auf 50°C erwärmt. Nach 24 Stunden wird die
Reaktionslösung in 70ml Wasser / Trifluoressigsäure eingetragen. Die wässrige Phase wird 2x mit Dichlormethan extrahiert. Über Natriumsulfat trocknen und einengen. Der zurückbleibende Rückstand wird mittels präparativer HPLC ( RP18, Acetonitril/Wasser/ Trifluoressigsäure ) gereinigt. Ausbeute: 5.3mg ( 48% d.Th. ) roter Feststoff. M/e = 597.0; λmax = 504.0nm.
Beispiel 5a
(8S)-4',9.9'-trihydroxy-5-dimethylaminomethyl-6'-methylamin-3-[(1 E,3E)-penta-1,3-dienyl]- 6,7-dihydrospiro[cyclopenta[g]isoquinoline-8,2'-cyclopenta[b]-naphtalene] -1 ,1 '-3',5',8'(2H)- pentone ( Verbindung 7 )
5-Dimethylaminornethyl Fredericamycin ( Verbindung 25 ) 10.0mg ( 16.8μmol )werden unter N2 in 1.2ml absolutem Dimethylformamid gelöst. Nach der Zugabe von 200.0μl (400.0μmol) Methylamin ( 2M in Methanol ). Nach 4 Stunden bei 400C wird die Reaktionslösung in 60ml Wasser / Trifluoressigsäure eingetragen. Der Niederschlag wird abgesaugt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC ( RP18, Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure ) gereinigt. Ausbeute: 4.2mg ( 42% d.Th. ) roter Feststoff. M/e = 596.0; λmax = 504.0nm.
Beispiel 6a
(8S)-4',9.9'-trihydroxy-5-dimethylaminomethyl-6'-morpholino-3-[(1E,3E)-penta-1 ,3-dienyl]- 6,7-dihydrospiro[cyclopenta[g]isoquinoline-8,2'-cyclopenta[b]-naphtalene] -1 , 1 '-3',5',8'(2H)- pentone ( Verbindung 8 )
5-Dimethylaminomethyl Fredericamycin ( Verbindung 25 ) 5.0mg ( 8.4μmol )werden unter N2 in 0.5ml absolutem Morpholin gelöst. 1 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Die Reaktionslösung wird anschließend auf 50ml Wasser / Trifluoressigsäure gegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1.8mg ( 33% d.Th. ) roter Feststoff. M/e = 652.0; λmax = 504.0nm.
Die Verbindungen 3,4 wurden nach analoger Vorschrift hergestellt.
Die Verbindungen weisen folgende Strukturen auf:
Beispiel A
Wasserlöslichkeit der Fredericamycin-Derivate Die Wasserlöslichkeit der verschiedenen Fredericamycin-Derivate kann in 0.9 %iger NaCI- Lösung mit einem pH-Wert von 7 bestimmt werden.
Beispiel B
Bestimmung der Wirksamkeit der Verbindungen auf die Überlebensfähigkeit von Tumorzellen (zytotoxischer Effekt)
Es wird der Effekt der Verbindungen auf die Überlebensfähigkeit der menschlichen
Brustkrebszelllinie MCF7 gemessen. Die Zelllinie wird bei 37°C, 95% Luftfeuchtigkeit und 5% CO2 in RPMI Medium (Cambrex) bestimmt.
Die Zellen werden in einer 96-well Mikrotiterplatte (Costar) mit einer Anfangsdichte von 2400
Zellen pro Well angeimpft und 24 Stunden kultiviert. Die Verbindungen werden in DMSO gelöst, mit Zellmedium vorverdünnt und zu den Wells gegeben. Die Zellen werden für weitere 48 Stunden mit einer einer Konzentration der Verbindungen zwischen 2.4 nM und 10,000 nM bei einem Volumen von 50 μl inkubiert.
Zu jedem Well werden 50 μl Cell-Titer GIo (Promega) gegeben und die Mikroplatte für 2
Minuten bei Raumtemperatur auf einem Schüttler inkubiert und danach 10 Minuten im
Dunkeln stehen gelassen. Die Lumineszenz wird mit einem Mikroplattenleser gemessen und ist proportional zu der
Anzahl der lebensfähigen Zellen. Die prozentuale Inhibition der Zelllebensfähigkeit wird kalkuliert im Vergleich zu (i) ohne Zellen und Verbindung (100% Inhibition) und (ii) mit Zellen und ohne Verbindung (keine Inhibition).
Die Konzentration der halbmaximalen Inhibition (IC50) wird mit GraphPad Prism (GraphPad Software) bestimmt, wobei die Kontrollen 0 und 100% entsprechen. Die Strukturen und die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann der folgenden Tabelle entnommen werden:

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen gemäß allgemeiner Formel Ia oder Ib:
wobei jeweils
R1 H, d-Ce-Alkyl, Cycloalkyl, CrC4-Alkyl-Cycloalkyl,
R2 H, C1-C14-AIkYl, C2-C14-Alkenyl, Aryl, CrC4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C.|-C4-Alkyl-Heteroaryl, C2-C4-Alkenyl-Heteroaryl, Cycloalkyl, C1- C4-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, CmH2m+0- pYp (mit m = 1 bis 6, für o = 1 , p = 1 bis 2m+o; für m = 2 bis 6, o = -1 , p = 1 bis 2m+o; für m = 4 bis 6, o = -2, p = 1 bis 2m+o; Y = unabhängig von einander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, OH, OR21, NH2, NHR21 , NR21 R22, SH1 SR21), (CH2)rCH2NHCOR21 , (CH2)rCH2OCOR21 , (CH2)rCH2NHCSR21 , (CH2)rCH2S(O)nR21 mit n = 0,1 ,2, (CH2)rCH2SCOR21 , (CH2)rCH2OSO2-R2i , (CH2)rCHO, CH2-O-N=CH-Aryl, CH2-O-N=CH-Hetaryl, CH2-O-N=CH-R21 , CH2-O-N=CR21 R22, CH2-O-N=CH-Cycloalkyl, CH=N-S-Aryl, CH=N-S-Hetaryl, (CH2)rCH=NOH, (CH2)rCH(OH)R21 , -(CH2)rCH=NOR21 , (CH2)rCH=NOCOR21 , (CH2)rCH=NOCH2CONR21 R22, (CH2)rCH=NOCH(CH3)CONR21 R22, -(CH2)rCH=NOC(CH3)2CONR21 R22, (CH2)rCH=N-NHCO-R23, (CH2)rCH=N-NHC(O)NH-R23, (CH2)rCH=N-NHC(S)NH-R23, (CH2)rCH=N-NHC(NH)NH-R23, (CH2)rCH=N- NHC(NH)-R23, (CH2)rCH=N-NHCO-CH2NHCOR21 , (CH2)rCH=N-O- CH2NHCOR21 , (CH2)rCH=N-NHCS-R23, (CH2)rCH=CR24R25 (trans oder eis), (CH2)rCOOH, (CH2)rCOOR21 , (CH2)rCONR21 R22, -(CH2)rCH=NR21 ,
(CH2)rCH=N-NR21R22, , und der (CH2)r- kettenverlängerte Rest
(CH2)rCH=N-N-(CrC3-Alkyl-NX'R211 R212R213R214)(mit X' = NR215, O, S und R211 , R212, R213, R214, R215 unabhängig voneinander H oder C1-C6-
Alkyl), -(CH2)rCH=N-NHSO2-Aryl, -(CH2)rCH=N-NHSO2-Heteroaryl, mit r = 0,1,2,3,4,5, bevorzugt 0,
R21 , R22 unabhängig voneinander CrC14-Alkyl, CrC14-Alkanoyl, CrCe-Alkylhydroxy, CrCe-Alkylamino, CrCe-Alkylamino-CrCe-Alkyl, C-i-Ce-Alkylamino-di-CrCe-
Alkyl, Cycloalkyl, CrC4-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, CrC4-Alkyl- Heterocycloalkyl, Aryl, Aryloyl, Ci-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, Heteroaryloyl, C1- C4-Alkyl-Heteroaryl, Cycloalkanoyl, CrC4-Alkanoyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkanoyl, CrGrAlkanoyl-Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkanoyl-Aryl, CrC4-Alkanoyl-Heteroaryl, Mono- und Di-Zuckerreste, die verknüpft sind über ein C-Atom, das im Zucker eine OH-Gruppe tragen würde, wobei die Zucker unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Glucuronsäure und ihren Stereoisomeren an allen optischen C-Atomen, Aldopentosen, Aldohexosen einschließlich ihren Desoxyverbidungen (wie z.B. Glucose, Desoxyglucose, Ribose, Desoxyribose),
R23 unabhängig von R21 , die selben Bedeutungen wie R21 oder CH2pyridinium- salze, CH2tri-CrC6-alkylammonmium-salze,
R24 unabhängig von R21 , die selben Bedeutungen wie R21 oder H, CN, COCH3,
COOH, COOR21 , CONR21 R22, NH2, NHCOR21
R25 unabhängig von R21 , die selben Bedeutungen wie R21 oder H, CN, COCH3,
COOH, COOR21 , CONR21R22, NH2, NHCOR21
R24.R25 zusammen C4-C8-Cycloalkyl,
R3 H, F, Cl, Br, I, , OH, 0R31 , NO2, NH2, NHR31 , NR31 R32, NHCHO,
NHCOR31 , NHCOCF3, CH3.mHalm (mit HaI = Cl, F, insbesondere F, und m = 1 , 2, 3), OCOR31 , SCN, CN, N3, CH2NR331R332 (mit R331 , R332, die unabhängig voneinander die gleiche Bedeutung wie R33 annehmen können), CH2OH, CH2OR33, CH2SR33, C2-C14-Alkyl, C2-C14-Alkenyl, C2-C14-Alkinyl, C2-C14-Alkyl, C2-C14-Alkenyl, C2-C14-Alkinyl, Aryl, CrC4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, CrC4-Alkyl-Heteroaryl, wobei die Aryle oder Herteroaryle mit einem weiteren
Aryl, Ci-C4-Alkyl-Aryl, O-Aryl, CrC4-Alkyl-O-Aryl, Heteroaryl, CrC4-Alkyl- Heteroaryl, O-Heteroaryl oder CrC4-Alkyl-O-Heteroaryl substituiert sein können, Cycloalkyl, CrC4-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, CrC4-Alkyl- Heterocycloalkyl, CmH2m+0.pYp (mit m = 2 bis 6, für o = 1 ,-1 , p = 1 bis 2m+o; für m = 4 bis 6, o = -3, p = 1 bis 2m+o; Y = unabhängig von einander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, OH, OR31, NH2, NHR31 , NR31R32, SH, SR31), CH2NHCOR31 , CH2NHCSR31 , CH2S(O)nR31 mit n=0,1 ,2, CH2SCOR31 , CH2OSO2-R31 , CHO, CH=NOH, CH(OH)R31 , -CH=NOR31 , -CH=NOCOR31 , -CH=NOCH2CONR31 R32, -CH=NOCH(CH3)CONR31R32, -CH=NOC(CH3)2CONR31R32, -CH=N-NHCO-R33,
-CH=N-NHCO-CH2NHCOR31 , -CH=N-O-CH2NHCOR31 , -CH=N-NHCS-R33, -CH=CR34R35 ( trans oder eis ), COOH, COOR31 , CONR31 R32,
-CH=NR31 , -CH=N-NR31 R32, (mit X' =
NR315, O, S und R311 , R312, R313, R314, R315 unabhängig voneinander H oder CrC6-Aikyl), -CH=N-NHSO2-Aryl,
-CH=N-NHS02-Heteroaryl, und / oder
SCN, CN, N3, CH2NR331R332 (mit R331 , R332, die unabhängig voneinander die gleiche Bedeutung wie R33 annehmen können), CH2SR33,
unabhängig voneinander C1-C14-AIkVl, CrC14-Alkanoyl, CrC6-Alkylhydroxy, CrCe-Alkylamino, CrCe-Alkylamino-d-Ce-Alkyl, CrC6-Alkylannino-di~Ci-C6- Alkyl, Cycloalkyl, CrC4-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, CrC4-Alkyl- Heterocycloalkyl, Aryl, Aryloyl, CrC4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, Heteroaryloyl, C1- C4-Alkyl-Heteroaryl, Cycloalkanoyl, CrC^AIkanoyl-Cycloalkyl,
Heterocycloalkanoyl, CrC4-Alkanoyl-Heterocycloalkyl, CrC4-Alkanoyl-Aryl, CrC4-Alkanoyl-Heteroaryl, Mono- und Di-Zuckerreste, die verknüpft sind über ein C-Atom, das im Zucker eine OH-Gruppe tragen würde, wobei die Zucker unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Glucuronsäure und ihren Stereoisomeren an allen optischen C-Atomen,
Aldopentosen, Aldohexosen einschließlich ihren Desoxyverbidungen (wie z.B. Glucose, Desoxyglucose, Ribose, Desoxyribose), R33 unabhängig von R31 , die selben Bedeutungen wie R31 oder CH2pyridinium- salze, CH2tri-C1-C6-alkylammonmium-salze,
R34 unabhängig von R31 , die selben Bedeutungen wie R31 oder H, CN, COCH3, COOH, COOR21 , CONR31R32, NH2, NHC0R31
R35 unabhängig von R31 , die selben Bedeutungen wie R31 oder H, CN, COCH3,
COOH, C00R31 , CONR31R32, NH2, NHC0R31
R34.R35 zusammen C4-C8-Cycloalkyl,
R5 H, d-Cβ-Alkyl, Cycloalkyl, CrC4-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C1-C4-
Alkyl-Heterocycloalkyl, Aryl, C-i-OrAlkyl-Aryl, Heteroaryl, C1-C4-A^yI- Heteroaryl,
R4,R6,R7 unabhängig voneinander H, CrC6-Alkyl, CO-R41
R41 unabhängig von R21 , die selben Bedeutungen wie R21
X O, S, NH, N-R8, wobei R8 unabhängig von R5 die gleiche Bedeutung wie R5 annehmen kann oder R5 und R8 zusammen mit dem N eine 4, 5, 6, 7 oder 8 gliedrigen Heterocycloalkylring bilden, der optional noch ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe N, O, S enthalten kann,
oder X-R5 zusammen gleich H, F, Cl, Br, I, N3
Y F, Cl, Br, I, N3, CN, CH2NRYI RY2, CH2OH, CH2ORYI , CH2SRYI , SCN, Aryl,
Hetaryl (wobei RY1 ,RY2 unabhängig von einander die selbe Bedeutung wie R23 haben können), NRY1RY2 zusammen mit dem N eine 4, 5, 6, 7 oder 8 gliedrigen Heterocycloalkylring bilden, der optional noch ein weiteres
Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe N, O, S enthalten kann, und bei X-R5 zusammen gleich F, Cl, Br, I, N3 kann Y auch H, W-R51 sein, mit W = O, S, NH, N-R81 , R81 und R51 unabhängig voneinander die gleiche Bedeutung wie R5 annehmen kann oder R51 und R81 zusammen mit dem N eine 4, 5, 6, 7 oder 8 gliedrigen Heterocycloalkylring bilden, der optional noch ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe N, O, S enthalten kann, und / oder
H, W-R51 , mit W = O, S, NH, N-R81, wobei R81 und R51 unabhängig voneinander die gleiche Bedeutung wie R5 annehmen kann oder R51 und R81 zusammen mit dem N eine 4, 5, 6, 7 oder 8 gliedrigen
Heterocycloalkylring bilden, der optional noch ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe N, O, S enthalten kann, Z O, S, NR9, wobei R9 H oder CrC6-Alkyl sein kann,
bedeutet, deren Stereoisomere, Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze oder Einschlussverbindungen.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , wobei Formel I a oder I b, die Stereochemie von Formel Il a oder Il b
annimmt.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, Ib, IIa oder IIb gemäß Anspruch 1 oder 2, bei denen die Reste R außer R3, die in den vorhergehenden Ansprüchen angegebenen Bedeutungen haben und R3 gegenüber R3 gleich H die Wasserlöslichkeit bei Beibehaltung aller anderer Reste mindestens verdoppelt, bevorzugt mindestens verfünffacht, mehr bevorzugt mindestens verzehnfacht, besonders bevorzugt mindestens verfünfzigfacht, insbesondere verhundertfacht, oder sogar verfünfhundertfacht.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia1 Ib, IIa oder IIb gemäß Anspruch 1 oder 2, bei denen die Reste R außer R2, die in den vorhergehenden Ansprüchen angegebenen Bedeutungen haben und R2 gegenüber R2 gleich CH=CH-CH=CH-CH3 die Wasserlöslichkeit bei Beibehaltung aller anderer Reste mindestens verdoppelt, bevorzugt mindestens verfünffacht, mehr bevorzugt mindestens verzehnfacht, besonders bevorzugt mindestens verfünfzigfacht, insbesondere verhundertfacht, oder sogar verfünfhundertfacht.
5. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei
R1 H, C1-C5-AIkVl, Cycloalkyl, insbesondere H,
R2 H, C1-C14-AIkVl, C2-C14-Alkenyl, Aryl, CrC4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, CrC4-Alkyl-Heteroaryl, C2-C4-Alkenyl-Heteroaryl, Cycloalkyl, C1-
C4-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, CrC4-Alkyl-Heterocycloalkyl, CmH2m+0- pYp (mit m = 1 bis 6, für o = 1 , p = 1 bis 2m+o; für m = 2 bis 6, o = -1 , p = 1 bis 2m+o; für m = 4 bis 6, o = -2, p = 1 bis 2m+o; Y = unabhängig von einander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, OH, OR21 , NH2, NHR21 , NR21 R22, SH, SR21), (CH2)rCH2NHCOR21 , (CH2)rCH2OCOR21 , (CH2)rCH2NHCSR21 ,
(CH2)rCH2S(O)nR21 mit n = 0,1 ,2, (CH2)rCH2SCOR21 , (CH2)rCH2OSO2-R21 , (CH2)rCHO, CH2-O-N=CH-Aryl, CH2-O-N=CH-Hetaryl, CH2-O-N=CH-R21 , CH2-O-N=CR21R22, CH2-O-N=CH-Cycloalkyl, CH=N-S-Aryl, CH=N-S-Hetaryl, (CH2)rCH=NOH, (CH2)rCH(OH)R21, -(CH2)rCH=NOR21 , (CH2)rCH=NOCOR21 , (CH2)rCH=NOCH2CONR21 R22,
(CH2)rCH=NOCH(CH3)CONR21 R22, -(CH2)rCH=NOC(CH3)2CONR21 R22, (CH2)rCH=N-NHCO-R23, (CH2)rCH=N-NHC(O)NH-R23, (CH2)rCH=N-NHC(S)NH-R23, (CH2)rCH=N-NHC(NH)NH-R23, (CH2)rCH=N- NHC(NH)-R23, (CH2)rCH=N-NHCO-CH2NHCOR21 , (CH2)rCH=N-O- CH2NHCOR21 , (CH2)rCH=N-NHCS-R23, (CH2)rCH=CR24R25 (trans oder eis),
(CH2)rCOOH, (CH2)rCOOR21 , (CH2)rCONR21 R22, -(CH2)rCH=NR21 ,
(CH2)rCH=N-NR21 R22, , und der (CH2)r kettenverlängerte Rest
(CH2)rCH=N-N-(C1-C3-Alkyl-NX'R211 R212R213R214)(mit X' = NR215, O, S und R211 , R212, R213, R214, R215 unabhängig voneinander H oder C1-C6-
Alkyl), -(CH2)rCH=N-NHSO2-Aryl,
-(CH2)rCH=N-NHS02-Heteroaryl, mit r = 0,1 ,2,3,4,5, bevorzugt O, insbesondere bevorzugt sind C2-C14-Alkenyl, CrC4-Alkyl-Het.eroaryl, C2-C4-
Alkenyl-Heteroaryl, CH=NOH, CH=NOR21 ,
R21 , R22 unabhängig voneinander CrC6-Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, CrC4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C-rC4-Alkyl-Heteroaryl R23 unabhängig von R21 , die selben Bedeutungen wie R21 oder CH2pyridinium- salze, CH2tri-C1-C6-alkylammonmium-salze,
R24 unabhängig von R21 , die selben Bedeutungen wie R21 oder H, CN, COCH3, COOH, COOR21, CONR21R22, NH2, NHCOR21
R25 unabhängig von R21 , die selben Bedeutungen wie R21 oder H, CN, COCH3,
COOH, C00R21, CONR21R22, NH2, NHC0R21
R24.R25 zusammen C4-C8-Cycloalkyl,
R3 H, F, Cl, Br, I1 OH, 0R31 , NO2, NH2, NHR31 , NR31 R32, NHCHO, NHC0R31 ,
NHCOCF3, CH3-171HaIn, (mit HaI = Cl, F, insbesondere F, und m = 1 , 2, 3), OCOR31 , SCN, CN, N3, CH2NR331R332 (mit R331 , R332, die unabhängig voneinander die gleiche Bedeutung wie R33 annehmen können),
CH2OH, CH2OR33, CH2SR33, C2-C14-Alkyl, C2-C14-Alkenyl, C2-C14-Alkinyl C2-C14-Alkyl, C2-C14-Alkenyl, C2-Ci4-Alkinyl, Aryl, CrC4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C1-C4-Alkyl-Heteroaryl, wobei die Aryle oder Herteroaryle mit einem weiteren Aryl, CrC4-Alkyl-Aryl, O-Aryl, CrC4-Alkyl-O-Aryl, Heteroaryl, CrC4-Alkyl- Heteroaryl, O-Heteroaryl oder CrC4-Alkyl-0-Heteroaryl substituiert sein können, Cycloalkyl, CrC4-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, CrC4-Alkyl- Heterocycloalkyl, CmH2m+0.pYp (mit m = 2 bis 6, für o = 1 ,-1 , p = 1 bis 2m+o; für m = 4 bis 6, o = -3, p = 1 bis 2m+o; Y = unabhängig von einander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, OH, 0R31 , NH2, NHR31 , NR31R32, SH, SR31), CH2NHCOR31 , CH2NHCSR31 , CH2S(O)nR31 mit n=0, 1 ,2, CH2SCOR31 ,
CH2OSO2-R31 , CHO, CH=NOH, CH(0H)R31 , -CH=NOR31 , -CH=N0C0R31 , -CH=NOCH2CONR31 R32, -CH=NOCH(CH3)CONR31 R32, -CH=NOC(CH3)2CONR31 R32, -CH=N-NHCO-R33, -CH=N-NHCO-CH2NHCORSI 1 -CH=N-O-CH2NHCORSI , -CH=N-NHCS-R33, -CH=CR34R35 ( trans oder eis ), COOH, COOR31 , CONR31 R32,
-CH=NR31 , -CH=N-NR31 R32, (mit X' =
NR315, O, S und R311 , R312, R313, R314, R315 unabhängig voneinander H oder CrC6-Alkyl), -CH=N-NHSO2-Aryl, -CH=N-NHS02-Heteroaryl, besonders bevorzugt sind H, F, Cl, Br, I, NR31R32, insbesondere Br, I, und / oder
CH2NR331R332 (mit R331 , R332, die unabhängig voneinander die gleiche Bedeutung wie R33 annehmen können), R331 , R332 unabhängig voneinander CrC4-Alkyl,
R31 , R32 unabhängig voneinander C1-C4-AIkVl,
R5 H, CrC3-Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl,
R4,R6,R7 unabhängig voneinander H, CrC5-Alkyl, CO-R41 , insbesondere jeweils H,
R41 unabhängig von R21 , die selben Bedeutungen wie R21
X O, S, NH, N-R8, besonders bevorzugt ist O, NH, N-R8, wobei R8 die gleiche
Bedeutung wie R5 annehmen kann und bei N-R8 besonders bevorzugt R5 und R8 zusammen mit dem N einen 6 gliedrigen Heterocycloalkylring bilden, der optional noch ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe N, O enthalten kann und insbesondere Piperazino oder Morpholino ist, insbesondere bevorzugt ist O, NH,
oder X-R5 zusammen gleich H,
Y H, F, Cl1 Br, I, N3, insbesondere Br, I
Z O, S, NH, insbesondere O
bedeutet.
6. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 in der Form von Einschlussverbindungen mit Cyclodextrin, insbesondere alpha-Cyclodextrin.
7. Arzneimittel enthaltend Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 neben den üblichen Träger und Hilfsstoffen.
8. Arzneimittel nach Anspruch 7 in Kombination mit weitere Wirkstoffen zur Tumorbehandlung.
9. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Tumoren, insbesondere von solchen, die durch die Inhibierung der Topoisomerasen I und/oder Il behandelt werden können, verwendet.
10. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Parasiten.
11. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Immunsupression.
12. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Neurodermitis.
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