EA047149B1 - PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING TICAGRELOR - Google Patents
PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING TICAGRELOR Download PDFInfo
- Publication number
- EA047149B1 EA047149B1 EA202190328 EA047149B1 EA 047149 B1 EA047149 B1 EA 047149B1 EA 202190328 EA202190328 EA 202190328 EA 047149 B1 EA047149 B1 EA 047149B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- mixture
- water
- excipients
- ticagrelor
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N ticagrelor Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2NC=2N=C(N=C3N([C@H]4[C@@H]([C@H](O)[C@@H](OCCO)C4)O)N=NC3=2)SCCC)=CC=C(F)C(F)=C1 OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N 0.000 title claims description 84
- 229960002528 ticagrelor Drugs 0.000 title claims description 84
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 151
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 85
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 34
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 34
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 31
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 29
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 29
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 28
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 28
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 27
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 25
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 21
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 21
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 21
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 21
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 20
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 18
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 15
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 15
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 14
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 13
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 13
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 11
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 11
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 10
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 9
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 8
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 238000000465 moulding Methods 0.000 claims description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 20
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 14
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 14
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 14
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 14
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 14
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 12
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 10
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 10
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 10
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 9
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- -1 dextrates Chemical compound 0.000 description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 6
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 6
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 6
- 239000000600 sorbitol Chemical class 0.000 description 6
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 6
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 6
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 5
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 5
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 5
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Chemical class 0.000 description 4
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002772 monosaccharides Chemical group 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Chemical class 0.000 description 4
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 4
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 4
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 4
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 3
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 3
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 3
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 3
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 3
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 3
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 3
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 3
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N Isomaltose Natural products OC[C@H]1O[C@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019888 Vivapur Nutrition 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N isomaltose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N 0.000 description 2
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 2
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 2
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 2
- WKMXOPXIVBEXRR-UHFFFAOYSA-H tricalcium;diphosphate;dihydrate Chemical class O.O.[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O WKMXOPXIVBEXRR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000010538 Lactose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 239000005434 MCC/mannitol excipient Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N Sucrose monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 1
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- HUSUHZRVLBSGBO-UHFFFAOYSA-L calcium;dihydrogen phosphate;hydroxide Chemical compound O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O HUSUHZRVLBSGBO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N ferrosoferric oxide Chemical compound O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229940063002 magnesium palmitate Drugs 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- ABSWXCXMXIZDSN-UHFFFAOYSA-L magnesium;hexadecanoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ABSWXCXMXIZDSN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CNC(=O)OC(C)(C)C AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005455 polacrilin Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M potassium;octadecanoate Chemical class [K+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical class [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Description
Область техникиField of technology
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит тикагрелор и не содержит водорастворимых наполнителей/разбавителей/носителей. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению является экономически выгодной и обеспечивает требуемые технологические свойства, профиль растворения и биодоступность лекарственного препарата.The present invention relates to a pharmaceutical composition that contains ticagrelor and does not contain water-soluble excipients/diluents/carriers. The pharmaceutical composition of the present invention is cost-effective and provides the required technological properties, dissolution profile and bioavailability of the drug.
Предшествующий уровень техникиPrior Art
Тикагрелор - это международное непатентованное наименование (1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2(3,4-дифторфенил)циклопропил]амино}-5-(пропилтио)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-5-(2гидроксиэтокси)циклопентан-1,2-диола, соединения формулы (I)Ticagrelor is the international nonproprietary name for (1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2(3,4-difluorophenyl)cyclopropyl]amino}-5-(propylthio)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2hydroxyethoxy)cyclopentane-1,2-diol, compounds of formula (I)
(I)(I)
Тикагрелор является соединением класса IV согласно биофармацевтической системе классификации лекарственных средств (BCS; от англ.: Biopharmaceutics Classification System), поскольку он содержит низкорастворимое активное вещество (не ионизированное в физиологическом диапазоне значений рН) и обнаруживает умеренную собственную проницаемость. Поэтому потенциально существует более высокий риск того, что изменения композиции и технологических параметров могут повлиять на клиническую эффективность. Кроме того, такая низкая растворимость тикагрелора в воде приводит к повышению значимости размеров частиц.Ticagrelor is a Class IV compound according to the Biopharmaceutics Classification System (BCS) because it contains a low-soluble active substance (not ionized in the physiological pH range) and exhibits moderate intrinsic permeability. Therefore, there is potentially a higher risk that changes in formulation and processing parameters may affect clinical efficacy. In addition, this low solubility of ticagrelor in water increases the importance of particle size.
Тикагрелор коммерчески доступен и продается под торговым наименованием Brilique в форме таблеток в пленочной оболочке с дозировкой 90 и 60 мг в одной таблетке. Таблетка содержит маннитол (в качестве разбавителя), двухосновный фосфат кальция (в качестве разбавителя), натрия крахмала гликолят (в качестве дезинтегранта), гидроксипропилцеллюлозу (в качестве связующего) и стеарат магния (в качестве лубриканта). В способе производства Brilique используют очищенную воду в качестве гранулирующей текучей среды.Ticagrelor is commercially available and sold under the trade name Brilique in the form of film-coated tablets with dosages of 90 and 60 mg per tablet. The tablet contains mannitol (as a diluent), dibasic calcium phosphate (as a diluent), sodium starch glycolate (as a disintegrant), hydroxypropyl cellulose (as a binder) and magnesium stearate (as a lubricant). The Brilique production method uses purified water as the granulating fluid.
Тикагрелор - это обратимый избирательный антагонист Р2У12-реце1ггоров (антиагрегантный агент), разработанный для снижения тромбоэмболических осложнений у пациентов с атеросклерозом. Он активен при пероральном введении и не требует метаболической активации. Тикагрелор, применяемый совместно с ацетилсалициловой кислотой (ASA; от англ.: acetylsalicylic acid), показан для профилактики атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с острыми коронарными синдромами (ACS; от англ.: acute coronary syndromes) или с инфарктом миокарда (Ml; от англ.: myocardial infarction) в анамнезе и с высоким риском развития атеротромботического осложнения.Ticagrelor is a reversible, selective P2Y12 receptor antagonist (antiplatelet agent) developed to reduce thromboembolic complications in patients with atherosclerosis. It is active when administered orally and does not require metabolic activation. Ticagrelor, used in conjunction with acetylsalicylic acid (ASA), is indicated for the prevention of atherothrombotic complications in adult patients with acute coronary syndromes (ACS; acute coronary syndromes) or myocardial infarction (MI). .: myocardial infarction) in history and with a high risk of developing atherothrombotic complications.
В публикации ЕР 1135391 В1 раскрыты триазоло[4,5^]пиримидиновые соединения, сходные с тикагрелором, способы их получения, их применение и фармацевтические композиции, содержащие эти соединения. В патенте не раскрыта конкретная фармацевтическая композиция, содержащая тикагрелор.Publication EP 1135391 B1 discloses triazolo[4,5^]pyrimidine compounds similar to ticagrelor, methods for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing these compounds. The patent does not disclose a specific pharmaceutical composition containing ticagrelor.
Публикация WO 2001/092262 относится к специфическим кристаллическим формам тикагрелора, выбранным из форм I, II, III, IV и аморфной формы α. Полиморфной формой, которая содержится в коммерчески доступной композиции, является форма II. В публикации, кроме прочего, раскрыта таблетированная композиция, содержащая активный ингредиент в смеси с вспомогательным средством или носителем, таким как лактоза, сахароза, сорбитол, маннитол, крахмалы, производные целлюлозы, связующим, таким как желатин или поливинилпирролидон, и лубрикантом. Раскрыты конкретные примеры таблеток, в которых во всех случаях использована лактоза в качестве разбавителя.Publication WO 2001/092262 relates to specific crystalline forms of ticagrelor selected from Forms I, II, III, IV and amorphous form α. The polymorphic form that is contained in the commercially available composition is Form II. The publication discloses, among other things, a tablet composition containing the active ingredient in admixture with an excipient or carrier such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches, cellulose derivatives, a binder such as gelatin or polyvinylpyrrolidone, and a lubricant. Specific examples of tablets are disclosed, in which in all cases lactose is used as a diluent.
В публикации WO 2011/076749 раскрыта фармацевтическая дозированная форма тикагрелора, в которой по меньшей мере 90 об.% частиц тикагрелора имеют размер частиц в диапазоне от 1 до 150 мкм. В публикации раскрыты фармацевтические композиции, содержащие лактозу, маннитол или изомальт в качестве разбавителя.WO 2011/076749 discloses a pharmaceutical dosage form of ticagrelor in which at least 90% by volume of the ticagrelor particles have a particle size in the range of 1 to 150 μm. The publication discloses pharmaceutical compositions containing lactose, mannitol or isomalt as a diluent.
В публикациях WO 2008/024045 и WO 2008/024044 раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая тикагрелор, которая содержит наполнитель, являющийся комбинацией маннитола и двузамещённого кальция фосфата дигидрата, связующее, выбранное из натрия крахмала гликолята, и один или более лубрикантов. Таким образом, в публикации описана комбинация растворимых и нерастворимых наполнителей.Publications WO 2008/024045 and WO 2008/024044 disclose a pharmaceutical composition containing ticagrelor, which contains an excipient that is a combination of mannitol and disubstituted calcium phosphate dihydrate, a binder selected from sodium starch glycolate, and one or more lubricants. Thus, the publication describes a combination of soluble and insoluble fillers.
В заявлении д-ра философии K. Purdy, поданном к заявке на Патент США с регистрационным номером 11/841,030, с которым можно ознакомиться в базе данных Public Pair USPTO, раскрыты три различные композиции, содержащие тикагрелор. В первой композиции в качестве разбавителя использована смесь лактозы и микрокристаллической целлюлозы. Результатом процесса производства были низкиеK. Purdy, Ph.D., filed with U.S. Patent Application No. 11/841,030, which can be found in the USPTO Public Pair database, discloses three different compositions containing ticagrelor. The first composition uses a mixture of lactose and microcrystalline cellulose as a diluent. The production process resulted in low
- 1 047149 выходы, вариабельное распределение гранул по размеру и плохие компрессионные свойства таблеток, так что эта композиция была непригодной для крупномасштабного производства. Эта композиция привела к разработке усовершенствованной композиции в отношении улучшенной перерабатываемости, растворения и биодоступности. Третья композиция была еще больше усовершенствована в отношении увеличения стабильности во время срока хранения за счет замены использовавшейся ранее в качестве связующего/дезинтегранта комбинации повидона/кросскармеллозы натрия комбинацией гидроксипропилцеллюлозы/натрия крахмала гликолята. Данная публикация демонстрирует, что любые изменения композиции, содержащей тикагрелор, существенно влияют на клиническую эффективность, технологичность и стабильность.- 1 047149 yields, variable granule size distribution and poor tablet compression properties, so that this composition was unsuitable for large-scale production. This composition led to the development of an improved composition with respect to improved processability, dissolution and bioavailability. The third composition was further improved in terms of increasing stability during shelf life by replacing the previously used binder/disintegrant combination of povidone/crosscarmellose sodium with a combination of hydroxypropylcellulose/sodium starch glycolate. This publication demonstrates that any changes to the ticagrelor-containing formulation have a significant impact on clinical efficacy, manufacturability and stability.
В публикации ЕР 2908802 раскрыта композиция тикагрелора, содержащая негигроскопичный наполнитель и негигроскопичное связующее. В качестве негигроскопичного наполнителя указаны глюкоза, фруктоза, сахароза, моногидрат лактозы, безводная лактоза, раффиноза, изомальтоза, трегалоза, декстраты, маннитол, эритритол, сорбитол, мальтитол, ксилитол и лактитол, поддающиеся прессованию сахара, двузамещённый кальция фосфат дигидрат и их смеси. В частности, предпочтительны водорастворимые наполнители, такие как лактоза, маннитол и ксилитол.Publication EP 2908802 discloses a ticagrelor composition containing a non-hygroscopic filler and a non-hygroscopic binder. Non-hygroscopic fillers include glucose, fructose, sucrose, lactose monohydrate, anhydrous lactose, raffinose, isomaltose, trehalose, dextrates, mannitol, erythritol, sorbitol, maltitol, xylitol and lactitol, compressible sugars, disubstituted calcium phosphate dihydrate and mixtures thereof. In particular, water-soluble excipients such as lactose, mannitol and xylitol are preferred.
В публикации WO 2015/110952 раскрыты фармацевтические композиции, которые не содержат нерастворимых в воде наполнителей. Специально отмеченными водорастворимыми наполнителями являются декстроза, фруктоза, лактоза, мальтитол, мальтодекстрины, мальтоза, сорбитол, сахароза, ксилитол, эритритол и т.п.WO 2015/110952 discloses pharmaceutical compositions which do not contain water-insoluble excipients. Specifically noted water-soluble excipients include dextrose, fructose, lactose, maltitol, maltodextrins, maltose, sorbitol, sucrose, xylitol, erythritol, and the like.
В публикациях WO 2013/150495, WO 2014/118808, WO 2014/059955, WO 2014/170026, WO 2015/001489, WO 2015/039513 и WO 2017/182455 раскрыты фармацевтические композиции, содержащие аморфный тикагрелор, или твердые дисперсии, содержащие аморфный тикагрелор. Известно, что аморфная форма образует больше примесей по сравнению с кристаллическими формами, что делает очень трудным использование аморфной формы в коммерческом масштабе. Кроме того, аморфная форма тикагрелора создает больше проблем при приготовлении композиций вследствие ее физико-химических свойств. Сообщалось, что использование аморфной формы тикагрелора в композиции создает проблемы, если аморфный тикагрелор вступает в контакт с влагой, поскольку он образует клейкую массу, которая увеличивает время дезинтеграции и задерживает растворение композиции. Кроме того, очень трудно и проблематично приготовить композицию, содержащую клейкую массу, и охарактеризовать ее. Более того, приготовление твердых дисперсий требует использования специального оборудования, занимает много времени и является неблагоприятным с экономической точки зрения.WO 2013/150495, WO 2014/118808, WO 2014/059955, WO 2014/170026, WO 2015/001489, WO 2015/039513 and WO 2017/182455 disclose pharmaceutical compositions containing amorphous ticagrelor, or solid dispersions containing amorphous ticagrelor. The amorphous form is known to produce more impurities compared to the crystalline forms, which makes it very difficult to use the amorphous form on a commercial scale. In addition, the amorphous form of ticagrelor creates more problems in the preparation of compositions due to its physicochemical properties. It has been reported that the use of an amorphous form of ticagrelor in a formulation creates problems if the amorphous ticagrelor comes into contact with moisture as it forms a sticky mass which increases disintegration time and delays the dissolution of the composition. In addition, it is very difficult and problematic to prepare a composition containing an adhesive mass and characterize it. Moreover, the preparation of solid dispersions requires the use of special equipment, is time consuming and is unfavorable from an economic point of view.
В публикации ЕР 3332769 раскрыта твердая фармацевтическая композиция, содержащая тикагрелор с по меньшей мере одним гидрофильным полимером, причем композиция по существу не содержит солей кальция и их производных. В иллюстративной композиции в качестве комбинации наполнителей использовали смесь микрокристаллической целлюлозы и маннитола.Publication EP 3332769 discloses a solid pharmaceutical composition containing ticagrelor with at least one hydrophilic polymer, the composition being substantially free of calcium salts and their derivatives. In an exemplary composition, a mixture of microcrystalline cellulose and mannitol was used as a combination of excipients.
Как видно из предшествующего уровня техники, существует несколько фармацевтических композиций, содержащих тикагрелор, за счет которых пытались решить проблему составления композиций стикагрелором. Описанные композиции содержат неактивные ингредиенты, включающие водорастворимые наполнители; в большинстве случаев используют маннитол. С экономической точки зрения маннитол не является оптимальным вариантом для выбора наполнителя из-за его стоимости. Кроме того, водорастворимые наполнители, такие как лактоза и фруктоза, могут вызывать проблемы у пациентов, которые страдают непереносимостью лактозы или фруктозы, тогда как сахарные спирты, такие как маннитол или сорбитол, могут оказывать послабляющий эффект.As can be seen from the prior art, there are several pharmaceutical compositions containing ticagrelor, which have attempted to solve the problem of formulation of sticagrelor. The compositions described contain inactive ingredients including water-soluble excipients; in most cases mannitol is used. From an economic point of view, mannitol is not the optimal choice of excipient due to its cost. Additionally, water-soluble fillers such as lactose and fructose may cause problems in patients who are lactose or fructose intolerant, while sugar alcohols such as mannitol or sorbitol may have a laxative effect.
Поэтому существует актуальная необходимость получения усовершенствованной композиции, содержащей тикагрелор, которая решила бы указанные выше проблемы и, в частности, обеспечила бы равномерное и полное высвобождение лекарственного средства. Кроме того, желательно получить композицию, содержащую тикагрелор, которая была бы пригодной для применения в коммерческом масштабе и экономически эффективной с точки зрения используемых вспомогательных веществ и процесса производства.Therefore, there is an urgent need to obtain an improved composition containing ticagrelor, which would solve the above problems and, in particular, would ensure uniform and complete release of the drug. In addition, it is desirable to provide a composition containing ticagrelor that is suitable for use on a commercial scale and is cost effective in terms of the excipients used and the manufacturing process.
Сущность изобретенияThe essence of the invention
Указанные выше проблемы решены за счет фармацевтической композиции, содержащей (а) тикагрелор и (b) по меньшей мере один нерастворимый в воде наполнитель, причем композиция не содержит водорастворимых наполнителей. Предпочтительно по меньшей мере один растворимый наполнитель (b) является смесью по меньшей мере двух нерастворимых в воде наполнителей, таких как смесь полисахарида, наиболее предпочтительно микрокристаллической целлюлозы, и кальциевой, натриевой или калиевой соли фосфорной кислоты, угольной кислоты или серной кислоты, наиболее предпочтительно гидрофосфата кальция. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей (а) тикагрелор и (b) смесь двух наполнителей, выбранных из группы, состоящей из полисахаридов и кальциевых, натриевых или калиевых солей фосфорной кислоты, угольной кислоты или серной кислоты, наиболее предпочтительно смесь микрокристаллической целлюлозы и гидрофосфата кальция.The above problems are solved by a pharmaceutical composition containing (a) ticagrelor and (b) at least one water-insoluble excipient, wherein the composition does not contain water-soluble excipients. Preferably, the at least one soluble filler (b) is a mixture of at least two water-insoluble fillers, such as a mixture of a polysaccharide, most preferably microcrystalline cellulose, and a calcium, sodium or potassium salt of phosphoric acid, carbonic acid or sulfuric acid, most preferably hydrogen phosphate calcium. Thus, in a preferred embodiment, the present invention relates to a pharmaceutical composition containing (a) ticagrelor and (b) a mixture of two excipients selected from the group consisting of polysaccharides and calcium, sodium or potassium salts of phosphoric acid, carbonic acid or sulfuric acid, most preferably a mixture of microcrystalline cellulose and calcium hydrogen phosphate.
Согласно настоящему изобретению раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая: (а) тиAccording to the present invention, a pharmaceutical composition is disclosed containing: (a)
- 2 047149 кагрелор в качестве активного ингредиента, (b) по меньшей мере один нерастворимый в воде наполнитель, (с) по меньшей мере одно связующее, (d) по меньшей мере один дезинтегрант и (е) необязательно другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, причем указанная композиция не содержит водорастворимых наполнителей.- 2 047149 cagrelor as an active ingredient, (b) at least one water-insoluble excipient, (c) at least one binder, (d) at least one disintegrant and (e) optionally other pharmaceutically acceptable excipients, wherein this composition does not contain water-soluble fillers.
Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая (а) тикагрелор в качестве активного ингредиента, (b) смесь по меньшей мере двух нерастворимых в воде наполнителей, (с) по меньшей мере одно связующее, (d) по меньшей мере один дезинтегрант и (е) необязательно другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, причем указанная композиция не содержит водорастворимых наполнителей.According to a preferred embodiment of the present invention, a pharmaceutical composition is disclosed comprising (a) ticagrelor as an active ingredient, (b) a mixture of at least two water-insoluble excipients, (c) at least one binder, (d) at least one disintegrant and (e) optionally other pharmaceutically acceptable excipients, wherein said composition does not contain water-soluble excipients.
Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая: (а) тикагрелор в качестве активного ингредиента, (b) смесь по меньшей мере двух нерастворимых в воде наполнителей, выбранных из полисахаридов, неорганических солей кальция и их производных, (с) по меньшей мере одно связующее, выбранное из гидрофильных производных целлюлозы, (d) по меньшей мере один дезинтегрант и (е) необязательно другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, причем указанная композиция не содержит водорастворимых наполнителей.According to a preferred embodiment of the present invention, a pharmaceutical composition is disclosed comprising: (a) ticagrelor as an active ingredient, (b) a mixture of at least two water-insoluble excipients selected from polysaccharides, inorganic calcium salts and derivatives thereof, (c) at least at least one binder selected from hydrophilic cellulose derivatives, (d) at least one disintegrant and (e) optionally other pharmaceutically acceptable excipients, wherein the composition does not contain water-soluble excipients.
Настоящее изобретение также относится к способу влажной грануляции для приготовления фармацевтической композиции по настоящему изобретению, который включает смешивание тикагрелора и по меньшей мере одного вспомогательного вещества или смеси вспомогательных веществ, причем вспомогательное вещество (или вспомогательные вещества) необязательно просеивают, с получением смеси для грануляции;The present invention also relates to a wet granulation method for preparing the pharmaceutical composition of the present invention, which includes mixing ticagrelor and at least one excipient or mixture of excipients, the excipient (or excipients) optionally being sieved, to obtain a granulation mixture;
грануляцию смеси для грануляции с использованием гранулирующей жидкости, которая содержит воду, с получением гранулята;granulating the granulation mixture using a granulating liquid that contains water to obtain a granulate;
необязательное просеивание гранулята;optional sifting of granulate;
добавление лубриканта к грануляту с получением прессовочной смеси;adding a lubricant to the granulate to obtain a pressing mixture;
прессование прессовочной смеси с получением желаемой твердой дозированной формы или инкапсулирование прессовочной смеси;compressing the molding mixture into a desired solid dosage form or encapsulating the molding mixture;
необязательное нанесение пленочного покрытия.optional film coating.
Краткое описание графических материаловBrief description of graphic materials
Фиг. 1 демонстрирует профили растворения сравнительного примера и примеров с 1 по 5.Fig. 1 shows the dissolution profiles of Comparative Example and Examples 1 to 5.
Фиг. 2 демонстрирует профили растворения примера 1 и примера 6. Фиг. 3 демонстрирует профили растворения примера 2 и примера 7.Fig. 2 shows the dissolution profiles of Example 1 and Example 6. FIG. 3 shows the dissolution profiles of Example 2 and Example 7.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретенияInformation confirming the possibility of implementing the invention
ОпределенияDefinitions
Термин водорастворимый наполнитель означает вспомогательное вещество, которое является по существу растворимым в воде при комнатной температуре. При использовании в контексте настоящего изобретения термин водорастворимый наполнитель предпочтительно означает, что для растворения 1 г наполнителя требуется менее 30 мл воды при температуре, равной 25°С, более предпочтительно менее 10 мл воды, наиболее предпочтительно менее 6 мл воды.The term water-soluble excipient means an excipient that is substantially soluble in water at room temperature. When used in the context of the present invention, the term water-soluble excipient preferably means that less than 30 ml of water is required to dissolve 1 g of excipient at a temperature of 25° C., more preferably less than 10 ml of water, most preferably less than 6 ml of water.
Термин нерастворимый в воде наполнитель означает вспомогательное вещество, которое имеет низкую или медленную растворимость в воде при комнатной температуре. При использовании в контексте настоящего изобретения термин нерастворимый в воде предпочтительно означает, что для растворения 1 г наполнителя требуется более 30 мл воды при температуре, равной 25°С, более предпочтительно более 100 мл воды, наиболее предпочтительно более 1000 мл воды.The term water-insoluble excipient means an excipient that has low or slow solubility in water at room temperature. When used in the context of the present invention, the term water insoluble preferably means that more than 30 ml of water at a temperature of 25° C. is required to dissolve 1 g of excipient, more preferably more than 100 ml of water, most preferably more than 1000 ml of water.
Растворимость наполнителя определяют как количество объемных частей воды, необходимое для растворения одной массовой части наполнителя. Как известно специалистам в данной области техники, растворимость определяют при достижении состояния равновесия. В частности, характеристики растворимости в настоящее время определяют способом встряхивания колбы, которое осуществляют при 25°С в течение 24 ч.Filler solubility is defined as the number of volume parts of water required to dissolve one mass part of the filler. As is known to those skilled in the art, solubility is determined when equilibrium is reached. In particular, solubility characteristics are currently determined by shaking the flask, which is carried out at 25°C for 24 hours.
Термины наполнитель/разбавитель/носитель можно использовать как взаимозаменяемые, и они означают наполнители, используемые в фармацевтических таблетках для увеличения массы и повышения однородности содержимого. Наполнители используют для увеличения полного объема таблетки и для разбавления активных фармацевтических ингредиентов с целью получения адекватной массы и размера фармацевтической композиции.The terms excipient/diluent/carrier can be used interchangeably and refer to excipients used in pharmaceutical tablets to increase bulk and improve uniformity of the contents. Excipients are used to increase the overall volume of the tablet and to dilute active pharmaceutical ingredients to obtain adequate weight and size of the pharmaceutical composition.
Термин вспомогательное вещество имеет свое стандартное значение, то есть он относится к любому фармацевтически приемлемому веществу, которое само по себе не обладает терапевтической активностью, но присутствует в композиции по другим причинам, например, для облегчения растворения активного фармацевтического ингредиента (API; от англ.: active pharmaceutical ingredient). Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут быть выбраны, например, из разбавителей/наполнителей, лубрикантов и/или веществ, способствующих скольжению, дезинтегрантов и связующих.The term excipient has its standard meaning, that is, it refers to any pharmaceutically acceptable substance that does not itself have therapeutic activity, but is present in the composition for other reasons, for example, to facilitate the dissolution of the active pharmaceutical ingredient (API). active pharmaceutical ingredient). Pharmaceutically acceptable excipients may be selected, for example, from diluents/excipients, lubricants and/or glidants, disintegrants and binders.
- 3 047149- 3 047149
При использовании в контексте настоящего изобретения термин таблетка охватывает прессованные фармацевтические дозированные композиции всех форм и размеров. Термин капсула охватывает фармацевтические дозированные формы композиций, в которых активный фармацевтический ингредиент, необязательно смешанный с другими вспомогательными веществами, заключен в оболочку, имеющую форму капсулы.When used in the context of the present invention, the term tablet covers compressed pharmaceutical dosage compositions of all shapes and sizes. The term capsule covers pharmaceutical dosage forms of compositions in which the active pharmaceutical ingredient, optionally mixed with other excipients, is enclosed in a capsule-shaped shell.
Термины состав и композиция можно использовать как взаимозаменяемые для обозначения композиции для фармацевтического применения или состава фармацевтической дозированной формы.The terms formulation and composition may be used interchangeably to refer to a composition for pharmaceutical use or a composition for a pharmaceutical dosage form.
Термин средний размер частиц относится к объемному среднему или среднеобъемному диаметру распределения частиц по размеру. Средний размер частиц можно определить посредством рассеяния лазерного излучения с использованием, например, прибора Malvern Mastersizer, оборудованного блоком для измерения в жидких дисперсиях. Размеры частиц определяют посредством измерения углового распределения лазерного излучения, рассеянного гомогенной суспензией частиц. Частицы, которые будут подвергнуты измерению размеров частиц, вначале суспендируют в подходящем диспергирующем агенте, например -в растительном масле, и затем подвергают измерению размеров в приборе Malvern Mastersizer. Обычно от 100 до 800 мг вещества диспергируют в 5-10 мл диспергирующего агента. Значения d(0,1), d(0,5) и d(0,9) означают, что 10, 50 и 90% частиц, соответственно, меньше заданных значений.The term mean particle size refers to the volumetric average or volume-average diameter of the particle size distribution. The average particle size can be determined by laser scattering using, for example, a Malvern Mastersizer equipped with a liquid dispersion unit. Particle sizes are determined by measuring the angular distribution of laser radiation scattered by a homogeneous suspension of particles. Particles to be subjected to particle size measurement are first suspended in a suitable dispersing agent, for example vegetable oil, and then subjected to size measurement in a Malvern Mastersizer. Typically, 100 to 800 mg of the substance is dispersed in 5 to 10 ml of dispersing agent. The values d(0.1), d(0.5) and d(0.9) mean that 10, 50 and 90% of the particles, respectively, are smaller than the specified values.
Если в явном виде не указано иное, то все процентные содержания, указанные в данной публикации, являются массовыми % в пересчете на общую массу фармацевтической композиции.Unless otherwise expressly stated, all percentages stated in this publication are % by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition.
ОбзорReview
Во время работы авторы настоящего изобретения обнаружили, что композиции, содержащие тикагрелор, которые соответствуют требованиям к технологичной, стабильной и биоэквивалентной композиции, можно приготовить с использованием исключительно нерастворимых в воде наполнителей, что отличается от сведений согласно предшествующему уровню техники, согласно которым присутствие водорастворимого наполнителя является обязательным для получения продукта с желаемыми свойствами.During the work, the present inventors discovered that compositions containing ticagrelor that meet the requirements for a processable, stable and bioequivalent composition can be prepared using exclusively water-insoluble excipients, which differs from the prior art, where the presence of a water-soluble excipient is mandatory to obtain a product with the desired properties.
Было обнаружено, что желаемая стабильность при хранении, растворение in vitro и технологичность фармацевтических композиций, содержащих тикагрелор, очень сильно зависит от природы используемых неактивных фармацевтических ингредиентов.It has been found that the desired storage stability, in vitro dissolution and processability of pharmaceutical compositions containing ticagrelor are highly dependent on the nature of the inactive pharmaceutical ingredients used.
Большинство фармацевтических композиций, раскрытых на предшествующем уровне техники, содержат лактозу и сахарные спирты, такие как маннитол. Лактоза известна своими побочными эффектами у пациентов с непереносимостью лактозы, поэтому следует избегать ее использования в фармацевтической композиции. Кроме того, известно, что сахарные спирты, такие как маннитол, сорбитол, оказывают послабляющий эффект. Поэтому задачей авторов настоящего изобретения была разработка композиции, в которой вспомогательные вещества, обладающие потенциальными неблагоприятными эффектами, были бы заменены вспомогательными веществами, обладающими меньшим неблагоприятным эффектом и одновременно являющимися более экономически выгодными.Most pharmaceutical compositions disclosed in the prior art contain lactose and sugar alcohols such as mannitol. Lactose is known to cause side effects in lactose intolerant patients and its use in pharmaceutical composition should be avoided. In addition, sugar alcohols such as mannitol and sorbitol are known to have a laxative effect. Therefore, the object of the present invention was to develop a composition in which excipients having potential adverse effects would be replaced by excipients having less adverse effects and at the same time being more economically advantageous.
Неожиданно было обнаружено, что целевой технологичности, стабильности при хранении и профиля растворения, сходных с имеющимися у рыночного продукта Brilique, можно достичь за счет композиции, которая содержит нерастворимые в воде наполнители и не содержит водорастворимых наполнителей. Неожиданно оказалось, что целевой профиль растворения можно наблюдать даже в том случае, если используют активный ингредиент, имеющий различный размер частиц.Surprisingly, it has been discovered that target processability, storage stability and dissolution profile similar to that of the marketed Brilique product can be achieved with a composition that contains water-insoluble excipients and no water-soluble excipients. Surprisingly, the target dissolution profile can be observed even when an active ingredient having a different particle size is used.
Настоящее изобретение предусматривает фармацевтические композиции, которые позволяют достичь превосходных технологических характеристик при сохранении превосходных характеристик растворения тикагрелора и пригодности для промышленного производства.The present invention provides pharmaceutical compositions that achieve superior processing characteristics while maintaining the excellent dissolution characteristics of ticagrelor and suitability for industrial production.
Как показывает Сравнительный пример 1, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению обеспечивает более надежный технологический процесс, который является менее чувствительным к изменению отношения гранулирующей жидкости к гранулируемой массе перед грануляцией. В том случае, если используют водорастворимый наполнитель, допустимы меньшие вариации количества гранулирующей жидкости, тогда как композиция по настоящему изобретению допускает более широкие диапазоны используемого количества гранулирующей жидкости.As Comparative Example 1 shows, the pharmaceutical composition of the present invention provides a more reliable process that is less sensitive to changes in the ratio of granulating liquid to granulating mass prior to granulation. If a water-soluble filler is used, smaller variations in the amount of granulating liquid are acceptable, whereas the composition of the present invention allows for wider ranges in the amount of granulating liquid used.
Фармацевтическая композицияPharmaceutical composition
Приведенные ниже характеристики являются общими для фармацевтических композиций согласно различным вариантам осуществления настоящего изобретения.The following characteristics are common to pharmaceutical compositions according to various embodiments of the present invention.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению являются твердыми фармацевтическими композициями. Композиции могут иметь форму капсул, порошков, таблеток, минитаблеток, микротаблеток, таблеток с покрытием, минитаблеток с покрытием, микротаблеток с покрытием, пилюль, леденцов и т.д. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению предпочтительно являются пригодными для перорального применения. Композиции по настоящему изобретению предпочтительно имеют форму капсул или таблеток.The pharmaceutical compositions of the present invention are solid pharmaceutical compositions. The compositions may be in the form of capsules, powders, tablets, mini-tablets, micro-tablets, coated tablets, coated mini-tablets, coated micro-tablets, pills, lozenges, etc. The pharmaceutical compositions of the present invention are preferably suitable for oral administration. The compositions of the present invention are preferably in the form of capsules or tablets.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению предпочтительно имеют форму единичных дозированных лекарственных форм, причем каждая дозированная форма содержит от примерно 30 до примерно 180 мг тикагрелора, дозированная форма для перорального применения предпочтительно содержит 60 или 90 мг тикагрелора.The pharmaceutical compositions of the present invention are preferably in the form of unit dosage forms, each dosage form containing from about 30 to about 180 mg of ticagrelor, the oral dosage form preferably containing 60 or 90 mg of ticagrelor.
- 4 047149- 4 047149
Активный фармацевтический ингредиентActive Pharmaceutical Ingredient
Приведенные ниже характеристики API применимы ко всем вариантам осуществления настоящего изобретения.The following API characteristics apply to all embodiments of the present invention.
Компонент (а) - тикагрелор - может быть выбран из любой кристаллической формы, как описано, например, в публикациях WO 2001/092262, ЕР 2816043, WO 2015/037016, WO 2017/118633.Component (a) - ticagrelor - can be selected from any crystalline form, as described, for example, in publications WO 2001/092262, EP 2816043, WO 2015/037016, WO 2017/118633.
Согласно аспекту любого из вариантов осуществления настоящего изобретения тикагрелор имеет средний размер частиц в диапазоне от 1 до 30 мкм, предпочтительно от 2 до 20 мкм и особо предпочтительно от 3 до 10 мкм.According to an aspect of any embodiment of the present invention, ticagrelor has an average particle size in the range of 1 to 30 μm, preferably 2 to 20 μm, and particularly preferably 3 to 10 μm.
В другом аспекте любого из вариантов осуществления настоящего изобретения тикагрелор имеет распределение частиц по размеру с d(0,1) от 0,1 до 20 мкм, d(0,5) от 1 до 30 мкм и d(0,9) от 3 до 100 мкм, например - с d(0,1) от 0,1 до 20 мкм, d(0,5) от 1 до 30 мкм и d(0,9) от 5 до 100 мкм, предпочтительно с d(0,1) от 0,5 до 10 мкм, d(0,5) от 2 до 20 мкм и d(0,9) от 7 до 100 мкм, например с d(0,1) от 0,5 до 10 мкм, d(0,5) от 2 до 20 мкм и d(0,9) от 5 до 100 мкм.In another aspect of any of the embodiments of the present invention, ticagrelor has a particle size distribution with d(0.1) from 0.1 to 20 μm, d(0.5) from 1 to 30 μm, and d(0.9) from 3 up to 100 µm, for example - with d(0.1) from 0.1 to 20 µm, d(0.5) from 1 to 30 µm and d(0.9) from 5 to 100 µm, preferably with d(0 ,1) from 0.5 to 10 µm, d(0.5) from 2 to 20 µm and d(0.9) from 7 to 100 µm, for example with d(0.1) from 0.5 to 10 µm , d(0.5) from 2 to 20 µm and d(0.9) from 5 to 100 µm.
Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей тикагрелор в кристаллической форме, и более предпочтительно содержащей кристаллический тикагрелор, имеющий средний размер частиц, указанный выше.According to a preferred embodiment of the present invention, the present invention relates to a pharmaceutical composition containing ticagrelor in crystalline form, and more preferably containing crystalline ticagrelor having the average particle size specified above.
Вспомогательные веществаExcipients
Нерастворимый в воде наполнитель/разбавитель/носитель (а) может быть выбран из группы, состоящей из нерастворимых в воде полисахаридов, солей щелочных или щелочно-земельных металлов и их смесей, и предпочтительно он выбран из целлюлозы и кальциевых, натриевых или калиевых солей фосфорной кислоты, угольной кислоты или серной кислоты и их смесей. Полисахарид предпочтительно является полисахаридом, содержащим от 200 до 10000 моносахаридных остатков, предпочтительно от 500 до 10000 моносахаридных остатков, предпочтительно остатков глюкозы. Более конкретно, полисахарид является целлюлозой. Целлюлоза может быть выбрана из порошкообразной целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы и силицифицированной микрокристаллической целлюлозы, и наиболее предпочтительно используют микрокристаллическую целлюлозу. Кальциевые соли фосфорной кислоты, угольной кислоты или серной кислоты могут быть предпочтительно выбраны из гидрофосфата кальция безводного или гидрата, фосфата кальция, сульфата кальция и карбоната кальция, и наиболее предпочтительным является гидрофосфат кальция.The water-insoluble filler/diluent/carrier(s) may be selected from the group consisting of water-insoluble polysaccharides, alkali or alkaline earth metal salts and mixtures thereof, and is preferably selected from cellulose and calcium, sodium or potassium phosphoric acid salts , carbonic acid or sulfuric acid and mixtures thereof. The polysaccharide is preferably a polysaccharide containing from 200 to 10,000 monosaccharide residues, preferably from 500 to 10,000 monosaccharide residues, preferably glucose residues. More specifically, the polysaccharide is cellulose. The cellulose can be selected from powdered cellulose, microcrystalline cellulose and siliconized microcrystalline cellulose, and most preferably microcrystalline cellulose is used. The calcium salts of phosphoric acid, carbonic acid or sulfuric acid may be preferably selected from calcium hydrogen phosphate anhydrous or hydrate, calcium phosphate, calcium sulfate and calcium carbonate, and calcium hydrogen phosphate is most preferred.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению не содержит водорастворимых наполнителей или разбавителей. Водорастворимый наполнитель или разбавитель может быть выбран из группы, состоящей из моносахаридов, олигосахаридов, сахарных спиртов и водорастворимых полисахаридов, таких как крахмал. Крахмал может быть выбран из крахмалов, происходящих из любого подходящего ботанического источника, например, кукурузы, пшеницы, риса, тапиоки и картофеля. Предпочтительно крахмалы являются модифицированными крахмалами, такими как прежелатинизированный крахмал, который является типом модифицированного крахмала, который был подвергнут обработке с целью придания крахмалу большей текучести и прямой сжимаемости. Можно использовать частично или полностью прежелатинизированный крахмал. Моносахариды, олигосахариды и сахарные спирты могут быть выбраны из глюкозы, фруктозы, сахарозы, лактозы моногидрата, безводной лактозы, раффинозы, изомальтозы, трегалозы, декстратов, маннитола, эритритола, сорбитола, мальтитола, ксилитола, лактитола, прессуемых сахаров и их смесей. Предпочтительно наполнитель или разбавитель композиции по настоящему изобретению не выбран из водорастворимого разбавителя/наполнителя.The pharmaceutical composition of the present invention does not contain water-soluble excipients or diluents. The water-soluble filler or diluent may be selected from the group consisting of monosaccharides, oligosaccharides, sugar alcohols and water-soluble polysaccharides such as starch. The starch may be selected from starches derived from any suitable botanical source, such as corn, wheat, rice, tapioca and potato. Preferably, the starches are modified starches, such as pregelatinized starch, which is a type of modified starch that has been processed to make the starch more fluid and directly compressible. Partially or fully pregelatinized starch can be used. Monosaccharides, oligosaccharides and sugar alcohols can be selected from glucose, fructose, sucrose, lactose monohydrate, anhydrous lactose, raffinose, isomaltose, trehalose, dextrates, mannitol, erythritol, sorbitol, maltitol, xylitol, lactitol, compressible sugars and mixtures thereof. Preferably, the filler or diluent of the composition of the present invention is not selected from a water-soluble diluent/filler.
Согласно особо предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения наполнитель или разбавитель (а) композиции по настоящему изобретению выбран из порошкообразных целлюлоз (Евр. Фармакопея), микрокристаллических целлюлоз и/или кальциевой соли фосфорной кислоты. Более предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере один наполнитель или разбавитель, выбранный из микрокристаллической целлюлозы или гидрофосфата кальция или их смеси.According to a particularly preferred embodiment of the present invention, the filler or diluent(s) of the composition of the present invention is selected from powdered celluloses (European Pharmacopoeia), microcrystalline celluloses and/or calcium salt of phosphoric acid. More preferably, the pharmaceutical composition of the present invention contains at least one excipient or diluent selected from microcrystalline cellulose or calcium hydrogen phosphate or a mixture thereof.
Микрокристаллическая целлюлоза предпочтительно выбрана из микрокристаллической целлюлозы со средним размером частиц в диапазоне от 10 до 200 мкм, предпочтительно от 20 до 150 мкм и/или с содержанием влаги, меньшим или равным 5%. Более конкретно, микрокристаллическая целлюлоза может быть выбрана из микрокристаллической целлюлозы со средним размером частиц, равным 20 мкм, и с содержанием влаги, меньшим или равным 5%, такой как Avicel PH-105, микрокристаллической целлюлозы со средним размером частиц, равным 50 мкм, и с содержанием влаги, меньшим или равным 5%, такой как Avicel PH-101 или Vivapur 101, микрокристаллической целлюлозы со средним размером частиц, равным 50 мкм, и с содержанием влаги, меньшим или равным 2%, такой как Avicel PH-113, микрокристаллической целлюлозы со средним размером частиц в диапазоне от 90 до 120 мкм, и с содержанием влаги, меньшим или равным 5%, такой как Avicel PH-102 или Vivapur 102, микрокристаллической целлюлозы со средним размером частиц в диапазоне от 90 до 120 мкм и с содержанием влаги, меньшим или равным 1,5%, такой как Avicel PH-112.The microcrystalline cellulose is preferably selected from microcrystalline cellulose having an average particle size in the range of 10 to 200 µm, preferably 20 to 150 µm and/or a moisture content of less than or equal to 5%. More specifically, the microcrystalline cellulose may be selected from microcrystalline cellulose with an average particle size of 20 μm and a moisture content of less than or equal to 5%, such as Avicel PH-105, microcrystalline cellulose with an average particle size of 50 μm, and with a moisture content of less than or equal to 5%, such as Avicel PH-101 or Vivapur 101, microcrystalline cellulose with an average particle size of 50 microns, and with a moisture content of less than or equal to 2%, such as Avicel PH-113, microcrystalline cellulose with an average particle size in the range of 90 to 120 µm and a moisture content of less than or equal to 5%, such as Avicel PH-102 or Vivapur 102, microcrystalline cellulose with an average particle size in the range of 90 to 120 µm and containing moisture less than or equal to 1.5%, such as Avicel PH-112.
Неожиданно было обнаружено, что использование смеси микрокристаллической целлюлозы и гидSurprisingly, it was discovered that using a mixture of microcrystalline cellulose and hyd
- 5 047149 рофосфата кальция не только приводит к получению композиций с желаемыми свойствами растворения, но и позволяет получить композиции с превосходной технологичностью, вариациями массы и свойствами текучести.- 5 047149 calcium rophosphate not only results in compositions with the desired dissolution properties, but also allows for compositions with excellent processability, weight variations and flow properties.
Общее количество наполнителя или наполнителей в случае, если используют комбинацию наполнителей, в композиции по настоящему изобретению в характерном случае лежит в диапазоне от примерно 30 до примерно 90 мас.%. Предпочтительно количество наполнителя лежит в диапазоне от примерно 40 до примерно 80% от массы композиции, более предпочтительно от примерно 50 до примерно 70% от массы композиции.The total amount of filler or fillers, if a combination of fillers is used, in the composition of the present invention typically ranges from about 30 to about 90 weight percent. Preferably, the amount of filler ranges from about 40 to about 80% by weight of the composition, more preferably from about 50 to about 70% by weight of the composition.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут содержать дополнительные ингредиенты, выбранные из широкого спектра вспомогательных веществ, известных в области фармацевтических композиций, таких как дезинтегранты, связующие, лубриканты и вещества, способствующие скольжению.The pharmaceutical compositions of the present invention may contain additional ingredients selected from a wide range of excipients known in the field of pharmaceutical compositions, such as disintegrants, binders, lubricants and glidants.
Подходящие дезинтегранты (d) могут быть выбраны из кросповидона, крахмала, кукурузного крахмала, прежелатинизированного крахмала, натрия крахмала гликолята, гидроксипропилкрахмала, микрокристаллической целлюлозы, натриевых и/или кальциевых солей карбоксиметилцеллюлозы, поперечносшитой карбоксиметилцеллюлозы (например, кроскармеллозы натрия и/или кроскармеллозы кальция), полакрилина калия, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (L-HPC; от англ.: low substituted hydroxypropylcellulose), альгината кальция и/или натрия, докузата натрия, метилцеллюлозы, агара, гуаровой камеди, хитозана, альгиновой кислоты или их смесей. Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предпочтительно использовать дезинтегрант, выбранный из натриевых и/или кальциевых солей карбоксиметилцеллюлозы, поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы (например, кроскармеллозы натрия и/или кроскармеллозы кальция). Предпочтительно дезинтегранты выбраны из поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы (например, кроскармеллозы натрия и/или кроскармеллозы кальция).Suitable disintegrants (d) may be selected from crospovidone, starch, corn starch, pregelatinized starch, sodium starch glycolate, hydroxypropyl starch, microcrystalline cellulose, sodium and/or calcium salts of carboxymethylcellulose, cross-linked carboxymethylcellulose (e.g. croscarmellose sodium and/or croscarmellose calcium), potassium polacrilin, low substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC), calcium and/or sodium alginate, sodium docusate, methylcellulose, agar, guar gum, chitosan, alginic acid or mixtures thereof. According to one aspect of the present invention, it is preferable to use a disintegrant selected from the sodium and/or calcium salts of carboxymethylcellulose, cross-linked carboxymethylcellulose (eg, croscarmellose sodium and/or croscarmellose calcium). Preferably, the disintegrants are selected from cross-linked carboxymethylcellulose (eg croscarmellose sodium and/or croscarmellose calcium).
Подходящие связующие (с) могут быть выбраны из повидона (поливинилпирролидона), коповидона (сополимера винилпирролидона и винилацетата), производных целлюлозы, таких как гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза с низкой вязкостью и/или другие простые эфиры целлюлозы. Предпочтительно использовать гидроксипропилметилцеллюлозу с низкой вязкостью.Suitable binders (c) may be selected from povidone (polyvinylpyrrolidone), copovidone (copolymer of vinylpyrrolidone and vinyl acetate), cellulose derivatives such as hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, low-viscosity hydroxypropylmethylcellulose and/or other cellulose ethers. It is preferable to use low viscosity hydroxypropyl methylcellulose.
Лубриканты и вещества, способствующие скольжению (е) предпочтительно используют в композициях по настоящему изобретению обычным стандартным способом.Lubricants and glidants (e) are preferably used in the compositions of the present invention in the usual standard manner.
Подходящие лубриканты могут быть выбраны из жирных кислот, сложных эфиров жирных кислот, в том числе глицеридных эфиров (например, выбранных из глицерилмоностеарата, глицерилтрибегената и глицерилдибегената), группы солей металлов жирных кислот, содержащих от 12 атомов углерода до 20 атомов углерода, таких как стеараты магния, кальция, алюминия или цинка, пальмитат магния и олеат магния, гидрогенизированного растительного масла, гидрогенизированного касторового масла, талька, воска (например, STEROTEX NF, Lubriwax (типа гидрогенизированного растительного масла), медового воска или спермацета), борной кислоты, стеарилфумарата натрия, макроголов, сложных эфиров Сахаров (например, сорбитана моностеарата и сахарозы монопальмитата), неорганических материалов (например, талька), полимеров (например, полиэтиленгликоля) или их смесей. Предпочтительно лубриканты выбраны из стеарата магния, стеарилфумарата натрия или стеариновой кислоты.Suitable lubricants may be selected from fatty acids, fatty acid esters, including glyceride esters (for example, selected from glyceryl monostearate, glyceryl tribehenate and glyceryl dibehenate), the group of metal salts of fatty acids containing from 12 carbon atoms to 20 carbon atoms, such as stearates magnesium, calcium, aluminum or zinc, magnesium palmitate and magnesium oleate, hydrogenated vegetable oil, hydrogenated castor oil, talc, wax (for example, STEROTEX NF, Lubriwax (a type of hydrogenated vegetable oil), honey wax or spermaceti), boric acid, sodium stearyl fumarate , macroheads, sugar esters (eg sorbitan monostearate and sucrose monopalmitate), inorganic materials (eg talc), polymers (eg polyethylene glycol) or mixtures thereof. Preferably, the lubricants are selected from magnesium stearate, sodium stearyl fumarate or stearic acid.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать один или более веществ, способствующих скольжению. В некоторых аспектах настоящего изобретения один или более веществ, способствующих скольжению выбраны из коллоидного диоксида кремния, талька и трисиликата магния.The pharmaceutical composition of the present invention may further contain one or more glidants. In some aspects of the present invention, one or more glidants are selected from colloidal silica, talc, and magnesium trisilicate.
В предпочтительных аспектах настоящего изобретения активный ингредиент равномерно распределен в матрице, образованной другими ингредиентами композиции. Согласно более предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:In preferred aspects of the present invention, the active ingredient is uniformly distributed in a matrix formed by the other ingredients of the composition. According to a more preferred embodiment of the present invention, the pharmaceutical composition of the present invention contains:
тикагрелор: от 5 до 80 мас.%, более предпочтительно от 20 до 50 мас.%, наиболее предпочтительно от 25 до 40 мас.%;ticagrelor: 5 to 80% by weight, more preferably 20 to 50% by weight, most preferably 25 to 40% by weight;
наполнитель/разбавитель: от 30 до 90 мас.%, более предпочтительно от 40 до 80 мас.%, наиболее предпочтительно от 50 до 70 мас.%;filler/diluent: 30 to 90% by weight, more preferably 40 to 80% by weight, most preferably 50 to 70% by weight;
связующее: от 0 до 15 мас.%, более предпочтительно от 1,5 до 10 мас.%, наиболее предпочтительно от 2 до 5 мас.%;binder: 0 to 15 wt%, more preferably 1.5 to 10 wt%, most preferably 2 to 5 wt%;
дезинтегрант: от 0 до 15 мас.%, более предпочтительно от 1,5 до 10 мас.%, наиболее предпочтительно от 2 до 5 мас.%;disintegrant: 0 to 15% by weight, more preferably 1.5 to 10% by weight, most preferably 2 to 5% by weight;
лубрикант: от 0,25 до 5 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 3 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,5 до 2 мас.%;lubricant: 0.25 to 5 wt%, more preferably 0.5 to 3 wt%, most preferably 0.5 to 2 wt%;
вещество, способствующее скольжению: от 0 до 10 мас.%, более предпочтительно от 0 до 5 мас.%, наиболее предпочтительно от 0 до 3 мас.%;glidant: 0 to 10% by weight, more preferably 0 to 5% by weight, most preferably 0 to 3% by weight;
причем фармацевтическая композиция не содержит водорастворимых разбавителей/наполнителей.wherein the pharmaceutical composition does not contain water-soluble diluents/fillers.
В предпочтительном аспекте композиция по настоящему изобретению содержит от 20 до 50 мас.%In a preferred aspect, the composition of the present invention contains from 20 to 50 wt.%
- 6 047149 тикагрелора, от 40 до 80 мас.% наполнителя/разбавителя, выбранного из микрокристаллической целлюлозы и/или гидрофосфата кальция, от 1,5 до 10 мас.% связующего, выбранного из гидроксипропилметилцеллюлозы с низкой вязкостью, от 1,5 до 10 мас.% дезинтегранта, предпочтительно выбранного из кроскармеллозы натрия, и от 0,5 до 3 мас.% лубриканта, предпочтительно выбранного из стеарата магния.- 6 047149 ticagrelor, from 40 to 80 wt.% filler/diluent selected from microcrystalline cellulose and/or calcium hydrogen phosphate, from 1.5 to 10 wt.% binder selected from low viscosity hydroxypropyl methylcellulose, from 1.5 to 10 wt.% disintegrant, preferably selected from croscarmellose sodium, and from 0.5 to 3 wt.% lubricant, preferably selected from magnesium stearate.
В другом предпочтительном аспекте композиция по настоящему изобретению содержит: (а) от 5 до 80 мас.%, более предпочтительно от 20 до 50 мас.%, наиболее предпочтительно от 25 до 40 мас.% тикагрелора, в частности кристаллического тикагрелора, и (b) от 30 до 90 мас.%, более предпочтительно от 40 до 80 мас.%, наиболее предпочтительно от 50 до 70 мас.% нерастворимого в воде наполнителя.In another preferred aspect, the composition of the present invention contains: (a) from 5 to 80 wt.%, more preferably from 20 to 50 wt.%, most preferably from 25 to 40 wt.% ticagrelor, in particular crystalline ticagrelor, and (b ) from 30 to 90 wt.%, more preferably from 40 to 80 wt.%, most preferably from 50 to 70 wt.% water-insoluble filler.
В другом предпочтительном аспекте композиция по настоящему изобретению содержит: (а) от 5 до 80 мас.%, более предпочтительно от 20 до 50 мас.%, наиболее предпочтительно от 25 до 40 мас.% тикагрелора, в частности кристаллического тикагрелора, (b) от 30 до 90 мас.%, более предпочтительно от 40 до 80 мас.%, наиболее предпочтительно от 50 до 70 мас.% нерастворимого в воде наполнителя и (с) от 0 до 15 мас.%, более предпочтительно от 1,5 до 10 мас.%, наиболее предпочтительно от 2 до 5 мас.% связующего.In another preferred aspect, the composition of the present invention contains: (a) from 5 to 80 wt.%, more preferably from 20 to 50 wt.%, most preferably from 25 to 40 wt.% ticagrelor, in particular crystalline ticagrelor, (b) from 30 to 90 wt.%, more preferably from 40 to 80 wt.%, most preferably from 50 to 70 wt.% water-insoluble filler and (c) from 0 to 15 wt.%, more preferably from 1.5 to 10 wt.%, most preferably from 2 to 5 wt.% binder.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей компоненты от (а) до (е), указанные выше, и предпочтительно в количествах, указанных выше, которая содержит менее 5 мас.%, предпочтительно менее 2 мас.% и более предпочтительно менее 1 мас.% водорастворимых наполнителей или разбавителей, описанных выше. Наиболее предпочтительно такая фармацевтическая композиции по существу не содержит или вообще не содержит водорастворимых наполнителей или разбавителей.In another aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition containing components (a) to (e) above, and preferably in the amounts specified above, which contains less than 5 wt.%, preferably less than 2 wt.% and more preferably less 1% by weight of the water-soluble fillers or diluents described above. Most preferably, such a pharmaceutical composition contains substantially no or no water-soluble excipients or diluents.
Способ по настоящему изобретениюMethod of the present invention
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть произведены с использованием влажных или сухих способов. Настоящее изобретение предусматривает, в качестве дополнительного варианта осуществления, способы получения композиций по настоящему изобретению.The pharmaceutical compositions of the present invention can be produced using wet or dry methods. The present invention provides, as a further embodiment, methods for preparing the compositions of the present invention.
Согласно предпочтительному аспекту настоящего изобретения фармацевтические композиции получают влажными способами, такими как влажная грануляция.According to a preferred aspect of the present invention, pharmaceutical compositions are prepared by wet methods, such as wet granulation.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что композиции, полученные влажными способами, обнаруживают улучшенный профиль растворения по сравнению с композициями, полученными сухими способами.The present inventors have discovered that compositions prepared by wet processes exhibit an improved dissolution profile compared to compositions prepared by dry processes.
Способы, описанные ниже, предназначены для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению. Это означает, что ингредиенты (API, вспомогательные вещества), указанные ниже, должны обладать существенными признаками, описанными для фармацевтических композиций по настоящему изобретению, и что они предпочтительно обладают признаками, описанными в качестве предпочтительных признаков фармацевтических композиций по настоящему изобретению.The methods described below are intended to prepare the pharmaceutical compositions of the present invention. This means that the ingredients (APIs, excipients) listed below must have the essential features described for the pharmaceutical compositions of the present invention, and that they preferably have the features described as the preferred features of the pharmaceutical compositions of the present invention.
Способ влажной грануляции по настоящему изобретению включает способ, который включает смешивание необязательно просеянного тикагрелора с по меньшей мере одним вспомогательным веществом или смесью вспомогательных веществ с получением смеси для грануляции;The wet granulation method of the present invention includes a method that includes mixing optionally sieved ticagrelor with at least one excipient or mixture of excipients to obtain a granulation mixture;
грануляцию смеси для грануляции с гранулирующей жидкостью с использованием способов, известных в данной области техники, таких как гранулятор с псевдоожиженным слоем или гранулятор с большим усилием сдвига, с получением гранулята;granulating the granulation mixture with a granulating liquid using methods known in the art, such as a fluid bed granulator or a high shear granulator, to obtain a granulate;
необязательную сушку, размол и просеивание полученного гранулята с получением гранулята с желаемым распределением частиц по размеру;optionally drying, grinding and sieving the resulting granulate to obtain a granulate having the desired particle size distribution;
добавление оставшейся части указанного по меньшей мере одного вспомогательного вещества или смеси вспомогательных веществ к грануляту с получением смеси и прессование смеси с получением желаемой твердой дозированной формы или инкапсулирование смеси.adding the remainder of said at least one excipient or mixture of excipients to the granulate to form a mixture and compressing the mixture into the desired solid dosage form or encapsulating the mixture.
Гранулирующие жидкости могут быть выбраны из воды, органических растворителей или их смесей. Органические растворители, используемые во время грануляции для получения композиции по настоящему изобретению, выбраны из спиртов, содержащих от 1 атома углерода до 4 атомов углерода, таких как абсолютный этанол, концентрированный спирт (96%), метанол, изопропанол, кетонов, таких как ацетон, или сложных эфиров, таких как этилацетат, или их смесей. Предпочтительно в качестве гранулирующей жидкости используют воду.Granulating liquids may be selected from water, organic solvents or mixtures thereof. The organic solvents used during granulation to obtain the composition of the present invention are selected from alcohols containing from 1 carbon atom to 4 carbon atoms, such as absolute ethanol, concentrated alcohol (96%), methanol, isopropanol, ketones such as acetone, or esters such as ethyl acetate, or mixtures thereof. Preferably, water is used as the granulating liquid.
Вспомогательные вещества, выбранные из разбавителей, связующих, дезинтегрантов, лубрикантов и веществ, способствующих скольжению, необязательно можно растворить, суспендировать, эмульгировать или диспергировать в гранулирующей жидкости, которую распыляют на порошкообразную смесь, содержащую тикагрелор и по меньшей мере одно вспомогательное вещество или смесь вспомогательных веществ. Предпочтительно связующие растворяют в гранулирующей жидкости. Необязательно все количество связующего, присутствующее в композиции, растворяют в гранулирующей жидкости или, альтернативно, только часть связующего, присутствующего в композиции, например 1/4 или 1/2 от всего количества связующего, растворяют в гранулирующей жидкости.Excipients selected from diluents, binders, disintegrants, lubricants and glidants may optionally be dissolved, suspended, emulsified or dispersed in a granulating liquid that is sprayed onto a powder mixture containing ticagrelor and at least one excipient or mixture of excipients . Preferably, the binders are dissolved in the granulating liquid. Optionally, all of the binder present in the composition is dissolved in the granulating liquid, or, alternatively, only a portion of the binder present in the composition, such as 1/4 or 1/2 of the total binder, is dissolved in the granulating liquid.
Способ влажной грануляции для получения фармацевтической композиции по настоящему изобреWet granulation method for preparing the pharmaceutical composition of the present invention
- 7 047149 тению предпочтительно включает следующие стадии:- 7 047149 Tenia preferably includes the following steps:
смешивание тикагрелора и необязательно просеянного по меньшей мере одного вспомогательного вещества или смеси вспомогательных веществ с получением смеси для грануляции;mixing ticagrelor and optionally sieved at least one excipient or mixture of excipients to obtain a mixture for granulation;
грануляцию смеси для грануляции с использованием гранулирующей жидкости, которая содержит воду и, необязательно, связующее, с получением гранулята;granulating the granulation mixture using a granulating liquid that contains water and optionally a binder to produce a granulate;
необязательную сушку, размол и просеивание полученного гранулята;optional drying, grinding and sifting of the resulting granulate;
добавление лубриканта к грануляту с получением прессовочной смеси;adding a lubricant to the granulate to obtain a pressing mixture;
прессование прессовочной смеси с получением желаемой твердой дозированной формы или инкапсулирование прессовочной смеси; и необязательное нанесение пленочного покрытия.compressing the molding mixture into a desired solid dosage form or encapsulating the molding mixture; and optional film coating.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение и никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения, определенный в прилагаемой формуле изобретения.The following examples illustrate the present invention and in no way limit the scope of the present invention as defined in the accompanying claims.
Описание примеров осуществления изобретения РастворениеDescription of embodiments of the invention Dissolution
Профиль растворения определяли в системе, содержащей очищенную воду с 0,2% Polysorbate 80 в 900 мл, с использованием способа Аппарат 2 (лопастная мешалка) согласно Фармакопее США при 75 об/мин.The dissolution profile was determined in a system containing purified water with 0.2% Polysorbate 80 in 900 ml using the USP Apparatus 2 (paddle) method at 75 rpm.
В примерах был использован тикагрелор в полиморфной форме II, как описано в публикации WO 2001/092262.In the examples, ticagrelor was used in polymorph form II, as described in WO 2001/092262.
Примеры 1-5.Examples 1-5.
Примеры по настоящему изобретению и сравнительный пример получения фармацевтических композиций раскрыты в табл. 1 ниже.Examples of the present invention and a comparative example of the preparation of pharmaceutical compositions are disclosed in table. 1 below.
Таблица 1Table 1
Сравнительный пример был приготовлен согласно публикации WO 2008/024045.A comparative example was prepared according to WO 2008/024045.
Способ получения фармацевтических композиций из примеров 1-5Method for obtaining pharmaceutical compositions from examples 1-5
Все примеры, указанные выше, были приготовлены с использованием технологии влажной грануляции. Тикагрелор гомогенно смешивали с микрокристаллической целлюлозой и гидрофосфатом кальция, гидроксипропилметилцеллюлозой (НРМС) и кроскармеллозой натрия. Смесь гранулировали с водой и просушивали с получением сухого гранулята. Добавляли стеарат магния и перемешивали. Полученную смесь прессовали в таблетки. На последней стадии наносили пленочное покрытие способами, известными в данной области техники.All examples mentioned above were prepared using wet granulation technology. Ticagrelor was homogeneously mixed with microcrystalline cellulose and calcium hydrogen phosphate, hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) and croscarmellose sodium. The mixture was granulated with water and dried to obtain a dry granulate. Magnesium stearate was added and mixed. The resulting mixture was pressed into tablets. In the last step, the film coating was applied by methods known in the art.
Способ получения Сравнительного примераMethod for obtaining comparative example
Тикагрелор гомогенно смешали с маннитолом и гидрофосфатом кальция, гидроксипропилцеллюлозой (НРС) и натрия крахмала гликолятом. Смесь гранулировали с водой и высушили с получением сухого гранулята. Добавили стеарат магния и перемешали. Полученную смесь спрессовали в таблетки. На последней стадии нанесли пленочное покрытие способами, известными в данной области техники.Ticagrelor was homogeneously mixed with mannitol and calcium hydrogen phosphate, hydroxypropylcellulose (HPC) and sodium starch glycolate. The mixture was granulated with water and dried to obtain a dry granulate. Add magnesium stearate and mix. The resulting mixture was compressed into tablets. At the last stage, a film coating was applied by methods known in the art.
На предшествующем уровне техники раскрыто, что размер частиц тикагрелора оказывает значительное влияние на профиль раствореняи и биодоступность тикагрелора, включенного в фармацевтичеThe prior art has disclosed that the particle size of ticagrelor has a significant impact on the dissolution profile and bioavailability of ticagrelor included in pharmaceutical formulations.
- 8 047149 скую композицию. Как показано на фиг. 1, в композиции по настоящему изобретению для получения желаемого профиля растворения можно использовать широкий диапазон размеров частиц тикагрелора. Поэтому композиция не чувствительна к вариациям активного фармацевтического ингредиента, за счет чего обеспечивается более надежный технологический процесс.- 8 047149 Russian composition. As shown in FIG. 1, a wide range of ticagrelor particle sizes can be used in the composition of the present invention to achieve the desired dissolution profile. Therefore, the composition is not sensitive to variations in the active pharmaceutical ingredient, thereby providing a more reliable process.
Сравнительный пример 1.Comparative example 1.
Испытали надежность композиции по настоящему изобретению и композиции из Сравнительного примера, содержащей водорастворимый разбавитель/наполнитель, эквивалентный продукту (Brilique), имеющемуся на рынке. Сравнительный пример приготовили согласно композиции и способу, раскрытым в публикации WO 2008/024045.The reliability of the composition of the present invention and the composition of the Comparative Example containing a water-soluble diluent/excipient equivalent to a product (Brilique) available on the market was tested. A comparative example was prepared according to the composition and method disclosed in WO 2008/024045.
Приготовили два сравнительных примера с минимальным и максимальным количеством добавленной гранулирующей жидкости и два примера согласно настоящему изобретению с минимальным и максимальным количеством добавленной гранулирующей жидкости. Все композиции получили с использованием одной и той же процедуры, в которой варьировали только отношение количества гранулирующей жидкости к количеству гранулируемой смеси. Полученные диапазоны представлены в табл. 2. Критерием минимального количества воды было образование гранулята, а максимальное количество соответствовало точке, в которой гранулят находился в точке перехода к состоянию неперерабатываемости, что означало, что гранулят был максимально увлажнен, и добавление дополнительного количества воды приводило к слипанию гранулята, его невозможно было высушить и использовать дальше в технологическом процессе. Результаты, представленные в табл. 2, демонстрируют, что надежность композиции по настоящему изобретению выше по сравнению с композицией, содержащей водорастворимый наполнитель. Значительно более высокий диапазон использованной гранулирующей жидкости и более высокий верхний предел обеспечили превосходное регулирование процесса в промышленном масштабе, тогда как при использовании малых объемов гранулирующей жидкости в узком диапазоне трудно осуществить надежное регулирование процесса.Two comparative examples with a minimum and maximum amount of added granulating liquid and two examples according to the present invention with a minimum and maximum amount of added granulating liquid were prepared. All compositions were prepared using the same procedure, in which only the ratio of the amount of granulating liquid to the amount of granulating mixture was varied. The resulting ranges are presented in table. 2. The criterion for the minimum amount of water was the formation of the granulate, and the maximum amount corresponded to the point at which the granulate was at the point of transition to a state of non-processability, which meant that the granulate was maximally moistened, and the addition of additional water caused the granulate to stick together, it could not be dried and use further in the technological process. The results presented in table. 2 demonstrate that the reliability of the composition of the present invention is higher compared to a composition containing a water-soluble filler. The significantly higher range of granulating liquid used and the higher upper limit provided excellent process control on an industrial scale, whereas when using small volumes of granulating liquid in a narrow range, reliable process control is difficult to achieve.
Таблица 2table 2
Массовые проценты (мас.%) рассчитаны посредством деления массы гранулирующей жидкости на массу гранулируемой смеси перед грануляцией.Mass percentages (wt%) are calculated by dividing the mass of the granulating liquid by the mass of the granulating mixture before granulation.
Пример 6.Example 6.
Фармацевтическая композиция примера 6 представлена в табл. 3. В этом примере приготовили композицию, содержащую только один нерастворимый в воде разбавитель. Процедура производства была сходной с процедурой, представленной выше для примеров 1-5.The pharmaceutical composition of example 6 is presented in table. 3. In this example, a composition was prepared containing only one water-insoluble diluent. The production procedure was similar to the procedure presented above for examples 1-5.
Таблица 3Table 3
Согласно идеям предшествующего уровня техники в фармацевтических композициях, содержащих тикагрелор, необходимо использовать по меньшей мере один водорастворимый разбавитель. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что можно использовать фармацевтическую композицию, содержащую нерастворимый в воде разбавитель и не содержащую водорастворимого разбавителя, которая обладает улучшенным профилем растворения. Примеры 1-5 и пример 6 показывают, что можно использовать комбинацию нерастворимых в воде разбавителей или только один нерастворимый в воде разбавитель. Полученные профили растворения являются сопоставимыми (см. фиг. 2).According to the teachings of the prior art, pharmaceutical compositions containing ticagrelor require the use of at least one water-soluble diluent. The inventors of the present invention have discovered that it is possible to use a pharmaceutical composition containing a water-insoluble diluent and not containing a water-soluble diluent, which has an improved dissolution profile. Examples 1-5 and Example 6 show that a combination of water-insoluble diluents or just one water-insoluble diluent can be used. The resulting dissolution profiles are comparable (see Fig. 2).
Пример 7.Example 7.
Фармацевтическая композиция, содержащая 60 мг тикагрелора, представлена в табл. 4. Как показано на фиг. 3, достигнуты целевые показатели технологичности, стабильности при хранении и профильA pharmaceutical composition containing 60 mg of ticagrelor is presented in table. 4. As shown in FIG. 3, targets for processability, storage stability and profile are achieved
- 9 047149 растворимости, сходные с полученными в случае композиции, содержащей 90 мг тикагрелора.- 9 047149 solubilities similar to those obtained in the case of a composition containing 90 mg of ticagrelor.
Таблица 4Table 4
Тикагрелор гомогенно смешали с микрокристаллической целлюлозой, гидрофосфатом кальция, гидроксипропилметилцеллюлозой (НРМС) и кроскармеллозой натрия. Смесь гранулировали с водой и высушили с получением сухого гранулята. Добавили стеарат магния и перемешали. Полученную смесь спрессовали в таблетки. На последней стадии нанесли пленочное покрытие способами, известными в данной области техники.Ticagrelor was homogeneously mixed with microcrystalline cellulose, calcium hydrogen phosphate, hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) and croscarmellose sodium. The mixture was granulated with water and dried to obtain a dry granulate. Add magnesium stearate and mix. The resulting mixture was compressed into tablets. At the last stage, a film coating was applied by methods known in the art.
Примеры 8-12.Examples 8-12.
Способ получения фармацевтических композиций из примеров 8-12Method for obtaining pharmaceutical compositions from examples 8-12
Все примеры, указанные выше, были приготовлены с использованием технологии влажной грануляции. Тикагрелор гомогенно смешивали с микрокристаллической целлюлозой и гидрофосфатом кальция, гидроксипропилметилцеллюлозой (НРМС) и кроскармеллозой натрия. Смесь гранулировали с водой и просушивали с получением сухого гранулята. Добавляли стеарат магния и перемешивали. Полученную смесь прессовали в таблетки. На последней стадии наносили пленочное покрытие способами, известными в данной области техники.All examples mentioned above were prepared using wet granulation technology. Ticagrelor was homogeneously mixed with microcrystalline cellulose and calcium hydrogen phosphate, hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) and croscarmellose sodium. The mixture was granulated with water and dried to obtain a dry granulate. Magnesium stearate was added and mixed. The resulting mixture was pressed into tablets. In the last step, the film coating was applied by methods known in the art.
--
Claims (12)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SIP-201800167 | 2018-07-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA047149B1 true EA047149B1 (en) | 2024-06-10 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101600099B1 (en) | Matrix-type pharmaceutical solid preparation | |
| US11413295B2 (en) | Oral preparation of obeticholic acid | |
| KR102072546B1 (en) | Oral tablet formulation of lenalidomide | |
| US10905694B2 (en) | Pharmaceutical solid preparation comprising benzazepines and production method thereof | |
| CA2825877A1 (en) | Oral dosage forms for modified release comprising tasocitinib | |
| AU2011273519A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl) -1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one lactate monohydrate | |
| WO2017195144A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising brivaracetam | |
| WO2015110952A1 (en) | Solid oral pharmaceutical compositions comprising ticagrelor or salt thereof | |
| CA3029543A1 (en) | Immediate release pharmaceutical composition of iron chelating agents | |
| EP1865927A1 (en) | Topiramate tablet formulation | |
| US20140343076A1 (en) | Pharmaceutical compositions of lurasidone | |
| KR20110113940A (en) | A pharmaceutical composition comprising of immediate-release parts and enteric coated controlled-release pellets containing tamsulosin or its pharmaceutical acceptable salts | |
| EP3829547A1 (en) | Pharmaceutical composition of ticagrelor | |
| WO2011080706A1 (en) | Enhanced solubility of ziprasidone | |
| US20180344648A1 (en) | Clobazam tablet formulation and process for its preparation | |
| KR20220077094A (en) | Stability and bioavailability enhanced solid dispersion formulations of Olaparib | |
| WO2022144919A1 (en) | Extended release pharmaceutical compositions of riociguat | |
| US20220362216A1 (en) | Pharmaceutical composition of darolutamide | |
| US20120195966A1 (en) | Oral dosage form for modified release comprising a jak3 inhibitor | |
| EA047149B1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING TICAGRELOR | |
| EP3761965A1 (en) | Ticagrelor-containing tablet formulation | |
| WO2016139681A2 (en) | Pharmaceutical composition of tizanidine and process for preparing the same | |
| CN108236609B (en) | GPR40 agonist pharmaceutical composition and preparation method thereof | |
| JP2024003789A (en) | Limited-time release type granules, and application of the same | |
| TR2021001943A2 (en) | A film coated tablet comprising emoxypine |