EP1701719A1 - Chp-gemcitabin combined agent and use thereof as anti-tumoural active substances - Google Patents

Chp-gemcitabin combined agent and use thereof as anti-tumoural active substances

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Publication number
EP1701719A1
EP1701719A1 EP04816269A EP04816269A EP1701719A1 EP 1701719 A1 EP1701719 A1 EP 1701719A1 EP 04816269 A EP04816269 A EP 04816269A EP 04816269 A EP04816269 A EP 04816269A EP 1701719 A1 EP1701719 A1 EP 1701719A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
tumor
use according
chp
carcinoma
gemcitabine
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP04816269A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Zoser B. Salama
Dagmar Braun
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Esteve Pharmaceuticals GmbH
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Publication of EP1701719A1 publication Critical patent/EP1701719A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
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    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
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    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/02Antineoplastic agents specific for leukemia
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/04Antineoplastic agents specific for metastasis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the invention relates to combination agents comprising cis-hydroxy-proline (CHP) and gemcitabine and the use of these agents in tumor prophylaxis and therapy.
  • CHP cis-hydroxy-proline
  • Tumors or cancer are localized increases in tissue volume and thus, in the broader sense, any localized swelling due to edema, acute or chronic inflammation, such as inflammation-related organ swellings, in the narrower sense tumors are new forms of tissue in the form of spontaneous, uninhibited, Autonomous and irreversible excess growth of the body's own tissue, which is usually associated with different degrees of loss of specific cell and tissue functions.
  • the consequences of this autonomous and irreversible excess growth lead to a considerable impairment of the organism, for example humans, and can lead to death.
  • Another difficulty in finding antitumor agents is that different derivatives or the original substance and its derivatives react and act differently, both in the animal model and also in humans.
  • various original substances are known which have no or only a slight antitumor effect, whereas their derivatives or derivatives can have a significant tumor-inhibiting but also a tumor-promoting effect.
  • Cis-hydroxy-proline has, for example, according to Klohe et al. (1985) did not find any properties that are necessary for an effective anti-tumor agent. Based on initial positive tests with this and other amino acids at the National Cancer Institute from 1933 to 1946, derivatives of proline and hydroxy-proline were synthesized in the following years to be used as a drug in cancer therapy (EP 02 23 850). Furthermore, because of the low activity of CHP (Klohe et al.), It has been proposed to use a combination of different CHP derivatives, since these should have a synergistic effect as a pharmaceutical agent in tumor treatment (US Pat. No. 6,066,665).
  • the described synergistic effects of the combination preparations proved to be only partially reproducible and, furthermore, the developed derivatives could only be used in very high concentrations - which are accompanied by side effects.
  • the object of the invention was therefore to provide a means and a method for cancer therapy based on CHP, which allow simple, safe and effective use.
  • a combination of CHP and gemcitabine has been found to have a high activity against tumor cells.
  • the invention therefore relates to the surprising teaching that a> compound, namely underivatized CHP, the antitumor properties of which have been described as insufficient in the prior art, in combination with the chemotherapeutic gemcitabine has an effect on cancer cells that is surprisingly higher than that of the individual compounds is.
  • CHP in the sense of the invention are ice isomers of 4-hydroxy-L-proline or its salts, without being CHP derivatives.
  • Gemcitabine in the sense of the invention is in particular gemcitabine hydrochloride, 2'-deoxy-2 ', 2'-di-fluorocytidine.
  • the combination agent in the sense of the invention can, for example, be such that CHP and gemcitabine are contained together in a solution or in a solid, such as a tablet.
  • the ratio of CHP and gemcitabine can vary freely. A ratio of CHP and gemcitabine in the range from 1: 10,000 to 10,000: 1 is preferred. Within this range, the ratio of CHP and gemcitabine can vary depending on the tumor or patient status.
  • the at least two components - CHP and gemcitabine - can also be introduced together into a solution or a solid in such a way that they are released with a time delay.
  • the combination agent in the sense of the invention can also consist of two separate solutions or two separate solids, one solution or one solid essentially gemcitabine and the other solution or other solid essentially CHP includes. It is possible that the two solutions or solids are associated with a common or with separate carriers. The two solutions and / or the two solids can be present, for example, in a capsule as a common carrier.
  • Such a formulation of the combination agent according to the invention is particularly advantageous if the CHP and the gemcitabine are to be administered with a time delay.
  • the organism is first brought into contact with CHP, for example by infusion or by oral administration, in order then to be brought into contact with the other constituent of the combination agent at a later time.
  • the combination agent it is also possible for the combination agent to be provided using customary pharmaceutical methods and processes in such a way that the organism is first brought into contact with gemcitabine and then with CHP. It is therefore preferred to sequentially bring the organism into contact with the components of the combination agent.
  • the time period between the administration of the two components of the combination agent according to the invention or the first release of CHP or gemcitabine depends on the age, gender, the overall constitution of the patient, the type of tumor or other parameters determined by the treating doctor, for example by preliminary tests can be.
  • the agent according to the invention may comprise customary auxiliaries, preferably carriers, adjuvants and / or vehicles.
  • the carriers can be, for example, fillers, extenders, binders, humectants, disintegrants, solution retarders, absorption accelerators, wetting agents, adsorbents and / or lubricants.
  • the combination agent is particularly referred to as a drug or pharmaceutical agent.
  • the agent comprises one or more additional agents from the group of antiviral, fungicidal or antibacterial agents and / or immune stimulators.
  • the agent can comprise further chemotherapy agents, preferably alitretinoin, aldesleukin (IL-2), alretamine, all-transretinoic acid (tretinoin), aminoglutethimide, anagrelide, anastrozole, asparaginase (E.
  • chemotherapy agents preferably alitretinoin, aldesleukin (IL-2), alretamine, all-transretinoic acid (tretinoin), aminoglutethimide, anagrelide, anastrozole, asparaginase (E.
  • coli azathioprine
  • bicalutamine amide bleomycin, busulfan
  • capecitabine carboplatin, carmustine, chlorambucil, cisplatin, cladribine (2-CDA), cyclophosphamide, cytarabine, dacarbazine, dactinomycin-d, daunorubicin (daunomycin), daunorubicin, lipethominone, doxinoxin, doxinoxin, doxinoxin, doxinoxin, doxinoxin, doxinoxin, doxinoxin liposomal, epirubicin, estramustine phosphate, etoposide (VP-16-213), exemestane, floxuridine, 5-fluorouracil,
  • Megestrol Acetate Melphalan (L-phenylalanine mustard), 6-Mercaptopurine, Methotrexate, Methoxsalen (8-MOP), Mitomycin-C, Mitotane, Mitoxantrone, Nilutamide, Nitrogen Mustard (Mechlorethamine hydrochloride), Octreotide, Paclitaxel, Pentostatin (2) 'deoxycoformycin), plicamycin, porfimer, prednisone, procarbazine, rituximab, streptozotocin, tamoxifen, teniposide (VM-26), 6-thio-guanine, thalidomide, thiotepa, topotecan, toremifene, trastuzumab, trimetrex or vinistine / vinistine / vinistine / viddlingline , It may also be preferred to partially or completely replace gemcitabine with one or more of the agents mentioned.
  • the invention also relates to the use of the agent according to the invention in the diagnosis, prophylaxis, follow-up, therapy and / or after-treatment of Growth, differentiation and / or division of related diseases.
  • this disease is a tumor, in particular a neoplastic tumor, an inflammatory tumor, an abscess, an effusion and / or an edema. It is particularly preferred that the tumor is a solid tumor or leukemia.
  • the agent according to the invention is used as a gel, powder, powder, tablet, slow-release tablet, premix, emulsion, infusion formulation, drops, concentrate, granules, syrup, pellet, bolus, capsule, aerosol, spray and / or Inhaled prepared and / or used in this form.
  • the tablets, coated tablets, capsules, pills and granules can be provided with the customary coatings and casings, optionally containing opacifying agents, and can also be composed such that they release the active ingredient (s) only or preferably in a certain part of the intestinal tract, if necessary with a delay, where, for example, polymer substances and waxes can be used as embedding compounds.
  • compositions of this invention can preferably be used for oral administration in any orally acceptable dosage form, including, but not limited to, capsules, tablets, and aqueous suspensions and solutions.
  • carriers that are used frequently include lactose and corn starch.
  • Lubricants such as magnesium stearate, are also typically added.
  • diluents which may be used include lactose and dried corn starch.
  • the active ingredient (s) can optionally also be in microencapsulated form with one or more of the above-mentioned carriers.
  • Suppositories can contain the usual water-soluble or water-insoluble carrier substances in addition to the active substance or substances, for example polyethylene glycols, fats, for example cocoa fat and higher esters (for example C 4 alcohol with C 16 fatty acid) or mixtures of these substances).
  • active substance or substances for example polyethylene glycols, fats, for example cocoa fat and higher esters (for example C 4 alcohol with C 16 fatty acid) or mixtures of these substances).
  • ointments, pastes, creams and gels can contain the usual excipients, for example animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc and zinc oxide or mixtures of these substances ,
  • powders and sprays can contain the usual carriers, for example lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder or mixtures of these.
  • Sprays can also contain the usual blowing agents, for example chlorofluorocarbons.
  • solutions and emulsions can contain the usual carriers such as solvents, solubilizers and emulsifiers, for example water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils, especially cottonseed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerin, glycerin formal, tetrahydofurfuryl alcohol, poly- contain ethylene glycols and fatty acid esters of sorbitan or mixtures of these substances.
  • solvents such as solvents, solubilizers and emulsifiers, for example water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol
  • suspensions can contain the usual carriers such as liquid diluents, for example water, ethyl alcohol, propylene glycol, suspending agents, for example ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar agar and tragacanth or mixtures contain these substances.
  • liquid diluents for example water, ethyl alcohol, propylene glycol
  • suspending agents for example ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar agar and tragacanth or mixtures contain these substances.
  • the medicaments can be in the form of a sterile injectable preparation, for example as a sterile injectable aqueous or oily suspension.
  • This suspension can also be formulated using methods known in the art using suitable dispersing or wetting agents (such as Tween 80) and suspending agents.
  • the sterile injectable preparation can also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally compatible diluent or solvent, for example as a solution in 1,3-butanediol.
  • Acceptable vehicles and solvents that can be used include mannitol, water, Ringer's solution, and isotonic sodium chloride solution.
  • sterile, non-volatile oils are usually used as solvents or suspending media.
  • Any mild non-volatile oil including synthetic mono- or diglycerides, can be used for this purpose.
  • Fatty acids such as oleic acid and its glyceride derivatives, can be used in the production of injectables, as are natural pharmaceutically acceptable oils, such as olive oil or castor oil, in particular in their polyoxyethylated forms.
  • oils such as olive oil or castor oil, in particular in their polyoxyethylated forms.
  • These oil solutions or suspensions can also be one Long chain alcohol or a similar alcohol contain as a diluent or dispersant.
  • the formulation forms mentioned can also contain colorants, preservatives and additives which improve the smell and taste, for example peppermint oil and eucalyptus oil, and sweeteners, for example saccharin.
  • the active substances CHP and / or gemcitabine should preferably be present in the pharmaceutical preparations listed in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably about 0.5 to 95% by weight of the total mixture.
  • the listed pharmaceutical preparations can contain other active pharmaceutical ingredients.
  • the pharmaceutical preparations listed above are prepared in a customary manner by known methods, for example by mixing the active ingredient (s) with the carrier (s).
  • the preparations mentioned can be used in humans and animals either orally, rectally, parenterally (intravenously, intramuscularly, subcutaneously), intracisternally, intravaginally, intraperitoneally, locally (powder, ointment, drops) and for the therapy of tumors.
  • Injection solutions, solutions and suspensions for oral therapy, gels, infusion formulations, emulsions, ointments or drops can be considered as suitable preparations.
  • ophthalmic and dermatological formulations silver and other salts, ear drops, eye ointments, powder or solutions can be used.
  • suitable formulations can also be ingested through feed or drinking water.
  • the medicaments or the combination agents can be incorporated into other carrier materials such as plastics, (plastic chains for local therapy), collagen or bone cement.
  • CHP and / or gemcitabine are incorporated in a pharmaceutical preparation in a concentration of 0.1 to 99.5, preferably 0.5 to 95, particularly preferably 20 to 80% by weight. That is, CHP and / or gemcitabine are present in the pharmaceutical preparations listed above, for example tablets, pills, granules and others, preferably in a concentration of 0.1 to 99.5% by weight of the total mixture in a certain ratio.
  • the amount of active ingredient that is to say the amount of a compound according to the invention, which is combined with the carrier materials to produce a single dosage form, will be able to vary by the person skilled in the art depending on the patient to be treated and the particular mode of administration.
  • the proportion of the active compound in the preparation can be changed so that a maintenance dose is present which inhibits or prevents further growth of the tumor or suppresses metastasis and infiltration.
  • the dose or frequency of administration, or both as a function of symptoms can then be reduced to a level at which the improved condition is maintained. If the symptoms have been relieved to the desired level, treatment should stop. However, patients may need long-term interruption treatment after any recurrence of symptoms.
  • the proportion of the compounds, that is to say their concentration, in the overall mixture of the pharmaceutical preparation as well as their composition or combination is variable and can be modified and adapted by the person skilled in the art on the basis of his specialist knowledge.
  • the compounds according to the invention can be brought into contact with an organism, preferably a human or an animal, in various ways.
  • the pharmaceutical compositions can be administered in different dosages.
  • the application should be carried out in such a way that the disease is combated as effectively as possible or the outbreak of such a disease is prevented by prophylactic administration.
  • the concentration and the type of application can be determined by a person skilled in the art through routine experiments.
  • Preferred applications of the compounds according to the invention are oral application in the form of powder, tablets, juice, drops, capsules or the like, rectal application in the form of suppositories, solutions and the like, parenterally in the form of injections, infusions and solutions and locally in the form of Ointments, plasters, envelopes, rinses and the like.
  • the compounds according to the invention are preferably brought into contact prophylactically or therapeutically.
  • the suitability of the chosen forms of application as well as the dose, the application scheme, the choice of adjuvant and the like can be determined, for example, by taking serum alliquots from the patient, that is to say the human or the animal, and testing for the presence of cancer cells in the course of the treatment protocol become.
  • the condition of the liver, but also the amount of T cells or other cells of the immune system can be determined in a conventional accompanying manner in order to obtain an overview of the patient's immunological constitution and in particular the constitution of organs important for metabolism ,
  • the clinical condition of the patient can be observed for the desired effect.
  • the patient can be modified and further treated with agents according to the invention and other known medicaments, from which an improvement in the overall constitution can be expected.
  • agents according to the invention and other known medicaments, from which an improvement in the overall constitution can be expected.
  • injections for example intramuscularly or subcutaneously or into the blood vessels, are a further preferred route for the therapeutic administration of the compounds according to the invention.
  • delivery via catheters or surgical tubes can also be used.
  • CHP and / or gemcitabine can also be used in a total amount of preferably 0.05 to 500 mg / kg of body weight per 24 hours, preferably from 5 to 100 mg / kg body weight. This is advantageously a therapeutic amount which is used to prevent or improve the symptoms of a disorder or of a respectful, pathologically physiological condition.
  • the daily dose of 0.05 to 500 mg / kg body weight can be used once or several times to achieve the desired results.
  • pharmaceutical agents are typically used for administration approximately 1 to 10 times per Day or alternatively or additionally used as a continuous infusion. Such administrations can be used as chronic or acute therapy.
  • the amounts of active ingredient that are combined with the carrier materials to produce a single dosage form can of course vary depending on the host to be treated and the particular mode of administration. It is preferred to distribute the target dose over 2 to 5 applications, 1 to 2 tablets with an active ingredient content of 0.05 to 500 mg / kg body weight being administered for each application.
  • tablets can also be retarded, which reduces the number of applications per day to 1 to 3.
  • the active substance content of the retarded tablets can be 3 to 3000 mg. If, as stated, the active ingredient is administered by injection, it is preferred to bring the host into contact with the compounds according to the invention 1 to 10 times a day or by continuous infusion, amounts of 4 to 4000 mg per day being preferred are. The preferred total amounts per day have proven to be advantageous in human medicine and in veterinary medicine.
  • the pharmaceutical agent is used in a single dose of 1 to 100, in particular 2 to 50 mg / kg body weight.
  • the amount of the single dose per application can be varied by the person skilled in the art on the basis of his specialist knowledge.
  • the compounds used in accordance with the invention can be given in the stated individual concentrations and preparations together with the feed or with feed preparations or with the drinking water, also in veterinary medicine.
  • a single dose preferably contains the amount of active ingredient which is administered in one application and which usually corresponds to a whole, half a daily dose or a third or a quarter of a daily dose.
  • the dosage units can accordingly preferably contain 1, 2, 3 or 4 or more single doses or 0.5, 0.3 or 0.25 of a single dose.
  • the daily dose of the compounds according to the invention is preferably divided into 2 to 10 applications, preferably to 2 to 7, particularly preferably to 3 to 5 applications. A permanent infusion of the agents according to the invention is of course also possible.
  • 1 to 2 tablets are given for each oral application of the compounds according to the invention.
  • the tablets according to the invention can be provided with coatings and casings known to the person skilled in the art and can also be composed in such a way that they only release the active ingredient (s) in a certain part of the host, if preferred.
  • the cancer or tumor being treated is prophylactically prevented. prevents or prevents its recurrence, selected from the group of cancers or tumors of the ear, nose and throat area, the lungs, the mediastinum, the gastrointestinal tract, the urogenital system, the gynecological system, the breast, the endocrine system, the Skin, bone and soft tissue sarcomas, mesotheliomas, melanomas, neoplasms of the central nervous system, cancer or tumor diseases in childhood, lymphomas, leukaemias, paraneoplastic syndromes, metastases with no known primary tumor (CUP syndrome), peritoneal carcinoma poses, immunosuppression and malignancy-related malignancies or tumor metastases.
  • CUP syndrome primary tumor
  • the tumors can be the following types of cancer: adenocarcinoma of the breast, prostate and colon; all forms of lung cancer that originate from the bronchi; Bone marrow cancer, melanoma, hepatoma, neuroblastoma; the papilloma; the apudome, the choristome, the branchchioma; the malignant carcinoid syndrome; the carcinoid heart disease; the carcinoma (for example Walker carcinoma, basal cell carcinoma, basosquam ⁇ ses carcinoma, Brown-Pearce carcinoma, ductal carcinoma, Ehrlich tumor, in situ carcinoma, cancer 2 carcinoma, Merkel cell carcinoma, mucus cancer, non- small cell bronchial carcinoma, oat cell carcinoma, papillary carcinoma, scarring carcinoma, bronchioloalveolar carcinoma, bronchial carcinoma, squamous cell carcinoma and transitional cell carcinoma); histiocytic dysfunction; Leukemia (for example in connection with B-cell leukemia, mixed-cell leukemia, zero-cell
  • Cystosarcoma phyllodes Cystosarcoma phyllodes; Hemangiosarkom; lymphangiosarcoma; Myxosarcoma, ovarian cancer; Sarcoma (for example, Ewing's sarcoma, experimental, Kaposi's sarcoma and mastline sarcoma); Neoplasms (e.g.
  • bone neoplasms bone neoplasms, breast neoplasms, digestive system neoplasms, colorectal neoplasms, liver neoplasms, pancreatic neoplasms, neoplasms of the appendages, testicular neoplasms, orbital neoplasms, neoplasms of the head and neck , the central nervous system, neoplasms of the hearing organ, pelvis, respiratory tract and urogenital tract);
  • Neurofibromatosis and cervical squamous dysplasia Neurofibromatosis and cervical squamous dysplasia.
  • the cancer or tumor which is being treated is prophylactically prevented or its recurrence is prevented is selected from the flu of cancer or tumor diseases which comprise cells which comprise the MUC1 in the definition according to the invention, selected from the group: tumors of the ear, nose and throat area including tumors of the inner nose, the paranasal sinuses, the nasopharynx, of the lips, the oral cavity, the oropharynx, the larynx, the hypopharynx, the ear, the salivary glands and paragangliomas, tumors of the lungs including non-small-cell bronchial carcinomas, small-cell bronchial carcinomas, tumors of the mediastinum, tumors of the gastrointestinal tract of the esophagus, stomach, pancreas, liver, gallbladder and biliary tract, small intestine, colon and rectal carcinomas and anal carcinomas, urogenital tumors including tumors of the kidneys, ureters, bladder,
  • the cancer or tumor which is treated, prevented prophylactically or whose recurrence is prevented is selected from the group comprising cancers or tumor diseases of breast cancer, gastrointestinal tumors, including colon cancer, gastric cancer, colon cancer and small bowel cancer. pancreatic carcinoma, ovarian carcinoma, liver carcinoma, lung cancer, renal cell carcinoma and multiple myeloma.
  • cell lines from the American Type Culture Collection were used and until confluent in a monolayer in an RPMI-1640 bicarbonate medium (Seromed, Berlin, Germany) in an incubator (5% H 2 0.37 ° C) cultivated.
  • the cells were examined for mycoplasma contamination.
  • the medium had 10% heat inactivated fetal calf serum (Seromed) and 4 mM glutamine.
  • the cells are cultivated and passaged using the usual methods (0.03% trypsin containing 0.02% EDTA, 3 times a week).
  • the cell number is determined using a TOA Sysmex microcell counter (TOA, Tokyo, Japan).
  • the chemicals are from Sigma (St. Louis, MO).
  • the components for testing are used as supplied.
  • CHP is used as a 5 mg / ml stock solution in PBS (phosphate buffered saline, Dulbecco) and frozen in aliquots at -20 ° C.
  • Related components are used as 2 mg / ml stock solution and are frozen at -20 ° C.
  • the cells are obtained by trypsinization, washed in PBS, in 70% ethanol at -20 ° C for 20 min. fixed. The cells are then washed again in PBS and transferred to a staining solution containing 20 ⁇ g / ml
  • PI Propidium odid
  • Monidet P40 / PBS 0.05% Monidet P40 / PBS
  • the washed cells are analyzed by flow cytometry (Coulter XL-MLC, Coulter, Miami, Florida) using the Multicycle AV software (Phoenix) for the calculation of the cell cycle distribution of PI histograms.
  • the percentage of cells in the Gl / 0 (resting phase), S phase (DNA synthesis) and G2M (mitotic cells) are determined. Apoptotic subGl cells were calculated from PI histograms. All experiments are carried out in duplicate.
  • the chemosensitivity assay is carried out with 10 4 cells per well in a 96-well microtiter plate with 100 ⁇ l medium, the components to be tested being in a lumens of 100 ⁇ l can be supplied. All components are diluted on the microtiter plates and the plates are incubated under cell culture conditions for 4 days, except for the tests, in which the relationship between application time and reaction is to be determined. Cell viability is determined using an MTT assay, including mitochaondrial activity, the ratio of cell survival to cell number. The tests were carried out according to the methods known to the person skilled in the art.
  • the apoptotic or necrotic cells were carried out by Annexin V / PI staining experiments according to the usual laboratory methods.
  • Combination agents according to the invention which release CHP and gemcitabine sequentially were also tested. These agents were prepared by the galenic methods known to those skilled in the art. Agents were used in cell cultures in which CHP is released first and gemcitabine is released 24 hours or 48 hours later. It was found that the pancreatic carcinoma cells, which were initially brought into contact with CHP, and which were therefore pretreated with CHP, showed resistance when subsequently brought into contact with gemcitabine. For example, the cells were about 5% more resistant at a higher gemcitabine concentration of more than 0.25 ⁇ g / ml and up to 20% more resistant at a lower gemcitabine concentration.
  • Table 2 shows the effect of the combination agents on PANC-1 cells.
  • pancreatic tumors are particularly promising if they are first brought into contact with gemcitabine and then with CHP, the CHP concentration being chosen to be low in accordance with the aforementioned.
  • the agents used were those which contain CHP and gemcitabine in differently dissolvable carriers and vehicles.
  • kits are used in which gemcitabine and CHP have been provided in separate solutions, which are described in accordance with an instruction given in the kit was included, were used sequentially.
  • Combination agents are thus available which, depending on the time-delayed release and the components or compounds released first or subsequently, have different specificities for different types of tumor.
  • the combination agent according to the invention modifies the respective cell cycle of the tumor cells.
  • the S phase or the G2M or Gl / 0 state was modified or lost.
  • the S phase or the G2M or Gl / 0 state was modified or lost.
  • several cells of the combination agent had switched to apoptotic / necrotic cells.
  • different specificities of the combination agent can be achieved if other chemotherapeutic agents such as oxoplatin or doxorubicin are used in addition to gemcitabine. This could also be shown when using combination agents in which the gereitabinin portion was completely replaced by oxoplatin or doxorubicin or another chemotherapeutic agent.
  • a further modification of the specificity of the combination agents was possible by using trans-hydroxy-proline instead of the ice form of the CHP.
  • combination agents disclosed according to the invention were also clinically tested in the human field. Good results have been achieved with the CHP-gemcitabine combination agent and the CHP-capecitabine combination agent. Gemcitabine was developed by the
  • myelosuppression which are caused by damage to the bone marrow, are called myelosuppression.
  • Other side effects include severe sweating, diarrhea, fever or symptoms similar to influenza, nausea, vomiting, diarrhea, shortness of breath, peripheral edema, hematuria, proteinuria, hair loss and rash and reactions at the injection site.
  • Treatment days 1 to 7 8 g daily CHP (intravenously)
  • the gemcitabin dose is 1000 mg / m 2 and is given intravenously on the 1st, 8th and 15th day
  • CHP is given orally, the dose being 4 g
  • a large number of patients suffering from colorectal adenocarcinomas and liver metastases can be treated with a combination therapy of capecitabine and CHP.
  • the standard treatment for these tumors is
  • Geiteitababe during a 21-day treatment cycle. Patients are treated for 14 days, followed by a 7-day rest period.
  • the recommended dose of capecitabine is 2,500 mg / m 2 per day.
  • the agent is given orally in two separate doses 30 minutes after a meal.
  • Capecitabine administration leads to a multitude of side effects that have already been listed for gemcitabine administration (see above).
  • the combination of capecitabine and CHP leads to good efficiency in the treatment of tumors and the
  • the combination therapy allows the use of a lower dose of capecitabine and shorter treatment cycles of only 10 days.
  • the Combination therapy is very well tolerated by the patients.
  • the success of the therapy was determined in the same way as with the CHP-gemcitabine combination therapy.
  • Both the CHP-gemcitabine and the CHP-capecitabine combination therapy showed good therapeutic success in tumor treatment, whereby the chemotherapeutic agents gemcitabine and capecitabine could be used in the presence of CHP in lower doses and shorter treatment cycles (compared to the isolated administration of individual pharmaceutical agents).
  • the side effects that occur in the gastrointestinal tract such as. B. abdominal pain, diarrhea including vomiting diarrhea, the breaking itself and the general symptoms of exhaustion as well as stomatitis, anemia and others were reduced.

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Abstract

The invention relates to combined agents, comprising cis-hydroxy-proline (CHP) and gemcitabin, in addition to the use of said agents in the prophylaxis of tumours and therapy.

Description

CHP-GEMCITABIN-KOMBINATIONSMITTEL UND IHRE VERWENDUNG ALS ANTITUMORWIRKSTOFFE CHP GEMCITABIN COMBINING AGENTS AND THEIR USE AS ANTITUARY ACTIVE SUBSTANCES
Beschreibungdescription
Die Erfindung betrifft Kombinationsmittel, umfassend cis-Hydroxy-Prolin (CHP) und Gemcitabin sowie die Verwendung dieser Mittel in der Tumorprophylaxe und -therapie .The invention relates to combination agents comprising cis-hydroxy-proline (CHP) and gemcitabine and the use of these agents in tumor prophylaxis and therapy.
Tumoren bzw. Krebs sind örtlich umschriebene Zunahmen des Gewebevolumens und somit im weiteren Sinne jede lokalisierte Anschwellung durch Ödeme, akute oder chronische Entzündungen, wie zum Beispiel entzündlich bedingte Organ- Schwellungen, im engeren Sinne sind Tumoren gewebliche Neubildungen in Form eines spontanen, verschiedengradig enthemmten, autonomen und irreversiblen Überschusswachstums von körpereigenem Gewebe, das in der Regel mit unterschiedlich ausgeprägtem Verlust spezifischer Zeil- und Ge- webefunktionen verbunden ist. Die Folgen dieses autonomen und irreversiblen Überschusswachstums führen zu einer erheblichen Beeinträchtigung des Organismus, beispielsweise des Menschen, und können zum Tode führen.Tumors or cancer are localized increases in tissue volume and thus, in the broader sense, any localized swelling due to edema, acute or chronic inflammation, such as inflammation-related organ swellings, in the narrower sense tumors are new forms of tissue in the form of spontaneous, uninhibited, Autonomous and irreversible excess growth of the body's own tissue, which is usually associated with different degrees of loss of specific cell and tissue functions. The consequences of this autonomous and irreversible excess growth lead to a considerable impairment of the organism, for example humans, and can lead to death.
Aufgrund der drastischen Folgen einer Krebs- bzw. Tumorerkrankung wurden verschiedene Mittel zur Behandlung dieser pathogenen Veränderungen entwickelt. Der Nachteil zahlreicher dieser Mittel ist, dass sie nicht spezifisch wirken und eine Vielzahl von Nebenwirkungen aufweisen. Insbeson- dere die hohe Dosis einzelner Antikrebsmittel führt dazu, dass zahlreiche Nebenwirkungen auftreten, die viele Patienten dazu bewegen, trotz der drastischen Folgen die Therapie frühzeitig abzubrechen.Due to the drastic consequences of cancer or tumor disease, various means of treating these pathogenic changes have been developed. The disadvantage of many of these agents is that they are not specific and have a large number of side effects. In particular, the high dose of individual anti-cancer drugs leads to that there are numerous side effects that cause many patients to stop therapy early despite the drastic consequences.
Eine weitere Schwierigkeit beim Auffinden von antitumoralen Mitteln ist, dass verschiedene Derivate bzw. die Ursprungs- Substanz und ihre Derivate zum einen im Tiermodell, aber auch im Menschen unterschiedlich reagieren und wirken. Es sind zum Beispiel verschiedene Ursprungssubstanzen bekannt, die keine oder nur eine geringe antitumorale Wirkung haben, wohingegen ihre Derivate bzw. Abkömmlinge eine signifikante tumorinhibierende, aber auch eine tumorfördernde Wirkung haben können.Another difficulty in finding antitumor agents is that different derivatives or the original substance and its derivatives react and act differently, both in the animal model and also in humans. For example, various original substances are known which have no or only a slight antitumor effect, whereas their derivatives or derivatives can have a significant tumor-inhibiting but also a tumor-promoting effect.
Cis-Hydroxy-Prolin hat beispielsweise nach Klohe et al . (1985) keine Eigenschaften, die für ein effektives anti- tumorales Mittel notwendig sind. Aufgrund anfänglicher positiver Versuche mit dieser und anderen Aminosäuren in den Jahren 1933 bis 1946 am National Cancer Institute wurden in den Folgejahren Derivate von Prolin und Hydroxy-Prolin synthetisiert, um sie als Medikament in der Krebstherapie einzusetzen (EP 02 23 850) . Weiterhin wurde wegen der geringen Wirkung von CHP (Klohe et al . ) vorgeschlagen, eine Kombination aus verschiedenen CHP-Derivaten einzusetzen, da diese einen synergistischen Effekt als pharmazeutisches Mittel bei der Tumorbehandlung zeigen sollen (US 6,066,665) .Cis-hydroxy-proline has, for example, according to Klohe et al. (1985) did not find any properties that are necessary for an effective anti-tumor agent. Based on initial positive tests with this and other amino acids at the National Cancer Institute from 1933 to 1946, derivatives of proline and hydroxy-proline were synthesized in the following years to be used as a drug in cancer therapy (EP 02 23 850). Furthermore, because of the low activity of CHP (Klohe et al.), It has been proposed to use a combination of different CHP derivatives, since these should have a synergistic effect as a pharmaceutical agent in tumor treatment (US Pat. No. 6,066,665).
Die beschriebenen synergistischen Effekte der Kombinations- präparate erwiesen sich nur als bedingt reproduzierbar und weiterhin konnten die entwickelten Derivate, nur in sehr hohen Konzentrationen - die von Nebenwirkungen begleitet sind - eingesetzt werden. Aufgabe der Erfindung war es daher, ein Mittel und ein Verfahren für die Krebstherapie auf Basis von CHP bereitzustellen, welche eine einfache, sichere und effektive Anwendung- erlauben.The described synergistic effects of the combination preparations proved to be only partially reproducible and, furthermore, the developed derivatives could only be used in very high concentrations - which are accompanied by side effects. The object of the invention was therefore to provide a means and a method for cancer therapy based on CHP, which allow simple, safe and effective use.
Es wurde gefunden, dass eine Kombination aus CHP und Gemcitabin eine hohe Wirkung gegen Tumorzellen aufweist . Die Erfindung betrifft also die überraschende Lehre, dass eine> Verbindung, nämlich underivatisiertes CHP, dessen antitumorale Eigenschaften im Stand der Technik als ungenügend beschrieben wurden, in Kombination mit dem Chemo- therapeutikum Gemcitabin eine Wirkung auf Krebszellen hat, die überraschend höher als die der Einzelverbindungen ist.A combination of CHP and gemcitabine has been found to have a high activity against tumor cells. The invention therefore relates to the surprising teaching that a> compound, namely underivatized CHP, the antitumor properties of which have been described as insufficient in the prior art, in combination with the chemotherapeutic gemcitabine has an effect on cancer cells that is surprisingly higher than that of the individual compounds is.
CHP im Sinne der Erfindung sind eis-Isomere des 4-Hydroxy-L-Prolin oder dessen Salze, ohne dass es sich um CHP-Derivate handelt. Gemcitabin im Sinne der Erfindung ist insbesondere Gemcitabin-Hydrochlorid, 2'-Deoxy-2', 2'-di- fluorocytidin. Das Kombinationsmittel im Sinne der Erfin- düng kann beispielsweise so beschaffen sein, dass in einer Lösung oder in einem Feststoff, wie zum Beispiel einer Tablette, CHP und Gemcitabin zusammen enthalten sind. Hierbei kann das Verhältnis von CHP und Gemcitabin frei variieren. Bevorzugt ist ein Verhältnis von CHP und Gemcitabin im Bereich von 1 : 10000 bis 10000 : 1. Innerhalb dieses Bereiches kann das Verhältnis von CHP und Gemcitabin je nach Tumor bzw. Patientenstatus variieren. Selbstverständlich können die mindestens zwei Bestandteile - CHP und Gemcitabin - auch so zusammen in eine Lösung oder einen Feststoff eingebracht werden, dass diese zeitversetzt freigegeben werden. Das Kombinationsmittel im Sinne der Erfindung kann jedoch auch aus zwei separaten Lösungen bzw. zwei separaten Feststoffen bestehen, wobei die eine Lösung bzw. der eine Feststoff im Wesentlichen Gemcitabin und die andere Lösung bzw. der andere Feststoff im Wesentlichen CHP umfasst. Hierbei ist es möglich, dass die beiden Lösungen oder Feststoffe mit einem gemeinsamen oder mit getrennten Trägern assoziiert sind. Die beiden Lösungen und/oder die beiden Feststoffe können zum Beispiel in einer Kapsel als gemeinsamen Träger vorliegen. Eine solche Formulierung des erfindungsgemäßen Kombinationsmittels ist insbesondere dann von Vorteil, wenn die CHP- und die Gemcitabin-Gabe zeitversetzt erfolgen sollen. Das heißt, zunächst wird der Organismus mit CHP in Kontakt gebracht, beispielsweise durch Infusion oder durch orale Gabe, um dann zeitversetzt mit dem anderen Bestandteil des Kombinationsmittels in Kontakt gebracht zu werden. Selbstverständlich ist es auch möglich, dass das Kombinationsmittel mit üblichen gale- nischen Methoden und Verfahren so bereitgestellt wird, dass der Organismus zunächst mit Gemcitabin und danach mit CHP in Kontakt gebracht wird. Es ist also bevorzugt, den Organismus sequentiell mit den Bestandteilen des Kombinationsmittels in Kontakt zu bringen. Die Zeitspanne zwischen der Gabe der beiden Bestandteile des erfindungsgemäßen Kombinationsmittels bzw. die Erstfreisetzung von CHP oder Gemcitabin richtet sich nach dem Alter, dem Geschlecht, der Gesamtkonstitution des Patienten, der Tumorart oder nach anderen Parametern, die durch den behandelnden Arzt zum Beispiel durch Vorversuche bestimmt werden können.CHP in the sense of the invention are ice isomers of 4-hydroxy-L-proline or its salts, without being CHP derivatives. Gemcitabine in the sense of the invention is in particular gemcitabine hydrochloride, 2'-deoxy-2 ', 2'-di-fluorocytidine. The combination agent in the sense of the invention can, for example, be such that CHP and gemcitabine are contained together in a solution or in a solid, such as a tablet. The ratio of CHP and gemcitabine can vary freely. A ratio of CHP and gemcitabine in the range from 1: 10,000 to 10,000: 1 is preferred. Within this range, the ratio of CHP and gemcitabine can vary depending on the tumor or patient status. Of course, the at least two components - CHP and gemcitabine - can also be introduced together into a solution or a solid in such a way that they are released with a time delay. However, the combination agent in the sense of the invention can also consist of two separate solutions or two separate solids, one solution or one solid essentially gemcitabine and the other solution or other solid essentially CHP includes. It is possible that the two solutions or solids are associated with a common or with separate carriers. The two solutions and / or the two solids can be present, for example, in a capsule as a common carrier. Such a formulation of the combination agent according to the invention is particularly advantageous if the CHP and the gemcitabine are to be administered with a time delay. This means that the organism is first brought into contact with CHP, for example by infusion or by oral administration, in order then to be brought into contact with the other constituent of the combination agent at a later time. Of course, it is also possible for the combination agent to be provided using customary pharmaceutical methods and processes in such a way that the organism is first brought into contact with gemcitabine and then with CHP. It is therefore preferred to sequentially bring the organism into contact with the components of the combination agent. The time period between the administration of the two components of the combination agent according to the invention or the first release of CHP or gemcitabine depends on the age, gender, the overall constitution of the patient, the type of tumor or other parameters determined by the treating doctor, for example by preliminary tests can be.
Selbstverständlich ist es möglich, dass das erfindungsgemäße Mittel übliche Hilfsstoffe, bevorzugt Träger, Adjuvantien und/oder Vehikel umfasst. Bei den Trägern kann es sich beispielsweise um Füllmittel, Streckmittel, Bindemittel, Feuchthaltemittel, Sprengmittel, Lδsungsverzögerer, Resorptionsbeschleuniger, Netzmittel, Adsorpüionsmittel und/oder Gleitmittel handeln. In diesem Fall wird das Kombinationsmittel insbesondere als Arzneimittel oder phar- mazeutisches Mittel bezeichnet. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst das Mittel ein oder mehrere zusätzliche Mittel aus der Gruppe der antiviralen, fungiziden oder antibakteriellen Mittel und/oder Immunstimulatoren. Weiterhin kann das Mittel weitere Chemot erapeutika umfassen, bevorzugt Alitretino.in, Aldesleukin (IL-2) , Altretamine, All- trans- retinoic acid (Tretinoin) , Aminoglutethimide, Anagrelide, Anastrozole, Asparaginase (E. coli) , Azathioprine, Bicalut- amide, Bleomycin, Busulfan, Capecitabine, Carboplatin, Carmustine, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribine (2-CDA) , Cyclophosphamide, Cytarabine, Dacarbazine, Dactinomycin-D, Daunorubicin (Daunomycin) , Daunorubicin, liposomal, Dexamethasone, Docetaxel, Doxorubicin, Doxorubicin, liposomal, Epirubicin, Estramustine Phosphate, Etoposide (VP-16-213) , Exemestane, Floxuridine, 5-Fluorouracil,It is of course possible for the agent according to the invention to comprise customary auxiliaries, preferably carriers, adjuvants and / or vehicles. The carriers can be, for example, fillers, extenders, binders, humectants, disintegrants, solution retarders, absorption accelerators, wetting agents, adsorbents and / or lubricants. In this case, the combination agent is particularly referred to as a drug or pharmaceutical agent. In a preferred embodiment of the invention, the agent comprises one or more additional agents from the group of antiviral, fungicidal or antibacterial agents and / or immune stimulators. Furthermore, the agent can comprise further chemotherapy agents, preferably alitretinoin, aldesleukin (IL-2), alretamine, all-transretinoic acid (tretinoin), aminoglutethimide, anagrelide, anastrozole, asparaginase (E. coli), azathioprine, bicalutamine amide, bleomycin, busulfan, capecitabine, carboplatin, carmustine, chlorambucil, cisplatin, cladribine (2-CDA), cyclophosphamide, cytarabine, dacarbazine, dactinomycin-d, daunorubicin (daunomycin), daunorubicin, lipethominone, doxinoxin, doxinoxin, doxinoxin, doxinoxin, doxinoxin, doxinoxin, doxinoxin liposomal, epirubicin, estramustine phosphate, etoposide (VP-16-213), exemestane, floxuridine, 5-fluorouracil,
Fludarabine, Fluoxymesterone, Flutamide, Gemcitabine,Fludarabine, Fluoxymesterone, Flutamide, Gemcitabine,
Gemtuzmab, Goserelin Acetate, Hydroxyurea, Idarubicin,Gemtuzmab, goserelin acetate, hydroxyurea, idarubicin,
Ifosfamide, Imatmib Mesylate, Irinotecan, α-Interferon, Letrozole, Leuprolide Acetate, Levamisole HCl, Lomustine,Ifosfamide, Imatmib Mesylate, Irinotecan, α-Interferon, Letrozole, Leuprolide Acetate, Levamisole HCl, Lomustine,
Megestrol Acetate, Melphalan (L-phenylalanine mustard) , 6-Mercaptopurine, Methotrexate, Methoxsalen (8-MOP) , Mitomycin-C, Mitotane, Mitoxantrone, Nilutamide, Nitrogen Mustard (Mechlorethamine hydrochloride) , Octreotide, Paclitaxel, Pegaspargase, Pentostatin (2 'deoxycoformycin) , Plicamycin, Porfimer, Prednisone, Procarbazine, Rituximab, Streptozotocin, Tamoxifen, Teniposide (VM-26) , 6-Thio- guanine, Thalidomide, Thiotepa, Topotecan, Toremifene, Trastuzumab, Trimetrexate, Vinblastine, Vincristine und/oder Vinorelbine. Es kann auch bevorzugt sein, Gemcitabin durch eines oder mehrere der genannten Mittel teilweise oder vollständig zu ersetzen.Megestrol Acetate, Melphalan (L-phenylalanine mustard), 6-Mercaptopurine, Methotrexate, Methoxsalen (8-MOP), Mitomycin-C, Mitotane, Mitoxantrone, Nilutamide, Nitrogen Mustard (Mechlorethamine hydrochloride), Octreotide, Paclitaxel, Pentostatin (2) 'deoxycoformycin), plicamycin, porfimer, prednisone, procarbazine, rituximab, streptozotocin, tamoxifen, teniposide (VM-26), 6-thio-guanine, thalidomide, thiotepa, topotecan, toremifene, trastuzumab, trimetrex or vinistine / vinistine / vinistine / vinisteline , It may also be preferred to partially or completely replace gemcitabine with one or more of the agents mentioned.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung des erfindungs- gemäßen Mittels in der Diagnose, Prophylaxe, Verlaufs- kontrolle, Therapie und/oder Nachbehandlung von mit Zeil- Wachstum, -differenzierung und/oder -teilung im Zusammenhang stehenden Krankheiten.The invention also relates to the use of the agent according to the invention in the diagnosis, prophylaxis, follow-up, therapy and / or after-treatment of Growth, differentiation and / or division of related diseases.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist diese Krankheit ein Tumor, insbesondere ein neoplastischer Tumor, ein entzündlicher Tumor, ein Abszess, ein Erguss und/oder ein Ödem. Besonders bevorzugt ist es, dass der Tumor ein solider Tumor oder eine Leukämie ist.In a preferred embodiment of the invention, this disease is a tumor, in particular a neoplastic tumor, an inflammatory tumor, an abscess, an effusion and / or an edema. It is particularly preferred that the tumor is a solid tumor or leukemia.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das erfindungsgemäße Mittel als Gel, Puder, Pulver, Tablette, Retard-Tablette, Premix, Emulsion, Aufgussformulierung, Tropfen, Konzentrat, Granulat, Sirup, Pellet, Boli, Kapsel, Aerosol, Spray und/oder Inhalat zubereitet und/oder in dieser Form angewendet. Die -Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen, gegebenenfalls Opakisierungsmitteln enthaltenden, Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, dass sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen zum Beispiel Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.In a further preferred embodiment of the invention, the agent according to the invention is used as a gel, powder, powder, tablet, slow-release tablet, premix, emulsion, infusion formulation, drops, concentrate, granules, syrup, pellet, bolus, capsule, aerosol, spray and / or Inhaled prepared and / or used in this form. The tablets, coated tablets, capsules, pills and granules can be provided with the customary coatings and casings, optionally containing opacifying agents, and can also be composed such that they release the active ingredient (s) only or preferably in a certain part of the intestinal tract, if necessary with a delay, where, for example, polymer substances and waxes can be used as embedding compounds.
Die Arzneimittel dieser Erfindung können bevorzugt zur oralen Verabreichung in einer beliebigen oral verträglichen Dosierungsform verwendet werden, die Kapseln, Tabletten und wässrige Suspensionen und Lösungen einschließt, aber nicht darauf beschränkt ist. Im Fall von Tabletten zur oralen Verwendung schließen Träger, die häufig verwendet werden, Lactose und Maisstärke ein. Gleitmittel, wie Magnesium- stearat, werden auch typischerweise zugesetzt. Zur oralen Verabreichung in Kapselform schließen verwendbare Verdünnungsmittel Lactose und getrocknete Maisstärke ein. Wenn wässrige Suspensionen oral verabreicht werden, wird der Wirkstoff mit Emulgier- und Suspendiermitteln kombiniert. Falls gewünscht, können bestimmte Süßmittel und/oder Geschmacksstoffe und/oder Farbmittel zugesetzt werden.The pharmaceutical compositions of this invention can preferably be used for oral administration in any orally acceptable dosage form, including, but not limited to, capsules, tablets, and aqueous suspensions and solutions. In the case of tablets for oral use, carriers that are used frequently include lactose and corn starch. Lubricants, such as magnesium stearate, are also typically added. For oral administration in capsule form, diluents which may be used include lactose and dried corn starch. When aqueous suspensions are administered orally, the active ingredient is combined with emulsifying and suspending agents. If desired, certain sweeteners and / or flavors and / or colorants can be added.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen TrägerStoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.The active ingredient (s) can optionally also be in microencapsulated form with one or more of the above-mentioned carriers.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Träger- Stoffe enthalten, zum Beispiel Polyethylenglycole, Fette, zum Beispiel Kakaofett und höhere Ester (zum Beispiel Cι4-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe) .Suppositories can contain the usual water-soluble or water-insoluble carrier substances in addition to the active substance or substances, for example polyethylene glycols, fats, for example cocoa fat and higher esters (for example C 4 alcohol with C 16 fatty acid) or mixtures of these substances).
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, zum Beispiel tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyethylenglycole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.In addition to the active ingredient (s), ointments, pastes, creams and gels can contain the usual excipients, for example animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc and zinc oxide or mixtures of these substances ,
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, zum Beispiel Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, zum Beispiel Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.In addition to the active ingredient (s), powders and sprays can contain the usual carriers, for example lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder or mixtures of these. Sprays can also contain the usual blowing agents, for example chlorofluorocarbons.
Lösungen und Emulsionen können neben den Wirkstoffen CHP und Gemcitabin die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, zum Beispiel Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylen- glykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydofurfurylalkohol, Poly- ethylenglycole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten. Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.In addition to the active substances CHP and gemcitabine, solutions and emulsions can contain the usual carriers such as solvents, solubilizers and emulsifiers, for example water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils, especially cottonseed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerin, glycerin formal, tetrahydofurfuryl alcohol, poly- contain ethylene glycols and fatty acid esters of sorbitan or mixtures of these substances. For parenteral administration, the solutions and emulsions can also be in sterile and blood isotonic form.
Suspensionen können neben den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, zum Beispiel Wasser, Ethylalkohol , Propylenglykol, Suspendiermittel, zum Beispiel ethoxilierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylen- sorbit- und Sorbitan-Ester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.In addition to the active ingredients, suspensions can contain the usual carriers such as liquid diluents, for example water, ethyl alcohol, propylene glycol, suspending agents, for example ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar agar and tragacanth or mixtures contain these substances.
Die Arzneimittel können in Form einer sterilen injizier- baren Zubereitung, zum Beispiel als sterile injizierbare wässrige oder ölige Suspension, vorliegen. Diese Suspension kann auch mit im Fachgebiet bekannten Verfahren unter Verwendung geeigneter Dispergier- oder Netzmittel (wie zum Beispiel Tween 80) und Suspendiermittel formuliert werden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem ungiftigen parenteral verträglichen Verdünnungs- oder Lösungsmittel, zum Beispiel als Lösung in 1, 3-Butandiol, sein. Zu den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, gehören Mannit, Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Außerdem werden üblicherweise sterile, nichtflüchtige Öle als Lösungsmittel oder Suspendiermedium verwendet. Zu diesem Zweck kann ein beliebiges mildes nichtflüchtiges Öl einschließlich syntheti- scher Mono- oder Diglyceride verwendet werden. Fettsäuren, wie Ölsäure und ihre Glyceridderivate sind bei der Herstellung von Injektionsmitteln verwendbar, wie es natürliche pharmazeutisch verträgliche Öle, wie Olivenöl oder Rizinusöl, insbesondere in ihren polyoxyethylierten Formen sind. Diese Öllösungen oder Suspensionen können auch einen langkettigen Alkohol oder einen ähnlichen Alkohol enthalten als Verdünnungs- oder Dispergiermittel.The medicaments can be in the form of a sterile injectable preparation, for example as a sterile injectable aqueous or oily suspension. This suspension can also be formulated using methods known in the art using suitable dispersing or wetting agents (such as Tween 80) and suspending agents. The sterile injectable preparation can also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally compatible diluent or solvent, for example as a solution in 1,3-butanediol. Acceptable vehicles and solvents that can be used include mannitol, water, Ringer's solution, and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile, non-volatile oils are usually used as solvents or suspending media. Any mild non-volatile oil, including synthetic mono- or diglycerides, can be used for this purpose. Fatty acids, such as oleic acid and its glyceride derivatives, can be used in the production of injectables, as are natural pharmaceutically acceptable oils, such as olive oil or castor oil, in particular in their polyoxyethylated forms. These oil solutions or suspensions can also be one Long chain alcohol or a similar alcohol contain as a diluent or dispersant.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbesserte Zusätze, zum Beispiel Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, zum Beispiel Saccharin, enthalten. Die Wirkstoffe CHP und/oder Gemcitabin sollen in den aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Kon- zentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.The formulation forms mentioned can also contain colorants, preservatives and additives which improve the smell and taste, for example peppermint oil and eucalyptus oil, and sweeteners, for example saccharin. The active substances CHP and / or gemcitabine should preferably be present in the pharmaceutical preparations listed in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably about 0.5 to 95% by weight of the total mixture.
Die aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer CHP und Gemcitabin weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten. Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, zum Beispiel durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.In addition to CHP and gemcitabine, the listed pharmaceutical preparations can contain other active pharmaceutical ingredients. The pharmaceutical preparations listed above are prepared in a customary manner by known methods, for example by mixing the active ingredient (s) with the carrier (s).
Die genannten Zubereitungen können bei Mensch und Tier entweder oral, rektal, parenteral (intravenös, intramuskulär, subkutan), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, lokal (Puder, Salbe, Tropfen) und zur Therapie von Tumoren angewendet werden. Als geeignete Zubereitung kommen Injek- tionslösungen, Lösungen und Suspensionen für die orale Therapie, Gele, Aufgussformulierungen, Emulsionen, Salben oder Tropfen in Frage. Zur lokalen Therapie können ophtal- mologische und dermatologische Formulierungen, Silber- und andere Salze, Ohrentropfen, Augensalben, Puder oder Lö- sungen verwendet werden. Bei Tieren kann die Aufnahme auch über das Futter oder Trinkwasser in geeigneten Formulierungen erfolgen. Ferner können die Arzneimittel oder die Kombinationsmittel in andere Trägermaterialien wie zum Beispiel Kunststoffe, (Kunststoffketten zur lokalen Therapie) , Kollagen oder Knochenzement eingearbeitet werden. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind CHP und/oder Gemcitabin in einer Konzentration von 0,1 bis 99,5, bevorzugt von 0,5 bis 95, besonders bevorzugt von 20 bis 80 Gew.-% in einer pharmazeutischen Zubereitung eingebracht. Das heißt, CHP und/oder Gemcitabin sind in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen, zum Beispiel Tabletten, Pillen, Granulaten und anderen, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,1 bis 99,5 Gew.-% der Gesamtmischung in einem bestimmten Verhältnis vorhanden. Die Wirkstoffmenge, das heißt die Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die mit den Trägermaterialien kombiniert wird, um eine einzige Dosierungsform zu erzeugen, wird von dem Fachmann in Abhängigkeit von dem zu behandeln- den Patienten und der besonderen Verabreichungsart variieren können. Nach Besserung des Zustandes des Patienten kann der Anteil der wirksamen Verbindung in der Zubereitung so geändert werden, dass eine Erhaltungsdosis vorliegt, die ein weiteres Wachstum des Tumors inhibiert oder verhindert bzw. die Metastasierung und Infiltration unterdrückt. Anschließend kann die Dosis oder Frequenz der Verabreichung oder beides als Funktion der Symptome auf eine Höhe verringert werden, bei der der verbesserte Zustand beibehalten wird. Wenn die Symptome auf das gewünschte Niveau gelindert worden sind, sollte die Behandlung aufhören. Patienten können jedoch eine Behandlung mit Unterbrechung auf Langzeitbasis nach beliebigem Wiederauftreten von Erkrankungssymptomen benötigen. Demgemäß ist der Anteil der Verbindungen, das heißt ihre Konzentration, in der Gesamtmischung der pharmazeutischen Zubereitung ebenso wie ihre Zusammensetzung oder Kombination variabel und kann vom Fachmann aufgrund seines Fachwissens modifiziert und angepasst werden. Dem Fachmann ist bekannt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem Organismus, bevorzugt einem Menschen oder einem Tier, auf verschiedenen Wegen in Kontakt gebracht werden können. Weiterhin ist dem Fachmann bekannt, dass insbesondere die pharmazeutischen Mittel in verschiedenen Dosierungen appliziert werden können. Die Applikation sollte hierbei so erfolgen, dass die Erkrankung möglichst effektiv bekämpft wird bzw. der Ausbruch einer solchen Krankheit in einer prophylaktischen Gabe verhindert wird. Die Konzentration und die Art der Applikation können vom Fachmann durch Routineversuche eruiert werden. Bevorzugte Applikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die orale Applikation in Form von Pulver, Tabletten, Saft, Tropfen, Kapseln oder ähnlichem, die rektale Applikation in Form von Zäpfchen, Lösungen und ähnlichem, parenteral in Form von Injektionen, Infusionen und Lösungen sowie lokal in Form von Salben, Pflastern, Umschlägen, Spülungen und ähnlichem. Bevorzugt erfolgt das In-Kontakt-Bringen der erfindungsgemäßen Verbindungen prophylaktisch oder therapeu- tisch.The preparations mentioned can be used in humans and animals either orally, rectally, parenterally (intravenously, intramuscularly, subcutaneously), intracisternally, intravaginally, intraperitoneally, locally (powder, ointment, drops) and for the therapy of tumors. Injection solutions, solutions and suspensions for oral therapy, gels, infusion formulations, emulsions, ointments or drops can be considered as suitable preparations. For local therapy, ophthalmic and dermatological formulations, silver and other salts, ear drops, eye ointments, powder or solutions can be used. In animals, suitable formulations can also be ingested through feed or drinking water. Furthermore, the medicaments or the combination agents can be incorporated into other carrier materials such as plastics, (plastic chains for local therapy), collagen or bone cement. In a further preferred embodiment of the invention, CHP and / or gemcitabine are incorporated in a pharmaceutical preparation in a concentration of 0.1 to 99.5, preferably 0.5 to 95, particularly preferably 20 to 80% by weight. That is, CHP and / or gemcitabine are present in the pharmaceutical preparations listed above, for example tablets, pills, granules and others, preferably in a concentration of 0.1 to 99.5% by weight of the total mixture in a certain ratio. The amount of active ingredient, that is to say the amount of a compound according to the invention, which is combined with the carrier materials to produce a single dosage form, will be able to vary by the person skilled in the art depending on the patient to be treated and the particular mode of administration. After the patient's condition has improved, the proportion of the active compound in the preparation can be changed so that a maintenance dose is present which inhibits or prevents further growth of the tumor or suppresses metastasis and infiltration. The dose or frequency of administration, or both as a function of symptoms, can then be reduced to a level at which the improved condition is maintained. If the symptoms have been relieved to the desired level, treatment should stop. However, patients may need long-term interruption treatment after any recurrence of symptoms. Accordingly, the proportion of the compounds, that is to say their concentration, in the overall mixture of the pharmaceutical preparation as well as their composition or combination is variable and can be modified and adapted by the person skilled in the art on the basis of his specialist knowledge. It is known to the person skilled in the art that the compounds according to the invention can be brought into contact with an organism, preferably a human or an animal, in various ways. It is also known to the person skilled in the art that in particular the pharmaceutical compositions can be administered in different dosages. The application should be carried out in such a way that the disease is combated as effectively as possible or the outbreak of such a disease is prevented by prophylactic administration. The concentration and the type of application can be determined by a person skilled in the art through routine experiments. Preferred applications of the compounds according to the invention are oral application in the form of powder, tablets, juice, drops, capsules or the like, rectal application in the form of suppositories, solutions and the like, parenterally in the form of injections, infusions and solutions and locally in the form of Ointments, plasters, envelopes, rinses and the like. The compounds according to the invention are preferably brought into contact prophylactically or therapeutically.
Die Eignung der gewählten Applikationsformen wie auch der Dosis, des Applikationsschemas, der Adjuvantswahl und dergleichen kann beispielsweise durch Entnahme von Serum-Alliquoten aus dem Patienten, das heißt dem Mensch oder dem Tier, und dem Testen auf das Vorhandensein von Krebszellen im Verlauf des Behandlungsprotokolls bestimmt werden. Alternativ und begleitend hierzu kann der Zustand der Leber, aber auch die Menge von T-Zellen oder anderen Zellen des Immunsystems, auf herkömmliche Weise begleitend bestimmt werden, um einen Gesamtüberblick über die immunologische Konstitution des Patienten und insbesondere die Konstitution von stoffwechselwichtigen Organen, zu erhalten. Zusätzlich kann der klinische Zustand des Patienten auf die gewünschte Wirkung hin beobachtet werden. Wenn eine unzureichende antitumorale Effektivität erzielt wird, kann der Patient mit erfindungsgemäßen Mitteln und anderen bekannten Medikamenten modifiziert und weiterbehandelt werden, von denen eine Verbesserung der Gesamtkonstitution erwartet werden kann. Selbstverständlich ist es auch möglich, die Träger oder Vehikeln des pharmazeutischen Mittels zu modifizieren oder den Verabreichungsweg zu variieren. Neben der oralen Aufnahme kann es dann zum Beispiel vorgesehen sein, dass Injektionen beispielsweise intramuskulär oder subkutan oder in die Blutgefäße ein weiterer bevorzugter Weg für die therapeutische Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind. Zeitgleich kann auch die Zufuhr über Katheter oder chirurgische Schläuche angewendet werden.The suitability of the chosen forms of application as well as the dose, the application scheme, the choice of adjuvant and the like can be determined, for example, by taking serum alliquots from the patient, that is to say the human or the animal, and testing for the presence of cancer cells in the course of the treatment protocol become. Alternatively and accompanying this, the condition of the liver, but also the amount of T cells or other cells of the immune system, can be determined in a conventional accompanying manner in order to obtain an overview of the patient's immunological constitution and in particular the constitution of organs important for metabolism , In addition, the clinical condition of the patient can be observed for the desired effect. When a insufficient antitumor effectiveness is achieved, the patient can be modified and further treated with agents according to the invention and other known medicaments, from which an improvement in the overall constitution can be expected. Of course, it is also possible to modify the carriers or vehicles of the pharmaceutical agent or to vary the route of administration. In addition to oral intake, it can then be provided, for example, that injections, for example intramuscularly or subcutaneously or into the blood vessels, are a further preferred route for the therapeutic administration of the compounds according to the invention. At the same time, delivery via catheters or surgical tubes can also be used.
Neben den bereits ausgeführten Konzentrationen bei der Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen, können in einer bevorzugten Ausführungsform CHP und/oder Gemcitabin weiterhin in einer Gesamtmenge von bevorzugt 0,05 bis 500 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden eingesetzt werden, bevorzugt von 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht. Hierbei handelt es sich vorteilhafterweise um eine therapeutische Menge, die verwendet wird, um die Symptome einer Störung oder respon- siven, pathologisch physiologischen Kondition zu verhindern oder zu verbessern.In addition to the concentrations already mentioned when using the compounds according to the invention, in a preferred embodiment CHP and / or gemcitabine can also be used in a total amount of preferably 0.05 to 500 mg / kg of body weight per 24 hours, preferably from 5 to 100 mg / kg body weight. This is advantageously a therapeutic amount which is used to prevent or improve the symptoms of a disorder or of a respectful, pathologically physiological condition.
Selbstverständlich wird die Dosis vom Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Empfängers, dem Grad der Krankheit, der Art einer notwendigen gleichzeitigen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und der Art der gewünschten Wirkungen und der Nebenwirkungen abhängen. Die tägliche Dosis von 0,05 bis 500 mg/kg Körpergewicht kann einmalig oder mehrfach angewendet werden, um die gewünschten Ergebnisse zu erhalten. Typischerweise werden insbesondere pharmazeu- tischen Mittel zur etwa 1- bis 10-maligen Verabreichung pro Tag oder alternativ oder zusätzlich als kontinuierliche Infusion verwendet . Solche Verabreichungen können als chronische oder akute Therapie angewendet werden. Die Wirkstoffmengen, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden, um eine einzelne Dosierungsform zu erzeugen, können in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Wirt und der besonderen Verabreichungsart selbstverständlich variieren. Bevorzugt ist es, die Targetsdosis auf 2 bis 5 Applikationen zu verteilen, wobei bei jeder Applikation 1 bis 2 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 0,05 bis 500 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden. Selbstverständlich ist es möglich, den Wirkstoffgehalt auch höher zu wählen, beispielsweise bis zu einer Konzentration bis 5000 mg/kg. Beispielsweise können Tabletten auch retardiert sein, wo- durch sich die Anzahl der Applikationen pro Tag auf 1 bis 3 vermindert . Der Wirkstoffgehalt der retardierten Tabletten kann 3 bis 3000 mg betragen. Wenn der Wirkstoff - wie ausgeführt - durch eine Injektion verabreicht wird, ist es bevorzugt, 1- bis 10-mal pro Tag bzw. durch Dauerinfusion den Wirt mit den erfindungsgemäßen Verbindungen in Kontakt zu bringen, wobei Mengen von 4 bis 4000 mg pro Tag bevorzugt sind. Die bevorzugten Gesamtmengen pro Tag haben sich in der Humanmedizin und in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen. Es kann erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Wirts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. dem Intervall, innerhalb welchem die Verab- reichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen bevorzugt sein, den Organismus mit weniger als den genannten Mengen in Kontakt zu bringen, während in anderen Fällen die angegebene Wirkstoff enge überschritten werden muss . Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierungen und der Applikationsart der Wirkstoffe kann durch den Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.Of course, the dose will depend on the age, health and weight of the recipient, the degree of the disease, the type of simultaneous treatment necessary, the frequency of treatment and the type of effects desired and the side effects. The daily dose of 0.05 to 500 mg / kg body weight can be used once or several times to achieve the desired results. In particular, pharmaceutical agents are typically used for administration approximately 1 to 10 times per Day or alternatively or additionally used as a continuous infusion. Such administrations can be used as chronic or acute therapy. The amounts of active ingredient that are combined with the carrier materials to produce a single dosage form can of course vary depending on the host to be treated and the particular mode of administration. It is preferred to distribute the target dose over 2 to 5 applications, 1 to 2 tablets with an active ingredient content of 0.05 to 500 mg / kg body weight being administered for each application. Of course, it is also possible to choose a higher active substance content, for example up to a concentration of up to 5000 mg / kg. For example, tablets can also be retarded, which reduces the number of applications per day to 1 to 3. The active substance content of the retarded tablets can be 3 to 3000 mg. If, as stated, the active ingredient is administered by injection, it is preferred to bring the host into contact with the compounds according to the invention 1 to 10 times a day or by continuous infusion, amounts of 4 to 4000 mg per day being preferred are. The preferred total amounts per day have proven to be advantageous in human medicine and in veterinary medicine. It may be necessary to deviate from the doses mentioned, depending on the type and body weight of the host to be treated, the type and severity of the disease, the type of preparation for the administration of the medicinal product, and the period or interval within which is administered. In some cases it may be preferable to bring the organism into contact with less than the stated amounts, while in other cases the specified active ingredient must be exceeded. The determination of the optimal doses required in each case and the type of application of the active compounds can easily be carried out by the person skilled in the art on the basis of his specialist knowledge.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das pharmazeutische Mittel in einer Einzel- gäbe von 1 bis 100, insbesondere von 2 bis 50 mg/kg Körpergewicht eingesetzt. Wie auch die Gesamtmenge pro Tag kann auch die Menge der Einzelgabe pro Applikation von dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens variiert werden. Die er indungsgemäß verwendeten Verbindungen können in den genannten Einzelkonzentrationen und Zubereitungen zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser auch in der Veterinärmedizin gegeben werden. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird, und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben Tagesdosis oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht. Die Dosierungseinheiten können demgemäß bevorzugt 1, 2, 3 oder 4 oder mehrere Einzeldosen oder 0,5, 0,3 oder 0,25 einer Einzeldosis enthalten. Bevorzugt wird die Tagesdosis der erfindungsgemäßen Verbindungen auf 2 bis 10 Applikationen verteilt, bevorzugt auf 2 bis 7, besonders bevorzugt auf 3 bis 5 Applikationen. Selbstverständlich ist auch eine Dauerinfusion der erfindungsgemäßen Mittel möglich.In a further particularly preferred embodiment of the invention, the pharmaceutical agent is used in a single dose of 1 to 100, in particular 2 to 50 mg / kg body weight. Like the total amount per day, the amount of the single dose per application can be varied by the person skilled in the art on the basis of his specialist knowledge. The compounds used in accordance with the invention can be given in the stated individual concentrations and preparations together with the feed or with feed preparations or with the drinking water, also in veterinary medicine. A single dose preferably contains the amount of active ingredient which is administered in one application and which usually corresponds to a whole, half a daily dose or a third or a quarter of a daily dose. The dosage units can accordingly preferably contain 1, 2, 3 or 4 or more single doses or 0.5, 0.3 or 0.25 of a single dose. The daily dose of the compounds according to the invention is preferably divided into 2 to 10 applications, preferably to 2 to 7, particularly preferably to 3 to 5 applications. A permanent infusion of the agents according to the invention is of course also possible.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden bei jeder oralen Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen 1 bis 2 Tabletten gegeben. Die erfindungsgemäßen Tabletten können mit dem Fachmann be- kannten Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt werden, dass sie den oder die Wirkstoffe nur bei bevorzugten, in einem bestimmten Teil des Wirts freigeben.In a particularly preferred embodiment of the invention, 1 to 2 tablets are given for each oral application of the compounds according to the invention. The tablets according to the invention can be provided with coatings and casings known to the person skilled in the art and can also be composed in such a way that they only release the active ingredient (s) in a certain part of the host, if preferred.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Krebserkran- kung oder der Tumor, die/der behandelt, prophylaktisch ver- hindert oder dessen Wiederauftreten verhindert wird, ausgewählt aus der Gruppe von Krebserkrankungen oder Tumorerkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereichs, der Lunge, des Mediastinums, des Gastrointestinaltraktes, des Urogenital- Systems, des gynäkologischen Systems, der Brust, des endokrinen Systems, der Haut, Knochen- und Weichteilsarkomen, Mesotheliomen, Melanomen, Neoplasmen des zentralen Nervensystems, Krebserkrankungen oder Tumorerkrankungen im Kindesalter, Lymphomen, Leukämien, paraneoplastischen Syndromen, Metastasen ohne bekannten Primärtumor (CUP-Syndrom) , peritonealen Karzinomastosen, Immunsuppres- sion-bezogenen Malignitäten und/oder Tumor-Metastasen.In a preferred embodiment, the cancer or tumor being treated is prophylactically prevented. prevents or prevents its recurrence, selected from the group of cancers or tumors of the ear, nose and throat area, the lungs, the mediastinum, the gastrointestinal tract, the urogenital system, the gynecological system, the breast, the endocrine system, the Skin, bone and soft tissue sarcomas, mesotheliomas, melanomas, neoplasms of the central nervous system, cancer or tumor diseases in childhood, lymphomas, leukaemias, paraneoplastic syndromes, metastases with no known primary tumor (CUP syndrome), peritoneal carcinoma poses, immunosuppression and malignancy-related malignancies or tumor metastases.
Insbesondere kann es sich bei den Tumoren um folgende Krebsarten handeln: Adenokarzinom der Brust, der Prostata und des Dickdarms; alle Formen von Lungenkrebs, der von den Bronchien ausgeht; Knochenmarkkrebs, das Melanom, das Hepatom, das Neuroblastom; das Papillom; das Apudom, das Choristom, das Branchiom; das maligne Karzinoid-Syndrom; die Karzinoid-Herzerkrankung; das Karzinom (zum Beispiel Walker-Karzinom, Basalzellen-Karzinom, basosquamδses Karzinom, Brown-Pearce-Karzinom, duktales Karzinom, Ehrlich-Tumor, in situ-Karzinom, Krebs-2-Karzinom, Merkel-Zellen-Karzinom, Schleimkrebs, nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, Haferzellen-Karzinom, papilläres Karzinom, szirrhöses Karzinom, bronchiolo-alveoläres Karzinom, Bronchiai-Karzinom, Plattenepithelkarzinom und Transitio- nalzell-Karzinom) ; histiocytische Funktionsstörung; Leukämie (zum Beispiel in Zusammenhang mit B-Zellen-Leukämie, Gemischt-Zellen-Leukämie, Nullzellen-Leukämie, T-Zellen- Leukämie, chronische T-Zellen-Leukämie, HTLV-II-assoziierte Leukämie, akut lymphozytische Leukämie, chronisch-lympho- zythische Leukämie, Mastzeil-Leukämie und myeloische Leukämie) ; maligne Histiocytose, Hodgkin-Krankheit, non-Hodgkin-Lymphom, solitarer Plasmazelltumor; Reticulo- endotheliose, Chondroblastom; Chondrom, Chondrosarkom; Fibrom; Fibrosarkom; Riesenzell-Tumore; Histiocytom; Lipom; Liposarkom; Leukosarkom; Mesotheliom; Myxom; Myxosarkom; Osteom; Osteosarkom; Ewing-Sarkom; Synoviom; Adenofribrom; Adenolymphom; Karzinosarkom, Chordom, Craniopharyngiom, Dysgerminom, Hamartom; Mesenchymom; Mesonephro , Myosarkom, Ameloblastom, Cementom; Odontom; Teratom; Thymom, Chorioblastom; Adenokarzinom, Adenom; Cholangiom; Cholesteatom; Cylindrom; Cystadenocarcinom, Cystadenom; Granulosazelltumor; Gynadroblastom; Hidradenom; Inselzelltumor; Leydig-Zelltumor; Papillom; Sertoli-Zeil-Tumor, Thekazelltumor, Leiomyom; Leiomyosarkom; Myoblastom; Myom; Myosarkom; Rhabdomyom; Rhabdomyosarkom; Ependynom; Ganglioneurom, Gliom; Medulloblastom, Meningiom; Neurilemmom; Neuroblastom; Neuroepitheliom, Neurofibrom, Neurom, Paragangliom, nicht-chromaffines Paragangliom, Angiokeratom, angiolymphoide Hyperplasie mit Eosinophilie; sclerosierendes Angiom; Angiomatose; Glomangiom; Hemangio- endotheliom; Hemangiom; Hemangiopericytom, Hemangiosarkom; Lymphangiom, Lymphangiomyom, Lymphangiosarkom; Pinealom;In particular, the tumors can be the following types of cancer: adenocarcinoma of the breast, prostate and colon; all forms of lung cancer that originate from the bronchi; Bone marrow cancer, melanoma, hepatoma, neuroblastoma; the papilloma; the apudome, the choristome, the branchchioma; the malignant carcinoid syndrome; the carcinoid heart disease; the carcinoma (for example Walker carcinoma, basal cell carcinoma, basosquamδses carcinoma, Brown-Pearce carcinoma, ductal carcinoma, Ehrlich tumor, in situ carcinoma, cancer 2 carcinoma, Merkel cell carcinoma, mucus cancer, non- small cell bronchial carcinoma, oat cell carcinoma, papillary carcinoma, scarring carcinoma, bronchioloalveolar carcinoma, bronchial carcinoma, squamous cell carcinoma and transitional cell carcinoma); histiocytic dysfunction; Leukemia (for example in connection with B-cell leukemia, mixed-cell leukemia, zero-cell leukemia, T-cell leukemia, chronic T-cell leukemia, HTLV-II-associated leukemia, acute lymphocytic leukemia, chronic lympho - cytic leukemia, mast cell leukemia and myeloid leukemia); malignant histiocytosis, Hodgkin's disease, non-Hodgkin's lymphoma, solitary plasma cell tumor; Reticulo- endotheliosis, chondroblastoma; Chondroma, chondrosarcoma; fibroma; fibrosarcoma; Giant cell tumors; histiocytoma; lipoma; liposarcoma; Leukosarkom; mesothelioma; myxoma; myxosarcoma; osteoma; osteosarcoma; Ewing's sarcoma; synovioma; Adenofribrom; Adenolymphom; Carcinosarcoma, chordoma, craniopharyngioma, dysgerminoma, hamartoma; Mesenchymom; Mesonephro, myosarcoma, ameloblastoma, cementoma; odontoma; teratoma; Thymoma, chorioblastoma; Adenocarcinoma, adenoma; cholangiomas; cholesteatoma; cylindroma; Cystadenocarcinoma, cystadenoma; granulosa cell tumor; Gynadroblastom; Hidradenoma; Islet cell tumor; Leydig cell tumor; papilloma; Sertoli-Zeil tumor, theca cell tumor, leiomyoma; leiomyosarcoma; myoblastoma; fibroid; myosarcoma; rhabdomyoma; rhabdomyosarcoma; Ependynom; Ganglioneuroma, glioma; Medulloblastoma, meningioma; neurilemmoma; neuroblastoma; Neuroepithelioma, neurofibroma, neuroma, paraganglioma, non-chromaffin paraganglioma, angiokeratome, angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia; sclerosing angioma; angiomatosis; Glomus Tumor; Hemangioendothelioma; hemangioma; Hemangiopericytoma, hemangiosarcoma; Lymphangioma, lymphangiomyoma, lymphangiosarcoma; pinealoma;
Cystosarkom phyllodes; Hemangiosarkom; Lymphangiosarkom; Myxosarkom, Ovarialkarzinom; Sarkom (zum Beispiel Ewing-Sarkom, experimentell, Kaposi-Sarkom und Mastzeil-Sarkom) ; Neoplasmen (zum Beispiel Knochen-Neo- plasmen, Brust-Neoplasmen, Neoplasmen des Verdauungs- systems, colorektale Neoplasmen, Leber-Neoplasmen, Pankreas-Neoplasmen, Hirnanhang-Neoplasmen, Hoden-Neo- plasmen, Orbita-Neoplasmen, Neoplasmen des Kopfes und Halses, des Zentralnervensystems, Neoplasmen des Hörorgans, des Beckens, des Atmungstrakts und des Urogenitaltrakts) ;Cystosarcoma phyllodes; Hemangiosarkom; lymphangiosarcoma; Myxosarcoma, ovarian cancer; Sarcoma (for example, Ewing's sarcoma, experimental, Kaposi's sarcoma and mastline sarcoma); Neoplasms (e.g. bone neoplasms, breast neoplasms, digestive system neoplasms, colorectal neoplasms, liver neoplasms, pancreatic neoplasms, neoplasms of the appendages, testicular neoplasms, orbital neoplasms, neoplasms of the head and neck , the central nervous system, neoplasms of the hearing organ, pelvis, respiratory tract and urogenital tract);
Neurofibromatose und zervikale Plattenepitheldysplasie.Neurofibromatosis and cervical squamous dysplasia.
In einer weiter bevorzugten Ausführungsform ist die Krebserkrankung oder der Tumor, die/der behandelt, prophy- laktisch verhindert oder dessen Wiederauftreten verhindert wird, ausgewählt aus der Grippe von Krebserkrankungen oder Tumorerkrankungen, die Zellen umfassen, die das MUC1 in der erfindungsgemäßen Definition umfassen, ausgewählt aus der Gruppe: Tumoren des Hals-Nasen-Ohren-Bereichs umfassend Tumoren der inneren Nase, der Nasennebenhöhlen, des Nasopharynx, der Lippen, der Mundhöhle, des Oropharynx, des Larynx, des Hypopharynx, des Ohres, der Speicheldrüsen und Paragangliome, Tumoren der Lunge umfassend nicht-klein- zellige Bronchialkarzinome, kleinzellige Bronchial- karzinome, Tumoren des Mediastinums, Tumoren des Gastro- intestinaltraktes umfassend Tumoren des Ösophagus, des Magens, des Pankreas, der Leber, der Gallenblase und der Gallenwege, des Dünndarms, Kolon- und Rektumkarzinome und Analkarzinome, Urogenitaltumoren umfassend Tumoren der Nieren, der Harnleiter, der Blase, der Prostata, der Harnröhre, des Penis und der Hoden, gynäkologische Tumoren umfassend Tumoren des Zervix, der Vagina, der Vulva, Korpuskarzinom, maligne Trophoblastenerkrankung, Ovarial- karzinom, Tumoren des Eileiters (Tuba Faloppii) , Tumoren der Bauchhöhle, Mammakarzinome, Tumoren endokriner Organe umfassend Tumoren der Schilddrüse, der Nebenschilddrüse, der Nebennierenrinde, endokrine Pankreastumoren, Karzinoid- tumoren und Karzinoidsyndrom, multiple endokrine Neo- plasien, Knochen- und Weichteilsarkome, Mesotheliome, Haut- tumoren, Melanome umfassend kutane und intraokulare Melanome, Tumoren des zentralen Nervensystems, Tumoren im Kindesalter umfassend Retinoblastom, Wilms Tumor, Neuro- fibromatose, Neuroblastom, Ewing-Sarkom Tumorfamilie, Rhabdomyosarkom, Lymphome umfassend Non-Hodgkin-Lymphome, kutane T-Zell-Lymphome, primäre Lymphome des zentralen Nervensystems, Morbus Hodgkin, Leukämien umfassend akute Leukämien, chronische myeloische und lymphatische Leu- kämien, Plasmazell-Neoplasmen, myelodysplastische Syndrome, paraneoplastische Syndrome, Metastasen ohne bekannten Pri- märtumor (CUP-Syndrom) , peritoneale Karzinomastose, Immunsuppression-bezogene Malignität umfassend AIDS-be- zogene Malignitäten wie Kaposi-Sarkom, AIDS-assoziierte Lymphome, AIDS-assoziierte Lymphome des zentralen Nervensystems, AIDS-assoziierter Morbus Hodgkin und AIDS-asso- ziierter anogenitale Tumoren, Transplantations-bezogene Malignitäten, metastasierte Tumoren umfassend Gehirnmetastasen, Lungenmetastasen, Lebermetastasen, Knochenmetastasen, pleurale und perikardiale Metastasen und maligne Aszites .In a further preferred embodiment, the cancer or tumor which is being treated is prophylactically prevented or its recurrence is prevented is selected from the flu of cancer or tumor diseases which comprise cells which comprise the MUC1 in the definition according to the invention, selected from the group: tumors of the ear, nose and throat area including tumors of the inner nose, the paranasal sinuses, the nasopharynx, of the lips, the oral cavity, the oropharynx, the larynx, the hypopharynx, the ear, the salivary glands and paragangliomas, tumors of the lungs including non-small-cell bronchial carcinomas, small-cell bronchial carcinomas, tumors of the mediastinum, tumors of the gastrointestinal tract of the esophagus, stomach, pancreas, liver, gallbladder and biliary tract, small intestine, colon and rectal carcinomas and anal carcinomas, urogenital tumors including tumors of the kidneys, ureters, bladder, prostate, urethra, penis and Testicles, gynecological tumors including tumors of the cervix, vagina, vulva, carcinoma of the body, malignant tropho blast disorder, ovarian carcinoma, tumors of the fallopian tube (tuba faloppii), tumors of the abdominal cavity, breast carcinomas, tumors of endocrine organs including tumors of the thyroid gland, parathyroid gland, adrenal cortex, endocrine pancreatic tumors, carcinoid tumors and carcinoid endocrine, carcinoid endocrine, carcinoid endocrine, and carcinoid endocrine cancer and soft tissue sarcomas, mesotheliomas, skin tumors, melanomas including cutaneous and intraocular melanomas, tumors of the central nervous system, childhood tumors including retinoblastoma, Wilms' tumor, neurofibromatosis, neuroblastoma, Ewing sarcoma tumor family, rhabdomyosarcoma, lymphoma including non-hodgomas Lymphomas, cutaneous T-cell lymphomas, primary lymphomas of the central nervous system, Hodgkin's disease, leukemias including acute leukemias, chronic myeloid and lymphatic leukemias, plasma cell neoplasms, myelodysplastic syndromes, paraneoplastic syndromes, metastases with no known primary tumor Syndrome), peritoneal carcinoma, Immunosuppression-related malignancy including AIDS-related malignancies such as Kaposi's sarcoma, AIDS-associated lymphomas, AIDS-associated lymphomas of the central nervous system, AIDS-associated Hodgkin's disease and AIDS-associated anogenital tumors, transplant-related malignancies, metastatic tumors including brain metastases, lung metastases, liver metastases, bone metastases, pleural and pericardial metastases and malignant ascites.
In einer weiter bevorzugten Ausführungsform ist die Krebserkrankung oder der Tumor, die/der behandelt, prophylaktisch verhindert oder dessen Wiederauftreten verhindert wird, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Krebserkrankungen oder Tumorerkrankungen der Mamakarzinome, der Gastro- intestinaltumore, einschließlich Kolonkarzinome, Magenkarzinome, Dickdarmkrebs und Dünndarmkrebs, der Pankreas- karzinome, der Ovarialkarzinome, Leberkarzinome, Lungenkrebs, Nierenzellkarzinome und Multiple Myelome .In a further preferred embodiment, the cancer or tumor which is treated, prevented prophylactically or whose recurrence is prevented is selected from the group comprising cancers or tumor diseases of breast cancer, gastrointestinal tumors, including colon cancer, gastric cancer, colon cancer and small bowel cancer. pancreatic carcinoma, ovarian carcinoma, liver carcinoma, lung cancer, renal cell carcinoma and multiple myeloma.
Im Folgenden soll die Erfindung anhand eines Beispiels näher erläutert werden, ohne auf dieses Beispiel beschränkt zu sein.The invention is to be explained in more detail below using an example, without being limited to this example.
Material und Methoden:Material and methods:
Sofern nichts anderes ausgeführt wurde, wurden Zelllinien von der American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD) verwendet und bis zur Konfluenz in einem Monolayer in einem RPMI-1640 Bikarbonatmedium (Seromed, Berlin, Deutschland) in einem Inkubator (5 % H20, 37 °C) kultiviert. Die Zellen wurden nach Mycoplasmenkontaminationen untersucht . Das Medium wies 10 % Hitze-inaktiviertes fötales Kälberserum (Seromed) und 4 mM Glutamin auf. Die Zellen werden nach den üblichen Verfahren kultiviert und passagiert (0,03 % Trypsin enthaltend 0,02 % EDTA, 3-mal die Woche). Die Zellzahl wird mit einem TOA Sysmex Mikrozellzähler (TOA, Tokyo, Japan) bestimmt.Unless otherwise stated, cell lines from the American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD) were used and until confluent in a monolayer in an RPMI-1640 bicarbonate medium (Seromed, Berlin, Germany) in an incubator (5% H 2 0.37 ° C) cultivated. The cells were examined for mycoplasma contamination. The medium had 10% heat inactivated fetal calf serum (Seromed) and 4 mM glutamine. The cells are cultivated and passaged using the usual methods (0.03% trypsin containing 0.02% EDTA, 3 times a week). The cell number is determined using a TOA Sysmex microcell counter (TOA, Tokyo, Japan).
Chemikalien und Lösungen:Chemicals and solutions:
Sofern nichts anderes ausgeführt ist, stammen die Chemikalien von Sigma (St. Louis, MO). Die Komponenten zur Testung werden wie geliefert verwendet. CHP wird als 5 mg/ml Stock Solution in PBS (phosphatgepufferte Saline, Dulbecco) verwendet und in Aliquots bei -20 °C gefroren. Hiermit zusammenhängende Komponenten werden als 2 mg/ml Stock Solution verwendet und werden bei -20 °C eingefroren.Unless otherwise specified, the chemicals are from Sigma (St. Louis, MO). The components for testing are used as supplied. CHP is used as a 5 mg / ml stock solution in PBS (phosphate buffered saline, Dulbecco) and frozen in aliquots at -20 ° C. Related components are used as 2 mg / ml stock solution and are frozen at -20 ° C.
Zeilzyklusanalyse und Chemosensitivitätsassay:Line cycle analysis and chemosensitivity assay:
Die Zellen werden mittels Trypsinierung gewonnen, in PBS gewaschen, in 70%-igem Ethanol bei -20 °C für 20 min. fixiert. Anschließend werden die Zellen wieder in PBS ge- waschen und in eine Färbelösung überführt, die 20 μg/mlThe cells are obtained by trypsinization, washed in PBS, in 70% ethanol at -20 ° C for 20 min. fixed. The cells are then washed again in PBS and transferred to a staining solution containing 20 μg / ml
Propidiumj odid (PI) , 5 μg/ml RNAse A in 0,05 % Monidet P40/PBS enthält und über Nacht bei Raumtemperatur inkubiert. Die gewaschenen Zellen werden mittels Durchfluss- zytometrie (Coulter XL-MLC, Coulter, Miami, Florida) analy- siert unter Verwendung der Multicycle AV Software (Phoenix) für die Kalkulation der Zellzyklusverteilung von PI Histogrammen. Die prozentuale Anzahl der Zellen in der Gl/0 (Ruhephase) , S Phase (DNA Synthese) und G2M (mitotische Zellen) werden ermittelt. Apoptotische subGl Zellen wurden von PI-Histogrammen kalkuliert. Alle Experimente werden zweifach durchgeführt .Propidium odid (PI), 5 μg / ml RNAse A in 0.05% Monidet P40 / PBS and incubated overnight at room temperature. The washed cells are analyzed by flow cytometry (Coulter XL-MLC, Coulter, Miami, Florida) using the Multicycle AV software (Phoenix) for the calculation of the cell cycle distribution of PI histograms. The percentage of cells in the Gl / 0 (resting phase), S phase (DNA synthesis) and G2M (mitotic cells) are determined. Apoptotic subGl cells were calculated from PI histograms. All experiments are carried out in duplicate.
Der Chemosensitivitätsassay wird mit 104 Zellen pro Well in einer 96-Well Mikrotiterplatte mit 100 μl Medium durch- geführt, wobei die zu testenden Komponenten in einem Vo- lumen von 100 μl zugeführt werden. Alle Komponenten werden an den Mikrotiterplatten verdünnt und die Platten werden unter Zellkulturenbedingungen für 4 Tage inkubiert, außer für die Tests, bei denen das Verhältnis zwischen Applikationszeit und Reaktion bestimmt werden soll. Die Lebensfähigkeit der Zellen wird mit einem MTT Assay bestimmt, einschließlich der mitochaondrialen Aktivität, dem Verhältnis von Zellüberlebensrate und Zellzahl . Die Durchführung der Tests erfolgte nach den dem Fachmann bekannten Methoden.The chemosensitivity assay is carried out with 10 4 cells per well in a 96-well microtiter plate with 100 μl medium, the components to be tested being in a lumens of 100 μl can be supplied. All components are diluted on the microtiter plates and the plates are incubated under cell culture conditions for 4 days, except for the tests, in which the relationship between application time and reaction is to be determined. Cell viability is determined using an MTT assay, including mitochaondrial activity, the ratio of cell survival to cell number. The tests were carried out according to the methods known to the person skilled in the art.
Apoptose Assay:Apoptosis assay:
Die apoptotischen bzw. nekrotischen Zellen wurden durch Annexin V/PI Färbungsexperimente gemäß den üblichen Labormethoden durchgeführt .The apoptotic or necrotic cells were carried out by Annexin V / PI staining experiments according to the usual laboratory methods.
Ergebnisse: Bestimmung der CHP Aktivität in Tumorzelllinien Tabelle 1Results: Determination of CHP activity in tumor cell lines Table 1
Zelllinien-Screening der CHP AntiproliferationsaktivitätCell line screening of CHP antiproliferative activity
Beim Einsatz 'von Gemcitabin oder anderen funktionsanalogen Verbindungen in Kombination mit CHP konnte gezeigt werden, dass die in Tabelle 1 ermittelten Werte bei ausgewählten Zelllinien signifikant und überraschend synergistisch verbessert werden können. Bei diesen Versuchen konnte auch gezeigt werden, dass die Wirkung der erfindungsgemäßen Kombi- nationsmittel von Zelllinie zu Zelllinie deutlich variiert. Beispielhaft erläutert werden soll dies anhand der Pankreaskarzinom-Zelllinien. Die Gabe des Kombinationsmittels, welches CHP und Gemcitabin in einem Verhältnis von 400 μg/ml : 4 μg/ml enthält und diese beiden Verbindungen zeitgleich freisetzt, zeigt eine antagonistische Wirkung. Das heißt, die Zellen leben länger. Die Variation der Kon- zentration von Gemcitabin von 0,25, 0,05 oder 1 μg/ml und die Variation der Konzentration von CHP in diesem Kombi- nationsmittel bestätigte die antagonistische Wirkung von zirka 15 bis 25 %. Diese Ergebnisse zeigten sich insbesondere bei Pankreaskarzinom-Zelllinien, wohingegen bei anderen Zelllinien die Gabe von Kombinationsmitteln, die GHP und Gemcitabin zeitgleich freisetzen, eine hemmende Wirkung auf das Wachstum der Zellen hatte.When using gemcitabine or other functionally analogous compounds in combination with CHP it could be shown that the values determined in Table 1 can be significantly and surprisingly improved synergistically with selected cell lines. In these experiments it was also possible to show that the effect of the combination agents according to the invention varies significantly from cell line to cell line. This should be explained using the pancreatic carcinoma cell lines as an example. The administration of the combination agent, which contains CHP and gemcitabine in a ratio of 400 μg / ml: 4 μg / ml and simultaneously releases these two compounds, shows an antagonistic effect. That means the cells live longer. The variation of the Concentration of gemcitabine of 0.25, 0.05 or 1 μg / ml and the variation of the concentration of CHP in this combination agent confirmed the antagonistic effect of approximately 15 to 25%. These results were particularly evident in pancreatic carcinoma cell lines, whereas in other cell lines, the use of combination agents which simultaneously release GHP and gemcitabine had an inhibitory effect on the growth of the cells.
Weiterhin wurden erfindungsgemäße Kombinationsmittel getestet, die CHP und Gemcitabin sequentiell freisetzen. Die Herstellung dieser Mittel erfolgte nach den dem Fachmann bekannten galenischen Methoden. Eingesetzt wurden Mittel in Zellkulturen, bei denen zunächst CHP und 24 Stunden bzw. 48 Stunden später Gemcitabin freigesetzt wird. Hierbei zeigte es sich, dass die zunächst mit CHP in Kontakt gebrachten Pankreas-Karzinom-Zellen, - die also CHP-vorbehandelt waren - bei dem nachfolgenden In-Kontakt-Bringen mit Gemcitabin eine Resistenz aufwiesen. So waren die Zellen beispielsweise bei einer höheren Gemcitabin-Konzentration von mehr als 0,25 μg/ml um zirka 5 % resistenter und bei niedrigerer Gemcitabin-Konzentration um bis zu 20 % resistenter. Das heißt, die Gabe von Kombinationsmitteln, die CHP und Gemcitabin sequentiell so freisetzen, dass die Zellen zunächst mit CHP und folgend mit Gemcitabin in Kontakt gebracht werden, führte zu einer Verringerung der Gemcitabin-Sensitivität von Pankreas-Tumorzellen. Diese Ergebnisse ließen sich bei anderen Zelllinien wiederholen, wobei bei ausgewählten Zellen gezeigt werden konnte, dass durch die Gabe der genannten Kombinationsmittel die Zellen eine geringere Resistenz gegenüber Gemcitabin aufwiesen. Ein deutlicher synergistischer Effekt zeigte sich, sofern Kombinationsmittel eingesetzt wurden, die zunächst Gemcitabin und anschließend CHP freisetzten. Überraschend war, dass bei Pankreaskarzinom-Zelllinien ein synergistischer Effekt auftrat, wenn die CHP-Konzentration in dem Kombinationsmittel sehr gering war, aber ein antagonistischer Effekt auftrat, wenn die CHP-Konzentration höher als 100 μg/ml in dem Kombinationsmittel war. Eingesetzt wurden Kombinationsmittel, die 1 μg/ml Gemcitabin freigaben und 12, 24 und 48 Stunden später CHP freisetzten.Combination agents according to the invention which release CHP and gemcitabine sequentially were also tested. These agents were prepared by the galenic methods known to those skilled in the art. Agents were used in cell cultures in which CHP is released first and gemcitabine is released 24 hours or 48 hours later. It was found that the pancreatic carcinoma cells, which were initially brought into contact with CHP, and which were therefore pretreated with CHP, showed resistance when subsequently brought into contact with gemcitabine. For example, the cells were about 5% more resistant at a higher gemcitabine concentration of more than 0.25 μg / ml and up to 20% more resistant at a lower gemcitabine concentration. This means that the administration of combination agents which release CHP and gemcitabine sequentially in such a way that the cells are first brought into contact with CHP and then with gemcitabine led to a decrease in the gemcitabine sensitivity of pancreatic tumor cells. These results could be repeated for other cell lines, it being possible to show in selected cells that the cells had a lower resistance to gemcitabine when the combination agents mentioned were administered. A clear synergistic effect was shown if combination agents were used which first released gemcitabine and then CHP. It was surprising that pancreatic carcinoma cell lines were a synergistic one Effect occurred when the CHP concentration in the combination agent was very low, but an antagonistic effect occurred when the CHP concentration was higher than 100 µg / ml in the combination agent. Combination agents were used which released 1 μg / ml gemcitabine and released CHP 12, 24 and 48 hours later.
Tabelle 2 zeigt die Wirkung der Kombinationsmittel an PANC-1-Zellen.Table 2 shows the effect of the combination agents on PANC-1 cells.
Das heißt, die sequentielle Behandlung von Pankreas-Tumoren ist besonders erfolgversprechend, wenn diese zunächst mit Gemcitabin und anschließend mit CHP in Kontakt gebracht werden, wobei die CHP-Konzentration entsprechend dem Vorgenannten gering ausgewählt werden sollte. Bei den eingesetzten Mitteln handelte es sich um solche, die CHP und Gemcitabin in unterschiedlich auflösbaren Trägern und Vehi- kein beinhalten. Weiterhin werden Kits verwendet, in denen Gemcitabin und CHP in separaten Lösungen bereitgestellt wurde, die gemäß einer Handlungsanweisung, die in dem Kit enthalten war, sequentiell zum Einsatz kamen. Somit stehen Kombinationsmittel zur Verfügung, die je nach zeitversetzter Freigabe und nach den zuerst bzw. folgend freigesetzten Bestandteilen oder Verbindungen für unter- schiedliche Tumorarten unterschiedliche Spezifitäten aufweisen. Weiterhin konnte überraschend gezeigt werden, dass das erfindungsgemäße Kombinationsmittel den jeweiligen Zellzyklus der Tumorzellen modifiziert. Je nach verwendetem Kombinationsmittel und verwendeten Zellen kam es zur Modifizierung bzw. zum Verlust der S-Phase bzw. des G2M- bzw. des Gl/0-Zustandes . Außerdem konnte beobachtet werden, dass mehrere Zellen die Behandlung mit dem Kombinationsmittel in apoptotische/nekrotische Zellen übergegangen sind. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass unter- schiedliche Spezifitäten des Kombinationsmittels erreicht werden, wenn neben Gemcitabin andere Chemotherapeutika, wie zum Beispiel Oxoplatin oder Doxorubicin., eingesetzt werden. Dies konnte auch beim Einsatz von Kombinationsmitteln gezeigt werden, bei denen der Gerneitabinanteil durch Oxo- platin oder Doxorubicin bzw. ein anderes Chemotherapeutikum vollständig ausgetauscht wurde. Eine weitere Modifikation der Spezifität der Kombinationsmittel war dadurch möglich, dass statt der eis-Form des CHP's trans-Hydroxy-Prolin verwendet wurde .This means that the sequential treatment of pancreatic tumors is particularly promising if they are first brought into contact with gemcitabine and then with CHP, the CHP concentration being chosen to be low in accordance with the aforementioned. The agents used were those which contain CHP and gemcitabine in differently dissolvable carriers and vehicles. Furthermore, kits are used in which gemcitabine and CHP have been provided in separate solutions, which are described in accordance with an instruction given in the kit was included, were used sequentially. Combination agents are thus available which, depending on the time-delayed release and the components or compounds released first or subsequently, have different specificities for different types of tumor. Furthermore, it was surprisingly shown that the combination agent according to the invention modifies the respective cell cycle of the tumor cells. Depending on the combination agent and cells used, the S phase or the G2M or Gl / 0 state was modified or lost. In addition, it was observed that several cells of the combination agent had switched to apoptotic / necrotic cells. Furthermore, it could be shown that different specificities of the combination agent can be achieved if other chemotherapeutic agents such as oxoplatin or doxorubicin are used in addition to gemcitabine. This could also be shown when using combination agents in which the gereitabinin portion was completely replaced by oxoplatin or doxorubicin or another chemotherapeutic agent. A further modification of the specificity of the combination agents was possible by using trans-hydroxy-proline instead of the ice form of the CHP.
Weiterhin wurden die erfindungsgemäß offenbarten Kombinationsmittel klinisch auch im humanen Bereich getestet. So wurden mit dem CHP-Gemcitabin- Kombinationsmittel und dem CHP-Capecitabin-Kombinations- mittel gute Resultate erreicht. Gemcitabin wurde von derFurthermore, the combination agents disclosed according to the invention were also clinically tested in the human field. Good results have been achieved with the CHP-gemcitabine combination agent and the CHP-capecitabine combination agent. Gemcitabine was developed by the
U.S. Food and Drug Adminsitration 1996 für die Erstbehandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastatischem Adenokarzinomen des Pancreas anerkannt. Die empfohlene Dosierung und der Behandlungszyklus umfasste 1 g/m2 pro Woche für den Zeitraum von 7 Wochen gefolgt von einer Woche als Ruheperiode. Die Anschlussbehandlungszyklen umfassen eine Dosis von 1 g/m2 pro Woche für drei Wochen wiederum gefolgt von einer Woche als Erholungsphase . Diese empfohlene Behandlung ist jedoch nicht frei von starken Nebenwirkungen. Eine typische Nebenwirkung der Gabe von Gemcitabin ist z. B. die Schädigung des Knochenmarks mit nachfolgender Beeinträchtigung der Blutbildung, so dass nur noch wenige Blutkörperchen heranreifen können. Die Folge hiervon sind Anämie, Neutropenie und eine allgemeine Immunsuppression. Diese Nebenwirkungen, die durch die Schädigung des Knochenmarks hervorgerufen werden, werden als Myelosuppression bezeichnet. Weitere Nebenwirkungen sind starke Schweißausbrüche, Durchfall, Fieber oder Influenza-ähnliche Symptome, Brechreiz, Brechdurchfall, Atemnot, periphere Ödeme, Hämaturie, Proteinurie, Haarausfall sowie Hautausschlag und Reaktionen an der Injektionsstelle .US Food and Drug Administration recognized in 1996 for the initial treatment of patients with locally advanced or metastatic pancreatic adenocarcinomas. The recommended dosage and treatment cycle were 1 g / m 2 per week for 7 weeks followed by a week as a rest period. Follow-up treatment cycles consist of a dose of 1 g / m 2 per week for three weeks, followed by one week as a recovery phase. However, this recommended treatment is not free from severe side effects. A typical side effect of gemcitabine administration is e.g. B. damage to the bone marrow with subsequent impairment of blood formation, so that only a few blood cells can mature. This results in anemia, neutropenia and general immunosuppression. These side effects, which are caused by damage to the bone marrow, are called myelosuppression. Other side effects include severe sweating, diarrhea, fever or symptoms similar to influenza, nausea, vomiting, diarrhea, shortness of breath, peripheral edema, hematuria, proteinuria, hair loss and rash and reactions at the injection site.
Mit folgender Kombinationstherapiebehandlung von Gemcitabin und CHP können diese Nachteile vermieden werden. DieThese disadvantages can be avoided with the following combination therapy treatment of gemcitabine and CHP. The
Fortschritte bei der Behandlung des Tumors wurden einmal monatlich durch Computertomografie, durch klinische Laborchemie, durch die Bestimmung von Tumormarkern und der physischen Gesamtkonstitution einschließlich von hämatologischen Untersuchungen bestimmt. Es zeigte sich hierbei, dass die Tumoren mit der Kombinationstherapie ohne das Auftreten der oben genannten Nebenwirkungen sehr gut behandelt werden können.Advances in the treatment of the tumor were determined monthly by computer tomography, by clinical laboratory chemistry, by the determination of tumor markers and the overall physical constitution including haematological examinations. It was shown that the tumors can be treated very well with the combination therapy without the occurrence of the above-mentioned side effects.
Behandlunqsschema mit dem CHP-Gemcitabin-KombinationsmittelTreatment schedule with the CHP-gemcitabine combination agent
1. Behandlungstage 1 bis 7: 8 g täglich CHP (intravenös)1. Treatment days 1 to 7: 8 g daily CHP (intravenously)
2. Behandlung weiterer 8 Tage: 8 g intravenöses CHP dreimal die Woche und 8 g orales CHP viermal die Woche 3. Wenn eine Tumorprogression festgestellt wird, auch bezüglich der Richtlinien gemäß RECIST, wird mit einer zusätzlichen Gemcitabin-Gabe begonnen2. Treatment for a further 8 days: 8 g intravenous CHP three times a week and 8 g oral CHP four times a week 3. If tumor progression is found, also with regard to the RECIST guidelines, an additional gemcitabine dose is started
4. Die Gemcitabindosis beträgt 1000 mg/m2 und wird intravenös am 1. , 8 und 15. Tag gegeben4. The gemcitabin dose is 1000 mg / m 2 and is given intravenously on the 1st, 8th and 15th day
5. Dieser Zyklus wird wiederholt am Tag 295. This cycle is repeated on day 29
6. Begleitend zur Gemcitabininfusion wird CHP oral gegeben, wobei die Dosis 4 g beträgt6. Accompanying the gemcitabine infusion, CHP is given orally, the dose being 4 g
7. Die begleitende Kombinationsgabe von CHP erfolgt an den Tagen 3 bis 6, 10 bis 13 und 17 bis 26 (dies führt zu einem 28-tägigen Behandlungszyklus)7. The accompanying combination of CHP is given on days 3 to 6, 10 to 13 and 17 to 26 (this leads to a 28-day treatment cycle)
Eine große Anzahl von Patienten, die an kolorektalen Adenokarzinomen und Lebermetastasen leiden, kann mit einer Kombinationstherapie von Capecitabin und CHP behandelt werden. Die Standardbehandlung für diese Tumoren ist dieA large number of patients suffering from colorectal adenocarcinomas and liver metastases can be treated with a combination therapy of capecitabine and CHP. The standard treatment for these tumors is
Gerneitabingabe während eines 21-Tage-Behandlungszyklus . Die Patienten werden 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhephase, behandelt. Die empfohlene Dosis von Capecitabin beträgt 2.500 mg/m2 pro Tag. Das Mittel wird oral in zwei separaten Dosen 30 Minuten nach einer Mahlzeit gegeben. Die Gabe von Capecitabin führt zu einer Vielzahl von Nebenwirkungen, die bereits für die Gabe von Gemcitabin (siehe oben) aufgeführt worden sind. Überraschenderweise führt die Kombination von Capecitabin und CHP zu einer guten Effizienz bei der Behandlung von Tumoren und derGeiteitababe during a 21-day treatment cycle. Patients are treated for 14 days, followed by a 7-day rest period. The recommended dose of capecitabine is 2,500 mg / m 2 per day. The agent is given orally in two separate doses 30 minutes after a meal. Capecitabine administration leads to a multitude of side effects that have already been listed for gemcitabine administration (see above). Surprisingly, the combination of capecitabine and CHP leads to good efficiency in the treatment of tumors and the
Verminderung der Nebenwirkungen im Vergleich zur Behandlung mit den einzelnen Medikamenten CHP und Capecitabin. So erlaubt die Kombinationstherapie den Einsatz einer geringeren Gabe von Capecitabin und kürzere Behandlungszyklen von nur 10 Tagen. Die Kombinationstherapie wird von den Patienten sehr gut toleriert .Reduction of side effects compared to treatment with the individual drugs CHP and capecitabine. The combination therapy allows the use of a lower dose of capecitabine and shorter treatment cycles of only 10 days. The Combination therapy is very well tolerated by the patients.
Die Patienten I-K (68 Jahre alt, männlich) und S-M (76 Jahre alt, männlich) litten an einem histologisch bestimmten kolorektalem Adenokarzinom und an Lebermetastasen, die mit einem Behandlungszyklus der Kombinationstherapie von Capecitabin und CHP nach folgendem Therapieschema behandelt wurden:Patients I-K (68 years old, male) and S-M (76 years old, male) suffered from histologically determined colorectal adenocarcinoma and liver metastases, which were treated with a treatment cycle of the combination therapy of capecitabine and CHP according to the following therapy regimen:
1. Gabe von Capecitabin für 10 fortlaufende Tage (2 3 Tabletten je 500 mg) gefolgt von einer sogenannten wash-out-Periode für 10 Tage und •2. Gabe von CHP für 30 fortlaufende Tage als eine orale Lösung (jeweilige Dosis 8 g)1. Capecitabine for 10 consecutive days (2 3 tablets of 500 mg each) followed by a so-called wash-out period for 10 days and • 2. Administration of CHP for 30 consecutive days as an oral solution (respective dose 8 g)
Die Bestimmung des Therapieerfolges erfolgte wie bei der CHP-Gemcitabin-Kombinationstherapie. Sowohl bei der CHP-Gemcitabin- und der CHP-Capecitabin- Kombinationstherapie zeigten sich gute therapeutische Erfolge bei der Tumorbehandlung, wobei die chemotherapeutischen Mittel Gemcitabin und Capecitabin in Gegenwart von CHP in geringeren Dosen und kürzeren Behandlungszyklen eingesetzt werden konnten (im Vergleich zur isolierten Gabe der einzelnen pharmazeutischen Mittel) . Insbesondere die Nebenwirkungen, die im Gastrointestinaltrakt auftreten, wie z. B. abdominale Schmerzen, Durchfall einschließlich Brechdurchfall, das Brechen an sich sowie die allgemeinen Erschöpfungssymptome wie auch die Stomatitis, Anämie und andere wurden erduzier . The success of the therapy was determined in the same way as with the CHP-gemcitabine combination therapy. Both the CHP-gemcitabine and the CHP-capecitabine combination therapy showed good therapeutic success in tumor treatment, whereby the chemotherapeutic agents gemcitabine and capecitabine could be used in the presence of CHP in lower doses and shorter treatment cycles (compared to the isolated administration of individual pharmaceutical agents). In particular, the side effects that occur in the gastrointestinal tract, such as. B. abdominal pain, diarrhea including vomiting diarrhea, the breaking itself and the general symptoms of exhaustion as well as stomatitis, anemia and others were reduced.

Claims

Patentansprüche claims
1. Kombinationsmittel umfassend cis-Hydroxy-Prolin (CHP) und Gemcitabin.1. Combination agents comprising cis-hydroxy-proline (CHP) and gemcitabine.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, Adjuvants und/oder Vehikel umfasst .2. Composition according to claim 1, characterized in that it comprises a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant and / or vehicle.
3. Mittel nach Anspruch 2 , dadurch gekennzeichnet, dass der Träger ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Füllmittel, Streckmittel, Bindemittel, Feuchthaltemittel, Sprengmittel, Lösungsverzögerer, Resorptions- beschleuniger, Netzmittel, Adsorptionsmittel und/oder Gleitmittel .3. Composition according to claim 2, characterized in that the carrier is selected from the group comprising fillers, extenders, binders, humectants, disintegrants, solution retarders, absorption accelerators, wetting agents, adsorbents and / or lubricants.
4. Mittel nach Anspruch 2 , dadurch gekennzeichnet, dass die Vehikel ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend Liposomen, Siosomen und/oder Niosomen.4. Composition according to claim 2, characterized in that the vehicles are selected from the group comprising liposomes, siosomes and / or niosomes.
5. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Gel, ein Puder, ein Pulver, eine Infusionslösung, eine Tablette, eine Retard-Tablette, ein Pre ix, ein Prodrug, eine Emulsion, eine Aufgussformulierung, ein Tropfen, ein Konzentrat, ein Granulat, ein Sirup, ein Pellet, ein Boli, eine Kapsel, ein Aerosol, ein Spray und/oder ein Inhalat ist.5. Composition according to one of claims 1 to 4, characterized in that it is a gel, a powder, a powder, an infusion solution, a tablet, a prolonged-release tablet, a Pre ix, a prodrug, an emulsion, an infusion formulation Drops, a concentrate, a Granules, a syrup, a pellet, a bolus, a capsule, an aerosol, a spray and / or an inhalate.
6. Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass CHP und Gemcitabin in einer Konzentration von 0,1 bis 99,5, bevorzugt von 0,5 bis 95, besonders bevorzugt von 1 bis 80 Gew% in einer Zubereitung vorliegt.6. Composition according to claim 5, characterized in that CHP and gemcitabine is present in a concentration in a concentration from 0.1 to 99.5, preferably from 0.5 to 95, particularly preferably from 1 to 80% by weight.
7. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass CHP und Gemcitabin in der Zubereitung in einem Verhältnis von 500 : 1 bis 1 : 500 vorliegt, bevorzugt von 100 : 1 bis 1 : 100 und besonders bevorzugt von 50 : 1 bis 1 : 50.7. Composition according to one of claims 1 to 6, characterized in that CHP and gemcitabine is present in the preparation in a ratio of 500: 1 to 1: 500, preferably from 100: 1 to 1: 100 and particularly preferably from 50: 1 to 1:50.
8. Antitumormittel , dadurch gekennzeichnet, dass es ein Kombinationsmittel nach einem der Ansprüche 1 bis 7 umfasst.8. Antitumor agent, characterized in that it comprises a combination agent according to one of claims 1 to 7.
9. Verwendung des Mittels nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Prophylaxe, Therapie, Verlaufskontrolle und/oder Nachbehandlung von mit Zellwachstum, -differenzierung und/oder -teilung im Zusammenhang stehenden Krankheiten.9. Use of the agent according to one of claims 1 to 8 for prophylaxis, therapy, follow-up and / or post-treatment of diseases associated with cell growth, differentiation and / or division.
10. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Krankheit ein Tumor ist.10. Use according to the preceding claim, characterized in that the disease is a tumor.
11. Verwendung nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass ein Tumorwachstum, eine Tumorausbreitung, eine Tumor-Angiogenese, . eine Tumor-Invasion, eine Tumor-Infiltration und/oder eine Tumor-Metastasierung gehemmt oder verhindert wird.11. Use according to claim 9 or 10, characterized in that tumor growth, tumor spread, tumor angiogenesis,. tumor invasion, tumor infiltration and / or tumor metastasis is inhibited or prevented.
12. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Tumorerkrankungen ausgewählt sind aus der Gruppe der neoplastischen Tumoren, der entzündlichen Tumoren und/oder der Abszesse, Ergüsse und Ödeme.12. Use according to the preceding claim, characterized in that the tumor diseases are selected from the group of neoplastic tumors, inflammatory tumors and / or abscesses, effusions and edema.
13. Verwendung nach einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Tumor ein solider Tumor oder eine Leukämie ist.13. Use according to one of claims 10 to 12, characterized in that the tumor is a solid tumor or leukemia.
14. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der solide Tumor ein Tumor des Urogenitaltraktes und/oder des Gastrointestinaltraktes ist.14. Use according to the preceding claim, characterized in that the solid tumor is a tumor of the urogenital tract and / or the gastrointestinal tract.
15. Verwendung nach einem der Ansprüche 10 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Tumor ein Kolonkarzinom, ein Magenkarzinom, ein Pankreaskarzinom, ein Dünndarmkrebs, ein Ovarialkarzi- nom, ein Zervikalkarzinom, ein Lungenkrebs, ein Prostatakrebs, ein Mammakarzinom, ein Nierenzellkarzinom, ein Hirntumor, ein Kopf-Halstumor, ein Leberkarzinom und/oder eine Metastase dieser Tumoren ist .15. Use according to one of claims 10 to 14, characterized in that the tumor is a colon carcinoma, a gastric carcinoma, a pancreatic carcinoma, a small bowel cancer, an ovarian carcinoma, a cervical carcinoma, a lung cancer, a prostate cancer, a breast carcinoma, a kidney cell carcinoma Brain tumor, a head and neck tumor, a liver carcinoma and / or a metastasis of these tumors.
16. Verwendung nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass der solide Tumor ein Mamma- , Bronchial-, Kolorektal- und/oder Prostatakarzinom und/oder eine Metastase dieser Tumoren ist .16. Use according to claim 13 or 14, characterized in that the solid tumor is a breast, bronchial, colorectal and / or prostate cancer and / or a metastasis of these tumors.
17. Verwendung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Tumor des Urogenitaltraktes ein Harnblasenkarzinom und/oder eine Metastase dieser Tumoren ist .17. Use according to claim 14, characterized in that the tumor of the urogenital tract is a bladder carcinoma and / or a metastasis of these tumors.
18. Verwendung nach einem der Ansprüche 9 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Verlaufskontrolle eine Überwachung der Wirksamkeit einer Antitumorbehandlung ist .18. Use according to one of claims 9 to 17, characterized in that the follow-up is a monitoring of the effectiveness of an anti-tumor treatment.
19. Verwendung nach einem der Ansprüche 9 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel gemäß Anspruch 1 bis 8 zur Prophylaxe, Prävention, Diagnose, Verminderung, Therapie, Verlaufskontrolle und/oder Nachbehandlung einer Tumor-Metasta- sierung, einer Tumor-Invasion, eines Tumorwachstums, einer Tumorausbreitung, einer Tumor-Infiltration und/oder einer Tumor-Angiogenese eingesetzt werden.19. Use according to one of claims 9 to 18, characterized in that the agents according to claims 1 to 8 for prophylaxis, prevention, diagnosis, reduction, therapy, follow-up and / or post-treatment of tumor metastasis, tumor invasion, tumor growth, tumor spread, tumor infiltration and / or tumor angiogenesis.
20. Verwendung nach einem der Ansprüche 9 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Verlaufskontrolle eine Überwachung der Wirksamkeit einer Antitumorbehandlung ist.20. Use according to one of claims 9 to 19, characterized in that the follow-up is a monitoring of the effectiveness of an antitumor treatment.
21. Verwendung nach einem der Ansprüche 9 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel gemäß Anspruch 1 bis 8 in einer Kombi- nationstherapie verwendet werden.21. Use according to one of claims 9 to 20, characterized in that the agents according to claims 1 to 8 are used in a combination therapy.
22. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Kombinationstherapie eine Chemotherapie, eine Zy- tostatikabehandlung und/oder eine Strahlentherapie umfasst.22. Use according to the preceding claim, characterized in that the combination therapy includes chemotherapy, cytostatic treatment and / or radiation therapy.
23. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Kombinationstherapie eine adjuvante biologisch-spe- zifizierte .Therapieform umfasst.23. Use according to the preceding claim, characterized in that the combination therapy comprises an adjuvant, biologically specified form of therapy.
24. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Therapieform eine Immuntherapie ist .24. Use according to the preceding claim, characterized in that the form of therapy is an immunotherapy.
25. Verwendung nach einem der Ansprüche 9 bis 24 zur Erhöhung der Sensitivität von Tumorzellen gegenüber Zytostatika und/oder Strahlen.25. Use according to any one of claims 9 to 24 to increase the sensitivity of tumor cells to cytostatics and / or radiation.
26. Verwendung nach einem der Ansprüche 9 bis 25 zur Hemmung der Vitalität, der Proliferationsrate von Zel- len, zur Induktion von Apoptose und/oder eines Zell- zyklus-Arrests .26. Use according to one of claims 9 to 25 for inhibiting the vitality, the proliferation rate of cells, for inducing apoptosis and / or a cell cycle arrest.
27. Verwendung nach einem der Ansprüche 9 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung oral, vaginal, rektal, nasal, subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal, regional und/oder topisch eingesetzt wird.27. Use according to one of claims 9 to 26, characterized in that the preparation is used orally, vaginally, rectally, nasally, subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intraperitoneally, regionally and / or topically.
28. Verwendung nach einem der Ansprüche 9 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel gemäß Anspruch 1 bis 8 in Gesamtmengen von 0,05 bis 1000 mg pro kg, bevorzugt von 5 bis 450 mg pro kg Körpergewicht, je 24 Stunden eingesetzt werden. 28. Use according to one of claims 9 to 27, characterized in that the agents according to claims 1 to 8 are used in total amounts of 0.05 to 1000 mg per kg, preferably from 5 to 450 mg per kg body weight, per 24 hours.
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